CN111960996A - 4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及卤素取代吡啶胺类化合物特别是4‑氨基‑2,6‑二氯吡啶的制备方法，以2,6‑二羟基异烟酸为原料，经氯代反应、Curtius重排或进一步脱氨基保护基得到。本发明原料易得，收率高，杂质含量低，且避免使用易爆试剂叠氮化钠，可进一步应用于工业化生产。

Description

4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及卤素取代吡啶胺类化合物特别是4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法。
背景技术
4-氨基-2,6-二氯吡啶是一种重要的医药化工中间体，可用于制备1H-吡咯[3,2-b]吡啶类化合物，而1H-吡咯[3,2-b]吡啶结构是合成一系列具有药理活性药物的母核结构。
关于4-氨基-2,6-二氯吡啶的合成方法，目前已有不少文献报道。比如说，由4-硝基-2,6-二氯吡啶还原得到，2,6-二氯异烟酸经Curtius重排得到或者直接对吡啶环进行氨化得到。
WO2004046103公开了以2,6-二氯异烟酸为原料，先在草酰氯作用下将羧基转化为酰氯，再经Curtius重排、进一步水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶方法，
Figure BDA0002064373130000011
此方法操作简便，中间体无需分离；但反应过程中，草酰氯氯化分解出有毒气体CO、且产生大量含卤废水，试剂NaN3剧毒且易爆、安全性极低、不适合产业化，另外，去除三氟乙酰基时，需要在强碱性条件下水解，吡啶环上的氯容易发生水解，影响反应收率和产品纯度。
而现有技术中虽然报道了一些反应涉及卤素取代苯胺类化合物的制备方法，但是，卤素取代苯胺类化合物与卤素取代吡啶胺类化合物，是不同的结构单元，在反应上存在显著差异。
因此，需要开发一种收率更高、更适宜工业化应用的卤素取代吡啶胺类化合物特别是4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法。
发明内容
本发明提供了卤素取代吡啶胺类化合物特别是4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，具备收率高、杂质含量少、适宜工业化生产的优势。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种卤素取代吡啶胺类化合物I的制备方法，特征在于，由叠氮化合物II制备得到，
Figure BDA0002064373130000021
叠氮化合物II则由卤素取代吡啶羧酸类化合物III先和肼或水合肼反应，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到，
Figure BDA0002064373130000022
其中，X为卤素，R为氢或C1-C6烷基，R1为氢或氨基保护基。
具体地，当X为氯、R1为氢时，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’先和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，
Figure BDA0002064373130000023
优选地，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’和水合肼在醇类溶剂反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’。醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇和异丙醇的一种。
叠氮化合物II’进一步加热得到异氰酸酯化合物V，再在酸作用下水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，
Figure BDA0002064373130000024
优选地，加热温度为加热至40-150℃。水解步骤酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氯化氢醇溶液等，水解温度为10-100℃。
或者，当X为氯、R1为氨基保护基COOR2时，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’先和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，
Figure BDA0002064373130000031
叠氮化合物II’进一步和R2OH反应得到2,6-二氯取代吡啶胺类化合物I’，
Figure BDA0002064373130000032
其中，R为氢或C1-C6烷基，R2为烷基、芳基、三氟甲基。
优选地，叠氮化合物II’和R2OH的反应在有机溶剂中70-150℃下进行。有机溶剂选自二氯甲烷、醇类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和乙腈等，优选二氯甲烷、甲苯、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的任一种或任意两种混合。
进一步，得到的2,6-二氯取代吡啶胺类化合物I’可在酸作用下脱氨基保护基得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，
Figure BDA0002064373130000033
其中，酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氯化氢醇溶液等。
第二方面，本发明提供了一种4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，即以2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’为原料，经Curtius重排和脱氨基保护基步骤得到，
Figure BDA0002064373130000041
其中，R为氢或C1-C6烷基，R2为烷基、芳基、三氟甲基。优选地，R为C1-C6烷基，R2为烷基；更优选地，R为氢或甲基，R2为叔丁基。
进一步地，4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备以2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯为原料，经Curtius重排和脱氨基保护基叔丁氧羰基得到，
Figure BDA0002064373130000042
R优选氢或甲基。
具体地，2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯先和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，进一步和叔丁醇反应得到氨基保护的中间体I’，最后脱保护得到4-氨基-2,6-二氯吡啶。
更具体地，以2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯为原料，先和肼或水合肼在醇类溶剂中、40-70℃下反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下0-20℃反应得到叠氮化合物II’，进一步和叔丁醇在有机溶剂中反应得到氨基保护的中间体I’，最后在酸作用下脱保护得到4-氨基-2,6-二氯吡啶。
所述醇类溶剂为乙醇、甲醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇等，优选乙醇。
所述叠氮化合物II’和叔丁醇反应的温度为70-150℃，优选100-110℃；反应有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等，优选二氯甲烷。
所述脱保护步骤酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氯化氢醇溶液等，优选盐酸；温度优选40-45℃。
第三方面，本发明提供了4-氨基-2,6-二氯吡啶的另一制备方法，即以2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’为原料，经Curtius重排得到，
Figure BDA0002064373130000051
其中，R为氢或C1-C6烷基。优选地，R氢或甲基。
进一步地，4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备以2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯为原料，经Curtius重排得到，
Figure BDA0002064373130000052
R优选氢或甲基。
具体地，2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯先和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，进一步加热条件下得到异氰酸酯化合物V，最后经水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶。
更具体地，以2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯为原料，先和肼或水合肼在醇类溶剂中、40-70℃下反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下0-20℃反应得到叠氮化合物II’，进一步加热条件下得到异氰酸酯化合物IV，最后在酸存在下水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶。
所述醇类溶剂为乙醇、甲醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇等，优选乙醇。
所述加热条件为加热至40-150℃，优选60-70℃。
所述水解步骤酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氯化氢醇溶液等，优选盐酸；水解温度为10-100℃，优选40-50℃。
另外，上述4-氨基-2,6-二氯吡啶制备过程中涉及的Curtius重排反应可在微通道反应器中进行。
具体地，微通道反应条件为：
物料A：肼化合物IV溶解在二氯甲烷中
物料B：亚硝酸钠/水
物料C：盐酸
物料D：氢氧化钠/水或+叔丁醇
碳化硅反应器持液5-200mL
平流泵四台
反应器设备持液5-200mL，共10片反应片，第一片接物料A，物料B和物料C，第五片接物料D，第六片接物料E设置好各个泵流量按照摩尔比A:B:C:D:E＝1:1-1.5:1-2:0.5-3:1:3
第十片后方接背压阀，设置压力0.1-3MPa
1-4片反应片温度0-40℃，5-6片反应片温度0-40℃，7-10片反应片温度70-150℃
总停留时间30-500秒。
第四方面，本发明提供了原料2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶羧酸烷基酯的制备方法，即由2,6-二羟基异烟酸和氯代试剂经氯代反应得到；或进一步烷基化转化为2,6-二氯吡啶羧酸烷基酯。
Figure BDA0002064373130000061
其中，R为R为氢或C1-C6烷基，优选R为氢或甲基。
所述氯代试剂为POCl3、氯化亚砜草酰氯等，优选POCl3。反应可在溶剂存在下进行，溶剂选自三氯氧磷、甲苯、二氧六环、二氯乙烷等，优选三氯氧磷。
本发明以商业化产品2,6-二羟基吡啶羧酸为起始物料，经氯化、酯化、肼解制备得到酰肼化合物，之后生成叠氮化合物(可在微通道反应器中进行)，进一步加热重排成异氰酸酯同时与叔丁醇反应，最后经盐酸水解去除保护基、碱中和得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，收率高达95％以上，无需二次纯化纯度即大于99％。与直接制备叠氮化物相比，避免了在反应中使用剧毒，易爆的叠氮化钠试剂，而且收率和纯度更高。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的4-氨基-2,6-二氯吡啶合成方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：制备4-氨基-2,6-二氯吡啶
在洁净无水的250mL四口瓶中加入2,6-二氯异烟酸30g，加入150mL二氯甲烷搅拌溶解，冷却至0-10℃，滴加氯化亚砜39g，加完40-45℃回流反应2-3小时，至原料消失，减压浓缩去除氯化亚砜，将剩余物料滴加至0-10℃、100mL 80％水合肼中，产物析出，过滤干燥得到产物22.5g，收率70％。
在100mL四口瓶中加入10g酰肼，加入甲苯100mL，搅拌下加入35％盐酸5.5g，冷却至0-10℃，滴加50％亚硝酸钠溶液7.36g，至原料反应完全，滴加2N的氢氧化钠溶液至pH＝7-8，加入叔丁醇10mL加热至90-100℃反应4-6小时，冷却至20-25℃，滴加至40mL浓盐酸中去，40-45℃搅拌2-3小时，原料反应完全，过滤固体，之后用氢氧化钠中和至pH＝7-8，过滤干燥得到产物，收率89％。
Figure BDA0002064373130000081
实施例2：微通道连续化制备4-氨基-2,6-二氯吡啶
在洁净无水的250mL四口瓶中加入2,6-二氯异烟酸30g，加入150mL二氯甲烷搅拌溶解，冷却至0-10℃，滴加氯化亚砜39g，加完40-45℃回流反应2-3小时，至原料消失，减压浓缩去除氯化亚砜，加剩余物料滴加至0-10℃、100mL 80％水合肼中，产物析出，过滤干燥得到产物22.5g，收率70％。
进料
物料A：酰肼化合物溶解在二氯甲烷中
物料B：亚硝酸钠/水
物料C：30％盐酸
物料D：氢氧化钠/水+叔丁醇
碳化硅反应器持液20.8mL，
平流泵四台，
反应器设备持液20mL，共10片反应片，第一片接物料A，物料B和物料C，第五片接物料D，设置好各个泵流量按照摩尔比A:B:C:D＝1:1.05:1.1:0.95，叔丁醇与酰肼摩尔比1.3:1，
第十片后方接背压阀，设置压力1.5MPa，
1-4片反应片温度15-20℃，5-6片反应片温度5-10℃，7-10片反应片温度110℃，
总停留时间200秒，出口收集产品，滴加至浓盐酸中40-45℃去除保护，之后用2N氢氧化钠中和至pH＝7-8，过滤得到产物收率97％，HPLC 99.5％。
实施例3：制备4-氨基-2,6-二氯吡啶
在洁净无水的250mL四口瓶中加入50g 2,6-二氯异烟酸，加入乙醇100mL，20-25℃滴加80％水合肼30mL，加完升温至50-55℃反应至原料消失，加入水150mL，冷却至20-25℃过滤干燥得到产物收率90-95％。
在100mL四口瓶中加入10g酰肼，加入甲苯100mL，搅拌下加入35％盐酸5.5g，冷却至0-10℃，滴加50％亚硝酸钠溶液7.36g，至原料反应完全，滴加2N的氢氧化钠溶液至pH＝7-8，加热至60-70℃反应4-6小时，冷却至20-25℃，滴加至40mL浓盐酸中去，40-45℃搅拌2-3小时，原料反应完全，过滤固体，之后用氢氧化钠中和至pH＝7-8，过滤干燥得到产物，收率83％。
Figure BDA0002064373130000091
实施例4：微通道连续化制备4-氨基-2,6-二氯吡啶
在洁净无水的250mL四口瓶中加入50g 2,6-二氯异烟酸，加入乙醇100mL，20-25℃滴加80％水合肼30mL，加完升温至50-55℃反应至原料消失，加入水150mL，冷却至20-25℃过滤干燥得到产物收率90-95％。
物料A：酰肼化合物溶解在二氯甲烷中
物料B：亚硝酸钠/水
物料C：30％盐酸
物料D：氢氧化钠/水
碳化硅反应器持液20.8mL，
平流泵四台，
反应器设备持液20mL，共10片反应片，第一片接物料A，物料B和物料C，第五片接物料D，设置好各个泵流量按照摩尔比A:B:C:D＝1:1.05:1.1:0.95，
第十片后方接背压阀，设置压力1.5MPa，
1-4片反应片温度15-20℃，5-6片反应片温度15-20℃，7-10片反应片温度110℃，
总停留时间200秒，出口收集产品，将得到的产品滴加到盐酸中去，水解得到产物，收率90％。
实施例5：制备4-氨基-2,6-二氯吡啶
在洁净无水的250mL四口瓶中加入50g 2,6-二氯吡啶甲酸甲酯，加入乙醇100mL，20-25℃滴加80％水合肼30mL，加完升温至50-55℃反应至原料消失，加入水150mL，冷却至20-25℃过滤干燥得到产物收率90-95％。
在100mL四口瓶中加入10g酰肼，加入甲苯100mL，搅拌下加入35％盐酸5.5g，冷却至0-10℃，滴加50％亚硝酸钠溶液7.36g，至原料反应完全，滴加2N的氢氧化钠溶液至PH＝7-8，加入叔丁醇10mL加热至110℃反应4-6小时，冷却至20-25℃，滴加至40mL浓盐酸中去，40-45℃搅拌2-3小时，原料反应完全，过滤固体，之后用氢氧化钠中和至PH＝7-8，过滤干燥得到产物，收率89％。
Figure BDA0002064373130000101
实施例6：制备2,6-二氯异烟酸
在洁净无水的100mL四口瓶中加入三氯氧磷40mL，20-25℃搅拌下分批加入10g 2,6-二羟基异烟酸，控制温度小于40℃，加完慢慢升温至100-105℃反应4-6小时，原料反应完全后减压蒸馏除去三氯氧磷，加入水50mL，之后滴加2N氢氧化钠溶液控制体系pH＝8-9，等pH不再变化，滴加2N盐酸至pH＝6-7，固体析出，过滤干燥得到产物10.5g，收率85％。
Figure BDA0002064373130000102
实施例7：制备2,6-二氯吡啶甲酸甲酯
在洁净无水的250mL四口瓶中加入三氯氧磷50mL，20-25℃搅拌下分批加入15g 2,6-二羟基异烟酸，控制温度小于40℃，加完慢慢升温至100-105℃反应4-6小时，原料反应完全后减压蒸馏除去三氯氧磷，冷却至20-30℃，慢慢滴加甲醇100mL，加完升温至50-60℃反应1-2小时，减压浓缩去除甲醇加入水100mL，滴加2N氢氧化钠溶液至pH＝7-8，过滤固体干燥得到产物17.9g，收率90％。
Figure BDA0002064373130000111

Claims (12)

1.一种卤素取代吡啶胺类化合物I的制备方法，其特征在于，由叠氮化合物II制备得到，
Figure FDA0002064373120000011
其中X为卤素，R1为氢或氨基保护基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化合物II由吡啶羧酸类化合物制备得到，
Figure FDA0002064373120000012
其中，X为卤素，R为氢或C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述X为氯。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，
Figure FDA0002064373120000013
其中，R为氢或C1-C6烷基。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，叠氮化合物II’加热得到异氰酸酯化合物V，再在酸作用下水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，
Figure FDA0002064373120000014
6.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，叠氮化合物II’和R2OH反应得到2,6-二氯取代吡啶胺类化合物I’，
Figure FDA0002064373120000021
其中，R2为烷基、芳基、三氟甲基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，反应在有机溶剂中进行，反应温度为70-150℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的任一种或任意两种混合。
9.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，得到的2,6-二氯取代吡啶胺类化合物I’在酸作用下脱氨基保护基得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，
Figure FDA0002064373120000022
其中，R2为烷基、芳基、三氟甲基。
10.一种4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，其特征在于，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’为原料，经Curtius重排得到，
Figure FDA0002064373120000023
其中，R为氢或C1-C6烷基。
11.一种4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，其特征在于，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’为原料，经Curtius重排和脱氨基保护基得到，
Figure FDA0002064373120000031
其中，R为氢或C1-C6烷基，R2为烷基、芳基、三氟甲基。
12.根据权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，所述的Curtius重排反应在微通道反应器中进行。
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