JPS6056950A - シスタミンハロゲン化水素酸塩類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、メルカプトアミンハロゲン化水素酸塩（以下
メルカプトアミン類とする）を過酸化水素で酸化する改
良されたシスタミン類の製造法に関するものである。

シスタミン類はパンテチンおよび放射線障害防護剤等の
医薬品原料として極めて有用な物質である。このシスタ
ミン類の製造方法としては、一般にメルカプトアミン類
を水溶液中で過酸化水素で酸化する方法が知られている
。

しかし乍ら、メルカプトアミン類がハロゲン化水系酸塩
である場合には、化学反応当量あるいは少し過剰の過酸
化水素を用いても反応速度が遅く化学量論的に反応を完
結させるために長時間を要するという問題がある。一方
、過酸化水素を大過剰に用いれば斯かる反応速度上の問
題は解決されるが、生成したシスタミンを濃縮して分１
１７ｉ１するに際し、上記の如き大過剰に使用して系内
に残留している過酸化水素がさらに濃縮されて爆発する
危険を伴うという分離工程上の問題が惹起する。

本発明者らは、従来法の欠点を補うシスタミン類の製法
について鋭意検討した結果、メルカプトアミン類に対し
化学反応当量以下の過酸化水素を用いても、６０〜９６
％の反応率ならば低温でも比較的容易に反応が進行する
ことを見い出した。

そして本発明者らがさらに検討したところ、上記酸化反
応率６０〜９６チなる値はまた、次のごとき重要−家意
義を有することが明らかとなった。

すなわち、本発明の目的たるシスタミン類は先に述べた
如く、医薬品原料等として重要な物質であるが、このた
めの規格としてかなり高純度（少なくとも９８チ以上）
が要求される。したがって上記酸化反応で得られた粗シ
スタミン類はそのままでは上記用途に供しえず、少くと
も有機溶媒による再結晶等で純度をあげる工程を含むこ
とが要求される。

一般に、７スタミン類とメルカプトアミン類のアルコー
ル類に対する溶解度が高いことは知られているが、本発
明者らはシスタミン類がメルカプトアミン類に比べ溶解
度が低いことに着目し、溶解度差を利用したシスタミン
類とメルカプトアミン類の抽出分離精製法をさきに完成
した。しかして意外なことに、メルカプトアミン類を溶
解した浴剤知には、溶剤単独の場合に比ベシスタミン類
がより溶は易いという性質があり、溶解度差を利用して
未反応のメルカプトアミン類を抽出分離しイＩＩる限界
純度が丁度上記酸化反応率６　Ｄ−％に相当することが
明らかとなったのである。

本発明は上記のごとき知見にもとづいてなされたもので
、 一般式（１） （式中、几ｌ、几３、ａｍおよびＷは水素原子、低級ア
ルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基を示し、互い
に同一でも異なっていてもよい。またＸは）＼、ロゲン
原子を示す。） で表わされるメルカプトアミンハロゲン化水素酸塩類（
以下メルカプトアミン類とする）を過酸化水素で酸化し
て 一般式（ｎ） （式中、几１、Ｒ冨、Ｒ３、几゛およびＸは一般式（１
）の場合に同じ意味をあられす。） で表わされるシスタミンノ〜ロゲン化水素酸塩類（以下
シスタミン類とする）を製造するに当り、上記シスタミ
ン類への反応率が６０〜９６％の範囲で上記酸化反応を
停止し、その後常圧あるいは減圧下に濃縮乾固し、得ら
れた粗シスタミン類をアルコール等の溶剤で抽出分離す
ることを特徴とする高純度シスタミン類の製造方法を提
供するものである。

以下、本発明の構成要件を分脱して説明する。

本発明におけるメルカプトアミン類゛１のノ・ロゲン化
水素酸と−しては、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水
素酸、ヨウ化水系酸等が使用可能であり、なかでも塩化
水素酸および臭化水素酸が好ましく、さらに塩化水素酸
が最も好ましい。

本発明はシスタミン類への酸化反応率が６０〜９３％の
範囲で反応を停止することを要件の一つとしているが、
該反応率を得るための酸化反応条件としては、上記した
様に、過酸化水素のモル数をメルカプトアミン類に対し
化学反応当量以下にすることが好ましく、またこの範囲
で目標とする反応率に見合ったモル数を選択するのが望
ましい。

かかる条件を採用することにより、目標とする６０〜９
３チの酸化反応率を０〜ｉｏｏ℃という極めて容易な温
度範囲で、しかも２〜２４時間という短時間で得ること
が可能となる。もし過酸化水素が反応当量で９６チを越
える反応率をａようとすると、反応に要する時間が急激
に長くなる。

そればかりか未反応の過酸化水素の分解が進行し、最終
的に９８チ以上の反応率を得ることは不用能となり、工
業的に実施するには無理がある。

本発明における酸化反応温度については、特に制限はな
いが、反応温度が高すぎると過酸化水素の分解反応が併
発するので、沸点以下、望ましくは６０℃以下の反応温
度を採用することが好ましい。

かくのごとくして、酸化反応率が６０〜９３チに達した
時点で、反応を停止する。このためには用いた過酸化水
素が完全に反応した点を反応終了点とみなし、以下の如
き精製操作に移ればよい。

すなわち、反応生成物から残留している水を常圧および
／又は減圧下に留去する。この間粗生成物たるシスタミ
ン類が溶融状態を保つ温度に保持することが望ましい。

この温度は、たとえばビス（２−アミノエチル）ジスル
フィドの２塩化水素酸塩の場合は８０℃以上である。

次にこの濃縮された粗生成物を有機溶媒に溶解する。有
機溶媒としてはアルコール、エステ／Ｌ／。

エーテル等通常のものが使いうるが、メタノールへエタ
ノール、２−７０パノール等のアルコール類が好適であ
り、中でもメタノールが最も好ましい。

溶解操作としては濃縮物がまだ熱く溶融状態にあるうち
に例えば、メタノール溶媒の場合には上記粗生成物に対
し１．０〜１０程度の重量比で添加し、よく混合し、し
かる後常温まで冷却してから未溶解のシスタミン類を沢
別して減圧乾燥することにより製品とする。

なお、上記シスタミン類を分離した後の抽出液（沢液）
には、未反応のメルカプトアミン類および溶剤の種類に
よってはかなりのシスタミン類が溶解しているが、この
粗生成物シま浴剤から回収し、前記酸化反応工程へ循環
することにより、シスタミン類を回収し、および未反応
のメルカプトアミン類は繰返し反応に供することができ
るので、最終的にはほぼ定量的に目的物である精製シス
タミン類を得ることができる。

以下実施例をあげて、本発明の実施の態様を具体的に説
明する。なお、これらの実施例は例示であり、本発明の
技術的範囲（特許法第７０条）はなんらこれらに限定さ
れるものではない。

実施例１ 攪拌機、温度計、冷却管を備えた１００００４つロフラ
スコに２−メルカプトエチルアミン塩酸塩２２．７　ｆ
／　（０，２モル）と６０チ過酸化水素′７．０９（０
，０６２モル）を仕込み撹拌下５０°Ｃで２時間反応さ
せた。反応終了後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物２２
．５．ｉｉｌを得た。この物を液体クロマトグラフで分
析したところ、シスタミン塩酸塩６２％であった。該粗
生成物にメタノール１００Ｊを加えて未反応の２−メル
カプトエチルアミン塩酸塩を溶解し、未溶解分であるシ
ステアミン塩酸塩をｆ別した。その後減圧下６０℃で２
時間乾燥し純度９８．５　％のシスタミン塩酸塩１３．
３．ｌｉ＋を得た。仕込み過酸化水素基準の収率は９４
φであった。

実施例２ 実施例１と同様にして２−メルカプトエチルアミン塩酸
塩２２．７　ｇ（０，２モル）と３０チ過酸化水素９．
１　ｊｉ　（０，０８モル）を撹拌下２０℃で６時間反
応させた。反応終了後、減圧下に濃縮乾固し粗生成物２
２．５９を得た。（シスタミン塩酸塩純度８０チ）。こ
の粗生成物に２−プロノくノール１００！ｇを加えて未
反応の２−メルカプトエチルアミン塩酸塩を溶解し、シ
スタミン塩酸塩をｉＦｆｆｌＪした。これを減圧下６０
℃で２時間乾燥し純度９８．２％の目的物１８．４ｇを
得た。仕込み′Ａ酸化水素基準の収率は９９％であった
。

実施例３ 実施例１と同様にして２−メルカプトエチルアミン臭化
水素酸塩３１．６　、＠　（０，２モノシ）と６０チ過
酸化水素９．−１．９　（０，０８モル）を撹（：１′
下１０℃で８時間反応させた。反応終了後減圧下に濃縮
乾固し、粗生成物３１．４　ｇを得た。この粗生成物に
エチルアルコール１００ｇを加えて未反応の２−メルカ
プトエチルアミン臭化水素酸塩を溶解し、シスタミン臭
化水素酸塩をｒ別した。これを減圧下６０℃で２時間乾
燥し、純度９８．７％の目的物を得た。仕込み過酸化水
拭基準の収率は９７チであった。

実施例４ 実施例１と同様にして２−メルカプトグロビルアミン塩
ば塩１２．８．ｊｉｌ（０，２モル）と３０チ過酸化水
素７．９９　（０，０７モル）を撹拌下５０“Ｃで２時
間反応させた。以後実施例１と同様の操作な行ない、目
的のビス（１−メチル−２−アミノエチル）ジスルフィ
ド塩酸塩を９３％の収率で得た。

実施例５ 実施例１と同様にして１−ヒドロキシメチル−２−メル
カプトエチルアミン塩酸塩１４．４ｇ（０，０２モル）
と３０チ過酸化水素１．６ｇ（０，０１６モル）を３０
℃で７時間反応させ、その後実施伊す１と同様の操作を
行ない、目的のビス（１−ヒト。

ｏ　キシ−２−アミノエチル）ジスルフィド８塩酸塩を
９２チの収率で得た。

特許化願人 三井東圧化学株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（１） （式中、几１、几３、Ｒ″および几４は水素原子、低級
   アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基を示し、互
   に同一でも異なっていてもよい。またＸはハロゲン原子
   を示す。） で表わされるメルカプトアミンハロゲン化水素酸塩類（
   以後メルカプトアミン類とする）を過酸化水素で酸化し
   て 一般式（ＩＩ） ル゛　ル°　Ｒ”　Ｒ″ （式中、Ｒ′、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ４およびＸは一般式（１
   ）の場合と同じ意味を表す。） で示されるシスタミン・ハロゲン化水素酸塩類（以後シ
   スタミン類とする）を製造するに当り、上記シスタミン
   類への転化率が６０〜９３％の範囲で上記酸化反応を停
   止し、得られた粗生成物を有機溶媒で抽出分離すること
   を特徴とする高純度シスタミンハロゲン化水素酸塩類の
   製造方法。 （２、特許請求の範囲第１項記載の方法において、シス
   タミン類への転化率が６０〜９６チの範囲で加水分解反
   応を停止してシスタミンを含む反応混合物を得、該混合
   物から水を除去した後、未反応のメルカプトアミン類を
   有機溶媒で抽出分離することを特徴とする高純度シスタ
   ミン類の製造法。 （３）特許請求の範囲第１′項または第２項のいずれか
   に記載の方法において反応混合物から抽出分離した後の
   抽出液中に溶解しているメルカプトアミン類を回収し、
   酸化工程に循環することを特徴とする高純度シスタミン
   類の製造法。