HUT52038A - Process for producing alpha-cyano-beta-oxo-propion-amides - Google Patents
Process for producing alpha-cyano-beta-oxo-propion-amides Download PDFInfo
- Publication number
- HUT52038A HUT52038A HU896464A HU646489A HUT52038A HU T52038 A HUT52038 A HU T52038A HU 896464 A HU896464 A HU 896464A HU 646489 A HU646489 A HU 646489A HU T52038 A HUT52038 A HU T52038A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- substituted
- phenyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Ebben a képletben
A jelentése öt- és hattagú helyettesítetlen vagy helyettesített aromás heterociklusos csoport, kivéve a pirrolilesoportot, valamely öt- vagy hattagú aromás heterociklusos vinil-csöpört, helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, és
B jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-, piridil- vagy tiazolilcsöpört, azzal a feltétellel, hogy amenynyiben A jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, akkor B jelentése eltér fenil-, metil-fenil- vagy metoxi-fenil-csoporttól.
fafZC)-
Cov j) 3o v/c>£_ do jd +/00 fr Q <K, 1^,2^5fl C 3-//33
Eljárás ^-cisisoJ-cjco-proplonamiáok előállítására
CIBA-GEIGY AG., BA$EL, SVÁJC
Feltalálót Dr· WALKER Gordon M, MORRISTOWN MJ, amerikai egyesült államok
A bejelentős napjai 1989· 12· 07·
Eltóbbaáget 1988· 12· 08· /281,568 a·/
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány új c/«elene-/$-oxo-prapionaniőAk előállítására, alkalmas eljárásra vonatkozik· oí-ciano*/^*o»«/^*>pirrelil«proplaBsav aniüdjoi és hete· roeikluaos amidjsi Isseit gyulladásgátló hatóanyagok· A 4 256 759 számú USArMII szabadalmi leírásban gyuUadáagátló* kOszvényel· lenes ás immunmódoaító hatású 5-oj8yo<-foail«kartaneil«^-pii^ rolil-propionitrileket ismertetnek* amelyekben a pirrol*nitro· gónatem rűvidszénláncú slkilosoporttal vagy fenil-/rövidszán* láncú alkil/-csopcrttal van helyettesítve· Olyan rokon vegyülő· tok* amelyekben a fonil*karbanoil-caopcrt piridil-karbamoil-csoporttal vagy más heterooikluos karbamoll«csoporttel van kicserélve ás heterociklusos rdvidszénlánod alkil-kartamoil-csoporthelyettesíti azokat* a 4 4J5 407· számú USA-beli szabadalmi le· írásban vannak leírva·
A 4 644 010· ssMú USA»beli szabadalmi leírásban továbbá olyan fájdalomésillapító hatású />»oxo»G<-fenil-karbamoll-^· · -pirrolil«propionitriloket ismertetnek* amelyekben a pírról· nitrogénét cm holyetteaítotlen· A rokon benzoil-cisno-aoetanili· dekát és a megfelelő orto- és paxwtoluidinekot* valamint a pe« ro-anizldideket már Dalos ős Griff la szerzők leírták a J· Aa. Chem* Soc, Jg, 959 /1913/ irodalomban* de nem tettek említést azok bármiféle fiziológiai tulajdonságáról·
Továbbra is szükség van azonban más gyulladásgátló gyógy szoxbatóanyagek kidolgozására, amelyek kiegészítik a fent említett USA-beli szabadalmi leírásokban leírt értékes vegyületek tulajdonságait. Munkánk serén kidolgoztunk ilyen új gyulladásgátló és reunaellanos hatású hatóanyagokat.
A találmány tárgya tehát eljárás új ^«/helyettesített kar· i
• 3 · bamoil/-/6«aril- és -h«toroaril-/> •oxo^propionitrilek előállítására, amelyek az /1/ álotalános képletnek felelnek meg,
CN l A-COCH-CONH-B /1/ valamint «tanétereik ée sóik képzésére· A találmány kiterjed ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is· Ezek az új vegyületek gyulladásellenes és reuaaellcnes gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmashatók elsőserben· Ezek tulajdonsága lehetővé teszi azt, hogy ezek a vegyületek beavatkozzanak az sraohidonsov bioátalakűlás clklooxigenáz és lipoxigonáz folyamatába, így értékes gyógyászati anyagok· Ezek a tulajdonságok alkalmassá teszik az említett helysttesí-t tett karbanoll-^-oxo-propioxiitril^ alkalmazását köszvényes és reumás, valamint más gyulladásos betegségek gyógyítására emlősöknél·
A találmány kiterjed ax /1/ általános képletü vegyületeknek és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerké*» szítményeknek az előállításéi kívül olyan módszerre is, amelynek az alkalmazásával a gyógyszerkészítmények felhasználhatok köszvényes és reumás betegségek és uéa gyulladásos betegségek gyógyítására, illetve az ilyen betegségekben szenvedők kezelésére, smely abban Ül, hogy az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségét adjuk be a betegeknek·
Különösen értékesek azok az alábbi /1/ általános képletü vegyületek.
CH
I
A-CO-Ofr-CCHH-B Λ/
A jélontéso öt- ós hattagú helyettesítetlan vagy helyettesített arcsás hcterocikluoos csapóit· kivéve a pirrolilcsopertot, valaaely öt- és hattagú aronás heterociklusos vinil-csoport· helywttosítctlen vagy helyettesített fenilcsoport· és
B jelentése holyettoaítetlen vagy helyettesített tonil-» piridll- vagy tiazolilcsoport· aszal a feltételiéi· hegy abban as esetben· ha A jelentése helyetteaítetlen fenilcsoport· akkor B jelentése eltér f enil-· mtil-fenil- vagy aotead-f enil-osoportt&· továbbá eleknek a vegyUleteknek as enol-tsutomrjel· rövidszénláncú alkll-enol-éterei és sói ugyancsak értékesek· sínt gyógyssezbetósnyagok.
Az általános megjelölések az előzőekben alkalmazott részben és az ezután következőkben a kővetkező jelent ésUeki
A rövidszénláncú megjelölés szetves csoportokkal vagy vegyulátokkal kapcsolatban legfeljebb 7 szénatom*, előnyösen legfeljebb 4 szénatom» és elsősorban 1 vagy 2 szénát mos csoportokra vonatkozik.
Valenely rövidszénláncú alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomot tartalma és például etil-· propil-· butil- vagy főként mtücsopcrtet képvisel.
Valamely rövidszénláncú alkoxicsoport előnyösen 1*4 szén» atomot tartalma és például etexi-» propoxi»· izopropoxi- vagy főként mtoxiasopertot jelent·
A halogénaten előnyösen klór- vagy fluorét»·· do brén* vagy • 5 jódatom is lehet·
Valamely öt- vagy hattagú aromáé hoterooiklusos csoport például agy oxigénatomot, agy kénatewt, agy, kettő, három vagy négy nitrogénatomot, vagy ogy*egy nitrogén·, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz· Ilye» heterociklusos csoportok példád a
2- vagy Marii-, a vagy Mionil*, a 2- vagy 4-imldazollla >, 4· vagy >pirazolil·· az l,2«4*triasolil·, a tetrazoül*, a 4- vagy Mxazolil·, a >, 4* vagy Mzoxazolll·, a 2-, 4* vagy Miaselil*, a 2·, 3· vagy 4-pirldll-, a pirazlmil-, a 2-, 4» vagy 5-pirimidinil- vagy a > vagy 4-plridazlnll-caoportek· A* odített hotorociklusok helyettoaítvo lehetnek példáid a szénatomokon egy vagy több csoporttal, így rövidszénláncú alkllcsoporttal, például wtllcsoporttal, fenil— /rövldszénlánoú/-slkil* -csoporttal, például benzilcsoporttal, valamely heterociklusos csoporttal, például a· vagy >furil-capporttal vagy 2- vagy > -tienil-csoporttal, és halogénatomtsal, például kiér· vagy bránatommal, éa a nltrogénatomon rövidszénláncú alkilcsoporttal, például Betűcsoporttal, vagy fonll/rövidszénlánoú/-alkll-aso· porttal, például bonzilcsoporttal· Ilyen helyettesített hotoro* ciklusos csoportok példád! az 5-motil-Muril-, 4» vagy Mónii* -Muril-, Mlér-Muril-, 5-brás-MuHl-, 5*motil-2-ticnil-, 3,4-dimetil-2-tienU, 4* vagy Menil-2-tionil-, 5-/2-tiemll/-, l-metll-2- vagy -5-lmidazolil-, l-benzil-2- vagy -5-imidazolll-, l,>41metH-5-pirazoUl-, l,5-dimctil->plrazolil-, 5-metU-> -izoxazolil-, 2-metll- vagy *f cnll-4-tiazolll-, 4-metll- vagy -fenil-2-t iazolll-, 2,4-dlmotil-Miazolll-, 4-, 5- vagy 6»me* til-2-piridil- vagy 2,6-dimctÍl-4-piridll-csoportck· ·
- 6 Valamely öt- vagy hattagil mái heterociklusos vinilcsoport előnyösen 2-szubaztltuált vinilcsoport, amely, anely az ealített heterociklusos csoportok közül agyat tartalmaz, például a 2*/2-furil/-vinll-* 2-/2»»tienll/-vinll-, 2-/2-plridU/-vinil-csoport és a 2-/2-pirrolil/-vinll- vagy a 2*/l-metll-2-pirrolil/-vinil-osop«rt·
Valamely alkalma· fenilcsoport egy olyan fenilcsoport lahat* amely egy* kettő* hőre·* négy vagy öt* különösen egy vagy kőt azUbeztltlenst tartalmas, a következő csoportokból: rövid•zénláncú alkilcsoport, például metilcsoport, f«lilesöpört, híd roxiosoport, rövidszénlánoú alkoxieseport· például áetoadosoport* halogénaton, például kiér» vagy fluoratoa, vagy trifluor»aetll-csoport· Ilyen helyettesített fenilcsoport példáid, aa ©-, *» vagy p-tolil·* 5,4-xilil-, 2,6-xilil-» p-bifenilll-* p-hidroxi-fenil-, o« vagy ρ-aetoxWsnil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, ο-, mvagy p-klér»fenll-, 2,4» vagy 3,4-diklór-fenil-, >-klór-4-metil-fenil-, η» vagy p-fluor»fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 4-klőr»>fluor»fenll-, »· vagy p-trifluor-metil-fenil- vagy a 4-klér»>trifluor-ortil~fenil-csoport.
As /1/ általános képletű vegyületek enol-tautoaerjei egyen* értékűek as /1/ általános képletű vegyületekkel és a következő
CH
A-C-C-C-NH-B I II ”
CH 0 /W képletekkel ábrázolhaték:
CM
I A-C-CH-C-NH-B ii n
0 /1/ * 7 Ezekben a képletekben A és B jelootéso aa előzőekben megadottakkal egyezik» ahagy ax /1/ általános képletnél megadtuk. L4taaaah más enol-tautomerek la, amelyek egyensúlyban vasnak aa ax alepszexfcozettol ax /1/ Általános képletben» például ax enoltautemerek «agukban foglalják a karbaroil-karbenil-funkciót» ahogy a következő képletek mutatják*
CNCN
II
A-C-CH-CN-B í±== A-C-C-C-NH-B_
II I ilI
CH 0OH /lb//10/ di-enoltautemerek» amelyek a következő képletnek felelnek negt
CN
A—C*C—C«N—B/Id/ i I
CII OH
A rívidszénláncú alkil-enoléterek a találmány szerinti élj ár ássál előállított vegyületek közül azok a származékok, amelyekben valamely enoloa hidroxiesoport hidrogénatomja az említett enoltautomerek valamelyikében rövidszéni áncú alkilo söpört ra van kicserélve, például etil- vagy előnyösen metilcsoportra. Különösen előnyös enoléter a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül valamely fenti /la/ általános képletnek megfelelő vegyület» amelyben a hidroxiesoport hidrogénjét rövidízénláncú alkilcsoport, például metilcsoport, helyettesíti·
Az /1/ általános képletű vegyületek savas tulajdonságokkal rendelkeznek, így könnyen alkotnak sókat az /la/* /le/ és /Id/ általános képletű onolos tautomer formák megfelelő szoivet- β len 4* szarvas bázisokkal. As /1/ általános képletű vegyületek sói kttsfflL említjük elsősorban a gyógyssorlssotilsg elfogyható ne»*texikus sókat» például as alkálifémyókat, példáid. a nátrli»· vagy káliuma ókat, as alkálitöldfénsókat, például a nygnéziun vagy kaleiuM&at» a cinkaókat» az anaóniunsókat és kültadaen a aser» vsa aminokkal alkotott sókat, így as adott esetben hldroxicsoporttal helyettesített non·*» dl- vagy trlalkil-aminokkal kép·» zett sókat» például 2-hidroxi-etil-aninnal» trisz^/hidroxl-netil/-metil-amlnnal, dietll-aminnel, dl-/2»hidrojd-«H/-anlnnal, trietil-amlnnal, N,N-dimetH-N-/a*hldroxl-etll/-aMÍnnalt trl^/2· -hldroxl-otil/-a»innal vagy N-metll-D-glukaninnal, továbbá ©Uo· lusos amlnokkal, például plrrolldinnel vagy moxfolinnal, valamint megfelelő diaminokkal, például etilén-diaiainnal, alkotott sókat· As /1/ általába képletű vegyületek sói Magukban foglalják a vegyületek különböző hidratált sóit is.
Olyan /X/ általános képletű vegyületek» amelyekben as A osöpört heterociklusos bázikua jellegű csoport» savaddiciós sókat is képezhetnek· Az ilyen savaddiciós sók előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható» nem-toxikus sók» például erős ásványi savakkal» például hldrohalogénokkel, hidrobroaiddal vagy hldrokloriddsl, kénsavval, f oszforsawsl» salétromsavval vagy porklór» savval alkotott sók» továbbá alifás vagy aromás karbonsavakkal, példád. hangyasawal, ocetsawal» propiansawal, szukcinsswal, gükolaawal» tojsawal» alaasarval» borkősawal» glukonsawal» citrassavvil» aszkorbinsawal» malmsawal, fumársawal, hldroxl-malelnsswal, piroszőlősswal· fenil-ocetaawaí, benzoasawal» Wnlno-bensoosswal» antranllaawal, 4-hidroxi-benzoosavval, • 9szalicilswval, á-amf n»«etal icilaawal» panoossvval vagy nikottaMvvüf vagy szulfonssrakkal* példáü netáa-szulfonaavval, etás-azüfonsavral. hidroxi-etán-azulfcnsawal· p-toluol-szult cnsawal* naftalin-szulfcnsavval, szulfanilsawal vagy szulfamlnsawal képezett sók·
Azok aa /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben A valamely bázikua heterociklusos csoport, belső sókat Is alkothatnak.
A találmány szerinti eljárással «leállítható vegyületek értékes faraakológial tulajdonságokkal, így elsősorban gyulladásgátló, fájdalomosillapitó /f ájdaloaátvitü ellenes/, reumaellenes és köszényollenos hatással rendelkeznek. as említett tulajdonságokét in vitro óe in vivő vizsgálatok oegítoégévü9 mutatjuk be* Ez utóbbi vizsgálathoz előnyösen emlősöket, így patkányokat, egereket tengeri malacokat vagy kutyákat használunk· Az /1/ általános képletű hatóanyagokat anterólisan· előnyösen orálisan* parenterállsan, például szubkután vagy intravénáson» vagy topihasználjuk kdlistfi<p3I8á& vizes vagy olajos üdétek vagy keményítős szuszpenziók formájában· Az alkalmazásra kerülő mennyiség körülbelül 0,1 - 100 mg/kg/nap* előnyösen kötülbelül 1 - 50 mg/kg/nap· elsősorban pedig 5 - 25 mg/kg/nap tartományban van. Ezeket a vizsgálatokat az említett hatásvizsgálatra szokásosan alkalmazott hagyományos módszerek közül választhatjuk. Ilyenek a karragenin által kiváltott amnea-ödéna teszt vagy az adjutáns izületi gyulladás tesztek patkányoknál, a kutya izületigyulladás vagy ultraibolya orythoaa /bőrpirosság/ próbái· Választhatunk azonban újabb
- 10 · módszereket is, így a Malaga· proteázgátló próbát* a leukocita vagy chemitaxis gátlását, a neutrofil tapadás csökkentést» a prosztaglandin-szintetáz vagy •oikloozlgenáa gátlását, az 5llpaxigcada gátlását, a fenll-kinolin dltel előidézett vaoag· ló-tesztet agaraknál vagy a poroáHemányesökkenés gátlását vizsgáló próbát·
A karragenin által kiváltott mancs-ödéma tesztet a gyulladásgátó hatás bizonyítására a következő sódén végezzük patkányokon:
Egy órával a hatóanyagok orális beadása után 0,1 < A íí/ karragenint fecskendezünk be egyik hátűlsó mancs talpfelületébe· Megmérjük a duzzadás okozta különbséget a befecskendezett manóm és a szeebőzti mancs között meghatározott idő alatti higanyéi· mozdulás segítségével· A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok 100 mg/kg p.o. beadás esetén rendszerint vádol· met nyújtanak karragenin által kiváltott ödéma ellen patkányok· nól 3 órával a beadás után 20 · 60 % mértékben.
Az elfogadott adjuráns izületi gyulladás-teszt izületi gyulladás elleni hatás meghatározására lényegében a Proc. Soc. Bioi. Med. 137. 506 /1971/ irodalmi helyen van leírva. Számos találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag az elfogadott adjuváns izületi gyulladás-tesz szerint patkányoknál 30 · 70 %-os védelmet biztosít 10 · 25 mg/kg adagok p.o. beadása esetén·
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok kot· tős 5-lipoxlgenáz/clklooxigenáz gátlóhatást mutatnak. A nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek /HSAID/, ide számítva szénás elő· zőekben említett /5-öx»-c/*fenH-karbaMil-/%pirrolil~proplonitrilt is, mint iaaeretes, szelektíven blokkolják a oiklouzigená*
- u pályáját, •ellett réskbsa gátolja vagy legalább lassítja a prosztaglandinok, trombozáaok ás proaztaciklinek formálódását arachidonsavből. Ez a ciklooxigcnázra gyakorolt gátlóhatás létrehozza a kívánt gyulladásellenes hatást, de ugyanakkor növelheti a leukotriének képződését az alternatív arachidonsav-átalakulást a lipoxigenáz-pályán. A leukotriének a közvetítők egy csoportját alkotják , amelyek hatásos leukocit-kémiai vonzással, simaizomösszehdzó hatással és éráteresztőhatást növelő tulajdonságokkal rendelkeznek· A leukotriének Közrejátszanak a véredény- és tüdőrendellenességek változatainak a kifejlődésében, ide számítva a leukocit· és a simalzoio-aktiváiást is·
A prosztaglandin szintézis gátlását lényegében úgy határozzuk meg, hogy megvizsgáljuk a PGE^ in vitro képződését araohidonátból, ahogy Takeguchi et al· a Blochemistry 10, 2572 /1971/ irodalmi helyen és Tomlinson et al., a Biochesu Biophys. Rés· Counun. 46, 552 /1Ί12/ irodalomban leírták. Ciklooxigenáz gátlását mérhetjük radiometriás próbával is Ku et al· által a Biochem· Pharmacol· 24, 641 /1974/ irodalomban ismertetett módon.
Az 5-lipoxigenáz gátlását úgy határozzuk meg, hogy mérjük az 5-HETE //5S/-5-hidroxi-6,8,ll,14-eikozatetraénsay7 és · 1·«ktrién /LTB*» 5,12-dihidroxi-6,8,10,14-eikozatetraénsev/ szintézisének a gátlását ionofor A-2J187 által stimulált tengerimalao polimorfnukleária leukocitekben, lényegében Borgot és Sanuelsson által s Proo· Natl. Acad· Sci· USA 76· 2148 /1979/ irodalomban megadott módon ^C-arachidonsav felhasználásával. As IC^q értékeket grafikusan határozzuk meg a vizsgált vegyület
olyan koncentrációjaként, amelynél aa 5-HETE 4a LTB^-hez hason»· ló termékek szintézise a vonatkozó kanton-értékekhez viszonyítva 50 Ml csökken·
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagyon hatásos inhibitorai a prosztaglandin-színtézisnek, amelyet a bika ondóhólyag mikroszoma enzinpróba sutát ja· Az 50 %-os gátlókoneentráciő /IC^/ 1 - 100 yuM tartományban van. Ugyanakkor ezek a vegyületek ΙΟ^θ étékei 1 - 100 tartományban vannak 5-lipoxigenázra in vitro mérve A-23187 által stimulált tengerimalac polimoxfonukleáris leukocltokban.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek továbbá csökkentik a neutrofil aktíváé lót, amely olyan tulajdonság, amely a köszvényellenes hatás jelzője, például a reumás köszvény kezelésénél·
A leukocit chemotaxisgátlását úgy mérhetjük, ahogy az Ann.
N. Y· Aoad. Sói. 236, 177 /1975/ irodalmi helyen le van írva. A neutrooiták kemotaktikua aktiválásának a gátlását szintén meghatározhat jvk in vitro például úgy, hogy mérjük az f-MLP /íormil-metionil-leuoil-f enil-alanin/ kötődésének humán neutrooltákhoz való gátlását in vitro a következő módom humán neutrocitákat Ferrante és Thong módzserének a módosítása útján, amely a J. Immunoi. Methods 24, 3B9 /1978/ irodalomban van leírva elkülönítünk. A vörös sejteket, amelyek visszamaradnak a neutrocita-készítmény» ben, elroncsoljtk olymódon, hogy kulön-külön kezeljük azokat
O, 83 >^os NH^Cl-el és 0,1 mólos trisz-HCl-el, amelynek a pH-ja 7,5. A neutrocitákat inkubáljuk Hanka-féle pufferben 0 C°-on 60
- 13percig 15 nM-es %-f-MUMrel és a vizsgálandó vegyülettel együtt· As iakubátumok egyenlő mennyiségeit szúrjak és as összes ^-f-«LP kötést mérjek· A nem fajlagos kötést a felesleges nem-rsdloaktlv f-MLP jelenlétében kivonj:* és a vizsgált hatóanyag éltei okozott százalékos kötésgátlást számítjuk, a találmány szerinti el járással előállított vegyületek ΙΟ^θ értéke, amely meggátolja az f-'X? kötődését a hunén neutrooitákhoz 1-20 tartományban van,
A fenil-p-benzoklnon által kiváltott vonaglási vizsgálatot a fájdalomcsillapító hatás meghat ározására a J. Pharmacol. Exp. Ihera. 1^5· 237 /1959/ irodalomban leírtak szerint egereken végezzük a következők szerint: Előzőleg éjszakán át koplatatott egereket orálisan kezelünk olyan vizsgálandó vegyülettel, amelyet C,75 %-os metil-cellulózban oldottunk, 1 - 50 mg/kg nagyságú adaokksl, vagy csak vivőanyaggal magával,55 perccel a vonaglási szindróma kiváltása előtt, amelyet 0,25 ml fenil-p-benzokinon 0,03 %-os, 0,4 %-os traganttal készített szuszpenziójával idéztünk elő· Az indulás után 5 perccel a vonagló mozgásokat, amelyet az ingerlő anyaggal okoztunk, megszámoljuk 10 perces időtartamban. A vizsgált hatóanyag ED^-értéke, a fájdalomcsillapíó /fájdalomátvivő/ hatás megjelölésére» az a dózis, amely a vonagló mozgások áltagos gyakoriságát 50 %-al csökkenti a kontrolihoz viszonyítva·
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak a porcanyag porc-izületlhártya tárakul túra modellen bemutatott leépülése ellen is, amelyet a csontizülotigyulladás elleni hatásosság mutat. A vizsgálatot a következőképpen végezzük:
• ΙΑ ·
Szarvasmarha orraövényporc proteogllkán Mátrixot in vitro meg· jelölünk olymódon hogy kebelezünk be gllkozaminoglikánba·
Pora szel eteket inkubáltmk éjszakán ét olyan szulf átmentés közegben, amely ^S-nátrium-szulf átot tartalmaz, ^S-el Megjelölt porcszeleteket együtt tenyésztünk normál beültetett izületi hártyával együtt többlyukú azövettenyészet-lapokon. Az inkubálás után 4 nappal 100 ^ul aliquot közeget Megszámolunk· Porcszeleteket hldrolizálunk és 10C yul aliquot porchldrolizátumot megszámolunk. Meghatározzuk a felszabadult és a közegbe jutott ^S-t százalékban és a matrixleépülés százalékos gátlását kiszámítjuk.
Az előzőekben felsorolt előnyös tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületoket felhasználjuk gyulladásgátló· fájdalomcsillapító és köszvény· ellenes gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként· amelyeket azután fájdalmak és gyulladásos betegségek· így reumás köszvény és csent izületi gyulladás enyhítésére és megszüntetésére alkalmazzunk emlősöknél, ide számítva a humánbetegeket is·
Különösen hasznosak azok az /1/ általános képletű vegyülőtek, ezek enol-tautomerjel, rövidszénláncú alkil-enoléterei és sói· amelyekben
A jelentése olyan öttagú aromás heterociklusos csoport, amely egy oxigénatomot· egy kónatomot vagy két heteroatomot tar· talmaz, amelyek közül az egyik nitrogénét cm és a másik nitrogén» atom, oxigénatom vagy kénatom, és amelyben az aromás heterociklusos csoport helyettesít étien vagy helyettesített a szénatomokon egy, kettő vagy három szubsztituenssel· amelyek a rövidszénlánoú alkil-, fenil·, furil· és tlenllcsoportok és a halogénatomok kö···
• 15 · stíl kerülnek ki,vagy helyettesített a nltrogánstomcn rövidesén* láncú alkilcsoporttal; további olyan hattagú aromás heterociklusos csoport» amely egy vagy két nltrogdnatomot tartalmas és helyottesítetlen vagy helyettesített a szénatomokon rövidszénláncú alkil- vagy fenllcsoporttal; furll-vinll-csoporti tienil* -vinil-csoport; éa olyan fenilcsoport, amely egy vagy két ssubsztituenssel van helyettesítve a rövidszénláncú alkil-, fenil-, hidroxi- és rövidszénláncú alkoslcsoportak, a halogénatomok és a trifluor»nctll*cseport kösül; és
B jelentése fcnilosoport, olyan fenilcsoport, amely egy vagy két asubastituensaol van helyettesítve, és esek a ssubaztitucnsek a rövidssénláncú alkilcsoportek, a fenilcsoport, a híd* roxicsepert, a rövidssénláncú alkoxicsoportok, a halogénatcmok éa a trifluon-metll-csoport közül kerülnek ki; továbbá plridllcsoport és tiazolilcaoport.
Elsősorban hasznosak azok az /1/ általános képletü vegyü* letek, esek cnoltautoaerjei· rövidssénláncú alkil-enoléterel ée sói, amelyekben
A jelentése fenilcsoport, és
B olyan fenilcsoport» amely egy vagy két szubsstitucns* ael ven helyettesítve és esek a halegénstcmek éa a trifluor-mo* til-csoport közül kertinek ki·
Előnyösek továbbá ások as /1/ általános képletü vegyületek, esek cnoltautomerjei, rövidszénláncú alkil-enoléterel és sői, amelyekben
A jelentése öt- vagy hattagú aromás heterociklusos cső* port a furil-, tienil-, imidazolil-» pirazolil-, isexazolil-, tiaaoUl-, plrlAU-, plrazlnll- ős a plrlnldlnU-cscportok kösUL, • 16 anolyek helyettoaítetlonek vagy 1-4 ssénatomos alkilcsoporttál, dl~/l - 4 ssőnatomM/-alkll*csopeirttsl vagy fonllcsoporttal helyet tosltettoki továbbá 2«furll*vinll*csoport| 2-tlenll*vlnll*c söpört) vagy olyan fenilcsoport, anely egy vagy két ss^cstltuenMet vaa helyettesítve a* 1 · 4 szőnatenos alkil-, 1-4 szőnatcass alkoxi-csoportok, a fluor» 4a kiöntenek, valamint a trlfluor-netll-csoport közül) ás
B olyan fcnücseport, anely helyettesítetlon vagy helyet* toaítvo vt* egy vagy kőt szubsztltuenssel as 1 * 4 azénatenos alkilcsoportck, az 1 * 4 szénát aaos alkcxicsoportok, a fluor* 4c kiöntenek 4a a trifluor*nctil-c*cpcrt közül) továbbá pirl411- vagy tlasolilosepevt·
Különösen előnyösek ások ax /1/ általános képlett! vegyülő* tok, ások onoltsutonerjei 4s sói, amelyekben
A jelentőse 3» vagy >furil-, >brös*-2»furll-, >» vagy > -tlenil-» >/2-furll/-vinll- vagy 2-/^*tlenll/-vliill-csoport) és
B jelentőse f enllcscport vagy hlyen fonllosoport, andy egy vagy kőt ssubsstituenssd ven helyettesítve as 1 « 4 esés* átmoss alkilcsoportok, as 1 * 4 szénátcoca alkoxlcsoportok, a fluor· 4a klöntomok ős a trlfluor-metll-caoport köstül továbbá 2-plrl411- vagy a-tiazolil-csoport.
Hasdőan előnyösek ások as /1/ általános képletű vegyületek, esek endtautenerjoi la sál, andyekbon
A jelentőse 3» vagy 4*laldaaolll-, l-metll-2- vagy *5* -lnidaaolil-, >plrazolll-, l,5-dlnetU->plnzdil-, 1,3-diuo• 17 tÍl-5-pirazolil-, > vagy 5-izoxazolU-, 5-netil->izoxazolil-, >metil-5-izoxazolil-, >, 4- vagy XiazolU-, 2-netil- vagy -feníl-4-tiazolil-, 2,4»áimetil»5»tiaielil* vagy 2-, > vagy 4-piridll-osoporti és
B f enilcsopoit, amely helyettesítetlen vagy helyettesítve ve» egy vagy két azubsztituenssel as 1 - 4 szénatomét alkilcsoportok, as 1 * 4 szénatomot alkojclcscportok, a fluor- és klóratomok és a trifluor-aetil-osoport közül·
Hasonlóan előnyösek ások ss /1/ általános képletű vegyülotek, esek enoltautonerejei és sói, amelyekben
A jelentése olym fenilosoport, amely helyettesítve van 1-4 szénatomét alkilcsoporttal, 1-4 szénatomét alkoxicsoperttal, fluor» vagy klórétoaaali és
B jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy helyettesítve vm egy vagy két szubsztituenssel az 1 * 4 szénatomot slkilcsoportok, az 1 « 4 szénatomos alkoxissoportck, a fluor- ét klóratomok, ét a trifluor-metil-csoport közül? vagy
A fenilcsoport Óz
B olyan fenilosoport, amely egy vagy két szubsztituenssel ven helyettesítve a fluor- ét méretem közül·
Legelőnyösebbek azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyeket a péláákhen leírunk, valamint ezek enoltautomerjei és sói·
Különösen előnyösek továbbá azok az /1/ általános képletű vegyületek, ezek enoltautomerjei és sói, amelyekben
A jelentése 2-furil- vagy 2-tienil-oaoport, és
··♦· «··· ···
- 18 B jelentése fától», klóitól·, flner»fetól»· trifluor»aatól»fetól·· dlklór-fenil-» dlfluor-fenil- vagy kldr-fliier-fe· nil-csoport.
A* /1/ általános képlett! áj ^-tóano-/3-oxo<>>prspicnamidskat is sóikat különböző eljárásváltozatek szerint állíthatjuk elő» amelyek a következők:
·/ valamely /11/ általános képlett! vegyületet vagy sóját a<xm;h^k /ii/ egy /111/ általános képlett! lzotóanáttal
B-K*C«O /111/ kondenzáljuk· * képletekben A és B jelentés* az előzőekben megadott: vagy b/ valamely /IV/ által *>os képletű vegyületet vagy funkcióm karboxil-száraazékát
CB
I A-CO-CH-CCOH/IV/ egy A/ általános képletű atóanal
B-NH2A/ kcmdenzáljifc» * képletekben A éa B jelentése az előzőekben megadott: vagy c/ valamely Al/ általános képlett! karbonsavat
A-COOHAl/ vagy funhtóéa asámazékát agy A11/ általánsa képletű vegyülettel vagy sójával konásnaáljtó· · képletekben A éa B jelentése a* előzőekben megadott,
.... ....
• ··♦ • · · ·· ♦ ··
Λπ/ ▼agy d/ valamely /VHI/ általános képletü vegyületek, amely» ben A jelentése es előadókban megadott, izoxesolilosoport levételével» és B jelenti·· a fentiekkel egyeslk, hidrolizálunk, v agy e/ valamely /IX/ általán·· képletü vegyWLetről
CM
A’-CO-CH-CONH-B* /IX/ valamely hagyományos védőosoportet lebarnítunk» e képletben A* jelentése megegyezik a jelentésével és olyan öttagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot képvisel» amelyben a nitro* génatoahoz kapcsolódó hidrogént valamely hagyományos aminocso* portot védd ©soporttal helyettesítettük, vagy olyan hidrozicsoporttal helyettesített fenilosoportot jelent» amelyben a hidrexiceoport védve van hagyományos védőésoporttal! és B* je* lentése megegyezik B jelentésével vagy olyan hidroxiosoporttal helyettesített fenilosoportot képvisel» amelyben a hidroxio»©port védve van hagyományos védőésoporttal» és amelyben A· éa B· legalább egyike különbözik A-tól, illetve B-tól> és adott esetben a keletkező /1/ általános képletü vegyületet egy másik * a meghatározásnak megfelelő * /1/ általános képletü vegyületté alakítjtfti és adott esetben a keletkező /1/ általános képletü vegyüle* tét nmek rövldszénláaoú alkil~enoléterévé alakítjuk, vagy a keletkező /1/ általános képletü vegyületet sójává alakítjuk, vagy a keletkező sót szabad vegyületté vagy az /1/ általános képletü vegyület más sójává alakítjuk át·
A /11/ általános képletü helyettesített A-oxo-propleniteljárásváltozat szerinti kemdenzálást egy /1X1/ általános képlett! lzecianáttal különböző reakoiókörülmények között ▼lteleshet jük hl, f<*y oldószer nélkül vagy nem-poláros vagy nem-protcnos, közömbös poláros oldószerben, 0 C°-tól 200 C®-lg terjedő hőmérséklettartományban * adott esetben szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében.
Használható oldószerek például a szénhidrogén oldószerek, így a benzol , tolud, xLlol vagy a oiklohexonon; éterek, így a diotil-éter, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán vagy a dloxáhj észterek, így az etil-aoetát; amldok, így a dinét il-íormamid vagy az N-awtil-plrrolidenj nitMlek, így az aoetcnitril; vagy más dipoláros protonmentos oldószerek, például a dimetiX-szulf oxid. Előnyösen a reakciót valamely szervetlen bázis, példába nátriumvagy kálium-hidrid, nátrium- vagy kálium-karbonát és hasonlók, ▼agy valamely szerves bázis, különösen tercier amin, így trietil-anin, trdbutil-smin vagy dimetil-anllin, vagy pirldln-bázls, így piridin jelenlétében vitelezzük ki. Valamely szervetlen vagy szerves bázis adagolása jelentős mértékben csökkenti a hőmérsékletet, például 0 C° és 50 C° közé, előnyösen szobahőmérsékletre. Egyébként a hőmérsékletek 80 C° és 150 Ce közé voltak előirányozva, például az alkalmazott oldószer viaszaiolyatási hőmérsékletére·
Az a/ ölj áráaváltszettnél alkalmazott /IX/ áletános képletü helyettesített 6-oxo-prcpi<»itrilek sói különösei alkálitémsók, például nátrium- vagy káUuasék, alkálit öldf énsók, például • a iiéziums& vagy amsémiumsók* Abban aa ssstben, ha az említett sókat alkalmazzuk as dljárásban, síkor ss előnyös hőmérséklettartomány 0 C®-tól 50 C®*lg tarjad külön bázis hozzáadása nélkül· Poláros oldószerek, így dimetil-formamid vagy dlmetil—szüli oxid előnyben részesülnek, ha sókat használunk*
As a/ eljárásvált ozatst előnyösen a következő sódon vitelezzük ki: a /11/ általános képletű helyettesített ^oxo-propionitrilt kis moláris feleslegben lévő vízmentes tri-/rövidszénlá»cú/-alkil-aninnal· előnyösen trietil-aminnal kezeljük valamely fent említett Oldószerben, és utána mólegyenért&nyi mennyiségű flll/ által fess képletű megfelelő izooianátot vagy az említett Oldószereikéi alkotott izocianát-oldatot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet körülbelül 2 - 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána as elegy térfogatát felesleges melegítés nélkül bisebb térfogatra beszűkítjük. A maradékot feleslegben lévő híg, vizes savval, például 0,1 - 0,3 normál hidrogénki orid-oldst tál, koséijük és a nyers terméket kivonjuk vagy összegyűjtjük, vízzel mossük, szárítjuk, trituráljuk és/vagy átkristályosít juk megfelelő oldószerekből, így kis szénatomszámd alkeiolokból, dlalkil-áterekből és/vagy alkil-alkanoátokból, például metanolból, sóst ónból, dietil-éterből és/vagy etil-acetétből.
A /11/ vagy /111/ általános képletű vegyületek, amelyeket kiindulási anyagokként alkalmazunk, vagy ismertek vagy a szakterületen jól ismert módszerekkel olőállíthatók· így például /11/ általános képletű /S-oxo-propionitrileket úgy kaphatunk, hogy aoetonitrilt megfelelő karbcnaavészterekkel kondenzálunk ··· • 22 · példám nátriu»»«taxid· nátriuiMetoxid vagy nérium-hidrid jelenlétében, poláros oldószerekben, így a megfelelő alkoholba, dimetoxi-etánban vagy diáét il-f ormaidban» vagy ezeknek toluollal vagy más szénhidrogénoldóazerekkel alkotott olegyeibon· «ós változatban a /11/ általános képletü /7-oxo-propionitrileket úgy is előállíthatjuk, hogy etil-foraátot mgfelelő metil-ketonnal kondenzálunk, a kapott ^-helyettesített yS-oxo-proplcnaldéidet lsoxazollá oiklokondenzáljufc és az izoxazolt nátrium-hidroxiddal hasítjuk· További ismert módszerek /IX/ általános képletü /v-oxo-proplonitrilek előállítására Miolyettosított ixoxazcl-3-karbonséé termikus dekarboxilezésos hasítása, klór helyettesítése cianiddal klór-metil-ketonokban vagy valamiy /aril- vagy hcteroaril/-nitril vegyes kondenzálása acetonltrillel és a kapott /5-helyettesített /5-aminoakrilonitrilsavas hidrolizálása·
A b/ eljárásváltosstet» aMly abban áll, hogy a /XV/ általános képletü karbonsavat vagy annak funkciós származékét egy /v/ általános képletü prlmr aninnsl roagáltstjuk ismert módon. Alkalmas funkciós származéké a kartonsav-kloridok, -anhidridek, példám a szimmetrikus anhidridek vagy hangyasawal, ecetaawal vagy előnyösen asénew-félészterékOl alkotott vegyes anhidridek, vagy észteré, példám rövidszénláncú alkilészteré, előnyösen metil- vagy éiléazter. További alkalms funkciós származéké ások, esélyek a 4 727 060. szánó USA-beli szabadalmi leírásban vannak Isíiva amidkötés képzésére, példám a reakció* képes é sátoré vagy a reakcióké?·· ciklusos amidok.
- 23 Abban as esetben, ha karbonasv-kloridot vagy -anhidridet használunk a /IV/ általános káplettl vegyület funkciós szárma· zékaként, akkor a kondenzálást feleslegben lévő /V/ általános képletű aalnnal vagy egyenértéknyi mennyiségű aminnal és egyen· értéknyi mennyiségű aminnal és egyenértéknyi vagy felesleges mennyiségű más* nem-reakcióképes bázissal* például tercier aninnal* példám tr^/rövidszénláncú/-alkil-aminxial» így trietil-amiimal* vagy piridinne^régezzUk annak érdekében, hogy semlogeaítsük a keletkező savat· A reakciót oldóezer nélkül felesleges mMnyiségü sminken vagy valamely nem-poláros vagy protonmentes poláros oldószeren* így az a/ eljárásváltozatnál megadott oldószerekben* például éteren* így dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban* vagy eoetcnitrilben vagy hasonló dipoláros protonmentes oldószerekben vitel oszt· ki· Protones oldószerek példám as alkoholok* így az etanol vagy az izopropil-alkohol* szintén használhatók* de kevésbé kívánatos az al· kalmazásuk· A kondenzálást -30 C° és *80 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre az alkalnasott savszármazék reakcióképességétől függően* az előnyös hőmérséklet azonban 0 C° és szobahőmérséklet között van·
Abban az esetben* ha valamely karbonsavésztert használtak a /IV/ általános képletű vegyület funkciós származékaként* alttor a kondenzáláat magasabb hőmérsékleten*példám 80 C° és 200 C° között végezzük. Példám valamely magasabb hőmérsékleten forró szénhidrogént* így bonzdt* toluolt vagy xilolt elkelmaiunk és a reakciót az említett oldószer forráspontjának megfelelő hőmér9» 24 * séklotsn Játszatjuk 1· annak érdekében» hogy az alkoholt kinyer»
Jük» amely az észternek az aalxmal való kondsnzálásánál keletkezik·
A kcndenzálást valamely /IV/ általános képletű szabad karbonsav felhasználásával a peptidkémiában ismert kondenzáló szer» például a 4 727 OóC. számú USA-beli szabadalmi leírásban megadott diciklohexil-karbodiiaid vagy l.l’-karbonil-diimidazol, Jelenlétében végezzük.
A /IV/ általános képletű kiindulási anyagok ismertek· Abban az esetben» ha újak, akkor a szakterületen ismert módon előállíthat ók, például egy cianoecetsav-észter nátrium- vagy káliumsójának valamely karbonsav-kloriddal vagy -anhidriddel, például sxé» sav-f élészterrel alkotott vegyes anhidriddel való acilezésével, közömbös, nem-poláros vagy protonmentes dipoláros oldószerben· így például az etil-cianoacetát-nátriunusót etil-eianoacetátbál és nátrium-hidridből állíthatjuk elő megfelelő savkloriddal vagy szénsav-monoetilésztexTel alkotott vegyes anhidriddel történő aoilezés útján dimetoxi-etánban vagy hasonló oldószerben. Más változatban a /IV/ általános képletű szabad savakat úgy kaphatjuk, hogy megfelelő /^-oxo-propionitrlleket magnéziu»>disietil-karbonáttal karboxilezünk· A magnézium-dimetil-karbonátot aagnézium-matoxid szénsavas kezelésével állítjuk elő di met il-f ormanidban. A /IV/ általános képletű vegyületek észterszármszékait szintén előállíthatjuk olymódon» hogy /^-helyettesített /5-exo-propianitrileket kloroforcátokkal reagáltatwak bázis jelenlétében.
A c/ eljárásváltozat kondenzációs roskeióját általában a • · · • 25 · fi •ketonitrilok vagy a /3 -ketoészterek mellőzésére laírt körülsaények között hajtjtfc végre· A /Hí/ általános képletű karbonsav használható funkciós származékai a megfelelő savkloridok és sav· anhidridek, például a szimmetrikus anhidridek vagy például han· gyasawált ocetsawal vagy izénsav«/rövidszénláncú/-alkil-íélészterekkel alkotott vegyes anhidridek, aktivált észterek, például szűkeinimido-, ftálimido-, 4-nitrofonil- vagy vinllészto· rek, vagy aktivált amidok, például imidazolidok vagy 3,5-dimotil-pirazolidek· A /V11/ általános képletű vegyületek használható sói» például a lítium-, nátrium-, kálium- vagy a césium-alkálifémsők, az alkáli-földfémsók, például a magnéziumaók, vagy a talliumsdk. A kondenzálási reakciót előnyösen sz említett savklorid vagy a /Hí/ általános képletű sav vegyes anhidrid-szárna· zékai felhasználásával és a /VII/ általános képletű /^-ketonitril valamely alkálifém-sójának a segítségével vitelezzük ki· A reakciót az a/ eljárásváltozatnál említett oldószerek valamelyikében, előnyösen poláros éterben, például dimetoxl-etánban, tét· rahidrofuránban vagy dloxánban, valamely közömbös dipoláros prot cementes oldószerben, például diáét il-f orraamidban, N-mstil-pirrolidonban vagy dimetil-szulf oxldban, vagy ezeknek az oldószereknek egymással vagy szénhidrogén-oldószerekkel, például toluollal, alkotott elegyeiben, 0 C® és 1CC 0® közötti hőmérsékleten, elő· nyöaen 20 C° és 50 C® között, példáid, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A c/ eljárásvált ozat acilezési reakcióját úgy is végezhetjük, hogy a /711/ képletű /^•ketonltrllt vagy a ssvklorldot használjuk valamely aktiváló bázis, például — 2Ő — A-dimetil-aminopiridin jelenlétében, vagy szabad karbonsavat alkalmazunk kondenzáló szer, például dietil-foszforoc lenidát jelenlétében, és valamely bázis, például trietil-amin felhasználása mellett, az említett oldószerekben és a megadott hőmérsékleten·
A /VII/ általános képlett! kiindulási anyagok vagy ismertek vagy a szakterületen ismert módszerekkel elő állíthat ók. így például ezeket a vegyületeket úgy kaphatjuk, hogy a cianoecetsavat vagy valamely reakciőképes származékát megfelelő /V/ általános képlett! amlnnal reagáltatjuk a b/ eljárásváltozatnál említett, sz amldképzésre megadott, körülmények között·
Az izoxazol hidrolízisét a d/ eljárásváltozatnál erős szervetlen vagy szerves bázisok felhasználásával, például vizes alkállfém-hidroxidok, például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxld, vagy kvatemer amaiónlum-hidroxidok, igy benzil-trímet 11*aomoniu».hidroxid, alkalmazása mellett végezzük. A /VIII/ általános képletü izoxazolokkat az említett vizes, erős bázisokban szobahőmérséklet és 100 C° között, előnyösen 50 C°-tól 8C C°-ig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Egy szerves segédoldószert adhatunk a reakcióelegyhoz az oldhatóság növelésére és a kívánt reakcióhőmérsékletre való csökkentésére» Ilyen oldószerek a rövidszénláncú alkanolok, például a metanol vagy az etanol, vagy a vízoldható éterek, például a dimetoxi-etán.
A fVXllf általános képlett! izoxazol kiindulási anyagokat a szakterületen ismert reakciók segítségével állíthatjuk elő· így például a megfelelő ^Z-forail- vagy o<-aminometiléi>-/^-oxo• 27 -propicmaaidok hidroxll-amin-hidrokloriddal való ciklokondenzá· Ideával kaphatjuk az izoxazolokat. A szükséges trikarbenil-<agyúiét eket vagy ezek egyenértékű Megfelelőit a a/ eljárásvált ozatnál leírt egyik acilezési reakcióhoz hasonlóan kaphatjuk, példám * megfelelő -helyettesített /^-oxo-propionamid alkalma hangyasavészterrel történő formilezésével» vagy egyenértékű aminometilénezéssel, amelyhez például dimetil-f oraamid-acet ált, N-f enil-f ormamidint vagy primer amin és hangyasav-ortoésztor elegyét használjuk. Az izoxazol Mdrolizálását a d/ eljáráváltozatnál specufikus körülmények között is végezhetjük együtt történő észterhidrolizisael és dekarboxil«zéssel egy megfelelő izoxazol-J-karbobssvészt errel, például metil- vagy etilészterrel kezdve. Az izoxazol->karbonsavészter kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (Á-metoxalil- vagy ol-ctoxalil-/>-oxo-propionamidokat hidroxilamin-hidrokluriddal ciklokondenzáljuk. Ezek a metoxalil- vagy etcacalil-származékok metil vagy etll-oxalát és megfelelő /^-helyettesített /?-oxo»prapia&» amidok észterkondenzációjával állíthatók elő.
Valamely hagyományos védőcsoport lehasítását egy megfelelő /IX/ általános képletű vegyületről az e/ eljárásváltozatnál, a szakterületen jól ismert módon végezzük a jelenlévő védőcsoport típusától függően. Hagyományos védőcsoportok és a megfelelő lehasít ási reakcióik például szabványos irodalmi munkákban le vadnak ínra. Ilyen szabványos munkák a következők: J.F.W. McOatíLo, «Protective Groups in Organic Chemistry» Plenum Press, London and Név York 1975) Th. ϊ· Green, «Protective Groups in Organic • a· Syntheeis”, Wiley, Hév Yertt 19U> The Peptid··”, Veim· 3 /E.
Oreas and J· Neienhofer/, Acadeado Prése, London and New York
19β1, de Methoden dér organiachen Cheni·»* Heuban-Weyl, 4th.
ed. vol. 15/1, Georg Thlene Verlag, Stuttgart 1974.
Az elaített védőcsoportok közül például a benzil·, dlfenil-metil-, tritil·, benziloxl-karbonil* és az említett véuőcsöpörtök helyettesített származékait higrogeaolizieael hasíthat juk le, például hidrogénnel való kezeléssel alkalma· hidrogénezd katalizátor, így palládium-katalizátor, jelenlétében. A 2-halogén-/rövidszénláneú/-alkoxX-karbonil-csoportot, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbcaiil-, vagy az aroil-metoxi-karbonil—védőcsoportokat fémes redukáló szerekkel, például eoetssv jelenlétében cinkkel, hasíthatjuk le. A difenil-metoxi-karbonil-csoportot, a tero-/rövids«énlánod/ alkoxi-karbcnll-cs©portot, például a terc-butoxi-karbcnil-csoportot, vagy a hidroxl-védőosoportokat, a terc-/rövidszénláncú/-alkil-, például a butil-cso· pcrtokát, a helyettesített oxlmetil-csoportokat, például a metoxi -metil-· etoxi-mstil- vagy az l-etoxi-etil-csoportot, a helyettesített tiometilosoportokat, például a metil-tiometil-csoportot, vagy a 2-oxacikloalkil-caoportpkat, például a 2-tetrahidropiranll- vagy a 2-tetrahidrofuranil-csoportot, valamely savval, például ásványi savval, így hidrogénkloriddal, szerves karbonsavval, így hangyasawal, ecetsavval vagy trifluor-ecet savval, valamely szerve· szülionsavval, például p-toluol-szulfonsavvalf vagy savformában lévé ioncserélő gyantával hasítjuk le, adott esetben víz vagy valamely szerves oldószer, például rűvidszénláncú alkanol, így metanol, valamely éter, így dietil-éter vagy * · • · · · ·
-29tetrahidrofurán, vagy valamely klórozott szénhidrogén, például metiléxvklorid vagy kloroform jelenlétében· Valamely szililvédőcsoportot, például trimetil-szilil-, tero-btftil-dimetil-szililvagy a-trimetil-szilil-etoaci-karbonil-védőcaopGrtot, az említett savakkal, vagy előnyösen fluoi*-anionokkal, például nátrlum-Xluoriddal, kálium-f luoriddal vagy kvaterner ammónium-fluoriddal, vagy tetrabutil-wimónim-fluoriddal, hasítunk le poláros oldd· szerben, példám dimetil-szulXoxXdben, dimctil-fomamidban vagy acetonitrllben, adott esetben koronaéter jelenlétében· A védőcsoport lehasítását szokásosan alacsony hőmérsékleten vagy környezeti hőmérs^cleten, például o C° és szobahőmérséklet között, például 20 C° körül végezzek·
Abban az esetben, ha A9 és B9 mindegyike védett A és B csoportot képvisel, akkor a védőesoportokat egyetlen lépésben vagy egymást követően hasíthatjuk le a vércsoport milyenségétől függően·
A /IX/ általános képletű kiindulási vegyületeket az említett a/, b/, c/ vagy d/ eljárésváltozatok szerinti állíthatjuk elő a megfelelő /11/ - /VIII/ általános képletű vegyületek felhasználásával, amelyekben az A csoportot A9 csoport és/vagy a B csoportot B9 csoport helyettesíti· A megfelelő védett vegyületeket olyan módszerekkel állíthatjuk elő, amilyeneket a fent említett szabványos munkákban a védőcsoportokra leírtak a szerves kémiában· A találmány szerinti eljárásváltozatokkal előállított vegyületeket más /1/ általános képletnek megfelelő vegyületekké alakíthatunk önmagában ismert módszerekkel. Különösen azokban
- 30 as /1/ általános képletü vegyületekben, amelyekben A olyan öttagú heterociklusos csoportot Jelont, anely legalább egy nltrogénatoman hidrogénatommal rendelkezik, ezt a nltrogénatomot alkilezhetjük, például amtllezhetjtfic vagy benzilezhetjük hagyományos alkllező szerekkel, például alkll-halogenidekkel vagy -szulfanátckkal, így metil-jodiddal, netil-p-toluolszulfonáttal Vagy benzil-bromiddal. Azokban a vegyületekben, amelyekben A és/ vagy B Jelentése hidroxicaoporttal helyettesített fenilcsoport, ezt a helyettesítőt alkoxicsoporttá alakíthatjuk az telített alkilező szerekkel. Ezenkívül azokban a vegyül etekben, amelyekben A és/vagy B Jelentés· rövidszéniáncú alkoxi-, például metoxiesöpört, ezt a helyettesítőt átalakíthatjuk hidroxlcsoporttá megfelelő savak, így hidrogénjodid vagy előnyösen bór-triboaid segítségével.
Az Ilymódon előállított vegyületeket ezek rövidszénláncú alkil-enOléterelkké alakíthatjuk a szakterületen ismert módszerekkel· Különösen metil-enolétereket köpethetünk az /1/ általános képletü vegyietekből és dlazometánból, például éteres oldatban 0 C° körüli hőmérsékleten· Másrészt az /1/ általános képletnek megfelelő vegyieteket alkálifémókká, például nátriumsókká, alakíthatjuk a készőbblekben Ismertetésre kerülő módon és a sókat rövidszénláncú alkil -halogenidekkel vagy -szulf taxátokkal, például metil-Jodldásl vagy etil-p-toluol-szulfonáttal, kezeljük poláros oldószerben 0 c° és 50 c° közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körül.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket sóikká alakíthatjuk a szakterületen ismert módszerekkel, például
- 31 olymódon· hogy a vegyületeket vizes alkálifém- vagy alkáliföld· fém-hidroxiddal közöljük* mlmellett ezekből sztöchimetrlkus meny» nyiséget vagy kis felesleget használunk és a reakciót előnyösen szerves aegédoldószer, például rövidszénláncú alkanol, így etanol vagy metanol, vagy valamely éter,például tetrahidrofurán jelenlétében vitélezzük ki. Más féwegyületeket is használhatunk, így karbonátokat, például nátrium-karbonátot. Ammóniumsók előállításához sztöchlometrikus vagy kis feleslegü megfelelő szerves amint használunk, alkalmas oldószerben, például rövldszénlán» cú alkanolban, például metanolban vagy standban, vagy éterben, így dietil-éterben, vagy más alacsony forráspontú oldószerben a só előállításához, amelyet az /1/ általános képletnek megfeleld vegyülethez adunk. Az /1/ általános képletű vegyületek savaddiciós sóit szokásos módon állítjuk elő, például a vegyületet a megfelelő ásványi savval kezeljük alkoholos vagy éteres oldószerben. Belső sókat képezhetünk például a sók, így a savaddíciós sók, semlegesítésével az izoelektromos pont eléréséig, amelyet például gyenge bázisokkal vagy ioncserélőkkel való kezeléssel érünk el.
A sókat szokásos módon szabad vegyületekké alakíthatjuk át. Fém- és ammóniumsókat például megfelelő savakkal történő kezeléssel, és savaddíciós sókat például alkalmas bázisokkal való kezeléssel. A sókat más sókká is átalakíthatjuk lépésenként, így először a szabad vegyületet állítjuk elő és utána e vegyület má* sóját képezzük a fent leírt módon. A sót felesleges mennyiségű megfelelő sőképző reagenssel kezeljük, és ha lehetséges kikristályosítjuk alkalmas oldószerből, vagy a sót megfelelő lenesért- 32 · gyantával kazaljuk.
Az alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, akkor ismert módszerekkel «leállíthatók, ahogy az előzőekben leírtuk és a példákban bemutatjuk.
A fenti reakciókat egyébként szaWányos módszerek szerint hajtjuk végre, hígít ószerek jelenlétében vagy higítőszerek nélkül, előnyösen olyan higítőszerek alkalmazása mellett, amelyek közömbösek a reagensekre és azok oldószerei» katalizátorok alkalmazásával, és/vagy kondenzáló vagy neutralizáló szerek felhasználása közben, és levegőben vagy közömbösgáz légkörben, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékletín és légköri vagy a légkörinél nagyobb nyomáson.
A találmány kiterjed az eljárúsváltozatok olyan módosításaira is, amelyek során az eljárás bármely fázisában közbenső vegyWLetként keletkező vegyületet kiindulási anyagként használunk és a még hiányzó eljárási lépéseket elvégezzük, vagy az eljárást annak bármely fázisában megszakítjuk, vagy amelyekben a kiindulási anyagot az adott reakciókörülmények között képezzük azokat sóik vagy reakoióképes származékaik formájában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásváltozatoknál kiindulási anyagokként azokat a vegyületeket használjuk előnyösen, amelyek a legkedvezőbb kitermelésekhez vezetnek.
A találmány magában foglalja az új közbenső termékeket és az előállításukra szolgáló eljárásváltozatokat is.
A kiindulási anyagok ős a módszerek megválasztásától függően az új vegyületek izomer, tautomer vagy ezek elegyel formájában léteznek, feltéve, hogy ez lehetséges.
• · • 33 Az /1/ ált alán ős képletű vegyületeket, ide számítva a sóikat is, hidrátjaik vagy szolvátjaik alakjában is kaphatjuk, ha a kristályosításnál használt oldószert foglalnak magukban·
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak enterális, így orális vagy rektális, és parenterális beadásra embereknek és emlős állatoknak annak érdekében, hogy megszüntessék és gyógyítsák a fájdalmakat, a gyulladásos és köszvényes betegségeket, így a csontizületigyulladást és a reumás köszvényt, ha az /1/ általános képletű farmakol ógiailag hatásos vegyületet vagy ennek farmakológiailag elfogadható sóját adjuk be hatásos menynyiedében a betegeknek gyógyszerkészítmények alakjában· A gyógyszerkószftmények a hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal kombinációban tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárásváltozatokkal előállított gyógyászatilag hatásos vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használjuk fel· A gyógyszerkészítmények a hatóanyagok hatásos mennyiségét tartalmazzák olyan töltőanyagokkal vagy vivőanyagokkal együtt, amelyek lehetővé teszik a gyógyszerkészítmények enterális, parenterális vagy topikális alkalmazását. Előnyösek a tabletták és a zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot együtt tartalmazzák a/ hígítószerekkel, például laktózzál, dextrózzal, szukrózzal, manóitóllal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b/ csúsztat óanyagokkal, például szillcium-dioxiddal, talkumal, sztearinsawal, ennek kalcium- vagy magnéziumsójával és/vagy polietilén-glikollal; a tabletták esetén még c/ kötőanyagokkal, így oagnézium-alumlnium-szilikáttel, ke• ·«
- > ményítőpasztával, zselatinnal, tragenttel, metil-cellulózzál, nátrium-karboxi-metil-cellul ózzál és/vagy pollvinil-pirrolidonnal; kívánt esetben d/ szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítőtéleeégekkel, agarral, alginsawal vagy ennek a sójával, vagy pezsgőkeverékkel; és/vagy e/ abszorbensekkel, színező anyagokkal, ízesítőkkel és édesítő szerekkel.
A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók. A kúpok vagy a topikális öblítőszerek előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból készülnek. Ezek a készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, így tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat, sókat az ozmózisos nyomás szabályozására és/vagy puffereket, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak más gyógyászatilag értékes anyagokat Is. A gyógyszerkészítményeket hagyományos keverő, granuláló vagy bevonó módszerek segítségével állítjuk elő és ezek a gyógyszerkészítmények körülbelül C,1 - 75 tömeg %, előnyösen körülbelül 1 - 50 tömeg % hatóanyagot tartalmazna^·
A találmány kiterjed gyulladásos és köszvényes betegségek kezelésére és gyógyítására is, amely abban áll, hogy az emlősöknek az /1/ általános képletü hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségét adjuk be. A gyógyszerkészítmények az /1/ általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit is tartalmazhatják·
A hatóanyag adagja függ a kezelendő melegvérű emlősök, így a humánbetegek testsúlyától, korától, fajtájától és egyéni állapotától, a kezelendő betegségtől és a gyógyszer beadási módjától·
- 35 *
Valamely ogységadag egy körülbelül 50 * 70 kg teát súlyú beteg számára körülbelül 10 mg-tői 200 mg-ig terjed hatóanyagban számítva.
A következő példák a találmány szerinti eljárás további részletes bemutatására szolgálnak, de az oltalmi kör nem korlátozódik a példákban leírtakra· A hőmérsékletért ékeket Celsius-fokokban adjuk meg, a részek és a százalékok töaegrészeket és tömegszázalékokat jelentenek· Amennyiben másként nem adjuk meg, a lepárlásokat csökkentett nyomáson, előnyösen körülbelül 20 hbar és 150 mbar közötti nyomáson végezzük·
1· példa p-klór- cA-ciano- /l-oxo-/6-/2-tienil/-propionanilid
2,2 g /$-oxo-/>-/2-tienil/-propionitril 50 ml benzollal készített szuszpenziójót 1,7 s vízmentes trietil-arainnal és 2,3 g p-klór-fenil-izocianát benzollal készített szűrt oldatával kezeljük. Meglehetősen gyenge exoterm reakció indul meg és sötétvörös oldat keletkezik, amelyet éjszakán át állni hagyunk· A benzolt lepároljuk és a visszamaradó vörös színű olajat metanolban felvessz(k és 5 ml 5 normál HC1 és 300 ml víz elegyébe öntjük· A keletkező bama színű szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanollal trituráljűk és így a címszerinti terméket kapjuk, amelynek az olvadáspontja 230 - 232°· A terméket etll-acetátból átkristályosítjuk, így halványsárga tükristályckat kapunk· Op· 231 - 233°.
- 36A kiindulási anyagot a következő nádon állítjuk elő:
39*5 g 2-acetil-tiofén és 55 «1 etil-formát 150 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát örvénykeverés közben hozzáadjuk nátriws-metoxid 200 «1 száraz éterrel készített szuszpenziójához* A nátrium-metoxldot frissen készítjük 9,2 g nátriumból vízmentes metanollal «utána pedig gőzsugárszivattyúval létesített vákuun* bán szárítjuk* A nátrium-met oxidót felhasználjuk és a /^-οχο-,Λ-/2-tienil/-propanal-nátriums<5t kicsapjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk éjszakán át és közben a nedvességtől óvjuk, utána a sót összegyűjtjük és száraz éterrel mossuk.
E nátriumsó 250 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 28 g hidroxilaain-hidrokloridot 5C ml vízben oldva· A keletkező vörösbarna színű oldatot vízfürdőn melegítjük 50-45 percig és utána a metanol felét hagyjuk elpárologni. A maradékhoz hozzárójuk 16 g nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készített oldatát és az elegyet vízfürdőn melegítjük 90 percig. Ezután az oldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk, színtereit üvegen átszűrjük, éterrel és etil-acetáttal mossuk, maj^ 5 normál hidrogénklorid- oldattal megsavanyítjuk. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és etenol-éter-eleggyel trlturáljuk. Ilymődon ^7-0x0-/%-/2-ti«iil/-propionitrilt kapunk sárga színű kristályok alakjában*
Op* 155 - 136° otanolból való átkrlstályosítáa után·
2* példa
Altalános eljárásmód pC-ciano-fi -/2-tienil/-prop!onanilldek előállítására ·· · • · · * · • · ♦ · · ·· ···
- 37 Lényegében az 1· példában leírt módon járunk el, amelynek során 2,1 g /0,014 mól/ /’-oxo-//>-/2-tienil/-propionitrilt éa 1,7 g /0,017 mól/ trietil-amint 50 ml toluolban, benzolban vagy etil-ecet étben 0,014 - 0,016 mól kívánt aril-izocianáttal kezelünk. A keletkező oldatot éjszakán át állni hagyjuk, utána bepároljuk és a nyers anyagot metanolban felvesszük, majd az oldatot C,1 normál hidrogénklorid-oldattal kezeljük. A nyers terméket összegyűjtjük és megfelelő említett oldószerrel való triturálással tisztítjuk, vagy feloldjuk híg NaCH- oldat bán, szűrjük és visszasavanyítjuk 5 normál HCI—oldattal, majd végül átkristályosít Juk a megfelelő megadott oldószerből és így az 1. táblázatban megadott vegyületeket állítjuk elő.
1. táblázat
-ciano-/? —oxo—/^—/2—t i enil /-p ropi cnanilidek
Anilidcsoport Trituráló Oldószer az áthelyettesítő Je oldószer kristályosítághoz
Cp.
.o
| nincs | metanol | etil-acetát | 194-195 |
| p-fluor | etanol/ | etil-acetát | 221-223 |
| metanol | |||
| 3,4-diklór | metanol | j.F/etanol | 258-260 /bomlik/ |
| 3-klór*4-f luor | metanol | Dí-F /etil-acetát | 255-256 |
| □-metoxi | NaOIí/HCl | etil-acetát | 193-195 |
| 2,4-diklór | metanol | metanol/etanol | 161-164 |
| 2,4-difluor | NaOH/HCl vagy etanol | metanol | 156-158 |
- 3Β 1· táblázat /folytatás/
| Anilidc söpört | Triturálő | Oldószer az át- | Op· |
| helyettesítője | oldószer | kristályosításhoz | c° |
| »»trlfluor-metil | etanol | metanol | 193-194 |
| B-klór | metanol | aceton | 210-211 |
| a-fluor | NaOH/HCl | metanol | 205-306 |
| 2, 6-dimetil | di etil-éter | etanol | 124-125 |
3. példa cZ -c iano-p-í luor-/> -oxo- /V-/2-t ienil/-propionanilid, alternatív módszer
1,0 g etil*óA-ciano-/S-oxo-/%72-tienil/—propicnát és 0,6 g p-fluor-anilin 50 ml xilollal készített oldatát visszafolyt ás közben melegítjük 165 percig az alacsony forráspontú szennyezések eltávolítása érdekében· Az oldat lehűtésekor kristályok válnak ki, amelyeket Összegyűjt link és éterrel mosunk. A termék azonos a 2. példa szerinti vegyülettel.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
g tiofén*^-karbonsav, 50 ml tianil-klorid és 1 ml Dzt1 elagyét visszafolyatás közben melegítjük gőzfűtés közben 15 poréig· A felesleges reagenseket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kloroformban felvesszük, majd az oldószert ismét eltávolítjuk desztillálással gőzsugárral létesített vákuumban· A visz-
* szaaaradó savfcloridot /olaj/ további tisztítás nélkül használjuk fel.
g 50 '%-os nátrium-hidridet petroléterrel mosunk dékántól ággal és 150 m dimetoxi-etánban /DNE/ szuszpendáljuk a mosott anyagot. Ezután 70 g etil-acetátot adunk keverés közben a szuszponzióhoz időnkénti jeges hűtővel való hűtés mellett és az elegyet 25 al további Dí-l-vel mossuk. Abban az esetben, ha a nátriuflHhidridet csaknem egészen felhasználtuk, a sűrű, fehér színű szuszpenziót folytonos keverés közbena tio£4n-2-Aarbonsav-klorid 50 sál DME-vel készített oldatával kezeljek csepegtető tölcsérből és szükség esetén jeges fürdővel hűtjük az exoterm reakció mérséklésére· A narancs színű szuszpenziót néhány óráig keverjük. Az oldószer egy részét lepárlással eltávolítjuk, mizőzben gőzfürdőn óvatosan melegítjük. Az anyagot ezután vízben felvesszük, a v^zes oldatot éterrel mossuk és ^normál HCl-oldattal negsav anya tjük. A kristályokat összegyűjtőik, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, így szilárd anyagot kapunk, amely 71 - 74°on olvad. A szilárd anyagot át kristályos ltjuk petroléterből vagy etonólból és így színtelen kristályok alakjában kapjuk az etil--ciano-/? -oxo-/?-/2-tlenil/-propionátot·
Cp. 73 - 74°.
4. példa <A-c 1 ano-/> -oxo-N-Zp-piridil/-/5, -/2-tienil/-propicnaaid
6,0 g etil-<^-ciano-/^-oxo-/5-/^-/ti«iil/-propionát és 3*3 g
2-amlnopiridin 250 Ml xilollal készített oldatát 2 óra hosszat vissza?olyat ás közben Melegít jük. A reakcióelegyet lehűtjük és a kivált barna színű sziláid anyagot összegyűjtjük és egymás után tidturéljuk vízzel és Meleg etanollal* így a fenti térné* két kapjuk* amely 256 * 257 C°-on bomlás közben olvad· A terméket átkristályosít juh dimetil-f órásaidból /DM? / és metanolból· így terjedelme» színtelen kristályokat kapunk.
Op. 241 - 242° /bomlik/.
5. példa o( —c iano- fi -oxo-N-/2-1 iazoll 1 /- /5-/2-t ienil /-prop ionamid
6,0 g etil-cA-ciano-A-oxo-/^ -/2-tienil/-propionát és 3,5 g 2-aminotiazol 250 ml xilollal készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 150 percig. A reakcióelegyet lehűtjük és a nyers terméket Összegyűjtjük és trituralJuk, majd először metanollal és utána híg hidrogénklorid-oldattal mossuk. A kapott terméket összegyűjtjük* vízzel mosstfc és szárítjuk* így világosbarna szilárd anyagot kapunk, amely 228 - 229°-on bomlás közben olvad. A vegyületet DIF-ből és metanolból átkristályosítjuk.
6. példa p-klór> 2-ciano- 3-oxo-5-/.2-t ienil/-4-penténanilid
2*3 g 5-oxo-5-/2-tienil/-4-penténnitril 40 ml toluollal készített oldatát és 1*5 g vízmentes trietil-amint 2,0 g p-klór-f enil-izocianáttal kezeljük. Az elegyet éjszakán át állni hagy• · ·· · · ··· · · ··· jtfc és a toluolt gőzfürdőn leporoljuk. A nyers maradék metanollal készített szűrt oldatát hozzáadjuk 4 al 5 normál HCl-oldathoz 250 ol vízben· A terméket összegyűjt j(&, vízzel mossuk, utána metanollal trlturáljuk és szárítjuk, így sárga színű kristályos anyagot kapunk, amely 255 - 259°-on bomlás közben olvad.
Az anyagot DFF-ből átkristályosítjuk és metanolt adunk egy tiszta mintához.
Op. 2Ó0 - 262° /bomlik/.
A 3-oxo-5-/2-tienil/-4-penténnitril kiindulási anyagot a következő mádon állítjuk elő:
5,3 g 50 %-os nátrium-hidrldet petrolót errel mosunk és 30 ml DbF-ben szuszpendólunk. Ezután 19 g etil-/?-/2-tienil/-akrilátot /amelyet a megfelelő sav etanollal H_SCs, jelenlétében való acetonitrilt- Z ószterezésével állítottunk elő/ és 1 Szádunk kevés dletil-éterben oldva a szuszpenzióhoz. Az exoterm reakciót melegítéssel indítjuk be és az elegyet gőzfürdőn keverjük a befejeződésig. A reakcióelegyet éjszakén át állni hagyjuk, a megszilárdult barna színű elegyet száraz dl etil-éterrel hígítjuk és a /5-ketonltril nyers nátriumsóját összegyűjtjük. E; só vizes oldatát kombináljuk az éteres oldat vizes kivonatával, ezt az elegyet Norittal kezeljük és 10 ml Jégecettel megsavanyítjuk. Az elegyet ezután lehűtjük, a kivált terméket összegyűjtJük, vízzel mossuk és éterrel trlturáljuk kis mennyiségű etanol hozzáadása mellett.
Ilymódon sárga színű kristályos terméket kapunk, amely 92 - 94 on olvad. A kristályos terméket át kristályosít Juk dietil-étérből, így az olvadáspont 93 - 95°-ra emelkedik.
7. pél<U
2- ciano-p-fluoi>>oxo-5-/2-tienil/-4-penténanilÍd
2,1 g >oxo-5-/2-tienil/-4-penténnitril 40 al toluollal és 1,4 g vízmentes trietil-aminnal készített oldatát 1,7 g p-fluor-f enil-izocian úttal kezeljük· Ezután a reakcióelegyet a 6· példában megadott módon feldolgozzuk. A nyers terméket metanollal trituraljuk, majd DiF-ből és metanolból átkristályosítjuk. Cp. 244 - 246°.
8. példa
3- kl ón- cA-ci ano-á-fluor-/?-/2-f uril /- /d-oxo-p ropionanilid
1,9 g /0,014 mól/ /3>-/2-f urü/-/?-oxo-propionitrll és 1,7 g vízmentes trietil-amln 40 ml toluollal készített oldatát 2,5 g /0,0145 mól/ J-klór-4-f luor-fenll-izocianáttal kezeljük keverés közben és a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. A toluolt lepároljuk, a meradékot metanolban felvesszük és híg iCl-oldathoz adjuk /4 ml 5 normál 1£1 250 ml vízben/. A kivált terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárazra kinyomjuk és utána meleg metanollal trituráljtfc. A vegyületet összegyűjtjük sárgásbarna színű szilárd anyagként, amelynek az olvadáspontja 250 - 251 /bomlik/. A terméket D?F-bÓl és etil-ecetét bél átkristályosítjuk· Op. 261 - 262° /bomlik/.
A /^-/2-furil/-/S-oxo-propionitril kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
-4316,8 g 30 nátrlun-hidrid 25 · 25 aű M és dimetoxl-etán «legyével készített szuazpenziÓJához hozzáadjuk 56 g etü-oUfuroát és 25 g aootcnitril 25 Λ dietiléteml és 25 hl DMT* -el készített oldatát· k szuszpenziót gőzfürdőn «elégítjük keverés közben mindaddig, ameddig a* exoterm reakció a nátrium-hidrid elfogyásával meg nem szítaik és a pezsgés meg nem kezdődik /körülbelül 5 pere/» utána keverjük és alkalmanként rövid ideig hütjük Jeges fürdőben a reakciósebesség szabályozása érdekében» és mihelyt s reakció a végéhez közeledik «ég 8 ál «oetonitrilt adunk a reakcióelegyhoz. As összes nátrium-hldrid f elhasználódása után a asuszpanziőt éjszakán át állni hagyjuk» utána száraz étert adunk hozzá és a keletkező vörösbama nátriumáét szegyüjtjük. Ezt a sót azután 25 sl Jégeoettel» majd vízzel kezeljük. A terméket összegyűjtJük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk· A nitrilp, amely sárgásbarna színű szilárd anyag olvadáspontja 78 - 80°. A terméket etanálbél átkriatályosítjuk éa így sárga színű pelyhes anyagot kapunk·
Op· 79 - 80®.
9. példa
Általános módszer cA-oiano-/^-/2-íuril/-/5-oxo-pr©pionanilidek előállítására
Lányoséban a 8· példában leírt módon Járunk Α» amelynek során 1»9 g /0,014 mól/ y5-/2-furil/-/^-oxo-propi<»Ítrllt és 1»7 g /0,017 mól/ trietil-amint 40 ml toluolban 0,014 - 0,016 • « • ··· • 44 · mól kívánt arll-izocisnáttal kezelőik· Az oldatot éjszakán át állni hagyjuk és utána bepároljuk, a maradékot metanolban fel* vesszük és 0,1 normál hidrogénklorid-oldattal nogsaveiyítjuk· A nyers terméket összegyűjtjük ée tisztítjuk, kívánt esetben trituráljuk valamely megfelelő, említett oldószerrel és étkristélyeaít juk a megfelelő említett oldószerből· A kapott vogyületoket a 2· táblázatban adjuk meg.
2· táblázat cA-cisno-/5 */2-f urÍl/-/>-oxo*propicnanilid
| Anilidmaredék | Trlturáló | Oldószer az | Op· |
| helyettesítője | oldószer | átkristályosításhoz | c® |
| - | etsnol | 1B4-1B5 | |
| p-fluor | etil-acetát | 240-241 | |
| p-klór | metttiol | etil-acetát | 2J7-2JB |
| 3,4—diklór | metanol | giaet il—f ormamid | 259*261 |
| p-motoxi | metanol | etil-aoetát | 193-195 |
| 2,4-diklór | metanol | etil*acotáb | 190-191 |
| 2,4-difluor | etsnol | metanol | 165-166 |
| m-trif luor-metil | metanol | metanol | 186-187 |
| m-klór | - | etil-aoetát | 219-220 |
| 2,6-dimetil | 0» | etmol | 152-135 |
- 45 ·
10. példa f? -/5-bróm»2-f uril/-p-klér· o< -ciano- Λ-oxo-propicnanilid
1.7 g ^-/5-brÓaa»Brfuril/-^-oxo-pwi«aitril éa 0,9 g triót il-amin 60 ad toluollal készített oldatát 1,5 g p-klór* -fenil-izocianáttal közöljük. Ekkor gyengén exotern reakció indul aog és az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, utána a toluolt lepároljuk és a naradékot metanolban felvesszük· az oldathoz 2 el 5 normál HCl-oldatot adunk 200 ni vízben· A keletkező terméket összegyűjtjük, vízzel arassuk, levegőn szárítjuk és meleg metanollal trdturáyuk, így kristályos anyagot kapunk, amely 258 * 2ál°-on bomlás közben olvad· Az anyagot DNF-ből át kristályosít juk, najd etil-acetátból is átkristályosítjuk és így olyan terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 249 - 251® /toaUk/.
A ^-/5-bróm-2-furll/- ^-cxo-prcpienitril kiindulási anyagot, amelynek az olvadáspontja 156 - 159° /etanolból/, lényegében a ^-/2-furil/- /^-oxo-propionitril előállítására a 6· példából leírt nődön állítjuk elő 2,4 g 50 nátrium-hidridből és 11 g etU-5-bró»-2»furoátból /Asn· Chem. 252· 51/, valamint
4,1 g acetcnitrilből·
11. példa cA-clano-p-f luor» /^-ons-f? -/5-pirldil/-pr©picnanilld
4.7 g />-oxo-A-/>piridil/-propicnitril-nátriuBaó 35 m ··· « ·· • · • ·»· •· ···
- 46 dimetil-szulf aziddal készített szuszpenzióját 4,5 g p*fluoi» -fonil-izoolanáttd keseljl*· Ekkor gyönge oxotorn restedé indul nog, ezután ox «legyet éjszakán át állni hagyjuk, naj vízzel kezeljük /körülbelül 400 d/ és 5 d 10 %-os NaOH-ddatot adunk hozzá, as oldatot szűrjük és óvatosan negsavanyítjuk 5 nonaál HCl-oldsttal. A temékot összegyűjt jak, vízzd mossuk és levegőn szárítjuk, így sárga színű kristályokat kapunk, esélyek 231 · 232*-on olvadnak bodáa közben. A vegyületet átkrlstályoaítjuk W-ből ás «tanolból.
A ^-©χο-/> -/>piridil/-propi<mitril kiindulási anyagot a következő sódon állítjuk elől
Száraz nátrium-étegeidet, amelyet 6,2 g nátriumból állítunk elő. 400 d száras toluolban ssusznendálunk· A szussoonxidhoz hozzáadjuk 45 g otil-nikotinát és 24 g aoetcnitril 200 d toluollal készített oldatát és as egészet visszafolyatás közben «elégítjük 5 óra hosszat· A sűrű ssusapenziót hütjük, vízmentes dietil-éterrd hígítjuk és a keletkezett /Uketonitril nátriumeóját összegyüjtjc*, vízmentes dietil-éterrd mossuk és szárítjuk. Az anyagot, amely erős Ck-esúcsot mutat 4,59 /um-nél az infravörös spektrumban, további tisatítás nélkül felhasználjuk.
Amennyiben est a nádaséit slkalnazzuk,a megfdelő kiinduló izooioaátokbM indulunk ki, a 3· páblázatban felsorolt vegyülő teket állíthatjuk elő.
•ο ι I ··<
• e
-47 .
3. táblázat d-ciano- fi -/3»piridil/-prepionanilid
| Anilidmaradék | Oldószer az dt- | Op. |
| helyettesítője | kristályosításhoz | c* |
| DW/etanol | 229-230 /bomlik/ | |
| p-kldr | DMF /etmol | 247-248 /bomlik/ |
| 3,4-diklór | DMF/etanol | 237-239 /bomlik/ |
| 3-klór-4-fluor | DMF/metanol | 232-235 /bomlik/ |
12. példa p—klór· -ciano- fi -oxo-A-/4-piridil/-prepioaanilid
3,2 g -oxo· -/4-piridil/-propicnitril-nátriumaó 10 al dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 3,0 g p-klór-fenil-izocianáttal kezeljük· Az exoterm reakció megindulása után, a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjak· Ezután körülbelül JOO ml vizet és 10 ml 10 #*os NaCH-oldatot adunk az elegyhez, a keletkező szuszpenziőt keverjük és szűrjük. A szürletet óvatosan megsevanyítjuk 5 normál HCl-oldattal· a terméket összegyűjtjük, vúzzel mossuk, szárítjuk és metanollal trituráljiác. Ilymó· doa narancs-sárga kristályokat kapunk, amelyek 244 - 245®-cm bomlás közben olvadnak· Az anyagot DMF-bŐl átkristályosit juk és a kristályokat metanollal öblítjük· Op· 248 - 249® /bomlik/.
J · · »
• · ·
- 48 Λ f7-ox»-^-/4»piridÍl/-proplenitrll kiindulási anyagot a következő sódén állítjuk élőt
4,8 g 50 %-os nátrlua-hidrld 10 ML OK-el készített szuszbenziójához hozzáadjak 18 g etil-izocianát és 8,2 g acetonit* ril 10 ni DK-ol készített oldatát· A reakció Megindulását gézfürdőn való olegítéssel ésgítjOi és utána lejátszódni hagyjak· A reakoiőelegyat keverjük és alkalmanként hűt jük annak érdekében, hogy mérsékeljük az erőtel jós exotern hatást· fizut éh még 5 »1 aoetcnitrilt ás 10 sl W-ot adunk a reakciéelegyhoz, amelyet 4 Őrá hosszat keverünk· A keletkező sürü szuszpenziét vízmentes dietil-éterrel higítjtk, a keletkező ^-ketenitril-n átriumáét összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítják· Az anyag* amelynek az olvasódpcnt ja 287 - 297® /bomlik/ CN abszorpciós csúcsot autót 4*59 /um-nél infravörös spektrumban, további tisztítás nélkül felhasználható·
15· példa c/-ciano-p-f luor· [9 -oxo- /^-/4-piridil/-prcplananilld
4*2 g fz-ozc-A-/4-piri<m/-propi<mitrn-nátriunsót dimetil-szulf amidben 3*0 g p-fluor*»f«il-izcoiandttal acllozünk a 12« példában leírt módon· A címszerinti vegyületet narancs színű kristályok alakjáén kapjuk* amelyeknek az olvadáspontja 228 -229®. A terméket W-ből és etanolból átkristályosit juk.
14« példa
-ciano-p-f luor^A-/l,5-disetil-3-pirazolil/-/> -oxo-proplcnanilld
- 49 2»6 g p>-A*5-dlmetÍl-3-pirazolil/-/’-oxo-propionltril éa 1,8 g trietil-anin 20 al dimetexi-etáiinal Másított oldatát 2,4 g p-£luor-fenil-izociaaiáttal kezeljük· Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk* * keletkezett kristályos, nyers «legyet híg Ki-oldattal kezeljük és a kapott terméket vízzel mossuk, szárítjuk, majd metanollal és etü-asotáttal triturálJuk, így színtelen kristályáé tonMMes Jutunk, amelynek az olvadáspontja 235 - 240°. A terméket etll-acetátból átkristályosítjifc, így * vogyULot olvadáspontja 239 - 241**
A kiindulási anyagét a következő módon állítjuk elől g aewtont és 146 g etil-oxalátot kondenzálunk 26 g nátrium 500 ol reagens metanollal készített oldatával· A keletkező met 11-2,4-dioxovalerát-nátriuasót etanollal mossuk és ssárítjuk.
Op. 260 - 261* /boSHk/· g netll-2,4-dioxovalerát 100 ml vízzel készített oldatát v* AUMOre és Hollaaxm módssoro szerint» amely a Bor. 59· 605, 1282 /1926/ irodalmi hSlyon van leírva* 6,4 ul netil-hld» rasln vísee-Mnssvas oldatával kezeljük, amelyet 12,5 g hideg tömény Mnsawal ás 20 g Jéggel készítünk· Az oldatot 1 éra hosszat keverjük, utána óvatosan meglúgosítjxk nátrium-hidroxld-oldattál. A terméket dietil-éterrel extraháljuk, as átérés oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk· A maradékot hideg dietil-éterrel trituráljuk és így kristályos mrtil-l,5-dimetil->pirazolil-kax^oxilátot kapunk, amelynek az alvadáapmitj· 72 - 75®.
• 50 A kristályos anyagot átkristályosítJuk dictil-éterből és így sx olvadáspont 75 - 77°-ra emelkedik· A trlturálásnél keletkezett éteres szürletet bepároljuk és a Maradékot váktwntfwi desztilláljuk· Ilynédsn metil-1, 3^imotH-5-pir&zolil-karboxilátot kopunk·
Fp· 100 - 102°Λ2 Mbar·
13,2 g metil-1, 5-dimetil-3-pirazolil-karboxilát 20 aűL eoetonitriUel készített oldatát hozzáadjuk 6,7 g 50 %-os nátrium» -hidrld/dekantáláasal potroléterrel olajmentesre mosva/ 25 al DMF-el készített szuszpenziójához* A reakciót gőzfürdőn való rövid Melegítéssel megindítjuk és keverjük az elegyet, majd éjszakán át állni hagyjuk· A megszilárdult elegyet vízzel kezel* Jttk, a kapott oldatét szűrjük és 5 normál HCl-oldattal 6-os pBra savanyítjuk, majd hirtelen lehütjtk. A kivált kristályos terméket összegyűjtJűk, hideg vízzel mossuk és szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Ilymódon /S-A,5-dimetÍl->pirazolÍl/-/>-oxo-propicnitrilt kapunk színtelen kristályok alakjában· Op· 114 - 116°.
15· Példa
-ciano- β -A, 5-dimetll-J-pirazolil/-A -oxo-prpionaldehid
1,3 g f?-A,5-dimetil-3-pirazolil/-A-oxo-propiaaitril és 0,9 g trietil-anin 30 zl toluollal készített oldatát 1,05 g fenil-izocianáttal kezeljük· A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, utána bepároljuk és a Maradékot 3 ki 5 normál HCL-el • 51 kezelj!* 250 ML vízben· A keletkező nyer·, szilárd anyagot híg NaO-oldztben velő oldással tisztítj:*, «a oldatét szűrjük ja a szürletet issét negwanyítji* 5 neméi HCl-oldattal, utána a kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel neszük és levegőn szárítjuk· így kristályos tornákat kapunk, amelynek az olvadás* pontja 219 - 221°.
A töröttet etanolbdl és etíl*aoetátbÓl átkristályosit ji* és Nortttal kezeljük, így színtelen kristályos anyaghoz jutunk. Op. 233 · 235*·
16· példa «ciano- /Wl, 3*dlnotll*5*plrazelll/*/^ -oxo-prcpionanilid
1,95 g /^-A,5^Ü.metll-5-pirazolil/-/^-oxo-propi<mitrll éa 1,5 g trlotll«anln 40 ML meleg toluollal készített szusz* penzióját 1,9 g fenil*lzocianáttal kezeljük· Gyenge esetem reakció IndML meg, amelynek lejátszódása után a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, a keletkező vöröses-narancs szinti szuszpenziót száraz dietil-éterrel hígítjuk és a szilárd anya* got összegyűjtjük. Ezt az anyagot feloldjuk 10 al 10 %-os NaOH-cldat és 200 A víz «legyében, amelyhez kevés metanolt adunk, A képződött difenil-karbaoid mellékterméket szűréssel eltávolítjuk és a szürletet megsavanyítjuk 6 normál HCl-oldattal. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és azárítji*· Op· 201 · 203 C®.
A terméket átkristályosíthatjuk metanolból· • 52 A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elől
2,4 g 50 $-08 nátrium-hidridet petroléterrel mosunk és 15 ml IW-ben szuszpendálunk, majd 3,7 g 14· példa szerinti metil-1,3-dimetll-5-pirazolil-karboxilátot keverünk a szuszpenzióhoz IC ml acetonitrilben oldva· A további lépéseket a
14. példáben <vc- l,5-dimetil-3-pirazolil-izomerre leírt módon végezzük és így Λ-/1, 3-dimetil-5-pirazolil/-/^-oxo-propionitrilt kapunk, amely 14 - 141°-cn olvad.
A terméket vízből át kristályosít Juk és a keletkező kri»anyag olvadáspontja 141 - 142° ·
17. példa pí -ciano-/?-/5-met 11- 3-izoxazolil/-/!> -oxo-propionanilid
3,8 g /?-/5-metil-3-izoxazolil/-/?-oxo-propionitril-nátrium 25 ml D?F-el készített szuszpenzióját 3,7 g f enil-izocianáttál kezeljük. Exotem reakció indul meg pezsgés közben, amelynél lejátszódása után a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Ezután vizet adunk az elegyhez, amelyet szűrünk a melléktermékként képződött difenil-karbamid eltávolítása érdekében, és a szürletet 3 ml 6 normál HCl-oldattal megsavanyítjuk. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanollal trituráljuk, így sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. Cp. 201 - 204°.
Λ terméket átkristályosítjuk etil-acetátból és így halvány* sárga színű kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 205 -207°.
A kiindulási anyagot a következő nődön állítjuk elő» g metil-2,4-dioxavalerát-nátriumaót 100 ml Metanolban 12 ml tömény HCl-oldattal semlegesít link. Ezután 10,5 g 10 ml vízben oldott hidroxilaiain-hidrokloridot adunk az elegyhez és az egészet visszafolyat ás közben melegítjük 90 percig· A metanolt desztillációval eltávolítjuk gőzfürdőn szivattyú segítségével. A maradékhoz vizet adunk és a színtelen metil-5-metllizoxazolil-3-karboxilát kristályokat összegyűjtjük.
Cp. 89 - 9CL°.
üátrium-etoxidot, amelyet 1,5 g nátriumból készítünk, 60 ml száraz tduóiban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk 3,2 g metll-5-metil-izoxazolil-3-harboxilát és 7 g acetonitril 40 ml toluollal készített oldatát, majd a szuszpenziót 2 óra hosszat visszafolyatds közben melegítjük. A toluolnak a felét lepároljuk, a maradékhoz száraz étert adunk és a kivált nátriumsót
P -/>-metil-3-izoxazdil/-/^ -oxo-propionitril-/összegyűjt juk, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Λ termék narancs-sárga szilárd anyag, amelynek az olvadáspontja 205 - 207° /bomlik/ és további tisztítás nélkül felhasználható.
18. példa c< -ciano-p-xluor-/$ -/5-metil-3-izoxazolil/-/^-oxo-prppionanilid
5,3 g -/5-metil-3-izoxazolil/-^-oxo-propionitril-nátriu®· só 20 ml D F-el készített szuszpenziőját 6,0 g p-f luor-fenil-izoclanáttal reagálhatjuk. Aéhány óra elteltével a reakció-
- » •legyet feldolgozzuk a 17· példában leírt módon· A keletkező homokszínű szilárd anyag olvadáspontja 220 - 225°· A vegyületét meleg etanollal trituráljuk és kristályos terméket kapunk, amely 228 - 25L°-on bomlás közben olvad· A terméket DM?-bői és etil-acetát bői át kristályosítjuk és így tiszta, csillogó, krémszínű pelyhes anyagot kapunk.
Cp. 235 - 237° /bomlik/.
19. példa cA -ciano-/9 -/l-metil-S-imidazolil/-/5-oxo-propionanilid
5,8 g ^-/l-metil-S-imidazolil/-/^ -oxo-proplcnltríl-nátriun» só 25 ml DIF-el készített szuszpenzióját 7,4 g fenil-izocianáttal kezeljük adagonként, xoterm reakció indul meg erős pezsgés közben és vörösbaroa színű oldat keletkezik, amelyet éjszakán át állni hagyunk, ut na v'zzel hígítunk és a dif enil-karbamid mellékterméket szűréssel elkülönítjük. Λ szűri etet gondosan sem· legesítJUk 5 normál liCl-oldattál. Keletkező terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilymódon sárgás-narancs színű szilárd anyagot kapunk, amely 225 - 227°-on bomlás közben olvad. A terméket metanolból átkristályosítjuk és így lazac-színű kristályokat kapunk.
Op. 239 - 241° /bomlik/.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
Etil-l-metil-imidazolil-5-karboxilátot, amelynek a forráspontja 133-134°/8 mbar, szarkozin-etilésztérből állítunk elő oly• 55 nódon, hogy a kiindulási anyagot egymás után N- és Ofomilozzük, tiociánsawal zárjuk és salétromsavval oxidativ úton deBZulfurlzáljUk R. G. Jenes által a J. Am. Chem. Soc. 21» 644 /1949/ irodalomban leírt módon.
3,1 g 50 %-os nátrium-hidrádét dékánt ál ássál mosunk pet rolót errel és 20 ml D’.F-ben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 7,7 g etil-l-metil-lmidazolil-5-karboxilátot és 20 ml acetonitrilt. Ezután a reakciót keverés közben gőzfürdőn való melegítéssel megindítjuk és exoterrdkusan engedjük lejátszódni. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, a keletkező szuszpenziót száraz etil-éterrel hígítjuk, a kivált szilárd anyagot összegyűjtjtk, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, Ilymódón /?-/l-metil-5-imidazolil/-/ö -oxo-propionitril-nátriuuasót kapunk sárgásbarna színű szilárd anyag alakjában, amely körülbelül 180°-on olvad bomlás közben, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel. A nátriumsó egy mintáját jégecettel kezeljük, a szabad imidazolil-y^-ketonitrilt acet ónnal extraháljuk és a megfelelő hidroklorlddá alakítjuk. Világos narancs színű kristályokat kapunk etanolból és'vetanolból való átkristályosítás után.
Op. 21C - 212° /bomlik/.
20. példa ok -ciano-p-f luor-/^ -/1-met il-5-imidazolil/-/^ -oxo-propionanilid
4,3 g A-/l-metil-5-imldazolil/-/^-oxo-propionitril-nát» *
- 56 riusaó 25 M DMT-él készített szuszpsnzióját 5,5 g p-fluor-fenil-izocianáttal kezeljük adagonként. Ekkor exoterm reakció indul be és pezsgés indul meg, így barna színű elegy keletkezik, amelyet éjszakán át állni hagyunk. Λ reakcióéi egyhez vizet adunk és a melléktermékként keletkező diaril-karbamidot szűréssel elkülönítjük. A szürletet óvatosan semlegesítjük 2,6 ml 6 normál
UC1 és 1 ml jógecet hozzáadásával. A terméket összegyűjtjUk, mossuk ás szárítjuk, így sárgás kristályos anyagot kapunk, amely o
22Ö - 230 -on bomlás körben olvad.
A terméket Dl'/-bői és etanolból át kristályosít Juk és így közel színtelen kristályokat kapunk .
Op 235 - 236° /bomlik/.
21. példa p-klór-o^-ciano-/^ -/l~metil-5-imidazolil/-/^ -oxo-propionanilid
4,8 & /^/l-metil-í^i:ddazolil/-/$-oxo-propionitril-nátriumsó 25 ml DiF-el készített szuszpenzióját 6,6 g p-klór-fenil-izocianáttal kezeljük, így barna színű szuszpenziót kapunk, amelyet éjszakán át állni hagyunk. Ezután a reakcióelegyet vízzel és 2 ml 10 os KaCI--oldattal kezeljük, szűrjük és & szürletet jégecettel semlegesítjük. A keletkező terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilymódon sárga színű kristályos anyagot kapunk, amely 239 - 241°-on olvad bomlás közben. A terméket Dí-F-ből és etanolból átkristályosítjuk és így halványsárga terjedelmes kristályokat kapunk, amelyek 245 - 246°on olvadnak bomlás közben.
·♦*· w.
22. példa
-ciano- β> -/l-metil-2-imidazolil/- p? -oxo-propionanilid
2,4 g y5-/l-metil-2-imidazolil/-/i-oxo-propicnitril-nátriumsó 15 ®1 Ditf-el készített oldatát 2,C g fenil-izocianáttal kezeljük. Gyenge extoterm reakció indul aeg, amelynek eredményeként sárga színű oldat keletkezik, amelyet éjszakán át állni hagyunk. Ezután vizet adunk az oldathoz, szűrjük és a szűrletet óvatosan 6-os pH-ra savanyítjuk 3 ml 6 normál }£ 1-oldittál. A kivált terméket összegyüjtjtk, mossuk és szárítjuk, így sárga színű kristályos anyagot kapunk, amely 224 - 225°-on olvad bomlás közben.
Λ terméket metanolból át kristályosít juk és így halványsárga kristályokhoz Jutunk.
Op. 227 - 229° /bomlik.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
C.G. Begg et al. által az Australian J. Chem., 26, 415 /1973/ irodalomban leírt módon járunk el, amelynek során és etil-l-metil-imidazolil-2-karboxilátot kapunk olymódon, hogy N-metil-imidazolt etil-kloroformáttal kezelünk acetonitrilben, utána trietil-amint adunk hozzá, az elegyet szűrjük, bepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Ily módon olajat kapunk, amelynek a forrásponté 130-20/4,5 mbar.
zátrium-etoxidot készítünk 2,1 g nátriumból és etanolból, vákuumban szárítjuk és 2CC ml száraz toluolban szuszpend áljuk. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk 13,0 g etil-l-metil-imldazolil-258
-karboxilát és 7 g acetonitril 50 al toluollal készített oldatát. A szuszpenziót keverjük és visszafolyat ás közben «elégítjük 150 percig, ezután száraz etil-éterrel hígítjuk és a /5-/l-met 11-2-lmldazolil-/^-oxo-propionitril-nátriumsót összegyűjtjük, etil-éterrel mossuk és szárítjuk, így sárgás-narancs színű szilárd anyagot kapunk, amely 217 - 226°-on olvad.
A nátriumsót Jégecettel kezeljük és a szabad /^-ketonitrilt éterrel és acetónnal trlturáljuk, majd etanólból átkristályosítjuk, ílymódon tükrlstályokat kapunk.
Op. 109 - 111°.
2p. példa cA -ciano-p-f luor- -/1-mctil- ~-ί~ΰάαζο111/-/>-oxo-propionanilid
A vegyületet úgy' állítjuk élű, hogy /^/l-metil-í-imidazolil/-p-oxo-proplonitril-nátriuEisót p-f luor-f enil-izocianáttal reagáltatunk a 22. példában ismertetett módon. A szilárd anyag 241 - 242°-on olvad bomlás közben. A vegyületet etmólból és Díf'-ből átkristúlyosítJuk és színtelen kristályos terméket kapunk.
24. példa p-klói>-£Á-ciano-y5 -/l-metil*2-imidazolil/-/^ -oxo-propionanilid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy /^-/l-metil-2-imlda• 59zolil/-4-oxo-propicnltril-nátriuHmdt p-klér-fonil-izeoianáttál reagáltatunk a 22. példában laírt nádon. A szilárd anyag 235 - 236°-on bomlás kökben alvad. Az anyagot «tanaiból és ne· tanolbdl átkrlatályosítj«fc és a kristályáé térnék 25B · 239°~en olvad boáié* közben.
25. példa oí-ciano-4 -/2,4-dimetil-5-tiazolil/-/ó-oxo>propi<manÍlid
1,55 g 90 %-os nátrium-hidridet petroléterrel mosok, utána 10 ü DMP-ben szuszpendálunk és adagosáét kezelünk 5.3 g dano-acetanilid 15 al öimetoxi-etánnal /DME/ készített oldatával* Abban az esetben· ha a nátrium-hidridet felhasználtuk· akkor keverés közben hozzáadjuk 2,4-dimetil-tiazolil-5-karbcaiil-klorid 10 ü DME-vel készített oldatát. Mérsékelt exoterm reakció indul meg és biborszínü elegy keletkezik· amelyet éjszakén át állni hagyunk· majd az oldószer egy részét lepároljuk. A maradékét vízben felvesszük· szűrjük és a reagálatlan ciano-soetsnilidet ilynóden eltávolít jük, utána pedig a pirsa színű szürletet megsevanyítjuk 5 al 6 normál HCl-oldattal. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és hideg etanollal tritur áljuk, így sárgásbarna kristályokat kapunk, amelyeknek az olvadáspont ja 178 - 190°. A terméket «tanéiból átkristályosítjuk és így az olvadáspo W0 - 181*-ra emelkedik·
A kiindulási anyagot a követkézé módon állítjuk elét
12,0 tioacetamidöt és 25 g etil-cZ-klór-aceteacetátot 25 «1 etanolban reagáltatunk egymással és a reakoiát gőzfürdőn való mélogítássel indítjuk aag· A keletkező hidrokloridot vízzel és Na^CO^-nal kezeljük és így etil-2,4-dimetil-tiazolil-5-karboxilátot kapunk, amely 48 - 50®-on olvad· Ezután 6,3 g így kapott észtert 10 %-os NaCH-oldattal /25 «1/ hldroUzálunk olymódon, hogy gőzfürdőn melegítjük 5 percig és utána 30 percig állni hagyjuk, majd szűrjük és 11 ml 6 normál HCl-oldattal megsavanyítjuk. Xlymódon a megfelelő savat kapjuk, amelyet összegyűjtünk, vízzel mosunk és szárítunk, így színtelen kristályok alakjában 2,4-dimetil-tiazolil-5-karbcns«vat kapunk· Op. 233 - 234® /bomlik/·
w.R· Boon szerző által a J· Chem· Sec· 601 /1945/ irodalomban ismertetett módszere szerint Járunk el, amelynek során
2,5 g így előállított tiazolsar 50 ál száraz dietil-éterrel készített szuszpenzióját 1,3 g piridinnel kombinál.^Ak és az «legyet hirtelen lehűtjük, majd lassú ütemben 1,9 g tionilklorid 10 ml dietil-éterrel készített oldatával kezeljük· A reakcióelegyet 90 percig keverjük szobahőmérsékleten, a kapott szuszpenziót azürJUk és a szürletet vákuumban bepároljvfc gyenge melegítés közben, Ilymódon nyers 2,4-dimetil-tiazolÍl-5-karbonil-kloridot kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben·
26· példa κλ-ciano-p-f luor-/4 -/2,4-dimet il-5-tiazolil/-/^ -oxo-propionanilid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2,4-dÍmetil^tiazolil-5-karbcnil-kloridot ^-cimo-p-fluor^acetaniliddel reagáltatunk a 25* példában megadott módon. A kapott szilárd anyag ol* vadáspost ja 196 - 198°. A* anyagot metanolból és etanolból átkristályosítjuk és így kristályos termékhez jutunk· Op. 199 · 200®.
27. példa p-klór* c<-ciano- /^-/2,4-dimetil-5-tiazolil/-/’7-oxo»propici>· anllid..................... '
A vegyületet úgy állít juk elő, hogy 2,4-dimetil-tiazolil-5-karbcnil-kloridet p*klór-(/-aiano-acetaniliddel reagáltatunk a 25· példához leírt lód®. A kapott szilárd anyag olvadáspontja 203 - 205®. Az anyagot etil-ecet étből átkristályosítjuk és így kristályos anyaghoz jutunk·
Op. 208 - 209°.
2B< Példa ΰΐ-cisiio- -ozo- <U/2-f snil-4-tiazoUl/-propiononilid
2,5 g ^-oxo-^-/2-f«iil-4-tiazolil/-propionitril és1,5 g trietil-amin 4o al toluollal készített oldatát 1,6 g fenil-izocianáttal kezeljük és utána éjszakán át állni hagyj ide. Ezt követően az olajos elegyet gőzfürdőn bepároljuk, így a toluolt eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk kevés metanolban. Az oldatot 5 Λ 6 normál HCl-oldattal kezeljük 30C al vízben. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldatot vízzel mos- • 62 * suk, ma^iézium-azulf át felett szárítjuk éa bepároljuk, a nyers taraéket etil-éterrel trlturáljUk és így kriatályos anyagot képünk, aaely 192 - 196*-on olvad· az anyagot etil-acet átból átkrlatályoaít juk és így színtelen pelyhes anyagot kapunk. Op. 198 - 200°.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elől g tiobenzamidct 100 al etanolban összekeverünk 10 g etil-bróm-piruváttal. Az oldatot gőzfürdőn melegítjük 1 óra hosszat, utána bepároljuk, vízzel kezeljük, az olajat éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, «agnéziua»»zulf át felett szárítjuk és bepároljuk· Ilymódon etil-2-feniltiazolil-4-karboxilátot kapunk.
4,8 g 50 %-os nátriue-hidridet petroléterrel mosunk és 25 ml dimetoxi-etánban szuszpendálunk. Ezután 11,8 g etil-2-fenil-tiazolil-4-karboxilát 25 ki acetcnitrillel készített oldatát adjuk a szuszpenzióhoz és az elegyet keverés közben gőzfürdőn melegítjük, ahogy a reakció fokozásához szükséged, 30 percig. Az oldószert lepároljUk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot átlátszóra szűrjük és 6 normál HOl-oldattal megsavanyítjuk· A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanollal trituráljuk. Ilymódon /«oxo-/-/2-fcnÍl-4-tiazolll/-pr&pionltrilt kapunk barnás színű kristályok formájában, amelyeknek az olvadáspontja 141 - 147°. Az anyagot metanolból és ctil«aoetátből át kristályosít juk, így a termék olvadáspontja 149 - 152°· Az újabb átkrlstályosítás etanolból és éti 1-acet átból az olvadáspontot 151 - 153°-ra növeli.
ν· • · ·· · I »»· · · ··· • 63 29. példa cA-oleno-p-f luor- /^·οχο-/1> -/2-f enil-4-t iazolil/-propionanilld «μμμνμνομημιμμνμμβμμμ,μμμμμμμμιημμνμμνιμηιμμβημμμ*··^^
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy ^-oxo*/5-/2*f«all-4* -tiazolil/-propionitrilt p-fluor-fenil-izoclanáttal reagálta* tünk a 26. példában leírt módon· A kapott anyagot etanollal éa metanollal trlturáljuk cs utána a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük. A termék olvadáspontja 214 - 216°. Etil-acetátból való át kristályosít ás után az olvadáspont 215 - 216°-ra emelkedik.
30· példa p-klér* -ciano* /^-ox»» J-/2*fmil-4-t iazolilZ-propionanilid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy Joxo*/S-/2-f enil-4-tiazolilZ-propionitrllt p-klór-íenil-izocianáttal reagáltatunk a 28· példában megadott módon· A kapott anyagot etanollal és metanollal trlturáljuk és utána a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük. A termék olvadáspontja 222 - 225°. Etil-acetútból való átkristályositás után az olvadáspont 224 - 226°-ra emelkedik.
31. példa p-klór* (/-ciano-/1? -oxo-/?-f enil-propioanilld
3,2 g benzoH-aoetcnltrll / /^-oxo*/$-f enil-proplonitril/ tti * 64 *
A benzollal készített oldatát 2,5 g vízmentes trietil-aminnal kombináljuk ds az elegyet 3,4 g p-Aór-fonil-izooianát 20 A bonsallal készített oldat ár A kezeljük· Esuttt gyest» ge exoterm reakció indul meg, amelynek lejátszódása után az elegyet éjszakán át állni hagyjuk· a benzolt lepároljuk és a maradékot feloldjuk kevés metán ólban és az oldatot hozzáadjuk 15 A 5 normál tiCl*oldathoz 300 A vízben· A keletkezett terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és metanollal trituraljuk. Ilymódon színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 242 · 244°-on olvad· Az anyagot DMF-ből átkristályositjuk és így az olvadáapont 246 - 24S°-ra növekszik·
Ugyanezt a módszert használjuk ás a következő analógokat állítjuk elő a megfelelő izocianátok felhasználásával.
4· táblázat
Halogénét ómmal helyettesített cA*clano-^-oxo-^-fenil-propicn»
| anüidek | ||
| Anilido söpört helyettesítője | Oldószer az átkristályoaításhoz | Op· c° |
| p-fluor | etil-acetát | 229-231 |
| 3,4-diklór | etil-acetát | 230-231 |
| >klór-4-fluor | metanol | 159-161 |
| 3,3-diklór | etil-acetát | 165-136 |
32. példa cA —ciano—2, 4-dlf luor- />-/p-met oxi-f enil/· -oxo-propionanilid
2.1 g p-wtoxl-4>enzoil-acetcnitril //^«pvaetexW enil-A -oxo-ptopionitril/ 50 ML toluollal készített szuszpenzióját és
1,5 g vízmentes trietil-smint egyesítünk és az elegyet 2,0 g
2, 4-dif luor-f enll-izocianáttal kezeljek. Az elegyet ezután néhány percig melegítjük gőzfürdőn, majd éjszakán át állni hagyjuk. A toluolt lepároljuk és a maradék kevés metanollal készített oldatát 4 ml 5 normál HCI-oldattál kezeljük 250 ml vízben. Az összegyűjtött, nyers temeket hideg etanollal trlturáljuk és ismét szűrjük, így kristályos anyagot kapunk , amely 16 3 - 155°· on olvad. A terméket metanolból átkristályosítjuk és így színtelen kristályokhoz Jutunk.
Op. 163 - 165°.
A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:
6.2 g nátriumot feloldunk reagens metanolban» a felesleges metanolt elszívó segítségével ledesztilláljtk és a nátrlu»· -oetoxidot 2C0 ml vízmentes éterben ezuszpendáljuk. A szuszpenziéhoz hozzáadjuk 45 g p-metoxi-acetofenon és JO ml etil-formát 100 ML vízmentes dietil-éterrel készített oldatát keverés közben. A reakcióelegyet néhány óra hosszat állni hagyjuk és a keletkezett ^-/p-metoxi-fenil/-A~oxo-propanal-nátrlumsó szuszpenzióját szűrjük vízmentes éter hozzáadása mellett» majd · sót éterrel mossuk és szárítjuk.
• ·· g fenti ^-/^otoxi-f«iil/-/^-ox©-propanal-nátriumsó és 6 g NaOH 230 m vízzel készített oldatához hozzáadjuk 10,5 g hléroxila*in-hidroklorld 50 ad vízzé készített oldatát. Az el* tatot gőzfürdőn «elégítjük 4 őrs hosszat, utána léütjük és a léütött oldatot 500 sl vízzel hígítjuk, éterrel és otU-acetát tál mossuk, najd 10 ml jégecettel semlegesítjük. A kivált terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és etanolbdl átkristályosítjuk, így sárga színű ^-/p-aietoxi-fenil/ -ojoo-propionitrilt kapunk kristályos termékként.
Op. 130 - 132°.
Ezzel a módszerrel a következő analóg vegyületeket állítjuk elő a megfelelő lzoclanátokből kiindulva és az említett oldószerek triturálásra és át kristályosításra való alkalmazásra:
5. táblázat cÁ-eiano-/^ -/p-metoxi-íenil/-6 -oxo-propionanilid
Anilidmaradék Trituraló Oldószer az át- Op.
| helyettesítője | oldószer | kristályos ít áéoz | c° |
| ninoa | metanol/ | etil-acetát | 187-168 |
| etanol | |||
| p*fluor | etanol | etil-acetát | 227-229 |
| p-klór | metanol | W | 246-248 |
| 3,4-diklőr | metanol | etil-acetát | 218-220 |
•· · »rs· sara· • · ·· « , ·♦· , · 9tt
- 67 *
33» példa p-klór- ^-Zdóiwf<ad/-óX.-oispa*/4^<»fl8^roplonanllld
2,2 g p-klór-benzoil-acetonltril //^-p-klór-fenll-^-oxo-proplonltril/ 30 d toluollal készített oldatát 1,6 g vízmentes trletil-aminnal egyesítJük és az elegyhez hozzáadunk 2,3 g p-klóz>fenll-izocianátot 10 el toluolban oldva. Ekkor gyenge exoterm reakció indul meg. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, a keletkezett trietil-amaóniumsót elkülönítjük és az összegyűjtött kristályos anyagot toluollal és éterrel mossuk és szárítjuk. Ilymódon 120 - 121°-on olvadó terméket kapunk. Ezt a szilárd anyagot 3 ml 5 normál HC1-oldattal hígítjuk 250 ml vízben és így sárgásbarna színű szilárd anyaghoz jutunk, amelyet Összegyűjtünk, vízzel mosunk és szárítunk. A terméket úgy tisztítjuk, hogy feloldjuk híg NaOH-oldatban és utána visszsssvanyít juk a szűri etet 5 normál HCl-oldattal, a kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilymódon színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 22Ö - 230®on olvad. A terméket át kristályosít juk etil-acetátból és így az olvadáspont 231 - 232^-ra emelkedik·
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
A 32. példában a megfelelő ^-/p-aetoxi-fenil/- /^-oxo-proplonitril előállítására leírt módon járunk el, amelynek sorén 34 g p-klór-acetofenont formilezünk 25 d etil-formáttd nátrium-metoxid jelenlétében, amelyet 4,6 g nátriumból készítettünk. A keletkező β> -/p-klór-f«nll/- ^>-oxo-propanál-nátriuas^ össze-6βgyűjtjük, vízmentes dietil-éterrel mossuk és szárítjuk· Ezután 12 g ilymódon kapott nátriuma ót, 4,3 g hidroxilamin-hidrckloridot és 2,5 g HaOH-t 300 al vízben gőzfürdőn melegítünk 3 óm hosszat. Ezután az oldatot lehűtjük, szűrjük, a szürletet meg» savanyítjuk 5 ki Jégecottel és 2 al 5 normál HCl-oldattal. a kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd dietil-éterből átkristályosítjuk· Ilymódon ^-/p-klór-feníl/-^-oxo-propionitrilt kapunk narancs színű tUkristályok alakjában.
Op. 128 - 130°.
34. példa
1000 darab kapszulát, amelyek mindegyike 25 ng hatóanyagot tartalmaz a következő módon állítunk elő: Alkalmazott alkotóanyagok: 3,4-diklór-c/ -ciano-/5-oxo- ^-/2-tienil/
-propionanilid 25,0 g 1 akt óz 207,0 g módosított keményítő 8ú,0 g magié zium-sztearát 5,0 g
Valamennyi port átengedjük egy 0,6 mm lyukbőségU szitán·
Ezután a gyógy szer-Hatóanyagot egy megfelelő keverőbe visszük és először magnézium-sztearáttal keverjük össze és utána laktózzál és keményítővel, majd az egészet homogenizáljuk. A keverékből 315 ®g mennyiségeket 2-es számú keményzselatin kapszulákba töltünk megfelelő kapszulatőltő gép segítségével.
··· · · ··» • · · · · ·♦ ··· ·· ··*« • 69 Hasonló módon készítünk 10 - 200 ng aás találmány szerinti él járással előállított hatóanyagokat tartalmazó kapszulákat is.
35. példa
10.000 darab tablettát, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz, a következő alkotóanyagok felhasználásával készítünk·
Alkalmazott alkotóanyagok:
y-clano-a-trifluor-cietil-^ -oxo-/^-/2-tienil/-
| -propionanilid | 1CC0 g |
| laktóz | 2535 g |
| kukoricakemény í t ő | 125 β |
| p öli et lián-glikol 6ϋύΟ | 150 g |
| talkum-por | 150 g |
| magnézium-sztearát | 40 g |
| tisztított víz | szükséges mennyiség |
Az Összes port átengedjük egy 0,6 ma lyukbőségü szitán· Ezután a gyógyszerhatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnó zium-szt ear át ot és a keményítő felét összekeverjük alkalmas keverőben· A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-gllkol 260 odL vízzel készített forró oldatához· A keletkezett pasztát hozzáadjuk a porokhoz, amelyekből granulátumot készítettünk, amennyiben erre szükség mutatkozott, további víz hozzáadása közben. Ezután
- 70 a granulátumot éjszakán át szárítjuk 35°-on, 1,2 nai lyukbőségü szitán áttörjük és tablettákat sajtolunk belőle , amelyek konkársk és felül osztórsváfckával vannak állátva·
Hasonló módon készítünk IC - 200 mg egy vagy több sás, az előzőekben leírt hatóanyagot tartalmazó tablettákat is·
Claims (10)
1. KlJ&rfa m atalfaM Mpl«ta új w-eUno-J-·»—propionanidok* onoltahtoaerjeik* Tűvldszénláncú alkil—end— étmik rogy lóik előállítására,
Of
I
A-CO-CH-CONH-B /1/ o képletben
A jelentése öt- és hattagi helywttesítetlen vagy helyettesített aromás hetorocikluacs csoport* kivéve a pirroUlcsopor» tót* valamely öt- vagy hattagú aromás heterociklusos vinil-caoport* helywttesítetlen vagy helyettesített fenlloaoport* és
B jelentése hdywtteaítotlen vagy helyettesített fenU-t piridil- vagy tlazolilcacport* aszal a feltétellel· hogy abban az esetben* ha A jelentése helywttesítetlen fenilcsoport, akkor B jelentése eltér fenil-* netil-fmil- vagy mwtoxi-fenil-caopoitta* azzal jellemezve* hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet vagy sóját
A-CO-CHgCM /11/ egy /111/ általános képletű izoelmáttai
B-Ü-C.0 /111/ kondenzáljuk* o képletekben A én B jelentése a fenti) vagy b/ valamely /IV/ általános képletű vegyületet vagy funkciós karboxil—száxoMZŐtát • 72 ·
CM ι
ArCMB-COOB Z»Z •gy /V/ éltaláass Mplotű adasd
B-l®2 /7/ kondenséljuk* o képletekben A és B jdontése a fenti: vagy a/ valamdy Λ1Ζ dÖLtdéno· képletű karbonsavat
A-COOH Λ1Ζ vagy tunkoló· sxárnasékét agy /VII/ általdho· képletű vegyület* tel vagy séjávd
MC-CHg-CONH-B /VII/ kosdeasdMuk* · képletekben A és B jelentése a fontli vagy dZ vdsndy ΛΠΙΖ Mtdénss képletű isasaadt* amelyben A ódentéss a festi* kivéve as isoxasslllcsoportott és B jelentés· a fenUskkd ogysslk* hldrollsdunkj vagy •Z vdsndy ZW Mtddnss képlett! vegyüXetrdl
CM
I
A»-CO-CH-CO!0i-B· ZIX/ valamely hagyoaényos védóosoportot lehasítunk* · képletbon A* jdenté·· nogogyoslk A jelentésével és oly·» űttagó nitrogéntartslsd hetoroclkliasos csoportot Mpvisd* andyboa a nltrogénstoatos kspssslódé hidrogént vdsndy hagyoaényos adnocsopartet védd ««©porttal helyettesítettük* vagy olyan hldrod«•oporttal helyettesített fonllosepartot ódont* amelyben a hidrodosoport védve van hagyoaiényos védócsoporttd: és B* jelentése aagagyaaüí B jdentésdvd vagy dysn hldroxllosoporttal hdyettesített fenllcsoportot képvlsd* amelyben a hldrodoso-
-73port védve ven hagyományos védőesoporttál· és amelyben A9 B9 legalább egyike különbözik A-td és Mfli és adott esetben a keletkező /1/ általános képletű vegyületet egy nézik * a ao^iatárosdanak megfelelő * /1/ általános képletű vogyWLetté alakítjuk) őa adott csatban a keletkező /1/ általános képletű vegytilotct ennek rövldszénláneú alkil-enoléterévé alakítjuk, vagy a keletkező /1/ általános képletű vegyülotot sávé alakítjuk, vagy a kapott sőt szabad vogyülettá vagy néz sóvá átalakítjuk·
2* Az 1· igénypont szerinti eljárás,azzal Jellemezve, hogy az Igénypontban ne^iatározctt aljárásváltozatokkal olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben
A Jelentése olyan öttagú aromás heterociklusos csoport, amely egy oxigénatomot, egy kénatomot vagy két heteroatomot tartalmas, amelyek közül az egyik nitrogénatom és a másik nitrogén* atom, oxigénatom vagy kénatom, és amelybon az aromáé heterociklusos csoport holyottesítetlen vagy helyettesített a szénatomokon egy kettő vagy három szubsztituenssel, amelyek a rövldszénláneú alkil·, fenil-, furil- éa tlenUcaoportok éa a halogénatomok közül kerülnek ki, vagy a nltrogénatonon helyettesített rövidesénláncú alklloscporttali továbbá olyan hattagú arcmás heterociklusos csoport, amely egy vagy két aitrogénatomot tartalmas és holyettesítetlcn vagy helyettesített a szénatomokon rövidesén* láncú alkil* vagy fonllcsoporttali furil-vlnll-caoportj tlenll-vinil-csoport; és olyan fenilcsoport, amely egy vagy két ιηώ- • 74 aztituanasel vagy helyettesítve * rövidszénlánoú alkil*» fomÜ-» hidroxi— és alkonAosoportok» a ** t ^é**és a trifluor-metil-oaoport közül; és
B Jelentése faailosoport vagy Alyan fenilcsoport» amely egy *e<y két szubsztituenssel van helyettesítve» és ezek a szubsztituansak a rövidazénlánoú alkiloaoportak, a fenilcsoport» a hidroxiesoport» a rövidszénlánoú alkoxissoportek» a halogénstoaok és a trifluor-metil-csoport közül kerülnek kis továbbá piridilosooort ás tiazelilasooort· valaniat o vegytfleták onol-tautomerjoit, rövidsxénláneú alkil* -enoléterelt vagy hált köpessük·
5· As 1· igénypont szerinti kijárás» azzal JoUenesro» hogy az igénypontban ne^iztározott eljárásváltoaatokkal olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elé» amelyekben
A Jelentése fenilcsoport, és
B olyan fenilcsoport» amely egy vagy két szubsztituanasol van helyettesítve és esek a halogénatomok és a trifluor-motil-osoport közül kerülnek ki» valaniat o vegyületek enoX-tautomerjeit, rövidszénlfaod alkil-enolétereit vagy sélt képezzük·
4· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal Jellsnezvo» hogy as Igényponton ne^Mrtábosott eljáráaváltozatokkal olyan /1/ áltsiáaos képletű vegyületeket állítunk elé» amelyekben
A Jelentése öt* vagy hattagú aromás heteroolkluoos eső* port a furil-, tionil*» imidazolil-, pirazolil-, izoxazolil*»
- 75 tiazolil-, piridil·» pirazltól- és a pirlmi4inil*osoportok közül, amelyek helyottosítetlemek vagy 1*4 szénatomé* alkilosoporttal· di-A * 4 szénrtoros/-alkil-csoporttal vagy tenilosoporttal helyettesítettek) tovább 2«furil«viBÍl*oaepoiCi 2-tionll-viall-oso· port) vagy olyan feniloaoport, amely egy vagy két azubsztituonssel vám helyettesítve ex X · 4 azéaatcooa alkil·, 1*4 szénatomos alkotócsoportok, a fluor» és kláratomok, valamint a trifluer*aotil*oaepezt közüli éa
B olyan fenilcsoport, amely helyettosítetlom vagy helyet* tesítve van egy vagy két azubaztituenssel a* 1 · 4 szénatomos altólcsoportok, as 1 * 4 szénatomot alkotócsoportok, a fluor» és kláratomok és a trifluor»metil-caoport közül) továbbá piriáll- vagy tiazaUleaoport, valamint a vegyületek enol-tautomerjelt, rövidszénláncú alkil* •enoléterelt vagy sóit képezzük·
5· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárásváitozatokkcűL olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítumk elő, amelyekben
A jelentése 2* vagy 3-furil·, 5»bróm»2*furil*, 2» vagy »tienil-, 2-/2-furil/«vinil* vagy 2»/2*tionll/*vinil*csoport| és B jelentése feniloscport vagy olyan fenilcsopoxt, amely egy vagy két szubsztituenssel vm helyettesítve ez 1 - 4 szén» atomos altólcsoportok, az 1 * 4 szénatomos alkotócsoportok· a fluor» éa klératomok és a trifluor-metil*csoport közül) továbbá 2-piridil- vagy 2-tiazolil-esöpört, valamint e vegyületek emol-tautomerjeit vagy sóit képezzük* • ·
-766· Αΐ 1. igénypont sieriBti eljárás, azzal jollenosro, hogy «* igénypontban neghatárosett djárásváltosatokkal olyan /1/ általáBM képletű vegyületeket áLlítuak dó* Melyekből
A jelentése 2- vagy A-laidazdil-, l-aotil-2* vagy -5-idóazoUl-, >pirazdil-, l,5-ói»etll->pira«oUl-, til->pirszolil-, 3* vagy 5-izoxazolll-, 5*netil-3*iaoxesoil-f
3-natil-5-izoxazolil-· 2-, 4- vagy 5-tiazolil-, 2-netil- vagy -f «ιΧΙ-4-tiazolil-, 2,4-diaetil-5-tiazolil- vagy 2-, > vagy 4-pirldil-csoport; ée
B f onilosoport· aaely helyettesítetlen vagy helyettesítve van egy vagy két szubsztituonssd aa 1 - 4 szénatenos alkil•soportok, ai 1 - 4 szénateaos dkoxiosoportck, a fluor- éa klérateaek és a trifluer-aetil-csoport kőiül, valaatnt e vegyületek enol-tautonorjelt vagy sóit kópénak.
7« As 1« igénypont szerinti djárás, ássál jelleaesve· hogy az igénypontban neghatárosott eljárásváltozatokkd olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, aadyokben
A jelentése elyan fenilcsoport, anely helyettesítve vsa 1-4 szénatookos alkilcsoporttal, 1-4 ssénatoaos alkoxicsoporttal, fluor*- vagy klóratnaaalj és
B jelentése fenilcsoport, aady helyettesítetlen vagy helyettesítve van egy vagy két ssubsztituenssd as 1 - 4 szénatoaes alküoseporták· ai 1 * 4 szónatoaos alkostiesoportok, a fluor* és klórstonok, és a trifluor-netil-cseport közüli vagy
A f enilesopoxt és
B olyan fenilcsoport· aaoly egy vagy két szubsztituens*77 * sA van helyettesítve a fluor· és klóratomek közül, vAamiat a vegyületek onol-tautomerjAt vagy sóit képezzük,
8« Az 1» igénypont szerinti Ajárás, aszA jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott AjárásváltozatokkA olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elé, snelyekben
A jAontése 2-furil- vagy 2-tienil-esoport, és
B jAontése fenil-, klór-fenll-, fluor-fenil-, trifluor»met il-f onil-· diA&>fenil-, difluor-fenil- vagy klór» •fluor·? enil-osoport, vAamint e vegyületek onol-tautomerjAt vagy sóit képezzük.
9· az 1, igénypont szerinti eljárás, azzA jellemezve, hogy ez igénypontban meghatározott eljárásváltozatokkal olyan /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet állítunk elő, amelyben
A jelentése a-tienil-csoport és
B jelentése 3,4-diklór-f anil-csoport, vAanlnt e vegyület enol-tautomerjét vagy sóját képezzük,
10, Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárásváltozatokkal olyan /1/ áltAános képletnek megfelelő vegyülotct állítunk elő, amelyben
A jAontése 2-ticnil-csoport és
B jelentése m-trifluor-metiWenil-csöpört, valamint $ vegyület mool*tautamerjdt vagy sóját képezzek.
11. Az 1. igénypont ezerlati eljárás, azzal jeUemesre, hogy ez igénypontban meghatározott eljárásealtozatokkal olyan /1/ általfaos képletnek negfolelé vegyülotot állítunk elé» amelyben
A jelentése 2-tienil-osöpört, és
B jelentése >klér-4-fluox*»fmttil-cs^ort, valamint e vegyület enol-tautemerjét vagy sóját képezzük.
12· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban me&atározett eljárásváltozatokkal hlyen /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet állítunk elő, amelyben
A jelentése 2 furil-csoport és
B jelentése J-klór-4-f luor-f enil-csoport, valamint e vegyület onol-tautomerjét vagy sóját képezzük·
13· az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott éljárásvált ozatokkal olyan /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet állítunk elő, amelyben
A jelentése 2-furil-osoport és
B jelentése 2,4-difluor-fenil-csoport, valamint o vegyület encl-tautcmerjét vagy sóját képezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28156888A | 1988-12-08 | 1988-12-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52038A true HUT52038A (en) | 1990-06-28 |
Family
ID=23077842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896464A HUT52038A (en) | 1988-12-08 | 1989-12-07 | Process for producing alpha-cyano-beta-oxo-propion-amides |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0372470A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02202865A (hu) |
| AU (1) | AU4581089A (hu) |
| CA (1) | CA2004754A1 (hu) |
| DD (1) | DD295373A5 (hu) |
| DK (1) | DK616889A (hu) |
| FI (1) | FI895800A0 (hu) |
| HU (1) | HUT52038A (hu) |
| IL (1) | IL92508A0 (hu) |
| NO (1) | NO894907L (hu) |
| PT (1) | PT92507B (hu) |
| ZA (1) | ZA899359B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4124587A1 (de) * | 1991-07-24 | 1993-01-28 | Luitpold Werk Chem Pharm | Dimethylacetessigsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB9300083D0 (en) * | 1993-01-05 | 1993-03-03 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB9513108D0 (en) * | 1995-06-28 | 1995-08-30 | Kodak Ltd | Image-dye-forming couplers and photographic elements containing them |
| GB9720899D0 (en) * | 1997-10-01 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed heterocyclic compounds |
| WO2001056979A1 (fr) * | 2000-01-31 | 2001-08-09 | Nippon Soda Co., Ltd. | Derives de cyanoacetamide substitues et herbicides |
| JP4493500B2 (ja) | 2002-08-06 | 2010-06-30 | 住友精化株式会社 | Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法および製造中間体 |
| WO2007020797A1 (ja) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | （ｅ）－ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法、ならびに（ｅ，ｚ）－ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミンの製造方法 |
| TWI339205B (en) * | 2006-10-02 | 2011-03-21 | Nat Health Research Institutes | Pyrazole compounds and pharmaceutical composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT71367A (en) * | 1979-06-11 | 1980-07-01 | Ciba Geigy Ag | Process for preparing alphacarbamoyl-pyrrolpropionitriles |
| US4435407A (en) * | 1982-01-07 | 1984-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles |
| DE3217446A1 (de) * | 1982-05-08 | 1983-11-24 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Substituierte thiocarbamoyl-thenoylacetonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4888357A (en) * | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
-
1989
- 1989-11-30 IL IL92508A patent/IL92508A0/xx unknown
- 1989-12-01 AU AU45810/89A patent/AU4581089A/en not_active Abandoned
- 1989-12-04 FI FI895800A patent/FI895800A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-12-05 EP EP19890122376 patent/EP0372470A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 DD DD89335317A patent/DD295373A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 CA CA002004754A patent/CA2004754A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-06 PT PT92507A patent/PT92507B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-07 HU HU896464A patent/HUT52038A/hu unknown
- 1989-12-07 DK DK616889A patent/DK616889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-07 NO NO89894907A patent/NO894907L/no unknown
- 1989-12-07 ZA ZA899359A patent/ZA899359B/xx unknown
- 1989-12-07 JP JP1316607A patent/JPH02202865A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT92507A (pt) | 1990-06-29 |
| IL92508A0 (en) | 1990-08-31 |
| NO894907L (no) | 1990-06-11 |
| NO894907D0 (no) | 1989-12-07 |
| DD295373A5 (de) | 1991-10-31 |
| DK616889D0 (da) | 1989-12-07 |
| JPH02202865A (ja) | 1990-08-10 |
| FI895800A0 (fi) | 1989-12-04 |
| PT92507B (pt) | 1995-08-09 |
| EP0372470A2 (en) | 1990-06-13 |
| AU4581089A (en) | 1990-06-14 |
| ZA899359B (en) | 1990-08-29 |
| DK616889A (da) | 1990-06-09 |
| CA2004754A1 (en) | 1990-06-08 |
| EP0372470A3 (en) | 1991-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5015651A (en) | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists | |
| US7247635B2 (en) | Pyrazole derivative | |
| DE60007329T2 (de) | N-heterozyklische derivate als nos inhibitoren | |
| US5081127A (en) | Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists | |
| US20090036450A1 (en) | Pyrazole compounds and use thereof | |
| US5578627A (en) | 1,2-benzoisoxazole derivative or its salt and brain-protecting agent comprising the same | |
| JP2002515058A (ja) | Ｎｏｓ抑制剤としてのｎ−複素環誘導体 | |
| AU627203B2 (en) | Ethylenediamine monoamide derivatives | |
| EA003056B1 (ru) | АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | |
| KR20010081034A (ko) | 피페리딘 씨씨알-3 수용체 길항제 | |
| CA2195850A1 (en) | Substituted indoles | |
| JP2002519339A (ja) | ヒドラジン誘導体 | |
| US6737429B2 (en) | Pyrrole derivatives | |
| US20070015757A1 (en) | Novel Glucagon Antagonists/Inverse Agonists | |
| US4652582A (en) | Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles | |
| HUT52038A (en) | Process for producing alpha-cyano-beta-oxo-propion-amides | |
| US5189048A (en) | Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists | |
| US5093346A (en) | Substituted 1,2,4-triazole angiotensin II antagonists | |
| JP2000026430A (ja) | ２、５、６−置換ベンズイミダゾール化合物誘導体 | |
| US4483861A (en) | Antihypertensive sulfur-containing compounds | |
| US5043349A (en) | Substituted pyrrole angiotensin II antagonists | |
| JPS6025990A (ja) | トリアゾ−ル系ジオキソラン誘導体 | |
| US5315013A (en) | Substituted pyrazole angiotensin II antagonists | |
| JP3244699B2 (ja) | チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらを含む薬剤 | |
| US4803197A (en) | 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives |