CN111132976A - 化合物、其盐和用于治疗疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及可用于治疗疾病的根据式(I)的化合物。

Description

化合物、其盐和用于治疗疾病的方法
交叉引用
本申请要求2017年8月21日提交的美国临时专利申请号62/548,301和2017年8月24日提交的瑞典申请号1730225-8的优先权，其中的每一个的内容以引用方式全文并入本文。
技术领域
本文提供了用于治疗与血清素受体5-HT相关的疾病和病状的化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
血清素或5-羟色胺(5-HT)在哺乳动物身体机能中起着重要作用。在中枢神经系统中，5-HT是重要的神经递质和神经调节物质，其涉及诸如睡眠、进食、运动、感知疼痛、学习和记忆、性行为、控制体温和血压之类的不同行为和应答。在脊柱中，血清素在传入性外周伤害性感受器(afferent peripheral nociceptor)的控制系统中起着重要作用(Moulignier，Rev.Neurol.150：3-15，(1994))。在心血管系统、血液系统和胃肠系统中的外周功能也已归结于5-HT。已发现5-HT介导多种收缩、分泌和电生理作用，包括血管平滑肌收缩和非血管平滑肌收缩以及血小板聚集。(Fuller，Biology of SerotonergicTransmission，1982；Boullin，Serotonin In Mental Abnormalities1：316(1978)；Barchas等，Serotonin and Behavior，(1973))。5-HT2A受体亚型(也称为亚类)在人脑中广泛而离散地表达，包括假设在高等认知和情感功能(higher cognitive and affectivefunction)的调节中所涉及的许多皮层区域、边缘(limbic)区域和前脑区域。此受体亚型还在成熟的血小板上表达，在其中它部分地介导血小板聚集，这是血管血栓形成过程的初始步骤之一。
鉴于血清素在体内的广泛分布，可以理解的是，人们对影响血清素能系统的药物存在着极大的兴趣(Gershon等，The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena等，J.Cardiovascular Pharmacol.15：增刊7(1990))。血清素受体是作为细胞间通信的转导器(transducer)而发挥作用的跨膜蛋白的大型人基因家族中的成员。它们存在于各种细胞类型(包括神经元和血小板)的表面，其中一旦它们被其内源性配体血清素或外源性施用的药物活化，它们就改变其构象结构，并随后与细胞信号传导的下游介质相互作用。这些受体中的许多受体，包括5-HT2A亚类，是G蛋白偶联受体(GPCR)，其通过活化鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G-蛋白)而传导信号，这导致第二信使分子诸如环腺苷酸、磷酸肌醇和二酰甘油的产生或抑制。然后这些第二信使调节多种细胞内酶(包括激酶和离子通道)的功能，这最终影响细胞的兴奋性和功能。
已经鉴定了至少14种遗传学不同的5-HT受体亚型，并将它们指定到七个家族(5-HT1-7)之一中。每种亚型均显示出独特的分布、对各种配体的优先选择和功能上的相关性。
血清素可以是各种类型病理学病状中的重要组分，所述病理学病状诸如某些精神病症(抑郁症、攻击性(aggressiveness)、惊恐发作(panic attack)、强迫症(obsessivecompulsive disorder)、精神病、精神分裂症(schizophrenia)、自杀倾向)、某些神经变性病症(阿尔茨海默型痴呆(Alzheimer-type dementia)、帕金森综合征(Parkinsonism)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s chorea))、食欲缺乏(anorexia)、食欲过盛(bulimia)、与酒精中毒相关的病症(disorder associated with alcoholism)、脑血管意外(cerebralvascular accident)和偏头痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21：106S-115S(1999)；Barnes&Sharp，Neuropharmacology，38：1083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.Biobehavioral Rev.，14：35(1990))。
鉴于血清素在体内的广泛分布以及其在广泛多种生理和病理过程中的作用，可以理解的是，人们对影响血清素能系统的药物存在着极大的兴趣(Gershon等，ThePeripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena等，J.CardiovascularPharmacol.15：增刊7(1990))。
血清素的作用是由至少14种遗传学不同的5-HT受体亚型介导的，已经鉴定出它们并将它们指定到七个家族(5-HT1-7)之一中。每种亚型均显示出独特的分布、对各种配体的优先选择和功能上的相关性。血清素受体是作为细胞间通信的转导器而发挥作用的跨膜蛋白的大型人基因家族中的成员。它们存在于各种细胞类型(包括神经元和血小板)的表面，其中一旦它们被其内源性配体血清素或外源性施用的药物活化，它们就改变其构象结构，并随后与细胞信号传导的下游介质相互作用。这些受体中的许多受体，包括5-HT2A亚类，是G蛋白偶联受体(GPCR)，其通过活化鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G-蛋白)而传导信号，这导致第二信使分子诸如环腺苷酸、磷酸肌醇和二酰甘油的产生或抑制。然后这些第二信使调节多种细胞内酶(包括激酶和离子通道)的功能，这最终影响细胞的兴奋性和功能。
5-HT2A受体亚型(也称为亚类)在人脑中广泛而离散地表达，包括假设在高等认知和情感功能的调节中所涉及的许多皮层区域、边缘区域和前脑区域。该受体亚型还在成熟的血小板上表达，在其中它部分地介导血小板聚集，这是血管血栓形成过程的初始步骤之一。
已显示抗精神病药物与大量中枢单胺能神经递质受体相互作用，所述中枢单胺能神经递质受体包括多巴胺能受体、血清素能受体、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体和组胺能受体。这些药物的治疗和不良作用可能通过不同的受体亚型介导。这些受体亚型之间的高度遗传学和药理学同源性已经妨碍了亚型选择性化合物的开发，以及任何特定受体亚型的正常生理学或病理生理学作用的确定。因此，需要开发对单胺能神经递质受体中的各个受体类别和亚类具有选择性的药物。
抗精神病药物的作用机制的流行理论涉及多巴胺D2受体的拮抗作用。不幸的是，多巴胺D2受体的拮抗作用也可能介导锥体束外副作用以及抗精神病药物疗法的一些另外的不良作用，诸如抑郁症状恶化、快感缺乏和认知过程受损。5-HT2A受体的拮抗作用是具有抗精神病药物功效的药物的替代分子机制，这可能是通过血清素能系统对增强或夸大的信号传导的拮抗作用实现的。因此，5-HT2A拮抗剂是用于治疗精神病的良好候选物，并且没有锥体束外副作用或与多巴胺D2受体的阻断相关的其他不良作用。
传统上，除非通过激动剂(激活受体的药物)的结合激活，否则假设诸如5-HT2A受体的GPCR以静止状态存在。现在认识到，即使不是大多数，许多GPCR单胺受体，包括血清素受体，在不存在内源性激动剂的情况下也可以部分活化状态存在。这种增加的基础活性(组成型活性)可以被称为反向激动剂的化合物抑制。激动剂和反向激动剂都对受体具有固有活性，因为它们本身可以分别激活这些分子或使其失活。相比之下，经典或中性拮抗剂与激动剂和反向激动剂竞争接触受体，但不具有抑制升高的基础或组成型受体应答的固有能力。
因此，需要用于制备靶向血清素受体的抗精神病药物的新化合物。
发明内容
本文提供了根据式(I)的化合物，
Figure BDA0002423822470000041
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中：
m和n独立地为选自由0、1、2和3组成的组的整数；
p和q独立地为选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；
R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-SO2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R1、R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个不是氢，其中R10和R11独立地选自由氢、氨基、未取代或取代的C1-6烷基组成的组；
R2、R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、硝基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6烯氧基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的C2-6炔氧基、未取代或取代的C1-8烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R2不是氢、羟基或苄氧基；或R2和R2b或R2c与它们所连接的原子一起形成环系；
R3选自氢、氘、羟基、-OD、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自由氢、氘以及未取代或取代的C1-6烷基组成的组；其中当m和n为1时，则R4a、R4b、R5a、R5b为氢。
R6选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的芳基；
R7选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
R8不存在或选自由以下组成的组：氢、氘、氰基、羟基、-OD、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C3-6环烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
X选自O或S；
本文公开的一些实施方案涉及一种用于治疗患者的疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的根据式(I)的化合物、所述化合物的药学上可接受的盐、多晶型物或立体异构体，其中所述疾病选自由以下组成的组：激素活性异常(Abnormal hormonalactivity)、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏病痴呆症、阿尔茨海默氏病精神病、成瘾(酒精、可卡因、甲基苯丙胺、尼古丁和阿片类物质)、爱迪生氏病、ADHD、阿尔茨海默氏病精神病、情感障碍、攻击性、躁动、静坐不能、酒精成瘾、酒精戒断、闭经、肌萎缩性侧索硬化症、快感缺乏、厌食症、抗NMDAR脑炎、焦虑症、食欲障碍、哮喘、自闭症、行为障碍、与痴呆症相关的行为紊乱、与冲动控制障碍(ICD)相关的暴食症、躁郁症、失明、边缘性障碍(Borderlinedisorder)、边缘性人格障碍(Borderlinepersonality disorder)、运动迟缓、贪食症、与ICD相关的购物症、心律失常、脑血管意外、查尔斯邦尼特病(Charles Bonnet disease)、化疗引起的呕吐、儿童自闭症、慢性疼痛、慢性失眠、可卡因成瘾、认知障碍、颅面疼痛、颞下颌关节(TMJ)/颞下颌病症(TMD)、库欣病(Cushing＇s disease)、妄想症、痴呆症、路易体痴呆症(Dementia with Lewy Body)或路易体痴呆(Lewy Body dementia)、与克雅病(Creutzfeld-Jakob disease(CJD))相关的痴呆症和精神病、Gerstmann-Strausser-Schenker病(GSSD)和致死性家族失眠症(FFI)、抑郁症、糖尿病(非胰岛素依赖性)、糖尿病性周围神经病变、药物成瘾、复视、唐氏综合征、运动障碍、精神抑郁症、肌张力障碍、射精问题、肺气肿、癫痫症、锥体束外病症、纤维肌痛症、衰弱症(Frailty)、弗里德里希共济失调(Friedrich＇s Ataxia)、额颞叶痴呆(Frontotemperal Dementia)、与ICD相关的赌博、乳溢症、广泛性焦虑症(General anxiety disorder)、青光眼、毛发脱落或稀疏、幻觉、头痛、痔疮、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、高泌乳素血症、高血压、与ICD相关的性欲亢进、低血压、低谷氨酸病症(Hypoglutamateriga disorder)、冲动控制障碍、特发性血小板减少性紫癜、阳萎、失禁、眼内压增高、不孕症、炎症性疼痛、失眠症、局部缺血、缺血性卒中、路易体病(LBD)、学习障碍、性欲(下降)、无性欲、男性生育力低下、精子活力低下、狼疮、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、重性抑郁症、躁狂症、更年期症状、代谢综合征、甲基苯丙胺成瘾、偏头痛、轻度认知障碍(MCI)、运动性抽动、多发梗塞性痴呆、多发性硬化症、多重精神发育障碍(Multiplexdevelopment disorder)、心肌梗塞、肌阵挛、神经性疼痛、神经退行性病症、神经精神性疾病、尼古丁成瘾、选自痴呆症、抑郁症、情感淡漠、幻觉、流口水(流涎)、便秘、疼痛、泌尿生殖系统问题和睡眠障碍的帕金森氏病的非运动症状、强迫症、开/关现象(On/off phenomena)、阿片类物质成瘾、骨质疏松症、胰腺炎、无端恐惧症(Panicattack)、帕金森氏病、帕金森氏病痴呆症、帕金森氏病精神病、睡眠期周期性肢体运动(Periodic limb movement during sleep(PLMS))、周围性血管疾病、垂体肿瘤、带状疱疹后遗神经痛、进行性核上性麻痹(Progressive Supranucelar Palsy)、朊病毒病(Priondisease)(包括克雅病(CJD)、Gerstmann-Strausser-Schenker病(GSSD)和致死性家族失眠症(FFI)、泌乳素瘤、假性延髓情绪(Pseudobulbar affect(PBA))、精神运动迟缓(Psychomotor slowing)、精神病、继发于神经退行性病症的精神病、心身障碍、精神病性抑郁症、创伤后应激障碍(PTSD)、雷诺病(Raynaud′sdisease)、反射性交感神经营养不良、多动腿综合征、视网膜疾病、分裂情感性障碍、精神分裂症、精神分裂症的阴性症状、与精神分裂症相关的认知损害、败血症、血清素综合征、性功能障碍、与抗抑郁药使用相关的性功能障碍、睡眠呼吸暂停、睡眠障碍、睡眠维持性失眠、社交焦虑障碍、脊髓损伤、脊髓小脑萎缩、自杀倾向、血栓形成、血栓性卒中、血栓性血小板减少性紫癜、耳鸣、疲倦、妥瑞氏综合征(Tourette＇s syndrome)、短暂性失眠、外伤性脑损伤、难治性抑郁症(Treatment-resistant depression)、难治性精神分裂症、震颤、阴道干燥、血管痉挛清醒(VasospasmWakefulness)、血管性痴呆、与帕金森氏病相关的幻觉、与帕金森氏病相关的妄想；癌症、脑癌、神经胶质瘤、胰腺癌、广义机能减退的性欲障碍(Hypoactive sexual desiredisorder)、与帕金森氏病或痴呆症相关的成人2型糖尿病以及肝纤维化。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有科技术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。本文引用的所有专利、申请、已公布的申请和其他公布均以引用方式全文并入。除非另行指出，否则在本文的术语存在多种定义的情况下，以本部分中的定义为准。
如本文所用，诸如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的任何一个或多个“R”基团代表可以与指定原子连接的取代基。R基团的非限制性列表包括但不限于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基。如果两个“R”基团共价键合于相同原子或相邻原子，那么它们可以如本文所定义的那样“一起”或“组合”形成环烷基、芳基、杂芳基或杂脂环基。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“一起”或“组合”，这是指它们在其末端原子彼此共价键合形成包括氮的环：
Figure BDA0002423822470000081
如技术人员容易认识到的，假设本文的文本、式、方案、实施例和附图中公开的具有不满足化合价(unsatisfied valence)的任何给定原子均具有足够数量的氢原子以满足化合价。
每当基团被描述为“未取代或取代的”时，如果是取代的，那么一个或多个取代基(其可存在一次或多次，诸如1、2、3或4次)独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基，以及氨基，包括单取代和二取代的氨基，以及其受保护的衍生物。
每当在不使用“未取代或取代的”的情况下描述诸如“未取代或取代的”烷基的基团，例如“烷基”时，应理解为“未取代的烷基”，除非该基团在本文中单独定义为能够携带取代基。例如，C1-6烷基是指包括1至6个碳原子的未取代的烷基。
当基团上的取代基被认为是“取代的”时，该取代基本身被一个或多个所指示的取代基取代。当所提及的取代基被取代时，这是指所提及的取代基上的一个或多个氢原子可被一个或多个基团替代，所述基团单独且独立地选自氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基，以及氨基，包括单取代和二取代的氨基，以及其受保护的衍生物。可形成以上取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，并且可在参考文献Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999中找到，其全部内容据此以引用方式并入。
如本文所用，其中“m”和“n”是整数的“Cm至Cn”、“Cm-Cn”或“Cm-n”是指相关基团中的碳原子数。也就是说，该基团可以含有“m”至“n”个(包括端值)碳原子。因此，例如，“C1至C6烷基”是指具有1至6个碳原子的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3CH(CH)3CH2-、CH3CH(CH)3CH2-和(CH3)3C-。如果关于一个基团未指定“m”和“n”，则将假设这些定义中描述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指完全饱和(没有双键或三键)的直链或支链烃链基团。烷基可具有1至20个碳原子(每当在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基可包括1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多至且包括20个碳原子，但本定义还涵盖了在未指定数值范围情况下术语“烷基”的出现。烷基还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基，诸如“C1-6”。烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可命名为“C1-C4烷基”、“C1-4烷基”或类似名称。仅举例说明，“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”表示在烷基链中存在1至4个碳原子，即烷基链选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基组成的组。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。当被取代时，一个或多个取代基是单独且独立地选自以下的一个或多个基团：烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基，以及氨基，包括单取代和二取代的氨基，以及其受保护的衍生物。
如本文所用，术语“任选”，例如“任选氘代的”是指基团可以是未取代的或被一个或多个所指示的取代基取代，例如一个或多个氢可被一个或多个氘替代。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基。如果存在多于一个双键，那么双键可以是共轭的或可以不是共轭的。烯基可具有2至20个碳原子(每当在本文中出现时，诸如“2至20”的数值范围是指给定范围中的每个整数；例如，“2至20个碳原子”是指烯基可包括2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，最多至且包括20个碳原子，但本定义还涵盖了在未指定数值范围情况下术语“烯基”的出现。当被取代时，一个或多个取代基是单独且独立地选自以下的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基，以及氨基，包括单取代和二取代的氨基，以及其受保护的衍生物。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基。炔基可具有2至20个碳原子(每当在本文中出现时，诸如“2至20”的数值范围是指给定范围中的每个整数；例如，“2至20个碳原子”是指炔基可包括2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，最多至且包括20个碳原子，但本定义还涵盖了在未指定数值范围情况下术语“炔基”的出现。炔基可以是未取代或取代的。当被取代时，一个或多个取代基可选自以上关于烯基取代所公开的相同基团。
如本文所用，“杂”是指选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
如本文所用，“杂烷基”本身或与另一术语组合是指由所述数目的碳原子组成的直链或支链烷基，其中一个或多个碳原子，诸如1、2、3或4个碳原子和一个或多个相关氢原子已独立地被选自氮、氧和硫的相同或不同杂原子替代。一个或多个被替代的碳原子可处于烷基的中间或末端。杂烷基的实例包括但不限于-S-烷基、-O-烷基、-NH-烷基、-亚烷基-O-烷基等。
如本文所用，“芳基”是指具有完全离域的π电子系统的碳环(全部是碳)或两个或更多个稠环(共享两个相邻原子的环)。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基可以是取代的。当被取代时，氢原子被一个或多个取代基替代，所述取代基是独立地选自以下的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基，以及氨基，包括单取代和二取代的氨基，以及其受保护的衍生物。当被取代时，芳基上的取代基可形成与芳基稠合的非芳族环，包括环烷基、环烯基、环炔基和杂环基。
如本文所用，“杂芳基”是指单环或多环芳族环系(具有完全离域的π电子系统的环系)，其中环系中的至少一个原子是杂原子，即除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。单环“杂芳基”的实例包括但不限于呋喃、噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四唑、噁二唑和三嗪。多环“杂芳基”的实例包括但不限于喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、嘌呤、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃酮(例如香豆素、色酮和异香豆素)。杂芳基可以是取代的。当被取代时，氢原子被一个或多个取代基替代，所述取代基是独立地选自以下的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基，以及氨基，包括单取代和二取代的氨基，以及其受保护的衍生物。当被取代时，杂芳基上的取代基可形成与芳基稠合的非芳族环，包括环烷基、环烯基、环炔基和杂环基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是作为取代基经由亚烷基连接的芳基。芳烷基的亚烷基和芳基可以是取代的。实例包括但不限于苄基、取代的苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是作为取代基经由亚烷基连接的杂芳基。杂芳烷基的亚烷基和杂芳基可以是取代的。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、吡唑基烷基和咪唑基烷基，和它们的取代类似物以及苯并稠合的类似物。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基。
“亚烷基”是直链的连结基团(tethering group)，形成键以经由分子片段的末端碳原子连接所述分子片段。亚烷基可具有1至20个碳原子。亚烷基还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的亚烷基，诸如“G1-6”亚烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可命名为“G1-C4亚烷基”、“C1-4亚烷基”或类似名称。非限制性实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-(CH2)4-)。在亚甲基的情况下，两个连接的片段连接于相同的碳原子。低级亚烷基可以是取代的。
如本文所用，“杂亚烷基”本身或与另一术语组合是指由所述数目的碳原子组成的亚烷基，其中一个或多个碳原子，诸如1、2、3或4个碳原子独立地被选自氧、硫和氮的相同或不同的杂原子替代。杂亚烷基的实例包括但不限于-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-等。
如本文所用，“次烷基”是指二价基团，诸如＝CR’R”，其连接到另一基团的一个碳上，形成双键。次烷基包括但不限于次甲基(＝CH2)和次乙基(＝CHCH3)。如本文所用，“芳基次烷基”是指其中R＇或R″为芳基的次烷基。次烷基可以是取代的。
如本文所用，“烷氧基”是指基团-OR，其中R为烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基等。烷氧基可以是取代的。
如本文所用，“烷硫基”是指式-SR，其中R是如上文所定义的烷基，例如甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。烷硫基可以是取代的。
如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R是如上文所定义的芳基，例如苯氧基、萘氧基(naphthalenyloxy)、薁氧基、蒽氧基、萘硫基、苯硫基等。芳氧基和芳硫基都可以是取代的。
如本文所用，“烯氧基”是指式-OR，其中R是如上文所定义的烯基，例如，乙烯氧基、丙烯氧基、正丁烯氧基、异丁烯氧基、仲戊烯氧基、叔戊烯氧基等。烯氧基可以是取代的。
如本文所用，“酰基”是指作为取代基经由羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的(无双键)单环或多环烃环系。当由两个或更多个环组成时，所述环可以稠合的、桥接的或螺接连接的方式接合在一起。环烷基可在C3至C10，诸如C3至C6的范围内。环烷基可以是未取代或取代的。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。如果被取代的话，一个或多个取代基可以是烷基或选自以上关于烷基取代所指示的那些，除非另外指明。当被取代时，环烷基上的取代基可形成与环烷基稠合的芳环，包括芳基和杂芳基。
如本文所用，“环烯基”是指在环中含有一个或多个双键的环烷基，但是如果存在多于一个双键，那么它们不可以在环中形成完全离域的π电子系统(否则所述基团将是如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环组成时，所述环可以稠合的、桥接的或螺接连接的方式连接在一起。环烯基可在C3至C10，诸如C3至C8或C5至C10的范围内。例如，C3-8环烯基包括C4-8环烯基、C5-8环烯基或C6-8环烯基。环烯基可以是未取代或取代的。当被取代时，一个或多个取代基可以是烷基或选自以上关于烷基取代所公开的基团，除非另外指明。当被取代时，环烯基上的取代基可形成与环烯基稠合的芳环，包括芳基和杂芳基。
如本文所用，“环炔基”是指在环中含有一个或多个三键的环烷基。当由两个或更多个环组成时，所述环可以稠合的、桥接的或螺接连接的方式接合在一起。环炔基可在C8至C12的范围内。环炔基可以是未取代或取代的。当被取代时，一个或多个取代基可以是烷基或选自以上关于烷基取代所公开的基团，除非另外指明。当被取代时，环炔基上的取代基可形成与环炔基稠合的芳环，包括芳基和杂芳基。
如本文所用，“杂脂环族”或“杂脂环基”是指由碳原子和1至5个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的3至18元环。杂脂环族基团或杂脂环基可在C2至C10的范围内，在一些实施方案中，其可在C2至C9的范围内，并且在其他实施方案中，其可在C2至C8的范围内。“杂脂环族”或“杂脂环基”可以是单环、双环、三环或四环环系，它们可以稠合、桥接或螺接连接的方式接合在一起；并且“杂脂环族”或“杂脂环基”中的氮、碳和硫原子可被氧化；氮可被季铵化；并且环还可含有一个或多个双键，条件是它们在所有环中都不形成完全离域的π电子系统，实例是2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、1，2，3，4-四氢喹啉、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪、2，3-二氢苯并[d]噁唑、2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、吲哚啉和1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮和苯并[d]噁唑-2(3H)-酮。杂脂环基可以是未取代或取代的。当被取代时，一个或多个取代基可以是独立地选自由以下组成的组的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、异氰酰基、硫代氰酰基、异硫代氰酰基、硝基、甲硅烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基，以及氨基，包括单取代和二取代的氨基，以及其受保护的衍生物。这样的“杂脂环族”或“杂脂环基”的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0002423822470000162
基、二氧代戊环基、咪唑啉基、吗啉基、氧杂环丁烷基、呋喃基、环氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡喃基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、2-氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、噻吗啉基亚砜和噻吗啉基砜。当被取代时，杂脂环基上的取代基可形成与杂脂环基稠合的芳环，包括芳基和杂芳基。
“稠合双环”是指其中两个环共享两个相邻原子的环系。两个环共享一个共价键。稠合双环的实例是十氢化萘。
“螺接双环”是指其中两个环共享一个原子的双环。
“桥接环系”是指其中两个环共享三个或更多个原子的环系。两个桥头原子被含有至少一个原子的桥隔开，具体实例是降莰烷，也称为双环[2.2.1]庚烷。双环[2.2.1]庚烷的结构如下所示，还指示出桥头原子
Figure BDA0002423822470000161
“(环烷基)烷基”是作为取代基经由亚烷基连接的环烷基。(环烷基)烷基的亚烷基和环烷基可以是取代的。实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基。
“(环烯基)烷基”是作为取代基经由亚烷基连接的环烯基。(环烯基)烷基的亚烷基和环烯基可以是取代的。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基。
“(环炔基)烷基”是作为取代基经由亚烷基连接的环炔基。(环炔基)烷基的亚烷基和环炔基可以是取代的。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基。
如本文所用，“卤素(halo或halogen)”是指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中R为卤代烷基的RO-基团。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-1-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的。
“O-羧基”是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基，如本文所定义。O-羧基可以是取代的。
“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以与相对于O-羧基所定义的相同。C-羧基可以是取代的。
“三卤代甲磺酰基”是指“X3CSO2-”基团，其中X是卤素。
虚键
Figure BDA0002423822470000181
代表形成键的原子之间的任选不饱和键(unsaturation)。此键可以是不饱和的(例如C＝C、C＝N、C＝O)或饱和的(例如C-C、C-N、C-O)。当在环系中存在虚键时，它可以形成芳族环系的一部分。
“硝基”是指“-NO2”基团。
“氰基”是指“-CN”基团。
“氰酰基”是指“-OCN”基团。
“异氰酰基”是指“-NCO”基团。
“硫代氰酰基”是指“-SCN”基团。
“羰基”是指“-C(＝O)-”基团。
“硫代羰基”是指“-C(＝S)-”基团。
“氧代基”是指“＝O”基团。
“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指“-OH”基团。
“异硫代氰酰基”是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可以与相对于O-羧基所定义的相同。亚磺酰基可以是取代的。
“磺酰基”是指“SO2R”基团，其中R可以与相对于O-羧基所定义的相同。磺酰基可以是取代的。
“S-磺酰氨基”是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB彼此独立地可以与相对于如针对O-羧基所定义的R基团所定义的相同，或组合形成选自由以下组成的组的环系：取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烯基、取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。S-磺酰氨基可以是取代的。
“N-磺酰氨基”是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA彼此独立地可以与相对于如针对O-羧基所定义的R基团所定义的相同。N-磺酰氨基可以是取代的。
“三卤代甲磺酰氨基”是指“X3CSO2N(R)-”基团，其中X为卤素并且R可以与相对于O-羧基所定义的相同。三卤代甲磺酰氨基可以是取代的。
“C-酰氨基”是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB彼此独立地可以与相对于如针对O-羧基所定义的R基团所定义的相同，或组合形成选自由以下组成的组的环系：取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烯基、取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。C-酰氨基可以是取代的。
“N-酰氨基”是指“RC(＝O)NRA-”基团，其中R和RA彼此独立地可以与相对于如针对O-羧基所定义的R基团所定义的相同。N-酰氨基可以是取代的。
“酯基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以与相对于O-羧基所定义的相同。酯基可以是取代的。
低级烷氧基烷基是指经由低级亚烷基连接的烷氧基。低级烷氧基烷基可以是取代的。
“胺”或“氨基”是指“RNH2”(伯胺)、“R2NH”(仲胺)、“R3N”(叔胺)。氨基可以是取代的。
氨基烷基是指经由低级亚烷基连接的氨基。氨基烷基可以是取代的。
如本文所用，例如与下标相关联的“0”(零)是指其不存在。例如-(CH2)s-C2-6烷基，其中S可以为“0”，表示-(CH2)-不存在，并且剩余基团为-C2-6烷基。
使用本领域技术人员众所周知的技术，可以将本文化合物上的任何未取代或单取代的胺基团转化为酰胺，可以将任何羟基转化为酯，并且可以将任何羧基转化为酰胺或酯(参见，例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，JohnWiley&Sons，New York，NY，1999)。
如本文所用，除非另外指明，否则任何保护基、氨基酸和其他化合物的缩写均应与它们的习惯用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会一致(参见Biochem.11：942-944(1972))。
如本文所用，以下术语在化学文献中具有其公认含义。
EtOAc 乙酸乙酯
DIEA N，N-二异丙基乙胺
HCl 盐酸
DMF N，N-二甲基甲酰胺
THF 四氢呋喃
CDCl3 氯仿-d
DMSO-D6 二甲亚砜-d6
MgSO4 硫酸镁
POCl3 氧氯化磷(V)
KOH 氢氧化钾
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
K2CO3 碳酸钾
Na2CO3 碳酸钠
TFA 三氟乙酸
Boc 叔丁氧羰基
FMOC 芴甲氧羰基
FMOC-Cl 9-芴甲氧羰酰氯
TEOC 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基
equiv. 当量
min 分钟
cat 催化
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
应当理解，在本文公开的具有一个或多个立构中心或手性中心的任何化合物中，如果未明确指出绝对立体化学，那么每个中心可独立地具有R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的或可以是立体异构体混合物。此外，本文提供的化合物可以是非外消旋混合物。另外，应理解，在具有一个或多个双键，产生可定义为E或Z的几何异构体的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或其混合物。同样，还旨在包括所有互变异构形式。
如本文所用，“互变异构体”和“互变异构的”是指本文公开的化合物的替代形式，其质子位置不同。非限制性实例包括烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有同时连接于环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
应当理解，同位素可存在于本文所述的化合物中。在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在本文描述的化合物中，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另外明确指出，否则本文中对化合物的提及涵盖所有潜在的同位素形式。例如，术语“甲基”包括-CH3、-CD3、-CH2D等。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指不消除化合物的生物学活性和特性的化合物的盐。药物盐可以通过本文公开的化合物与酸或碱的反应获得。碱形成的盐包括但不限于铵盐(NH4 +)；碱金属盐，诸如但不限于钠或钾盐；碱土金属盐，诸如但不限于钙盐或镁盐；有机碱的盐，诸如但不限于二环己胺、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺；以及具有氨基酸的氨基的盐，诸如但不限于精氨酸和赖氨酸。可用的基于酸的盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、癸酸盐(caprate)、己酸盐、辛酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐(decanoate)、甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、己酸盐、月桂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、辛酸盐、丙酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺酸盐(诸如甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐)、水杨酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。
药学上可接受的溶剂化物和水合物是化合物与一个或多个溶剂或水分子，或1至约100，或1至约10，或1至约2、3或4个溶剂或水分子的复合物。
如本文所用，“前药”是指可以不具有药物活性，但是在体内施用后被转化为活性药物的化合物。可对前药进行设计，以改变药物的代谢稳定性或转运特征，以掩盖副作用或毒性，改善药物的风味或改变药物的其他特征或特性。前药通常是有用的，因为它们可比母体药物(parent drug)更易于施用。它们例如可通过口服施用而可生物利用，而母体药物则不能。在药物组合物中，前药还可具有比活性母体药物更好的溶解度。前药的非限制性实例将是本文公开的化合物，其以酯(“前药”)的形式施用以促进通过细胞膜(其中水溶性不利于迁移)实现的吸收，但一旦进入细胞内部(其中水溶性是有益的)，即接着被代谢性地水解成羧酸(活性实体)。前药的另一个实例可以是与酸性基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽在体内代谢，以释放活性母体化合物。借助于药效动力学过程和药物体内代谢的知识，一旦已知了药物活性化合物，本领域技术人员就可以设计所述化合物的前药(参见，例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford UniversityPress，New York，第388-392页)。前药的具体实例涉及包含式(I)的哌啶基的碱性氮的形成，其中碱性氮可通过与哌啶基的氮相连的基团的代谢裂解形成碱性氮而形成，例如，如式A中所示。特定实例是连接在氮上的酰基和甲苯磺酰基。
Figure BDA0002423822470000231
“抗药(Anti-drug)”是指对抗或反抗非法药物或其使用的化合物或组合物。本申请的化合物可以用作抗药。
如本文所用，“调节”受体的活性是指将其激活，即，使其细胞功能增加，超过在发现所述受体的特定环境中测量的基础水平，或使其失活，即，将其细胞功能降低至小于发现所述受体的环境中的测得基础水平和/或使其根本无法执行其细胞功能，即使是在天然的结合配偶体的存在下。天然的结合配偶体是内源性分子，其为受体的激动剂。
“激动剂”定义为增加受体的基础活性(即由受体介导的信号转导)的化合物。
如本文所用，“部分激动剂”是指这样的化合物：其对受体具有亲和力，但是与激动剂不同，当与受体结合时，即使大量受体被所述化合物占据，也仅引起部分程度的通常与受体相关的药理学反应。
“反向激动剂”定义为这样的化合物：其降低或抑制受体的基础活性，使得所述化合物在技术上不是拮抗剂，而是具有负固有活性的激动剂。
如本文所用，“拮抗剂”是指这样的化合物：其与受体结合形成复合物，所述复合物不引起任何反应，就好像受体未被占据一样。拮抗剂减弱了激动剂对受体的作用。拮抗剂可以可逆地或不可逆地结合，从而有效地永久性地或至少在拮抗剂被代谢或解离或另外通过物理或生物学过程被除去之前消除受体的活性。
如本文所用，“受试者”是指作为治疗、观察或实验的对象的动物。“动物”包括冷血和温血的脊椎动物和无脊椎动物，诸如鸟、鱼、贝类、爬行动物，并且尤其是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠；大鼠；兔子；豚鼠；狗；猫；绵羊；山羊；牛；马；灵长类动物，诸如猴子、黑猩猩和猿，并且尤其是人。
如本文所用，“患者”是指正在由医学专家诸如M.D.或D.V.M.进行治疗以试图治愈或至少改善特定疾病或病症的影响或在一开始预防该疾病或病症发生的受试者。
如本文所用，“载体”是指有利于化合物掺入细胞或组织中的化合物。例如，非限制性地，二甲亚砜(DMSO)是常用载体，其有利于许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中缺乏药理活性但在药学上可能必需或期望的成分。例如，可使用稀释剂增加其质量对于制造或施用而言过小的有效药物的体积。它还可以是用于溶解待通过注射、摄取或吸入进行施用的药物的液体。本领域中稀释剂的常见形式是缓冲水溶液，诸如但不限于，模拟人血液组成的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供(非限制性地)体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一类赋形剂。
“受体”旨在包括存在于细胞内部或表面的在受到配体的抑制或刺激时可影响细胞生理的任何分子。通常，受体包含具有配体结合特性的细胞外结构域、将受体锚定在细胞膜中的跨膜结构域，以及响应于配体结合而产生细胞信号(“信号转导”)的细胞质结构域。受体还包括响应于连接而产生信号的任何细胞内分子。受体还包括具有受体的特征结构但没有可识别配体的任何分子。另外，受体包括截短的、修饰的、突变的受体，或包含受体的部分或全部序列的任何分子。
“配体”旨在包括与受体相互作用的任何物质。
“选择性(Selective)”或“选择性(selectivity)”定义为化合物由特定受体类型、亚型、类别或亚类产生期望应答，而由其他受体类型产生较少或很少应答的能力。化合物的一种或多种特定亚型的“选择性(Selective)”或“选择性(selectivity)”是指化合物增加亚型的活性，同时造成其他亚型活性的增加较少、很少或不增加的能力。化合物在受体靶标之间的选择性可以例如通过对于那些靶标的效力或亲和力的比率来确定。例如，如果化合物对靶标1的pKi为10nM并且对靶标2的pKi为100nM，那么所述化合物被称为对靶标1的选择性是对靶标2的10倍。因此，所述化合物对靶标1的效力高10倍，即对靶标1具有10倍选择性。
如本文所用，“IC50”是指实现最大反应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。IC50可以使用测定进行确定。测定可以是如本文所述的
Figure BDA0002423822470000262
测定，但不限于RSAT测定。
如本文所用，“EC50”是指在测量特定反应的测定(诸如但不限于本文所述的
Figure BDA0002423822470000261
测定)中，以由特定测试化合物诱导、激发或增强的所述特定反应的最大表达的50％引发剂量依赖性反应的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
如本文所用，“pKi”是指Ki的负对数，其是在功能性拮抗剂或放射性配体结合测定(例如，如本文所述的
Figure BDA0002423822470000263
测定)中测量的拮抗剂-受体复合物的平衡解离常数。
如本文所用，药理学活性化合物的“共同施用”是指两种或更多种单独的化学实体的递送，无论是体外还是体内。共同施用是指同时递送单独药剂；同时递送药剂的混合物；以及先递送一种药剂，接着再递送第二药剂或另外的药剂。共同施用的药剂通常旨在彼此结合起作用。
如本文所用，术语“有效量”是指研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的在组织、系统、动物或人中引发生物或医学反应的有效化合物或药剂的量，所述生物或医学反应包括所治疗疾病症状的缓解或减轻。
当在本文使用时，“预防(prevent/preventing)”不应解释为是指在使用根据本文公开的实施方案的化合物或药物组合物来实现预防之后，再也不会发生病状和/或疾病。此外，该术语不应被解释为表示在这样使用以预防病状之后，所述病状不可能发生，至少在一定程度上。相反，“预防(prevent/preventing)”旨在表示在这样使用的情况下，要预防的病状即使仍然发生，也将比没有这样使用时要轻。
化合物
本文提供了根据式(I)的化合物
Figure BDA0002423822470000271
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中：
m和n独立地为选自由0、1、2和3组成的组的整数；
p和q独立地为选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；
R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-OD、卤素、氰基、未取代或取代的氨基、-SO2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R1、R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个不是氢，其中R10和R11独立地选自由氢、氨基、未取代或取代的C1-6烷基组成的组；
R2、R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、硝基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6烯氧基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的C2-6炔氧基、未取代或取代的C1-8烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R2不是氢、羟基或苄氧基；或R2和R2b，或R2和R2c与它们所连接的原子一起形成环系；或R2和R2b或R2c与它们所连接的原子一起形成环系；或R2a和R2b，或R2c和R2d与它们所连接的原子一起形成环系；
R3选自氢、氘、羟基、-OD、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自由氢、氘以及未取代或取代的C1-6烷基组成的组；其中当m和n为1时，则R4a、R4b、R5a、R5b为氢；
R6选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的芳基；或R6和R3与它们所连接的原子一起形成环系；或R6和R3与它们所连接的原子一起形成环系；
R7选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
R8不存在或选自由以下组成的组：氢、氘、氰基、羟基、-OD、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C3-6环烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
X为O或S。
本文还提供了根据式(I)的化合物。
Figure BDA0002423822470000281
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中：
m和n独立地为选自由0、1、2和3组成的组的整数；
p和q独立地为选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；
R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-SO2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R1、R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个不是氢，其中R10和R11独立地选自由氢、氨基、未取代或取代的C1-6烷基组成的组；
R2、R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R2、R2a、R2b、R2c和R2d中的至少一个不选自氢；或R2和R2b或R2c与它们所连接的原子一起形成环系；
R3选自氢、氘、羟基、-OD、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自由氢、氘以及未取代或取代的C1-6烷基组成的组；其中当m和n为1时，则R4a、R4b、R5a、R5b为氢。
R6选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的芳基；
R7选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
R8不存在或选自由以下组成的组：氢、氘、氰基、羟基、-OD、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C3-6环烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
X为O或S。
本文还提供了根据式(I)的化合物
Figure BDA0002423822470000301
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药和立体异构体，其中：
m和n独立地为选自由0、1、2和3组成的组的整数；
p和q独立地为选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；
R1选自由以下组成的组：氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-S(＝O)2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，
R1d选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-S(＝O)2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R10和R11独立地选自由氢、氨基、未取代或取代的C1-6烷基组成的组；
R2选自由以下组成的组：氘、氨基、-OD、卤素、氰基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6烯氧基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；其中R2不是苄氧基；
R2d选自由以下组成的组：氢、氘、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；或
R2a、R2c和R2d是氢并且R2和R2b或R2c与它们所连接的原子一起形成杂脂环族或杂芳基环系；
或R1a、R1b、R1c、R2a、R2b和R2c是氢，并且R1d和R2d中的至少一个不是氢；
R3选自氢、氘、羟基、-OD、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自由氢、氘以及未取代或取代的C1-6烷基组成的组；其中当m和n为1时，则R4a、R4b、R5a、R5b为氢；
R6选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的芳基；或R6和R3与它们所连接的原子一起形成环系；
R7选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
R8不存在或选自由以下组成的组：氢、氘、氰基、羟基、-OD、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C3-6环烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
X为O或S。
本文还提供了根据式(I)的化合物
Figure BDA0002423822470000321
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药和立体异构体，其中：
m和n独立地为选自由0、1、2和3组成的组的整数；
p和q独立地为选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；
R1选自由以下组成的组：氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-S(＝O)2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，
R1d选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-S(＝O)2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R10和R11独立地选自由氢、氨基、未取代或取代的C1-6烷基组成的组；
R2选自由以下组成的组：氘、氨基、-OD、卤素、氰基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6烯氧基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；其中R2不是苄氧基；
R2d选自由以下组成的组：氢、氘、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
并且R1a、R1b、R1c、R2a、R2b和R2c是氢，并且R1d和R2d中的至少一个不是氢；
或R2a、R2c和R2d是氢并且R2和R2b或R2c与它们所连接的原子一起形成杂脂环族或杂芳基环系；
R3选自氢、氘、羟基、-OD、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自由氢、氘以及未取代或取代的C1-6烷基组成的组；其中当m和n为1时，则R4a、R4b、R5a、R5b为氢。
R6选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的芳基；
R7选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
R8不存在或选自由以下组成的组：氢、氘、氰基、羟基、-OD、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C3-6环烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
X为O或S。
在一些实施方案中，R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氨基、-SO2NH2、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-3烷基及其氘代类似物，例如R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氨基、SO2NH2、-SO2CH3、-OC(＝O)CH3、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、-OCF3和-CF3；并且R1选自卤素、氨基、SO2NH2、-SO2CH3、-OC(＝O)CH3、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、任选氘代的正丙基、任选氘代的异丙基、任选氘代的正丁基、任选氘代的异丁基、任选氘代的正戊基、任选氘代的2-甲基-丁基、任选氘代的正己基、任选氘代的2-甲基-戊基、甲氧基、-OCD3、任选氘代的乙氧基、任选氘代的正丙氧基、任选氘代的异丙氧基、任选氘代的正丁氧基、任选氘代的异丁氧基、任选氘代的戊基-氧基、任选氘代的4-甲基-丁氧基、任选氘代的己基-氧基、任选氘代的4-甲基戊氧基、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CHF2、CDF2-CH2CF3、-CD2CF3、-CH2F、1，1，2，2-四氟丁基和1，1，1，2，2-五氟丁基。
在一些实施方案中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、卤素、氨基、-SO2NH2、-SO2CH3、-OC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH3、甲基、-CD3、甲氧基、苄氧基、二甲基氨基、-OCD3、-OCF3、-OCHF2和-CF3。在一些实施方案中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、卤素、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、OCF3和-CF3。在一些实施方案中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、卤素、OCF3和-CF3。在一些实施方案中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由氢、氘和卤素组成的组。在一些实施方案中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由氢和卤素组成的组。在一些实施方案中，R1a、R1b和R1c是氢，并且R1d是卤素。
在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：卤素、羟基、-CD3、-CD2CD3、C1-6烷基、-OCD3、C1-6烷氧基、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CHF2、-CDF2-CH2CF3、-CD2CF3和-CH2F。在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：卤素、羟基、-CD3、-CD2CD3、甲基、乙基、-OCD3、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CHF2、-CDF2-CH2CF3、-CD2CF3和-CH2F。在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：卤素、羟基、甲基、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-CF3、-CHF2和-CH2F。在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：卤素、-OCF3、-OCHF2、-CF3、-CHF2和-CH2F。在一些实施方案中，R1为卤素。在一些实施方案中，R1为F或Cl。在一些实施方案中，R1为F。
在一些实施方案中，R1a、R1b和R1c是氢，并且R1d是氘、卤素、氨基、SO2NH2、-SO2CH3、-OC(＝O)CH3、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、-OCF3和-CF3；并且R1选自卤素、甲基、甲氧基、-OCF3和-CF3，诸如氟、氯和-CF3。
在一些实施方案中，R1a、R1b和R1c是氢，并且R1d是氢或氟；并且R1选自氟、氯、甲基、甲氧基、-OCF3和-CF3，诸如氟和-CF3。
在一些实施方案中，R1a、R1b和R1c是氢，并且R1d是氟；并且R1选自氟、氯、甲氧基和甲基，诸如氟。
在一些实施方案中，R1a、R1b和R1c为氢，R1d为卤素，诸如氟，并且R1为卤素，诸如氟，例如R1和R1d均为氟。
在一些实施方案中，R1a、R1b、R1c和R1d中的两个独立地选自由以下组成的组：氟、氯、甲基、甲氧基、-OCF3和-CF3，其他为氢；R1选自由氟、氯、甲基、甲氧基、-OCF3和-CF3组成的组。在一些实施方案中，R1a和R1b独立地选自由氟、氯、甲基、甲氧基、-OCF3和-CF3组成的组，R1c和R1d为氢；R1选自由氟、氯、甲基、甲氧基、-OCF3和-CF3组成的组。在一些实施方案中，R1a和R1c独立地选自由氟、氯、甲基、甲氧基、-OCF3和-CF3组成的组，R1b和R1d为氢；R1选自由氟、氯、甲基、甲氧基、-OCF3和-CF3组成的组。在一些实施方案中，R1a和R1d独立地选自由氟、氯、甲基、甲氧基、-OCF3和-CF3组成的组，R1b和R1c为氢；R1选自由氟、氯、甲基、甲氧基、-OCF3和-CF3组成的组。
在一些实施方案中，R2、R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-3烷基及其氘代类似物，或R2a、R2c和R2d为氢并且R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成双环稠合环系，所述环系具有下式：
Figure BDA0002423822470000371
其中R12a、R12b、R12c、R13a、R13b、R14a和R14b独立地是不存在的或选自由氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基组成的组，并且其中Z1、Z2和Z3独立地选自由C、N、O和S组成的组，例如R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自由氢、氘、羟基、卤素、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、-OCF3和-CF3组成的组；并且R2选自卤素、氨基、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、任选氘代的正丙基、任选氘代的异丙基、任选氘代的正丁基、任选氘代的异丁基、任选氘代的正戊基、任选氘代的2-甲基-丁基、任选氘代的正己基、任选氘代的2-甲基-戊基、任选氘代的甲氧基、任选氘代的乙氧基、任选氘代的正丙氧基、任选氘代的异丙氧基、任选氘代的烯丙氧基、任选氘代的丙-2-炔-1-基氧基、任选氘代的正丁氧基、任选氘代的异丁氧基、任选氘代的叔丁氧基、任选氘代的戊基-氧基、任选氘代的4-甲基-丁氧基、任选氘代的己基-氧基、任选氘代的4-甲基戊氧基、任选氘代的环丙氧基、任选氘代的环丙基甲氧基、任选氘代的环丙基乙氧基、任选氘代的环丁氧基、任选氘代的环丁氧基、任选氘代的环丁基甲氧基、任选氘代的环丁基乙氧基、任选氘代的C1-6卤代烷氧基、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CH2F、-CF2CH3、-CDF2-CH2CF3、-CD2CF3、-CF2、1，1，2，2-四氟丁基和1，1，1，2，2-五氟丁基。
在一些实施方案中，R2不是硝基。
在一些实施方案中，R2、R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-3烷基及其氘代类似物，或R2a、R2c和R2d为氢并且R2和R2b与它们所连接的原子一起形成杂脂环族环系，其中所形成的环系和与其稠合的苯基一起具有以下通式
Figure BDA0002423822470000381
其中R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b独立地是不存在的或选自由卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基组成的组，例如R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自由氢、氘、羟基、卤素、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、-OCF3和-CF3组成的组；并且R2选自卤素、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、任选氘代的正丙基、任选氘代的异丙基、任选氘代的正丁基、任选氘代的异丁基、任选氘代的正戊基、任选氘代的2-甲基-丁基、任选氘代的正己基、任选氘代的2-甲基-戊基、任选氘代的甲氧基、任选氘代的乙氧基、任选氘代的正丙氧基、任选氘代的异丙氧基、任选氘代的烯丙氧基、任选氘代的丙-2-炔-1-基氧基、任选氘代的正丁氧基、任选氘代的异丁氧基、任选氘代的叔丁氧基、任选氘代的戊基-氧基、任选氘代的4-甲基-丁氧基、任选氘代的己基-氧基、任选氘代的4-甲基戊氧基、任选氘代的环丙氧基、任选氘代的环丙基甲氧基、任选氘代的环丙基乙氧基、任选氘代的环丁氧基、任选氘代的环丁氧基、任选氘代的环丁基甲氧基、任选氘代的环丁基乙氧基、任选氘代的C1-6卤代烷氧基、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CH2F、-CH2CF3、-CDF2-CH2CF3、-CD2CF3、-CF2、1，1，2，2-四氟丁基和1，1，1，2，2-五氟丁基。R2不是硝基。
在一些实施方案中，R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成双环稠合环系，所述环系选自由以下组成的组：
Figure BDA0002423822470000391
其中R12a、R12b、R12c、R13a、R13b、R14a和R14b独立地是不存在的或选自由氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基组成的组。
在一些实施方案中，在R2与R2b之间形成的环系为式(III)的环，并且R12a和R12b均为氢或甲基，并且R13a和R13b均为氢或甲基。
在一些实施方案中，R2a、R2b、R2c为氢，R2d为氢、氟或羟基，并且R2选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基和4-甲基戊氧基。
在一些实施方案中，在R2不与R2b形成环系的前提条件下，R2选自由以下组成的组：-OCD3、-OC(CD3)3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、丙-2-炔-1-基氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基、4-甲基戊氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁氧基、环丁基甲氧基、环丁基乙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟乙氧基、4-甲氧基丁氧基、2-羟基乙氧基、1，2-二羟乙基、2-羟基-2，3-二甲基丁氧基、苯氧基、-OCF3和(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基。
在一些实施方案中，在R2不与R2b形成环系的前提条件下，R2选自由以下组成的组：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、丙-2-炔-1-基氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基、4-甲基戊氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁氧基、环丁基甲氧基、环丁基乙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、-OCF3和(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基。
R2选自由以下组成的组：乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟乙氧基；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成未取代的2，3-二氢苯并呋喃-5-基、未取代的苯并呋喃-5-基和未取代的2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基。
在一些实施方案中，R1和R1d独立地选自由氘、卤素、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、-OCF3和-CF3组成的组；或R2和R2d独立地选自由氘、卤素、甲基、-CD3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基、4-甲基戊氧基、-OCD3、-OCF3、环丙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟乙氧基和-CF3组成的组。
在一些实施方案中，R1和R1d为氟，并且R2为C1-6烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基和4-甲基戊氧基。在一些实施方案中，R1和R1d为氟，并且R2为正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基甲氧基或环丙氧基。
在一些实施方案中，R1和R1d为氟，并且R1a、R1b和R1c为氢；在R2不与R2b形成环系的前提条件下，R2选自由以下组成的组：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、丙-2-炔-1-基氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基、4-甲基戊氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁氧基、环丁基甲氧基、环丁基乙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟乙氧基、4-甲氧基丁氧基、2-羟基乙氧基、1，2-二羟乙基、-OCF3和(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基；并且R2a、R2b、R2c和R2d为氢；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成双环稠合环系，所述环系具有以下通式：
Figure BDA0002423822470000411
其中R12a和R12b为氢或甲基，并且R13a和R13b均为氢或甲基，并且R2a、R2c和R2d为氢。
在一些实施方案中，R1和R1d为氟，并且R1a、R1b和R1c为氢；并且R2选自由乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、异丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基和2，2-二氟乙氧基组成的组，并且R2a、R2b、R2c和R2d为氢；或R2和R2b与它们所连接的原子一起形成杂脂环族环系，其中所形成的环系和与其稠合的苯基一起具有下式
Figure BDA0002423822470000412
Figure BDA0002423822470000413
以及
Figure BDA0002423822470000414
并且R2a、R2c和R2d为氢。
在一些实施方案中，R1和R1d为氟，并且R1a、R1b和R1c为氢；并且R2选自由正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基和环丙氧基组成的组。
在一些实施方案中，R3选自氢、氘、羟基、-OD、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的-(CH2)s-C3-6环烷基、取代或未取代的-(CH2)s-C2-5杂脂环基、取代或未取代的-(CH2)s-C2-5杂芳基，以及取代或未取代的-(CH2)s-C5-6芳基，其中每个s选自0、1、2和3。R3可以是例如氢、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、正丙基、-CD2CD2CD3、异丙基、-CDCD3CD3和-(CR9aR9b)tC(＝O)OR9c以及-(CH2)tC(＝O)NR9aR9b，其中R9a、R9b和R9c独立地选自氢和C1-4-烷基，其中每个t选自由0、1、2和3组成的组。
在一些实施方案中，R3为氢或甲基。
在一些实施方案中，R1和R1d为氟，并且R1a、R1b和R1c为氢；并且R2选自由乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟乙氧基组成的组；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成未取代的2，3-二氢苯并呋喃-5-基、未取代的苯并呋喃-5-基和未取代的2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基，并且R3为氢或甲基。
在一些实施方案中，R3与和氮原子相邻的碳原子相连的一个R6或R7一起形成根据下式的杂脂环族环系：
Figure BDA0002423822470000421
任选地，所形成的杂脂环族环系可包括另外的R6和/或R7取代基，如上文所示。
在一些实施方案中，R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自由氢、甲基和-CF3组成的组，例如R4a、R4b和R5a为氢并且R5b为甲基或氢；或R4a、R5a和R5b为氢并且R4b为甲基或氢。
在一些实施方案中，R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自由氢、甲基和-CF3组成的组，例如R4a、R4b和R5a为氢并且R5b为甲基、-CF3或氢；或R4a、R5a和R5b为氢并且R4b为甲基、-CF3或氢。
在一些实施方案中，R4a、R4b、R5a和R5b为氢。
在一些实施方案中，R6不存在(例如，在存在不饱和键或q为0时)或选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、-OD、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基，例如氘、卤素、甲基和甲氧基。
在一些实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、-OD、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基，例如氘、卤素、甲基和甲氧基。
在一些实施方案中，R6为氟并且q为1。
在一些实施方案中，R7不存在(例如，当p为0或存在不饱和键时)或选自氢、氘、卤素以及取代或未取代的C1-4烷基，例如氢、氟和甲基。因此，在一些实施方案中，p为0。
在一些实施方案中，R8选自由以下组成的组：氢、卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、C1-2-卤代烷基和C1-2-卤代烷氧基，例如氢、-CF3、-CHF2、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3和-OCHF2。
在一些实施方案中，X为O。
在一些实施方案中，m和n独立地选自由0和1组成的组，例如，m为1且n为0或1。
一些实施方案涉及根据下式(IIa或IIb)的化合物
Figure BDA0002423822470000441
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中
m为1；
n为0或1；
R1和R1d均为卤素，诸如氟；
R2为未取代或取代的C1-6甲氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、丙-2-炔-1-基氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基、4-甲基戊氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁氧基、环丁基甲氧基、环丁基乙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、-OCF3和(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基；
R2d为氢；
R3为氢、甲基或乙基；
t为0或1；并且当t为1时，则R6a为卤素，诸如氟。
一些实施方案涉及根据式(IIa)或(IIb)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药和立体异构体，其中
m为1；
n为0或1；
R1和Rld均为卤素，诸如氟，或R1为氟且Rld为氢或羟基；
R2为未取代或取代的C1-6烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、丙-2-炔-1-基氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基、4-甲基戊氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁氧基、环丁基甲氧基、环丁基乙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、-OCF3和(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基；R2d为氢、氟或羟基；其中R1d和R2d中的至少一个不是氢，例如R2d是氢且R1d是卤素；
R3为氢、甲基或乙基；
t为0或1；并且当t为1时，则R6a为卤素，诸如氟；并且
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R3为甲基。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R2为乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、异丁氧基和2-氟乙氧基，或R2包括在环中，与它所连接的苯基环和它所连接的原子一起形成双环稠合环系，所述环系具有下式：
Figure BDA0002423822470000451
在一些实施方案中，所述化合物为1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲；1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；3-(4-(叔丁氧基)苄基)-1-(2，4-二氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；1-(2，4-二氟苄基)-3-(4-乙氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；3-(4-环丙氧基苄基)-1-(2，4-二氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；1-(2，4-二氟苄基)-3-(4-(2-氟乙氧基)苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；3-(4-(烯丙氧基)苄基)-1-(2，4-二氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；或3-(苯并呋喃-5-基甲基)-1-(2，4-二氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲。
在一些实施方案中，所述化合物为1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-[(4-丙氧基苯基)甲基]脲；1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[(4-丙氧基苯基)甲基]脲；3-{[4-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；1-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)脲；3-{[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；3-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；3-(4-(烯丙氧基)苄基)-1-(2，4-二氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；3-[(1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-{[4-(3-氟丙氧基)苯基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；3-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；以及1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲。
在一些实施方案中，R1d为F，并且R1为甲基、Cl或F；R1a、R1b和R1c各自为氢；R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8各自为氢；m和n各自为1，并且p和q各自为0或1；X为O；并且R3选自由以下组成的组：氢、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、正丙基、-CD2CD2CD3、异丙基、环丙基、-CDCD3CD3、-(CR9aR9b)tC(＝O)OR9c和-(CH2)tC(＝O)NR9aR9b，其中R9a、R9b和R9c独立地为氢或C1-4-烷基，其中每个t选自由0、1、2和3组成的组。
在一些实施方案中，R1d为F，并且R1为甲基、Cl或F；R1a、R1b和R1c各自为氢；R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8各自为氢；m和n各自为1，并且p和q各自为0；X为O；并且R3为氢或甲基。
在一些实施方案中，R1d和R1各自为F；R1a、R1b和R1c各自为氢；R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8在存在时各自为氢；m和n各自为1，并且p和q各自为0；X为O；并且R3选自由以下组成的组：氢、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、正丙基、-CD2CD2CD3、异丙基、环丙基、-CDCD3CD3、-(CR9aR9b)tC(＝O)OR9c和-(CH2)tC(＝O)NR9aR9b，其中R9a、R9b和R9c独立地为氢或C1-4-烷基，其中每个t选自由0、1、2和3组成的组。
在一些实施方案中，R1d和R1各自为F；R1a、R1b和R1c各自为氢；R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8在存在时各自为氢；m和n各自为1，并且p和q各自为0；X为O；并且R3为氢或甲基。
在一些实施方案中，R1d和R1各自为F；R1a、R1b和R1c各自为氢；R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8在存在时各自为氢；m和n各自为1，并且p和q各自为0；X为O；R3为氢或甲基；并且R2选自由以下组成的组：乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基和2，2-二氟乙氧基；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成未取代的2，3-二氢苯并呋喃-5-基、未取代的苯并呋喃-5-基和未取代的2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基。
在一些实施方案中，R1d和R1各自为F；R1a、R1b和R1c各自为氢；R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8在存在时各自为氢；m和n各自为1，并且p和q各自为0；X为O；R3为氢或甲基；并且R2选自由以下组成的组：乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基和2，2-二氟乙氧基；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成未取代的2，3-二氢苯并呋喃-5-基、未取代的苯并呋喃-5-基和未取代的2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基。
一些实施方案涉及根据式(Va)或(Vb)的化合物，
Figure BDA0002423822470000481
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药和立体异构体，其中R2选自由取代或未取代的C1-6烷氧基组成的组；R3为氢或甲基，并且R12a和R12b相同并且选自氢或甲基。
在式(Va)的一些实施方案中，R2为乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基和2，2-二氟乙氧基。
在式(Va)的一些实施方案中，R2为正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基和环丙氧基。
在式(Vb)的一些实施方案中，双环环系选自具有下式：
Figure BDA0002423822470000491
以及
Figure BDA0002423822470000492
Figure BDA0002423822470000493
在某些实施方案中，本文提供的化合物具有小于65％的hERG％抑制。在一些实施方案中，hERG％抑制小于50％。在某些实施方案中，本文提供的化合物具有小于40％，诸如小于30％的hERG％抑制。
在某些实施方案中，本文提供的化合物具有小于65％的hERG％抑制以及8.4或更大的5-HT2A pKi。在一些实施方案中，hERG％抑制小于50％。在某些实施方案中，本文提供的化合物具有小于40％，诸如小于30％的hERG％抑制，以及8.4或更大的5-HT2A pKi。
本文公开的一些实施方案涉及一种用于治疗患者的疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的根据式(I)和(II)的化合物、所述化合物的药学上可接受的盐、多晶型物或立体异构体，其中所述疾病选自由以下组成的组：激素活性异常、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏病痴呆症、阿尔茨海默氏病精神病、成瘾(酒精、可卡因、甲基苯丙胺、尼古丁和阿片类物质)、爱迪生氏病、ADHD、阿尔茨海默氏病精神病、情感障碍、攻击性、躁动、静坐不能、酒精成瘾、酒精戒断、闭经、肌萎缩性侧索硬化症、快感缺乏、厌食症、抗NMDAR脑炎、焦虑症、食欲障碍、哮喘、自闭症、行为障碍、与痴呆症相关的行为紊乱、与冲动控制障碍(ICD)相关的暴食症、躁郁症、失明、边缘性障碍、边缘性人格障碍、运动迟缓、贪食症、与ICD相关的购物症、心律失常、脑血管意外、查尔斯邦尼特病、化疗引起的呕吐、儿童自闭症、慢性疼痛、慢性失眠、可卡因成瘾、认知障碍、颅面疼痛、颞下颌关节(TMJ)/颞下颌病症(TMD)、库欣病、妄想症、痴呆症、路易体痴呆症或路易体痴呆、与克雅病(CJD)相关的痴呆症和精神病、Gerstmann-Strausser-Schenker病(GSSD)和致死性家族失眠症(FFI)、抑郁症、糖尿病(非胰岛素依赖性)、糖尿病性周围神经病变、药物成瘾、复视、唐氏综合征、运动障碍、精神抑郁症、肌张力障碍、射精问题、肺气肿、癫痫症、锥体束外病症、纤维肌痛症、衰弱症、弗里德里希共济失调、额颞叶痴呆、与ICD相关的赌博、乳溢症、广泛性焦虑症、青光眼、毛发脱落或稀疏、幻觉、头痛、痔疮、亨廷顿氏病、高泌乳素血症、高血压、与ICD相关的性欲亢进、低血压、低谷氨酸病症、冲动控制障碍、特发性血小板减少性紫癜、阳萎、失禁、眼内压增高、不孕症、炎症性疼痛、失眠症、局部缺血、缺血性卒中、路易体病(LBD)、学习障碍、性欲(下降)、无性欲、男性生育力低下、精子活力低下、狼疮、马查多-约瑟夫病、重性抑郁症、躁狂症、更年期症状、代谢综合征、甲基苯丙胺成瘾、偏头痛、轻度认知障碍(MCI)、运动性抽动、多发梗塞性痴呆、多发性硬化症、多重精神发育障碍、心肌梗塞、肌阵挛、神经性疼痛、神经退行性病症、神经精神性疾病、尼古丁成瘾、选自痴呆症、抑郁症、情感淡漠、幻觉、流口水(流涎)、便秘、疼痛、泌尿生殖系统问题和睡眠障碍的帕金森氏病的非运动症状、强迫症、开/关现象、阿片类物质成瘾、骨质疏松症、胰腺炎、无端恐惧症、帕金森氏病、帕金森氏病痴呆症、帕金森氏病精神病、睡眠期周期性肢体运动(PLMS)、周围性血管疾病、垂体肿瘤、带状疱疹后遗神经痛、进行性核上性麻痹、朊病毒病(包括克雅病(CJD)、Gerstmann-Strausser-Schenker病(GSSD)和致死性家族失眠症(FFI)、泌乳素瘤、假性延髓情绪(PBA)、精神运动迟缓、精神病、继发于神经退行性病症的精神病、心身障碍、精神病性抑郁症、创伤后应激障碍(PTSD)、雷诺病、反射性交感神经营养不良、多动腿综合征、视网膜疾病、分裂情感性障碍、精神分裂症、精神分裂症的阴性症状、与精神分裂症相关的认知损害、败血症、血清素综合征、性功能障碍、与抗抑郁药使用相关的性功能障碍、睡眠呼吸暂停、睡眠障碍、睡眠维持性失眠、社交焦虑障碍、脊髓损伤、脊髓小脑萎缩、自杀倾向、血栓形成、血栓性卒中、血栓性血小板减少性紫癜、耳鸣、疲倦、妥瑞氏综合征、短暂性失眠、外伤性脑损伤、难治性抑郁症、难治性精神分裂症、震颤、阴道干燥、血管痉挛清醒、血管性痴呆、与帕金森氏病相关的幻觉、与帕金森氏病相关的妄想；癌症、脑癌、神经胶质瘤、胰腺癌、广义机能减退的性欲障碍、与帕金森氏病或痴呆症相关的成人2型糖尿病以及肝纤维化。
式(I)化合物的合适的施用途径可例如包括口服、直肠、经粘膜、局部或肠道施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。所述化合物还可以缓释或控释剂型施用，包括积存注射剂、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运)贴剂等，以用于以预定速率进行延长和/或定时的脉冲施用。
本发明的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、胶囊化、包埋或压片工艺。
如本文所述使用的药物组合物因此可使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。正确的配制取决于所选的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以如本领域中合适的和理解的来使用；例如在上文的Remington′s Pharmaceutical Sciences中。
对于口服施用，可通过将活性化合物与本领域中众所周知的药学上可接受的载体配混来容易地配制化合物。此类载体使本发明的化合物能够被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等，以由待治疗的患者口服摄取。
实施例
除非另行指出，否则起始材料获自商业供应商，诸如(但不限于)Chemtronica、Merck(Sigma-Aldrich)、Fluorochem、Fisher、Bepharm、Broadpharm、Larodan、ActivateScientific和Enamine。
核磁共振(NMR)光谱是在Varian仪器上在25℃、400MHz下记录的。化学位移以ppm(δ)报告，使用残余溶剂作为内标。峰多重性表示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；h，七重峰；m，多重峰；bs，宽单峰或其组合，包括但不限于dd，双二重峰和dt，双三重峰。
LC-MS是在与以ES(+)电离模式运行的Agilent MSD质谱仪联接的Agilent1100HPLC上获得的。柱：Waters symmetry 2.1x 30mm C18或Chromolith RP-18 2x50mm。溶剂A水+0.1％TFA和溶剂B乙腈+0.1％TFA。波长：254nM
制备型HPLC在Gilson系统上获得。流速：10ml/min柱：kromasil100-5-C18柱。波长：220nM。溶剂A水+0.1％TFA和溶剂B乙腈+0.1％TFA。梯度：40％至95％B，在15min内
以下是所用缩写的实例
EtOAc 乙酸乙酯
DIEA N，N-二异丙基乙胺
HCl 盐酸
DMF N，N-二甲基甲酰胺
THF 四氢呋喃
CDCl3 氯仿-d
DMSO-D6 二甲亚砜-d6
MgSO4 硫酸镁
POCl3 氧氯化磷(V)
KOH 氢氧化钾
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
K2CO3 碳酸钾
Na2CO3 碳酸钠
TFA 三氟乙酸
Boc 叔丁氧羰基
FMOC 芴甲氧羰基
FMOC-Cl 9-芴甲氧羰酰氯
TEOC 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基
equiv. 当量
min 分钟
cat 催化
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
起始材料和中间体化合物的制备
中间体1：2-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰氯
Figure BDA0002423822470000531
将亚硫酰氯(21.6ml，298mmol)添加到在二氯甲烷(29.8ml)中的2-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酸(6.21g，29.8mmol)中。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后将其浓缩以得到标题化合物(6.77g，100％)。
中间体2：2-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]乙酰氯
Figure BDA0002423822470000541
使用2-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]乙酸，以与2-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰氯类似的方式制备所述化合物。
中间体3：1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯
Figure BDA0002423822470000542
将2-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰氯(6.12g，27mmol)溶解在丙酮(8ml)中，并经10分钟将所得溶液添加到在水(8ml)中的叠氮化钠(2.46g，37.8mmol)中。再搅拌1小时后，将混合物用水稀释并用甲苯(3x25ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥并过滤。将滤液轻轻浓缩至约25ml。将混合物在65℃下搅拌20分钟，然后将其浓缩以得到标题化合物(5.41g，98％)。
中间体4：1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯
Figure BDA0002423822470000543
使用2-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]乙酰氯，以与1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯类似的方式制备所述化合物。
中间体5：N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470000551
将4-氟苄胺(80.8mmol，10.4g)溶解在乙醇(80ml)中，并添加N-甲基-4-哌啶酮(80.8mmol，9.43g)。分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(161.6mmol，35.4g)，并将混合物在室温下搅拌4小时。添加氢氧化钠(水溶液，5M)，直到pH＞13，并将所得混合物搅拌1小时，然后将其在二乙醚与水之间分配。收集有机相，并且再次用二乙醚萃取水相。将合并的有机相干燥并蒸发，以得到为黄色油状物的期望中间体(17.48g，97％)。
中间体6：N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470000552
将2，4-二氟苄胺(4.0g，27.1mmol)溶解在乙醇(30ml)中，并且添加N-甲基-4-哌啶酮(3.16g，27.1mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(54.2mmol，11.85g)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后将其在二乙醚与2M氢氧化钠(100ml)之间分配。收集有机相并用2M盐酸(50ml)萃取，然后将酸性水相用5M氢氧化钠(30ml)碱化并用二乙醚萃取。将有机萃取物干燥并蒸发，以得到为黄色油状物的标题化合物(5.96g，91％收率)。
中间体7：(3S，4R)-3-氟-N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺和(3R，4S)-3-氟-N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470000561
将三乙酰氧基硼氢化钠(100mmol，21.2g)添加到3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.86g，50mmol)和4-氟苄胺(6.286ml，55mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中。在环境温度下搅拌4小时后，添加饱和碳酸氢钠(100ml)。将混合物用二氯甲烷(3x 100ml)萃取，使用分相器干燥并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的25-100％乙酸乙酯洗脱，以得到为对映体的1∶1混合物的标题化合物(8.90g，55％)。
(3S，4R)-3-氟-N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺和(3R，4S)-3-氟-N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470000562
将三氟乙酸(5ml)添加到(3S，4R)-3-氟-4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3R，4S)-3-氟-4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.73g，5.31mmol)在二氯甲烷(15ml)中的1∶1混合物中。50分钟后，将混合物浓缩并重新溶解于乙醇(53ml)中。添加甲醛(37％水溶液，198μl，2.66mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.13g，5.31mmol)。在环境温度下搅拌30分钟后，添加另外的甲醛(37％水溶液，99μl，1.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(565mg，2.66mmol)。再搅拌45分钟后，将混合物浓缩。添加碳酸氢钠(饱和的，100ml)，并且用二氯甲烷(3x 100ml)萃取所得混合物。有机相使用分相器干燥并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在二氯甲烷中的5-15％甲醇洗脱，以得到为对映体的1∶1混合物的标题化合物(545mg，43％)。
中间体8：(3R，4R)-3-氟-4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S，4S)-3-氟-4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470000571
经20分钟向(4-氟苯基)甲胺(1.07mL，9.44mmol)和3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.87g，8.58mmol)在二氯甲烷(35ml)中的混合物中分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.73g，12.9mmol)，并且在室温下继续搅拌1小时。将反应物用碳酸氢钠(饱和的，水溶液，100ml)稀释并用二氯甲烷(3x 50ml)萃取。将有机相干燥(分相器)并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗制品(3g)，用在石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱，以得到(2.2g，78％)的为外消旋混合物的(3S，4R)-3-氟-4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3R，4S)-3-氟-4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯以及(0.25g，9％)的为外消旋混合物的(3R，4R)-3-氟-4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S，4S)-3-氟-4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。
中间体9：2-[3-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰氯
Figure BDA0002423822470000581
将硫酸(49μl，882μmol)添加到在甲醇(5ml)中的2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸(500mg，2.94mmol)中。1.5小时后，添加乙酸钠三水合物(2mmol)并将混合物浓缩。将粗制品悬浮于乙酸乙酯(5ml)中、过滤并浓缩。添加二甲基甲酰胺(3ml)、溴代异丁烷(799μl，7.35mmol)、碳酸钾(813mg，5.88mmol)和四丁基碘化铵(109mg，294μmol)。将混合物加热至70℃并搅拌16小时，然后将其冷却至环境温度并用乙酸乙酯(50ml)稀释。将混合物用水(5x30ml)洗涤，干燥(分相器)并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脱，以得到中间体醚(619mg，88％)。将材料溶解在甲醇(4ml)中并添加氢氧化钠(水溶液，2M，2.58ml，5.15mmol)。1小时后，添加盐酸(水溶液，2M，3ml)并且用乙酸乙酯(3x 10ml)萃取混合物。将合并的有机相干燥(分相器)、浓缩并重新溶解于二氯甲烷(2ml)中。添加亚硫酰氯(1.87ml，25.8mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌16小时，然后将其浓缩以得到期望的酰氯(633mg，定量)。
中间体10：2-[2-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰氯
Figure BDA0002423822470000582
使用2-(2-氟-4-羟基苯基)乙酸，以与2-[3-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰氯类似的方式制备所述化合物。收率：87％。
中间体11：4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470000591
使用(2，4-二氟苯基)甲胺和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，以与N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺类似的方式制备所述化合物，以得到期望的中间体(定量)。
中间体12：N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470000592
使用2，4-二甲氧基苄胺和1-甲基哌啶-4-酮，以与N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺类似的方式制备所述化合物。收率：71％。
中间体13：N-[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470000601
使用(3，5-二甲氧基苯基)甲胺和1-甲基哌啶-4-酮，以与N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺类似的方式制备所述化合物，以得到期望的中间体(88％)。使用四氢呋喃代替乙醇。
中间体13A：N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470000602
使用(3，5-二氟苯基)甲胺和1-甲基哌啶-4-酮，以与N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺类似的方式制备所述化合物，以得到期望的中间体(54％)。使用四氢呋喃代替乙醇。
中间体14：2-[3-羟基-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯和2-[3-羟基-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002423822470000603
将3-溴-2-甲基丙-1-烯(4.15ml，41.2mmol)、2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(4.56g，27.4mmol)、四丁基碘化铵(1.01g，2.74mmol)和K2CO3(7.58g，54.9mmol)在DMF(20ml)中的混合物加热至60℃，持续15小时。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化混合物，用在石油醚中的17％乙酸乙酯洗脱，以得到2-{3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}乙酸甲酯(4.7g)。
将2-{3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}乙酸甲酯(3.6g，16.3mmol)在NMP(50ml)中的溶液加热至220℃，持续8小时。添加水(160ml)并且用二乙醚(800ml)萃取混合物。将有机相用水(3x300ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱，以得到2-[3-羟基-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯(700mg)和2-[3-羟基-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯。
中间体15：4-(异氰酰基甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃
Figure BDA0002423822470000611
将2-[3-羟基-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯(700mg)在甲酸(10ml)中的溶液加热至100℃，持续20分钟。浓缩溶剂以得到2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)乙酸甲酯(670mg)。将氢氧化钠(1.98ml，5M水溶液，9.89mmol)添加到2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)乙酸甲酯(670mg)在甲醇(6ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。添加二乙醚(100ml)和HCl(3ml，5M水溶液)。将有机相用水(30ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)乙酸(540mg)。将亚硫酰氯(2.0ml，27.5mmol)添加到在CH2Cl2(3ml)中的2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)乙酸(540mg，2.62mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜，接着减压浓缩。将残余物溶解于丙酮(3ml)中，冷却至0℃并逐滴添加在水(3ml)中的NaN3(238mg，3.67mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用甲苯(100ml)萃取混合物，将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩(至20ml)。将溶液加热至60℃，持续1小时，然后减压浓缩以得到4-(异氰酰基甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(492mg)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。
中间体16：6-(异氰酰基甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃
Figure BDA0002423822470000621
6-(异氰酰基甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃以与4-(异氰酰基甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃类似的方式制备且在不经过进一步纯化的情况下使用。
中间体17：(4-{[2-(2H3)甲基(2H6)丙-2-基]氧基}苯基)甲胺
Figure BDA0002423822470000622
将氢化钠(39.6mg，1.65mmol)添加到叔丁醇-d10(100mg，1.19mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液中。35分钟后，气体逸出停止，并且将混合物浓缩成白色固体。将固体重悬于四氢呋喃(1ml)中，并添加4-氟苯甲腈(100mg，0.826mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液。2小时后，将混合物加热至65℃。21小时后，添加NaOH(2ml，1M水溶液)并且用乙酸乙酯(1ml)萃取混合物。将有机相分离，使用分相器干燥并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的1-6％乙酸乙酯洗脱，以得到4-{[2-(2H3)甲基(2H6)丙-2-基]氧基}苯甲腈(63.7mg，42％)。
将冷硼烷(2ml，1M，在四氢呋喃中)添加到4-{[2-(2H3)甲基(2H6)丙-2-基]氧基}苯甲腈(61.4mg，0.333mmol)中，并将所得混合物加热至65℃。18小时后，将混合物浓缩并添加甲醇(2ml)。当气体逸出停止时，将混合物加热至50℃，持续15分钟。将混合物浓缩，重新溶解于乙酸乙酯(3ml)中，用NaOH(1ml，1M水溶液)洗涤，将有机相分离，使用分相器干燥并浓缩，以得到为油状物的期望中间体(32.4mg，52％)。
中间体18：(3，5-二氢-2H-1，4-苯并二噁庚因-8-基)甲胺
Figure BDA0002423822470000631
将氢化钠(15.3mg，0.638mmol)添加到2-[5-(氨基甲基)-2-氟苯氧基]乙-1-醇(50.6mg，0.254mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中。在室温下搅拌20分钟后，将混合物加热至50℃。3.5小时后，添加K2CO3(刮刀尖端(spatula tip))并将混合物加热至60℃。2小时后，将混合物在微波反应器中加热至200℃，持续30分钟，得到棕色溶液。添加氢氧化钠(2ml，1M水溶液)，并且用乙酸乙酯(3×3ml)萃取混合物，合并的有机相使用分相器干燥并浓缩，以得到期望中间体的溶液(1ml)。此材料在不经过进一步纯化的情况下使用。
中间体19：2-(氨基甲基)-5-氟-N，N-二甲基苯胺
Figure BDA0002423822470000641
将氢化钠(88mg，60％，3.67mmol)添加到2-氨基-4-氟苯甲腈(100mg，0.735mmol)在四氢呋喃(1ml)中的搅拌溶液中，然后添加碘甲烷(183μl，2.94mmol)。2小时后，添加另外的氢化钠(42mg，60％，1.75mmol)，然后添加碘甲烷(90μl，1.45mmol)。在室温下搅拌17小时后，添加NaOH(2ml，1M水溶液)，用乙酸乙酯(3×3ml)萃取水相，将合并的有机相用分相器干燥，并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的1-15％乙酸乙酯洗脱，以得到2-(二甲基氨基)-4-氟苯甲腈(111mg，92％)。
将硼烷(2.0ml，1M，在THF中，2.0mmol)添加到2-(二甲基氨基)-4-氟苯甲腈(111mg，0.676mmol)中。在室温下搅拌18小时后，添加另外的硼烷(2ml，1M，在THF中，2mmol)并将混合物加热至45℃。在45℃下再搅拌24小时后，将混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释，用NaOH(3×4ml，1M水溶液)洗涤。使用分相器干燥有机相并浓缩，以得到期望中间体(112mg)。
中间体20：(4-环丙氧基苯基)甲胺
Figure BDA0002423822470000642
将4-氰基苯酚(1.0g，7.97mmol)、碳酸铯(16.0mmol，5.25g)、碘化钠(0.8mmol，121mg)、溴代环丙烷(31.9mmol，2.64ml)和N，N-二甲基乙酰胺(4.0ml)在密封的厚壁容器中在150℃下搅拌20小时，然后在水与二乙醚之间分配。将有机相用水洗涤几次，然后干燥并蒸发，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用在石油醚中的25-50％乙酸乙酯洗脱，以得到4-环丙氧基-苯甲腈(832mg，5.22mmol，65％收率)。在冰浴上冷却4-环丙氧基-苯甲腈(1.188g，7.46mmol)，并添加硼烷(1M，在四氢呋喃中，30ml，30mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时，并在60℃下搅拌30min，然后用甲醇(10ml)淬灭，蒸发并在甲醇(20ml)中在回流下加热2小时。将混合物蒸发，并在二乙醚与氢氧化钠(水溶液，1M)之间分配。收集有机相，并用盐酸(水溶液，1M)萃取。将水相用氢氧化钠(水溶液，5M)碱化，然后用二乙醚萃取。将有机相干燥并蒸发，以得到粗制的(4-环丙氧基苯基)甲胺(878mg，72％收率)。
中间体21：4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470000651
将(2，4-二氟苯基)甲胺(8.0g，54.7mmol)添加到在乙醇(60ml)中的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.3g，54.7mmol)中，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(23.9g，110mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。然后添加NaOH(160ml，2M，水溶液)，并用二乙醚萃取混合物。有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到期望中间体(18.3g)。该中间体在不经过进一步纯化的情况下使用。
中间体22：4-[(氯羰基)[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基]哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure BDA0002423822470000661
将(2，4-二氟苯基)甲胺(1.68g，11.4mmol)添加到在CH2Cl2(20ml)中的4-氧代哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(2.4g，9.27mmol)中，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.46g，20.4mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。然后添加NaOH(0.5M，水溶液)并用CH2Cl2萃取混合物。将有机相用MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗制中间体，用乙酸乙酯洗脱，以得到4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(3.49g)。
在0℃下将4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(2.04g，5.49mmol)和吡啶(1.8ml，22.0mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液添加到三光气(1.09g，3.66mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。将反应物在此温度下搅拌1小时。然后将混合物减压浓缩，溶解在二乙醚中并用HCl(0.5M水溶液)洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗制中间体，用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，以得到期望中间体(1.98g)。
中间体23：7-(氨基甲基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-醇
Figure BDA0002423822470000671
在室温下将LiAlH4(28.3mg，0.745mmol)分批添加到在THF(4.0ml)中的2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-甲腈(30mg，0.149mmol)中。将混合物加热至50℃过夜，然后分批添加NaSO4*10H2O，直到气体逸出停止，将混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释，过滤并浓缩，以得到期望中间体(30.0mg，97％收率)。
中间体24：(2，2-二甲基-2H-色烯-7-基)甲胺
Figure BDA0002423822470000672
在室温下将LiAlH4(37.7mg，0.993mmol)分批添加到在THF(4.0ml)中的2，2-二甲基-2H-色烯-7-甲腈(46mg，0.248mmol)中。将混合物加热至50℃过夜，然后分批添加NaSO4*10H2O，直到气体逸出停止，将混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释，过滤并浓缩，以得到期望中间体(46.0mg，97％收率)。
中间体25：(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲胺
Figure BDA0002423822470000673
在室温下将LiAlH4(84.5mg，2.23mmol)分批添加到在THF(10.0ml)中的3-甲基-1H-吲唑-5-甲腈(70mg，0.445mmol)中。将混合物加热至50℃过夜，然后分批添加NaSO4*10H2O，直到气体逸出停止，将混合物用乙酸乙酯(15ml)稀释，过滤并浓缩，以得到期望中间体(23.7mg，31％收率)。
中间体26：N-{[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲基}-1-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470000681
在室温下将苄醇(0.77g，7.2mmol)添加到叔丁醇钾(0.97g，8.6mg)在二噁烷(15ml)中的搅拌悬浮液中。在室温下搅拌10分钟后，一次性添加2，4-二氟苯甲腈(1.00g，7.2mmol)。再过90分钟后，添加水(10ml)并用二乙醚(3×10ml)萃取混合物，将合并的有机相用分相器干燥并浓缩成固体。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的25-50％二氯甲烷洗脱，以得到为白色固体的2-(苄氧基)-4-氟苯甲腈(1.33g，81％)。
将硼烷的冷溶液(1.4ml，1M，在四氢呋喃中)添加到2-(苄氧基)-4-氟苯甲腈(208mg，915μmol)中。在室温下搅拌15小时后，添加另外的硼烷(1.4ml，1M，在四氢呋喃中)。再搅拌19小时后，添加另外的硼烷(1.0ml，1M，在四氢呋喃中)。3小时后，将混合物添加到氢氧化钠(5ml，1M水溶液)中，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，合并的有机相用分相器干燥并浓缩，得到为油状物的[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲胺(260mg，定量)。此材料在不经过进一步纯化的情况下使用。
将N-甲基-4-哌啶酮(150mg，1.32mmol)添加到[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲胺(204mg，882μmol)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中，5分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(372mg，1.76mmol)。6小时后，将反应混合物浓缩，重新溶解于二氯甲烷(5ml)中，用氢氧化钠(5ml，1M水溶液)洗涤，用另外的二氯甲烷(2×1ml)萃取水相，合并的有机相用分相器干燥并浓缩，以得到为黄色油状物的期望中间体(253mg，87％)。
中间体27：4-[(氯羰基)[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470000691
在室温下将在CH2Cl2(2ml)中的双光气(184μl，1.54mmol)逐滴添加到4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.07mmol)和DIPEA(1.07ml，6.15mmol)在CH2Cl2(8ml)中的混合物中。在室温下搅拌10分钟后，添加另外的在CH2Cl2(1ml)中的双光气(100μl，0.837mmol)。再搅拌2小时后，添加NaOH(1ml，1M水溶液)。有机相使用分相器干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗材料，用在石油醚中的3-12％乙酸乙酯洗脱，以得到期望中间体(1.34g)。
中间体28：N-[(4-环丙氧基苯基)甲基]氨基甲酸苯基酯
Figure BDA0002423822470000701
将4-氰基苯酚(1g，7.97mmol)、碳酸铯(16.0mmol，5.25g)、碘化钠(0.8mmol，121mg)、溴代环丙烷(31.9mmol，2.64ml)和二甲基乙酰胺(4.0ml)在密封容器中在150℃下搅拌20小时，然后在水与二乙醚之间分配。将有机相用水洗涤几次，然后干燥并蒸发，并且使用二氧化硅凝胶通过柱色谱纯化粗制品，用在石油醚中的20-30％乙酸乙酯洗脱并得到4-环丙氧基-苯甲腈(405mg，2.54mmol，32％收率)。重复该程序一次并得到4-环丙氧基-苯甲腈(832mg，5.22mmol，65％收率)。将两批合并并得到1.188g(7.46mmol)，将其在冰浴上冷却并添加BH3溶液(30ml，1M，在四氢呋喃中，30mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时，并在60℃下搅拌30min，然后用甲醇(10ml)淬灭，蒸发并在甲醇(20ml)中在回流下加热2小时。将混合物蒸发并在醚与1M NaOH之间分配。收集有机相并用1M HCl萃取，将水相分离并用5MNaOH碱化，然后用二乙醚萃取，并且收集有机相，干燥并蒸发，以得到粗制的4-环丙氧基-苄胺(878mg，5.37mmol，72％收率)。将该材料溶解于二氯甲烷(5ml)中，添加吡啶(8.1mmol，660μl)，然后在冰浴上逐滴添加溶解于二氯甲烷(4.0ml)中的氯甲酸苯酯(7.0mmol，906μl)，并搅拌混合物30min，然后在二氯甲烷与1M HCl之间分配，分离有机相，干燥并蒸发以得到结晶材料。将其从EtOAc/己烷中重结晶并得到标题化合物(881mg，3.1mmol，58％收率)。从母液中结晶出另外的产物(crop)(218mg，0.77mmol)。N-[(4-环丙氧基苯基)甲基]氨基甲酸苯基酯的组合收率为72％。
中间体29：1-丁氧基-4-(异氰酰基甲基)苯
Figure BDA0002423822470000711
将2-(4-丁氧基苯基)乙酸(4.0g，18.81mmol)在二氯甲烷(24ml)、亚硫酰氯(16ml)和DMF(160μl)的混合物中回流2小时。将混合物蒸发并添加二乙醚。除去固体，并且将醚萃取物蒸发并得到2-(4-丁氧基苯基)乙酰氯(4.35g，100％收率)。将此酰氯(3.5g，14.7mmol)溶解在丙酮(10ml)中，并在0℃下历经10min添加到叠氮化钠(1.35g，20.53mmol)在水(10ml)中的溶液中。在0℃下搅拌1小时后，将混合物用冷水(40ml)稀释并用2x40ml甲苯萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，并且使用30℃的水浴在旋转蒸发仪上浓缩至60ml。然后将甲苯溶液在油浴中加热至65℃，直到气体逸出停止(30min)。将混合物再搅拌5min，然后蒸发以得到油状物，将其溶于正庚烷(40ml)中。过滤溶液以除去任何固体，并将滤液蒸发以得到为油状物的标题化合物(3.21g，100％收率)。
中间体30：1-乙氧基-4-(异氰酰基甲基)苯
Figure BDA0002423822470000712
以与1-丁氧基-4-(异氰酰基甲基)苯类似的方式制备所述化合物。
中间体31：N-({4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸苯基酯
Figure BDA0002423822470000721
搅拌2-氟-4-羟基-苯甲醛(982mg，7.0mmol)、咪唑(20.0mmol，1.375g)和DMF(4.0ml)，并添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(14.0mmol，2.175g)溶解于DMF(4.0ml)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌20小时，然后在水与二乙醚之间分配。将有机相用水洗涤几次，干燥，蒸发，并使用二氧化硅凝胶通过柱色谱纯化残余物，用在石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱以得到为油状物的甲硅烷基化的苯甲醛。将该材料溶解于乙醇(5ml)中，并添加硼氢化钠(7.0mmol，270mg)。将混合物搅拌1小时，然后浓缩并在水与二乙醚之间分配。分离有机相并蒸发以得到中间体苄醇(961mg，3.75mmol，两步收率54％)。将该醇(961mg，3.75mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中，并添加二异丙基乙胺(9.4mmol，1.64ml)，然后添加对甲苯磺酰氯(5.63mmol，1.083g)。将混合物搅拌72小时，然后使用二氧化硅凝胶通过柱色谱纯化，用在石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱以得到中间体甲苯磺酸苄基酯(866mg，2.11mmol，56％收率)。搅拌该材料(853mg，2.07mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(4.0mmol，750mg)和DMF(3.0ml)，并添加吡啶(1.0mmol，81μl)。将混合物搅拌22小时，然后在0.5M HCl与二乙醚之间分配。分离有机相，然后蒸发，并使用二氧化硅凝胶通过柱色谱纯化残余物，用在石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱以得到中间体邻苯二甲酰亚胺衍生物(735mg，1.9mmol)。将该材料在乙醇(5ml)和甲胺溶液(8M，40mmol，5.0ml)的混合物中搅拌20小时，然后浓缩，并且使用二氧化硅凝胶通过柱色谱纯化残余物，用甲醇洗脱以得到中间体苄胺(104mg，0.407mmol，两步收率20％)。将该材料(104mg，0.407mmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中，并添加吡啶(1.0mmol，82μl)，将混合物在冰浴上冷却并添加氯甲酸苯酯(0.8mmol，104μl)。将混合物搅拌1小时，然后在水与二乙醚之间分配，分离有机相，蒸发，并使用二氧化硅凝胶通过柱色谱纯化残余物，用在石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱以得到N-({4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸苯基酯(165mg，100％收率)。
中间体33：2-[3-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]乙酰氯
Figure BDA0002423822470000731
使用2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸和2-碘丙烷(代替溴代异丁烷)，以与2-[3-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰氯类似的方式制备所述化合物。省略了四丁基碘化铵。
中间体34：2-氟-4-(异氰酰基甲基)-1-(丙烷-2-基氧基)苯
Figure BDA0002423822470000732
使用2-[3-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]乙酰氯，以与1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯类似的方式制备所述化合物。
中间体35：2-[2-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]乙酰氯
Figure BDA0002423822470000733
使用2-(2-氟-4-羟基苯基)乙酸和2-碘丙烷，以与2-[2-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰氯类似的方式制备所述化合物。
中间体36：2-氟-1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯
Figure BDA0002423822470000741
使用2-[2-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]乙酰氯，以与1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯类似的方式制备所述化合物。
中间体37：2-[3-甲基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]乙酰氯
Figure BDA0002423822470000742
使用2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酸和2-碘丙烷(代替溴代异丁烷)，以与2-[2-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰氯类似的方式制备所述化合物。省略了四丁基碘化铵。
中间体38：4-(异氰酰基甲基)-2-甲基-1-(丙烷-2-基氧基)苯
Figure BDA0002423822470000743
使用2-[3-甲基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]乙酰氯，以与1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯类似的方式制备所述化合物。
实施例1：1-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)甲基]脲；三氟乙酸(1a)和1-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[(3S，4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)甲基脲；三氟乙酸(1b)
Figure BDA0002423822470000751
使用注射泵(0.5ml/小时)将(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(104μmol)和在二氯甲烷中的三乙胺(35μl，250μmol)添加到在二氯甲烷(0.5ml)中的双光气(6μl，50μmol)中。将混合物在环境温度下再搅拌1小时，然后添加在二氯甲烷(0.5ml)中的(3R，4S)-3-氟-N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺和(3S，4R)-3-氟-N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(1∶1，83μmol)。24小时后，将混合物用水(1.5ml)洗涤。用二氯甲烷(1.5ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(分相器)并浓缩。粗材料通过HPLC纯化，用20-85％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物。收率：31.3mg，55％：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.18-7.08(m，2H)，7.05(d，1H)，7.00(t，2H)，6.38(dd，1H)，6.32(d，1H)，5.17-4.95(m，2H)，4.79(dd，1H)，4.51(d，1H)，4.43(d，1H)，4.20(qd，2H)，3.91-3.72(m，5H)，3.45(s，3H)，3.03(dd，1H)，2.94-2.75(m，4H)，2.63-2.45(m，1H)，1.77(d，1H)；LC-MS：434.3[M+H]+。
实施例2：3-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲(2)
Figure BDA0002423822470000761
将在二氯甲烷中的N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(0.34mmol，90mg)添加到在二氯甲烷中的1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯(0.37mmol，77mg)中。将溶液搅拌1小时，然后在二氯甲烷与氢氧化钠(水溶液，0.5M)之间分配。将有机相分离、干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发。使用二氧化硅凝胶通过柱色谱纯化粗产物。收率：101mg，63％：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.11-7.03(m，3H)，6.78(d，2H)，6.41(dd，1H)，6.38(d，1H)，4.72(t，1H)，4.45(m，1H)，4.29(d，2H)，4.24(s，2H)，3.80(s，3H)，3.73-3.65(m，5H)，2.86(d，2H)，2.26(s，3H)，2.14-1.99(m，3H)，1.77-1.61(m，4H)，1.01(d，6H)；LC-MS：470.3[M+H]+。
实施例3：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(3)
Figure BDA0002423822470000762
将在二氯甲烷(1ml)中的1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯(61.5mg，300μmol)添加到在二氯甲烷(1ml)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(60.0mg，250μmol)中。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。粗材料通过HPLC纯化，用38-72％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(31mg，22％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.13(m，1H)，7.04(m，2H)，6.79(m，4H)，4.78-4.65(m，2H)，4.36(s，2H)，4.29(s，2H)，3.72-3.65(m，2H)，3.65-3.56(m，2H)，2.85(m，2H)，2.79(s，3H)，2.16(d，2H)，2.07(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.02(d，6H)；LC-MS：446.3[M+H]+。
实施例4：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(4)
Figure BDA0002423822470000771
4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470000772
经1分钟向室温下的4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(469mg，1.61mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中逐滴添加1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯(396mg，1.93mmol)在二氯甲烷(0.2ml)中的溶液。将混合物搅拌2.5小时，然后一次性添加另外的1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯(198mg，0.96mmol)。将混合物搅拌1.5小时，然后浓缩以得到期望的中间体(811mg)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
向室温下的4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(57mg，0.11mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.5ml)。1小时后，将反应混合物浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用30-80％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(23mg，39％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.60(bs，1H)，9.08(bs，1H)，7.13(q，1H)，7.03(d，2H)，6.80(t，4H)，4.69-4.53(m，2H)，4.36(s，2H)，4.28(s，2H)，3.68(d，2H)，3.41(d，2H)，2.95(d，2H)，2.13-1.98(m，1H)，2.00-1.84(m，4H)，1.01(d，6H)；LC-MS：432.2[M+H]+。
实施例5：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(5)
Figure BDA0002423822470000781
将1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯(23.9mg，125μmol)添加到在二氯甲烷(500μl)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(20.0mg，83.2μmol)中。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用30-60％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(32mg，71％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.99(bs，1H)，7.12(q，1H)，7.02(d，2H)，6.87-6.75(m，4H)，4.83-4.66(m，2H)，4.51(hept，1H)，4.37(s，2H)，4.29(s，2H)，3.63(d，2H)，2.97-2.84(m，2H)，2.81(s，3H)，2.29-2.13(m，2H)，1.93(d，2H)，1.32(d，6H)；LC-MS：432.3[M+H]+。
实施例6：3-{[3-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(6)
Figure BDA0002423822470000791
在0℃下将在丙酮(100μl)中的2-[3-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰氯(48.9μl，200μmol)添加到在水(100μl)中的叠氮化钠(18.2mg，280μmol)中。1小时后，将混合物用水(1ml)稀释并用甲苯(3x 1ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥并过滤。将滤液轻轻浓缩至约1ml。将混合物在60℃下搅拌15分钟，然后冷却至0℃。添加在甲苯(1ml)中的N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(48.9mg，220μmol)，并将混合物加热至环境温度。2小时后，将混合物浓缩并将粗制品通过HPLC纯化，用25-45％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(69.8mg，62％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.41(bs，1H)，7.16(dd，2H)，7.01(t，2H)，6.86-6.71(m，3H)，4.80(s，1H)，4.69(ddd，1H)，4.35(s，2H)，4.22(s，2H)，3.73(d，2H)，3.55(d，2H)，2.84(t，2H)，2.76(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，2.08(dq，1H)，1.88(d，2H)，1.01(d，6H)；LC-MS：446.3[M+H]+
实施例7：3-{[2-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(7)
Figure BDA0002423822470000801
使用2-[2-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰氯，以与实施例6类似的方式制备所述化合物。收率：29％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.55(bs，1H)，7.13(dd，2H)，7.04(t，1H)，6.99(t，2H)，6.58(dd，1H)，6.51(dd，1H)，4.81-4.62(m，2H)，4.32(s，2H)，4.28(s，2H)，3.66(d，2H)，3.55(d，2H)，2.83(t，2H)，2.76(s，3H)，2.16(tt，2H)，2.05(dq，1H)，1.87(d，2H)，1.01(d，6H)；LC-MS：446.3[M+H]+。
实施例8：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(8)
Figure BDA0002423822470000802
2-{4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}乙酸甲酯
Figure BDA0002423822470000811
将3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.41ml，14mmol)添加到在丙酮(50ml)中的2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(1.66g，10mmol)和碳酸钾(3.46g，25mmol)中。将混合物加热至回流并搅拌过夜，然后将其冷却至环境温度，用乙酸乙酯(20ml)稀释，通过硅藻土塞过滤并浓缩(2.11g，96％)。
2-[4-羟基-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0002423822470000812
将2-{4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}乙酸甲酯(1.94g，8.81mmol)溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(45ml)中。将混合物加热至200℃并搅拌过夜，然后将其冷却至环境温度并浓缩(2.56g，定量，含有20％N-甲基-2-吡咯烷酮)。
2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002423822470000813
将2-[4-羟基-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯(2.43g，含有20％N-甲基-2-吡咯烷酮，8.81mmol)溶解于甲酸(33.2ml)中。将混合物加热至100℃并搅拌过夜，然后将其冷却至环境温度并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗制品，用在石油醚中的0-15％乙酸乙酯洗脱，以得到期望中间体(1.84g，95％)。
5-(异氰酰基甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃
Figure BDA0002423822470000821
将2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙酸甲酯(1.84g，8.35mmol)溶解在甲醇(15ml)中并添加氢氧化钠(水溶液，2M，8.35ml，16.7mmol)。30分钟后，添加盐酸(水溶液，1M，50ml)并且用乙酸乙酯(3x 20ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(分相器)、浓缩并重新溶解于二氯甲烷(2ml)中。添加亚硫酰氯(6.08ml，83.5mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后将其浓缩。将粗制品溶解于丙酮(5.52ml)中并冷却至0℃。添加在水(5.52ml)中的叠氮化钠(760mg，11.7mmol)。搅拌1小时后，将混合物用水(50ml)稀释并用甲苯(3x 50ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥并过滤。将滤液轻轻浓缩至约55ml。将混合物在60℃下搅拌20分钟，然后将其浓缩(1.77g，定量)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
将在二氯甲烷(2.5ml)中的5-(异氰酰基甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(203mg，1mmol)添加到在二氯甲烷(2.5ml)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(288mg，1.2mmol)中。将混合物搅拌30分钟，然后浓缩。通过反相色谱纯化粗材料，用10-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(448mg，80％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.72(bs，1H)，7.13(q，1H)，6.89-6.77(m，4H)，6.61(d，1H)，4.74(tt，1H)，4.66(s，1H)，4.36(s，2H)，4.26(s，2H)，3.60(d，2H)，2.94(s，2H)，2.90-2.73(m，5H)，2.18(qd，2H)，1.91(d，2H)，1.46(s，6H)；LC-MS：444.3[M+H]+。
实施例9：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(9)
Figure BDA0002423822470000831
(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲胺
Figure BDA0002423822470000832
将3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-羧酸(115.mg，600μmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中并添加草酰氯(56.7μl，660μmol)。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后添加N，N-二甲基甲酰胺(2.3μl)。40分钟后，添加氨(28％水溶液，1.02ml，54mmol)，并另外将所得混合物剧烈搅拌30分钟。分离有机相。用二氯甲烷(2ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(分相器)并浓缩。添加硼烷(1M，在四氢呋喃中，2.4ml，2.4mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌14小时，然后加热至50℃。另外7小时后，添加更多硼烷(1M，在四氢呋喃中，1.2ml，1.2mmol)并将混合物搅拌17小时。将反应用甲醇淬灭并浓缩。添加氢氧化钠(水溶液，1M，10ml)并用二氯甲烷(3x 10ml)萃取混合物。用盐酸(水溶液，1M，10ml)萃取有机相。将水相用氢氧化钠(水溶液，5M)碱化并用二氯甲烷(3x 10ml)萃取。将有机相干燥(分相器)并浓缩(45mg，42％)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
向双光气(12μl，100μmol)在二氯甲烷(1ml)中的搅拌溶液中添加在二氯甲烷(1ml)中的(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲胺(35.4mg，200μmol)。添加二异丙基乙胺(105μl，600μmol)。将混合物搅拌15分钟，然后添加N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(71mg，295μmol)。再过30分钟后，将混合物用氢氧化钠(水溶液，1M，2ml)洗涤。用二氯甲烷(1ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(分相器)并浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用20-50％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(91mg，82％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ12.56(bs，1H)，7.14(q，1H)，6.89(dd，1H)，6.86-6.77(m，3H)，6.68(d，1H)，4.75(tt，1H)，4.67(s，1H)，4.37(s，2H)，4.30(s，2H)，4.21(s，2H)，3.61(d，2H)，2.86(t，2H)，2.79(s，3H)，2.18(qd，2H)，1.92(d，2H)，1.29(s，6H)；LC-MS：444.0[M+H]+。
实施例10：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(10)
Figure BDA0002423822470000841
双(N-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]氨基甲酸苯基酯)
Figure BDA0002423822470000842
将(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲胺(59mg，0.39mmol)和吡啶(65μl，0.8mmol)在二氯甲烷(1ml)中搅拌并且逐滴添加氯甲酸苯酯(71μl，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在二氯甲烷与氢氧化钠(水溶液，0.5M)之间分配。分离有机相，干燥，蒸发，并使用二氧化硅凝胶通过柱色谱纯化残余物，用在石油醚中的67％乙酸乙酯洗脱以得到期望中间体(88mg，83％)。
1-(2，4-二氟苄基)-3-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(101mg，0.40mmol)和双(N-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]氨基甲酸苯基酯)(88mg，0.326mmol)溶解于甲苯(2.0ml)中并添加二异丙基乙胺(105μl，6.0mmol)。将混合物在120℃下搅拌17小时，然后在氢氧化钠(水溶液，0.5M)与醚之间分配。分离有机相并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化残余物，用在乙酸乙酯中的0-33％甲醇洗脱。将含有期望材料的级分汇集、浓缩、悬浮在二乙醚中，并过滤以除去固体。将透明溶液蒸发以得到为油状物的标题化合物(92mg，68％)。将该油状物在醚/己烷中研磨以得到为结晶的非吸湿性游离碱的标题化合物(69.2mg，51％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.22(q，1H)，7.01(s，1H)，6.91(d，1H)，6.85-6.74(m，2H)，6.68(d，1H)，4.55(t，2H)，4.52(t，1H)，4.40(s，2H)，4.30(d，2H)，4.29(m，1H)，3.15(t，2H)，2.90(d，2H)，2.29(s，3H)，2.11(m，2H)，1.71(m，4H)；LC-MS：416.2[M+H]+。
实施例11(比较例)：1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(11)
Figure BDA0002423822470000861
使用N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺和1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯，以与实施例2类似的方式制备所述化合物。收率：62％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.02(d，2H)，6.83-6.78(m，2H)，6.74(d，2H)，6.73-6.67(m，1H)，4.73(m，1H)，4.60(s，1H)，4.37(s，2H)，4.32-4.25(m，2H)，3.68(d，2H)，3.61-3.52(m，2H)，2.84(m，2H)，2.78(s，3H)，2.27-2.13(m，2H)，2.05(dq，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.01(d，6H)；LC-MS：446.3[M+H]+。
实施例12(比较例)：1-[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(12)
Figure BDA0002423822470000862
使用N-[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺和1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯，以与实施例2类似的方式制备所述化合物。收率：34％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.02(d2H)，6.80-6.74(m，2H)，6.34(m，3H)，4.62-4.54(m，1H)，4.46-4.36(m，1H)，4.29(s，2H)，4.27(d，2H)，3.72(s，6H)，3.68(d，2H)，2.94-2.85(m，2H)，2.27(s，3H)，2.15-2.01(m，3H)，1.81-1.63(m，4H)，1.01(d，6H)；LC-MS：470.3[M+H]+。
实施例13：1-[(4-氟-2-羟基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(13)
Figure BDA0002423822470000871
2-(苄氧基)-4-氟苯甲腈
Figure BDA0002423822470000872
向室温下的叔丁醇钾(2.34g，21mmol)在二噁烷(15ml)中的搅拌悬浮液中一次性添加苄醇(2.33g，22mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后一次性添加2，4-二氟苯甲腈(1.00g，7.2mmol)。将混合物搅拌1.5小时，然后添加水(10ml)，并用二乙醚(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机相用分相器干燥并浓缩成固体。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的25-50％二氯甲烷洗脱，以得到期望中间体(1.33g，5.8mmol，81％)。
[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲胺
Figure BDA0002423822470000881
将2-(苄氧基)-4-氟苯甲腈(208mg，0.92mmol)溶解于BH3的4℃溶液(1.4ml，1M，在四氢呋喃中)中。添加5小时后，在室温下添加BH3溶液(1.4ml)，再过19小时后，添加另外的BH3溶液(1ml)并继续搅拌3小时，然后逐滴添加NaOH(5ml，1M水溶液)并用乙酸乙酯(3x5ml)萃取混合物。将合并的有机相用分相器干燥并浓缩成油状物(260mg)。
N-{[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲基}-1-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470000882
向室温下的[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲胺(204mg)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中添加1-甲基哌啶-4-酮(163μl)，然后一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(372mg)。将混合物搅拌6小时，然后浓缩，用NaOH(5ml，1M水溶液)稀释并用二氯甲烷(3×5ml)洗涤。将合并的有机相用分相器干燥并浓缩成油状物(253mg)。
1-{[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲(13b)
Figure BDA0002423822470000891
向室温下的N-{[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲基}-1-甲基哌啶-4-胺(127mg)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌溶液中添加1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯(112mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。将混合物搅拌3小时，然后用NaOH(3×1ml，1M水溶液)洗涤。将有机相用分相器干燥并浓缩成油状物(229mg)。
1-[(4-氟-2-羟基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
在室温下，向处于氮气气氛下的1-{[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲(90mg)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中一次性添加披钯(10重量％)炭(58mg)。将氮气气氛换成氢气气氛，并将混合物搅拌2.5小时。除去氢气气氛，将混合物通过硅藻土塞利用乙醇过滤，并将过滤后的溶剂浓缩成粗制油状物。粗材料通过HPLC纯化，用55-75％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(33mg，0.059mmol，41％，经4步)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.13(bs，1H)，7.12(d，2H)，6.98(t，1H)，6.79(d，2H)，6.61(d，1H)，6.47(t，1H)，5.63(s，1H)，4.31(s，4H)，4.19(s，1H)，3.67(d，2H)，3.45(d，2H)，2.82(s，2H)，2.72(s，3H)，2.36(q，2H)，2.12-1.94(m，1H)，1.82(d，2H)，1.00(d，6H)；LC-MS：444.3[M+H]+。
实施例14：1-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[2-羟基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(14)
Figure BDA0002423822470000901
2-(苄氧基)-4-(2-甲基丙氧基)苯甲腈
Figure BDA0002423822470000902
向室温下的2-(苄氧基)-4-氟苯甲腈(208mg，0.92mmol)在二噁烷(2ml)中的搅拌溶液中添加异丁醇(126μl)，然后一次性添加叔丁醇钾(146mg)。将混合物搅拌17小时，然后添加水(10ml)，并用二乙醚(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机相用分相器干燥并浓缩成油状物(287mg)。
[2-(苄氧基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲胺
Figure BDA0002423822470000903
将2-(苄氧基)-4-(2-甲基丙氧基)苯甲腈(287mg mmol)溶解在BH3的4℃溶液(1ml，1M，在四氢呋喃中)中。1.5小时后，将混合物加热至60℃，1.5小时后添加另外的BH3溶液(1ml)，并继续搅拌17小时。将混合物冷却至室温，逐滴添加NaOH(4ml，1M水溶液)，并用二乙醚(3×5ml)萃取混合物。将合并的有机相用分相器干燥并浓缩成油状物(393mg)。
3-{[2-(苄氧基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
Figure BDA0002423822470000911
经2分钟向0℃的双光气(50μl)在二氯甲烷(1ml)中的搅拌溶液中逐滴添加[2-(苄氧基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲胺(102mg)和吡啶(87μl)在二氯甲烷(1ml)中的混合物。将混合物搅拌1小时，然后在室温下经2分钟逐滴添加到N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(71mg)在二氯甲烷(1ml)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌3小时，然后用NaOH(3×1ml，1M水溶液)洗涤。将有机相用分相器干燥并浓缩成油状物(168mg)。
1-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[2-羟基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
在室温下，向处于氮气气氛下的3-{[2-(苄氧基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(168mg)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中一次性添加披钯(10重量％)炭(70mg)。将氮气气氛换成氢气气氛，并将混合物搅拌2.5小时。除去氢气气氛，通过硅藻土塞利用乙醇过滤混合物，并用二氯甲烷(3x5ml)萃取过滤后的溶剂。将合并的有机相用分相器干燥并浓缩成粗制油状物。三分之一的粗材料通过HPLC纯化，用40-70％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(15mg，0.026mmol，33％，经4步)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.65(bs，1H)，7.10(dd，2H)，6.99(t，2H)，6.81(d，1H)，6.47(d，1H)，6.33(dd，1H)，5.05(t，1H)，4.64(t，1H)，4.36(s，2H)，4.19(d，2H)，3.67(d，2H)，3.55(d，2H)，2.89-2.74(m，5H)，2.23(q，2H)，2.05(p，1H)，1.85(d，2H)，1.00(d，6H)；LC-MS：444.3[M+H]+。
实施例15：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(15)
Figure BDA0002423822470000921
4-(2-氟乙氧基)苯甲腈
Figure BDA0002423822470000922
将2-氟乙醇(145μl，2.46mmol)添加到叔丁醇钾(277mg，2.46mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物中。在室温下搅拌5分钟后，将在二噁烷(2ml)中的4-氟苯甲腈(199mg，1.64mmol)添加到混合物中。在室温下搅拌16小时后，将混合物添加到在水(5ml)上的二乙醚(5ml)层中。用二乙醚(3x 5ml)萃取水相，合并的有机层使用分相器干燥并浓缩以得到为白色固体的期望中间体(261.3mg)。
[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲胺
Figure BDA0002423822470000931
将硼烷(2ml，1M，在四氢呋喃中，2mmol)添加到4-(2-氟乙氧基)苯甲腈(133mg，0.805mmol)中。在室温下搅拌1小时后，将混合物加热至40℃。搅拌1小时后，将混合物浓缩。将残余物重新溶解于甲醇(2ml)中，回流1小时并浓缩成油状物。添加NaOH(1ml，1M水溶液)并且用乙酸乙酯(2x 1ml)萃取产物。将有机层用分相器干燥并浓缩，以得到为油状物的期望中间体(113.8mg)。
3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-{[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
将溶解于二氯甲烷(0.5ml)中的[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲胺(51.3mg，0.303mmol)添加到溶解于二氯甲烷(0.5ml)中的双光气(18.3μl，0.152mmol)中，然后逐滴添加二异丙基乙胺(106μl，0.606mmol)。在室温下搅拌15分钟后，添加溶解在二氯甲烷(0.5ml)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(87.4mg，0.364mmol)。再搅拌2小时后，将混合物浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用15-50％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(87.0mg，52％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.88(bs，1H)，7.12(q，1H)，7.05(d，2H)，6.86-6.75(m，4H)，4.84-4.76(m，1H)，4.75-4.63(m，3H)，4.36(s，2H)，4.28(d，2H)，4.23-4.19(m，1H)，4.17-4.12(m，1H)，3.57(d，2H)，2.90-2.73(m，5H)，2.17(qd，2H)，1.89(d，2H)；LCMS：436.3[M+H]+。
实施例16：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(16)
Figure BDA0002423822470000941
1-乙氧基-4-(异氰酰基甲基)-苯
Figure BDA0002423822470000942
将4-乙氧基苯基乙酸(10.0g，53.38mmol)在二氯甲烷(60ml)、亚硫酰氯(40ml)和N，N-二甲基甲酰胺(200ul)的混合物中回流2小时。将混合物蒸发并在二乙醚中研磨。蒸发二乙醚萃取物以得到2-(4-乙氧基苯基)乙酰氯(10.98g，100％收率)。将该材料(7.0g，95％纯度，33.4mmol)溶解于丙酮(15ml)中，并在0℃下历经10分钟添加到叠氮化钠(3.07g，46.8mmol)在水(15ml)中的溶液中。在0℃下搅拌1小时后，将混合物用冷水(40ml)稀释并用2x40ml甲苯萃取。将有机萃取物合并、干燥(硫酸钠)并使用30℃水浴在旋转蒸发仪上浓缩至60ml。将甲苯溶液在油浴中加热至65℃，直到气体逸出停止(30分钟)。将混合物再搅拌5分钟，然后蒸发以得到溶解于庚烷(40ml)中的油状物。过滤溶液以除去固体，并将滤液蒸发以得到为油状物的标题化合物(6.81g，100％收率)。
3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将1-乙氧基-4-(异氰酰基甲基)苯(纯度87％，200mg 1，08mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中并添加溶解于二氯甲烷(1ml)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(200mg，832μmol)。将混合物搅拌20min，然后在氢氧化钠(水溶液，0.5M)与二氯甲烷之间分配。蒸发有机相，并将残余物从二乙醚/己烷、丙酮/水和二乙醚/己烷中连续重结晶，以得到109mg的不纯化合物。将该材料通过硅胶色谱纯化，用在乙酸乙酯中的0-33％甲醇洗脱以得到标题化合物(71mg，21％收率)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.26-7.16(m，1H)，7.09(d，2H)，6.86-6.73(m，4H)，4.53(t，1H)，4.40(s，2H)，4.32(d，2H)，4.32-4.20(m，1H)，4.01(q，2H)，2.89(d，2H)，2.27(s，3H)，2.16-2.02(m，2H)，1.74-1.62(m，4H)，1.40(t，3H)；418.0[M+H]+。
实施例17：3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；半酒石酸盐(17)
Figure BDA0002423822470000951
3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；半酒石酸盐
将N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(1.89mmol，478mg)、N-[(4-环丙氧基苯基)甲基]氨基甲酸苯基酯(97％，585mg，2.0mmol)和碳酸钾(2.5mmol，350mg)悬浮在甲苯(5.0ml)中。将混合物在70℃下搅拌16小时，然后在甲苯与氢氧化钠(水溶液，0.5M)之间分配。分离有机相并浓缩。通过硅胶色谱纯化该材料，用在乙酸乙酯中的0-50％甲醇洗脱。将含有期望产物的级分汇集并浓缩。添加二乙醚(10ml)。将混合物过滤并浓缩以得到3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(725mg，1.688mmol，89％收率)。使用超声浴将该材料(725mg，1.688mmol)和L-(+)-酒石酸(0.844mmol，127.3mg)溶解于乙醇(5.0ml)中。然后将溶剂蒸发以得到为半酒石酸盐的标题化合物(玻璃状泡沫，906mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.16(q，1H)，7.05(d，2H)，6.94(d，2H)，6.84-6.73(m，2H)，4.70(bt，1H)，4.62-4.48(m，1H)，4.41(s，2H)，4.33(s，1H)，4.28(d，2H)，3.70(m，1H)，3.42(t，2H)，2.72-2.56(m，2H)，2.63(s，3H)，2.18(m，2H)，1.81(d，2H)，0.76(m，4H)；LC-MS：430.3[M+H]+。
实施例18：3-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(18)
Figure BDA0002423822470000961
使用4-氟苯甲腈和叔丁醇钾，以与1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(实施例15)类似的方式制备所述化合物。不添加2-氟乙醇。通过HPLC纯化粗材料，用20-55％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(19.7mg，32％)：1H NMR1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.57(bs，1H)，7.12(q，1H)，7.00(d，2H)，6.88(d，2H)，6.81(t，2H)，4.81-4.65(m，2H)，4.37(s，2H)，4.31(s，2H)，3.59(d，2H)，2.93-2.72(m，5H)，2.17(q，2H)，1.91(d，2H)，1.31(s，9H)；LCMS：446.3[M+H]+。
实施例19：3-(4-(烯丙氧基)苄基)-1-(2，4-二氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(19)
Figure BDA0002423822470000971
N-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯
Figure BDA0002423822470000972
将4-(羟基)苯甲醛(10.0g，80.25mmol)、碳酸钾(163.8mmol，22.6g)、四丁基碘化铵(1.0mmol，377mg)、烯丙基溴(121mmol，10.6ml)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)在20℃下搅拌6小时，然后在水与二乙醚之间分配。将有机相用水洗涤几次，然后干燥并蒸发以得到为油状物的4-(烯丙氧基)-苯甲醛(13.3g，100％)。将此材料(11.17g，68.8mmol)溶解在乙醇(40ml)中，并分批添加硼氢化钠(35mmol，1.351g)。将混合物搅拌1小时，然后浓缩，添加氢氧化钠(水溶液，5M，30ml)和水(100mL)，并用二乙醚萃取混合物。将有机相用水和盐水洗涤，然后蒸发以得到4-(烯丙氧基)-苄醇(10.49g，63.9mmol，93％)。将此醇(3.0g，18.2mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并添加亚硫酰氯(37mmol，2.8ml)。将混合物在40℃下搅拌10min，然后蒸发。将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中，并添加邻苯二甲酰亚胺钾(20mmol，3.75g)，然后添加吡啶(5mmol，410μl)。将混合物在室温下搅拌20小时，然后在50℃下搅拌30min。添加盐酸(水溶液，1M，20ml)。通过过滤分离晶体，用在水中的33％甲醇洗涤并干燥以得到5.18g材料，将其从95％乙醇中重结晶以得到邻苯二甲酰亚胺衍生物(4.7g，88％收率)。将此材料在乙醇(16ml)中的33％甲胺和乙醇(15ml)中搅拌18小时，然后在60℃下搅拌30min。将混合物在二乙醚与氢氧化钠(0.2M)之间分配。分离有机相，并用盐酸(水溶液，1M)萃取。将水相用氢氧化钠(5M)碱化，然后用二乙醚萃取。将有机相干燥并蒸发以得到中间体4-烯丙氧基-苄胺(2.247g，86％)。将此材料(1.5g，9.1mmol)和吡啶(11.83mmol，0.96mL)在冰浴上的二氯甲烷(10ml)中搅拌，并且历经20分钟逐滴添加溶解于二氯甲烷(5ml)中的氯甲酸苯酯(10.01mmol，1.614g，1.3ml)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在二氯甲烷与盐酸(水溶液，0.5M)之间分配。将有机相干燥并蒸发成油状物(2.3g)。从乙醇/水中重结晶，得到为晶体的期望中间体(4.62mmol，1.31g，51％)。
3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
将N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(0.588mmol，149mg)和N-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯(200mg，0.705mmol)溶解在甲苯(1.5ml)中，并添加碳酸铯(1.0mmol，326mg)。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后在二乙醚与氢氧化钠(水溶液，0.5M)之间分配。将有机相浓缩并通过硅胶色谱纯化，用在乙酸乙酯中的0-50％甲醇洗脱。将含有期望产物的级分汇集并浓缩。添加二乙醚。将混合物过滤并浓缩以得到为游离碱的期望化合物(112mg，0.261mmol，44％收率)。将此材料溶解于二噁烷(3ml)中，并添加三氟乙酸(0.27mmol，21ul)，然后冷冻干燥以得到标题化合物(0.27mmol，146mg，100％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ12.96(s，1H)，7.13(q，1H)，7.04(d，2H)，6.87-6.75(m，4H)，6.04(m，1H)，5.40(qd，1H)，5.29(qd，1H)，4.78-4.63(m，2H)，4.51(d，2H)，4.37(s，2H)，4.29(d，2H)，3.58(d，2H)，2.83(t，2H)，2.78(s，3H)，2.20(m，2H)，1.90(d，2H)；LC-MS：430.3[M+H]+。
实施例20：3-[(1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(20)
Figure BDA0002423822470000991
向双光气(21.2mg，107μmol)在二氯甲烷(700μl)中的搅拌溶液中添加在二氯甲烷(700μl)中的(1-苯并呋喃-5-基)甲胺(30.0mg，204μmol)和三乙胺(56.8μl，408mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后添加N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(51.4mg，214μmol)。再过5小时后，将混合物浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用15-50％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(79mg，74％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.07(bs，1H)，7.62(d，1H)，7.40(d，1H)，7.32(s，1H)，7.12(q，1H)，7.08-7.01(m，1H)，6.80(t，2H)，6.70(d，1H)，4.90(bs，1H)，4.79-4.64(m，1H)，4.43(s，2H)，4.38(s，2H)，3.59(d，2H)，2.86(t，2H)，2.78(s，3H)，2.17(qd，2H)，1.91(d，2H)；LC-MS：414.2[M+H]+。
一般程序
Figure BDA0002423822470001001
方案S1：一般程序A(GP A)。
将胺1(1.1当量)添加到在CH2Cl2中的酮2(1.0当量)中，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，接着减压浓缩。将残余物用NaOH(1M，水溶液)稀释并用CH2Cl2萃取。将有机相干燥并减压浓缩以得到仲胺3，其在不经过纯化的情况下用于下一步骤，或通过硅胶柱色谱纯化。在室温下将胺4(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液逐滴添加到双光气(0.5当量)在CH2Cl2中的溶液中。添加DIPEA(3.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后添加仲胺3(1.1当量)在CH2Cl2中的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩并且将期望的脲5通过制备型HPLC纯化，用乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到产物的TFA盐；或通过制备型HPLC纯化，用乙腈的水溶液(含有6ppm氨(28％水溶液))洗脱以得到为游离碱的产物。
Figure BDA0002423822470001011
方案S2：一般程序B(GP B)。
将胺1(1.1当量)添加到在CH2Cl2中的酮2(1.0当量)中，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，接着减压浓缩。将残余物用NaOH(1M，水溶液)稀释并用CH2Cl2萃取。将有机相干燥并减压浓缩以得到仲胺3，其在不经过纯化的情况下用于下一步骤，或通过硅胶柱色谱纯化。在室温下将在CH2Cl2中的异氰酸酯4(1.0当量)添加到仲胺3(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液中，将反应混合物搅拌3小时。将混合物减压浓缩并且将期望的脲5通过制备型HPLC纯化，用乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到产物的TFA盐；或通过制备型HPLC纯化，用乙腈的水溶液(含有6ppm氨(28％水溶液))洗脱以得到为游离碱的产物。
Figure BDA0002423822470001021
方案S3：一般程序C(GP C)。
将胺1(1.1当量)添加到在CH2Cl2中的酮2(1.0当量)中，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，接着减压浓缩。将残余物用NaOH(1M，水溶液)稀释并用CH2Cl2萃取。将有机相干燥并减压浓缩以得到仲胺3，其在不经过纯化的情况下用于下一步骤，或通过硅胶柱色谱纯化。在室温下将胺4(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液逐滴添加到双光气(0.5当量)在CH2Cl2中的溶液中。添加DIPEA(3.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后添加仲胺3(1.1当量)在CH2Cl2中的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩并且将期望的脲5通过制备型HPLC纯化，用乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到产物的TFA盐；或通过制备型HPLC纯化，用乙腈的水溶液(含有6ppm氨(28％水溶液))洗脱以得到为游离碱的产物。
Figure BDA0002423822470001031
方案S4：一般程序D(GP D)。
将胺1(1.1当量)添加到在CH2Cl2中的酮2(1.0当量)中，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，接着减压浓缩。将残余物用NaOH(1M，水溶液)稀释并用CH2Cl2萃取。将有机相干燥并减压浓缩以得到仲胺3，其在不经过纯化的情况下用于下一步骤，或通过硅胶柱色谱纯化。在室温下将在CH2Cl2中的异氰酸酯4(1.0当量)添加到仲胺3(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液中，将反应混合物搅拌3小时。将混合物减压浓缩并且将期望的脲5通过制备型HPLC纯化，用乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到产物的TFA盐；或通过制备型HPLC纯化，用乙腈的水溶液(含有6ppm氨(28％水溶液))洗脱以得到为游离碱的产物。
在以上方案S1-S4中，Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、Rvii、Rviii、Rix和Rx独立地是不存在的或存在1、2或3次，并且R-基团公开于表1的最终化合物中，即实施例21中，Rv存在两次，两次均为氟，Rvi不存在，并且Rvii存在一次且为甲基。
在方案S3和S4中，环系A和B选自由5和6元环系组成的组，诸如脂环族、杂脂环族、芳基和杂芳基，并且相应的环系可见表1。例如，实施例22中的环系A为杂脂环族环，即噁唑。
表1：由GP A、GP B、GP C和GP D制备的化合物。
Figure BDA0002423822470001041
Figure BDA0002423822470001051
Figure BDA0002423822470001061
Figure BDA0002423822470001071
Figure BDA0002423822470001081
Figure BDA0002423822470001091
Figure BDA0002423822470001101
Figure BDA0002423822470001111
Figure BDA0002423822470001121
Figure BDA0002423822470001131
Figure BDA0002423822470001141
Figure BDA0002423822470001151
Figure BDA0002423822470001161
Figure BDA0002423822470001171
Figure BDA0002423822470001181
Figure BDA0002423822470001191
Figure BDA0002423822470001201
Figure BDA0002423822470001211
Figure BDA0002423822470001221
Figure BDA0002423822470001231
Figure BDA0002423822470001241
Figure BDA0002423822470001251
Figure BDA0002423822470001261
Figure BDA0002423822470001271
Figure BDA0002423822470001281
Figure BDA0002423822470001291
Figure BDA0002423822470001301
实施例73：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2H3)甲氧基苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(73)
Figure BDA0002423822470001302
4-(2H3)甲氧基苯甲腈
Figure BDA0002423822470001311
将4-羟基苯甲腈(1.20g，10.1mmol)、碘(2H3)甲烷(2.19mg，15.1mmol)和K2CO3(2.78g，20.1mmol)在DMF(10.0mmol)中的混合物加热至37℃，持续20小时。添加水(20ml)并且用二乙醚(200ml)萃取混合物。将有机相用水(3×40ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到期望中间体(1.29g)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。
[4-(2H3)甲氧基苯基]甲胺
Figure BDA0002423822470001312
将LiAlH4(713mg，18.8mmol)添加到4-(2H3)甲氧基苯甲腈(1.28g，9.40mmol)在THF(30ml)中的溶液中。将混合物加热至回流，持续4小时，然后冷却至室温。添加水(0.7ml)、THF(10ml)、NaOH(0.7ml，15％水溶液)和水(2.1ml)。将混合物搅拌30分钟，过滤，减压浓缩，重新溶解于乙腈中，并再次浓缩以得到期望中间体(1.1g)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。
N-{[4-(2H3)甲氧基苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯
Figure BDA0002423822470001313
在0℃下将在CH2Cl2(10ml)中的氯甲酸苯酯(1.60g，10.2mmol)逐滴添加到[4-(2H3)甲氧基苯基]甲胺(1.10g，7.85mmol)和吡啶(0.95ml)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。将混合物在此温度下搅拌20分钟，然后减压浓缩。将残余物在二乙醚(250ml)与HCl(15.7ml，1M水溶液)之间分配。将有机相用水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过从乙酸乙酯和正庚烷中结晶来纯化粗材料，以得到期望的中间体(1.56g)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2H3)甲氧基苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将N-{[4-(2H3)甲氧基苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯(676mg，2.60mmol)、N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(480mg，2.00mmol)和K2CO3(414mg，3.00mmol)在甲苯(6ml)中的混合物加热至75℃，持续12小时。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化混合物，用在CH2Cl2中的10％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱，以得到标题化合物(760mg，94％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26-7.10(m，4H)，7.01(dt，2H)，6.85(d，2H)，4.40(s，2H)，4.18(d，2H)，3.91(dt，1H)，2.71(d，2H)，2.10(s，3H)，1.88(td，2H)，1.57-1.42(m，4H)；LCMS：407.3[M+H]+。
实施例74：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[2-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(74)
Figure BDA0002423822470001321
[2-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲胺
Figure BDA0002423822470001331
将LiAlH4(445mg，11.7mmol)添加到2-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯甲腈(1.12g，5.86mmol)在THF(25ml)中的溶液中。将混合物加热至回流，持续2小时，然后冷却至室温。添加水(0.5ml)、THF(10ml)、NaOH(0.5ml，15％水溶液)和水(1.5ml)。将混合物搅拌30分钟，过滤，减压浓缩，以得到期望中间体(1.00g)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。
N-{[2-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯
Figure BDA0002423822470001332
在0℃下将在CH2Cl2(7ml)中的氯甲酸苯酯(1.04g，6.66mmol)逐滴添加到[2-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲胺(1.00g，5.12mmol)和吡啶(0.62ml)在CH2Cl2(7ml)中的溶液中。将混合物在此温度下搅拌20分钟，然后减压浓缩。将残余物在二乙醚(250ml)与HCl(10.2ml，1M水溶液)之间分配。将有机相用水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱，以得到期望中间体(1.00g)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[2-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将N-{[2-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯(938mg，2.98mmol)、N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(550mg，2.29mmol)和K2CO3(474mg，3.43mmol)在甲苯(7ml)中的混合物加热至75℃，持续12小时。将混合物减压浓缩，添加NaOH(16ml，0.4M水溶液)和二乙醚(200ml)。将有机相用水(250ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化混合物，用在CH2Cl2中的7％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱，以得到标题化合物(700mg，66％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.12(dd，2H)，6.83-6.70(m，2H)，6.38(dd，1H)，6.32(d，1H)，4.92(t，1H)，4.50(h，1H)，4.35(s，2H)，4.30(dd，1H)，4.25(d，2H)，3.52(s，3H)，2.86(d，2H)，2.26(s，3H)，2.12-2.01(m，2H)，1.69-1.59(m，4H)，1.32(d，6H)；LCMS：462.3[M+H]+。
实施例75：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-{1-[(1，1，1，3，3，3-2H6)丙烷-2-基]哌啶-4-基}-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(75)
Figure BDA0002423822470001341
N-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯
Figure BDA0002423822470001342
在0℃下将在CH2Cl2(5ml)中的氯甲酸苯酯(1.84ml，15.4mmol)逐滴添加到[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲胺(2.0g，11.9mmol)和吡啶(1.2ml，15.4mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。将混合物在此温度下搅拌1小时，然后在二氯甲烷与HCl(0.4M水溶液)之间分配。将有机相用Na2SO4干燥、过滤并且减压浓缩。通过从乙酸乙酯和正庚烷中结晶来纯化粗材料，以得到期望的中间体(2.93g)。
4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470001351
将N-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯(892mg，3.13mmol)、4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.02g，3.13mmol)和K2CO3(605mg，4.38mmol)在甲苯(10ml)中的混合物加热至75℃，持续21小时。将混合物减压浓缩，添加二乙醚(200ml)和NaOH(30ml，1M水溶液)。再次用二乙醚(100ml)萃取水相。将合并的有机相用水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物(1.2g，74％)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲(142)
Figure BDA0002423822470001361
在室温下将TFA(4ml)添加到在CH2Cl2(10ml)中的4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g，2.32mmol)中。在室温下搅拌20分钟后，将混合物减压浓缩，添加NaHCO3(10ml，饱和水溶液)和二乙醚(150ml)。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到期望中间体(0.80g)，其在不经过进一步纯化的情况下使用，或通过制备型HPLC纯化所获得的浓缩物，用20-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-{1-[(1，1，1，3，3，3-2H6)丙烷-2-基]哌啶-4-基}-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
将NaBH3CN(117mg，1.87mmol)添加到在乙醇(4ml)中的(2H6)丙-2-酮(120mg，1.87mmol)和1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲(260mg，0.623mmol)中。将混合物在室温下搅拌18小时，然后添加另外的(2H6)丙-2-酮(90mg，1.40mmol)。将混合物再搅拌4天，然后减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗材料，用20-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(10mg，3％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，7.22(dt，2H)，7.15-7.02(m，4H)，6.83(d，2H)，4.56(dt，1H)，4.41(s，2H)，4.27(d，2H)，4.19(d，2H)，3.34(d，2H)，2.98(d，2H)，1.94-1.79(m，2H)，1.75(d，2H)，1.24(d，6H)；LCMS：466.4[M+H]+。
实施例76：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-[(4-丙氧基苯基)甲基]脲；三氟乙酸(76)
Figure BDA0002423822470001371
4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[(4-丙氧基苯基)甲基]氨基甲酰基})氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470001372
在室温下将(4-丙氧基苯基)甲胺(52.0mg，0.315mmol)在CH2Cl2(1.0ml)中的溶液逐滴添加到双光气(23.0μl，0.192mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中。添加DIPEA(132μl，0.758mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(133mg，0.407mmol)在CH2Cl2(1.0ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在CH2Cl2中的1-5％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱，以得到期望中间体(150mg)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-[(4-丙氧基苯基)甲基]脲；三氟乙酸
在室温下将TFA(0.5ml)添加到在CH2Cl2(1.5ml)中的4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[(4-丙氧基苯基)甲基]氨基甲酰基})氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(80.4mg，0.155mmol)中。在室温下搅拌30分钟后，添加甲苯(1.5ml)并将混合物减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗材料，用20-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(42mg，51％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.10(d，1H)，7.27-7.16(m，2H)，7.13(d，2H)，7.08-7.01(m，2H)，6.84(d，2H)，4.41(s，2H)，4.29-4.05(m，3H)，3.89(t，2H)，3.27(d，2H)，2.89(q，2H)，1.84-1.62(m，6H)，0.96(t，3H)；LCMS：418.3[M+H]+。
实施例77：3-[(1H-1，3-苯并二唑-5-基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(77)
Figure BDA0002423822470001381
4-({[(1H-1，3-苯并二唑-5-基)甲基]氨基甲酰基}[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基)哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure BDA0002423822470001382
将在DMF(2.0ml)中的4-[(氯羰基)[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基]哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(102mg，0.240mmol)逐滴添加到(1H-1，3-苯并二唑-5-基)甲胺二盐酸盐(51.6mg，0.234mmol)和DIPEA(143μl，0.821mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4天，然后添加另外的4-[(氯羰基)[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基]哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(34.4mg，0.081mmol)。将混合物再搅拌1小时，然后减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在CH2Cl2中的1-10％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱，以得到期望中间体(111mg)。
3-[(1H-1，3-苯并二唑-5-基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲
Figure BDA0002423822470001391
在室温下将TBAF(0.6ml，1M，在THF中)添加到在THF(1.5ml)中的4-({[(1H-1，3-苯并二唑-5-基)甲基]氨基甲酰基}[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基)哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(111mg，0.204mmol)中。3小时后，将混合物加热至50℃并在此温度下搅拌过夜，然后减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在CH2Cl2中的1-100％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱，以得到期望中间体(110mg)。
3-[(1H-1，3-苯并二唑-5-基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
在室温下将甲醛(30.5μl，37％水溶液，0.303mmol)逐滴添加到3-[(1H-1，3-苯并二唑-5-基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲(110mg，0.275mmol)在乙醇(2.0ml)中的溶液中。分批添加NaBH3CN(26.0mg，0.414mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，在CH2Cl2(3.0ml)与NaOH(3.0ml，1M水溶液)之间分配。用CH2Cl2(3x3ml)萃取水相，合并的有机相用分相器干燥并减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在CH2Cl2中的5-10％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱，接着进行制备型HPLC，用5-30％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱，以得到标题化合物(31mg，21％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(bs，1H)，9.33(s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(s，1H)，7.41(d，1H)，7.32(t，1H)，7.26-7.15(m，2H)，7.04(t，Hz，1H)，4.43(s，4H)，4.31-4.18(m，1H)，3.40(d，2H)，2.98(t，2H)，2.72(s，3H)，1.91-1.67(m，4H)；LCMS：414.3[M+H]+。
实施例78(比较例)：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(78)
Figure BDA0002423822470001401
4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470001402
将(2，4-二氟苯基)甲胺(112mg，0.779mmol)添加到在CH2Cl2(2.0ml)中的4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(153mg，0.719mmol)中，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(248mg，1.17mmol)。将反应物在室温下搅拌20小时。然后添加NaOH(2ml，1M，水溶液)，并用CH2Cl2(2x1.0ml)萃取混合物。将有机相用分相器干燥并减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在CH2Cl2中的1-10％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱，以得到期望的外消旋中间体(219mg)。
叔丁基4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}氮杂环庚烷-1-羧酸酯)
Figure BDA0002423822470001411
在室温下，将[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲胺(100mg，0.294mmol)在CH2Cl2(1.0ml)中的溶液逐滴添加到双光气(17.6μl，0.147mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中。添加DIPEA(102μl，0.588mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌17分钟。然后添加4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(58.0mg，0.351mmol)在CH2Cl2(1.0ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在CH2Cl2中的1-10％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱，以得到期望中间体(83.0mg)。
1-(氮杂环庚烷-4-基)-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲
Figure BDA0002423822470001421
在室温下，将TFA(0.3ml)添加到在CH2Cl2(3.0ml)中的4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(82.0mg，0.154mmol)中。在室温下搅拌2小时后，添加甲苯(1.0ml)并将混合物减压浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在CH2Cl2中的1-10％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱，以得到期望的中间体(13.7mg，21％)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
在室温下，将甲醛(9.6μl，37％水溶液，0.096mmol)逐滴添加到1-(氮杂环庚烷-4-基)-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲(13.7mg，0.032mmol)在乙醇(2.0ml)中的溶液中。添加NaBH3CN(6.7mg，0.107mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗材料，用20-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(12mg，68％)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.24(q，1H)，7.15(d，2H)，6.95(dt，2H)，6.83(d，2H)，4.63-4.47(m，3H)，4.28(s，2H)，4.26-4.04(m，1H)，3.56-3.42(m，2H)，3.29-3.02(m，2H)，2.89(s，3H)，2.33-1.62(m，7H)，1.31(d，6H)；LCMS：446.3[M+H]+。
实施例79：1-[(7R，8aS)-八氢吲哚嗪-7-基]-3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]脲；三氟乙酸(79)
Figure BDA0002423822470001431
在室温下，将(4-环丙氧基苯基)甲胺(0.040ml，0.257mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液逐滴添加到双光气(0.015ml，0.129mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。添加DIPEA(0.134ml，0.772mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后添加(7R，8aS)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-八氢吲哚嗪-7-胺(75.4mg，0.283mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩并且通过制备型HPLC纯化粗材料，用乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(84mg，54％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.20(br.s，1H)，7.17-7.08(m，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.98-6.91(m，2H)，6.87-6.78(m，2H)，4.96-4.84(m，1H)，4.69(br.s，1H)，4.37(s，2H)，4.29(s，2H)，3.93(br.s，1H)，3.74-3.66(m，1H)，3.61-3.49(m，1H)，3.48-3.40(m，1H)，3.16-3.06(m，1H)，3.04-2.90(m，1H)，2.34-2.08(m，6H)，1.98(d，1H)，1.86(d，1H)，0.82-0.70(m，4H)。LCMS：456.3[M+H]+
实施例80：1-[(7R，8aS)-八氢吲哚嗪-7-基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(80)
Figure BDA0002423822470001432
在室温下，将[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲胺(0.023ml，0.148mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液逐滴添加到双光气(0.009ml，0.074mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。添加DIPEA(0.077ml，0.445mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后添加(7R，8aS)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-八氢吲哚嗪-7-胺(43.4mg，0.163mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩并且通过制备型HPLC纯化粗材料，用乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(42mg，48％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.20(s，1H)，7.13(q，1H)，7.01(d，2H)，6.87-6.76(m，4H)，4.97-4.83(m，1H)，4.72-4.61(m，1H)，4.51(sep，1H)，4.37(s，2H)，4.28(s，2H)，3.96(br.s，1H)，3.62-3.49(m，1H)，3.48-3.40(m，1H)，3.17-3.06(m，1H)，3.04-2.90(m，1H)，2.36-2.10(m，6H)，1.98(d，1H)，1.86(d，1H)，1.32(d，6H)。LCMS：458.3[M+H]+
实施例81：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-[(喹喔啉-6-基)甲基]脲(81)
Figure BDA0002423822470001441
向(喹喔啉-6-基)甲胺(24mg，0.150mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中添加DIPEA(0.1ml，0.600mmol)，接着添加4-[(氯羰基)[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基]哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(78mg，0.180mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将挥发物真空蒸发。添加盐水(5.0ml)，并用CH2Cl2(4×7ml)萃取化合物。合并的有机层经Na2SO4干燥并通过旋转蒸发除去溶剂。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的乙酸乙酯洗脱以得到4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[(喹喔啉-6-基)甲基]氨基甲酰基})氨基}哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(80mg，95％)。
在室温下，将TBAF(2ml，1M，在THF中)添加到在THF(1ml)中的4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[(喹喔啉-6-基)甲基]氨基甲酰基})氨基}哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(80mg，0.144mmol)中。3小时后，将混合物加热至50℃并在此温度下搅拌过夜。将混合物减压浓缩并且通过制备型HPLC纯化粗材料，用乙腈的水溶液(含有6ppm氨)洗脱以得到标题化合物(40mg，65％)。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.83(d，2H)，8.05(d，1H)，7.88(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.35-7.27(m，1H)，6.93-6.72(m，2H)，4.86(d，1H)，4.66(d，2H)，4.43(d，3H)，3.16(d，2H)，2.73(t，2H)，2.13(s，1H)，1.78(d，2H)，1.68-1.52(m，2H)。LCMS：412.2[M+H]+
实施例82：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[(喹喔啉-6-基)甲基]脲(82)
Figure BDA0002423822470001451
将甲醛(0.010ml，37％水溶液，0.122mmol)添加到1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-[(喹喔啉-6-基)甲基]脲(23mg，0.056mmol)在乙醇(3ml)中的搅拌溶液中。然后分批添加NaBH(OAc)3(35.5mg，0.168mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将挥发物真空蒸发。添加CH2Cl2(7ml)并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤有机相。通过制备型HPLC纯化粗材料，用乙腈的水溶液(含有6ppm氨)洗脱以得到标题化合物(15mg，60％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.83(d，2H)，8.05(d，1H)，7.88(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.33-7.23(m，1H)，6.95-6.68(m，2H)，4.93-4.83(m，1H)，4.65(d，2H)，4.48(s，2H)，4.40-4.27(m，1H)，2.97(d，2H)，2.33(s，3H)，2.24-2.10(m，2H)，1.92-1.70(m，4H)。LCMS：426.3[M+H]+
实施例83：3-[(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)-1-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(83)
Figure BDA0002423822470001461
4-{[(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470001462
将(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)甲胺(191mg)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)溶解于乙醇中。添加三乙酰氧基硼氢化钠(319mg)。将反应物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，残余物用Na2CO3(饱和水溶液)稀释并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并浓缩，以得到期望中间体(379mg)。
4-{[(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470001471
在室温下，将4-{[(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(82mg)在二氯甲烷(1ml)中搅拌。逐滴添加溶解于二氯甲烷(0.5ml)中的1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯(44mg)。将反应物搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并且使用二氧化硅凝胶通过柱色谱纯化期望的脲，用在石油醚中的50-70％乙酸乙酯洗脱以得到期望的中间体(77mg)。
3-[(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)-1-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
将4-{[(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(77mg)溶解在二氯甲烷(1.4ml)中。将溶液冷却至0℃并添加三氟乙酸，将反应物搅拌90分钟。将混合物浓缩，粗材料通过HPLC纯化，用20-55％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(49mg，62％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.57(s，1H)，9.09(s，1H)，7.05(d，2H)，7.00-6.91(m，1H)，6.80(d，2H)，6.65(dd，1H)，4.73(s，1H)，4.67(dq，1H)，4.51(hept，1H)，4.28(s，2H)，4.24(s，2H)，3.72(s，3H)，3.42(d，2H)，3.03-2.79(m，2H)，2.03-1.85(m，4H)，1.32(d，6H)；LCMS：448.3[M+H]+。
实施例84(比较例)：3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(84)
Figure BDA0002423822470001481
(1R，3R，5S)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺
Figure BDA0002423822470001482
将(2，4-二氟苯基)甲胺(112mg，779μmol)添加到在二氯甲烷(2ml)中的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(99.6mg，716μmol)中。在室温下搅拌10分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(224mg，1.06μmol)。再搅拌21小时后，添加氢氧化钠(2ml，1M水溶液)。用二氯甲烷(3×1ml)萃取混合物，有机相使用分相器干燥并浓缩成油状物。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在二氯甲烷中的5-10％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱，以得到期望中间体(174mg)。
3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
在室温下，将[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲胺(75.0mg，0.454mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液逐滴添加到双光气(16.9μl，0.141mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中。添加DIPEA(98.1μl，0.563mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后添加(1R，3R，5S)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺(56.0mg，0.210mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗材料，用20-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(101mg，78％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.75(s，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.15(d，2H)，6.90-6.72(m，4H)，4.52(hept，1H)，4.32(s，2H)，4.30(s，2H)，4.06(p，1H)，3.74(d，2H)，2.69-2.54(m，5H)，2.36-2.12(m，6H)，1.32(d，6H)；LCMS：458.3[M+H]+。
实施例85：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(3R，4S)-1，3-二甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸和1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(3S，4R)-1，3-二甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(85)
Figure BDA0002423822470001491
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(3R，4S)-1，3-二甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸和1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(3S，4R)-1，3-二甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470001492
(3R，4S)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺和(3S，4R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470001501
(3R，4R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺和(3S，4S)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470001502
将1，3-二甲基哌啶-4-酮(91.0mg，715μmol)添加到在二氯甲烷(1ml)中的(2，4-二氟苯基)甲胺(105mg，734μmol)中。在室温下搅拌5分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(234mg，1.10mmol)。再搅拌3小时后，添加氢氧化钠(1ml，1M水溶液)。用二氯甲烷(1ml)萃取混合物，有机相使用分相器干燥并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱以得到顺式中间体：(3R，4S)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺和(3S，4R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺(105mg)和反式中间体：(3R，4R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺和(3S，4S)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺(14mg)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(3R，4S)-1，3-二甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸和1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(3S，4R)-1，3-二甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
在室温下，将[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲胺(24.9mg，0.151mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液逐滴添加到双光气(9.1μl，0.076mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中。添加DIPEA(52.0μl，0.298mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加顺式中间体：(3R，4S)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺和(3S，4R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺(43.4mg，0.171mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用20-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题顺式化合物(62mg，74％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.59(bs，1H)，7.13-7.01(m，1H)，6.98(d，2H)，6.89-6.71(m，4H)，4.71-4.11(m，7H)，3.71(d，1H)，3.38(d，1H)，3.13-3.01(m，1H)，2.85-2.66(m，5H)，2.40(qd，1H)，1.63(d，1H)，1.36-1.19(m，9H)；LCMS：446.3[M+H]+。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(3R，4R)-1，3-二甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸和1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(3S，4S)-1，3-二甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
在室温下，将[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲胺(8.7mg，0.053mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液逐滴添加到双光气(3.1μl，0.026mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中。添加DIPEA(18.0μl，0.103mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加反式中间体：(3R，4R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺和(3S，4S)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1，3-二甲基哌啶-4-胺(14.1mg，0.055mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用20-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题反式化合物(14mg，48％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.96(bs，1H)，7.13(q，1H)，7.05-6.91(m，2H)，6.85-6.72(m，4H)，4.84-4.43(m，3H)，4.42-4.17(m，4H)，3.53(dd，2H)，2.89-2.70(m，4H)，2.54(t，1H)，2.49-2.32(m，1H)，2.16-1.95(m，1H)，1.86(d，1H)，1.31(d，6H)，0.93(d，3H)；LCMS：446.3[M+H]+。
实施例86：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1，4-二甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(86)
Figure BDA0002423822470001521
4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470001522
将在二氯甲烷(0.5ml)中的2，4-二氟苯甲醛(199mg，1.40mmol)添加到在二氯甲烷(0.5ml)中的4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg，1.54mmol)中。在室温下搅拌10分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(445mg，2.10mmol)。再搅拌18小时后，添加氢氧化钠(2ml，1M水溶液)，用二氯甲烷(2×1ml)萃取混合物，将合并的有机相分离，使用分相器干燥，并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在二氯甲烷中的0-10％甲醇(含有1％氨(28％水溶液))洗脱，以得到期望中间体(366mg)。
4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470001531
在室温下，将[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲胺(45mg，0.272mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液添加到双光气(16.3μl，136μmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的搅拌溶液中，得到悬浮液。完全添加后，逐滴添加二异丙基乙胺(95μl，0.545mmol)，得到澄清溶液且气体逸出。在室温下搅拌5分钟后，快速添加4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.294mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液。在室温下再搅拌90分钟后，将混合物浓缩成油状物。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的6-25％乙酸乙酯洗脱，以得到期望中间体(146mg)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(4-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲
Figure BDA0002423822470001532
将三氟乙酸(100μl)添加到在二氯甲烷(0.9ml)中的4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基)甲基}氨基甲酰基)氨基}-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(62mg，117μmol)中。在室温下搅拌2小时后，添加氢氧化钠(2ml，1M水溶液)和水(2ml)。用二氯甲烷(3ml)萃取混合物，有机相使用分相器干燥并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在二氯甲烷中的5-10％甲醇(含有1％NH3(28％水溶液))洗脱，以得到期望中间体(45mg)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1，4-二甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
将甲醛(13μl，37％，129μmol)添加到在乙醇(1ml)中的1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(4-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲(45mg，104μmol)中。在室温下搅拌70分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，316μmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物浓缩成油状物。通过HPLC纯化粗材料，用20-50％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(28.1mg，48％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.49(bs，1H)，7.36-7.17(m，1H)，7.09-6.96(m，2H)，6.95-6.70(m，4H)，4.62-4.55(m，1H)，4.50(p，1H)，4.43(s，2H)，4.26-4.19(m，2H)，3.49(d，2H)，2.90-2.71(m，5H)，2.58(d，2H)，2.26(t，2H)，1.62(s，3H)，1.33-1.28(m，6H)；LCMS：446.3[M+H]+。
实施例87：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-羟基-2，3-二甲基丁氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(87)
Figure BDA0002423822470001541
4-(2-羟基-2，3-二甲基丁氧基)苯甲腈
Figure BDA0002423822470001551
在室温下，将异丙基溴化镁(1.48ml，1.3M，在四氢呋喃中)逐滴添加到在二乙醚(20ml)中的4-(2-氧代丙氧基)苯甲腈(260mg，1.48mmol)中。在室温下搅拌1天后，添加氯化铵(10ml，饱和水溶液)。用二乙醚(50ml)萃取混合物，有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，以得到期望中间体(63mg)。
1-[4-(氨基甲基)苯氧基]-2，3-二甲基丁-2-醇
Figure BDA0002423822470001552
将硼烷(862μl，1M，在四氢呋喃中)添加到在四氢呋喃(1ml)中的4-(2-羟基-2，3-二甲基丁氧基)苯甲腈(63mg，287μmol)中。在室温下搅拌2天后，添加甲醇(6ml)，并将混合物加热至75μ。浓缩。15小时后，将混合物浓缩以得到期望中间体(69mg)。
4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[4-(2-羟基-2，3-二甲基丁氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470001561
将1-[4-(氨基甲基)苯氧基]-2，3-二甲基丁-2-醇(68.9mg，309μmol)和二异丙基乙胺(131μl，936μmol)添加到在二氯甲烷(2ml)中的4-[(氯羰基)[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，309μmol)中。在室温下搅拌18小时后，添加氢氧化钠(1ml，1M水溶液)，将有机相使用分相器干燥并浓缩成油状物(223mg)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-羟基-2，3-二甲基丁氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲
Figure BDA0002423822470001562
将三氟乙酸(100μl)添加到在二氯甲烷(0.9ml)中的4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[4-(2-羟基-2，3-二甲基丁氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(223mg，387μmol)中。在室温下搅拌17小时后，添加另外的三氟乙酸(100μl)。在室温下搅拌5小时后，添加另外的三氟乙酸(100μl)。在室温下搅拌22小时后，添加氢氧化钠(1ml，1M水溶液)，将有机相使用分相器干燥并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用1∶1∶1∶1比率的丁醇、水、乙酸乙酯和乙酸洗脱以得到期望中间体(49.6mg)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-羟基-2，3-二甲基丁氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
将甲醛(12.6μl，37％，125μmol)添加到在四氢呋喃(1ml)中的1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-羟基-2，3-二甲基丁氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲(49.6mg，104μmol)中。在室温下搅拌50分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(45mg，212μmol)。在室温下搅拌19小时后，将混合物浓缩成油状物。通过HPLC纯化粗材料，用20-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(18mg，29％)：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ12.78(bs，1H)，7.12(q，1H)，7.04(d，2H)，6.84-6.78(m，4H)，4.78-4.64(m，2H)，4.36(s，2H)，4.28(d，2H)，3.87(d，1H)，3.77(d，1H)，3.57(d，2H)，2.83(t，2H)，2.76(s，3H)，2.21(q，2H)，2.03-1.94(m，1H)，1.89(d，2H)，1.18(s，3H)，1.00(d，3H)，0.92(d，3H)；LCMS：490.3[M+H]+。
实施例88：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-({3-氟-4-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(88)
Figure BDA0002423822470001571
[4-({2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙氧基}甲基)-3-氟苯基]甲胺
Figure BDA0002423822470001581
将叔丁基(氯)二苯基硅烷(97.7μl，0.376mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3.06mg，0.025mmol)添加到2-{[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]甲氧基}乙-1-醇(49.9mg，0.250mmol)和三乙胺(105μl，0.751mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，添加NaOH(1ml，1M水溶液)。用二氯甲烷(3×2ml)萃取混合物，合并的有机相用分相器干燥并浓缩以得到为油状物的期望中间体(110mg)。
3-{[4-({2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙氧基}甲基)-3-氟苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
Figure BDA0002423822470001582
在室温下，将[4-({2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙氧基}甲基)-3-氟苯基]甲胺(110mg，0.251mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液逐滴添加到双光气(15.5μl，0.128mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中。添加DIPEA(131μl，0.753mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(103mg，0.427mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩并且在不经过进一步纯化的情况下使用。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-({3-氟-4-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
将四丁基氟化铵(0.5ml，1M，在四氢呋喃中)添加到3-{[4-({2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙氧基}甲基)-3-氟苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(117mg，0.166mmol)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌1.5小时后，将混合物浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用20-50％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(26.5mg，18％，经3步)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ13.01(bs，1H)，7.30(t，1H)，7.15(q，1H)，6.90(d，1H)，6.87-6.78(m，3H)，4.88(t，1H)，4.72-4.61(m，1H)，4.57(s，2H)，4.40(s，2H)，4.33(d，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.63-3.50(m，4H)，2.90-2.73(m，5H)，2.23(q，2H)，1.89(d，2H)；LCMS：466.3[M+H]+。
实施例89：N-(5-氟-2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺；三氟乙酸(89)
Figure BDA0002423822470001591
N-(5-氟-2-甲酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002423822470001592
将乙酸酐(143μl，1.29mmol)添加到2-氨基-4-氟苯甲醛(119mg，0.858mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液中。在室温下搅拌5小时后，添加乙酸酐(143μl，1.29mmol)。在室温下搅拌16小时后，将混合物浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的3-25％乙酸乙酯洗脱，以得到为油状物的期望中间体(115mg)。
N-(5-氟-2-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺
Figure BDA0002423822470001601
将1-甲基哌啶-4-胺(42.0μl，0.335mmol)添加到N-(5-氟-2-甲酰基苯基)乙酰胺(66.6mg，0.368mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中，一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，0.555mmol)。在室温下搅拌3小时后，添加二氯甲烷(1ml)，并将混合物加热至40℃。3小时后，将混合物冷却至室温并搅拌4天，然后添加NaOH(2ml，1M水溶液)。用二氯甲烷(1ml)萃取混合物，合并的有机相用分相器干燥并浓缩以得到为油状物的期望中间体(126mg)。
N-(5-氟-2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺；三氟乙酸
将1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯(150mg，0.668mmol)添加到N-(5-氟-2-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺(126mg，0.450mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。在室温下搅拌17小时后，将混合物浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用30-60％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(12.1mg，5％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.45(bs，1H)，9.22(s，1H)，7.37(d，1H)，7.12(d，2H)，7.06(dd，1H)，6.85-6.74(m，3H)，5.28(s，1H)，4.73-4.40(m，4H)，4.30(d，2H)，3.43(d，2H)，2.79(d，5H)，2.46(q，2H)，2.20(s，3H)，1.78(d，2H)，1.31(d，6H)；LCMS：471.3[M+H]+。
实施例90：1-{[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(90)
Figure BDA0002423822470001611
2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-(三氟甲基)苯甲醛
Figure BDA0002423822470001612
将叔丁基(氯)二苯基硅烷(210μl，0.808mmol)添加到2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛(102mg，0.536mmol)、4-二甲基氨基吡啶(12.6mg，0.103mmol)和三乙胺(220μl，1.58mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。在室温下搅拌17小时后，添加HCl(2ml，1M水溶液)。用二氯甲烷(3x2 ml)萃取混合物，合并的有机相使用分相器干燥并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的3-25％乙酸乙酯洗脱，以得到为油状物的期望中间体(248mg)。
N-({2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470001621
将1-甲基哌啶-4-胺(72.6μl，0.579mmol)添加到2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-(三氟甲基)苯甲醛(248mg，0.579mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中，一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(193mg，0.911mmol)。在室温下搅拌18小时后，添加NaOH(2ml，1M水溶液)。用二氯甲烷(3×2ml)萃取混合物，合并的有机相用分相器干燥并浓缩以得到为油状物的期望中间体(219mg)。
1-({24(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲
Figure BDA0002423822470001631
将1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯(48mg，0.187mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液添加到N-({2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-甲基哌啶-4-胺(54mg，0.103mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌3小时后，添加NaOH(2ml，1M水溶液)。用二氯甲烷(3×2ml)萃取混合物，合并的有机相用分相器干燥并浓缩以得到期望中间体(114mg)。
1-{[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
将四丁基氟化铵(0.5ml，1M，在四氢呋喃中)添加到1-({2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲(114mg，0.156mmol)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用30-70％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱，然后使用二氧化硅凝胶进行柱色谱，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，然后进行HPLC，用30-60％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(4.4mg，5％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.10(s，1H)，7.17-7.08(m，4H)，7.01(d，1H)，6.79(d，2H)，5.43(s，1H)，4.42(s，2H)，4.35-4.20(m，3H)，3.67(d，2H)，3.50(d，2H)，2.91-2.80(m，2H)，2.77(s，3H)，2.44(q，2H)，2.11-1.96(m，1H)，1.84(d，2H)，1.00(d，6H)；LCMS：494.3[M+H]+。
实施例91：1-[(4-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(90)
Figure BDA0002423822470001641
在0℃下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(49.8μl，0.099mmol)添加到在甲醇(0.5ml)和乙酸乙酯(1.5ml)的混合物中的1-[(4-氟-2-羟基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲(36.8mg，0.083mmol)中。在达到室温的同时搅拌4小时后，添加HCl(2ml，1M水溶液)，然后添加NaOH(5ml，1M水溶液)。用乙酸乙酯(3×3ml)萃取水相，并且合并的有机相使用分相器干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗材料，用30-60％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(8.7mg，18％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.67(bs，1H)，7.02(d，3H)，6.79(d，2H)，6.61-6.52(m，2H)，4.86(s，1H)，4.81-4.69(m，1H)，4.27(d，2H)，4.23(s，2H)，3.72(s，3H)，3.68(d，2H)，3.57(d，2H)，2.94-2.80(m，2H)，2.76(s，3H)，2.15(q，2H)，2.09-1.97(m，1H)，1.89(d，2H)，1.01(d，6H)；LCMS：458.3[M+H]+。
实施例92：5-氟-2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)({[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基]甲基}苯基乙酸酯；三氟乙酸(92)
Figure BDA0002423822470001651
5-氟-2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)({[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基]甲基}苯基乙酸酯；三氟乙酸
将乙酸酐(15mg，147μmol)添加到在二氯甲烷(1ml)中的1-[(4-氟-2-羟基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲(42.4mg，95.6μmol)中。在室温下搅拌20小时后，添加NaOH(2ml，1M水溶液)，并用二氯甲烷(3×2ml)萃取混合物。将合并的有机相用分相器干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗材料，用30-60％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(7mg，15％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.55(bs，1H)，7.14(dd，1H)，6.98(d，2H)，6.86(ddd，2H)，6.76(d，2H)，5.04(t，1H)，4.83-4.70(m，1H)，4.24(d，2H)，4.18(s，2H)，3.67(d，2H)，3.56(d，2H)，2.91-2.80(m，2H)，2.77(s，3H)，2.35(s，3H)，2.30-2.15(m，2H)，2.13-1.98(m，1H)，1.91(d，2H)，1.01(d，6H)；LCMS：486.4[M+H]+。
实施例93：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(1H-吲唑-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(93)
Figure BDA0002423822470001652
向在1ml二氯甲烷中的4-[(氯羰基)[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，129μmol)和二异丙基乙胺(33.6μl，193μmol)中添加(1H-吲唑-5-基)甲胺。将混合物超声处理2小时，然后通过过滤收集粗产物。向粗制品中添加在1ml THF中的500μlTFA，并将反应物加热至60℃，持续1.5小时。将混合物浓缩，然后悬浮在甲醇中，过滤并浓缩。将此材料、甲醛(11.5μl，155μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(54.7mg，258μmol)在四氢呋喃(1.0ml)中搅拌2小时，添加更多的甲醛(17.3μl，233μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(109mg，516μmol)，并将反应物搅拌1小时。添加氨(27％水溶液，1ml)，并将反应物搅拌过夜。将反应物浓缩，并且通过HPLC纯化粗材料，用10-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱。收率：9％，来自氨基甲酰氯。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.97(s，1H)，7.60(s，1H)，7.47(d，1H)，7.32(d，1H)，7.22(q，1H)，6.99-6.90(m，1H)，6.87(t，1H)，4.53(s，2H)，4.46(s，2H)，4.40-4.26(m，1H)，3.50(d，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.82(s，3H)，2.09-1.85(m，4H)；LCMS：414.3[M+H]+。
实施例94：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-({4-[(1R)-1，2-二羟乙基]苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸和1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-({4-[(1S)-1，2-二羟乙基]苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(94)
Figure BDA0002423822470001661
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-乙烯基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
Figure BDA0002423822470001671
使用(4-乙烯基苯基)甲胺和N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(1∶1.2)，以与GP A类似的方式制备所述化合物。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-({4-[(1R)-1，2-二羟乙基]苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸和1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-({4-[(1S)-1，2-二羟乙基]苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
将在丙酮(4ml)中的1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-乙烯基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(39.9mg，100μmol)添加到在水(2ml)中的二水合锇酸钾(VI)(1.8mg，5μmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(50％水溶液，51.8μl，250μl)中。在环境温度下搅拌21小时后，将反应用硫代硫酸钠(水溶液)淬灭，并通过硅藻土塞过滤。在减压下除去丙酮，并将所得混合物用氢氧化钠(水溶液，1M，1ml)稀释。将产物用二氯甲烷(3x 1ml)萃取，干燥(分相器)并浓缩。粗材料通过HPLC纯化，用10-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱。作为外消旋混合物分离化合物。收率：43.1mg，79％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30(d，2H)，7.27-7.18(m，3H)，7.01-6.87(m，2H)，4.66(dd，1H)，4.52(s，2H)，4.39-4.24(m，3H)，3.63-3.54(m，2H)，3.51(d，2H)，3.14-3.02(m，2H)，2.83(s，3H)，2.09-1.83(m，4H)；LCMS：434.3[M+H]+。
实施例951-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(95)
Figure BDA0002423822470001681
(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲胺
Figure BDA0002423822470001682
将草酰氯(56.7μl，660μmol)和二甲基甲酰胺(2.3μl，30μmol)添加到在二氯甲烷(2ml)中的1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-羧酸(98.5mg，600μmol)中。在环境温度下搅拌40分钟后，添加氨(27％水溶液，1.02ml，54mmol)，并将所得的两相系统剧烈搅拌30分钟，然后通过硅藻土塞过滤。将相分离并用二氯甲烷(2ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(分相器)并浓缩。添加硼烷(1M，在四氢呋喃中，2.4ml，2.4mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌14小时，然后加热至50℃。7小时后，添加更多硼烷(1M，在四氢呋喃中，1.2ml，1.2mmol)，并将反应物再搅拌17小时，然后将其用甲醇淬灭并浓缩。添加氢氧化钠(水溶液，1M，10ml)。将产物用二氯甲烷(3x 10ml)萃取，干燥(分相器)并浓缩。将粗制品溶解于二氯甲烷(10ml)中并用盐酸(1M，水溶液，10ml)萃取。将水相用氢氧化钠(5M)碱化并用二氯甲烷(3x 10ml)萃取。将有机相干燥(分相器)并浓缩以得到期望的苄胺(27.4mg，31％)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸使用(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲胺和N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(1∶1.5)以与GP C类似的方式制备。收率：69％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.64(bs，1H)，7.21-7.07(m，2H)，7.02(d，1H)，6.99(s，1H)，6.83(t，2H)，5.05(d，4H)，4.84(s，1H)，4.71(tt，1H)，4.44-4.32(m，4H)，3.60(d，2H)，2.94-2.70(m，5H)，2.20(qd，2H)，1.91(d，2H)；LCMS：415.9[M+H]+。
实施例96：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(96)
Figure BDA0002423822470001691
使用3-甲氧基丙-1-醇，以与实施例15(1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲)类似的方式制备所述化合物。收率：35％。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ12.62(bs，1H)，7.12(q，1H)，7.03(d，2H)，6.86-6.77(m，4H)，4.79-4.62(m，2H)，4.36(s，2H)，4.29(s，2H)，4.03(t，2H)，3.60(d，2H)，3.55(t，2H)，3.36(s，3H)，2.94-2.80(m，2H)，2.79(s，3H)，2.28-2.10(m，2H)，2.04(p，2H)，1.91(d，2H)；LCMS：462.3[M+H]+。
实施例97：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2-氟-4-硝基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(97)
Figure BDA0002423822470001692
使用(2-氟-4-硝基苯基)甲胺盐酸盐和N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(1∶1)，以与GP A类似的方式制备所述化合物。收率：75％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.36(bs，1H)，7.98(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.18-7.08(m，1H)，6.92-6.82(m，2H)，5.14-5.08(m，1H)，4.63(ddd，1H)，4.47(d，2H)，4.42(s，2H)，3.61(d，2H)，2.94-2.75(m，5H)，2.36-2.15(m，2H)，1.90(d，2H)；LCMS：437.3[M+H]+。
实施例98：3-[(4-氯-3-甲氧基苯基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(98)
Figure BDA0002423822470001701
使用(4-氯-3-甲氧基苯基)甲胺和N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(1∶1)，以与GP A类似的方式制备所述化合物收率：69％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.22(s，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.22-7.11(m，1H)，6.93-6.79(m，2H)，6.73(s，1H)，6.64(d，1H)，4.88(s，1H)，4.79-4.64(m，1H)，4.44(s，2H)，4.33(d，2H)，3.85(s，3H)，3.58(d，2H)，2.93-2.87(m，2H)，2.80(d，3H)，2.43(q，2H)，1.92(d，2H)；LCMS：438.3[M+H]+。
实施例99：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(99)
Figure BDA0002423822470001702
使用N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺和[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]甲胺(1∶1)，以与GP A类似的方式制备所述化合物。收率：70％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.19(bs，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.16-7.05(m，1H)，7.00-6.91(m，2H)，6.90-6.79(m，2H)，4.85(s，1H)，4.78-4.67(m，1H)，4.40(s，2H)，4.36(d，2H)，3.59(d，2H)，2.96-2.82(m，2H)，2.80(s，3H)，2.47-2.30(m，2H)，1.92(d，2H)；LCMS：476.2[M+H]+。
实施例100：3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(100)
Figure BDA0002423822470001711
使用(2，4-二氟苯基)甲胺和N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(1∶1)，以与GP A类似的方式制备所述化合物。收率：57％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.50(bs，1H)，7.21-7.10(m，3H)，7.02(t，2H)，6.79(td，1H)，6.73(ddd，1H)，4.79(t，1H)，4.73(ddd，1H)，4.37(s，2H)，4.32(d，2H)，3.58(d，2H)，2.93-2.73(m，5H)，2.36-2.18(m，2H)，1.90(d，2H)；LCMS：392.3[M+H]+。
实施例101：1-{[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(101
Figure BDA0002423822470001721
4-{[(4-氟-2-羟基苯基)甲基]({[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470001722
使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，以与实施例13(1-[(4-氟-2-羟基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲)类似的方式制备所述化合物。
1-{[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
将氯二氟乙酸钠(76.2mg，500μmol)、4-{[(4-氟-2-羟基苯基)甲基]({[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(106mg，200μmol)和碳酸铯(130mg，400μmol)悬浮在水(200μl)和二甲基甲酰胺(2ml)中。将混合物加热至80℃，持续5小时，然后将其冷却至环境温度，用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水(5×20ml)洗涤，干燥(分相器)并浓缩。将粗制品溶解于二氯甲烷(1ml)中，并添加1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯(41mg，200μmol)。1小时后，将混合物浓缩，并将粗制品通过硅胶色谱纯化，用在石油醚中的25-100％乙酸乙酯洗脱。将含有产物的级分汇集并浓缩。将该材料溶解于二氯甲烷(1.5ml)中并添加三氟乙酸(0.5ml)。15分钟后，将混合物浓缩并重新溶解于四氢呋喃(2ml)中。添加甲醛(37％水溶液，29.8μl，400μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(84.8mg，400μl)。1小时后，将混合物用氢氧化钠(水溶液，1M，1ml)稀释，并用二氯甲烷(3×1ml)萃取。将有机相干燥(分相器)并浓缩。粗材料通过HPLC纯化，用30-70％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱。收率：32mg，26％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.50(bs，1H)，7.15(t，1H)，7.03(d，2H)，6.96-6.83(m，2H)，6.80(d，2H)，6.59(t，1H)，4.77(t，1H)，4.67(s，1H)，4.37(s，2H)，4.29(s，2H)，3.69(d，2H)，3.58(d，2H)，2.93-2.80(m，2H)，2.78(s，3H)，2.21(q，2H)，2.07(dt，1H)，1.90(d，2H)，1.02(d，6H)；LCMS：494.3[M+H]+。
实施例102：1-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(102)
Figure BDA0002423822470001731
使用N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-甲基哌啶-4-胺(使用[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺，以与中间体6(N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺)类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。收率：91％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ13.09(bs，1H)，7.66(s，1H)，7.44(d，1H)，7.32(d，1H)，7.00(d，2H)，6.79(d，2H)，4.74(t，1H)，4.58-4.43(m，3H)，4.27(d，2H)，3.69(d，2H)，3.59(d，2H)，2.83(t，2H)，2.77(s，3H)，2.16(q，2H)，2.13-1.99(m，1H)，1.91(d，2H)，1.02(d，6H)；LCMS：512.3[M+H]+。
实施例103：1-{[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(103)
Figure BDA0002423822470001741
使用N-{[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基哌啶-4-胺(使用[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]甲胺，以与中间体6类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。Yield：85％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ13.09(bs，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.07-6.99(m，3H)，6.96(t，1H)，6.79(d，2H)，4.74(t，1H)，4.55(s，1H)，4.36(s，2H)，4.28(d，2H)，3.69(d，2H)，3.59(d，2H)，2.83(t，2H)，2.77(s，3H)，2.17(q，2H)，2.12-1.99(m，1H)，1.91(d，2H)，1.02(d，6H)；LCMS：512.3[M+H]+。
实施例104：1-[(4-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(104)
Figure BDA0002423822470001742
使用N-[(4-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(4-氟-2-甲基苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。收率：76％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.59(bs，1H)，7.10-7.00(m，3H)，6.90(d，1H)，6.87-6.76(m，3H)，4.78(t，1H)，4.60(s，1H)，4.28(d，2H)，4.25(s，2H)，3.68(d，2H)，3.55(d，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.78(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(q，2H)，2.12-1.98(m，1H)，1.91(d，2H)，1.01(d，6H)；LCMS：442.3[M+H]+。
实施例105：1-[(2-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(105)
Figure BDA0002423822470001751
使用N-[(2-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(2-氯-4-甲氧基苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。收率：78％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ13.05(bs，1H)，7.09-7.00(m，3H)，6.92(s，1H)，6.79(d，2H)，6.74(d，1H)，4.74(t，1H)，4.69-4.57(m，1H)，4.33(s，2H)，4.28(d，2H)，3.79(s，3H)，3.68(d，2H)，3.58(d，2H)，2.88-2.80(m，2H)，2.77(s，3H)，2.23-2.10(m，2H)，2.12-1.99(m，1H)，1.91(d，2H)，1.01(d，6H)；LCMS：474.3[M+H]+。
实施例106：1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(106)
Figure BDA0002423822470001761
使用N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(2，4-二氯苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。收率：78％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.28(bs，1H)，7.41(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，2H)，6.79(d，2H)，4.77(ddd，1H)，4.64-4.55(m，1H)，4.57-4.44(m，1H)，4.36(s，2H)，4.29(d，2H)，3.61(d，2H)，2.95-2.82(m，2H)，2.80(s，3H)，2.25-2.08(m，2H)，1.92(d，2H)，1.32(d，6H)；LCMS：463.9[M+H]+。
实施例107：1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲(107)
Figure BDA0002423822470001762
使用N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(2，4-二氯苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。收率：68％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36(s，1H)，7.18(s，2H)，7.09(d，2H)，6.84-6.77(m，2H)，4.49-4.41(m，1H)，4.41-4.33(m，3H)，4.31(d，2H)，3.69(d，2H)，2.91(d，2H)，2.30(s，3H)，2.23-1.96(m，3H)，1.78-1.61(m，4H)，1.02(d，J＝6.7Hz，6H)；LCMS：478.0[M+H]+。
实施例108：1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(108)
Figure BDA0002423822470001771
使用N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(2，4-二氯苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯，以与实施例4(1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲)类似的方式制备所述化合物。收率：61％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.48(bs，1H)，9.03(bs，1H)，7.40(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.03(d，2H)，6.79(d，2H)，4.75-4.60(m，1H)，4.52(dq，2H)，4.36(s，2H)，4.28(s，2H)，3.41(d，2H)，3.06-2.87(m，2H)，2.04-1.87(m，4H)，1.32(d，6H)；LCMS：450.2[M+H]+。
实施例109：1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(109)
Figure BDA0002423822470001772
使用N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(2-氯-4-氟苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)，以与实施例4(1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲)类似的方式制备所述化合物。收率：45％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.44(bs，1H)，9.08(bs，1H)，7.21-7.11(m，2H)，7.04(d，2H)，6.94(td，1H)，6.84-6.76(m，2H)，4.80-4.63(m，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.36(s，2H)，4.29(s，2H)，3.69(d，2H)，3.54-3.38(m，2H)，3.10-2.92(m，2H)，2.07(dt，1H)，2.04-1.73(m，4H)，1.02(d，6H)；LCMS：448.3[M+H]+。
实施例110：1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(110)
Figure BDA0002423822470001781
使用N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(2-氯-4-氟苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯，以与实施例4(1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲)类似的方式制备所述化合物。收率：60％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.57(bs，1H)，9.10(bs，1H)，7.22-7.10(m，2H)，7.03(d，2H)，6.94(td，1H)，6.79(d，2H)，4.76-4.61(m，1H)，4.59-4.44(m，2H)，4.36(s，2H)，4.28(s，2H)，3.42(d，2H)，3.02-2.85(m，2H)，2.07-1.84(m，4H)，1.32(d，6H)；LCMS：434.3[M+H]+。
实施例111：1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(111)
Figure BDA0002423822470001782
使用N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(2，4-二氯苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)，以与实施例4(1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲)类似的方式制备所述化合物。收率：40％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.51(bs，1H)，9.11(bs，1H)，7.40(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.09-7.00(m，2H)，6.84-6.77(m，2H)，4.75-4.62(m，1H)，4.57-4.44(m，1H)，4.36(s，2H)，4.28(s，2H)，3.69(d，2H)，3.54-3.35(m，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.07(dt，1H)，2.00-1.73(m，4H)，1.02(d，6H)；LCMS：464.2[M+H]+。
实施例112(比较例)：1-[(2，6-二氟-3-甲基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(112)
Figure BDA0002423822470001791
使用N-[(2，6-二氟-3-甲基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(2，6-二氟-3-甲基苯基)甲胺，以与中间体6(N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺)类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。收率：57％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.45(bs，1H)，7.19-7.06(m，1H)，7.04(d，2H)，6.88-6.71(m，3H)，5.06(s，1H)，4.62-4.46(m，2H)，4.38(s，2H)，4.28(s，2H)，3.62(d，2H)，2.90-2.70(m，5H)，2.31(qd，2H)，2.16(s，3H)，1.94(d，2H)，1.32(d，6H)；LCMS：446.3[M+H]+。
实施例113(比较例)：1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-[(2，3，6-三氟苯基)甲基]脲；三氟乙酸(113)
Figure BDA0002423822470001801
使用1-甲基-N-[(2，3，6-三氟苯基)甲基]哌啶-4-胺(使用(2，3，6-三氟苯基)甲胺，以与中间体6(N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺)类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。收率：58％。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ12.69(bs，1H)，7.23-7.09(m，1H)，7.06(d，2H)，6.89-6.76(m，3H)，4.91(s，1H)，4.65-4.48(m，2H)，4.45(s，2H)，4.30(s，2H)，3.62(d，2H)，2.90-2.75(m，5H)，2.47-2.27(m，2H)，1.96(d，2H)，1.33(d，6H)；LCMS：450.3[M+H]+。
实施例114：1-[(2，4-二氟-3-甲基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(114)
Figure BDA0002423822470001802
使用N-[(2，4-二氟-3-甲基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(2，4-二氟-3-甲基苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。收率：55％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.39(bs，1H)，7.01(d，2H)，6.93(q，1H)，6.84-6.74(m，3H)，4.83-4.69(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.51(hept，1H)，4.35(s，2H)，4.28(d，2H)，3.61(d，2H)，2.95-2.75(m，5H)，2.28-2.11(m，5H)，1.92(d，2H)，1.32(d，6H)；LCMS：446.3[M+H]+。
实施例115：1-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(115)
Figure BDA0002423822470001811
使用N-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(2-氟-4-甲基苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。收率：59％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.15(bs，1H)，7.06-6.97(m，3H)，6.92-6.83(m，2H)，6.82-6.74(m，2H)，4.85-4.70(m，2H)，4.53-4.47(m，1H)，4.36(s，2H)，4.28(s，2H)，3.62(d，2H)，2.95-2.76(m，5H)，2.33(s，3H)，2.27-2.10(m，2H)，1.94(d，2H)，1.32(d，6H)；LCMS：428.3[M+H]+。
实施例116：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[2-甲基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；半酒石酸盐(116)
Figure BDA0002423822470001812
将4-羟基-2-甲基-苯甲腈(1011mg，7.2mmol)、碳酸钾(18.0mmol，2.49g)、四丁基碘化铵(0.5mmol，190mg)、2-碘丙烷(18mmol，1.82ml)和DMF(5.0ml)在70℃下搅拌3小时，然后在0.5MNaOH与二乙醚之间分配。将有机相用水洗涤几次，然后干燥并蒸发，以得到中间体腈(1.34g)。将其用氢化铝锂(14.4mmol，552mg)在回流的四氢呋喃(6ml)中还原1小时，进行后处理(work up)，并得到中间体苄胺(1.29g，7.2mmol，100％收率)。将此材料溶解于二氯甲烷(10ml)中，添加吡啶(14.4mmol，1.20ml)，然后在冰浴上逐滴添加溶解于二氯甲烷(4.0ml)中的氯甲酸苯酯(9.4mmol，1.22ml)，并搅拌混合物30min，然后在二氯甲烷与1MHCl之间分配，分离有机相，干燥并蒸发以得到缓慢结晶的为油状物的N-{[2-甲基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯(2.39g，100％收率)。
将N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(2.24mmol，539mg)、N-{[2-甲基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯(750mg，2.51mmol)和碳酸钾(4.5mmol，625mg)悬浮在甲苯(5.0ml)中。将混合物在70℃下搅拌20小时，然后在甲苯与0.5M NaOH之间分配，将有机相分离、浓缩，并且使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗制品，用在乙酸乙酯中的5-50％甲醇洗脱以提供纯级分。收集这些级分并蒸发，并且将残余物在二乙醚(10.0ml)中搅拌20min以沉淀出任何二氧化硅，将悬浮液过滤，并将澄清的滤液蒸发以得到为游离碱的标题化合物(703mg，1.57mmol，70％收率)。将此材料(667mg，1.497mmol)和L-(+)-酒石酸(0.7485mmol，113mg)溶解于甲醇(4ml)中，通过蒸发除去溶剂，并将残余物在2-丙醇(4ml)中搅拌并在超声浴中处理。除去溶剂，并且将残余物在真空(0.5-1.0mbar)中处理20小时并得到标题化合物(840mg，100％收率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.05(m，2H)，6.77(m，1H)，6.71(m，1H)，6.66(d，1H)，6.57(s，1H)，5.02(t，1H)，4.58(m，1H)，4.44-4.33(m，3H)，4.31(s，1H)，4.28(d，2H)，3.40(t，2H)，2.69-2.57(m，5H)，2.30(s，3H)，2.11(m，2H)，1.76(d，2H)，1.10(d，6H)；LC-MS：446.3[M+H]+。
实施例117：1-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(3S，4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]脲和1-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]脲(117)
Figure BDA0002423822470001831
将3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，13.12mmol)、二氯甲烷(15ml)，2，4-二氟苄胺(13.8mmol，2.04g)和乙酸(300μl)搅拌10min，并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(22.3mmol，4.87g)。将混合物搅拌1小时，然后在0.5M NaOH与二氯甲烷之间分配。将有机相分离、干燥，并除去溶剂。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗制品，用在石油醚中的30-50％乙酸乙酯洗脱，以得到期望化合物的纯级分。收集这些级分，蒸发，并将残余物从EtOAc/石油醚中重结晶，以得到4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(外消旋顺式化合物，2.394g，53％收率)。将此顺式化合物(183mg，0.53mmol)、N-[(4-环丙氧基苯基)甲基]氨基甲酸苯基酯(150mg，0.53mmol)和碳酸钾(1.0mmol，138mg)悬浮在甲苯(1.0ml)中。将混合物在70℃下搅拌14小时，然后在甲苯与0.5MNaOH之间分配，将有机相分离，用水洗涤，干燥，然后浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗制品，用在石油醚中的30-50％乙酸乙酯洗脱，以得到期望的受保护的脲中间体。除去溶剂，将残余物在二氯甲烷(2.0ml)和三氟乙酸(2.0ml)中搅拌30min，然后将其蒸发并通过在二氯甲烷与1M NaOH之间分配而游离碱化。有机相蒸发后的残余物使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化，用在乙酸乙酯中的10-100％甲醇洗脱以得到中间体(156mg，0.36mmol，68％收率)。将此材料(149mg，0.34mmol)、甲醛(1.08mmol，81μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.1mmol，241mg)在四氢呋喃(3.0ml)中搅拌2小时，然后在醚与1M NaOH之间分配。将有机相分离，干燥，蒸发，并且使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化残余物，用在乙酸乙酯中的10-50％甲醇洗脱以得到标题化合物(110mg，0.246mmol，72％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.19(q，1H)，7.04(d，2H)，6.94(d，2H)，6.86-6.74(m，2H)，4.93(d，1H)，4.73-4.44(m，4H)，4.30(d，2H)，3.70(m，1H)，3.24(t，1H)，3.05(d，1H)，2.59-2.14(m，3H)，2.40(s，3H)，1.63(d，1H)，0.81-0.69(m，4H)；LC-MS：448.3[M+H]+。
实施例118：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(118)
Figure BDA0002423822470001841
将3-氟-4-甲氧基苯甲酸(975mg，5.73mmol)、二氯甲烷(5.0ml)、DMF(20μl)和草酰氯(17mmol，1.45ml)回流1小时，除去挥发物并将残余物在氢氧化铵(28％溶液，4ml)和乙醇(4ml)中搅拌，直到固体溶解。浓缩溶液并沉淀出固体，通过过滤收集固体并得到中间体羧酰胺(713mg，4.21mmol，74％收率)。将此材料(705mg，4.16mmol)使用氢化铝锂(2当量，8.3mmol，323mg)在回流的四氢呋喃(5ml)中还原1小时，然后将反应用2M NaOH淬灭，并用二乙醚萃取，收集有机相并用1M HCl萃取，将水相分离并用5M NaOH碱化，然后用二乙醚萃取，并且收集有机相，干燥并蒸发以得到粗制的3-氟-4-甲氧基-苄胺(495mg，3.19mmol，77％收率)。将此材料溶解于二氯甲烷(2ml)中，添加吡啶(4.5mmol，360μl)，然后在冰浴上逐滴添加溶解于二氯甲烷(2.0ml)中的氯甲酸苯酯(3.5mmol，455μl)，并搅拌混合物30min，然后在二氯甲烷与0.5M HCl之间分配，将有机相分离，干燥并蒸发，并且将残余物从乙醇/水中结晶以得到N-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸苯基酯(357mg，1.3mmol，41％收率)。
将N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(0.5mmol，95％，127mg)、N-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸苯基酯(152mg，0.55mmol)和碳酸钾(1.0mmol，139mg)悬浮在甲苯(2.0ml)中。将混合物在70℃下搅拌16小时，然后在甲苯与0.5M NaOH之间分配，将有机相分离、浓缩，并且使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化产物，用在石油醚中的在乙酸乙酯中的5-100％甲醇洗脱以得到级分，将所述级分收集、蒸发，并将残余物在醚(5.0ml)中搅拌20min以沉淀出任何二氧化硅，将悬浮液过滤，将澄清的滤液蒸发以得到标题化合物(123mg，0.292mmol，58％收率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.21(q，1H)，6.94-6.74(m，5H)，4.61(t，1H)，4.41(s，2H)，4.34-4.22(m，1H)，4.31(d，2H)，3.86(s，3H)，2.91(d，2H)，2.29(s，3H)，2.24-1.86(m，2H)，1.80-1.65(m，4H)；LC-MS：422.2[M+H]+。
实施例119：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2-氟-4-羟基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(119)
Figure BDA0002423822470001851
将N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(0.42mmol，108mg)、N-({4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸苯基酯(0.42mmol，160mg)和碳酸钾(0.7mmol，100mg)在甲苯(1.5ml)中在60℃下搅拌20小时，然后在甲苯与水之间分配，将有机相分离，浓缩，并且使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化残余物，用在乙酸乙酯中的5-100％甲醇洗脱以得到级分，将所述级分收集并蒸发，并将残余物在醚中搅拌20min以沉淀出任何二氧化硅，将悬浮液过滤，并将澄清的滤液蒸发以得到中间体甲硅烷基化的化合物(91mg，0.174mmol，41％收率)。将此材料溶解于四氢呋喃(1ml)中，添加四丁基氟化铵(在四氢呋喃中的1M溶液，1.0mmol，1.0ml)，将混合物搅拌4小时，然后浓缩并在pH 10-11的饱和碳酸钾、水与二乙醚之间分配。将有机相收集，干燥并蒸发以得到粗制品，使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化所述粗制品，用在乙酸乙酯中的5-100％甲醇洗脱以得到级分，将所述级分蒸发并将残余物在二乙醚/EtOAc中搅拌20min以沉淀出任何二氧化硅，将悬浮液过滤，并将澄清的滤液蒸发以得到标题化合物(40mg，0.098mmol，56％收率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.13(q，1H)，7.02(t，1H)，6.84-6.73(m，2H)，6.46-6.37(m，2H)，4.74(t，1H)，4.36(s，2H)，4.30(d，2H)，4.29-4.18(m，1H)2.92(d，2H)，2.30(s，3H)，2.14(m，2H)，1.81-1.63(m，4H)；LC-MS：408.2[M+H]+。
实施例120：3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-[(4-苯氧基苯基)甲基]脲(120)
Figure BDA0002423822470001861
将对-(苯氧基)-苄胺(2.88mmol，575mg)和吡啶(8.3mmol，670μl)溶解于二氯甲烷(5ml)中并且逐滴添加到三光气(1.152mmol，342mg)在二氯甲烷(3ml)中的冰冷溶液中。将混合物搅拌1小时，然后在二氯甲烷与1M硫酸之间分配，将有机相分离，干燥并蒸发，以得到粗制的1-(异氰酰基甲基)-4-苯氧基苯(0.5g)，将其用于下一步骤。将N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(0.66mmol，167mg)溶解于二氯甲烷(2ml)中并添加1-(异氰酰基甲基)-4-苯氧基苯(300mg，1.3mmol)。将混合物搅拌18小时，然后使用二氧化硅凝胶通过柱色谱进行纯化，用在乙酸乙酯中的0-30％甲醇洗脱以得到残余物。向残余物中添加二乙醚，并将溶液过滤以除去任何固体。蒸发澄清溶液并得到182mg。将此材料在己烷中研磨并得到标题化合物(152mg，49％收率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.33(t，2H)，7.22(q，1H)，7.16-7.07(m，3H)，6.98(d，2H)，6.92(d，2H)，6.86-6.76(m，2H)，4.64(t，1H)，4.46-4.31(m，5H)，3.03(d，2H)，2.37(s，3H)，2.33-2.17(m，2H)，1.87(d，2H)，1.75(m，2H)，LC-MS：466.3[M+H]+。
实施例121：3-{[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲(121)
Figure BDA0002423822470001871
将N-甲基-4-哌啶酮(5.0mmol，583mg)溶解于乙醇(5.0ml)中并添加[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲胺(5.0mmol，1026mg)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.0当量，10.0mmol，2.2g)。将混合物在20℃下搅拌3小时，然后浓缩并在二乙醚与0.5M NaOH水溶液之间分配，收集有机相并用2M HCl水溶液萃取，将水相分离并用5M NaOH碱化，然后用二乙醚萃取。收集有机相并浓缩，得到N-{[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-甲基哌啶-4-胺(1.466g，96％收率)。将此材料(150mg，0.496mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，并添加1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯(0.595mmol，123mg)。将混合物搅拌1小时，然后浓缩，并且使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化残余物，用在石油醚中的在乙酸乙酯中的0-30％甲醇洗脱以得到标题化合物(164mg，65％收率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36(d，1H)，7.16(s，1H)，7.04(d，2H)，6.97(d，1H)，6.78(d，2H)，4.48(s，2H)，4.47-4.33(m，2H)，4.29(d，2H)，3.83(s，3H)，3.68(d，2H)，2.89(d，2H)，2.28(s，3H)，2.16-1.94(m，3H)，1.79-1.59(m，4H)，1.01(d，6H)；LC-MS：508.4[M+H]+。
实施例122：1-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(122)
Figure BDA0002423822470001881
将(2-氟-4-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐(1.0g，5.2mmol)在二乙醚与0.5MNaOH之间分配。将有机相分离，干燥并蒸发，以得到为游离碱的(2-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(699mg，4.50mmol)。向此材料中添加N-甲基-4-哌啶酮(5.0mmol，583mg)、乙醇(5.0ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(9.0mmol，1.97g)，并且将混合物在20℃下搅拌18小时，然后在二乙醚与0.5MNaOH水溶液之间分配，将有机相分离并用2M HCl水溶液萃取，将水相分离并用5M NaOH碱化，然后用二乙醚萃取。将有机相分离、浓缩，得到N-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(1.059g，93％收率)。将此化合物(132mg，0.497mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，并添加1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯(0.596mmol，114mg)。将混合物搅拌1小时，然后使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化，用在乙酸乙酯中的0-30％甲醇洗脱以得到级分。合并这些级分并蒸发。向残余物中添加二乙醚，并将溶液过滤以除去固体。将透明溶液蒸发，得到为游离碱的期望化合物(135.7mg，61％收率)。将此材料(41mg，0.0924mmol)溶解于二噁烷(1.0ml)中，添加三氟乙酸(在二噁烷中的1M溶液，1.1当量，0.102mmol，102μl)，并且将混合物冷冻干燥以得到标题化合物(49mg)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，7.12(d，2H)，7.08(t，1H)，7.01(t，1H)，6.85-6.77(m，3H)，6.74(dd，1H)，4.56(m，1H)，4.37(s，2H)，4.25-4.13(m，3H)，3.75(s，3H)，3.38(m，2H)，2.97(d，2H)，2.71(d，3H)，1.82(m，2H)，1.71(d，2H)，1.24(d，6H)；LC-MS：444.3[M+H]+。
实施例123：3-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；半酒石酸盐(123)
Figure BDA0002423822470001891
将4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.06mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中并且添加溶解于二氯甲烷(2ml)中的1-丁氧基-4-(异氰酰基甲基)苯(735mg，3.4mmol)。将混合物搅拌18小时，然后蒸发，并且使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化残余物，用在石油醚中的30-50％乙酸乙酯洗脱以得到中间体(1.63g)。将此材料在二氯甲烷(6ml)和三氟乙酸(4ml)中搅拌20min，然后蒸发并在EtOAc与0.5M NaOH之间分配。收集有机相，蒸发，并将残余物从己烷/EtOAc中结晶，将固体分离并在醚中研磨，得到3-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲(765mg，58％收率)。将此材料(71.8mg，0.166mmol)溶解于2-丙醇(1ml)中，并添加L-(+)-酒石酸(在乙醇中的2M溶液，1.1当量，0.0915mmol，229μl)。1min后形成沉淀，将悬浮液搅拌20min，然后过滤并干燥，以得到标题化合物(62.9mg，0.124mmol，75％收率)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.21(q，1H)，7.14(d，2H)，6.98-6.85(m，2H)，6.82(d，2H)，4.53(s，2H)，4.31(s，1H)，4.36-4.21(m，1H)，4.28(s，2H)，3.95(t，2H)，3.39(d，2H)，2.99(m，2H)，1.97-1.79(m，4H)，1.74(p，2H)，1.50(sext，2H)，0.98(t，3H)；LC-MS：432.3[M+H]+。
实施例124：3-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(124)
Figure BDA0002423822470001901
将3-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲(200mg，0.463mmol)溶解于四氢呋喃(3.0ml)中，并且添加甲醛(1.16mmol，87μl)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.16mmol，254mg)。将混合物搅拌2小时，在二乙醚与0.5M NaOH之间分配，蒸发有机相，并将残余物悬浮于二乙醚中。过滤得到166mg，将其从乙醇/水中结晶，得到标题化合物(108mg，52％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.21(q，1H)，7.09(d，2H)，6.85-6.73(m，4H)，4.53(t，1H)，4.40(s，2H)，4.32(d，2H)，4.32-4.20(m，1H)，3.93(t，2H)，2.88(d，2H)，2.27(s，3H)，2.08(m，2H)，1.80-1.60(m，6H)，1.48(h，2H)，0.97(t，3H)；LC-MS：446.3[M+H]+。
实施例125：3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲(125)
Figure BDA0002423822470001911
将1-甲氧基-4-(异氰酰基甲基)苯(172mg 1，03mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液添加到在二氯甲烷(2ml)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(中间体2，200mg，0.79mmol)中。将混合物搅拌1小时，然后蒸发，并且使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化残余物，用在乙酸乙酯中的0-25％甲醇洗脱以得到标题化合物(192mg，60％收率)：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.25-7.16(m，1H)，7.11(d，2H)，6.85-6.73(m，4H)，4.55(t，1H)，4.40(s，2H)，4.32(d，2H)，4.32-4.21(m，1H)，3.78(s，3H)，2.89(d，2H)，2.27(s，3H)，2.13-2.03(m，2H)，1.74-1.61(m，4H)；LC-MS：403.9[M+H]+。
实施例126：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；半酒石酸盐(126)
Figure BDA0002423822470001912
将4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.873mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中并且添加溶解于二氯甲烷(1ml)中的1-甲氧基-4-(异氰酰基甲基)苯(190mg，1.14mmol)。将混合物蒸发并且使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱进行纯化，用在石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱，以得到中间体(387mg)。将此材料在二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(1ml)中搅拌l小时，然后蒸发并在二乙醚/EtOAc与0.5MNaOH之间分配。收集有机相，蒸发，并将残余物从二乙醚/己烷中结晶，得到为游离碱的标题化合物(195mg，0.46mmol，53％收率)。将此材料(163mg，0.418mmol)溶解于2-丙醇(3ml)中，并逐滴添加L-(+)-酒石酸(在乙醇中的0.4M溶液，1.1当量，0.23mmol，575μl)，这导致结晶。通过过滤分离晶体，然后从MeOH/乙醇中重结晶，得到标题化合物(130mg，从游离碱的收率67％)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.21(q，1H)，7.15(d，2H)，6.98-6.86(m，2H)，6.83(d，2H)，4.53(s，2H)，4.32(s，1H)，4.34-4.23(m，1H)，4.29(s，2H)，3.76(s，3H)，3.38(d，2H)，2.98(m，2H)，1.95-1.81(m，4H)；LC-MS：390.2[M+H]+。
实施例127：3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)脲；半酒石酸盐(127)
Figure BDA0002423822470001921
将4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1，331mg，1.01mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中并且添加溶解于二氯甲烷(1ml)中的1-乙氧基-4-(异氰酰基甲基)苯(265mg，1.30mmol)。将混合物搅拌20min，然后在0.5M NaOH与二氯甲烷之间分配。蒸发有机相，并使用二氧化硅凝胶通过柱色谱纯化残余物，用在石油醚中的30-50％乙酸乙酯洗脱以得到中间体(365mg，0.90mmol，89％收率)。将此材料在二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(1ml)中搅拌20min，蒸发溶剂，并将残余物在醚与0.5M NaOH之间分配。将有机相收集，干燥并蒸发，并将残余物从EtOAc/己烷中结晶，然后从MeOH/水中结晶，得到107mg(0.26mmol，29％收率)。将此材料溶解于2-丙醇(1.0ml)中，并添加L-(+)-酒石酸的乙醇溶液(0.4M，1.1当量，0.146mmol，365μl)。通过过滤分离晶体，干燥，得到标题化合物(119mg，0.248mmol，96％收率，从起始材料的总收率为25％)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.21(q，1H)，7.14(d，2H)，6.98-6.86(m，2H)，6.82(d，2H)，4.53(s，2H)，4.32(s，1H)，4.34-4.23(m，1H)，4.28(s，2H)，4.00(q，2H)，3.38(d，2H)，2.98(m，2H)，1.95-1.81(m，4H)，1.37(t，3H)；LC-MS：404.2[M+H]+。
实施例128：3-[(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(128)
Figure BDA0002423822470001931
将在二乙醚(15ml)中的2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲腈(1.73g，11.75mmol)分批添加到氢化铝锂(55.2mmol氢化物，13.8mmol，525mg)在二乙醚(15ml)中的混合物中。将混合物回流2小时，然后冷却并进行后处理(H2O，15％NaOH，3xH2O)，得到粗苄胺(1.77g，定量)。将此胺(1.0g，6.6mmol)和吡啶(1.1当量，17.6mmol，1.43ml)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中，并逐滴添加到三光气(2.7mmol，801mg)在二氯甲烷(5.0ml)中的冰冷混合物中。将混合物搅拌1小时，然后在冷的0.5M硫酸与二氯甲烷之间分配。将有机相分离，干燥并蒸发，以得到粗制的5-(异氰酰基甲基)-2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(1.08g，92％收率)。
将N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(250mg，1.01mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)中并且一次性添加在二氯甲烷(1ml)中的5-(异氰酰基甲基)-2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(215mg，1.21mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化，用甲醇洗脱以得到标题化合物(275mg，66％收率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.21(q，1H)，6.87-6.73(m，2H)，6.73-6.59(m，3H)，5.92(s，2H)，4.57(t，1H)，4.40(s，2H)，4.29(d，2H)，4.26(m，1H)，2.88(d，2H)，2.27(s，3H)，2.07(m，2H)，1.75-1.60(m，4H)；LC-MS：418.2[M+H]+。
实施例129(比较例)：1-[(2，3-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(129)
Figure BDA0002423822470001941
使用N-[(2，3-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(2，3-二氟苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。收率：87％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.10-6.97(m，4H)，6.91(t，1H)，6.76(d，2H)，5.02(s，1H)，4.61(dt，1H)，4.43(s，2H)，4.23(s，2H)，3.66(d，2H)，3.49(d，2H)，2.92-2.77(m，2H)，2.72(s，3H)，2.20-1.96(m，3H)，1.87(d，2H)，0.99(d，6H)；LCMS：446.3[M+H]+。
实施例130：1-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(130)
Figure BDA0002423822470001942
使用N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(使用(3，4-二氟苯基)甲胺，以与中间体6类似的方式制备)和1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯，以与GP B类似的方式制备所述化合物。收率：82％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.15-7.05(m，1H)，7.05-6.97(m，3H)，6.95-6.89(m，1H)，6.81-6.75(m，2H)，4.72(ddt，2H)，4.50(p，1H)，4.34(s，2H)，4.27(s，2H)，3.56(d，2H)，2.86(t，2H)，2.77(s，3H)，2.18(qd，2H)，1.89(d，2H)，1.31(d，6H)；LCMS：432.3[M+H]+。
实施例131：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[1-(2H3)甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(131)
Figure BDA0002423822470001951
将1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲(50mg，0.12mmol)溶解于丙酮(1ml)中。添加碳酸钾(33mg，240μmol)。添加碘(2H3)甲烷(15.6mg，108μmol)在丙酮(170μl)中的溶液。在室温下搅拌60分钟后，将混合物过滤并浓缩，并且重新溶解于二氯甲烷(1.5ml)中。添加二碳酸二叔丁酯(31mg，144μmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。向反应物中添加二氯甲烷(2ml)。用氢氧化钠(7×2ml，0.1M)洗涤混合物。浓缩有机相。通过HPLC纯化粗材料，用25-50％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(11mg，17％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.83(s，1H)，7.12(q，1H)，7.01(d，2H)，6.87-6.75(m，4H)，4.75(t，2H)，4.51(hept，1H)，4.37(s，2H)，4.28(s，2H)，3.62(d，2H)，2.88(t，2H)，2.26-2.11(m，2H)，1.92(d，2H)，1.32(d，6H)；LCMS：435.3[M+H]+
实施例132：1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]脲；三氟乙酸(132)
Figure BDA0002423822470001961
4-{[(2，3，4-三氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470001962
将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.0mmol)和(2，3，4-三氟苯基)甲胺(178mg，1.1mmol)溶解于乙醇(2.5ml)中。将反应物搅拌20分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(319mg，1，51mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中并添加氢氧化钠(0.5M，在水中)。分离各相。将水相用二氯甲烷再萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥。将气相浓缩并且粗材料在不经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
4-[({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)[(2，3，4-三氟苯基)甲基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-{[(2，3，4-三氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(79，2mg，0.23mmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中逐滴添加1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯(44.0mg，0.23mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。浓缩有机相，并将粗材料通过HPLC纯化，用40-90％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱，以得到期望的中间体(84mg)。
1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]脲；三氟乙酸
将溶解于二氯甲烷(1.5ml)中的4-[({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)[(2，3，4-三氟苯基)甲基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(82mg，0.15mmol)在冰浴中冷却至0℃。在搅拌下逐滴添加三氟乙酸(0.76ml)。除去冷却浴，并将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用20-60％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(31mg，37％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.50(s，1H)，9.03(s，1H)，7.04(d，2H)，6.94-6.87(m，2H)，6.79(d，2H)，4.71(s，1H)，4.60-4.45(m，2H)，4.40(s，2H)，4.28(s，2H)，3.40(d，2H)，3.01-2.85(m，2H)，1.98(q，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.32(d，6H)；LCMS：436.3[M+H]+。
实施例133：3-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)-1-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(133)
Figure BDA0002423822470001971
使用(4-氯-2-氟苯基)甲胺，以与实施例132类似的方式制备所述化合物。通过HPLC纯化粗材料，用20-55％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(53mg，42％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.56(s，1H)，9.07(s，1H)，7.16-7.06(m，3H)，7.03(d，2H)，6.79(d，2H)，4.73-4.56(m，2H)，4.51(hept，1H)，4.37(s，2H)，4.28(s，2H)，3.40(d，2H)，3.02-2.85(m，2H)，2.04-1.94(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.32(d，6H)；LCMS：434.3[M+H]+。
实施例134：3-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-3-(哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(134)
Figure BDA0002423822470001981
使用(4-氯-2-氟苯基)甲胺和1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯，以与实施例132类似的方式制备所述化合物。通过HPLC纯化粗材料，用20-60％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(71mg，68％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.57(s，1H)，9.09(s，1H)，7.15-7.06(m，3H)，7.04(d，2H)，6.80(d，2H)，4.67-4.57(m，2H)，4.37(s，2H)，4.28(s，2H)，3.69(d，2H)，3.41(d，2H)，3.04-2.88(m，2H)，2.07(tt，1H)，2.01-1.85(m，4H)，1.02(d，6H)；LCMS：448.3[M+H]+
实施例135：1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]脲；三氟乙酸(135)
Figure BDA0002423822470001991
1-甲基-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]哌啶-4-胺
Figure BDA0002423822470001992
将1-甲基哌啶-4-酮(211mg，1.86mmol)和(2，3，4-三氟苯基)甲胺(300mg，1.86mmol)溶解在乙醇(7.5ml)中。将反应物搅拌20分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(592mg，2,79mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷和氢氧化钠(0.5M，在水中)中。分离各相。将水相用二氯甲烷再萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥。将气相浓缩并且粗材料在不经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]脲；三氟乙酸
向1-甲基-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]哌啶-4-胺(40.0mg，0.15mmol)在二氯甲烷(0.65ml)中的溶液中逐滴添加1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯(52.3mg，0.23mmol)在二氯甲烷(0.65ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将有机相浓缩并且通过HPLC纯化粗材料，用40-70％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(61mg，70％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.93(s，1H)，7.04(d，2H)，6.94-6.86(m，2H)，6.79(d，2H)，4.71(ddd，1H)，4.63(s，1H)，4.50(dq，1H)，4.41(s，2H)，4.29(d，2H)，3.58(d，2H)，2.93-2.81(m，2H)，2.78(s，3H)，2.34-2.20(m，2H)，1.91(d，2H)，1.32(d，6H)；LCMS：450.3[M+H]+。
实施例136：1-[(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(136)
Figure BDA0002423822470002001
使用(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)甲胺，以与实施例135(1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]脲)类似的方式制备所述化合物。通过HPLC纯化粗材料，用30-60％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(39mg，44％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.00(s，1H)，7.06(d，2H)，6.80(d，2H)，6.41(d，2H)，5.06(s，1H)，4.62(t，1H)，4.52(p，1H)，4.32(s，2H)，4.30(s，2H)，3.78(s，3H)，3.64(d，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.80(s，3H)，2.46-2.30(m，2H)，1.94(d，2H)，1.33(d，6H)；LCMS：462.3[M+H]+。
实施例137：1-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(137)
Figure BDA0002423822470002011
使用(4-氯-2-氟苯基)甲胺，以与实施例135类似的方式制备所述化合物。通过HPLC纯化粗材料，用35-65％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(61mg，60％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.64(s，1H)，7.10(d，3H)，7.02(d，2H)，6.82-6.76(m，2H)，4.75(t，1H)，4.65(s，1H)，4.51(dt，1H)，4.38(s，2H)，4.29(d，2H)，3.59(d，2H)，2.94-2.81(m，2H)，2.79(s，3H)，2.34-2.19(m，2H)，1.91(d，2H)，1.33(d，6H)；LCMS：448.3[M+H]+。
实施例138：1-[(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(138)
Figure BDA0002423822470002012
使用(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)甲胺，以与实施例135类似的方式制备所述化合物。通过HPLC纯化粗材料，用35-65％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(53mg，59％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.63(s，1H)，7.04(d，2H)，6.98-6.88(m，1H)，6.80(d，2H)，6.66(dd，1H)，4.82-4.72(m，2H)，4.51(dq，1H)，4.29(d，2H)，4.25(s，2H)，3.73(s，3H)，3.58(d，2H)，2.87(t，2H)，2.79(s，3H)，2.29-2.15(m，2H)，1.91(d，2H)，1.36-1.29(m，6H)；LCMS：462.3[M+H]+
实施例139：1-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸(139)
Figure BDA0002423822470002021
使用(4-氯-2-氟苯基)甲胺和1-(异氰酰基甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯，以与实施例135类似的方式制备所述化合物。通过HPLC纯化粗材料，用20-60％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(79mg，68％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.28(s，1H)，7.13-7.06(m，3H)，7.02(d，2H)，6.80(d，2H)，4.81-4.71(m，1H)，4.67(s，1H)，4.38(s，2H)，4.28(s，2H)，3.70(d，2H)，3.60(d，2H)，2.94-2.83(m，2H)，2.80(s，3H)，2.33-2.19(m，2H)，2.07(hept，1H)，1.92(d，2H)，1.02(d，6H)；LCMS：462.3[[M+H]+。
实施例140：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[(4-丙氧基苯基)甲基]脲
Figure BDA0002423822470002022
4-丙氧基苯甲腈
Figure BDA0002423822470002031
将4-羟基苯甲腈(6.00g，50.4mmol)、碳酸钾(17.4g，126mmol)和碘代正丙烷(21.4g，126mmol)在DMF(70ml)中在70℃下加热12h。冷却后，添加水(150ml)并用二乙醚(2×250ml)萃取反应混合物。将合并的有机相用水(200ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发，以得到期望的中间体(8.00g，98％)。
1-(4-丙氧基苯基)甲胺
Figure BDA0002423822470002032
将4-丙氧基苯甲腈(8.00g，49.6mmol)溶解于四氢呋喃(50ml)中。添加氢化铝锂(2.82g，74.4mmol)，并将悬浮液回流3h。冷却后，将反应混合物用水(3ml)、氢氧化钠水溶液(15％，3ml)和水(9ml)淬灭。过滤沉淀物，将滤液干燥(硫酸钠)并蒸发，以得到期望中间体(7.00g，85％)。
N-[(4-丙氧基苯基)甲基]氨基甲酸苯基酯
Figure BDA0002423822470002041
将1-(4-丙氧基苯基)甲胺(1.66g，10.0mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中。添加吡啶(1.22ml，15.1mmol)并将溶液冷却至0℃。逐滴添加溶解于二氯甲烷(10ml)中的氯甲酸苯酯(2.04g，13.1mmol)。添加后，添加HCl(2M，20ml)。将有机相用水(20ml)洗涤，干燥(分相器)并蒸发。将粗产物从乙酸乙酯/庚烷中结晶以得到期望的中间体(1.8g，63％)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[(4-丙氧基苯基)甲基]脲
将N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(480mg，2.0mmol)、N-[(4-丙氧基苯基)甲基]氨基甲酸苯基酯(741mg，2.6mmol)和碳酸钾(414mg，3.0mmol)在甲苯(6ml)中在75℃下加热12h。蒸发溶剂，并用氢氧化钠溶液(1M，5ml)和二乙醚(70ml)处理残余物。将有机相分离，用水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。使用二氧化硅凝胶，通过色谱纯化粗产物，用具有1％氨的在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱以得到标题化合物(390mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.14(m，2H)，7.12(d，2H)，7.05-6.95(m，2H)，6.84(d，2H)，4.39(s，2H)，4.18(d，2H)，3.97-3.91(m，1H)，3.88(d，2H)，2.70(t，2H)，2.09(s，3H)，1.88(t，2H)，1.70(h，2H)，1.56-1.41(m，4H)，0.96(t，3H)；LCMS：432.3[M+H]+。
实施例141：3-{[4-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
Figure BDA0002423822470002051
4-(环丙基甲氧基)苯甲腈
Figure BDA0002423822470002052
将4-羟基苯甲腈(1.02g，9.9mmol)、(氯甲基)环丙烷(2.35g，25.9mmol)、四丁基碘化铵(369mg，1.0mmol)和碳酸钾(4.14g，30mmol)在DMF(20ml)中在50℃下加温1天。冷却至室温后，添加水(50ml)并用二乙醚(2×200ml)萃取水层。将合并的有机相用水(4×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发以得到为黄色油状物的期望中间体(1.68g，98％)。
1-[4-(环丙基甲氧基)苯基]甲胺
Figure BDA0002423822470002053
将4-(环丙基甲氧基)苯甲腈(1.68g，9.7mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中，并逐滴添加到氢化铝锂(626mg，16.5mmol)在四氢呋喃(6ml)中的悬浮液中。将反应混合物回流3小时，然后用水(0.62ml)、NaOH(15％水溶液，0.62ml)和水(1.86ml)淬灭。将悬浮液过滤，干燥(硫酸钠)并蒸发以得到期望的中间体(1.32g，77％)。
N-{[4-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯
Figure BDA0002423822470002061
将1-[4-(环丙基甲氧基)苯基]甲胺(1.32g，7.4mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中。将溶液冷却至0℃并添加吡啶(0.9ml)。逐滴添加溶解于二氯甲烷(10ml)中的氯甲酸苯酯(1.2ml，9.7mmol)。将反应物搅拌5min，然后添加盐酸(1M，20ml)，将有机相分离并用水(30ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。使用二氧化硅凝胶，通过色谱纯化粗材料，用在石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱，以得到期望中间体(2.2g，89％)。
3-{[4-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(685mg，2.85mmol)、N-{[4-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基酯(975mg，3.28mmol)和碳酸钾(563mg，4.08mmol)在甲苯(10ml)中混合并在75℃下加温12小时。蒸发溶剂，并将残余物在二乙醚(200ml)与氢氧化钠水溶液(1M，20ml)之间分配。将有机相用水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用具有1％氨的在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱以得到标题化合物(525mg，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.14(m，2H)，7.11(d，2H)，7.05-6.96(m，2H)，6.83(d，2H)，4.39(s，2H)，4.17(d，2H)，3.94(s，1H)，3.77(d，2H)，2.78(s，2H)，2.17(s，3H)，2.00(d，2H)，1.61-1.45(m，4H)，1.27-1.14(m，1H)，0.58-0.51(m，2H)，0.32-0.26(m，2H)；LCMS：444.3[M+H]+。
实施例142：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲(142)
Figure BDA0002423822470002071
在室温下将TFA(4ml)添加到在CH2Cl2(10ml)中的4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g，2.32mmol，在实施例75中制备)中。在室温下搅拌20分钟后，将混合物减压浓缩，添加NaHCO3(10ml，饱和水溶液)和二乙醚(150ml)。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到期望中间体(0.80g)，其在不经过进一步纯化的情况下使用，或通过制备型HPLC纯化所获得的浓缩物，用20-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲。
实施例143：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[3-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002072
使用N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺和2-氟-4-(异氰酰基甲基)-1-(丙烷-2-基氧基)苯(1.2∶1)，以与1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲类似的方式制备所述化合物。收率：60％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.71(bs，1H)，7.19-7.09(m，1H)，6.90-6.76(m，5H)，4.85-4.64(m，2H)，4.58-4.44(m，1H)，4.38(s，2H)，4.28(d，2H)，3.60(d，2H)，2.93-2.70(m，5H)，2.28-2.10(m，2H)，1.91(d，2H)，1.34(d，6H)；LCMS：450.3[M+H]+。
实施例144：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[2-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002081
使用N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺和2-氟-1-(异氰酰基甲基)-4-(丙烷-2-基氧基)苯(1.2∶1)，以与1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲类似的方式制备所述化合物。收率：58％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.89(bs，1H)，7.13-7.02(m，2H)，6.88-6.73(m，2H)，6.58(dd，1H)，6.51(dd，1H)，4.80-4.63(m，2H)，4.48(hept，1H)，4.35(s，2H)，4.30(d，2H)，3.59(d，2H)，2.88-2.72(m，5H)，2.17(qd，2H)，1.88(d，2H)，1.32(d，6H)；LCMS：450.3[M+H]+。
实施例145：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[3-甲基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002091
使用N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺和4-(异氰酰基甲基)-2-甲基-1-(丙烷-2-基氧基)苯(1.2∶1)，以与1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲类似的方式制备所述化合物。收率：74％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.76(bs，1H)，7.15(q，1H)，6.88-6.77(m，4H)，6.71(d，1H)，4.91-4.67(m，2H)，4.53-4.35(m，3H)，4.24(s，2H)，3.56(d，2H)，2.93(q，2H)，2.79(d，3H)，2.42(q，2H)，2.13(s，3H)，1.92(d，2H)，1.32(d，6H)；LCMS：446.3[M+H]+。
实施例146：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002092
使用N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺和(4-氟-3-甲氧基苯基)甲胺(1∶1)，以与3-[(1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲类似的方式制备所述化合物。使用二异丙基乙胺代替三乙胺。收率：62％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.41(bs，1H)，7.16(q，1H)，6.97(dd，1H)，6.84(t，2H)，6.76(dd，1H)，6.68-6.59(m，1H)，4.82(s，1H)，4.78-4.64(m，1H)，4.42(s，2H)，4.31(d，2H)，3.83(s，3H)，3.60(d，2H)，2.95-2.83(m，2H)，2.80(s，3H)，2.42-2.25(m，2H)，1.92(d，2H)；LCMS：422.3[M+H]+。
实施例147：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-({4-[(2-乙基己基)氧基]苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002101
使用2-乙基己-1-醇，以与1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲类似的方式制备所述化合物。使用在二甲基甲酰胺中的氢化钠代替在四氢呋喃中的叔丁醇钾。收率：53％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.44(bs，1H)，7.12(q，1H)，7.03(d，2H)，6.86-6.79(m，4H)，4.80-4.63(m，2H)，4.36(s，2H)，4.29(s，2H)，3.81(dd，2H)，3.61(d，2H)，2.94-2.81(m，2H)，2.79(s，3H)，2.17(qd，2H)，1.91(d，2H)，1.70(h，1H)，1.57-1.28(m，8H)，0.97-0.88(m，6H)；LCMS：502.4[M+H]+。
实施例148：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]甲基}脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002102
使用丙-2-炔-1-醇，以与1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲类似的方式制备所述化合物。使用在二甲基甲酰胺中的氢化钠代替在四氢呋喃中的叔丁醇钾，并用氢化铝锂代替硼烷还原中间体腈。收率：26％。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ13.10(bs，1H)，7.17-7.10(m，1H)，7.07(d，2H)，6.92-6.86(m，2H)，6.82(t，2H)，4.78-4.62(m，4H)，4.37(s，2H)，4.30(d，2H)，3.59(d，2H)，2.85-2.75(m，5H)，2.52(t，1H)，2.26-2.10(m，2H)，1.90(d，2H)；LCMS：428.3[M+H]+。
实施例149：3-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002111
将[4-(叔丁氧基)苯基]甲胺(27.7mg，154μmol)和在二氯甲烷(1ml)中的二异丙基乙胺(53.8μl，309μmol)添加到4-[(氯羰基)[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，103μmol)中。在室温下搅拌5小时后，将混合物用盐酸(水溶液，1M，1ml)洗涤，并使用分相器干燥。添加三氟乙酸(100μl)，并且将混合物搅拌30分钟，然后浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用20-50％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(4.7mg，8％)：1H NMR 9.36(bs，1H)，9.02(bs，1H)，7.23-7.09(m，1H)，7.01(d，2H)，6.89(d，2H)，6.87-6.74(m，2H)，4.81-4.53(m，2H)，4.39(s，2H)，4.32(s，2H)，3.43(d，2H)，3.05-2.80(m，2H)，2.12-1.96(m，2H)，1.91(d，2H)，1.33(s，9H)；LCMS：432.3[M+H]+。
实施例150：1-[(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002121
在室温下，将吡啶(137mg，1.73mmol)添加到在二氯甲烷(2ml)中的三光气(174mg，586μmol)中，然后添加(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)甲胺(111mg，640μmol)。在室温下搅拌20分钟后，将HCl(1ml，1M水溶液)添加到混合物中。将有机相分离并使用分相器干燥。向此溶液中添加N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(118mg，492μmol)。在室温下搅拌19小时后，将混合物浓缩，并将粗材料通过HPLC纯化，用30-70％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(137.7mg，51％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.34(bs，1H)，7.05(q，1H)，6.90-6.68(m，2H)，6.38(d，2H)，4.87-4.62(m，2H)，4.41-4.25(m，4H)，3.76(s，3H)，3.58(d，2H)，2.90-2.66(m，5H)，2.31-2.06(m，2H)，1.88(d，2H)；LCMS：440.2[M+H]+。
实施例151：3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-{[4-(3-氟丙氧基)苯基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002122
4-(3-氟丙氧基)苯甲腈
Figure BDA0002423822470002123
将碳酸钾(670mg，4.85mmol)添加到1-溴-3-氟丙烷(275mg，1.95mmol)和4-羟基苯甲腈(202mg，1.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中。在室温下搅拌18小时后，将混合物添加到乙酸乙酯(10ml)中，并用NaOH(3x10ml，1M水溶液)洗涤。将有机相用分相器干燥并浓缩成油状物(303mg)。
[4-(3-氟丙氧基)苯基]甲胺
Figure BDA0002423822470002131
将4℃下的硼烷溶液(5ml，1M，在四氢呋喃中)添加到4-(3-氟丙氧基)苯甲腈(303mg，1.69mmol)中。在室温下搅拌3小时后，添加另外的硼烷溶液(2ml，1M，在四氢呋喃中)。在50℃下搅拌18小时后，逐滴添加甲醇并将溶液加热至回流30分钟。将溶液浓缩，重新溶解于二氯甲烷(5ml)中，并用NaOH(5ml，1M水溶液)洗涤。将有机相用分相器干燥并浓缩成固体(540mg)。
3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-{[4-(3-氟丙氧基)苯基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
将在二氯甲烷(0.5ml)中的[4-(3-氟丙氧基)苯基]甲胺(36.8mg，201μmol)添加到在二氯甲烷(0.5ml)中的双光气(26.7μl，221μmol)中，然后添加吡啶(65μl，803μmol)。在室温下搅拌20分钟后，添加在二氯甲烷(0.5ml)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(72.0mg，300μmol)。在室温下搅拌100分钟后，将混合物用氢氧化钠(2ml，1M水溶液)洗涤，用二氯甲烷(1ml)萃取水相，合并的有机相使用分相器干燥并浓缩。粗材料通过HPLC纯化，用20-50％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(33mg，50％，经3步)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.89(bs，1H)，7.12(q，1H)，7.04(d，2H)，6.89-6.76(m，4H)，4.78-4.64(m，3H)，4.58(t，1H)，4.36(s，2H)，4.28(d，2H)，4.06(t，2H)，3.58(d，2H)，2.88-2.74(m，5H)，2.28-2.06(m，4H)，1.90(d，2H)；LCMS：450.3[M+H]+。
实施例152：1-{[4-(1，1-二氟乙基)苯基]甲基}-3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002141
4-(1，1-二氟乙基)苯甲腈
Figure BDA0002423822470002142
在室温下，将三氟化二乙基氨基硫(2ml，15.1mmol)添加到在二氯甲烷(4ml)中的4-乙酰基苯甲腈(300mg，2.07mmol)中。经2小时将混合物逐渐加热至50℃。在此温度下搅拌18小时后，经10分钟将混合物逐滴添加到冰上，添加水，并用二氯甲烷(3×3ml)萃取混合物。将合并的有机相用分相器干燥并浓缩成油状物。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的3-50％乙酸乙酯洗脱，以得到为油状物的标题化合物(355mg，定量)。
[4-(1，1-二氟乙基)苯基]甲胺
Figure BDA0002423822470002143
在0℃下，经2分钟将4-(1，1-二氟乙基)苯甲腈(149mg，891μmol)在二乙醚(1ml)中的溶液逐滴添加到LiAlH4(67.7mg，1.78mmol)在二乙醚(1ml)中的悬浮液中。在0℃下搅拌10分钟后，使混合物达到室温。在此温度下1小时后，将混合物加热至回流。再过30分钟后，分批添加Na2SO4(十水合物)，直到气体逸出停止。用二乙醚在硅藻土塞上过滤所得的浆液。将溶液浓缩以得到为澄清油状物的期望中间体(119mg，78％)。
1-{[4-(1，1-二氟乙基)苯基]甲基}-3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
将在二氯甲烷(0.5ml)中的[4-(1，1-二氟乙基)苯基]甲胺(54.6mg，319μmol)添加到在二氯甲烷(0.5ml)中的双光气(19.5μl，162μmol)中，然后添加吡啶(51.6μl，638μmol)。在室温下搅拌10分钟后，添加在二氯甲烷(0.5ml)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(93.4mg，389μmol)。在室温下搅拌170分钟后，将混合物用氢氧化钠(2ml，1M水溶液)洗涤，用二氯甲烷(3x0.5ml)萃取水相，合并的有机相使用分相器干燥并浓缩成油状物(173mg)。粗材料通过HPLC纯化，用20-50％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(78mg，44％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.73(bs，1H)，7.41(d，2H)，7.21-7.09(m，3H)，6.82(t，2H)，4.88(s，1H)，4.74-4.59(m，1H)，4.44-4.35(m，4H)，3.58(d，2H)，2.88-2.71(m，5H)，2.29-2.11(m，2H)，1.96-1.83(m，5H)；LCMS：438.3[M+H]+。
实施例153：3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]苯基}甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002161
4-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]苯甲腈
Figure BDA0002423822470002162
将1，3-二氟丙-2-醇(192μl，2.48mmol)添加到在二噁烷(2ml)中的叔丁醇钾(280mg，2.5mmol)中。在室温下搅拌7分钟后，添加4-氟苯甲腈(209mg，1.73mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物添加到水(5ml)上的二乙醚(5ml)层中。用二乙醚(3×5ml)萃取水相，并且将合并的有机相使用分相器干燥并浓缩成白色固体(190mg，56％)。
{4-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]苯基}甲胺
Figure BDA0002423822470002163
将4℃下的硼烷溶液(2ml，1M，在四氢呋喃中)添加到4-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]苯甲腈(89.2mg，452μmol)中。在室温下搅拌1小时后，将溶液加热至40℃，持续1小时。将溶液浓缩，重新溶解于甲醇(2ml)中，加热至回流1小时并浓缩。添加NaOH(1ml，1M水溶液)并用乙酸乙酯(2×1ml)萃取水溶液。将合并的有机相用分相器干燥并浓缩成油状物(81.5mg，90％)。
3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]苯基}甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
将在二氯甲烷(0.5ml)中的{4-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]苯基}甲胺(40.7mg，202μmol)添加到在二氯甲烷(0.5ml)中的双光气(12.2μl，101μmol)中，然后添加二异丙基乙胺(70.5μl，405μmol)。在室温下搅拌15分钟后，添加在二氯甲烷(0.5ml)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(58.3mg，243μmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物浓缩成油状物。通过HPLC纯化粗材料，用15-50％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(21mg，18％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ13.09(bs，1H)，7.12(q，1H)，7.06(d，2H)，6.88(d，2H)，6.81(t，2H)，4.80-4.53(m，7H)，4.37(s，2H)，4.29(d，2H)，3.57(d，2H)，2.89-2.72(m，5H)，2.19(q，2H)，1.89(d，2H)；LCMS：468.3[M+H]+。
实施例154：3-{[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002171
4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲腈
Figure BDA0002423822470002172
将2，2-二氟乙-1-醇(125μl，1.98mmol)添加到在四氢呋喃(1.5ml)中的叔丁醇钾(202mg，1.8mmol)中。在室温下搅拌5分钟后，添加4-氟苯甲腈(200mg，1.65mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。在室温下搅拌45分钟后，将反应混合物添加到NaOH(3ml，1M水溶液)上的乙酸乙酯(5ml)层中。用NaOH(3×3ml，1M水溶液)洗涤有机相，将有机相分离，使用分相器干燥并浓缩成白色固体(256mg，85％)。
[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲胺
Figure BDA0002423822470002181
将4℃的硼烷溶液(4ml，1M，在四氢呋喃中)添加到4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲腈(200mg，1.09mmol)中。在室温下搅拌17小时后，将溶液浓缩，重新溶解于甲醇(2ml)中，加热至回流1小时并浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(5ml)中并用NaOH(5ml，1M水溶液)洗涤，将有机相分离，用分相器干燥并浓缩成油状物(219mg，定量)。
3-{[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基}-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
将在二氯甲烷(0.5ml)中的双光气(33μl，275μmol)添加到在二氯甲烷(0.5ml)中的[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲胺(103mg，550μmol)中，然后添加二异丙基乙胺(192μl，1.10mmol)。在室温下搅拌20分钟后，添加在二氯甲烷(1ml)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(145mg，605μmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加NaOH(2ml，1M水溶液)，将有机相分离，干燥(分相器)并浓缩成油状物(303mg)。通过HPLC纯化粗材料，用20-50％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(102mg，33％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.60(bs，1H)，7.12(q，1H)，7.06(d，2H)，6.87-6.76(m，4H)，6.06(tt，1H)，4.82-4.62(m，2H)，4.37(s，2H)，4.29(s，2H)，4.14(td，2H)，3.58(d，2H)，2.84(t，2H)，2.77(s，3H)，2.30-2.11(m，2H)，1.89(d，2H)；LCMS：454.2[M+H]+。
实施例155：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002191
(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)甲胺
Figure BDA0002423822470002192
在0℃下，将2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲腈(300mg，1.62mmol)在二乙醚(2ml)中的溶液逐滴添加到氢化铝锂(135mg，3.56mmol)在二乙醚(3ml)中的悬浮液中。在0℃下搅拌30分钟后，使混合物达到室温。在室温下搅拌1小时后，少量分批添加硫酸钠十水合物，直到气体逸出停止。过滤混合物，并将有机溶液浓缩成油状物(269mg，88％)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
将在二氯甲烷(0.5ml)中的(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)甲胺(68.7mg，363μmol)添加到在二氯甲烷(0.5ml)中的双光气(22μl，183μmol)中，然后添加二异丙基乙胺(190μl，1.09mmol)。在室温下搅拌10分钟后，添加在二氯甲烷(0.5ml)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(110mg，456μmol)。在室温下搅拌2小时后，将溶液浓缩成油状物。通过HPLC纯化粗材料，用20-40％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(164mg，79％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.62(bs，1H)，7.12(q，1H)，6.86-6.78(m，3H)，6.71-6.61(m，2H)，6.21(d，1H)，5.60(d，1H)，4.78-4.63(m，2H)，4.36(s，2H)，4.23(s，2H)，3.58(d，2H)，2.84(t，2H)，2.77(s，3H)，2.18(qd，2H)，1.90(d，2H)，1.40(s，6H)；LCMS：456.3[M+H]+。
实施例156：3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲
Figure BDA0002423822470002201
将1-甲氧基-4-(异氰酰基甲基)苯(172mg 1，03mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液添加到在二氯甲烷(2ml)中的N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(200mg，0.79mmol)中。将混合物搅拌1h，然后蒸发，并且使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化残余物，用在乙酸乙酯中的0-25％甲醇洗脱以得到标题化合物(192mg，60％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.25-7.16(m，1H)，7.11(d，2H)，6.85-6.73(m，4H)，4.55(t，1H)，4.40(s，2H)，4.32(d，2H)，4.32-4.21(m，1H)，3.78(s，3H)，2.89(d，2H)，2.27(s，3H)，2.13-2.03(m，2H)，1.74-1.61(m，4H)；LC-MS：403.9[M+H]+。
实施例157：1-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002202
4-({[(4-环丙氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470002211
将4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.45mmol，147mg)、N-[(4-环丙氧基苯基)甲基]氨基甲酸苯基酯(130mg，0.45mmol)和Cs2CO3(0.8mmol，261mg)悬浮在甲苯(2.0ml)中。将混合物在70℃下搅拌2h，然后在二乙醚与NaOH(0.1M，水溶液)之间分配，通过过滤除去固体，将有机相分离、浓缩，并且使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化残余物，用在己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱以得到期望的中间体(115mg，50％)。
1-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-3-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
在冰浴上将4-({[(4-环丙氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(115mg，0.223mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)中并添加三氟乙酸(1ml)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后从乙酸异丙酯中浓缩两次。将残余物溶解于水中并冷冻干燥以得到标题化合物(107.4mg，91％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.46(bs，1H)，9.00(bs，1H)，7.15(q，1H)，7.05(d，2H)，6.95(d，2H)，6.87-6.77(m，2H)，4.70(bs，1H)，4.60(m，1H)，4.37(s，2H)，4.29(s，2H)，3.70(m，1H)，3.42(d，2H)，2.96(m，2H)，2.09-1.80(m，4H)，0.75(m，4H)；LC-MS：416.3[M+H]+。
实施例158：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
Figure BDA0002423822470002221
4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]氨基甲酰基})氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002423822470002222
将(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲胺；盐酸盐(25mg，0.141mmol)和三乙胺(39.3μl，0.28mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)中，并缓慢地添加到双光气(14.6mg，74μmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌30min。将4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(48mg，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(0.5ml)中，并将溶液添加到反应物中并搅拌过夜。将混合物浓缩并且使用二氧化硅凝胶通过柱色谱纯化，用在石油醚中的30-70％乙酸乙酯洗脱，以得到期望中间体(57mg，76％)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
将4-{[(2，4-二氟苯基)甲基]({[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]氨基甲酰基})氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(57mg，0.11mmol)溶解于二氯甲烷(1.1ml)中。将溶液冷却至0℃并且添加三氟乙酸
(0.16ml)并在0℃下搅拌30min。将溶液浓缩。通过HPLC纯化粗材料，用20-55％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱以得到标题化合物(23mg，39％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.36(s，1H)，8.93(s，1H)，7.19-7.10(m，1H)，6.91-6.76(m，4H)，6.61(d，1H)，4.69(s，1H)，4.60(t，1H)，4.37(s，2H)，4.26(s，2H)，3.43(d，2H)，3.05-2.88(m，4H)，2.10-1.83(m，4H)，1.46(s，6H)；LCMS：430.3[M+H]+。
实施例159：1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[2，3-二氢(2，2，3，3-2H4)-1-苯并呋喃-5-基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸(160)
Figure BDA0002423822470002231
2-氯乙酸4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基酯
Figure BDA0002423822470002232
将氯乙酰氯(877μl，11mmol)添加到在二氯甲烷(10ml)中的2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(1.66g，10mmol)和三乙胺(2.09ml，15mmol)中。在室温下搅拌1小时后，将混合物浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的10-25％乙酸乙酯洗脱，以得到期望中间体(2.23g，92％)。
2-(3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002423822470002233
将三氯化铝(3.85g，28.8mmol)添加到2-氯乙酸4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基酯(1.75mg，7.21mmol)中，并将混合物加热至180℃。30分钟后，将固体粗制品冷却至环境温度，并添加到盐酸(水溶液，1M，100ml)中。将所得混合物搅拌1小时，然后将其用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的25-100％乙酸乙酯洗脱，以得到期望中间体(486mg，35％)。
2-[2，3-二氢(2，2，3，3-2H4)-1-苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002423822470002241
将2-(3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙酸甲酯(380mg，1.84mmol)溶解于乙酸-d1(3.8ml)中，并将混合物加热至100℃。30分钟后，将混合物浓缩，重新溶解于乙酸-d1(3.8ml)中，并在100℃下再搅拌30分钟，然后将其冷却至环境温度并浓缩。将粗制品溶解在乙酸-d1(3.8ml)中并添加锌(361mg，5.53mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌30分钟，然后将其冷却至环境温度，过滤并浓缩。使用二氧化硅凝胶，通过柱色谱纯化粗材料，用在石油醚中的5-20％乙酸乙酯洗脱，以得到期望中间体(76mg，21％)。
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{[2，3-二氢(2，2，3，3-2H4)-1-苯并呋喃-5-基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸
使用N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺和2-[2，3-二氢(2，2，3，3-2H4)-1-苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯，以与实施例8(1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；三氟乙酸)类似的方式制备所述化合物。收率：34％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.31(bs，1H)，7.18-7.11(m，1H)，6.91(s，1H)，6.87-6.78(m，3H)，6.67(d，1H)，4.77(t，1H)，4.69(s，1H)，4.40(s，2H)，4.26(s，2H)，3.58(d，2H)，2.84-2.76(m，5H)，2.38(q，2H)，1.92(d，2H)；LCMS：420.0[M+H]+。
提供以上阐述的实施例来向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用所要求保护的实施方案的完整的公开内容和描述，并且无意限制本文公开的内容的范围。对于本领域技术人员显而易见的修改意图落入所附权利要求的范围内。在本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同明确地且单独地指示每篇此类出版物、专利或专利申请通过引用并入本文。
测定
受体活性的体外确定
受体选择和扩增(R-SAT)测定。使用功能性受体测定，即受体选择和扩增技术
Figure BDA0002423822470002251
(对先前描述的程序略有修改(Brann，M.R.美国专利5,707,798，1998；Chem.Abstr.1998，128，111548)以针对对5-HT2A受体的活性对化合物进行筛选。简而言之，使NIH3T3细胞在96孔组织培养板中生长至70-80％融合。使用superfect(Qiagen Inc.)，按照制造商的方案将细胞用质粒DNA转染12-16h。R-SAT通常用50ng/孔的受体和20ng/孔的β-半乳糖苷酶质粒DNA执行。如先前所述，所使用的所有受体构建体均处于pSI哺乳动物表达载体(Promega Inc)中。基于已公布的序列，使用寡聚脱氧核苷酸，通过巢式PCR(聚合酶链式反应)，由脑cDNA扩增5-HT2A受体基因(Saltzman等，Biochem.Biophys.Res.Comm.1991，181，1469)。对于大规模转染，将细胞转染12-16h，然后进行胰蛋白酶处理并冷冻在DMSO中。随后将冷冻的细胞解冻，以每孔10,000-40,000个细胞涂板于含有根据式(I)的化合物的96孔板中。为了进行功能性拮抗剂测定，细胞和化合物还与固定浓度(大约3倍于先前确定的EC50)的5-HT2A的激动剂(通常为5-CT)或其他受体的其他适当的激动剂配混。在两种方法的情况下，接着均使细胞在具有5％环境CO2的潮湿气氛中生长五天。然后从板中除去培养基，并通过添加b-半乳糖苷酶底物邻硝基苯基b-D-吡喃半乳糖苷(ONPG，在具有5％NP-40的PBS中)来测量标志基因活性。在分光光度读板器(Titertek Inc.)中在420nM下测量所得的比色反应。使用计算机程序XLFit(IDBSm)分析所有数据。功效是与由对照化合物(在5-HT2A的情况下为利坦色林(ritanserin))造成的抑制相比的最大抑制百分比。IC50是产生50％最大抑制的计算浓度，以摩尔计。使用Cheng和Prussoff，Biochem Pharmacol.，1973年12月1日；22(23)：3099-108的方法将在RSAT测定中确定的IC50转换为Ki值。pKi为log(Ki)的负数。
hERG测定：已显示属于不同类别的药物与QT延长相关且在一些情况下与严重的室性心律失常相关。这些不良事件的最常见机制是抑制一个或多个心脏钾通道，具体来讲是hERG。该通道流(current)对于心脏肌细胞复极化是重要的并且是延长QT间隔的药物的常见靶标。因此该研究中的测试制品被表征为确定它们抑制hERG通道的能力。使用表达hERGmRNA的稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系在AVIVA Biosciences Corporation(SanDiego，CA)测量离子通道活性。在CHO细胞系中表达的此克隆通道的药理学非常类似于在天然组织中观察到的。
细胞：稳定表达hERG通道的AVIVA的CHO细胞系用于研究。细胞在含有10％FBS、1％青霉素/链霉素和500μg/ml G418的DMEM/F12中培养。测试之前，使用Accumax(InnovativeCell Technologies)收获细胞。
溶液：对于电生理学记录，使用了以下溶液：外部溶液：2mM CaCl2；2mM MgCl2；4mMKCl；150mMNaCl；10mM葡萄糖；10mM HEPES；305-315mOsm；pH 7.4(用5MNaOH调节)；内部溶液：140mM KCl；10mM MgCl2；6mM EGTA；5mM HEPES-Na；5mM ATP-Mg；295-305mOsm；pH 7.25(用1M KOH调节)。
电生理学：利用AVIVA的SealChipTM技术，使用PX 7000A(Axon Instruments)执行全细胞记录。以-80mV的持续电势将细胞电压固定。然后通过去极化步骤将hERG电流激活至-50mV，持续300ms。在-50mV下的此第一步骤用作测量尾电流的峰值幅度的基线。紧接着，施加5s的达+20mV的电压步骤以激活通道。最后，回到-50mV持续5s的步骤除去激活并记录去激活的尾电流。
测试制品的处理和稀释液：所有测试制品均由赞助者提供的10mM DMSO储备溶液制备。通过超声处理20min，随后剧烈地涡旋将溶液混合。在测试之前，使用外部溶液将化合物在玻璃小瓶中稀释至测试浓度。稀释液在使用之前20min之内制备。
电生理学程序：完成全细胞配置后，监测细胞90s以评估稳定性，然后用外部溶液洗涤66s。然后在整个程序中，每12s将先前描述的电压方案(图1)施加至细胞。只有具有高于阈值(参见质量控制部分)的记录参数的稳定细胞才被允许进入药物添加程序。对细胞施加含有0.1％DMSO(媒介物)的外部溶液以建立基线。使电流稳定3至10min之后，施加测试制品。在4次单独的添加中将测试制品溶液添加到细胞中。将细胞保持在测试溶液中，直到测试制品的效果达到稳定状态为止，最长12min。接下来，添加1μM西沙必利(cisapride)(阳性对照)。最后，用外部溶液冲洗直到恢复电流达到稳定状态。
数据分析：数据分析使用DataXpress(Axon Instruments)、Clampfit(AxonInstruments)和Origin(OriginLab Corporation)软件执行。
质量控制：报告中包括的数据来自满足所有以下标准的实验：记录参数：膜电阻(Rm)：＞200MΩ；接触电阻(Access resistance)(Ra)：＜10MΩ；尾电流幅度：＞150pA；药理学参数：1μM西沙必利：＞95％抑制。
β-抑制蛋白募集测定：
使用Tango技术检测GPCR信号传导
在Thermofisher通过Tango Technology检测通过β-抑制蛋白实现的GPCR信号传导。此技术基于细胞内β-抑制蛋白与靶受体的相互作用。在配体与靶受体结合后，蛋白酶标记的抑制蛋白被刺激并募集至GPCR的C末端上的工程化的蛋白酶位点，这触发连结的转录因子的释放。然后，游离的转录因子进入细胞核并刺激β-内酰胺酶(bla)活性。
在100％DMSO中以期望起始浓度的1000X(或更大)接受测试化合物。将1000X测试化合物在100％DMSO中连续稀释(10点1/2-log增量)。
底物加载溶液(Substrate Loading Solution)：
底物加载溶液由三种试剂组成：溶液A(1mM LiveBLAzerTM-FRET B/G底物)；溶液B和溶液C。
激动剂测定方案：
所利用的板类型以及首先添加到板中的细胞(步骤1)或化合物(步骤2)由每种细胞系决定，并在细胞系特异性测定条件中描述。
条形码化的Coming 384孔平坦透明底部黑色聚苯乙烯TC处理的微板(Corning目录号3712)；条形码化的Coming 384孔平坦透明底部黑色聚苯乙烯聚-D-赖氨酸涂布的微板(Corning目录号3664)
1.将在测定培养基中稀释至适当细胞密度的32μL细胞添加至测定板。如果需要，在添加化合物之前，将细胞在37℃/5％CO2下温育6或16-24小时(取决于细胞系的具体情况)。
2.将40nL的1000X化合物或已知活化剂滴定液(activator titration)外加4μL的测定培养基添加到测定板中的细胞中。
3.将4μL测定培养基添加到所有孔中，以使最终测定体积达到40μL。
4.在加湿培养箱中，将测定板在37℃/5％CO2下温育5或16小时(取决于细胞系的具体情况)。
5.将8μL的底物加载溶液添加至测定板。
6.将测定板在黑暗中于室温下温育2小时。
7.在荧光读板器(Tecan Safire2)上读取测定板，并分析数据。
拮抗剂测定方案：
运行激动剂测定筛选(参见上文)，以获得要在步骤3中添加的已知活化剂的EC80浓度。
1.将在测定培养基中稀释至适当细胞密度的32μL细胞添加至测定板。如果需要，在添加化合物之前，将细胞在37℃/5％CO2下温育6或16-24小时(取决于细胞系的具体情况)。
2.将40nL的1000X化合物或已知拮抗剂滴定液外加4μL的测定培养基添加到测定板中的细胞中，并在加湿培养箱中在37℃/5％CO2下温育30分钟。
3.将4μL的在激动剂测定中确定的10X EC80浓度的激动剂添加到所有含有测试化合物和已知抑制剂的孔中，使最终测定体积达到40μL。
4.将4μL的测定培养基添加到其余对照孔中，使体积达到40μL。
5.在加湿培养箱中，将测定板在37℃/5％CO2下温育5或16小时(取决于细胞系的具体情况)。
6.将8μL的底物加载溶液添加至测定板。
7.将测定板在黑暗中于室温下温育2小时。
8.在荧光读板器(Tecan Satire2)上读取测定板，并分析数据。
在每个板上针对每个单独的细胞系运行以下对照：
完全激动剂对照
完全激动剂对照含有0.1％ DMSO、细胞和最大浓度的已知激动剂(刺激剂)。在激动剂模式下，完全激动剂对照用于确定测定上限或100％激活。在拮抗剂模式下，完全激动剂对照用于确定测定中使用的实际EC80，其中EC80浓度选自先前的激动剂实验。
无激动剂对照
无激动剂对照含有0.1％DMSO、细胞和代替激动剂(刺激剂)的测定培养基。在激动剂模式下，它用于确定测定下限或0％激活。在拮抗剂模式下，它用于确定最大抑制或100％抑制。
无细胞对照
无细胞对照含有0.1％DMSO和测定培养基。它用于确定香豆素和荧光素波长的背景荧光。此值用于背景减除。
EC80对照(仅限拮抗剂模式)
EC80对照是通过激动剂实验确定的测定培养基中已知激动剂的浓度。在拮抗剂模式下，EC80对照用于确定激活或0％抑制的实际基线。
已知激动剂(激动剂模式)或拮抗剂(拮抗剂模式)滴定液
对于每个细胞系，在每个板上运行已知激动剂或拮抗剂滴定液，以确保该细胞系在如先前确定的预期EC50/IC50范围内被激活或抑制。
绘图软件
SelectScreen Cell-Based GPCR Profiling Service使用来自IDBS的XLfit。剂量反应曲线是拟合至模型编号205(西格摩德(sigmoidal)剂量-反应模型)的曲线。内部为数据分析工具构建了自定义逻辑，以为可以通过功能测定观察到的不同化合物特征编址(address)。使用此逻辑，提供每个给定化合物的相对EC50/IC50值。
以下公式用于每组数据点：
公式：
背景-减除的荧光(Fl＝荧光强度)：
Fl样品-Fl无细胞对照
发射比率(使用针对背景荧光校正的值)：
香豆素发射(460nm)/荧光素发射(530nm)
反应比率：
发射比率化合物/发射比率无激动剂对照
％激活-激动剂测定：
{(反应比率化合物-反应比率无激动剂对照)/反应比率全激动剂对照-反应比率无激动剂对照}*100
％抑制-拮抗剂测定：
{1-(反应比率化合物-反应比率无激动剂对照/反应比率EC80对照-反应比率无激动剂对照)}*100
pIC50：引起50％抑制的浓度的负对数
如上文所述测定本文提供的化合物。以下数据表明本文提供的化合物可用作药剂。表一中的数据例如可使用以下准则解释
高亲和力 pKi≥8.4
中等亲和力 pKi≥7.7。
表2-示例性化合物的pKi值
Figure BDA0002423822470002321
Figure BDA0002423822470002331
Figure BDA0002423822470002341
Figure BDA0002423822470002351
Figure BDA0002423822470002361

Claims (48)

1.一种根据式(I)的化合物
Figure FDA0002423822460000011
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中：
m和n独立地为选自由0、1、2和3组成的组的整数；
p和q独立地为选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；
R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-SO2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R1、R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个不是氢，其中R10和R11独立地选自由氢、氨基、未取代或取代的C1-6烷基组成的组；
R2、R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、硝基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6烯氧基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的C2-6炔氧基、未取代或取代的C1-8烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R2不是氢、羟基或苄氧基；或R2和R2b或R2c与它们所连接的原子一起形成环系；或R2a和R2b，或R2c和R2d与它们所连接的原子一起形成环系
R3选自氢、氘、羟基、-OD、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自由氢、氘以及未取代或取代的C1-6烷基组成的组；其中当m和n为1时，则R4a、R4b、R5a、R5b为氢。
R6选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的芳基；或R6和R3与它们所连接的原子一起形成环系；
R7选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
R8不存在或选自由以下组成的组：氢、氘、氰基、羟基、-OD、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C3-6环烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
X为O或S。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1选自由以下组成的组：氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-SO2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；R1d选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-SO2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R2选自由以下组成的组：氢、氘、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R2d选自由以下组成的组：氢、氘、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R1a、R1b、R1c、R2a、R2b和R2c为氢，并且R1d和R2d中的至少一个不是氢；或R2a、R2c和R2d为氢并且R2和R2b与它们所连接的原子一起形成杂脂环族或杂芳基环系。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、-SO2NH2、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基、-S(C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-3烷基以及其氘代类似物。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、-SO2NH2、-SO2CH3、-OC(＝O)CH3、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、-OCF3和-CF3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1a、R1b和R1c为氢，并且R1d为氘、卤素、羟基、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、-OCF3和-CF3。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1a、R1b和R1c为氢，并且R1d选自由氢、羟基和氟组成的组。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1选自由以下组成的组：卤素、氨基、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、任选氘代的正丙基、任选氘代的异丙基、任选氘代的正丁基、任选氘代的异丁基、任选氘代的正戊基、任选氘代的2-甲基-丁基、任选氘代的正己基、任选氘代的2-甲基-戊基、甲氧基、-OCD3、任选氘代的乙氧基、任选氘代的正丙氧基、任选氘代的异丙氧基、任选氘代的正丁氧基、任选氘代的异丁氧基、任选氘代的戊基-氧基、任选氘代的4-甲基-丁氧基、任选氘代的己基-氧基、任选氘代的4-甲基戊氧基、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CHF2、CDF2-CH2CF3、-CD2CF3、–CH2F、1,1,2,2-四氟丁基和1,1,1,2,2-五氟丁基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1选自由氟、氯、甲氧基和甲基组成的组。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1为氟。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1和R1d为氟，并且R1a、R1b和R1c为氢。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R2、R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6炔氧基C1-6卤代烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-3烷基以及其氘代类似物；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成双环稠合环系，所述环系具有下式：
Figure FDA0002423822460000051
其中R12a、R12b、R12c、R13a、R13b、R14a和R14b独立地是不存在的或选自由氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基组成的组，并且其中Z1、Z2和Z3独立地选自由C、N、O和S组成的组。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中所述形成的环系具有式(III)，并且R12a和R12b均为氢或甲基，并且R13a和R13b均为氢或甲基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中在R2b不与R2形成环系的前提条件下，R2a、R2c、R2d和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、-OCF3和-CF3。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R2a、R2c和R2b为氢，并且R2d为氢、氟或羟基。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R2a和R2b中的一个为氟且另一个为氢，并且R2c和R2d为氢。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中在R2不与R2b形成环系的前提条件下，R2选自由以下组成的组：卤素、氰基、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、任选氘代的正丙基、任选氘代的异丙基、任选氘代的正丁基、任选氘代的异丁基、任选氘代的正戊基、任选氘代的2-甲基-丁基、任选氘代的正己基、任选氘代的2-甲基-戊基、任选氘代的甲氧基、任选氘代的乙氧基、任选氘代的正丙氧基、任选氘代的异丙氧基、任选氘代的烯丙氧基、任选氘代的丙-2-炔-1-基氧基、任选氘代的正丁氧基、任选氘代的异丁氧基、任选氘代的叔丁氧基、任选氘代的戊基-氧基、任选氘代的4-甲基-丁氧基、任选氘代的己基-氧基、任选氘代的4-甲基戊氧基、任选氘代的环丙氧基、任选氘代的环丙基甲氧基、任选氘代的环丙基乙氧基、任选氘代的环丁氧基、任选氘代的环丁氧基、任选氘代的环丁基甲氧基、任选氘代的环丁基乙氧基、任选氘代的C1-6卤代烷氧基、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CHF2、CDF2-CH2CF3、-CD2CF3、–CH2F、-CF2CH3 1,1,2,2-四氟丁基和1,1,1,2,2-五氟丁基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中在R2不与R2b形成环系的前提条件下，R2选自由以下组成的组：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、丙-2-炔-1-基氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基、4-甲基戊氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁氧基、环丁基甲氧基、环丁基乙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟乙氧基、4-甲氧基丁氧基、2-羟基乙氧基、1,2-二羟乙基、2-羟基-2,3-二甲基丁氧基、-OCF3和(1,3-二氟丙烷-2-基)氧基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1和R1d为氟，并且R1a、R1b和R1c为氢；R2选自由以下组成的组：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、丙-2-炔-1-基氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基、4-甲基戊氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁氧基、环丁基甲氧基、环丁基乙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟乙氧基、4-甲氧基丁氧基、2-羟基乙氧基、1,2-二羟乙基、2-羟基-2,3-二甲基丁氧基、-OCF3和(1,3-二氟丙烷-2-基)氧基；并且R2a、R2b、R2c和R2d为氢；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成双环稠合环系，所述环系具有以下通式：
Figure FDA0002423822460000081
其中R12a和R12b为氢或甲基，并且R13a和R13b均为氢或甲基，并且R2a、R2c和R2d为氢。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1和R1d为氟，并且R1a、R1b和R1c为氢；并且R2选自由以下组成的组：乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、烯丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基和2,2-二氟乙氧基，R2a、R2b、R2c和R2d为氢；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成双环稠合环系，所述环系具有下式
Figure FDA0002423822460000082
和
Figure FDA0002423822460000083
并且R2a、R2c和R2d为氢。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R2选自由以下组成的组：乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟乙氧基；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成未取代的2,3-二氢苯并呋喃-5-基、未取代的苯并呋喃-5-基和未取代的2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中卤素为氟。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R3选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-OD、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的-(CH2)s-C3-6环烷基、取代或未取代的-(CH2)s-C2-5杂脂环基、取代或未取代的-(CH2)s-C2-5杂芳基，以及取代或未取代的-(CH2)s-C5-6芳基，其中每个s选自由0、1、2和3组成的组。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R3选自由以下组成的组：氢、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、正丙基、-CD2CD2CD3、异丙基、环丙基、-CDCD3CD3、–(CR9aR9b)tC(＝O)OR9c和–(CH2)tC(＝O)NR9aR9b，其中R9a、R9b和R9c独立地为氢或C1-4-烷基，其中每个t选自由0、1、2和3组成的组。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R3为氢或甲基。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R4a、R4b、R5a和R5b独立地为氢或甲基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R4a、R4b和R5a为氢并且R5b为甲基或氢。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R4a、R5a和R5b为氢并且R4b为甲基或氢。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R4a、R4b、R5a和R5b为氢。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中q为0，或R6选自卤素和C1-4烷基。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中q为1。
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R6为氟。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中p为0。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R8选自由以下组成的组：氢、卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、C1-2-卤代烷基和C1-2-卤代烷氧基。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R8选自由以下组成的组：氢、-CF3、-CHF2、-CF2CF3-OCF3、-OCF2CF3和–OCHF2。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R8为氢。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中X为O。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中m和n独立地选自由0和1组成的组。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中m为1并且n为0或1。
39.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中：
R1d为F，并且R1为甲基、Cl或F；R1a、R1b和R1c各自为氢；
R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8各自为氢；
m和n各自为1；
p和q为0或1；
X为O；并且
R3选自由以下组成的组：氢、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、正丙基、-CD2CD2CD3、异丙基、环丙基、-CDCD3CD3、–(CR9aR9b)tC(＝O)OR9c以及–(CH2)tC(＝O)NR9aR9b，其中R9a、R9b和R9c独立地为氢或C1-4-烷基，其中每个t选自由0、1、2和3组成的组。
40.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中：
R1d和R1各自为F；R1a、R1b和R1c各自为氢；
R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8各自为氢；
m和n各自为1；
p和q为0；
X为O；并且
R3选自由以下组成的组：氢、甲基、-CD3.乙基、-CD2CD3、正丙基、-CD2CD2CD3、异丙基、环丙基、-CDCD3CD3、–(CR9aR9b)tC(＝O)OR9c以及–(CH2)tC(＝O)NR9aR9b，其中R9a、R9b和R9c独立地为氢或C1-4-烷基，其中每个t选自由0、1、2和3组成的组。
41.根据权利要求39或40所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R3为甲基或氢。
42.根据权利要求39-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R2选自由以下组成的组：乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基和2,2-二氟乙氧基；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成未取代的2,3-二氢苯并呋喃-5-基、未取代的苯并呋喃-5-基和未取代的2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其具有小于65％，诸如小于50％，诸如小于40％，诸如小于30％的hERG％抑制。
44.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其具有小于65％，诸如小于50％，诸如小于40％，诸如小于30％的hERG％抑制，以及8.4或更大的5-HT2A pKi
45.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其选自由以下组成的组：
1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)甲基]脲；
1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[(3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)甲基]脲；
3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
3-{[3-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-{[2-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(4-氟-2-羟基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[2-羟基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-(4-(烯丙氧基)苄基)-1-(2,4-二氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-[(喹啉-6-基)甲基]脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-甲基-1,2-苯并噁唑-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(1,3-苯并噁唑-6-基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(1,3-苯并噁唑-5-基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(2,2-二甲基-2H-色烯-7-基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6-苯并噻吩-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(1,3-苯并噻唑-6-基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2H-吲唑-6-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-甲基-2H-吲唑-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2-氟-4-硝基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-{[2-(2H3)甲基(1,1,1,3,3,3-2H6)丙烷-2-基]氧基}苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(3-氰基-4-甲氧基苯基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(2-氟-4-硝基苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
N-(5-氟-2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；
1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-[(2,3,6-三氟苯基)甲基]脲；
3-[(4-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
3-{[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,6-二氟-3-甲基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2H3)甲氧基苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[2-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-{1-[(1,1,1,3,3,3-2H6)丙烷-2-基]哌啶-4-基}-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-[(4-丙氧基苯基)甲基]脲；
3-[(1H-1,3-苯并二唑-5-基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(7R,8aS)-八氢吲哚嗪-7-基]-3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]脲；
1-[(7R,8aS)-八氢吲哚嗪-7-基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-[(喹喔啉-6-基)甲基]脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[(喹喔啉-6-基)甲基]脲
3-[(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)-1-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1R,3R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(3R,4S)-1,3-二甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(3S,4R)-1,3-二甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-羟基-2,3-二甲基丁氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-({3-氟-4-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
N-(5-氟-2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)({[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺；
1-{[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(4-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
5-氟-2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)({[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)氨基]甲基}苯基乙酸酯；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1H-吲唑-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-({4-[(1R)-1,2-二羟乙基]苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-({4-[(1S)-1,2-二羟乙基]苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2-氟-4-硝基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(4-氯-3-甲氧基苯基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-{[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-{[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(4-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲；
1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟-3-甲基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[2-甲基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]脲；
1-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2-氟-4-羟基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-[(4-苯氧基苯基)甲基]脲；
3-{[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
3-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；
3-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)脲；
3-[(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[1-(2H3)甲基哌啶-4-基]-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-[(2,3,4-三氟苯基)甲基]脲；
3-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)-1-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
3-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-3-(哌啶-4-基)脲；
1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-[(2,3,4-三氟苯基)甲基]脲；
1-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[(4-丙氧基苯基)甲基]脲；
3-{[4-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[3-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[2-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[3-甲基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-({4-[(2-乙基己基)氧基]苯基}甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]甲基}脲；
3-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；
1-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-{[4-(3-氟丙氧基)苯基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-{[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲基}-3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(1,3-二氟丙烷-2-基)氧基]苯基}甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-{[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基}-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；以及
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[2,3-二氢(2,2,3,3-2H4)-1-苯并呋喃-5-基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲。
46.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其选自由以下组成的组：
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-[(4-丙氧基苯基)甲基]脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[(4-丙氧基苯基)甲基]脲；
3-{[4-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(哌啶-4-基)脲；
3-{[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基}-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)脲；
3-(4-(烯丙氧基)苄基)-1-(2,4-二氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-{[4-(3-氟丙氧基)苯基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；以及
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲。
47.一种用于治疗患者的疾病的方法，其包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，或包含有效量的根据权利要求1-46中任一项所述的化合物、所述化合物的药学上可接受的盐、多晶型物或立体异构体的组合物，其中所述疾病选自由以下组成的组：激素活性异常、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏病痴呆症、阿尔茨海默氏病精神病、成瘾(酒精、可卡因、甲基苯丙胺、尼古丁和阿片类物质)、爱迪生氏病、ADHD、阿尔茨海默氏病精神病、情感障碍、攻击性、躁动、静坐不能、酒精成瘾、酒精戒断、闭经、肌萎缩性侧索硬化症、快感缺乏、厌食症、抗NMDAR脑炎、焦虑症、食欲障碍、哮喘、自闭症、行为障碍、与痴呆症相关的行为紊乱、与冲动控制障碍(ICD)相关的暴食症、躁郁症、失明、边缘性障碍、边缘性人格障碍、运动迟缓、贪食症、与ICD相关的购物症、心律失常、脑血管意外、查尔斯邦尼特病、化疗引起的呕吐、儿童自闭症、慢性疼痛、慢性失眠、可卡因成瘾、认知障碍、颅面疼痛、颞下颌关节(TMJ)/颞下颌病症(TMD)、库欣病、妄想症、痴呆症、路易体痴呆症或路易体痴呆、与克雅病(CJD)相关的痴呆症和精神病、Gerstmann-Strausser-Schenker病(GSSD)和致死性家族失眠症(FFI)、抑郁症、糖尿病(非胰岛素依赖性)、糖尿病性周围神经病变、药物成瘾、复视、唐氏综合征、运动障碍、精神抑郁症、肌张力障碍、射精问题、肺气肿、癫痫症、锥体束外病症、纤维肌痛症、衰弱症、弗里德里希共济失调、额颞叶痴呆、与ICD相关的赌博、乳溢症、广泛性焦虑症、青光眼、毛发脱落或稀疏、幻觉、头痛、痔疮、亨廷顿氏病、高泌乳素血症、高血压、与ICD相关的性欲亢进、低血压、低谷氨酸病症、冲动控制障碍、特发性血小板减少性紫癜、阳萎、失禁、眼内压增高、不孕症、炎症性疼痛、失眠症、局部缺血、缺血性卒中、路易体病(LBD)、学习障碍、性欲(下降)、无性欲、男性生育力低下、精子活力低下、狼疮、马查多-约瑟夫病、重性抑郁症、躁狂症、更年期症状、代谢综合征、甲基苯丙胺成瘾、偏头痛、轻度认知障碍(MCI)、运动性抽动、多发梗塞性痴呆、多发性硬化症、多重精神发育障碍、心肌梗塞、肌阵挛、神经性疼痛、神经退行性病症、神经精神性疾病、尼古丁成瘾、选自痴呆症、抑郁症、情感淡漠、幻觉、流口水(流涎)、便秘、疼痛、泌尿生殖系统问题和睡眠障碍的帕金森氏病的非运动症状、强迫症、开/关现象、阿片类物质成瘾、骨质疏松症、胰腺炎、无端恐惧症、帕金森氏病、帕金森氏病痴呆症、帕金森氏病精神病、睡眠期周期性肢体运动(PLMS)、周围性血管疾病、垂体肿瘤、带状疱疹后遗神经痛、进行性核上性麻痹、朊病毒病(包括克雅病(CJD)、Gerstmann-Strausser-Schenker病(GSSD)和致死性家族失眠症(FFI))、泌乳素瘤、假性延髓情绪(PBA)、精神运动迟缓、精神病、继发于神经退行性病症的精神病、心身障碍、精神病性抑郁症、创伤后应激障碍(PTSD)、雷诺病、反射性交感神经营养不良、多动腿综合征、视网膜疾病、分裂情感性障碍、精神分裂症、精神分裂症的阴性症状、与精神分裂症相关的认知损害、败血症、血清素综合征、性功能障碍、与抗抑郁药使用相关的性功能障碍、睡眠呼吸暂停、睡眠障碍、睡眠维持性失眠、社交焦虑障碍、脊髓损伤、脊髓小脑萎缩、自杀倾向、血栓形成、血栓性卒中、血栓性血小板减少性紫癜、耳鸣、疲倦、妥瑞氏综合征、短暂性失眠、外伤性脑损伤、难治性抑郁症、难治性精神分裂症、震颤、阴道干燥、血管痉挛清醒、血管性痴呆、与帕金森氏病相关的幻觉、与帕金森氏病相关的妄想；癌症、脑癌、神经胶质瘤、胰腺癌、广义机能减退的性欲障碍、与帕金森氏病或痴呆症相关的成人2型糖尿病以及肝纤维化。
48.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，或一种包含有效量的根据权利要求1-46中任一项所述的化合物、所述化合物的药学上可接受的盐、多晶型物或立体异构体的组合物，其用于治疗选自由以下组成的组的疾病：激素活性异常、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏病痴呆症、阿尔茨海默氏病精神病、成瘾(酒精、可卡因、甲基苯丙胺、尼古丁和阿片类物质)、爱迪生氏病、ADHD、阿尔茨海默氏病精神病、情感障碍、攻击性、躁动、静坐不能、酒精成瘾、酒精戒断、闭经、肌萎缩性侧索硬化症、快感缺乏、厌食症、抗NMDAR脑炎、焦虑症、食欲障碍、哮喘、自闭症、行为障碍、与痴呆症相关的行为紊乱、与冲动控制障碍(ICD)相关的暴食症、躁郁症、失明、边缘性障碍、边缘性人格障碍、运动迟缓、贪食症、与ICD相关的购物症、心律失常、脑血管意外、查尔斯邦尼特病、化疗引起的呕吐、儿童自闭症、慢性疼痛、慢性失眠、可卡因成瘾、认知障碍、颅面疼痛、颞下颌关节(TMJ)/颞下颌病症(TMD)、库欣病、妄想症、痴呆症、路易体痴呆症或路易体痴呆、与克雅病(CJD)相关的痴呆症和精神病、Gerstmann-Strausser-Schenker病(GSSD)和致死性家族失眠症(FFI)、抑郁症、糖尿病(非胰岛素依赖性)、糖尿病性周围神经病变、药物成瘾、复视、唐氏综合征、运动障碍、精神抑郁症、肌张力障碍、射精问题、肺气肿、癫痫症、锥体束外病症、纤维肌痛症、衰弱症、弗里德里希共济失调、额颞叶痴呆、与ICD相关的赌博、乳溢症、广泛性焦虑症、青光眼、毛发脱落或稀疏、幻觉、头痛、痔疮、亨廷顿氏病、高泌乳素血症、高血压、与ICD相关的性欲亢进、低血压、低谷氨酸病症、冲动控制障碍、特发性血小板减少性紫癜、阳萎、失禁、眼内压增高、不孕症、炎症性疼痛、失眠症、局部缺血、缺血性卒中、路易体病(LBD)、学习障碍、性欲(下降)、无性欲、男性生育力低下、精子活力低下、狼疮、马查多-约瑟夫病、重性抑郁症、躁狂症、更年期症状、代谢综合征、甲基苯丙胺成瘾、偏头痛、轻度认知障碍(MCI)、运动性抽动、多发梗塞性痴呆、多发性硬化症、多重精神发育障碍、心肌梗塞、肌阵挛、神经性疼痛、神经退行性病症、神经精神性疾病、尼古丁成瘾、选自痴呆症、抑郁症、情感淡漠、幻觉、流口水(流涎)、便秘、疼痛、泌尿生殖系统问题和睡眠障碍的帕金森氏病的非运动症状、强迫症、开/关现象、阿片类物质成瘾、骨质疏松症、胰腺炎、无端恐惧症、帕金森氏病、帕金森氏病痴呆症、帕金森氏病精神病、睡眠期周期性肢体运动(PLMS)、周围性血管疾病、垂体肿瘤、带状疱疹后遗神经痛、进行性核上性麻痹、朊病毒病(包括克雅病(CJD)、Gerstmann-Strausser-Schenker病(GSSD)和致死性家族失眠症(FFI))、泌乳素瘤、假性延髓情绪(PBA)、精神运动迟缓、精神病、继发于神经退行性病症的精神病、心身障碍、精神病性抑郁症、创伤后应激障碍(PTSD)、雷诺病、反射性交感神经营养不良、多动腿综合征、视网膜疾病、分裂情感性障碍、精神分裂症、精神分裂症的阴性症状、与精神分裂症相关的认知损害、败血症、血清素综合征、性功能障碍、与抗抑郁药使用相关的性功能障碍、睡眠呼吸暂停、睡眠障碍、睡眠维持性失眠、社交焦虑障碍、脊髓损伤、脊髓小脑萎缩、自杀倾向、血栓形成、血栓性卒中、血栓性血小板减少性紫癜、耳鸣、疲倦、妥瑞氏综合征、短暂性失眠、外伤性脑损伤、难治性抑郁症、难治性精神分裂症、震颤、阴道干燥、血管痉挛清醒、血管性痴呆、与帕金森氏病相关的幻觉、与帕金森氏病相关的妄想；癌症、脑癌、神经胶质瘤、胰腺癌、广义机能减退的性欲障碍、与帕金森氏病或痴呆症相关的成人2型糖尿病以及肝纤维化。
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EA046816B1 (ru) Конденсированное производное лактама

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