JP2023116691A - 疾患の治療のための化合物、その塩、及び方法 - Google Patents

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S Burstein Ethan
オルソン，ロジャー
Olsson Roger
ボルグストロム，ビョルン，グスタフ
Gustav Borgstroem Bjoern
ヤンソン，カール，エリック
Erik Jansson Karl
スコルド，ニクラス，パトリック
Patrik Skoeld Niklas
フォン，ワチェンフェルト，ヘンリック
Von Wachenfeldt Henrik
ワールストロム，ラリサ，ユーディナ
Yudina Wahlstroem Larisa
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Abstract

【課題】セロトニン受容体５－ＨＴに関連する疾患及び状態の治療のための化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の尿素誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体を提供する。JPEG2023116691000278.jpg50170【選択図】なし

Description

相互参照
この出願は、２０１７年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５４８，３０
１号及び２０１７年８月２４日に出願されたスウェーデン出願第１７３０２２５－８号の
優先権の利益を主張し、それらの各々の内容は、その全体において参照により本明細書に
組み込まれる。
セロトニン受容体５－ＨＴに関連する疾患及び状態の治療のための化合物及びそれらの
薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
セロトニンまたは５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）は、哺乳動物の身体の機能
において重要な役割を果たす。中枢神経系において、５－ＨＴは、睡眠、食事、移動運動
、疼痛の知覚、学習及び記憶、性行動、体温及び血圧の調節などの様々な行動及び応答に
おいて関連する、重要な神経伝達物質及び神経調節物質である。脊柱において、セロトニ
ンは、求心性末梢侵害受容体の制御系において重要な役割を果たす（Ｍｏｕｌｉｇｎｉｅ
ｒ，Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．１５０：３－１５，１９９４））。心血管系、血液系、及び
胃腸系における末梢機能はまた、５－ＨＴに起因している。５－ＨＴは、血管及び非血管
平滑筋収縮、ならびに血小板凝集を含む、様々な収縮、分泌、及び電気生理学的効果を媒
介することが見出されている。（Ｆｕｌｌｅｒ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎ
ｅｒｇｉｃ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，１９８２、Ｂｏｕｌｌｉｎ，Ｓｅｒｏｔｏｎｉ
ｎ Ｉｎ Ｍｅｎｔａｌ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ １：３１６（１９７８）、Ｂａ
ｒｃｈａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，（１９７
３））。５－ＨＴ２Ａ受容体サブタイプ（サブクラスとも称される）は、より高い認知及
び感情機能の調節に関与すると仮定される多くの皮質、辺縁系、及び前脳領域を含むヒト
の脳内に幅広く、離散的に発現する。この受容体サブタイプはまた、血管血栓症の過程の
最初のステップのうちの１つである血小板凝集を部分的に媒介する成熟血小板に発現する
。
体内でのセロトニンの広範な分布を考慮すると、セロトニン作動系に影響を与える薬物
に対する大きな関心が存在することが理解できる（Ｇｅｒｓｈｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈ
ｅ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍ
ｉｎｅ，２４６（１９８９）、Ｓａｘｅｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
ｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５：Ｓｕｐｐ．７（１９９０））。セロトニン受容体
は、細胞間通信のトランスデューサーとして機能する膜貫通タンパク質の大きなヒト遺伝
子ファミリーのメンバーである。それらは、神経及び血小板を含む様々な細胞型の表面上
に存在し、それらの内因性リガンドであるセロトニンまたは外因的に投与された薬物のい
ずれかにより活性化されると、配座構造を変化させ、その後に細胞シグナル伝達の下流メ
ディエーターと相互作用する。５－ＨＴ２Ａサブクラスを含むこれらの受容体の多くは、
グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することによってシグナ
ル伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、環状ＡＭＰ、イノシトールリン
酸塩、及びジアシルグリセロールなどの第２のメッセンジャー分子の産生またはその阻害
をもたらす。次いで、これらの第２のメッセンジャーは、細胞興奮性及び機能に最終的に
影響を与える、キナーゼ及びイオンチャネルを含む様々な細胞間酵素の機能を調節する。
少なくとも１４個の遺伝子的に異なる５－ＨＴ受容体タブタイプが特定され、７個のフ
ァミリー（５－ＨＴ１－７）のうちの１つに割り当てられている。各サブタイプは、独自
の分布、様々なリガンドに対する選択性、及び機能的相関（複数可）を示す。
セロトニンは、ある特定の精神障害（鬱病、攻撃性、パニック発作、強迫性障害、精神
病、統合失調症、自殺傾向）、ある特定の神経変性障害（アルツハイマー型認知症、パー
キンソニズム、ハンチントン舞踏病）、拒食症、過食症、アルコール依存症に関連する障
害、脳血管発作、及び片頭痛などの様々な種類の病理学的状態において重要な構成成分で
あり得る（Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１：
１０６Ｓ－１１５Ｓ（１９９９）、Ｂａｒｎｅｓ＆Ｓｈａｒｐ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ，３８：１０８３－１１５２（１９９９）、Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖ．，１４：３５（１９９０））。
体内でのセロトニンの広範な分布と、幅広い範囲の生理学的及び病理学的プロセスにお
けるその役割とを考慮すると、セロトニン作動系に影響を与える薬物に対する大きな関心
が存在することが理解できる（Ｇｅｒｓｈｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｅｒｉｐｈｅ
ｒａｌ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，２４６（１
９８９）、Ｓａｘｅｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．１５：Ｓｕｐｐ．７（１９９０））。
セロトニンの効果は、特定されかつ７個のファミリー（５－ＨＴ１－７）のうちの１つ
に割り当てられている少なくとも１４個の遺伝子的に異なる５－ＨＴ受容体タブタイプに
よって媒介される。各サブタイプは、独自の分布、様々なリガンドに対する優先性、及び
機能的相関（複数可）を示す。セロトニン受容体は、細胞間通信のトランスデューサーと
して機能する膜貫通タンパク質の大きなヒト遺伝子ファミリーのメンバーである。それら
は、神経及び血小板を含む様々な細胞型の表面上に存在し、それらの内因性リガンドであ
るセロトニンまたは外因的に投与された薬物のいずれかによるそれらの活性化の際に、そ
れらの配座構造を変化させ、その後に細胞シグナル伝達の下流メディエーターと相互作用
する。５－ＨＴ２Ａサブクラスを含むこれらの受容体の多くは、グアニンヌクレオチド結
合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することによってシグナル伝達するＧタンパク質
共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、環状ＡＭＰ、イノシトールリン酸塩、及びジアシルグリ
セロールなどの第２のメッセンジャー分子の産生またはその阻害をもたらす。次いで、こ
れらの第２のメッセンジャーは、細胞興奮性及び機能に最終的に影響を与える、キナーゼ
及びイオンチャネルを含む様々な細胞間酵素の機能を調節する。
５－ＨＴ２Ａ受容体サブタイプ（サブクラスとも称される）は、より高い認知及び感情
機能の調節に関与すると仮定される多くの皮質、辺縁系、及び前脳領域を含むヒトの脳内
に幅広く、離散的に発現される。この受容体サブタイプはまた、それが、血管血栓症の過
程の最初のステップのうちの１つである血小板凝集を部分的に媒介する成熟血小板に発現
される。
抗精神病薬物は、ドーパミン作動性、セロトニン作動性、アドレナリン作動性、ムスカ
リン、及びヒスタミン作動性受容体を含む多数の中枢モノアミン作動性神経伝達物質受容
体と相互作用することが示されている。これらの薬物の治療効果及び副作用は、異なる受
容体サブタイプによって媒介される可能性が高い。これらの受容体サブタイプの間の高程
度の遺伝子及び薬理学的相同性は、サブタイプ選択的化合物の開発、ならびに任意の特定
の受容体サブタイプの正常な生理学的または病理生理学的役割の決定を妨げた。したがっ
て、モノアミン作動性神経伝達物質受容体の中でも個々の受容体クラス及びサブクラスに
対して選択的である薬物を開発する必要性が存在する。
抗精神病薬物の作用のメカニズムに関する一般的な理論は、ドーパミンＤ２受容体の拮
抗作用に関与する。あいにく、ドーパミンＤ２受容体の拮抗作用はまた、錐体外路副作用
、ならびに鬱病症状、無快楽症、及び認知処理の障害の悪化などの抗精神病療法のいくつ
かの追加の所望でない効果を媒介する可能性が高い。５－ＨＴ２Ａ受容体の拮抗作用は、
おそらくセロトニン作動系による増大または過大なシグナル伝達の拮抗作用による、抗精
神病有効性を有する薬物の代替分子メカニズムである。したがって、５－ＨＴ２Ａアンタ
ゴニストは、錐体外路副作用またはドーパミンＤ２受容体の遮断に関連する他の所望でな
い効果なしに精神病を治療するのによい候補である。
伝統的に、５－ＨＴ２Ａ受容体などのＧＰＣＲは、アゴニスト（受容体を活性化する薬
物）の結合によって活性化されない限り、休眠状態で存在すると見なされている。セロト
ニン受容体を含むＧＰＣＲモノアミン受容体のほとんどではないにしてもその多くが、そ
れらの内因性アゴニストの不在下で部分的に活性化された状態で存在することができるこ
とが今や理解される。この増加された基礎活性（構成的活性）は、インバースアゴニスト
と称される化合物によって阻害され得る。アゴニスト及びインバースアゴニストの両方は
、それらのみが、それぞれこれらの分子を活性化または不活性化することができるため、
受容体において内因活性を有する。対照的に、古典的または中性アンタゴニストは、受容
体へのアクセスについてアゴニスト及びインバースアゴニストに対して競合するが、高め
られた基礎または構成的受容体応答を阻害する内因能力は有さない。
その結果として、セロトニン受容体を標的とする抗精神病薬を作製するための新しい化
合物の必要性が存在する。
式（Ｉ）の化合物、

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異
性体、及び重水素化類似体が本明細書に提供され、式中、
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｐ及びｑは独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル
、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルキル、
非置換もしくは置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６ヒドロキシアル
キル、非置換もしくは置換Ｃ１－６アミノアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルケ
ニル、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３－６シクロアル
キル、非置換もしくは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、
及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ
、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄのうちの少なくとも１つは、水素ではなく、Ｒ１０及びＲ１１は独
立して、水素、アミノ、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水素、重水素、アミノ、ヒド
ロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルキル、
非置換もしくは置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６ヒドロキシアル
キル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルケニル
オキシ、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルキニ
ルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１－８アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３－６シクロ
アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリー
ル、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、ヒ
ドロキシ、もしくはベンジルオキシではないか、またはＲ２及びＲ２ｂもしくはＲ２ｃは
、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルキル
、非置換もしくは置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６ヒドロキシア
ルキル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ３－６シクロア
ルキル、非置換もしくは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール
、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、重水素、及び非置換もしくは
置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４
ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは水素であり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換もし
くは非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１－４アルコキシ、置換もしく
は非置換アリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換もし
くは非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群か
ら選択され、
Ｒ８は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、－ＯＤ、置換もしくは
非置換Ｃ１－４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－４アルケニル、置換もしくは非置換
Ｃ３－６シクロアルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群から選
択され、
Ｘは、ＯまたはＳから選択される。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の、式（Ｉ）の化合物、化合物の
薬学的に許容される塩、多形体、もしくは立体異性体を患者に投与することを含む、患者
における疾患を治療するための方法に関し、疾患は、異常ホルモン活性、アルツハイマー
病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病精神病、嗜癖（アルコール、コカイン、
メタンフェタミン、ニコチン、及びオピオイド）、アジソン病、ＡＤＨＤ、アルツハイマ
ー病精神病、情動障害、攻撃性、動揺、アカシジア、アルコール嗜癖、アルコール離脱、
無月経、筋萎縮性側索硬化症、無快楽症、拒食症、抗ＮＭＤＡＲ脳炎、不安、食欲障害、
喘息、自閉症、行動障害、認知症に関連する行動障害、衝動制御障害（ＩＣＤ）に関連す
る過食性障害、双極性障害、盲目、境界性障害、境界性パーソナリティ障害、運動緩慢、
過食症、ＩＣＤに関連する購入、心臓不整脈、脳血管発作、シャルル・ボネ症候群、化学
療法による嘔吐、小児自閉症、慢性疼痛、慢性不眠症、コカイン嗜癖、認知障害、頭蓋顔
面痛、顎関節（ＴＭＪ）／顎関節症（ＴＭＤ）、クッシング病、妄想、認知症、レビー小
体を伴う認知症またはレビー小体型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）に関
連する認知症及び精神病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）
及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、鬱病、糖尿病（インシュリン非依存性）、糖尿病性
末梢神経障害、薬物嗜癖、複視、ダウン症候群、ジスキネジア、気分変調症、ジストニア
、射精障害、気腫、癲癇、錐体外路障害、線維筋痛症、虚弱、フリードライヒ運動失調症
、前頭側頭型認知症、ＩＣＤに関連するギャンブル、乳漏症、全般性不安障害、緑内障、
脱毛または薄毛、幻覚、頭痛、痔疾、ハンチントン病、高プロラクチン血症、高血圧症、
ＩＣＤに関連する色情症、低血圧症、低グルタミン酸血症障害、衝動制御障害、特発性血
小板減少性紫斑病、性交不能症、失禁、眼内圧上昇、不妊症、炎症性疼痛、不眠症、虚血
、虚血性脳卒中、レビー小体病（ＬＢＤ）、学習障害、性的衝動（減退した）、性的衝動
減退、男性の低生殖能力、低精子運動、狼瘡、マシャド・ジョセフ病、大鬱病、躁病、更
年期症状、メタボリックシンドローム、メタンフェタミン嗜癖、片頭痛、軽度認知障害（
ＭＣＩ）、運動性チック、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多発性発達障害、心筋梗塞
、ミオクローヌス、神経因性疼痛、神経変性障害、神経精神疾患、ニコチン嗜癖、認知症
、鬱病、無関心、幻覚、唾液を垂らすこと（流涎症）、便秘、疼痛、泌尿生殖器障害、及
び睡眠障害から選択されるパーキンソン病の非運動症状、強迫性障害、オンオフ現象、オ
ピオイド嗜癖、骨粗鬆症、膵炎、パニック発作、パーキンソン病、パーキンソン病認知症
、パーキンソン病精神病、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、末梢血管疾患、下垂体腫
瘍、疱疹症後神経痛、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含む
プリオン病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性
家族性不眠症（ＦＦＩ）、プロラクチノーマ、情動調節障害（ＰＢＡ）、精神運動遅滞、
精神病、神経変性障害に続発する精神病、心身障害、精神病性鬱病、心的外傷後ストレス
障害（ＰＴＳＤ）、レイノー病、反射性交感神経性ジストロフィー、レストレスレッグス
症候群、網膜疾患、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症の陰性症状、統合失調症
に関連する認知障害、敗血症、セロトニン症候群、性機能不全、抗鬱剤使用に関連する性
機能不全、睡眠時無呼吸、睡眠障害、睡眠持続障害不眠症、社交不安障害、脊髄損傷、脊
髄小脳萎縮症、自殺傾向、血栓症、血栓性脳卒中、血栓性血小板減少性紫斑病、耳鳴、疲
労、トゥレット症候群、一過性不眠症、外傷性脳損傷、治療抵抗性鬱病、治療抵抗性統合
失調症、振戦、腟乾燥、血管攣縮覚醒、血管性認知症、パーキンソン病に関連する幻覚、
パーキンソン病に関連する妄想、がん、脳癌、神経膠腫、膵臓癌、性的欲求低下障害、パ
ーキンソン病もしくは認知症を伴う成人２型糖尿病、ならびに肝線維症からなる群から選
択される。
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者
に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、
公開された出願、及び他の刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書
におけるある用語に複数の定義が存在する場合、別途提示されない限り、本節における定
義が優先される。
本明細書で使用されるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９
、及びＲ１０等であるが、これらに限定されない、いずれの「Ｒ」基（複数可）も、示さ
れる原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基の非限定的なリストには、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリシクリルが含まれるが、これらに限定さ
れない。２つの「Ｒ」基が同じ原子または隣接する原子に共有結合する場合、それらは、
本明細書で定義されるように、「一緒になって」または「組み合わせられて」、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリシクリル基を形成し得る。例えで
あって、限定するものではなく、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になる」または「
組み合わせられる」と示される場合、それは、それらがそれらの末端原子で互いに共有結
合して、窒素：

を含む環を形成することを意味する。
当業者が容易に認識するように、本明細書における本文、式、スキーム、例、及び図に
開示される満たされていない原子価を有するいずれの所与の原子も、原子価を満たすのに
十分な数の水素原子を有すると想定される。
ある基が「非置換または置換」と記載されるときはいつでも、置換されている場合、置
換基（複数可）（１、２、３、または４回等の１回以上存在し得る）は、独立して、アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル
、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（
ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、ア
シル、エステル、Ｏ－カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、
ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド
、Ｎ－スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミ
ド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護誘導体から
選択される。
「非置換または置換」アルキル基等の基が「非置換または置換」を使用することなく記
載される場合、例えば、「アルキル」と記載される場合、その基が置換基を持つことがで
きると本明細書で別個に定義されない限り、「非置換アルキル」と理解される。例えば、
Ｃ１－６アルキルとは、１～６個の炭素原子を含む非置換アルキルを意味する。
ある基上の置換基が「置換」と見なされる場合、その置換基自体が、示される置換基の
うちの１つ以上で置換されている。参照される置換基が置換されている場合、それは、参
照される置換基上の１つ以上の水素原子が、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、
ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル
、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ－カルボキ
シ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカ
ルボニル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、ニトロ
、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、
トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二
置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護誘導体から個別に独立して選択される基（
複数可）で置き換えられ得ることを意味する。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保
護基は、当業者に既知であり、参照により全体が本明細書に組み込まれる、参考文献Ｇｒ
ｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９で見つけることができる。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｍ～Ｃｎ」、「Ｃｍ－Ｃｎ」、または「Ｃｍ－ｎ」（
式中、「ｍ」及び「ｎ」が整数である）は、関連基内の炭素原子の数を指す。すなわち、
この基は、「ｍ」～「ｎ」個（境界値も含む）の炭素原子を含み得る。しがたって、例え
ば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」基とは、１～６個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわ
ち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２－、
ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２－、及び（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。「ｍ」及び「ｎ」がある
基に関して指定されていない場合、これらの定義に記載の最も広い範囲が想定されるもの
とする。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」とは、完全飽和（二重または三重結合なし）
の直鎖状または分岐状炭化水素鎖基を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有し
得る（それが本明細書に出現するときはいつでも、「１～２０」等の数値範囲は、所与の
範囲内の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭
素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等～最大２０個の炭素原子（２０個を含む）か
らなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」とい
う用語の出現も包含する）。アルキル基は、「Ｃ１－６」等の１～１０個の炭素原子を有
する中サイズのアルキルでもあり得る。アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する低級
アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基は、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」、「Ｃ１－４ア
ルキル」、または同様の名称と指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル
」または「Ｃ１－４アルキル」とは、アルキル鎖内に１～４個の炭素原子が存在すること
を示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブ
チル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルからなる群から選択される。典型
的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれるが、決してこれらに限定されない。置
換されている場合、置換基（複数可）は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、
アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ
、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ－カルボキシ、メルカプト、アル
キルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－アミド
、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニ
ル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホ
ニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）
、ならびにそれらの保護誘導体から個別に独立して選択される１つ以上の基（複数可）で
ある。
本明細書で使用されるとき、「されていてもよい」、例えば、「重水素化されていても
よい」という用語は、非置換であるか、または示される置換基のうちの１つ以上で置換さ
れ得る基を意味し、例えば、１つ以上の水素（複数可）は、１つ以上の重水素（複数可）
によって置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」とは、直鎖状または分岐状炭化水素鎖内に
１つ以上の二重結合を含むアルキル基を指す。１つより多くの二重結合が存在する場合、
二重結合は、コンジュゲートしていてもコンジュゲートしていなくてもよい。アルケニル
基は、２～２０個の炭素原子を有し得る（それが本明細書に出現するときはいつでも、「
２～２０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２～２０個の炭素
原子」とは、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等～最大
２０個の炭素原子（２０個を含む）からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲
が指定されていない「アルケニル」という用語の出現も包含する）。置換されている場合
、置換基（複数可）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラル
キル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アル
コキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロア
ルコキシ、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護誘導
体から個別に独立して選択される１つ以上の基（複数可）である。
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」とは、直鎖状または分岐状炭化水素鎖内に
１つ以上の三重結合を含むアルキル基を指す。アルキニル基は、２～２０個の炭素原子を
有し得る（それが本明細書に出現するときはいつでも、「２～２０」等の数値範囲は、所
与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２～２０個の炭素原子」とは、アルキニル基が２
個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等～最大２０個の炭素原子（２０個を含
む）からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキニ
ル」という用語の出現も包含する）。アルキニル基は、非置換であっても置換されていて
もよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルケニル基置換に関して上に開示
される同じ基から選択され得る。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ」とは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択さ
れるヘテロ原子を指す。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアルキル」とは、単独で、または別の用語と組み
合わせて、１、２、３、または４個の炭素原子（複数可）等の１個以上の炭素原子（複数
可）、及び関連水素原子（複数可）が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される同じまたは
異なるヘテロ原子で独立して置き換えられている、提示された数の炭素原子からなる直鎖
状または分岐状アルキル基を指す。置換される炭素原子（複数可）は、アルキル基の中間
または末端にあり得る。ヘテロアルキルの例としては、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アルキル
、－ＮＨ－アルキル、－アルキレン－Ｏ－アルキル等が挙げられるが、これらに限定され
ない。
本明細書で使用されるとき、「アリール」とは、完全非局在化π電子系を有する炭素環
式（全ての炭素）環または２つ以上の縮合環（２個の隣接する原子を共有する環）を指す
。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これ
らに限定されない。アリール基は、置換されていてもよい。置換されている場合、水素原
子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラ
ルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリール
オキシ、アシル、エステル、Ｏ－カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ
、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スル
ホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スル
ホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンス
ルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護
誘導体から独立して選択される１つ以上の基（複数可）である置換基（複数可）によって
置き換えられている。置換されている場合、アリール基上の置換基は、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロシクリルを含むアリール基に縮合した
非芳香族環を形成し得る。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」とは、環系内の原子のうちの少なくと
も１つがヘテロ原子である、すなわち、窒素、酸素、及び硫黄を含むが、これらに限定さ
れない炭素以外の元素である、単環式または多環式芳香族環系（完全非局在化π電子系を
有する環系）を指す。単環式「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、フ
タラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキ
サゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピ
リミジン、ピラジン、テトラゾール、オキサジアゾール、及びトリアジンが挙げられるが
、これらに限定されない。多環式「ヘテロアリール」の例としては、キノリン、イソキノ
リン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、プリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェ
ン、ベンゾピラノン（例えば、クマリン、クロモン、及びイソクマリン）が挙げられるが
、これらに限定されない。ヘテロアリールは、置換されていてもよい。置換されている場
合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、
ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ
、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ－カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、ア
リールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド
、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィ
ニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハ
ロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそ
れらの保護誘導体から独立して選択される１つ以上の基（複数可）である置換基（複数可
）によって置き換えられている。置換されている場合、ヘテロアリール基上の置換基は、
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロシクリルを含むアリ
ール基に縮合した非芳香族環を形成し得る。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、置換基としてアルキレン基を介して
結合されたアリール基である。アラルキルのアルキレン基及びアリール基は、置換されて
いてもよい。例としては、ベンジル、置換ベンジル、２－フェニルエチル、３－フェニル
プロピル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場
合、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、置換基としてアルキレ
ン基を介して結合されたヘテロアリール基である。ヘテロアラルキルのアルキレン基及び
ヘテロアリール基は、置換されていてもよい。例としては、２－チエニルメチル、３－チ
エニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、
イソオキサゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、及びそれ
らの置換されたもの、ならびにベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない
。いくつかの場合、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
「アルキレン」とは、それらの末端炭素原子を介して分子断片を結合するための結合を
形成する直鎖状係留基である。アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有し得る。アルキ
レンは、「Ｃ１－６」等の１～１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキレンでもあり
得る。アルキレンは、１～４個の炭素原子を有する低級アルキレンでもあり得る。アルキ
レンは、「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１－４アルキレン」、または同様の名称と指定
され得る。非限定的な例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２
－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びブチレン（－（ＣＨ２）４－）基が
挙げられる。メチレンの場合、２つの結合された断片は、同じ炭素原子に結合される。低
級アルキレン基は、置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアルキレン」とは、単独で、別の用語と組み合わ
せて、１、２、３、または４個の炭素原子（複数可）等の炭素原子のうちの１つ以上が独
立して、酸素、硫黄、及び窒素から選択される同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えら
れている、提示された数の炭素原子からなるアルキレン基を指す。ヘテロアルキレンの例
としては、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－
、－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－、
－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－
、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－等が挙げられるが、これらに限定されな
い。
本明細書で使用されるとき、「アルキリデン」とは、別の基の１個の炭素に結合して二
重結合を形成する＝ＣＲ’Ｒ’’等の二価基を指す。アルキリデン基としては、メチリデ
ン（＝ＣＨ２）及びエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない
。本明細書で使用されるとき、「アリールアルキリデン」とは、Ｒ’またはＲ’’のいず
れかがアリール基であるアルキリデン基を指す。アルキリデン基は、置換されていてもよ
い。
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」とは、Ｒが、アルキル、例えば、メトキシ
、エトキシ、ｎ－プロポキシ、シクロプロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ
）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、アモキシ
、ｔｅｒｔ－アモキシ等である、基－ＯＲを指す。アルコキシは、置換されていてもよい
。
本明細書で使用されるとき、「アルキルチオ」とは、Ｒが、上で定義されるアルキル、
例えば、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ－プロピルメルカプト、１－メチルエ
チルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ－ブチルメルカプト、イソ－ブチルメル
カプト、ｓｅｃ－ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ－ブチルメルカプト等である、式－ＳＲを
指す。アルキルチオは、置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」とは、Ｒが、上
で定義されるアリール、例えば、フェノキシ、ナフタレニルオキシ、アズレニルオキシ、
アントラセニルオキシ、ナフタレニルチオ、フェニルチオ等である、ＲＯ－及びＲＳ－を
指す。アリールオキシもアリールチオもいずれも、置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「アルケニルオキシ」とは、Ｒが、上で定義されるアルケ
ニル、例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ｎ－ブテニルオキシ、イソ－ブテニル
オキシ、ｓｅｃ－ペンテニルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンテニルオキシ等である、式－ＯＲを
指す。アルケニルオキシは、置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「アシル」とは、置換基としてカルボニル基を介して結合
された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを指す。例としては、
ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは
、置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」とは、完全飽和（二重結合なし）単環
式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、これらの環は、縮合、
架橋、またはスピロ結合様式で一緒に連結され得る。シクロアルキル基は、Ｃ３～Ｃ６等
のＣ３～Ｃ１０の範囲であり得る。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されてい
てもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、決してこれらに限定されない。置換されてい
る場合、置換基（複数可）は、アルキルであり得るか、または別途提示されない限り、ア
ルキル基の置換に関して上で示されるものから選択され得る。置換されている場合、シク
ロアルキル基上の置換基は、アリール及びヘテロアリールを含むシクロアルキル基に縮合
した芳香族環を形成し得る。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルケニル」とは、環内に１つ以上の二重結合を
含むシクロアルキル基を指すが、１つより多く存在する場合、それらは、環内に完全非局
在化π電子系を形成することができない（さもなければ、この基は、本明細書で定義され
る「アリール」であろう）。２つ以上の環からなる場合、これらの環は、縮合、架橋、ま
たはスピロ結合様式で一緒に結合され得る。シクロアルケニル基は、Ｃ３～Ｃ８またはＣ
５～Ｃ１０等のＣ３～Ｃ１０の範囲であり得る。例えば、Ｃ３－８シクロアルケニルには
、Ｃ４－８シクロアルケニル、Ｃ５－８シクロアルケニル、またはＣ６－８シクロアルケ
ニルが含まれる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換
されている場合、置換基（複数可）は、アルキルであり得るか、または別途指示されない
限り、アルキル基置換に関して上に開示される基から選択され得る。置換されている場合
、シクロアルケニル基上の置換基は、アリール及びヘテロアリールを含むシクロアルケニ
ル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキニル」とは、環内に１つ以上の三重結合を
含むシクロアルキル基を指す。２つ以上の環からなる場合、これらの環は、縮合、架橋、
またはスピロ結合様式で一緒に連結され得る。シクロアルキニル基は、Ｃ８～Ｃ１２の範
囲であり得る。シクロアルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換さ
れている場合、置換基（複数可）は、アルキルであり得るか、または別途指示されない限
り、アルキル基置換に関して上に開示される基から選択され得る。置換されている場合、
シクロアルキニル基上の置換基は、アリール及びヘテロアリールを含むシクロアルキニル
基に縮合した芳香族環を形成し得る。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」とは、炭
素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子とから
なる３～１８員環を指す。ヘテロ脂環式またはヘテロアリシクリル基は、Ｃ２～Ｃ１０の
範囲であり得、いくつかの実施形態では、Ｃ２～Ｃ９の範囲であり得、他の実施形態では
、Ｃ２～Ｃ８の範囲であり得る。「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」は、縮
合、架橋、またはスピロ結合様式で一緒に連結され得る単環式、二環式、三環式、または
四環式環系であり得、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」内の窒素原子、炭
素原子、及び硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素は、四級化されていてもよく、こ
れらの環は、１つ以上の二重結合も含み得るが、但し、それらが全ての環を通じて完全非
局在化π電子系を形成しないことを条件とし、例には、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オ
キサジン－３（４Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン、１，２，
３，４－テトラヒドロキノリン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキ
サジン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ
［ｄ］イミダゾール、インドリン、及び１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール－２－オン、及びベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンがある。ヘテロアリ
シクリル基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基（
複数可）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテ
ロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、ア
リールオキシ、アシル、エステル、Ｏ－カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリー
ルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホ
ンアミド、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミ
ド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護誘導体から
なる群から独立して選択される１つ以上の基であり得る。かかる「ヘテロ脂環式」または
「ヘテロアリシクリル」の例としては、アゼピニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、
モルホリニル、オキセタニル、フラニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ－オキシド、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラニル、４－ピペリドニル、ピラゾリジニ
ル、２－オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモル
ホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、及びチアモルホリニルスルホンが挙げられる
が、これらに限定されない。置換されている場合、ヘテロアリシクリル基上の置換基は、
アリール及びヘテロアリールを含むヘテロアリシクリル基に縮合した芳香族環を形成し得
る。
「縮合した二環式環」とは、２つの環が２個の隣接する原子を共有する環系を指す。こ
れらの２つの環は、１つの共有結合を共有する。縮合した二環式環の例は、デカリンであ
る。
「スピロ二環式環」とは、２つの環が１個の原子を共有する二環式環を指す。
「架橋環系」とは、２つの環が３個以上の原子を共有する環系を指す。これらの２個の
橋頭原子は、少なくとも１個の原子を含む架橋によって分離されており、具体的な例は、
ノルボルナン、別名、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。ビシクロ［２．２．１］
ヘプタンの構造は以下に示されており、橋頭原子も示している。
「（シクロアルキル）アルキル」とは、置換基としてアルキレン基を介して結合された
シクロアルキル基である。（シクロアルキル）アルキルのアルキレン及びシクロアルキル
は、置換されていてもよい。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイ
ソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの場合、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
「（シクロアルケニル）アルキル」とは、置換基としてアルキレン基を介して結合され
たシクロアルケニル基である。（シクロアルケニル）アルキルのアルキレン及びシクロア
ルケニルは、置換されていてもよい。いくつかの場合、アルキレン基は、低級アルキレン
基である。
「（シクロアルキニル）アルキル」とは、置換基としてアルキレン基を介して結合され
たシクロアルキニル基である。（シクロアルキニル）アルキルのアルキレン及びシクロア
ルキニルは、置換されていてもよい。いくつかの場合、アルキレン基は、低級アルキレン
基である。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｆ（フルオロ）、Ｃｌ
（クロロ）、Ｂｒ（ブロモ）またはＩ（ヨード）を指す。
本明細書で使用されるとき、「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１つ以上がハロ
ゲンによって置き換えられているアルキル基を指す。かかる基としては、クロロメチル、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び１－クロロ－２－フルオ
ロメチル、２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキ
ルは、置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「ハロアルコキシ」とは、Ｒがハロアルキル基であるＲＯ
基を指す。かかる基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ
、トリフルオロメトキシ及び１－クロロ－１－フルオロメトキシ、２－フルオロイソブチ
オキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていてもよ
い。
「Ｏ－カルボキシ」基とは、Ｒが、本明細書で定義される水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または（ヘテロアリシクリル）アルキル
であり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指す。Ｏ－カルボキシは、置換されていてもよい
。
「Ｃ－カルボキシ」基とは、ＲがＯ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり
得る「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。Ｃ－カルボキシは、置換されていてもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２－」基」を
指す。
「ニトロ」基とは、「－ＮＯ２」基を指す。
「シアノ」基とは、「－ＣＮ」基を指す。
「シアナート」基とは、「－ＯＣＮ」基を指す。
「イソシアナート」基とは、「－ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナート」基とは、「－ＳＣＮ」基を指す。
「カルボニル」基とは、「－Ｃ（＝Ｏ）－」基を指す。
「チオカルボニル」基とは、「－Ｃ（＝Ｓ）－」基を指す。
「オキソ」基とは、「＝Ｏ」基を指す。
「ヒドロキシ」基または「ヒドロキシル」基とは、「－ＯＨ」基を指す。
「イソチオシアナート」基とは、「－ＮＣＳ」基を指す。
「スルフィニル」基とは、ＲがＯ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得
る「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指す。スルフィニルは、置換されていてもよい。
「スルホニル」基とは、ＲがＯ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る
「ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは、置換されていてもよい。
「Ｓ－スルホンアミド」基とは、ＲＡ及びＲＢが互いに独立して、Ｏ－カルボキシにつ
いて定義されたＲ基に関して定義されたものと同じであり得か、または組み合わせられて
、置換または非置換Ｃ３－８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３－８シクロアルケニ
ル、置換または非置換ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または
非置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し得る、「－ＳＯ２ＮＲＡＲ
Ｂ」基を指す。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていてもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基とは、Ｒ及びＲＡが互いに独立して、Ｏ－カルボキシについ
て定義されたＲ基に関して定義されたものと同じであり得る、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」
基を指す。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていてもよい。
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Ｘがハロゲンであり、かつＲがＯ－カルボ
キシに関して定義されたものと同じであり得る、「Ｘ３ＣＳＯ２Ｎ（Ｒ）－」基を指す。
トリハロメタンスルホンアミドは、置換されていてもよい。
「Ｃ－アミド」基とは、ＲＡ及びＲＢが互いに独立して、Ｏ－カルボキシについて定義
されたＲ基に関して定義されたものと同じであり得るか、または組み合わせられて、置換
または非置換Ｃ３－８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３－８シクロアルケニル、置
換または非置換ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換
ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し得る、「－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ
」基を指す。Ｃ－アミドは、置換されていてもよい。
「Ｎ－アミド」基とは、Ｒ及びＲＡが互いに独立して、Ｏ－カルボキシについて定義さ
れたＲ基に関して定義されたものと同じであり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ－」基を指す
。Ｎ－アミドは、置換されていてもよい。
「エステル」とは、ＲがＯ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る、「
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルは、置換されていてもよい。
低級アルコキシアルキルとは、低級アルキレン基を介して結合されたアルコキシ基を指
す。低級アルコキシアルキルは、置換されていてもよい。
「アミン」または「アミノ」とは、「ＲＮＨ２」（第一級アミン）、「Ｒ２ＮＨ」（第
二級アミン）、「Ｒ３Ｎ」（第三級アミン）を指す。アミノ基は、置換されていてもよい
。
アミノアルキルとは、低級アルキレン基を介して結合されたアミノ基を指す。アミノア
ルキルは、置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、例えば、下付き文字に関する「０」（ゼロ）とは、それが
不在であることを意味する。例えば、Ｓが「０」であり得る－（ＣＨ２）ｓ－Ｃ２－６ア
ルキルは、－（ＣＨ２）－が不在であり、残りの基が－Ｃ２－６アルキルであることを意
味する。
当業者に周知の技法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照のこと）を
使用して、本明細書における化合物のいずれの非置換または一置換アミン基もアミドに変
換されてもよく、いずれのヒドロキシル基もエステルに変換されてもよく、いずれのカル
ボキシル基もアミドまたはエステルのいずれかに変換されてもよい。
本明細書で使用されるとき、いずれの保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語も、別
途指示されない限り、それらの一般的用法、認識されている略語、またはＩＵＰＡＣ－Ｉ
ＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒ
ｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２－９４４（１９７２）を参照のこと）と一致する。
本明細書で用いられる場合、以下の用語は、化学文献において認められた意味を有する
。
１つ以上の立体中心またはキラル中心を有する本明細書に開示されるいずれの化合物に
おいて、絶対立体化学が明確に示されていない場合、各中心が独立して、Ｒ－立体配置ま
たはＳ－立体配置またはそれらの混合物のものであり得ることが理解される。したがって
、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であっても立体異性混合物であって
もよい。さらに、本明細書に提供される化合物は、スケールミック混合物であり得る。加
えて、ＥまたはＺと定義され得る幾何学的異性体を生成する１つ以上の二重結合（複数可
）を有するいずれの化合物において、各二重結合が独立して、ＥまたはＺまたはそれらの
混合物であり得ることが理解される。同様に、全ての互変異性形態も含まれるよう意図さ
れている。
本明細書で使用されるとき、「互変異性体」及び「互変異性」とは、プロトンの位置が
異なる本明細書に開示される化合物の代替形態を指す。非限定的な例としては、エノール
－ケト互変異性体及びイミン－エナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、
ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾール等の環－ＮＨ－部分及び環＝Ｎ－
部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性形態が挙げられる。
同位体が本明細書に記載の化合物中に存在し得ることが理解される。化合物構造に表さ
れる各化学元素は、その元素の任意の同位体を含み得る。例えば、本明細書に記載の化合
物において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）を含むが、こ
れらに限定されない任意の水素同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物
への言及は、文脈が別途明確に指示しない限り、全ての潜在的な同位体形態を包含する。
例えば、「メチル」という用語は、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２Ｄ等を含む。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」とは、化合物の生物学的活性及
び特性を抑止しない化合物の塩を指す。薬学的塩は、本明細書に開示される化合物を酸ま
たは塩基と反応させることによって得られ得る。塩基によって形成された塩としては、ア
ンモニウム塩（ＮＨ４ ＋）、アルカリ金属（ナトリウム塩またはカリウム塩を含むが、こ
れらに限定されない）、アルカリ土類（カルシウム塩またはマグネシウム塩を含むが、こ
れらに限定されない）、有機塩基の塩（ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピペラジ
ン、メチルピペラジン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンを含むが、これらに限定されない）、及び
アミノ酸のアミノ基を有する塩（アルギニン及びリジンを含むが、これらに限定されない
）が挙げられるが、これらに限定されない。有用な酸ベースの塩としては、酢酸塩、アジ
ピン酸塩、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、
カプロン酸、カプリル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、オクタン酸塩、プロパン酸塩、
パルミチン酸塩、リン酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホ
ン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩
、サリチル酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、化合物と、１つ以上の溶媒または水分子、
または１～約１００、もしくは１～約１０、もしくは１～約２、３、もしくは４つの溶媒
または水分子との複合体である。
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、薬学的に活性ではない場合がある
が、インビボ投与時に活性薬物に変換される化合物を指す。プロドラッグは、薬物の代謝
的安定性もしくは輸送特性を改変するか、副作用もしくは毒性をマスキングするか、薬物
の風味を改善するか、または薬物の他の特徴もしくは特性を改変するように設計され得る
。プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与され得るため、多くの場合有用である。それ
らは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではな
い。プロドラッグは、薬学的組成物において活性親薬物よりも良好な溶解性を有する場合
もある。プロドラッグの一例は、水溶性が移動性にとって有害である細胞膜通過による吸
収を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性
が有益である細胞内に入るとカルボン酸（活性実体）に代謝的に加水分解される本明細書
に開示される化合物であるが、これらに限定されない。プロドラッグのさらなる例は、ペ
プチドがインビボで代謝されて活性親化合物を放出する酸基に結合された短ペプチド（ポ
リアミノ酸）であり得る。インビボでの薬力学的プロセス及び薬物代謝の知識に基づいて
、当業者であれば、薬学的に活性な化合物が公知になれば、化合物のプロドラッグを設計
することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８－３９２を参照のこ
と）。プロドラッグの具体的な例は、式（Ｉ）のピペリジル基を含む塩基性窒素の形成に
関し、塩基性窒素は、例えば、式Ａに示されるように、ピペリジル基の窒素に結合した基
の代謝的開裂によって形成されて、塩基性窒素を形成することができる。具体的な例は、
その窒素に結合したアシル基及びトシル基である。
「アンチドラッグ」とは、違法薬物またはそれらの使用に抗するか、または逆の作用を
有する化合物または組成物を指す。本出願の化合物は、アンチドラッグとしての機能を果
たし得る。
本明細書で使用されるとき、受容体の活性を「調節する」とは、それを活性化すること
、すなわち、その細胞機能を、それが見つけられる特定の環境下で測定された基準レベル
を超えて増加させること、またはそれを不活性化すること、すなわち、その細胞機能を、
それが見つけられる環境下で測定された基準レベル未満に低減することのいずれか、及び
／または天然結合パートナーの存在下でさえもその細胞機能を全く行うことができなくす
ることを意味する。天然結合パートナーは、受容体に対するアゴニストである内因性分子
である。
「アゴニスト」は、受容体の基礎活性（すなわち、受容体によって媒介されるシグナル
伝達）を増加させる化合物と定義される。
本明細書で使用されるとき、「部分アゴニスト」とは、受容体に対する親和性を有する
が、アゴニストとは異なり、受容体に結合されると、多数の受容体が化合物によって占有
されている場合でも、通常は受容体に関連するわずかな程度の薬理学的応答しか誘発しな
い化合物を指す。
「逆アゴニスト」は、化合物が技術的にアンタゴニストではないが、むしろ、負の固有
活性を有するアゴニストであるように、受容体の基礎活性を低減または抑圧する化合物と
定義される。
本明細書で使用されるとき、「アンタゴニスト」とは、受容体に結合して、受容体が占
有されていないかのように、いかなる応答も生じさせない複合体を形成する化合物を指す
。アンタゴニストは、受容体におけるアゴニストの作用を減弱させる。アンタゴニストは
、可逆的にまたは不可逆的に結合して、受容体の活性を、恒久的に、または少なくともア
ンタゴニストが代謝もしくは解離されるか、またはさもなければ物理的もしくは生物学的
プロセスによって除去されるまで、効果的に排除することができる。
本明細書で使用されるとき、「対象」とは、治療、観察、または実験の対象である動物
を指す。「動物」には、冷血及び温血脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、鳥、魚、甲殻類
、爬虫類、特に、哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、テ
ンジクネズミ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパ
ンジー、及び類人猿、特に、ヒトが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「患者」とは、特定の疾患もしくは障害を治癒するか、ま
たはその作用を少なくとも寛解させるよう試みるか、または疾患もしくは障害が初めから
生じないように予防するように、Ｍ．Ｄ．またはＤ．Ｖ．Ｍ．等の医療専門家によって治
療されている対象を指す。
本明細書で使用されるとき、「担体」とは、細胞または組織への化合物の組み込みを容
易にする化合物を指す。例であって、限定するものではなく、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）は、対象の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを容易にする一般的
に利用されている担体である。
本明細書で使用されるとき、「希釈剤」は、薬理学的活性を欠くが、薬学的に必要であ
るか、または望ましい場合がある薬学的組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤を使用し
て、製造または投与するには質量が小さすぎる強力な薬物の嵩を増加させることができる
。それは、注射、摂取、または吸入によって投与される薬物を溶解するための液体でもあ
り得る。当該技術分野における希釈剤の一般的な形態は、ヒト血液の組成を模倣するリン
酸緩衝生理食塩水等であるが、これに限定されない緩衝水溶液である。
本明細書で使用されるとき、「賦形剤」とは、薬学的組成物に、制限なく、嵩、稠度、
安定性、結合能、潤滑、崩壊能等を提供するために薬学的組成物に添加される不活性物質
を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
「受容体」は、リガンドによって阻害または刺激されると細胞生理に影響を及ぼし得る
細胞内または細胞の表面上に存在する任意の分子を含むよう意図されている。典型的には
、受容体は、リガンド結合特性を有する細胞外ドメイン、細胞膜内の受容体を係留する膜
貫通ドメイン、及びリガンド結合（「シグナル伝達」）に応答して細胞シグナルを生成す
る細胞質ドメインを含む。受容体は、連結反応に応答してシグナルを生成する任意の細胞
内分子も含む。受容体は、受容体の特性構造を有するが、特定可能なリガンドを有しない
任意の分子も含む。加えて、受容体は、切断され、修飾され、突然変異した受容体、また
は受容体の配列の一部もしくは全てを含む任意の分子を含む。
「リガンド」は、受容体と相互作用する任意の物質を含むよう意図されている。
「選択的」または「選択性」は、特定の受容体タイプ、サブタイプ、クラス、またはサ
ブクラスから所望される応答を生成する一方で、他の受容体タイプからはほとんど応答を
生成しない化合物の能力と定義される。化合物の１つ以上の特定のサブタイプの「選択的
」または「選択性」とは、そのサブタイプの活性を増加させる一方で、他のサブタイプの
活性の増加をほとんどまたは全く引き起こさない化合物の能力を意味する。受容体標的間
の化合物の選択性は、例えば、それらの標的に対する効力または親和性の比率によって決
定され得る。例えば、化合物が標的１に対して１０ｎＭのｐＫｉ及び標的２に対して１０
０ｎＭのｐＫｉを有する場合、その化合物は、標的２よりも標的１に対して１０倍の選択
性であるとされる。したがって、その化合物は、標的１で１０倍より強力であり、すなわ
ち、標的１に対して１０倍選択的である。
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ５０」とは、最大応答の５０％阻害を達成する特定
の試験化合物の量、濃度、または投薬量を指す。ＩＣ５０は、アッセイを使用して決定さ
れ得る。アッセイは、本明細書に記載のＲ－ＳＡＴ（登録商標）アッセイであり得るが、
ＲＳＡＴアッセイに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「ＥＣ５０」とは、本明細書に記載のＲ－ＳＡＴ（登録商
標）アッセイ等であるが、これに限定されない、特定の試験化合物によって誘導、誘発、
または増強される特定の応答を測定するアッセイにおいて、かかる応答の最大発現の５０
％で用量依存的応答を誘発する特定の試験化合物の量、濃度または投薬量を指す。
本明細書で使用されるとき、「ｐＫｉ」とは、機能的アンタゴニストまたは放射性リガ
ンド結合アッセイ、例えば、本明細書に記載のＲ－ＳＡＴ（登録商標）アッセイにおいて
測定されるアンタゴニスト－受容体複合体の平衡解離定数Ｋｉの負の対数を指す。
本明細書で使用されるとき、薬理学的に活性な化合物の「同時投与」とは、インビトロ
またはインビボにかかわらず、２つ以上の別個の化学物質の送達を指す。同時投与とは、
別個の薬剤の同時送達、薬剤の混合物の同時送達、ならびに１つの薬剤の送達に続く第２
の薬剤または追加の薬剤の送達を意味する。同時投与される薬剤は、典型的には、互いに
連動して作用するよう意図されている。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、治療される疾患の症状の軽減または緩
和を含む、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって探求されている組織、系、動
物、またはヒトにおける生物学的応答または医薬応答を誘発する活性化合物または医薬品
の量を意味する。
本明細書で使用されるとき、「予防する／予防すること」は、状態及び／または疾患が
、予防を達成するための本明細書に開示される実施形態による化合物または薬学的組成物
の使用後に二度と発症し得ないことを意味すると解釈されるべきではない。さらに、この
用語は、状態が、少なくともある程度、その状態を予防するためのかかる使用後に発症し
得ないことを意味すると理解されるべきでもない。むしろ、「予防する／予防すること」
は、予防される状態が、かかる使用にもかかわらず発症した場合、かかる使用なしの場合
よりも重症度が低いであろうことを意味するよう意図されている。
化合物
式（Ｉ）に従う化合物、

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異
性体、及び重水素化類似体が本明細書に提供され、式中、
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｐ及びｑは独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル
、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換または置換アミノ、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣ（＝Ｏ
）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、非置換または置換Ｃ１
－６アルキル、非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒド
ロキシアルキル、非置換または置換Ｃ１－６アミノアルキル、非置換または置換Ｃ２－６
アルケニル、非置換または置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３－６シクロア
ルキル、非置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及
び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ
１ｃ、及びＲ１ｄのうちの少なくとも１つは、水素ではなく、Ｒ１０及びＲ１１は独立し
て、水素、アミノ、非置換または置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水素、重水素、アミノ、ヒド
ロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換または置換Ｃ１－６アルキル、非
置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、
非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置換Ｃ２－６アルケニルオキシ、非
置換または置換Ｃ２－６アルキニル、非置換または置換Ｃ２－６アルキニルオキシ、非置
換または置換Ｃ１－８アルコキシ、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換ま
たは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置
換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、またはベンジル
オキシではないか、またはＲ２及びＲ２ｂもしくはＲ２及びＲ２ｃは、それらが結合して
いる原子と一緒になって、環系を形成するか、またはＲ２及びＲ２ｂもしくはＲ２ｃは、
それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成するか、またはＲ２ａ及びＲ２ｂ
もしくはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し
、
Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、非置換または置換Ｃ１－６アルキル、
非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル
、非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非
置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換また
は非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、重水素、及び非置換または置
換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ
、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは水素であり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換また
は非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシ、置換または非置
換アリールからなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ３は、それらが結合している
原子と一緒になって、環系を形成するか、またはＲ６及びＲ３は、それらが結合している
原子と一緒になって、環系を形成し、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換また
は非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群から選
択され、
Ｒ８は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、－ＯＤ、置換または非
置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ２－４アルケニル、置換または非置換Ｃ３－
６シクロアルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、ＯまたはＳである。
式（Ｉ）に従う化合物、

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異
性体、及び重水素化類似体も本明細書に提供され、式中、
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｐ及びｑは独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル
、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換Ｃ１－６アルキル、非置換または置換Ｃ１－６ハロア
ルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ１－６アミ
ノアルキル、非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置換Ｃ１－６アルコキ
シ、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシ
クリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群か
ら選択され、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄのうちの少なくとも１つは、水
素ではなく、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、アミノ、非置換または置換Ｃ１－６ア
ルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水素、重水素、アミノ、ヒド
ロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換または置換Ｃ１－６アルキル、非置換また
は置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、非置換ま
たは置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換または置換
Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非
置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ
２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄのうちの少なくとも１つは、水素から選択されないか
、またはＲ２及びＲ２ｂもしくはＲ２ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、
環系を形成し、
Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、非置換または置換Ｃ１－６アルキル、
非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル
、非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非
置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換また
は非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、重水素、及び非置換または置
換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ
、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは水素であり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換また
は非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシ、置換または非置
換アリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換また
は非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群から選
択され、
Ｒ８は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、－ＯＤ、置換または非
置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ２－４アルケニル、置換または非置換Ｃ３－
６シクロアルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、ＯまたはＳである。
式（Ｉ）に従う化合物、

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び立
体異性体も本明細書に提供され、式中、
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｐ及びｑは独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１は、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、－Ｓ（＝Ｏ）２
Ｒ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、
非置換または置換Ｃ１－６アルキル、非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換ま
たは置換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ１－６アミノアルキル、非置
換または置換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置
換または置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換ま
たは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置
換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ｄは、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、－Ｓ（
＝Ｏ）２Ｒ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換Ｃ１
－６アルキル、非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒド
ロキシアルキル、非置換または置換Ｃ１－６アミノアルキル、非置換または置換Ｃ２－６
アルケニル、非置換または置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３－６シクロア
ルキル、非置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及
び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は独立し
て、水素、アミノ、非置換または置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、重水素、アミノ、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換または置換Ｃ１－６アル
キル、非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒドロキシア
ルキル、非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置換Ｃ２－６アルケニルオ
キシ、非置換または置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル
、非置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換
または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、ベンジルオキシではなく
、
Ｒ２ｄは、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換
または置換Ｃ１－６アルキル、非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置
換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置
換Ｃ１－６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ
３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロア
リールからなる群から選択されるか、または
Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素であり、Ｒ２及びＲ２ｂまたはＲ２ｃは、それら
が結合している原子と一緒になって、ヘテロ脂環式もしくはヘテロアリール環系を形成す
るか、または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、水素であり、Ｒ１ｄ及びＲ
２ｄのうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、非置換または置換Ｃ１－６アルキル、
非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル
、非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非
置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換また
は非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、重水素、及び非置換または置
換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ
、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは水素であり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換また
は非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシ、置換または非置
換アリールからなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ３は、それらが結合している
原子と一緒になって、環系を形成し、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換また
は非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群から選
択され、
Ｒ８は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、－ＯＤ、置換または非
置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ２－４アルケニル、置換または非置換Ｃ３－
６シクロアルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、ＯまたはＳである。
式（Ｉ）に従う化合物、

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び立
体異性体も本明細書に提供され、式中、
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｐ及びｑは独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１は、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、－Ｓ（＝Ｏ）２
Ｒ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換Ｃ１－６アル
キル、非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒドロキシア
ルキル、非置換または置換Ｃ１－６アミノアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒドロキ
シアルキル、非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置換Ｃ１－６アルコキ
シ、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシ
クリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群か
ら選択され、
Ｒ１ｄは、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、－Ｓ（
＝Ｏ）２Ｒ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換Ｃ１
－６アルキル、非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒド
ロキシアルキル、非置換または置換Ｃ１－６アミノアルキル、非置換または置換Ｃ２－６
アルケニル、非置換または置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３－６シクロア
ルキル、非置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及
び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は独立し
て、水素、アミノ、非置換または置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、重水素、アミノ、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換または置換Ｃ１－６アル
キル、非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒドロキシア
ルキル、非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置換Ｃ２－６アルケニルオ
キシ、非置換または置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル
、非置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換
または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、ベンジルオキシではなく
、
Ｒ２ｄは、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換
または置換Ｃ１－６アルキル、非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置
換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置
換Ｃ１－６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ
３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロア
リールからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、水素であり、Ｒ１ｄ及びＲ
２ｄのうちの少なくとも１つは、水素ではないか、または
Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素であり、Ｒ２及びＲ２ｂまたはＲ２ｃは、それら
が結合している原子と一緒になって、ヘテロ脂環式もしくはヘテロアリール環系を形成し
、
Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、非置換または置換Ｃ１－６アルキル、
非置換または置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル
、非置換または置換Ｃ２－６アルケニル、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非
置換または置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換また
は非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、重水素、及び非置換または置
換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ
、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは水素であり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換また
は非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシ、置換または非置
換アリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換また
は非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群から選
択され、
Ｒ８は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、－ＯＤ、置換または非
置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ２－４アルケニル、置換または非置換Ｃ３－
６シクロアルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、ＯまたはＳである。
いくつかの実施形態では、、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－
ＳＯ２－Ｃ１－４アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｎ（Ｃ１－４アルキ
ル）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－４シク
ロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及びそれらの重水素化類似体
からなる群から選択され、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水
素、重水素、ハロゲン、アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３
、メチル、－ＣＤ３、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から
選択され、Ｒ１は、ハロゲン、アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）
ＣＨ３、メチル、－ＣＤ３、エチル、－ＣＤ２ＣＤ３、重水素化されていてもよいｎ－プ
ロピル、重水素化されていてもよいイソ－プロピル、重水素化されていてもよいｎ－ブチ
ル、重水素化されていてもよいイソ－ブチル、重水素化されていてもよいｎ－ペンチル、
重水素化されていてもよい２－メチル－ブチル、重水素化されていてもよいｎ－ヘキシル
、重水素化されていてもよい２－メチル－ペンチル、メトキシ、－ＯＣＤ３、重水素化さ
れていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいｎ－プロポキシ、重水素化されてい
てもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいｎ－ブトキシ、重水素化されていて
もよいイソ－ブトキシ、重水素化されていてもよいペンチル－オキシ、重水素化されてい
てもよい４－メチル－ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシル－オキシ、重水素化
されていてもよい４－メチルペントキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２
、－ＯＣＤＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、ＣＤＦ２－ＣＨ２ＣＦ３、－
ＣＤ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、１，１，２，２－テトラフルオロブチル、及び１，１，１，
２，２－ペンタフルオロブチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重
水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＣ（＝
Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、メチル、－ＣＤ３、メトキシ、ベンジルオキシ、
ジメチルアミノ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＣＦ３からなる群から
選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して
、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、－ＣＤ３、メトキシ、－ＯＣＤ３、
－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ
、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、－
ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、及びハロゲンからなる群から選
択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、
水素及びハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ
、及びＲ１ｃは水素であり、Ｒ１ｄはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＤ３、－ＣＤ２ＣＤ
３、Ｃ１－６アルキル、－ＯＣＤ３、Ｃ１－６アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ
３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＤＦ２
、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＤ２ＣＦ３、及び－ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。いくつ
かの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＤ３、－ＣＤ２ＣＤ３、メチ
ル、エチル、－ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣ
ＨＦ２、－ＯＣＤＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＤＦ２、－ＣＨ２
ＣＦ３、－ＣＤ２ＣＦ３、及び－ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。いくつかの実施形
態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ
２、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。いくつかの実施形
態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、及び－
ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ１ｄは、重
水素、ハロゲン、アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、メチ
ル、－ＣＤ３、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３であり、Ｒ１は、ハロ
ゲン、メチル、メトキシ、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３、例えば、フルオロ、クロロ、及び
－ＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ１ｄは、水
素またはフルオロであり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、－ＯＣＦ３、
及び－ＣＦ３、例えば、フルオロ及び－ＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ１ｄは、フ
ルオロであり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びメチル、例えば、フルオロか
ら選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ１ｄは、ハ
ロゲン、例えば、フルオロであり、Ｒ１は、ハロゲン、例えば、フルオロであり、例えば
、Ｒ１及びＲ１ｄの両方がフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄのうちの２つは独立し
て、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から選
択され、その他は水素であり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、－ＯＣＦ
３、及び－ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１
ｂは独立して、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からな
る群から選択され、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、水素であり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチ
ル、メトキシ、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形
態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｃは独立して、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、－ＯＣＦ
３、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、水素であり、Ｒ１は、
フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から選択さ
れる。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｄは独立して、フルオロ、クロロ、メチ
ル、メトキシ、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは
、水素であり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ
３からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水
素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１
－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ３－４シクロア
ルキル－Ｃ１－３アルキル、及びそれらの重水素化類似体からなる群から選択されるか、
またはＲ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素であり、Ｒ２及びＲ２ｂは、それらが結合し
ているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、以下の式を有する二環
式縮合環系を形成し、

式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂ
は独立して、不存在、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－４アルキル
、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は独立して、
Ｃ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ
２ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、－ＣＤ３、メトキシ
、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ２は、ハロゲン、
アミノ、メチル、－ＣＤ３、エチル、－ＣＤ２ＣＤ３、重水素化されていてもよいｎ－プ
ロピル、重水素化されていてもよいイソ－プロピル、重水素化されていてもよいｎ－ブチ
ル、重水素化されていてもよいイソ－ブチル、重水素化されていてもよいｎ－ペンチル、
重水素化されていてもよい２－メチル－ブチル、重水素化されていてもよいｎ－ヘキシル
、重水素化されていてもよい２－メチル－ペンチル、重水素化されていてもよいメトキシ
、重水素化されていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいｎ－プロポキシ、重水
素化されていてもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいアリルオキシ、重水素
化されていてもよいプロパ－２－イン－１－イルオキシ、重水素化されていてもよいｎ－
ブトキシ、重水素化されていてもよいイソ－ブトキシ、重水素化されていてもよいｔｅｒ
ｔ－ブトキシ、重水素化されていてもよいペンチル－オキシ、重水素化されていてもよい
４－メチル－ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシル－オキシ、重水素化されてい
てもよい４－メチルペントキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルオキシ、重水
素化されていてもよいシクロプロピルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピ
ルエトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよい
シクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルメトキシ、重水素化されて
いてもよいシクロブチルエトキシ、重水素化されていてもよいＣ１－６ハロアルコキシ、
－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ
３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＤＦ２－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＤ２ＣＦ３、－ＣＦ
２、１，１，２，２－テトラフルオロブチル、及び１，１，１，２，２－ペンタフルオロ
ブチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はニトロ基ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水
素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１
－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ３－４シクロア
ルキル－Ｃ１－３アルキル、及びそれらの重水素化類似体からなる群から選択されるか、
またはＲ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素であり、Ｒ２及びＲ２ｂは、それらが結合し
ている原子と一緒になって、ヘテロ脂環式環系を形成し、形成された環系は、それが縮合
しているフェニル基と一緒になって、以下の一般式、

を有し、式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは独
立して、不存在、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１
－４アルコキシからなる群から選択され、例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄ
は独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、－ＣＤ３、メトキシ、－
ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ２は、ハロゲン、メチ
ル、－ＣＤ３、エチル、－ＣＤ２ＣＤ３、重水素化されていてもよいｎ－プロピル、重水
素化されていてもよいイソ－プロピル、重水素化されていてもよいｎ－ブチル、重水素化
されていてもよいイソ－ブチル、重水素化されていてもよいｎ－ペンチル、重水素化され
ていてもよい２－メチル－ブチル、重水素化されていてもよいｎ－ヘキシル、重水素化さ
れていてもよい２－メチル－ペンチル、重水素化されていてもよいメトキシ、重水素化さ
れていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいｎ－プロポキシ、重水素化されてい
てもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいアリルオキシ、重水素化されていて
もよいプロパ－２－イン－１－イルオキシ、重水素化されていてもよいｎ－ブトキシ、重
水素化されていてもよいイソ－ブトキシ、重水素化されていてもよいｔｅｒｔ－ブトキシ
、重水素化されていてもよいペンチル－オキシ、重水素化されていてもよい４－メチル－
ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシル－オキシ、重水素化されていてもよい４－
メチルペントキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルオキシ、重水素化されてい
てもよいシクロプロピルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルエトキシ、
重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチル
オキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルメトキシ、重水素化されていてもよいシ
クロブチルエトキシ、重水素化されていてもよいＣ１－６ハロアルコキシ、－ＯＣＦ３、
－ＯＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨ２
Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＤＦ２－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＤ２ＣＦ３、－ＣＦ２、１，１，
２，２－テトラフルオロブチル、及び１，１，１，２，２－ペンタフルオロブチルから選
択される。Ｒ２はニトロ基ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル環及びそ
れらが結合している原子と一緒になって、以下からなる群から選択される二環式縮合環系
を形成し、

式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは
独立して、不存在、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－４アルキル、
及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ２ｂとの間に形成された環系は、式（ＩＩＩ）の環
であり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの両方が水素またはメチルであり、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂ
の両方が水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃは、水素であり、Ｒ２ｄは、水素、
フルオロ、またはヒドロキシルであり、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ペンチル－オキシ、４－メチル－ブト
キシ、ヘキシル－オキシ、及び４－メチルペントキシから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２がＲ２ｂとともに環系を形成しないという条件
で、－ＯＣＤ３、－ＯＣ（ＣＤ３）３、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロ
ポキシ、アリルオキシ、プロパ－２－イン－１－イルオキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブト
キシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチル－オキシ、４－メチル－ブトキシ、ヘキシル－オキ
シ、４－メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプ
ロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、
２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、２－フルオロ
エトキシ、３－フルオロプロポキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、４－メトキシブトキ
シ、２－ヒドロキシルエトキシ、１，２－ジヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２，３
－ジメチルブトキシ、フェノキシ、－ＯＣＦ３及び（１，３－ジフルオロプロパン－２－
イル）オキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２がＲ２ｂとともに環系を形成しないという条件
で、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ－２
－イン－１－イルオキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチ
ル－オキシ、４－メチル－ブトキシ、ヘキシル－オキシ、４－メチルペントキシ、シクロ
プロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキ
シ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオ
ロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、－ＯＣＦ３、及び（１，３－ジフルオロプロパン
－２－イル）オキシからなる群から選択される。
Ｒ２は、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ－ブトキシ
、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２－フルオロ
エトキシ、３－フルオロプロポキシ、２，２－ジフルオロエトキシからなる群から選択さ
れるか、またはＲ２及びＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合し
ている原子と一緒になって、非置換２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、非置換ベ
ンゾフラン－５－イル、及び非置換２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－
５－イルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは独立して、重水素、ハロゲン、メチル、－
ＣＤ３、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から選択されるか
、またはＲ２及びＲ２ｄは独立して、重水素、ハロゲン、メチル、－ＣＤ３、メトキシ、
エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ペンチル
－オキシ、４－メチル－ブトキシ、ヘキシル－オキシ、４－メチルペントキシ、－ＯＣＤ
３、－ＯＣＦ３、シクロプロピルオキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキ
シ、２，２－ジフルオロエトキシ、及び－ＣＦ３からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロであり、Ｒ２は、Ｃ１－６アル
コキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ
、イソ－ブトキシ、ペンチル－オキシ、４－メチル－ブトキシ、ヘキシル－オキシ、及び
４－メチルペントキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロで
あり、Ｒ２は、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ－ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、またはシクロプロピルオキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及び
Ｒ１ｃは、水素であり、Ｒ２は、Ｒ２がＲ２ｂとともに環系を形成しないという条件で、
メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ－２－イ
ン－１－イルオキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチル－
オキシ、４－メチル－ブトキシ、ヘキシル－オキシ、４－メチルペントキシ、シクロプロ
ピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、
シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプ
ロポキシ、４－フルオロブトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、２
，２－ジフルオロエトキシ、４－メトキシブトキシ、２－ヒドロキシエトキシ、１，２－
ジヒドロキシエチル、－ＯＣＦ３、及び（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキ
シからなる群から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素であるか、ま
たはＲ２及びＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子
と一緒になって、以下の一般式を有する二環式縮合環系を形成し、

式中、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素またはメチルであり、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂの両方
が水素またはメチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及び
Ｒ１ｃは、水素であり、Ｒ２は、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオ
キシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シ
クロプロピルメトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、及び２，２－
ジフルオロエトキシからなる群から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、
水素であるか、またはＲ２及びＲ２ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘ
テロ脂環式環系を形成し、形成された環系は、それが縮合しているフェニル基と一緒にな
って、以下の式、
を有し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及び
Ｒ１ｃは、水素であり、Ｒ２は、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、イソ－ブトキシ、及
びシクロプロピルオキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、置換または
非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ１－６アルコキシ、置換または非置換－（
ＣＨ２）ｓ－Ｃ３－６シクロアルキル、置換または非置換－（ＣＨ２）ｓ－Ｃ２－５ヘテ
ロアリシクリル、置換または非置換－（ＣＨ２）ｓ－Ｃ２－５ヘテロアリール、及び置換
または非置換－（ＣＨ２）ｓ－Ｃ５－６アリールから選択され、式中、各ｓは、０、１、
２、及び３から選択される。Ｒ３は、例えば、水素、メチル、－ＣＤ３、エチル、－ＣＤ
２ＣＤ３、ｎ－プロピル、－ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３、イソ－プロピル、－ＣＤＣＤ３ＣＤ３
、及び－（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び－（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ
９ａＲ９ｂであってもよく、式中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃは独立して、水素及びＣ
１－４－アルキルから選択され、各ｔは、０、１、２、及び３からなる群から選択される
。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及び
Ｒ１ｃは、水素であり、Ｒ２は、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオ
キシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメ
トキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、２，２－ジフルオロエトキシ
からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル
環及びそれらが結合している原子と一緒になって、非置換２，３－ジヒドロベンゾフラン
－５－イル、非置換ベンゾフラン－５－イル、及び非置換２，２－ジメチル－２，３－ジ
ヒドロベンゾフラン－５－イルを形成し、Ｒ３は、水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、窒素原子に隣接する炭素原子に結合している１つの
Ｒ６またはＲ７と一緒になって、以下の式に従うヘテロ脂環式環系を形成する。
場合により、形成されたヘテロ脂環式環系は、上に示されるように追加のＲ６及び／ま
たはＲ７置換基を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、メ
チル、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、例えば、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ａは、
水素であり、Ｒ５ｂは、メチルまたは水素であるか、またはＲ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂ
は、水素であり、Ｒ４ｂは、メチルまたは水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、メ
チル、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、例えば、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ａは、
水素であり、Ｒ５ｂは、メチル、－ＣＦ３、または水素であるか、またはＲ４ａ、Ｒ５ａ
、及びＲ５ｂは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチル、－ＣＦ３、または水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は不在である（例えば、不飽和が存在する場合またはｑ
が０である場合）か、または水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＯＤ、置換また
は非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシ、例えば、重水素
、ハロゲン、メチル、及びメトキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＯＤ、
置換または非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１－４アルコキシ、例えば
、重水素、ハロゲン、メチル、及びメトキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６はフルオロであり、ｑは１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は不在である（例えば、ｐが０である場合または不飽和
が存在する場合）か、または水素、重水素、ハロゲン、及び置換または非置換Ｃ１－４ア
ルキル、例えば、水素、フルオロ、及びメチルから選択される。したがって、いくつかの
実施形態では、ｐは０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、メト
キシ、エトキシ、Ｃ１－２－ハロアルキル、及びＣ１－２－ハロアルコキシ、例えば、水
素、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ３、及び－Ｏ
ＣＨＦ２からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＸはＯである。
いくつかの実施形態では、ｍ及びｎは独立して、０及び１からなる群から選択され、例
えば、ｍは１であり、ｎは０または１である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａまたはＩＩｂ）に従う化合物、

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異
性体、及び重水素化類似体に関し、式中、
ｍは、１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１及びＲ１ｄの両方がハロゲン、例えば、フルオロであり、
Ｒ２は、非置換または置換Ｃ１－６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プ
ロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ－２－イン－１－イルオキシ、ｎ－ブ
トキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチル－オキシ、４－メチル－ブトキ
シ、ヘキシル－オキシ、４－メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピル
メトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シク
ロブチルエトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、４－フルオロブト
キシ、－ＯＣＦ３、及び（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシであり、
Ｒ２ｄは、水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、またはエチルであり、
ｔは、０または１であり、ｔが１であるとき、Ｒ６ａはハロゲン、例えば、フルオロで
ある。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）に従う化合物、またはその薬学
的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び立体異性体に関し、
式中、
ｍは、１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１及びＲ１ｄの両方がハロゲン、例えば、フルオロであるか、またはＲ１はフルオロ
であり、Ｒ１ｄは水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ２は、非置換または置換Ｃ１－６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プ
ロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ－２－イン－１－イルオキシ、ｎ－ブ
トキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチル－オキシ、４－メチル－ブトキ
シ、ヘキシル－オキシ、４－メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピル
メトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シク
ロブチルエトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、４－フルオロブト
キシ、－ＯＣＦ３、及び（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシであり、Ｒ２
ｄは、水素、フルオロ、またはヒドロキシルであり、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄのうちの少なくと
も１つは、水素ではなく、例えば、Ｒ２ｄは水素であり、Ｒ１ｄはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、メチル、またはエチルであり、
ｔは、０または１であり、ｔが１であるとき、Ｒ６ａはハロゲン、例えば、フルオロで
ある。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、エトキシ、ｎ－プ
ロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピルオキシ
、シクロプロピルメトキシ、イソブトキシ、及び２－フルオロエトキシであるか、または
Ｒ２は、それが結合しているフェニル環及びそれが結合している原子と一緒になって、以
下の式を有する二環式縮合環系を形成する環を含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］
－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フ
ェニル］メチル｝尿素、１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－
（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素、１
－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル
）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、１－［（２，
４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１
－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，３－ジヒドロ－１－ベン
ゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、３－（
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ベンジル）－１－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－（
１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、１－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（
４－エトキシベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、３－（４－シ
クロプロポキシベンジル）－１－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－（１－メチルピ
ペリジン－４－イル）尿素、１－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（４－（２－フ
ルオロエトキシ）ベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、３－（４
－（アリルオキシ）ベンジル）－１－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－（１－メチ
ルピペリジン－４－イル）尿素、または３－（ベンゾフラン－５－イルメチル）－１－（
２，４－ジフルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］
－１－（ピペリジン－４－イル）－３－［（４－プロポキシフェニル）メチル］尿素、１
－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル
）－３－［（４－プロポキシフェニル）メチル］尿素、３－｛［４－（シクロプロピルメ
トキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（
１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、１－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチ
ル］－３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（ピペリジン－４－イル）
尿素、３－｛［４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，
４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、３
－｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－ジフルオロフ
ェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素、３－（４－（アリルオキシ）ベ
ンジル）－１－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イ
ル）尿素、３－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフル
オロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、１－［（２，
４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－フルオロエトキシ）フェニル］
メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、３－［（１－ベンゾフラン－
５－イル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチ
ルピペリジン－４－イル）尿素、１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－
［（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペ
リジン－４－イル）尿素、３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－｛［４
－（３－フルオロプロポキシ）フェニル］メチル｝－３－（１－メチルピペリジン－４－
イル）尿素、３－｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４
－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、１－
［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２，３－ジヒ
ドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル
）尿素、１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル
）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、１－［（２，
４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］－１－（
１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル
］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキ
シ）フェニル］メチル｝尿素、及び１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１
－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニ
ル］メチル｝尿素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄは、Ｆであり、Ｒ１は、メチル、Ｃｌ、またはＦであ
り、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ
、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、
０または１であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ３は、水素、メチル、－ＣＤ３、エチル、－ＣＤ
２ＣＤ３、ｎ－プロピル、－ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３、イソ－プロピル、シクロプロピル、－
ＣＤＣＤ３ＣＤ３、－（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び－（ＣＨ２）ｔＣ
（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択され、式中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃは
独立して、水素またはＣ１－４－アルキルであり、各ｔは、０、１、２、及び３からなる
群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄは、Ｆであり、Ｒ１は、メチル、Ｃｌ、またはＦであ
り、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ
、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、
０であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ３は、水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄ及びＲ１は各々、Ｆであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ
１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、
存在する場合、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、０であり、Ｘ
は、Ｏであり、Ｒ３は、水素、メチル、－ＣＤ３、エチル、－ＣＤ２ＣＤ３、ｎ－プロピ
ル、－ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３、イソ－プロピル、シクロプロピル、－ＣＤＣＤ３ＣＤ３、－
（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び－（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９
ｂからなる群から選択され、式中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃは独立して、水素または
Ｃ１－４－アルキルであり、各ｔは、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄ及びＲ１は各々、Ｆであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ
１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、
存在する場合、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、０であり、Ｘ
は、Ｏであり、Ｒ３は、水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄ及びＲ１は各々、Ｆであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ
１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、
存在する場合、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、０であり、Ｘ
は、Ｏであり、Ｒ３は、水素またはメチルであり、Ｒ２は、エトキシ、ｎ－プロポキシ、
イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピル
オキシ、シクロプロピルメトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、及
び２，２－ジフルオロエトキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂは、
それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、非置換
２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、非置換ベンゾフラン－５－イル、及び非置換
２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄ及びＲ１は各々、Ｆであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ
１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、
存在する場合、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、０であり、Ｘ
は、Ｏであり、Ｒ３は、水素またはメチルであり、Ｒ２は、エトキシ、ｎ－プロポキシ、
イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピル
オキシ、シクロプロピルメトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、及
び２，２－ジフルオロエトキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂは、
それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、非置換
２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、非置換ベンゾフラン－５－イル、及び非置換
２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルを形成する。
いくつかの実施形態は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：

に従う化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び立
体異性体に関し、式中、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１－６アルコキシからなる群から選
択され、Ｒ３は、水素またはメチルであり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは同じであり、水素ま
たはメチルから選択される。
式（Ｖａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロ
ポキシ、アリルオキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピルオキシ、
シクロプロピルメトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、及び２，２
－ジフルオロエトキシである。
式（Ｖａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、イ
ソ－ブトキシ、及びシクロプロピルオキシである。
式（Ｖｂ）のいくつかの実施形態では、二環式環系は、以下の式を有するものから選択
される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、６５％未満のｈＥＲＧ阻害
％を有する。いくつかの実施形態では、ｈＥＲＧ阻害％は、５０％未満である。％。ある
特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、４０％未満、例えば、３０％未満
のｈＥＲＧ阻害％を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、６５％未満のｈＥＲＧ阻害
％及び８．４以上の５－ＨＴ２Ａ ｐＫｉを有する。いくつかの実施形態では、ｈＥＲＧ
阻害％は、５０％未満である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は
、４０％未満、例えば、３０％未満のｈＥＲＧ阻害％、及び８．４以上の５－ＨＴ２Ａ
ｐＫｉを有する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合
物、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩、多形体、または立体異性体
を患者に投与することを含む、患者における疾患を治療するための方法に関し、疾患は、
異常ホルモン活性、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病精神
病、嗜癖（アルコール、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びオピオイド）、ア
ジソン病、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病精神病、情動障害、攻撃性、動揺、アカシジア、
アルコール嗜癖、アルコール離脱、無月経、筋萎縮性側索硬化症、無快楽症、拒食症、抗
ＮＭＤＡＲ脳炎、不安、食欲障害、喘息、自閉症、行動障害、認知症に関連する行動障害
、衝動制御障害（ＩＣＤ）に関連する過食性障害、双極性障害、盲目、境界性障害、境界
性パーソナリティ障害、運動緩慢、過食症、ＩＣＤに関連する購入、心臓不整脈、脳血管
発作、シャルル・ボネ症候群、化学療法による嘔吐、小児自閉症、慢性疼痛、慢性不眠症
、コカイン嗜癖、認知障害、頭蓋顔面痛、顎関節（ＴＭＪ）／顎関節症（ＴＭＤ）、クッ
シング病、妄想、認知症、レビー小体を伴う認知症またはレビー小体型認知症、クロイツ
フェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）に関連する認知症及び精神病、ゲルストマン・ストロイス
ラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、鬱病、糖尿病（
インシュリン非依存性）、糖尿病性末梢神経障害、薬物嗜癖、複視、ダウン症候群、ジス
キネジア、気分変調症、ジストニア、射精障害、気腫、癲癇、錐体外路障害、線維筋痛症
、虚弱、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ＩＣＤに関連するギャンブル、
乳漏症、全般性不安障害、緑内障、脱毛または薄毛、幻覚、頭痛、痔疾、ハンチントン病
、高プロラクチン血症、高血圧症、ＩＣＤに関連する色情症、低血圧症、低グルタミン酸
血症障害、衝動制御障害、特発性血小板減少性紫斑病、性交不能症、失禁、眼内圧上昇、
不妊症、炎症性疼痛、不眠症、虚血、虚血性脳卒中、レビー小体病（ＬＢＤ）、学習障害
、性的衝動（減退した）、性的衝動減退、男性の低生殖能力、低精子運動、狼瘡、マシャ
ド・ジョセフ病、大鬱病、躁病、更年期症状、メタボリックシンドローム、メタンフェタ
ミン嗜癖、片頭痛、軽度認知障害（ＭＣＩ）、運動性チック、多発梗塞性認知症、多発性
硬化症、多発性発達障害、心筋梗塞、ミオクローヌス、神経因性疼痛、神経変性障害、神
経精神疾患、ニコチン嗜癖、認知症、鬱病、無関心、幻覚、唾液を垂らすこと（流涎症）
、便秘、疼痛、泌尿生殖器障害、及び睡眠障害から選択されるパーキンソン病の非運動症
状、強迫性障害、オンオフ現象、オピオイド嗜癖、骨粗鬆症、膵炎、パニック発作、パー
キンソン病、パーキンソン病認知症、パーキンソン病精神病、睡眠時周期性四肢運動（Ｐ
ＬＭＳ）、末梢血管疾患、下垂体腫瘍、疱疹症後神経痛、進行性核上性麻痺、クロイツフ
ェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むプリオン病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャ
インカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、プロラクチノーマ、情動調
節障害（ＰＢＡ）、精神運動遅滞、精神病、神経変性障害に続発する精神病、心身障害、
精神病性鬱病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、レイノー病、反射性交感神経性ジ
ストロフィー、レストレスレッグス症候群、網膜疾患、統合失調感情障害、統合失調症、
統合失調症の陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、敗血症、セロトニン症候群、性
機能不全、抗鬱剤使用に関連する性機能不全、睡眠時無呼吸、睡眠障害、睡眠持続障害不
眠症、社交不安障害、脊髄損傷、脊髄小脳萎縮症、自殺傾向、血栓症、血栓性脳卒中、血
栓性血小板減少性紫斑病、耳鳴、疲労、トゥレット症候群、一過性不眠症、外傷性脳損傷
、治療抵抗性鬱病、治療抵抗性統合失調症、振戦、腟乾燥、血管攣縮覚醒、血管性認知症
、パーキンソン病に関連する幻覚、パーキンソン病に関連する妄想、がん、脳癌、神経膠
腫、膵臓癌、性的欲求低下障害、パーキンソン病もしくは認知症を伴う成人２型糖尿病、
ならびに肝線維症からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物の好適な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所、または
腸内投与、非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注射、ならびに髄腔内、
直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれ得る。化合物は、所定の速度での
長期及び／または時限のパルス投与のために、持続または制御放出剤形、例えば、デポー
注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮（電気輸送等）パッチ等で投与される場合もある。
本発明の薬学的組成物は、それ自体が既知の様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒
、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル封入、封入、または錠剤化プロセスを用いて製造さ
れ得る。
したがって、本明細書に記載の使用のための薬学的組成物は、薬学的に使用され得る調
製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容
される担体を使用して、従来の様式で製剤化され得る。適切な製剤化は、選択される投与
経路に依存する。周知の技法、担体、及び賦形剤のうちのいずれも、好適なものとして、
かつ当該技術分野で、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで理解されるように使用され得る。
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される担
体と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。かかる担体は、本発明の化合物が
、治療される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル
剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として製剤化されることを可能にする。
特に指定のない限り、出発材料は、（限定されないが）Ｃｈｅｍｔｒｏｎｉｃａ、Ｍｅ
ｒｃｋ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｂｅｐ
ｈａｒｍ、Ｂｒｏａｄｐｈａｒｍ、Ｌａｒｏｄａｎ、Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ、及びＥｎａｍｉｎｅなどの商業的供給者から入手した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、２５℃で、４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ機器で記
録した。化学シフトは、残留溶媒を内部標準として使用して、ｐｐｍ（δ）で報告した。
ピーク多重度は、以下：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カ
ルテット；ｐ、ペンテット；ｈ、ヘプテット；ｍ、マルチプレット；ｂ ｓ、ブロードシ
ングレットまたはそれらの組み合わせのように表し、ｄｄ、ダブレットのダブレット、及
びｄｔ、ダブレットのトリプレットを含むが、これらに限定されない。
ＬＣ－ＭＳは、ＥＳ（＋）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析
計と組み合わせたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣで取得した。カラム：Ｗａｔｅｒ
ｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ２．１×３０ｍｍ Ｃ１８またはＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ－
１８ ２×５０ｍｍ。溶媒Ａ水＋０．１％のＴＦＡ及び溶媒Ｂアセトニトリル＋０．１％
のＴＦＡ。波長：２５４ｎＭ
分取ＨＰＬＣをＧｉｌｓｏｎシステムにおいて取得した。流量：１０ｍｌ／分 カラム
：ｋｒｏｍａｓｉｌ １００－５－Ｃ１８カラム。波長：２２０ｎＭ。溶媒Ａ 水＋０．
１％のＴＦＡ及び溶媒Ｂ アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ。勾配：１５分で４０％～
９５％のＢ
以下は使用される略語の例である。
出発材料及び中間体化合物の調製
中間体１：２－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチル
塩化チオニル（２１．６ｍｌ、２９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２９．８ｍｌ）
中の２－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］酢酸（６．２１ｇ、２９．８ｍｍｏ
ｌ）に添加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌してから、濃縮して表題の化合物（６
．７７ｇ、１００％）を得た。
中間体２：２－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］塩化アセチル
化合物を、２－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］酢酸を使用して、２－
［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチルと同様に調製した。
中間体３：１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼン
２－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチル（６．１２ｇ、２７ｍｍ
ｏｌ）をアセトン（８ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を水（８ｍｌ）中のアジ化ナトリ
ウム（２．４６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）に１０分にわたって添加した。さらに１時間攪拌
した後、混合物を水で希釈し、トルエン（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機相を、硫酸ナ
トリウムを使用して乾燥し、濾過した。濾液を約２５ｍｌに穏やかに濃縮した。混合物を
６５℃で２０分間攪拌してから、濃縮して表題の化合物（５．４１ｇ、９８％）を得た。
中間体４：１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼ
ン
化合物を、２－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］塩化アセチルを使用し
て、１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼンと同様に調
製した。
中間体５：Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－ア
ミン
４－フルオロベンジルアミン（８０．８ｍｍｏｌ、１０．４ｇ）をエタノール（８０ｍ
ｌ）中に溶解し、Ｎ－メチル－４－ピペリドン（８０．８ｍｍｏｌ、９．４３ｇ）を添加
した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６１．６ｍｍｏｌ、３５．４ｇ）を少
しずつ添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。水酸化ナトリウム（水溶液、５Ｍ）をｐ
Ｈ＞１３まで添加し、得られた混合物を１時間攪拌して、次いでジエチルエーテルと水と
に分配した。有機相を回収し、水相をもう一度ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有
機相を乾燥して蒸発させ、所望の中間体を黄色油（１７．４８ｇ、９７％）として得た。
中間体６：Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－
４－アミン
２，４－ジフルオロベンジルアミン（４．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をエタノール（３
０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ－メチル－４－ピペリドン（３．１６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を
添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．２ｍｍｏｌ、１１．８５
ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでジエチルエーテルと２Ｍの水酸化
ナトリウム（１００ｍｌ）とに分配した。有機相を回収して、２Ｍの塩酸（５０ｍｌ）で
抽出し、次いで酸性の水相を５Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）で塩基性にして、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥して蒸発させ、表題の化合物を黄色油（５．
９６ｇ、収率９１％）として得た。
中間体７：（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］
－１－メチルピペリジン－４－アミン及び（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－Ｎ－［（４－
フルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｍｏｌ、２１．２ｇ）を、エタノー
ル（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カル
ボキシレート（１０．８６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンジルアミン（６．２
８６ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度で４時間攪拌した後、飽和重炭酸
ナトリウム（１００ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽
出し、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の２５～１０
０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーに
より精製して、表題の化合物をエナンチオマーの１：１の混合物（８．９０ｇ、５５％）
として得た。
（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－メチ
ルピペリジン－４－アミン及び（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－Ｎ－［（４－フルオロフ
ェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン

トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３
Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛［（４－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリ
ジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－
｛［（４－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの１
：１の混合物（１．７３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）に添加した。５０分後、混合物を濃縮し
、エタノール（５３ｍｌ）中に再溶解した。ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、１９８
μｌ、２．６６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ、５
．３１ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０分間攪拌した後、さらにホルムアルデヒド
（３７％の水溶液、９９μｌ、１．３３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム（５６５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに４５分間攪拌した後、混合
物を濃縮した。重炭酸ナトリウム（飽和、１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物をジク
ロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮
した。粗製物質を、ジクロロメタン中の５～１５％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ
素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物をエナンチオ
マーの１：１の混合物（５４５ｍｇ、４３％）として得た。
中間体８：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛［（４－フルオロ
フェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（
３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－｛［（４－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペ
リジン－１－カルボキシレート
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の（４－フルオロフェニル）メタンアミン（１．０７ｍ
Ｌ、９．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１
－カルボキシレート（１．８７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム（２．７３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を２０分にわたって少しずつ添加
し、室温で１時間攪拌し続けた。反応物を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液、１００
ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（相分離
器）、濃縮した。粗製物（３ｇ）を、石油エーテル中の３０％の酢酸エチルで溶出する、
二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチ
ル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛［（４－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝
ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ
－４－｛［（４－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレー
ト（２．２ｇ、７８％）をラセミ混合物として、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－
フルオロ－４－｛［（４－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボ
キシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－｛［（４－フルオ
ロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、９％）
をラセミ混合物として得た。
中間体９：２－［３－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチ
ル
硫酸（４９μｌ、８８２μｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の２－（３－フルオロ
－４－ヒドロキシフェニル）酢酸（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）に添加した。１．５
時間後、酢酸ナトリウム三水和物（２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を濃縮した。粗製物を
酢酸エチル（５ｍｌ）中に懸濁し、濾過して濃縮した。ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
、臭化イソブチル（７９９μｌ、７．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１３ｍｇ、５．
８８ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０９ｍｇ、２９４μｍｏｌ）を
添加した。混合物を７０℃に加熱し、１６時間攪拌してから周囲温度に冷却して、酢酸エ
チル（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を水（５×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（相分離
器）、濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の０～１０％の酢酸エチルで溶出する、二
酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体エーテル（
６１９ｍｇ、８８％）を得た。材料をメタノール（４ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウ
ム（水溶液、２Ｍ、２．５８ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、塩酸（水
溶液、２Ｍ、３ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮して、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に再溶解した
。塩化チオニル（１．８７ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６
時間攪拌してから濃縮して、所望の塩化アシル（６３３ｍｇ、定量）得た。
中間体１０：２－［２－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセ
チル
化合物を、２－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）酢酸を使用して、２－［３
－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチルと同様に調製した。
収率：８７％。
中間体１１：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミ
ノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物を、（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン及びｔｅｒｔ－ブチル４－オ
キソピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メ
チル］－１－メチルピペリジン－４－アミンと同様に調製し、所望の中間体（定量）を得
た。
中間体１２：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン
－４－アミン
化合物を、２，４－ジメトキシベンジルアミン及び１－メチルピペリジン－４－オンを
使用して、Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミ
ンと同様に調製した。収率：７１％。
中間体１３：Ｎ－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン
－４－アミン
化合物を、（３，５－ジメトキシフェニル）メタンアミン及び１－メチルピペリジン－
４－オンを使用して、Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン
－４－アミンと同様に調製し、所望の中間体（８８％）を得た。テトラヒドロフランをエ
タノールの代わりに使用した。
中間体１３Ａ：Ｎ－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジ
ン－４－アミン
化合物を、（３，５－ジフルオロフェニル）メタンアミン及び１－メチルピペリジン－
４－オンを使用して、Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン
－４－アミンと同様に調製し、所望の中間体（５４％）を得た。テトラヒドロフランをエ
タノールの代わりに使用した。
中間体１４：メチル２－［３－ヒドロキシ－２－（２－メチルプロパ－２－エン－１－
イル）フェニル］アセテート及びメチル２－［３－ヒドロキシ－４－（２－メチルプロパ
－２－エン－１－イル）フェニル］アセテート
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エン（４．１５ｍｌ、４
１．２ｍｍｏｌ）、メチル２－（３－ヒドロキシフェニル）アセテート（４．５６ｇ、２
７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）
、及びＫ２ＣＯ３（７．５８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に１５時間加熱
した。混合物を、石油エーテル中の１７％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを
使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－｛３－［（２－メチルプ
ロパ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝アセテート（４．７ｇ）を得た。
ＮＭＰ（５０ｍｌ）中のメチル２－｛３－［（２－メチルプロパ－２－エン－１－イル
）オキシ］フェニル｝アセテート（３．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２２０℃に
８時間加熱した。水（１６０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（８００ｍｌ）
で抽出した。有機相を水（３×３００ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
て減圧下で濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の２５％の酢酸エチルで溶出する、二
酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－［３－
ヒドロキシ－２－（２－メチルプロパ－２－エン－１－イル）フェニル］アセテート（７
００ｍｇ）及びメチル２－［３－ヒドロキシ－４－（２－メチルプロパ－２－エン－１－
イル）フェニル］アセテートを得た。
中間体１５：４－（イソシアナートメチル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－
１－ベンゾフラン
ギ酸（１０ｍｌ）中のメチル２－［３－ヒドロキシ－２－（２－メチルプロパ－２－エ
ン－１－イル）フェニル］アセテート（７００ｍｇ）の溶液を、１００℃に２０分間加熱
した。溶媒を濃縮して、メチル２－（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾ
フラン－４－イル）アセテート（６７０ｍｇ）を得た。水酸化ナトリウム（１．９８ｍｌ
、５Ｍの水溶液、９．８９ｍｍｏｌ）を、メタノール（６ｍｌ）中のメチル２－（２，２
－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）アセテート（６７０ｍｇ
）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）
及びＨＣｌ（３ｍｌ、５Ｍの水溶液）を添加した。有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄して、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、２－（２，２－ジメチル－２，３－ジ
ヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）酢酸（５４０ｍｇ）を得た。塩化チオニル（２．
０ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の２－（２，２－ジメチル－
２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）酢酸（５４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ
）に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をアセトン（
３ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却して、水（３ｍｌ）中のＮａＮ３（２３８ｍｇ、３．６
７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物をトルエン（１００ｍ
ｌ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で（２０ｍｌに）濃縮
した。溶液を６０℃に１時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮して、４－（イソシアナート
メチル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン（４９２ｍｇ）を得
、それをさらに精製することなく使用した。
中間体１６：６－（イソシアナートメチル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－
１－ベンゾフラン
６－（イソシアナートメチル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフ
ランを、４－（イソシアナートメチル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベ
ンゾフランと同様に作製し、さらに精製することなく使用した。
中間体１７：（４－｛［２－（２Ｈ３）メチル（２Ｈ６）プロパン－２－イル］オキシ
｝フェニル）メタンアミン
Figure 2023116691000040
水素化ナトリウム（３９．６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍ
ｌ）中のｔｅｒｔ－ブタノール－ｄ１０（１００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加
した。３５分後、ガス発生が止まり、混合物を白色固体に濃縮した。固体をテトラヒドロ
フラン（１ｍｌ）中に再懸濁し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の４－フルオロベンゾ
ニトリル（１００ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間後、混合物を６
５℃に加熱した。２１時間後、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、混合物を酢
酸エチル（１ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、相分離器を使用して乾燥して、濃縮し
た。粗製物質を、石油エーテル中の１～６％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲル
を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－｛［２－（２Ｈ３）メチル（
２Ｈ６）プロパン－２－イル］オキシ｝ベンゾニトリル（６３．７ｍｇ、４２％）を得た
。
冷ボラン（２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、４－｛［２－（２Ｈ３）メチル（
２Ｈ６）プロパン－２－イル］オキシ｝ベンゾニトリル（６１．４ｍｇ、０．３３３ｍｍ
ｏｌ）に添加し、得られた混合物を６５℃に加熱した。１８時間後、混合物を濃縮し、メ
タノール（２ｍｌ）を添加した。ガス発生が止まったとき、混合物を５０℃に１５分間加
熱した。混合物を濃縮して、酢酸エチル（３ｍｌ）中に再溶解し、ＮａＯＨ（１ｍｌ、１
Ｍの水溶液）で洗浄して、有機相を分離し、相分離器を使用して乾燥して、濃縮し、所望
の中間体を油（３２．４ｍｇ、５２％）として得た。
中間体１８：（３，５－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾジオキセピン－８－イル）メ
タンアミン
水素化ナトリウム（１５．３ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５
ｍｌ）中の２－［５－（アミノメチル）－２－フルオロフェノキシ］エタン－１－オール
（５０．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２０分間攪拌した後、
混合物を５０℃に加熱した。３．５時間後、Ｋ２ＣＯ３（へらの先端）を添加し、混合物
を６０℃に加熱した。２時間後、混合物をマイクロ波反応器内で２００℃に３０分間加熱
し、茶色の溶液を得た。水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、混合物を
酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、
濃縮して、所望の中間体の溶液（１ｍｌ）を得た。この材料をさらに精製することなく使
用した。
中間体１９：２－（アミノメチル）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン
水素化ナトリウム（８８ｍｇ、６０％、３．６７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（
１ｍｌ）中の２－アミノ－４－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏ
ｌ）の攪拌された溶液に添加し、続いてヨウ化メチル（１８３μｌ、２．９４ｍｍｏｌ）
を添加した。２時間後、さらに水素化ナトリウム（４２ｍｇ、６０％、１．７５ｍｍｏｌ
）を添加し、続いてヨウ化メチル（９０μｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１
７時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、水相を酢酸エチル（３
×３ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製
物質を、石油エーテル中の１～１５％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用
したカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（ジメチルアミノ）－４－フルオロ
ベンゾニトリル（１１１ｍｇ、９２％）を得た。
ボラン（２．０ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を、２－（ジメチルアミノ）
－４－フルオロベンゾニトリル（１１１ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）に添加した。室温で
１８時間攪拌した後、さらにボラン（２ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物を４５℃に加熱した。４５℃でさらに２４時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（
５ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨ（３×４ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄した。有機相を、相分
離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体（１１２ｍｇ）を得た。
中間体２０：（４－シクロプロポキシフェニル）メタンアミン
４－シアノフェノール（１．０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．０ｍｍ
ｏｌ、５．２５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．８ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ）、シクロプロピ
ルブロミド（３１．９ｍｍｏｌ、２．６４ｍｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４
．０ｍｌ）を、密閉厚壁容器中で１５０℃で２０時間攪拌し、次いで水とジエチルエーテ
ルとに分配した。有機相を水で数回洗浄し、次いで乾燥して蒸発させ、残渣を、石油エー
テル中の２５～５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して、４－シクロプロピルオキシ－ベンゾニトリル（８３２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収
率６５％）を得た。４－シクロプロピルオキシ－ベンゾニトリル（１．１８８ｇ、７．４
６ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却して、ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３０ｍｌ、３０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間、及び６０℃で３０分間攪拌し、次いでそ
れをメタノール（１０ｍｌ）でクエンチして、蒸発させ、メタノール（２０ｍｌ）中で２
時間加熱還流した。混合物を蒸発させて、ジエチルエーテルと水酸化ナトリウム（水溶液
、１Ｍ）とに分配した。有機相を回収し、塩酸（水溶液、１Ｍ）で抽出した。水相を水酸
化ナトリウム（水溶液、５Ｍ）で塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機
相を乾燥し、蒸発させて、粗（４－シクロプロポキシフェニル）メタンアミン（８７８ｍ
ｇ、収率７２％）を得た。
中間体２１：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミ
ノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート
（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（８．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）をエタ
ノール（６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート
（１１．３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム（２３．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。次い
で、ＮａＯＨ（１６０ｍｌ、２Ｍ、水溶液）を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出
した。有機相を水及び塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、濾過して減圧下で
濃縮し、所望の中間体（１８．３ｇ）を得た。この中間体をさらに精製することなく使用
した。
中間体２２：２－（トリメチルシリル）エチル４－［（クロロカルボニル）［（２，４
－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（１．６８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の２－（トリメチルシリル）エチル４－オキソピペリジン－１
－カルボキシレート（２．４ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）に添加し、続いてトリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（４．４６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１
時間攪拌した。次いで、ＮａＯＨ（０．５Ｍ、水溶液）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗
中間体を、酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、２－（トリメチルシリル）エチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェ
ニル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４９ｇ）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２－（トリメチルシリル）エチル４－｛［（２，４－ジ
フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０４ｇ、
５．４９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．８ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（１０ｍｌ）中のトリホスゲン（１．０９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添
加した。反応物をこの温度で１時間攪拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、ジエチル
エーテル中に溶解して、ＨＣｌ（０．５Ｍの水溶液）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４
を使用して乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗中間体を、ヘキサン中の２５％の酢
酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製
して、所望の中間体（１．９８ｇ）を得た。
中間体２３：７－（アミノメチル）－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１
－ベンゾピラン－４－オール
ＬｉＡｌＨ４（２８．３ ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中の
２，２－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－カル
ボニトリル（３０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）に室温で少しずつ添加した。混合物を５０
℃に一晩加熱し、次いでガス発生が止まるまでＮａＳＯ４ ＊１０ Ｈ２Ｏを少しずつ添加
し、混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、濾過し、濃縮して所望の中間体（３０．
０ｍｇ、収率９７％）を得た。
中間体２４：（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メタンアミン
ＬｉＡｌＨ４（３７．７ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中の２
，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル（４６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ
）に室温で少しずつ添加した。混合物を５０℃に一晩加熱し、次いでガス発生が止まるま
でＮａＳＯ４ ＊１０ Ｈ２Ｏを少しずつ添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し
て、濾過し、濃縮して所望の中間体（４６．０ｍｇ、収率９７％）を得た。
中間体２５：（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン
ＬｉＡｌＨ４（８４．５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の３
－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）
に室温で少しずつ添加した。混合物を５０℃に一晩加熱し、次いでガス発生が止まるまで
ＮａＳＯ４ ＊１０ Ｈ２Ｏを少しずつ添加し、混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し
て、濾過し、濃縮して所望の中間体（２３．７ｍｇ、収率３１％）を得た。
中間体２６：Ｎ－｛［２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル］メチル｝－１
－メチルピペリジン－４－アミン
ベンジルアルコール（０．７７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）中の
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシ（０．９７ｇ、８．６ｍｇ）の攪拌された溶液に室温で添加
した。室温で１０分間攪拌した後、２，４－ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、７
．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。さらに９０分後、水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を
ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾
燥し、固体に濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の２５～５０％のジクロロメタンで
溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－
（ベンジルオキシ）－４－フルオロベンゾニトリルを白色固体（１．３３ｇ、８１％）と
して得た。
ボラン（１．４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）の冷たい溶液を、２－（ベンジルオ
キシ）－４－フルオロベンゾニトリル（２０８ｍｇ、９１５μｍｏｌ）に添加した。室温
で１５時間攪拌した後、さらにボラン（１．４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加
した。さらに１９時間攪拌した後、さらにボラン（１．０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１
Ｍ）を添加した。３時間後、混合物を水酸化ナトリウム（５ｍｌ、１Ｍの水溶液）に添加
し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥
し、濃縮して、［２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル］メタンアミンを油（
２６０ｍｇ、定量）として得た。この材料をさらに精製することなく使用した。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した
５分後、Ｎ－メチル－４－ピペリドン（１５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、エタノール
（５ｍｌ）中の［２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル］メタンアミン（２０
４ｍｇ、８８２μｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。６時間後、反応混合物を濃縮し
、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に再溶解して、水酸化ナトリウム（５ｍｌ、１Ｍの水溶液
）で洗浄し、水相をさらにジクロロメタン（２×１ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を
、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体を黄色油（２５３ｍｇ、収率８７
％）として得た。
中間体２７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（クロロカルボニル）［（２，４－ジフルオロフ
ェニル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のジホスゲン（１８４μｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２
Ｃｌ２（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル
］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＰＥＡ（１．０７ｍｌ、６．１５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で滴加した。室温で１０分
間攪拌した後、さらにＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のジホスゲン（１００μｌ、０．８３７
ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間攪拌した後、ＮａＯＨ（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を
添加した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、石油エーテル
中の３～１２％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
所望の中間体（１．３４ｇ）を得た。
中間体２８：フェニルＮ－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］カルバメート
４－シアノフェノール（１ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．０ｍｍｏｌ
、５．２５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．８ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ）、シクロプロピルブ
ロミド（３１．９ｍｍｏｌ、２．６４ｍｌ）及びジメチルアセトアミド（４．０ｍｌ）を
、密閉容器中で１５０℃で２０時間攪拌し、次いで水とジエチルエーテルとに分配した。
有機相を水で数回洗浄し、次いで乾燥して蒸発させ、粗製物を、石油エーテル中の２０～
３０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィー
により精製して、４－シクロプロピルオキシ－ベンゾニトリル（４０５ｍｇ、２．５４ｍ
ｍｏｌ、収率３２％）を得た。この手順をもう一度繰り返し、４－シクロプロピルオキシ
－ベンゾニトリル（８３２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。２つのバッチ
を合わせて１．１８８ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）を得、これを氷浴で冷却して、ＢＨ３溶液
（３０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２
０時間、及び６０℃で３０分間攪拌し、次いでメタノール（１０ｍｌ）でクエンチして、
蒸発させ、メタノール（２０ｍｌ）中で２時間加熱還流した。混合物を蒸発させて、エー
テルと１ＭのＮａＯＨとに分配した。有機相を回収して１ＭのＨＣｌで抽出し、水相を分
離して５ＭのＮａＯＨで塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出して有機相を回収し
、乾燥して蒸発させ、粗４－シクロプロピルオキシ－ベンジルアミン（８７８ｍｇ、５．
３７ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。この材料をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、
ピリジン（８．１ｍｍｏｌ、６６０μｌ）を添加し、続いてジクロロメタン（４．０ｍｌ
）中に溶解したクロロギ酸フェニル（７．０ｍｍｏｌ、９０６μｌ）を氷浴で滴加し、混
合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタンと１ＭのＨＣｌとに分配して、有機相を分
離し、乾燥して蒸発させ、結晶材料を得た。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し
て、表題の化合物（８８１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。母液から別の収
穫物を結晶化した（２１８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）。フェニルＮ－［（４－シクロプロ
ポキシフェニル）メチル］カルバメートの合わせた収率は７２％であった。
中間体２９：１－ブトキシ－４－（イソシアナートメチル）ベンゼン
２－（４－ブトキシフェニル）酢酸（４．０ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメ
タン（２４ｍｌ）、塩化チオニル（１６ｍｌ）及びＤＭＦ（１６０μｌ）の混合物中に２
時間還流した。混合物を蒸発させて、ジエチルエーテルを添加した。固体を除去し、エー
テル抽出物を蒸発させて、２－（４－ブトキシフェニル）塩化アセチル（４．３５ｇ、収
率１００％）を得た。この酸塩化物（３．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍ
ｌ）中に溶解し、水（１０ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（１．３５ｇ、２０．５３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に０℃で１０分間添加した。０℃で１時間攪拌した後、混合物を冷水（４０ｍ
ｌ）で希釈し、トルエン（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、３０℃の水浴を使用してロータリーエバポレーターで６０ｍｌに濃縮した
。次いでトルエンの溶液を、ガス発生が止まるまで（３０分間）、油浴で６５℃に加熱し
た。混合物をさらに５分間攪拌して、その後、蒸発させて油を得、それをｎ－ヘプタン（
４０ｍｌ）中に溶解した。溶液を濾過してあらゆる固体を除去し、濾液を蒸発させて、表
題の化合物を油（３．２１ｇ、収率１００％）として得た。
中間体３０：１－エトキシ－４－（イソシアナートメチル）ベンゼン
化合物を、１－ブトキシ－４－（イソシアナートメチル）ベンゼンと同様に調製した。
中間体３１：フェニルＮ－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－
２－フルオロフェニル｝メチル）カルバメート
２－フルオロ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（９８２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）、
イミダゾール（２０．０ｍｍｏｌ、１．３７５ｇ）、及びＤＭＦ（４．０ｍｌ）を攪拌し
、ＤＭＦ（４．０ｍｌ）中に溶解したｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１４．０ｍｍ
ｏｌ、２．１７５ｇ）の溶液を添加した。混合物を２０℃で２０時間攪拌し、次いで水と
ジエチルエーテルとに分配した。有機相を水で数回洗浄し、乾燥して蒸発させ、残渣を、
石油エーテル中の３０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、シリル化ベンズアルデヒドを油として得た。この材料
をエタノール（５ｍｌ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７．０ｍｍｏｌ、２７０
ｍｇ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで濃縮し、水とジエチルエーテルとに分
配した。有機相を分離し、蒸発させて、中間体ベンジルアルコール（９６１ｍｇ、３．７
５ｍｍｏｌ、２つのステップにわたって収率５４％）を得た。このアルコール（９６１ｍ
ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、ジイソプロピルエチル
アミン（９．４ｍｍｏｌ、１．６４ｍｌ）、続いてｐ－トルエンスルホニルクロリド（５
．６３ｍｍｏｌ、１．０８３ｇ）を添加した。混合物を７２時間攪拌し、次いで石油エー
テル中の３０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、中間体トシル酸ベンジル（８６６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収
率５６％）を得た。この材料（８５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム
（４．０ｍｍｏｌ、７５０ｍｇ）、及びＤＭＦ（３．０ｍｌ）を攪拌し、ピリジン（１．
０ｍｍｏｌ、８１μｌ）を添加した。混合物を２２時間攪拌し、次いで０．５ＭのＨＣｌ
とジエチルエーテルとに分配した。有機相を分離し、次いで蒸発させて、残渣を、石油エ
ーテル中の３０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマト
グラフィーにより精製して、中間体フタルイミド誘導体（７３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）
を得た。この材料を、エタノール（５ｍｌ）及びメチルアミン溶液（８Ｍ、４０ｍｍｏｌ
、５．０ｍｌ）の混合物中で２０時間攪拌し、次いで濃縮して、残渣を、メタノールで溶
出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体
ベンジルアミン（１０４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、２つのステップにわたって収率２０
％）を得た。この材料（１０４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍ
ｌ）中に溶解し、ピリジン（１．０ｍｍｏｌ、８２μｌ）を添加し、混合物を氷浴で冷却
して、クロロギ酸フェニル（０．８ｍｍｏｌ、１０４μｌ）を添加した。混合物を１時間
攪拌し、次いで水とジエチルエーテルとに分配して、有機相を分離し、蒸発させて、残渣
を、石油エーテル中の３０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、フェニルＮ－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメ
チルシリル）オキシ］－２－フルオロフェニル｝メチル）カルバメート（１６５ｍｇ、収
率１００％）を得た。
中間体３３：２－［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］塩化
アセチル
化合物を、２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）酢酸及び２－ヨードプロパ
ンを臭化イソブチルの代わりに使用して、２－［３－フルオロ－４－（２－メチルプロポ
キシ）フェニル］塩化アセチルと同様に調製した。ヨウ化テトラブチルアンモニウムを省
略した。
中間体３４：２－フルオロ－４－（イソシアナートメチル）－１－（プロパン－２－イ
ルオキシ）ベンゼン
化合物を、２－［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］塩化ア
セチルを使用して、１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベン
ゼンと同様に調製した。
中間体３５：２－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］塩化
アセチル
化合物を、２－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）酢酸及び２－ヨードプロパ
ンを使用して、２－［２－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセ
チルと同様に調製した。
中間体３６：２－フルオロ－１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イ
ルオキシ）ベンゼン
化合物を、２－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］塩化ア
セチルを使用して、１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベン
ゼンと同様に調製した。
中間体３７：２－［３－メチル－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］塩化ア
セチル
化合物を、２－（４－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）酢酸及び２－ヨードプロパン
を臭化イソブチルの代わりに使用して、２－［２－フルオロ－４－（２－メチルプロポキ
シ）フェニル］塩化アセチルと同様に調製した。ヨウ化テトラブチルアンモニウムを省略
した。
中間体３８：４－（イソシアナートメチル）－２－メチル－１－（プロパン－２－イル
オキシ）ベンゼン
化合物を、２－［３－メチル－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］塩化アセ
チルを使用して、１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼ
ンと同様に調製した。
実施例１：１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－［（３Ｒ，４Ｓ）－
３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－３－［（４－フルオロフェニル）メ
チル］尿素；トリフルオロ酢酸（１ａ）及び１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチ
ル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－３－
［（４－フルオロフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸（１ｂ）
ジクロロメタン中の（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１０４μｍｏｌ）
及びトリエチルアミン（３５μｌ、２５０μｍｏｌ）を、シリンジポンプ（０．５ｍｌ／
時）を使用してジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（６μｌ、５０μｍｏｌ）
に添加した。混合物を周囲温度でさらに１時間攪拌してから、ジクロロメタン（０．５ｍ
ｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１
－メチルピペリジン－４－アミン及び（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－Ｎ－［（４－フル
オロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（１：１、８３μｍｏｌ）
を添加した。２４時間後、混合物を水（１．５ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン
（１．５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した。粗製物質
を、水中の２０～８５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出す
るＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。収率：３１．３ｍｇ、５５％：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１８－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０
５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ
），５．１７－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ）
，４．４３（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｑｄ，２Ｈ），３．９１－３．７２（ｍ，５Ｈ），
３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．９４－２．７５（ｍ，４Ｈ），２
．６３－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４３４．３［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例２：３－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリ
ジン－４－イル）－１－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（２
）
ジクロロメタン中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチルピペ
リジン－４－アミン（０．３４ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）をジクロロメタン中の１－（イソシ
アナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼン（０．３７ｍｍｏｌ、７７ｍ
ｇ）に添加した。溶液を１時間攪拌し、次いでジクロロメタンと水酸化ナトリウム（水溶
液、０．５Ｍ）とに分配した。有機相を分離して、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過して
蒸発させた。粗生成物を、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより
精製した。収率：１０１ｍｇ、６３％：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ
）δ７．１１－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ）
，６．３８（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ
，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，５
Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，３Ｈ）
，１．７７－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４７０．３［
Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリ
ジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；ト
リフルオロ酢酸（３）
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロ
ポキシ）ベンゼン（６１．５ｍｇ、３００μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ
－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（６
０．０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）に添加した。混合物を一晩攪拌し、次いで濃縮した。粗製
物質を、水中の３８～７２％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶
出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３１ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ）
，６．７９（ｍ，４Ｈ），４．７８－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４
．２９（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ
），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，２Ｈ），２．０７（
ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４
４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－メチ
ルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ
酢酸（４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４－（２－
メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン－１－カルボ
キシレート
室温のジクロロメタン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロ
フェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（４６９ｍｇ、１．６１
ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ジクロロメタン（０．２ｍｌ）中の１－（イソシアナー
トメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼン（３９６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）
の溶液を１分にわたって滴加した。混合物を２．５時間攪拌し、次いでさらに１－（イソ
シアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼン（１９８ｍｇ、０．９６ｍ
ｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１．５時間攪拌し、次いで濃縮して、所望の中間体
（８１１ｍｇ）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－メチルプロポキ
シ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
室温のジクロロメタン（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフル
オロフェニル）メチル］（｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバ
モイル）アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の
攪拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。１時間後、反応混合物
を濃縮した。粗製物質を、水中の３０～８０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオ
ロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（２３ｍｇ、３９％）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．６０（ｂｓ，１Ｈ），９
．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｔ，
４Ｈ），４．６９－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ
），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ），２．１３－
１．９８（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ
－ＭＳ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリ
ジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素
；トリフルオロ酢酸（５）
１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼン（２３．
９ｍｇ、１２５μｍｏｌ）をジクロロメタン（５００μｌ）中のＮ－［（２，４－ジフル
オロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（２０．０ｍｇ、８３．２
μｍｏｌ）に添加した。混合物を一晩攪拌し、次いで濃縮した。粗製物質を、水中の３０
～６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣによ
り精製して、表題の化合物（３２ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
クロロホルム－ｄ）δ１１．９９（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０２（ｄ
，２Ｈ），６．８７－６．７５（ｍ，４Ｈ），４．８３－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５
１（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，
２Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１３
（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４３２．３
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：３－｛［３－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝
－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）
尿素；トリフルオロ酢酸（６）
アセトン（１００μｌ）中の２－［３－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェ
ニル］塩化アセチル（４８．９μｌ、２００μｍｏｌ）を水（１００μｌ）中のアジ化ナ
トリウム（１８．２ｍｇ、２８０μｍｏｌ）に０℃で添加した。１時間後、混合物を水（
１ｍｌ）で希釈し、トルエン（３×１ｍｌ）で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムを使
用して乾燥し、濾過した。濾液を約１ｍｌに穏やかに濃縮した。混合物を６０℃で１５分
間攪拌し、次いで０℃に冷却した。トルエン（１ｍｌ）中のＮ－［（４－フルオロフェニ
ル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（４８．９ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を
添加して、混合物を周囲温度に加熱した。２時間後、混合物を濃縮して、粗製物を、水中
の２５～４５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬ
Ｃにより精製して、表題の化合物（６９．８ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ），
７．０１（ｔ，２Ｈ），６．８６－６．７１（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．
６９（ｄｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，
２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２
６－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｑ，１Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），１．０１
（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７：３－｛［２－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝
－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）
尿素；トリフルオロ酢酸（７）
化合物を、２－［２－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチ
ルを使用して、実施例６と同様に調製した。収率：２９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，クロロホルム－ｄ）δ１２．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，２Ｈ），７．０４
（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ
），４．８１－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），
３．６６（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｓ，
３Ｈ），２．１６（ｔｔ，２Ｈ），２．０５（ｄｑ，１Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ），１
．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチ
ル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペ
リジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸（８）
メチル２－｛４－［（２－メチルプロパ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ア
セテート
３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エン（１．４１ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を、アセト
ン（５０ｍｌ）中のメチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート（１．６６ｇ、１
０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を加熱
還流し、一晩攪拌してから周囲温度に冷却して、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、セラ
イトのプラグで濾過して、濃縮した（２．１１ｇ、９６％）。
メチル２－［４－ヒドロキシ－３－（２－メチルプロパ－２－エン－１－イル）フェニ
ル］アセテート
メチル２－｛４－［（２－メチルプロパ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ア
セテート（１．９４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリドン（４５ｍｌ）
中に溶解した。混合物を２００℃に加熱し、一晩攪拌してから周囲温度に冷却して、濃縮
した（２．５６ｇ、当量、２０％のＮ－メチル－２－ピロリドン含有）。
メチル２－（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）ア
セテート
メチル２－［４－ヒドロキシ－３－（２－メチルプロパ－２－エン－１－イル）フェニ
ル］アセテート（２．４３ｇ、２０％のＮ－メチル－２－ピロリドン含有、８．８１ｍｍ
ｏｌ）を、ギ酸（３３．２ｍｌ）中に溶解した。混合物を１００℃に加熱し、一晩攪拌し
てから周囲温度に冷却して、濃縮した。粗製物を、石油エーテル中の０～１５％の酢酸エ
チルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して
、所望の中間体（１．８４ｇ、９５％）を得た。
５－（イソシアナートメチル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフ
ラン
メチル２－（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）ア
セテート（１．８４ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、水酸
化ナトリウム（水溶液、２Ｍ、８．３５ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後
、塩酸（水溶液、１Ｍ、５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（相分離器）、濃縮し、
ジクロロメタン（２ｍｌ）中に再溶解した。塩化チオニル（６．０８ｍｌ、８３．５ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間攪拌してから、濃縮した。粗製物をアセト
ン（５．５２ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。水（５．５２ｍｌ）中のアジ化ナトリ
ウム（７６０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、混合物を水（５
０ｍｌ）で希釈し、トルエン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム
を使用して乾燥し、濾過した。濾液を約５５ｍｌに穏やかに濃縮した。混合物を６０℃で
２０分間攪拌してから濃縮した（１．７７ｇ、定量）。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２，３
－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４
－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の５－（イソシアナートメチル）－２，２－ジメチル
－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（
２．５ｍｌ）中のＮ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジ
ン－４－アミン（２８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を３０分間攪拌し、
次いで濃縮した。粗製物質を、水中の１０～４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフ
ルオロ酢酸含有）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（４
４８ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．
７２（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），６．８９－６．７７（ｍ，４Ｈ），６．６
１（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ
），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．９０－
２．７３（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｑｄ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．４６（ｓ
，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（３，３－ジメチ
ル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペ
リジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸（９）
（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メタンアミン
３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－カルボン酸（１１５．
ｍｇ、６００μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、塩化オキサリル（５６
．７μｌ、６６０μｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間攪拌してから、Ｎ，
Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．３μｌ）を添加した。４０分後、アンモニア（２８％の
水溶液、１．０２ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに３０分間激し
く攪拌した。有機相を分離した。水相をジクロロメタン（２ｍｌ）で抽出した。合わせた
有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した。ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．４ｍ
ｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１４時間攪拌してから５０℃に加熱
した。さらに７時間後、さらにボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２ｍｌ、１．２
ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１７時間攪拌した。反応物をメタノールでクエンチし、濃
縮した。水酸化ナトリウム（水溶液、１Ｍ、１０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタ
ン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を塩酸（水溶液、１Ｍ、１０ｍｌ）で抽出した。
水相を、水酸化ナトリウム（水溶液、５Ｍ）を使用して塩基性にし、ジクロロメタン（３
×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した（４５ｍｇ、４２％）
。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（３，３－ジメチル－２，３
－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４
－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のジホスゲン（１２μｌ、１００μｍｏｌ）の攪拌された
溶液に、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベ
ンゾフラン－５－イル）メタンアミン（３５．４ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。ジ
イソプロピルエチルアミン（１０５μｌ、６００μｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分
間攪拌してからＮ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン
－４－アミン（７１ｍｇ、２９５μｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後、混合物を水酸
化ナトリウム（水溶液、１Ｍ、２ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した。粗製物質を、水中の２０～
５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより
精製して、表題の化合物（９１ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ク
ロロホルム－ｄ）δ１２．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．１４（ｑ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ
，１Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｔｔ，
１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２
１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）
，２．１８（ｑｄ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ
：４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，３－ジヒ
ドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル
）尿素（１０）
ビス（フェニルＮ－［（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］カ
ルバメート）
（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メタンアミン（５９ｍｇ、０．３
９ｍｍｏｌ）及びピリジン（６５μｌ、０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中
で攪拌し、クロロギ酸フェニル（７１μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室
温で２時間攪拌し、次いでジクロロメタンと水酸化ナトリウム（水溶液、０．５Ｍ）とに
分配した。有機相を分離し、乾燥して蒸発させ、残渣を、石油エーテル中の６７％の酢酸
エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、所望の中間体（８８ｍｇ、８３％）を得た。
１－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－
イル）メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素
Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン
（１０１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びビス（フェニルＮ－［（２，３－ジヒドロ－１－
ベンゾフラン－５－イル）メチル］カルバメート）（８８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を
、トルエン（２．０ｍｌ）中に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（１０５μｌ、６
．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１７時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウ
ム（水溶液、０．５Ｍ）とエーテルとに分配した。有機相を分離し、濃縮した。残渣を、
酢酸エチル中の０～３３％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラム
クロマトグラフィーにより精製した。所望の材料を含有する留分を貯留し、濃縮し、ジエ
チルエーテル中に懸濁し、濾過して固体を除去した。透明な溶液を蒸発させて、表題の化
合物を油（９２ｍｇ、６８％）として得た。この油をエーテル／ヘキサン中に粉砕し、表
題の化合物を結晶性非吸湿性遊離塩基（６９．２ｍｇ、５１％）として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２２（ｑ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）
，６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８５－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４
．５５（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，２
Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｄ，２Ｈ），２．２９
（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４１６．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１（比較）：１－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メ
チルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル
｝尿素；トリフルオロ酢酸（１１）
化合物を、Ｎ－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－
４－アミン及び１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼン
を使用して、実施例２と同様に調製した。収率：６２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
クロロホルム－ｄ）δ７．０２（ｄ，２Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７
４（ｄ，２Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６０（
ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，
２Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ
），２．２７－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｑ，１Ｈ），１．９６－１．８５（
ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２（比較）：１－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－１－（１－メ
チルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル
｝尿素；トリフルオロ酢酸（１２）
化合物を、Ｎ－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－
４－アミン及び１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼン
を使用して、実施例２と同様に調製した。収率：３４％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
クロロホルム－ｄ）δ７．０２（ｄ ２Ｈ），６．８０－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．３
４（ｍ，３Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），
４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｄ，
２Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０１
（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：
４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：１－［（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１－（１－
メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチ
ル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３）
２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロベンゾニトリル

室温のジオキサン（１５ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３４ｇ、２１
ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に、ベンジルアルコール（２．３３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を
一度に添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いで２，４－ジフルオロベンゾニトリル（
１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１．５時間攪拌し、次いで水
（１０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機相を、相分離器を使用して乾燥し、固体に濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中
の２５～５０％のジクロロメタンで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、所望の中間体（１．３３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、８１％）を
得た。
［２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル］メタンアミン
２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロベンゾニトリル（２０８ｍｇ、０．９２ｍｍｏ
ｌ）を４℃のＢＨ３（１．４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）の溶液中に溶解した。５
時間後、さらにＢＨ３の溶液（１．４ｍｌ）を室温で添加し、さらに１９時間後、さらに
ＢＨ３の溶液（１ｍｌ）を添加して３時間攪拌を続け、次いでＮａＯＨ（５ｍｌ、１Ｍの
水溶液）を滴加して、混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を
、相分離器を使用して乾燥し、油（２６０ｍｇ）に濃縮した。
Ｎ－｛［２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル］メチル｝－１－メチルピペ
リジン－４－アミン
室温のエタノール（５ｍｌ）中の［２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル］
メタンアミン（２０４ｍｇ）の攪拌された溶液に、１－メチルピペリジン－４－オン（１
６３μｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７２ｍｇ）を一度に添加
した。混合物を６時間攪拌して、次いで濃縮し、ＮａＯＨ（５ｍｌ、１Ｍの水溶液）で希
釈して、ジクロロメタン（３×５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を、相分離器を使用
して乾燥し、油（２５３ｍｇ）に濃縮した。
１－｛［２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル］メチル｝－１－（１－メチ
ルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝
尿素（１３ｂ）

室温のジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ－｛［２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフ
ェニル］メチル｝－１－メチルピペリジン－４－アミン（１２７ｍｇ）の攪拌された溶液
に、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプ
ロポキシ）ベンゼン（１１２ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を３時間攪拌し、次いでＮ
ａＯＨ（３×１ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し
、油（２２９ｍｇ）に濃縮した。
１－［（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリ
ジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；ト
リフルオロ酢酸
エタノール（５ｍｌ）中の１－｛［２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル］
メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポ
キシ）フェニル］メチル｝尿素（９０ｍｇ）の窒素雰囲気下で攪拌された溶液に、木炭（
５８ｍｇ）上のパラジウム（１０重量％）を室温で一度に添加した。窒素雰囲気を水素雰
囲気と交換し、混合物を２．５時間攪拌した。水素雰囲気を除去し、混合物をセライトの
プラグでエタノールを用いて濾過し、濾過した溶媒を粗油に濃縮した。粗製物質を、水中
の５５～７５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬ
Ｃにより精製して、表題の化合物（３３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、４つのステップにわ
たって４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．１３
（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ）
，６．６１（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ
，４Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ），２．
８２（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｑ，２Ｈ），２．１２－１．９４
（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４４４．３
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－３－｛［２－ヒドロキシ－４
－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イ
ル）尿素；トリフルオロ酢酸（１４）
２－（ベンジルオキシ）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゾニトリル
室温のジオキサン（２ｍｌ）中の２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロベンゾニトリ
ル（２０８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、イソブタノール（１２６μｌ
）、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４６ｍｇ）を一度に添加した。混合物を１
７時間攪拌し、次いで水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（２８７ｍｇ）に濃
縮した。
［２－（ベンジルオキシ）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メタンアミン
２－（ベンジルオキシ）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゾニトリル（２８７ｍｇ
ｍｍｏｌ）を４℃のＢＨ３（１ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）の溶液中に溶解した
。１．５時間後、混合物を６０℃に加熱し、１．５時間後、さらにＢＨ３溶液（１ｍｌ）
を添加して、１７時間攪拌を続けた。混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ（４ｍｌ、１Ｍの
水溶液）を滴加し、混合物をジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
相を、相分離器を使用して乾燥し、油（３９３ｍｇ）に濃縮した。
３－｛［２－（ベンジルオキシ）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝
－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）
尿素
０℃のジクロロメタン（１ｍｌ）中のジホスゲン（５０μｌ）の攪拌された溶液に、ジ
クロロメタン（１ｍｌ）中の［２－（ベンジルオキシ）－４－（２－メチルプロポキシ）
フェニル］メタンアミン（１０２ｍｇ）及びピリジン（８７μｌ）の混合物を２分間にわ
たって滴加した。混合物を１時間攪拌し、次いでジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ－［（
４－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－アミン（７１ｍｇ
）の攪拌された溶液に室温で２分間にわたって滴加した。混合物を３時間攪拌し、次いで
ＮａＯＨ（３×１ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄した。有機相を、相分離器を使用して乾燥
し、油（１６８ｍｇ）に濃縮した。
１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－３－｛［２－ヒドロキシ－４－（２－メチ
ルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；ト
リフルオロ酢酸
エタノール（５ｍｌ）中の３－｛［２－（ベンジルオキシ）－４－（２－メチルプロポ
キシ）フェニル］メチル｝－１－［（４－フルオロフェニル］メチル］－１－（１－メチ
ルピペリジン－４－イル）尿素（１６８ｍｇ）の窒素雰囲気下で攪拌された溶液に、木炭
（７０ｍｇ）上のパラジウム（１０重量％）を室温で一度に添加した。窒素雰囲気を水素
雰囲気と交換し、混合物を２．５時間攪拌した。水素雰囲気を除去し、混合物をセライト
のプラグでエタノールを用いて濾過し、濾過した溶媒をジクロロメタン（３×５ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、粗油に濃縮した。粗製物質の
３分の１を、水中の４０～７０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）
で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４
つのステップにわたって３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－
ｄ）δ１２．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，２Ｈ），６．９９（ｔ，２Ｈ），６
．８１（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ），５．０５（ｔ，
１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），３．６
７（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），２．８９－２．７４（ｍ，５Ｈ），２．２３（
ｑ，２Ｈ），２．０５（ｐ，１Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）；Ｌ
Ｃ－ＭＳ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－フ
ルオロエトキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；
トリフルオロ酢酸（１５）
。
４－（２－フルオロエトキシ）ベンゾニトリル
２－フルオロエタノール（１４５μｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）
中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し
た。室温で５分間攪拌した後、ジオキサン（２ｍｌ）中の４－フルオロベンゾニトリル（
１９９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。室温で１６時間攪拌した後、混合
物を水（５ｍｌ）上のジエチルエーテル（５ｍｌ）の層に添加した。水相をジエチルエー
テル（３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して
、所望の中間体を白色固体（２６１．３ｍｇ）として得た。
［４－（２－フルオロエトキシ）フェニル］メタンアミン
ボラン（２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、２ｍｍｏｌ）を、４－（２－フルオロエ
トキシ）ベンゾニトリル（１３３ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１時間
攪拌した後、混合物を４０℃に加熱した。１時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を
メタノール（２ｍｌ）中に再溶解し、１時間還流して油に濃縮した。ＮａＯＨ（１ｍｌ、
１Ｍの水溶液）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×１ｍｌ）で抽出した。有機相を、相
分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体を油（１１３．８ｍｇ）として得た。
３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－｛［４－（２－フルオロエトキ
シ）フェニル］メチル｝－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ
酢酸
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解した［４－（２－フルオロエトキシ）フェニル
］メタンアミン（５１．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ
）中に溶解したジホスゲン（１８．３μｌ、０．１５２ｍｍｏｌ）に添加し、次いでジイ
ソプロピルエチルアミン（１０６μｌ、０．６０６ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１５分
間攪拌した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解したＮ－［（２，４－ジフルオロ
フェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（８７．４ｍｇ、０．３６４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。さらに２時間攪拌した後、混合物を濃縮した。粗製物質を、水中の
１５～５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣ
により精製して、表題の化合物（８７．０ｍｇ、５２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，クロロホルム－ｄ）δ１２．８８（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０５（
ｄ，２Ｈ），６．８６－６．７５（ｍ，４Ｈ），４．８４－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．
７５－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．２３
－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ），２
．９０－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｑｄ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１６：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４－エトキシ
フェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素（１６）
。
１－エトキシ－４－（イソシアナートメチル）－ベンゼン
４－エトキシフェニル酢酸（１０．０ｇ、５３．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（
６０ｍｌ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｕｌ
）の混合物中に２時間還流した。混合物を蒸発させて、ジエチルエーテル中に粉砕した。
ジエチルエーテル抽出物を蒸発させて、２－（４－エトキシフェニル）塩化アセチル（１
０．９８ｇ、収率１００％）を得た。この材料（７．０ｇ、純度９５％、３３．４ｍｍｏ
ｌ）をアセトン（１５ｍｌ）中に溶解し、水（１５ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（３．０
７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０分間添加した。０℃で１時間攪拌した後、
混合物を冷水（４０ｍｌ）で希釈し、トルエン（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物
を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、３０℃の水浴を使用してロータリーエバポレータ
ーで６０ｍｌに濃縮した。次いでトルエンの溶液を、ガス発生が止まるまで（３０分間）
、油浴で６５℃に加熱した。混合物をさらに５分間攪拌して、その後、蒸発させて油を得
、それをヘプタン（４０ｍｌ）中に溶解した。溶液を濾過して固体を除去し、濾液を蒸発
させて、表題の化合物を油（６．８１グラム、収率１００％）として得た。
３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－エトキシフェニル）メ
チル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素
１－エトキシ－４－（イソシアナートメチル）ベンゼン（純度８７％、２００ｍｇ、１
，０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中
に溶解したＮ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４
－アミン（２００ｍｇ、８３２μｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間攪拌し、次いで
水酸化ナトリウム（水溶液、０．５Ｍ）とジクロロメタンとに分配した。有機相を蒸発さ
せ、残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサン、アセトン／水、及びジエチルエーテル／ヘキ
サンから連続して再結晶化して、１０９ｍｇの不純化合物を得た。材料を、酢酸エチル中
の０～３３％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表
題の化合物（７１ｍｇ、収率２１％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ
）δ７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．８６－６．７３（ｍ
，４Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．
３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，４Ｈ），１
．４０（ｔ，３Ｈ）；４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１７：３－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジ
フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；ヘミ酒石
酸塩（１７）
３－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェ
ニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；ヘミ酒石酸塩
Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン
（１．８９ｍｍｏｌ、４７８ｍｇ）、フェニルＮ－［（４－シクロプロポキシフェニル）
メチル］カルバメート（９７％、５８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．
５ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）を、トルエン（５．０ｍｌ）中に懸濁した。混合物を７０℃で
１６時間攪拌し、次いでトルエンと水酸化ナトリウム（水溶液、０．５Ｍ）とに分配した
。有機相を分離し、濃縮した。材料を、酢酸エチル中の０～５０％のメタノールで溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する留分を貯留し
、濃縮した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。混合物を濾過し、濃縮して、３
－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェニル
）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素（７２５ｍｇ、１．６８８ｍ
ｍｏｌ、収率８９％）を得た。この材料（７２５ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）及びＬ－（
＋）－酒石酸（０．８４４ｍｍｏｌ、１２７．３ｍｇ）を、超音波浴を使用してエタノー
ル（５．０ｍｌ）中に溶解した。次いで溶媒を蒸発させて、表題の化合物を半酒石酸塩（
ガラス状の発泡体、９０６ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホル
ム－ｄ）δ７．１６（ｑ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．
８４－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｔ，１Ｈ），４．６２－４．４８（ｍ，１Ｈ
），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．７０（
ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，
３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ），０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－
ＭＳ：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：３－｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，
４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；ト
リフルオロ酢酸（１８）。
化合物を、４－フルオロベンゾニトリル及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用して
、１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－フルオロエトキ
シ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素（実施例１５）
と同様に調製した。２－フルオロエタノールは添加しなかった。粗製物質を、水中の２０
～５５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣによ
り精製して、表題の化合物（１９．７ｍｇ、３２％）：１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），
７．００（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｔ，２Ｈ），４．８１－４．
６５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ
），２．９３－２．７２（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｑ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），
１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１９：３－（４－（アリルオキシ）ベンジル）－１－（２，４－ジフルオロベン
ジル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸（１９）。
フェニルＮ－｛［４－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル｝カル
バメート
４－（ヒドロキシ）－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カ
リウム（１６３．８ｍｍｏｌ、２２．６ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０
ｍｍｏｌ、３７７ｍｇ）、臭化アリル（１２１ｍｍｏｌ、１０．６ｍｌ）及びＮ，Ｎ－ジ
メチルホルムアミド（４．０ｍｌ）を２０℃で６時間攪拌し、次いで水とジエチルエーテ
ルとに分配した。有機相を水で数回洗浄し、次いで乾燥して蒸発させ、４－（アリルオキ
シ）－ベンズアルデヒドを油（１３．３ｇ、１００％）として得た。この材料（１１．１
７ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム（３５ｍｍｏｌ、１．３５１ｇ）を少しずつ添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで
濃縮して、水酸化ナトリウム（水溶液、５Ｍ、３０ｍｌ）及び水（１００ｍＬ）を添加し
、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、次いで蒸発させ
て、４－（アリルオキシ）－ベンジルアルコール（１０．４９ｇ、６３．９ｍｍｏｌ、９
３％）を得た。このアルコール（３．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０
ｍｌ）中に溶解し、塩化チオニル（３７ｍｍｏｌ、２．８ｍｌ）を添加した。混合物を４
０℃で１０分間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍ
ｌ）中に溶解し、フタルイミドカリウム（２０ｍｍｏｌ、３．７５ｇ）、続いてピリジン
（５ｍｍｏｌ、４１０μｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間、次いで５０℃で３０
分間攪拌した。塩酸（水溶液、１Ｍ、２０ｍｌ）を添加した。結晶を濾過により単離し、
水中の３３％のメタノールで洗浄して乾燥し、５．１８ｇの材料を得、それを９５％のエ
タノールから再結晶化してフタルイミド誘導体（４．７ｇ、収率８８％）を得た。この材
料をエタノール（１６ｍｌ）中の３３％のメチルアミン及びエタノール（１５ｍｌ）中で
１８時間攪拌して、次いで６０℃で３０分間攪拌した。混合物をジエチルエーテルと水酸
化ナトリウム（０．２Ｍ）とに分配した。有機相を分離し、塩酸（水溶液、１Ｍ）で抽出
した。水相を水酸化ナトリウム（５Ｍ）で塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を乾燥し、蒸発させて、中間体４－アリルオキシ－ベンジルアミン（２．２４
７ｇ、８６％）を得た。この材料（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１．８
３ｍｍｏｌ、０．９６ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で氷浴で攪拌し、ジクロロ
メタン（５ｍｌ）中に溶解したクロロギ酸フェニル（１０．０１ｍｍｏｌ、１．６１４ｇ
、１．３ｍｌ）を２０分間滴加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでジクロロメタ
ンと塩酸（水溶液、０．５Ｍ）とに分配した。有機相を乾燥し、油（２．３ｇ）に蒸発さ
せた。エタノール／水から再結晶化し、所望の中間体を結晶（４．６２ｍｍｏｌ、１．３
１ｇ、５１％）として得た。
３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－
イル）－１－｛［４－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；
トリフルオロ酢酸
Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン
（０．５８８ｍｍｏｌ、１４９ｍｇ）及びフェニルＮ－｛［４－（プロパ－２－エン－１
－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（２００ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を
トルエン（１．５ｍｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（１．０ｍｍｏｌ、３２６ｍｇ）を添
加した。混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いでジエチルエーテルと水酸化ナトリウム（
水溶液、０．５Ｍ）とに分配した。有機相を濃縮し、酢酸エチル中の０～５０％のメタノ
ールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する
留分を貯留し、濃縮した。ジエチルエーテルを添加した。混合物を濾過し、濃縮して、所
望の化合物を遊離塩基（１１２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、収率４４％）として得た。こ
の材料をジオキサン（３ｍｌ）中に溶解して、トリフルオロ酢酸（０．２７ｍｍｏｌ、２
１ｕｌ）を添加し、続いて凍結乾燥して表題の化合物（０．２７ｍｍｏｌ、１４６ｍｇ、
収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．９６
（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８７－６．７５（ｍ
，４Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｑｄ，１Ｈ），５．２９（ｑｄ，１Ｈ），
４．７８－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．
２９（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ
），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例２０：３－［（１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－［（２，４－ジフ
ルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオ
ロ酢酸（２０）
ジクロロメタン（７００μｌ）中のジホスゲン（２１．２ｍｇ、１０７μｍｏｌ）の攪
拌された溶液に、ジクロロメタン（７００μｌ）中の（１－ベンゾフラン－５－イル）メ
タンアミン（３０．０ｍｇ、２０４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５６．８μｌ、４
０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌してからＮ－［（２，４－ジフルオロ
フェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（５１．４ｍｇ、２１４μｍｏ
ｌ）を添加した。さらに５時間後、混合物を濃縮した。粗製物質を、水中の１５～５０％
のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製し
て、表題の化合物（７９ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホ
ルム－ｄ）δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．０７（ｂｓ，１
Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１２
（ｑ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｄ
，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．７９－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，
２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．７
８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑｄ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４１４
．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な手順

スキームＳ１：一般的な手順Ａ（ＧＰ Ａ）。
アミン１（１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中のケトン２（１．０当量）に添加し、続いて
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で
３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液）で希釈し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、第二級アミン３を得、これ
をさらに精製することなく、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、次の
ステップで使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中のアミン４（１．０当量）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２
中のジホスゲン（０．５当量）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添
加し、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２中の第二級アミン
３（１．１当量）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で
濃縮し、所望の尿素５を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で
溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物のＴＦＡ塩を得るか、または６ｐｐｍのア
ンモニア（２８％の水溶液）を含有する水中のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣに
より精製して、生成物を遊離塩基として得た。
スキームＳ２：一般的な手順Ｂ（ＧＰ Ｂ）。
アミン１（１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中のケトン２（１．０当量）に添加し、続いて
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で
３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液）で希釈し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、第二級アミン３を得、これ
をさらに精製することなく、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、次の
ステップで使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアナート４（１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ
２中の第二級アミン３（１．０当量）の溶液に室温で添加し、反応混合物を３時間攪拌し
た。混合物を減圧下で濃縮し、所望の尿素５を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリ
フルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物のＴＦＡ塩を得るか
、または６ｐｐｍのアンモニア（２８％の水溶液）を含有する水中のアセトニトリルで溶
出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を遊離塩基として得た。

スキームＳ３：一般的な手順Ｃ（ＧＰ Ｃ）。
アミン１（１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中のケトン２（１．０当量）に添加し、続いて
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で
３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液）で希釈し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、第二級アミン３を得、これ
をさらに精製することなく、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、次の
ステップで使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中のアミン４（１．０当量）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２
中のジホスゲン（０．５当量）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添
加し、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２中の第二級アミン
３（１．１当量）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で
濃縮し、所望の尿素５を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で
溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物のＴＦＡ塩を得るか、または６ｐｐｍのア
ンモニア（２８％の水溶液）を含有する水中のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣに
より精製して、生成物を遊離塩基として得た。

スキームＳ４：一般的な手順Ｄ（ＧＰ Ｄ）。
アミン１（１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中のケトン２（１．０当量）に添加し、続いて
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で
３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液）で希釈し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、第二級アミン３を得、これ
をさらに精製することなく、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、次の
ステップで使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアナート４（１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ
２中の第二級アミン３（１．０当量）の溶液に室温で添加し、反応混合物を３時間攪拌し
た。混合物を減圧下で濃縮し、所望の尿素５を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリ
フルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物のＴＦＡ塩を得るか
、または６ｐｐｍのアンモニア（２８％の水溶液）を含有する水中のアセトニトリルで溶
出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を遊離塩基として得た。
上記のスキームＳ１～Ｓ４では、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、Ｒ
ｖｉｉ、Ｒｖｉｉｉ、Ｒｉｘ、及びＲｘがそれぞれ、不存在、または１、２、もしくは３
回存在し、Ｒ基が、表１、すなわち実施例２１の最終化合物に開示され、Ｒｖは２回存在
し、いずれのときもフルオロであり、Ｒｖｉは不在であり、Ｒｖｉｉは１回存在し、かつ
メチルである。
スキームＳ３及びＳ４では、環系Ａ及びＢは、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、及び
ヘテロアリールなどの５ならびに６員環系からなる群から選択され、それぞれの環系は表
１において見られる。例えば、実施例２２の環系Ａは、ヘテロ脂環式環、すなわち、オキ
サゾールである。
実施例７３：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２Ｈ３
）メトキシフェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素（７３）
４－（２Ｈ３）メトキシベンゾニトリル
ＤＭＦ（１０．０ｍｍｏｌ）中の４－ヒドロキシベンゾニトリル（１．２０ｇ、１０．
１ｍｍｏｌ）、ヨード（２Ｈ３）メタン（２．１９ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びＫ２Ｃ
Ｏ３（２．７８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、３７℃に２０時間加熱した。水（２
０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（
３×４０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、所望の中
間体（１．２９ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。
［４－（２Ｈ３）メトキシフェニル］メタンアミン
ＬｉＡｌＨ４（７１３ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４－（２Ｈ
３）メトキシベンゾニトリル（１．２８ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合
物を４時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（０．７ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）
、ＮａＯＨ（０．７ｍｌ、１５％の水溶液）、及び水（２．１ｍｌ）を添加した。混合物
を３０分間攪拌し、濾過して、減圧下で濃縮し、アセトニトリル中に再溶解して再び濃縮
し、所望の中間体（１．１ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。
フェニルＮ－｛［４－（２Ｈ３）メトキシフェニル］メチル｝カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のクロロギ酸フェニル（１．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）
を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の［４－（２Ｈ３）メトキシフェニル］メタンアミン（
１．１０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．９５ｍｌ）の溶液に０℃で滴加した
。混合物をこの温度で２０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテ
ル（２５０ｍｌ）とＨＣｌ（１５．７ｍｌ、１Ｍの水溶液）とに分配した。有機相を水（
５０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を
、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンからの結晶化により精製して、所望の中間体（１．５６ｇ
）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２Ｈ３）メトキシフ
ェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素
トルエン（６ｍｌ）中のフェニルＮ－｛［４－（２Ｈ３）メトキシフェニル］メチル｝
カルバメート（６７６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル
）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（４８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び
Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃に１２時間加熱した。
混合物を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のメ
タノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製
して、表題の化合物（７６０ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６）δ７．２６－７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄｔ，２Ｈ），６．８５（
ｄ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｄｔ，１Ｈ），
２．７１（ｄ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｔｄ，２Ｈ），１．５７－１
．４２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［２－メトキシ
－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン
－４－イル）尿素（７４）
［２－メトキシ－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メタンアミン
ＬｉＡｌＨ４（４４５ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２－メトキ
シ－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゾニトリル（１．１２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ
）の溶液に添加した。混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（０．５ｍ
ｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＮａＯＨ（０．５ｍｌ、１５％の水溶液）、及び水（１．５
ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の中間体
（１．００ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。
フェニルＮ－｛［２－メトキシ－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル
｝カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中のクロロギ酸フェニル（１．０４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を
、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中の［２－メトキシ－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェ
ニル］メタンアミン（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６２ｍｌ）の
溶液に０℃で滴加した。混合物をこの温度で２０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。
残渣をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）とＨＣｌ（１０．２ｍｌ、１Ｍの水溶液）とに分
配した。有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で
濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の２０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素
ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１．００ｇ）
を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［２－メトキシ－４－（プロ
パン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）
尿素
トルエン（７ｍｌ）中のフェニルＮ－｛［２－メトキシ－４－（プロパン－２－イルオ
キシ）フェニル］メチル｝カルバメート（９３８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（２
，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（５５０ｍｇ
、２．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４７４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７
５℃に１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、ＮａＯＨ（１６ｍｌ、０．４Ｍの
水溶液）及びジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加した。有機相を水（２５０ｍｌ）で
洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。混合物を、１％のアンモ
ニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の７％のメタノールで溶出する、二酸
化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（７０
０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１２
（ｄｄ，２Ｈ），６．８３－６．７０（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．３２
（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ），４．５０（ｈ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），
４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ
，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５
９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－｛１－［（１，１
，１，３，３，３－２Ｈ６）プロパン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－３－｛［４
－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（７５）
フェニルＮ－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のクロロギ酸フェニル（１．８４ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）
を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メタ
ンアミン（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．２ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ
）の溶液に０℃で滴加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いでジクロロメタンと
ＨＣｌ（０．４Ｍの水溶液）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、
減圧下で濃縮した。粗製物質を、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンからの結晶化により精製し
て、所望の中間体（２．９３ｇ）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４－（プロ
パン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン－１－カ
ルボキシレート
トルエン（１０ｍｌ）中のフェニルＮ－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニ
ル］メチル｝カルバメート（８９２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛
［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート
（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の
混合物を、７５℃に２１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテル（
２００ｍｌ）及びＮａＯＨ（３０ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。水相をジエチルエー
テル（１００ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄して、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の５０％の酢酸エ
チルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して
、表題の化合物（１．２ｇ、７４％）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３
－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（１４２）
ＴＦＡ（４ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，
４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］
メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．
３２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。室温で２０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し
て、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ、飽和水溶液）及びジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を追加
した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して所望の中間体（０．
８０ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用するか、または得られた濃縮物を、水
中の２０～４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取
ＨＰＬＣにより精製して、１－［（２，４－ジフルオロフェニル］メチル］－１－（ピペ
リジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿
素を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－｛１－［（１，１，１，３，３
，３－２Ｈ６）プロパン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－３－｛［４－（プロパン
－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
ＮａＢＨ３ＣＮ（１１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍｌ）中の（２
Ｈ６）プロパン－２－オン（１２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び１－［（２，４－ジフ
ルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－
２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（２６０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）に添加し
た。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでさらに（２Ｈ６）プロパン－２－オン（９０
ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに４日間攪拌し、次いで減圧下で濃
縮した。粗製物質を、水中の２０～４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢
酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１０ｍｇ、３％）：１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ
，２Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｄｔ，
１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），３．３
４（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５（
ｄ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例７６：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４
－イル）－３－［（４－プロポキシフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸（７６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［（４－プロ
ポキシフェニル）メチル］カルバモイル｝）アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中の（４－プロポキシフェニル）メタンアミン（５２．０
ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（２
３．０μｌ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（１３２μｌ、
０．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。その後、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル
）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．４０７ｍｍｏ
ｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗
製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１～５％の
メタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精
製して、所望の中間体（１５０ｍｇ）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３
－［（４－プロポキシフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸
ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［
（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［（４－プロポキシフェニル）メチル］カ
ルバモイル｝）アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（８０．４ｍｇ、０．１５５
ｍｍｏｌ）に室温で添加した。室温で３０分間攪拌した後、トルエン（１．５ｍｌ）を添
加し、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の２０～４０％のアセトニトリル（
０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合
物（４２ｍｇ、５１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５０（
ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，
２Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ
），４．２９－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｄ，２Ｈ），
２．８９（ｑ，２Ｈ），１．８４－１．６２（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例７７：３－［（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］－１－［
（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿
素；トリフルオロ酢酸（７７）
２－（トリメチルシリル）エチル４－（｛［（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－
イル）メチル］カルバモイル｝［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ）ピペ
リジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の２－（トリメチルシリル）エチル４－［（クロロカルボニル
）［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレー
ト（１０２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の（１Ｈ－１，３－
ベンゾジアゾール－５－イル）メタンアミンジヒドロクロリド（５１．６ｍｇ、０．２３
４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４３μｌ、０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混
合物を室温で４日間攪拌し、次いでさらに２－（トリメチルシリル）エチル４－［（クロ
ロカルボニル）［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カ
ルボキシレート（３４．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時
間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）
を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１～１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使
用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１１１ｍｇ）を得た。
３－［（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］－１－［（２，４－ジ
フルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素
ＴＢＡＦ（０．６ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の２－（トリメチ
ルシリル）エチル４－（｛［（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］カ
ルバモイル｝［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ）ピペリジン－１－カル
ボキシレート（１１１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。３時間後、混合物
を５０℃に加熱し、この温度で一晩攪拌して、次いで減圧下で濃縮した。粗製物質を、１
％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１～１００％のメタノー
ルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、
所望の中間体（１１０ｍｇ）を得た。
３－［（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］－１－［（２，４－ジ
フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフル
オロ酢酸
ホルムアルデヒド（３０．５μｌ、３７％の水溶液、０．３０３ｍｍｏｌ）を、エタノ
ール（２．０ｍｌ）中の３－［（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］
－１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素
（１１０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２６．
０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。
混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍｌ）とＮａＯＨ（３．０ｍｌ、１Ｍの
水溶液）とに分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を
、相分離器を使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８
％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の５～１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケ
イ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、続いて水中の５～３０％
のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精
製して、表題の化合物（３１ｍｇ、２１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－
ｄ６）δ９．６０（ｂｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．
６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２６－７．１５
（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，４Ｈ），４．３１－４．１
８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）
，１．９１－１．６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例７８（比較）：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メ
チルアゼパン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチ
ル｝尿素；トリフルオロ酢酸（７８）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝アゼパン
－１－カルボキシレート
（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（１１２ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソアゼパン－１－カルボキシ
レート（１５３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム（２４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０時間攪
拌した。次いで、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（
２×１．０ｍｌ）で抽出した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、減圧下で濃縮した
。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１～１
０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーに
より精製して、所望のラセミ中間体（２１９ｍｇ）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４－（プロ
パン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝アゼパン－１－カル
ボキシレート）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中の［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メタ
ンアミン（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中
のジホスゲン（１７．６μｌ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥ
Ａ（１０２μｌ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１７分間攪拌
した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジ
フルオロフェニル）メチル］アミノ｝アゼパン－１－カルボキシレート（５８．０ｍｇ、
０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減
圧下で濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃ
ｌ２中の１～１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、所望の中間体（８３．０ｍｇ）を得た。
１－（アゼパン－４－イル）－１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－
｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素
ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［
（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェ
ニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝アゼパン－１－カルボキシレート（８２．０ｍｇ
、０．１５４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。室温で２時間攪拌した後、トルエン（１．０
ｍｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の
水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１～１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素
ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１３．７ｍｇ
、２１％）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルアゼパン－４－イ
ル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオ
ロ酢酸
ホルムアルデヒド（９．６μｌ、３７％の水溶液、０．０９６ｍｍｏｌ）を、エタノー
ル（２．０ｍｌ）中の１－（アゼパン－４－イル）－１－［（２，４－ジフルオロフェニ
ル）メチル］－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（１
３．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６．７ｍ
ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減
圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の２０～４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフ
ルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（（１２ｍｇ、
６８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２４（ｑ，１Ｈ），
７．１５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄｔ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．６３－４
．４７（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５
６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），
２．３３－１．６２（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋
Ｈ］＋を得た。
実施例７９：１－［（７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－７－イル］－３－
［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェニル）
メチル］尿素；トリフルオロ酢酸（７９）
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（４－シクロプロポキシフェニル）メタンアミン（０．
０４０ｍｌ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のジホスゲン
（０．０１５ｍｌ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（０．１
３４ｍｌ、０．７７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。そ
の後、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフ
ェニル）メチル］－オクタヒドロインドリジン－７－アミン（７５．４ｍｇ、０．２８３
ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し
、粗製物質を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分
取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（８４ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０
８（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９１（ｍ，２Ｈ），
６．８７－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．９６－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ
），３．７４－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３
．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９０（ｍ，１Ｈ
），２．３４－２．０８（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），
０．８２－０．７０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０：１－［（７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－７－イル］－１－
［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ
）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（８０）
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メタン
アミン（０．０２３ｍｌ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中
のジホスゲン（０．００９ｍｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰ
ＥＡ（０．０７７ｍｌ、０．４４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間
攪拌した。その後、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－Ｎ－［（２，４－
ジフルオロフェニル）メチル］－オクタヒドロインドリジン－７－アミン（４３．４ｍｇ
、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減
圧下で濃縮し、粗製物質を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）
で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（４２ｍｇ、４８％）を得た。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（
ｑ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．８７－６．７６（ｍ，４Ｈ），４．９７－４．
８３（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓｅｐ，１Ｈ），４．
３７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６２－３
．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，１Ｈ
），３．０４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｄ
，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５８．３［Ｍ＋
Ｈ］＋
実施例８１：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４
－イル）－３－［（キノキサリン－６－イル）メチル］尿素（８１）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の（キノキサリン－６－イル）メタンアミン（２４ｍｇ、０
．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ）、続いて
２－（トリメチルシリル）エチル４－［（クロロカルボニル）［（２，４－ジフルオロフ
ェニル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１８０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させた。塩水
（５．０ｍｌ）を添加し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×７ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製物質を、石油エーテ
ル中の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーに
より精製して、２－（トリメチルシリル）エチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル
）メチル］（｛［（キノキサリン－６－イル）メチル］カルバモイル｝）アミノ｝ピペリ
ジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、９５％）を得た。
ＴＢＡＦ（２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２－（トリメチルシリル
）エチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［（キノキサリン－６－
イル）メチル］カルバモイル｝）アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ
、０．１４４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。３時間後、混合物を５０℃に加熱し、この温
度で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質を、水中のアセトニトリル（６ｐ
ｐｍのアンモニア含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（４０ｍ
ｇ、６５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８３（ｄ
，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７
．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ
），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．４３（ｄ，３Ｈ），３．１６（ｄ，２Ｈ），２．７３（
ｔ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，
２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８２：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペ
リジン－４－イル）－３－［（キノキサリン－６－イル）メチル］尿素（８２）
ホルムアルデヒド（０．０１０ｍｌ、３７％の水溶液、０．１２２ｍｍｏｌ）を、エタ
ノール（３ｍｌ）中の１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジ
ン－４－イル）－３－［（キノキサリン－６－イル）メチル］尿素（２３ｍｇ、０．０５
６ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。この後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５．５ｍ
ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。揮発
物を真空中で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）を添加し、有機相をＮａＨＣＯ３（飽
和水溶液）で洗浄した。粗製物質を、水中のアセトニトリル（６ｐｐｍのアンモニア含有
）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１５ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８３（ｄ，２Ｈ），８．０５（
ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ
，１Ｈ），６．９５－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６
５（ｄ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．９７（
ｄ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．
７０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８３：３－［（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）メチル］－３－（
ピペリジン－４－イル）－１－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル
｝尿素；トリフルオロ酢酸（８３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）メチル］ア
ミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート
（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）メタンアミン（１９１ｍｇ）及びｔｅ
ｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ）をエタノール
中に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１９ｍｇ）を添加した。反応
物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で希釈し
て、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥して濃縮し、所望の中間体（３７９ｍｇ）
を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）メチル］（
｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペ
リジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）メチル］ア
ミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（８２ｍｇ）を、室温でジクロロメタン（１ｍ
ｌ）中で攪拌した。ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解した１－（イソシアナートメ
チル）－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼン（４４ｍｇ）を滴加した。反応物を
一晩攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、所望の尿素を、石油エーテル中の５０～７０％
の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより
精製して、所望の中間体（７７ｍｇ）を得た。
３－［（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）メチル］－３－（ピペリジン－
４－イル）－１－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリ
フルオロ酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）メチル］（
｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペ
リジン－１－カルボキシレート（７７ｍｇ）をジクロロメタン（１．４ｍｌ）中に溶解し
た。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸を添加して、反応物を９０分間攪拌した。混
合物を濃縮し、粗製物質を、水中の２０～５５％のアセトニトリル（０．１％のトリフル
オロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（４９ｍｇ、６２％）
：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），９．０９
（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ
，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄｑ，１Ｈ），
４．５１（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ），３．０３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０３－１
．８５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た
。
実施例８４（比較）：３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１Ｒ
，３Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－
１－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
（８４）
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－８－メチル
－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミン
（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（１１２ｍｇ、７７９μｍｏｌ）を、ジ
クロロメタン（２ｍｌ）中の８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３
－オン（９９．６ｍｇ、７１６μｍｏｌ）に添加した。室温で１０分間攪拌した後、トリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２４ｍｇ、１．０６μｍｏｌ）を添加した。さら
に２１時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合物
をジクロロメタン（３×１ｍｌ）で抽出し、有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油に
濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するジクロロメタン
中の５～１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、所望の中間体（１７４ｍｇ）を得た。
３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－
メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１－｛［４－（プロパ
ン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メタンア
ミン（７５．０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の
ジホスゲン（１６．９μ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（
９８．１μｌ、０．５６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間攪拌した
。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフル
オロフェニル）メチル］－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－
アミン（５６．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１時
間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の２０～４０％のアセトニト
リル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題
の化合物（１０１ｍｇ、７８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ
１１．７５（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６
．９０－６．７２（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），
４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｐ，１Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ），２．６９－２．
５４（ｍ，５Ｈ），２．３６－２．１２（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ
：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例８５：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（３Ｒ，４Ｓ）
－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ
）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸及び１－［（２，４－ジフルオロフェニル
）メチル］－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］－３－｛
［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（８５
）
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジ
メチルピペリジン－４－イル］－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］
メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸及び１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］－３－｛［４－（プロ
パン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３－ジメチル
ピペリジン－４－アミン及び（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メ
チル］－１，３－ジメチルピペリジン－４－アミン
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３－ジメチル
ピペリジン－４－アミン及び（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メ
チル］－１，３－ジメチルピペリジン－４－アミン
１，３－ジメチルピペリジン－４－オン（９１．０ｍｇ、７１５μｍｏｌ）をジクロロ
メタン（１ｍｌ）中の（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（１０５ｍｇ、７３
４μｍｏｌ）に添加した。室温で５分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム（２３４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３時間攪拌した後、水酸化ナ
トリウム（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合物をジクロロメタン（１ｍｌ）で抽
出し、有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア
（２８％の水溶液）を含有するジクロロメタン中の１～１０％のメタノールで溶出する、
二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、シス中間体：（
３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３－ジメチルピペ
リジン－４－アミン及び（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル
］－１，３－ジメチルピペリジン－４－アミン（１０５ｍｇ）及びトランス中間体：（３
Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３－ジメチルピペリ
ジン－４－アミン及び（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］
－１，３－ジメチルピペリジン－４－アミン（１４ｍｇ）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジ
メチルピペリジン－４－イル］－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］
メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸及び１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］－３－｛［４－（プロ
パン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メタンア
ミン（２４．９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の
ジホスゲン（９．１μｌ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（
５２．０μｌ、０．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌し
た。その後、シス中間体の溶液：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－［（
２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３－ジメチルピペリジン－４－アミン及び
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３－ジメチルピ
ペリジン－４－アミン（４３．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室
温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の２０～４０％のア
セトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、
表題のシス化合物（６２ｍｇ、７４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－
ｄ）δ１２．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２
Ｈ），６．８９－６．７１（ｍ，４Ｈ），４．７１－４．１１（ｍ，７Ｈ），３．７１（
ｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．
６６（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｑｄ，１Ｈ），１．６３（ｄ，１Ｈ），１．３６－１．１
９（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１，３－ジ
メチルピペリジン－４－イル］－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］
メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸及び１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－
１－［（３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］－３－｛［４－（プロ
パン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メタ
ンアミン（８．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中
のジホスゲン（３．１μｌ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ
（１８．０μｌ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌
した。その後、トランス中間体の溶液：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ
－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３－ジメチルピペリジン－４－アミ
ン及び（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３－ジメ
チルピペリジン－４－アミン（１４．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合
物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の２０～４０
％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製
して、表題のトランス化合物（１４ｍｇ、４８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロ
ロホルム－ｄ）δ１２．９６（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），７．０５－６．９
１（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７２（ｍ，４Ｈ），４．８４－４．４３（ｍ，３Ｈ），
４．４２－４．１７（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｄｄ，２Ｈ），２．８９－２．７０（ｍ，
４Ｈ），２．５４（ｔ，１Ｈ），２．４９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９５
（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例８６：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１，４－ジメチ
ルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチ
ル｝尿素；トリフルオロ酢酸（８６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝－４－メ
チルピペリジン－１－カルボキシレート
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の２，４－ジフルオロベンズアルデヒド（１９９ｍｇ
、１．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミ
ノ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に
添加した。室温で１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４５
ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１８時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（
２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、混合物をジクロロメタン（２×１ｍｌ）で抽出して、
合わせた有機相を分離し、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、１％のア
ンモニア（２８％の水溶液）を含有するジクロロメタン中の０～１０％のメタノールで溶
出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の
中間体（３６６ｍｇ）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４－（プロ
パン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝－４－メチルピペリ
ジン－１－カルボキシレート
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メ
タンアミン（４５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）
中のジホスゲン（１６．３μｌ、１３６μｍｏｌ）の攪拌された溶液に室温で添加し、懸
濁液を得た。添加が完了した後、ジイソプロピルエチルアミン（９５μｌ、０．５４５ｍ
ｍｏｌ）を滴加し、透明な溶液及びガス発生を得た。室温で５分間攪拌した後、ジクロロ
メタン（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メ
チル］アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９
４ｍｍｏｌ）の溶液を急速に添加した。室温でさらに９０分間攪拌した後、混合物を油に
濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の６～２５％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケ
イ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１４６ｍ
ｇ）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（４－メチルピペリジン－４－
イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素
トリフルオロ酢酸（１００μｌ）をジクロロメタン（０．９ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチ
ル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４－（プロパン－２－イルオ
キシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－カルボ
キシレート（６２ｍｇ、１１７μｍｏｌ）に添加した。室温で２時間攪拌した後、水酸化
ナトリウム（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）及び水（２ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメ
タン（３ｍｌ）で抽出し、有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を
、１％のＮＨ３（２８％の水溶液）を含有するジクロロメタン中の５～１０％のメタノー
ルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、
所望の中間体（４５ｍｇ）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１，４－ジメチルピペリジン
－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；ト
リフルオロ酢酸
ホルムアルデヒド（１３μｌ、３７％、１２９μｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）中の
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（４－メチルピペリジン－４－イ
ル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（４５ｍｇ、
１０４μｍｏｌ）に添加した。室温で７０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（６７ｍｇ、３１６μｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物
を油に濃縮した。粗製物質を、水中の２０～５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフ
ルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（２８．１ｍｇ、４
８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．４９（ｂｓ，１Ｈ）
，７．３６－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．
７０（ｍ，４Ｈ），４．６２－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｐ，１Ｈ），４．４３
（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），２．９０－２
．７１（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｄ，２Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３
Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例８７：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－ヒ
ドロキシ－２，３－ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジ
ン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸（８７）
４－（２－ヒドロキシ－２，３－ジメチルブトキシ）ベンゾニトリル
イソプロピルマグネシウムブロミド（１．４８ｍｌ、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ）
を、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の４－（２－オキソプロポキシ）ベンゾニトリル（
２６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）に室温で滴加した。室温で１日攪拌した後、塩化アンモ
ニウム（１０ｍｌ、飽和水溶液）を添加した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で
抽出して、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、濾過して濃縮し
た。粗製物質を、石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用した
カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（６３ｍｇ）を得た。
１－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－２，３－ジメチルブタン－２－オール
ボラン（８６２μｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）
中の４－（２－ヒドロキシ－２，３－ジメチルブトキシ）ベンゾニトリル（６３ｍｇ、２
８７μｍｏｌ）に添加した。室温で２日間攪拌した後、メタノール（６ｍｌ）を添加し、
混合物を７５℃に加熱して濃縮した。１５時間後、混合物を濃縮して、所望の中間体（６
９ｍｇ）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４－（２－
ヒドロキシ－２，３－ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピ
ペリジン－１－カルボキシレート
１－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－２，３－ジメチルブタン－２－オール（６
８．９ｍｇ、３０９μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３１μｌ、９３６μ
ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（クロロカルボニル
）［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレー
ト（１２０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）に添加した。室温で１８時間攪拌した後、水酸化ナト
リウム（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（
２２３ｍｇ）に濃縮した。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－ヒドロキシ－２
，３－ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素
トリフルオロ酢酸（１００μｌ）をジクロロメタン（０．９ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチ
ル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４－（２－ヒドロキシ－２，
３－ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン－１－カ
ルボキシレート（２２３ｍｇ、３８７μｍｏｌ）に添加した。室温で１７時間攪拌した後
、さらにトリフルオロ酢酸（１００ μｌ）を添加した。室温で５時間攪拌した後、さら
にトリフルオロ酢酸（１００μｌ）を添加した。室温で２２時間攪拌した後、水酸化ナト
リウム（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮
した。粗製物質を、１：１：１：１の比のブタノール、水、酢酸エチル及び酢酸で溶出す
る、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間
体（４９．６ｍｇ）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－ヒドロキシ－２
，３－ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル
）尿素；トリフルオロ酢酸
ホルムアルデヒド（１２．６μｌ、３７％。１２５μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン
（１ｍｌ）中の１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－ヒ
ドロキシ－２，３－ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イ
ル）尿素（４９．６ｍｇ、１０４μｍｏｌ）に添加した。室温で５０分間攪拌した後、ト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、２１２μｍｏｌ）を添加した。室温で
１９時間攪拌した後、混合物を油に濃縮した。粗製物質を、水中の２０～４０％のアセト
ニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題
の化合物（１８ｍｇ、２９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１
２．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８４－６
．７８（ｍ，４Ｈ），４．７８－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２
８（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ）
，２．８３（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｑ，２Ｈ），２．０３－１
．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，３
Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例８８：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（｛３－フルオロ
－４－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピ
ペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸（８８）
［４－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エトキシ｝メチル）
－３－フルオロフェニル］メタンアミン
ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（９７．７μｌ、０．３７６ｍｍｏｌ）
及び４－ジメチルアミノピリジン（３．０６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメ
タン（１ｍｌ）中の２－｛［４－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル］メトキシ｝
エタン－１－オール（４９．９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０
５μｌ、０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、ＮａＯＨ（
１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×２ｍｌ）で抽出し、
合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体を油（１１０ｍ
ｇ）として得た。
３－｛［４－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エトキシ｝メ
チル）－３－フルオロフェニル］メチル｝－１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチ
ル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の［４－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）
オキシ］エトキシ｝メチル）－３－フルオロフェニル］メタンアミン（１１０ｍｇ、０．
２５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（１５．５μｌ
、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（１３１μｌ、０．７５３
ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２
（１ｍｌ）中のＮ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン
－４－アミン（１０３ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で
２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（｛３－フルオロ－４－［（２
－ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４
－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、テト
ラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の３－｛［４－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニ
ルシリル）オキシ］エトキシ｝メチル）－３－フルオロフェニル］メチル｝－１－［（２
，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素（
１１７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１．５時間攪拌した後、混
合物を濃縮した。粗製物質を、水中の２０～５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフ
ルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（２６．５ｍｇ、３
つのステップにわたって１８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ
１３．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｑ，１Ｈ），６．９０（
ｄ，１Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），４．７２－４．
６１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ
），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９０－２
．７３（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｑ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６６
．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例８９：Ｎ－（５－フルオロ－２－｛［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）
（｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メ
チル｝フェニル）アセトアミド；トリフルオロ酢酸（８９）
Ｎ－（５－フルオロ－２－ホルミルフェニル）アセトアミド
Figure 2023116691000170
無水酢酸（１４３μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の２
－アミノ－４－フルオロベンズアルデヒド（１１９ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の溶液に
添加した。室温で５時間攪拌した後、無水酢酸（１４３μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加
した。室温で１６時間攪拌した後、混合物を濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の３
～２５％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、所望の中間体を油（１１５ｍｇ）として得た。
Ｎ－（５－フルオロ－２－｛［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］メチル｝
フェニル）アセトアミド
１－メチルピペリジン－４－アミン（４２．０μｌ、０．３３５ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン（１ｍｌ）中のＮ－（５－フルオロ－２－ホルミルフェニル）アセトアミド（６６
．６ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム（１１８ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で３時間攪拌した後、ジ
クロロメタン（１ｍｌ）を添加し、混合物を４０℃に加熱した。３時間後、混合物を室温
に冷却して、４日間攪拌し、次いでＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合
物をジクロロメタン（１ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し
、濃縮して、所望の中間体を油（１２６ｍｇ）として得た。
Ｎ－（５－フルオロ－２－｛［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）（｛［４－（
プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝フェニ
ル）アセトアミド；トリフルオロ酢酸
１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼン（１５０
ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ－（５－フルオロ－２
－｛［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］メチル｝フェニル）アセトアミド（
１２６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１７時間攪拌した後、混合
物を濃縮した。粗製物質を、水中の３０～６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフル
オロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１２．１ｍｇ、５％
）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．４５（ｂｓ，１Ｈ），９
．２２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，
１Ｈ），６．８５－６．７４（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．４０
（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），２．７９（ｄ，５Ｈ），
２．４６（ｑ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．３１（ｄ，
６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例９０：１－｛［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル
｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）
フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（９０）
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）
ベンズアルデヒド
ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２１０μｌ、０．８０８ｍｍｏｌ）を
、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズア
ルデヒド（１０２ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１２．６
ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２２０μｌ、１．５８ｍｍｏｌ）
の溶液に添加した。室温で１７時間攪拌した後、ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加
した。混合物をジクロロメタン（３×２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を
使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の３～２５％の酢酸エチルで溶
出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の
中間体を油（２４８ｍｇ）として得た。
Ｎ－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－４－（トリフルオロ
メチル）フェニル｝メチル）－１－メチルピペリジン－４－アミン
１－メチルピペリジン－４－アミン（７２．６μｌ、０．５７９ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン（３ｍｌ）中の２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－４－（ト
リフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２４８ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加
し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９３ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を一度
に添加した。室温で１８時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した
。混合物をジクロロメタン（３×２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用
して乾燥し、濃縮して、所望の中間体を油（２１９ｍｇ）として得た。
１－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－４－（トリフルオロ
メチル）フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－
（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチル
プロポキシ）ベンゼン（４８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１
．５ｍｌ）中のＮ－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－４－（
トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）－１－メチルピペリジン－４－アミン（５４ｍ
ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で３時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２ｍ
ｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×２ｍｌ）で抽出し、合わ
せた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体（１１４ｍｇ）を得
た。
１－｛［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－（１
－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メ
チル｝尿素；トリフルオロ酢酸
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、テト
ラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の１－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル
）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピペリ
ジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（１
１４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を
濃縮した。粗製物質を、水中の３０～７０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ
酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、続いてジクロロメタン中の１０％のメタ
ノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、続いて水中の３０～６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で
溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（４．４ｍｇ、５％）：１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ
，４Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．
４２（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），３．５０
（ｄ，２Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｑ
，２Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ），１．００（ｄ，６
Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例９１：１－［（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）メチル］－１－（１－メ
チルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル
｝尿素；トリフルオロ酢酸（９０）
トリメチルシリルジアゾメタン（４９．８μｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、０℃でメタ
ノール（０．５ｍｌ）及び酢酸エチル（１．５ｍｌ）の混合物中の１－［（４－フルオロ
－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－
｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（３６．８ｍｇ、０．０８３
ｍｍｏｌ）に添加した。室温に達しながら４時間攪拌した後、ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍの水
溶液）を添加し、続いてＮａＯＨ（５ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。水相を酢酸エチ
ル（３×３ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。
粗製物質を、水中の３０～６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）
で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（８．７ｍｇ、１８％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ
，３Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．６１－６．５２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１
Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）
，３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ），２．９４－２
．８０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｑ，２Ｈ），２．０９－１．９
７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５８．３
［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例９２：５－フルオロ－２－｛［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）（｛［
４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝酢酸
フェニル；トリフルオロ酢酸（９２）
５－フルオロ－２－｛［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）（｛［４－（２－メ
チルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝酢酸フェニル；ト
リフルオロ酢酸
無水酢酸（１５ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１－［（４
－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イ
ル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（４２．４ｍｇ、
９５．６μｍｏｌ）に添加した。室温で２０時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの
水溶液）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相
を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、水中の３０～６０％のアセトニ
トリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表
題の化合物（７ｍｇ、１５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１
２．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８６（
ｄｄｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｔ，１Ｈ），４．８３－４．７０（
ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），３
．５６（ｄ，２Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３
５（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，１Ｈ），
１．９１（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋を得
た。
実施例９３：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１Ｈ－インダ
ゾール－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフル
オロ酢酸（９３）
１ｍｌのジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（クロロカルボニル）［（２，４
－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ
、１２９μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３３．６μｌ、１９３μｍｏｌ）
に、（１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミンを添加した。混合物を２時間超音波
処理し、次いで粗生成物を濾過により回収した。粗製物に１ｍｌのＴＨＦ中の５００μｌ
のＴＦＡを添加し、反応物を６０℃に１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、次いでメタ
ノール中に懸濁して、濾過して濃縮した。この材料、ホルムアルデヒド（１１．５μｌ、
１５５μｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．７ｍｇ、２５８μ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中に２時間攪拌し、さらにホルムアルデヒ
ド（１７．３μｌ、２３３μｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０
９ｍｇ、５１６μｍｏｌ）を添加して、反応物を１時間攪拌した。アンモニア（２７％の
水溶液、１ｍｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応物を濃縮し、粗製物質を、水中
の１０～４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬ
Ｃにより精製した。収率：塩化カルバモイルから９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メ
タノール－ｄ４）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ
），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｑ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），
６．８７（ｔ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．
２６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８２
（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（｛４－［（１Ｒ
）－１，２－ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピペリジン－
４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸及び１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］
－３－（｛４－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）－１－（
１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸（９４）
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４－エテニルフェニル）メ
チル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素
化合物を、（４－エテニルフェニル）メタンアミン及びＮ－［（２，４－ジフルオロフ
ェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（１：１．２）を使用して、ＧＰ
Ａと同様に調製した。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（｛４－［（１Ｒ）－１，２－
ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿
素；トリフルオロ酢酸及び１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（｛４
－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピ
ペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
アセトン（４ｍｌ）中の１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４
－エテニルフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素（３９．
９ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、水中（２ｍｌ）のオスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物
（１．８ｍｇ、５μｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド（５０％の水溶液、
５１．８μｌ、２５０μｌ）に添加した。周囲温度で２１時間攪拌した後、反応物をチオ
硫酸ナトリウム（水溶液）でクエンチし、セライトのプラグで濾過した。アセトンを減圧
下で除去し、得られた混合物を水酸化ナトリウム（水溶液、１Ｍ、１ｍｌ）で希釈した。
生成物をジクロロメタン（３×１ｍｌ）で抽出し、乾燥して（相分離器）、濃縮した。粗
製物質を、水中の１０～４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で
溶出するＨＰＬＣにより精製した。化合物をラセミ混合物として単離した。収率：４３．
１ｍｇ、７９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３０（ｄ，２
Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６６（
ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．６３－３
．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８
３（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例９５：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１，３－ジヒ
ドロ－２－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル
）尿素；トリフルオロ酢酸（９５）
（１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－５－イル）メタンアミン
塩化オキサリル（５６．７μｌ、６６０μｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（２．３
μｌ、３０μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の１，３－ジヒドロ－２－ベンゾ
フラン－５－カルボン酸（９８．５ｍｇ、６００μｍｏｌ）に添加した。周囲温度で４０
分間攪拌した後、アンモニア（２７％の水溶液、１．０２ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）を添加し
、得られた二相系を３０分間激しく攪拌してからセライトのプラグで濾過した。相を分離
し、水相をジクロロメタン（２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（相分離器）
、濃縮した。ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を周囲温度で１４時間攪拌してから５０℃に加熱した。７時間後、さらにボラ
ン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさら
に１７時間攪拌してからメタノールでクエンチし、濃縮した。水酸化ナトリウム（水溶液
、１Ｍ、１０ｍｌ）を添加した。生成物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、乾
燥して（相分離器）、濃縮した。粗製物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、塩酸
（１Ｍ、水溶液、１０ｍｌ）で抽出した。水相を、水酸化ナトリウム（５Ｍ）を使用して
塩基性にし、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（相分離器）
、濃縮して、所望のベンジルアミン（２７．４ｍｇ、３１％）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１，３－ジヒドロ－２－ベ
ンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリ
フルオロ酢酸を、（１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－５－イル）メタンアミン及び
Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（
１：１．５）を使用して、ＧＰ Ｃと同様に調製した。収率：６９％。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．２１－７．０７（ｍ
，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，２Ｈ），５．
０５（ｄ，４Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔｔ，１Ｈ），４．４４－４．３
２（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），２．９４－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．２０（
ｑｄ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（３－メ
トキシプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素
；トリフルオロ酢酸（９６）
化合物を、３－メトキシプロパン－１－オールを使用して、実施例１５（１－［（２，
４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－フルオロエトキシ）フェニル］
メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素）と同様に調製した。収率：３
５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．６２（ｂｓ，１Ｈ），
７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，４Ｈ），４．
７９－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０３
（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），
２．９４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１０（ｍ，２
Ｈ），２．０４（ｐ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例９７：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２－フルオロ
－４－ニトロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリ
フルオロ酢酸（９７）
化合物を、（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）メタンアミンヒドロクロリド及びＮ
－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（１
：１）を使用して、ＧＰ Ａと同様に調製した。収率：７５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．
８８（ｄｄ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，１Ｈ
），６．９２－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．１４－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ
ｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），
２．９４－２．７５（ｍ，５Ｈ），２．３６－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，２
Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８：３－［（４－クロロ－３－メトキシフェニル）メチル］－１－［（２，４
－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリ
フルオロ酢酸（９８）
化合物を、（４－クロロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン及びＮ－［（２，４－
ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（１：１）を使用し
て、ＧＰ Ａと同様に調製した。収率：６９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホ
ルム－ｄ）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７
．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６
４（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４４（
ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２
．９３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），１．９
２（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－フルオロ
－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４
－イル）尿素；トリフルオロ酢酸（９９）
化合物を、Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－
４－アミン及び［４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン
（１：１）を使用して、ＧＰ Ａと同様に調製した。収率：７０％。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，
１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９０
－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，１Ｈ），４
．４０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．９６－２．８
２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９２（
ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００：３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－フルオ
ロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢
酸（１００）
化合物を、（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン及びＮ－［（４－フルオロフ
ェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（１：１）を使用して、ＧＰ Ａ
と同様に調製した。収率：５７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ
１２．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，２Ｈ），
６．７９（ｔｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，１Ｈ），４．７９（ｔ，１Ｈ），４．７３
（ｄｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ
），２．９３－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．３６－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ
，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１：１－｛［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル］メチル
｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）
フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０１
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］（｛［
４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン－
１－カルボキシレート
化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートを使用して
、実施例１３（１－［（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１－（１－
メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチ
ル｝尿素）と同様に調製した。
１－｛［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル］メチル｝－１－（１－
メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチ
ル｝尿素；トリフルオロ酢酸
クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（７６．２ｍｇ、５００μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチ
ル４－｛［（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］（｛［４－（２－メチル
プロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレ
ート（１０６ｍｇ、２００μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３０ｍｇ、４００μｍｏｌ）
を、水（２００μｌ）及びジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に懸濁した。混合物を５時
間８０℃に加熱してから周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈して、水（５
×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（相分離器）、濃縮した。粗製物をジクロロメタン（１
ｍｌ）中に溶解し、１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベン
ゼン（４１ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を濃縮して、粗製物を
、石油エーテル中の２５～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製した。生成物を含有する留分を貯留し、濃縮した。材料をジクロロメタン（
１．５ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。１５分後、混合
物を濃縮し、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に再溶解した。ホルムアルデヒド（３７％
の水溶液、２９．８μｌ、４００μｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（８４．８ｍｇ、４００μｌ）を添加した。１時間後、混合物を水酸化ナトリウム（水溶
液、１Ｍ、１ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥
し（相分離器）、濃縮した。粗製物質を、水中の３０～７０％のアセトニトリル（０．１
％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。収率：３２ｍｇ、２６
％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１２．５０（ｂｓ，１Ｈ），７
．１５（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．９６－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８
０（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ）
，４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ
，２Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｑ，２
Ｈ），２．０７（ｄｔ，１Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭ
Ｓ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２：１－｛［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝
－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フ
ェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０２）
化合物を、Ｎ－｛［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１
－メチルピペリジン－４－アミン（［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル
］メタンアミンを使用して、中間体６（Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］
－１－メチルピペリジン－４－アミン）と同様に調製）及び１－（イソシアナートメチル
）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ Ｂと同様に調製した。収
率：９１％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１３．０９（ｂｓ，１
Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．００
（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．７４（ｔ，１Ｈ），４．５８－４．４３（ｍ
，３Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．
８３（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｑ，２Ｈ），２．１３－１．９９
（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１２．３［
Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３：１－｛［４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチ
ル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ
）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０３）
化合物を、Ｎ－｛［（４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル
｝－１－メチルピペリジン－４－アミン（［４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ
）フェニル］メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１－（イソシアナー
トメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ Ｂと同様に調製
した。収率：８５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１３．０９（
ｂｓ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，３Ｈ），６
．９６（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．７４（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１
Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５９
（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑ，２Ｈ），
２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４：１－［（４－フルオロ－２－メチルフェニル）メチル］－１－（１－メ
チルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル
｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０４）
化合物を、Ｎ－［（４－フルオロ－２－メチルフェニル）メチル］－１－メチルピペリ
ジン－４－アミン（（４－フルオロ－２－メチルフェニル）メタンアミンを使用して、中
間体６と同様に調製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ
）ベンゼンを使用して、ＧＰ Ｂと同様に調製した。収率：７６％。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，
３Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８７－６．７６（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ
），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６８（
ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，
３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑ，２Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，１Ｈ
），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例１０５：１－［（２－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］－１－（１－メ
チルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル
｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０５）
化合物を、Ｎ－［（２－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］－１－メチルピペリ
ジン－４－アミン（（２－クロロ－４－メトキシフェニル）メタンアミンを使用して、中
間体６と同様に調製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ
）ベンゼンを使用して、ＧＰ Ｂと同様に調製した。収率：７８％。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１３．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，
３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．７
４（ｔ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２８（
ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２
．８８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ
），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６：１－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペ
リジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿
素；トリフルオロ酢酸（１０６）
化合物を、Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４
－アミン（（２，４－ジクロロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調
製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼンを
使用して、ＧＰ Ｂと同様に調製した。収率：７８％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ク
ロロホルム－ｄ）δ１２．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ
，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．
７７（ｄｄｄ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，１
Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），２．９５
－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．０８（ｍ，２Ｈ），１
．９２（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７：１－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペ
リジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（
１０７）
化合物を、Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４
－アミン（（２，４－ジクロロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調
製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼンを使用
して、ＧＰ Ｂと同様に調製した。収率：６８％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロ
ホルム－ｄ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），
６．８４－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３
３（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ）
，２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，
４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８：１－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４
－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフ
ルオロ酢酸（１０８）
化合物を、Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４
－アミン（（２，４－ジクロロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調
製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼンを
使用して、実施例４（１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（
２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素）と同
様に調製した。収率：６１％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．
４８（ｂｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ
，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．
７５－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｑ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２
８（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ），３．０６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．０４－
１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９：１－［（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－
（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素；ト
リフルオロ酢酸（１０９）
化合物を、Ｎ－［（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリ
ジン－４－アミン（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを使用して、中
間体６と同様に調製）を使用して、実施例４（１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メ
チル］－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン
－４－イル）尿素）と同様に調製した。収率：４５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ク
ロロホルム－ｄ）δ９．４４（ｂｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．２１－７．
１１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｔｄ，１Ｈ），６．８４－６．７
６（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，１Ｈ），
４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５４－３．
３８（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，１Ｈ），２．０
４－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例１１０：１－［（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリ
ジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素
；トリフルオロ酢酸（１１０）
化合物を、Ｎ－［（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリ
ジン－４－アミン（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを使用して、中
間体６と同様に調製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イルオ
キシ）ベンゼンを使用して、実施例４（１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］
－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－
イル）尿素）と同様に調製した。収率：６０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホ
ルム－ｄ）δ９．５７（ｂｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．２２－７．１０（
ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｔｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），
４．７６－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２
Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，２Ｈ）
，２．０７－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３４．３［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１１１：１－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－メ
チルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオ
ロ酢酸（１１１）
化合物を、Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４
－アミン（（２，４－ジクロロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調
製）を使用して、実施例４（１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［
４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素
）と同様に調製した。収率：４０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）
δ９．５１（ｂｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０
（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８４－
６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，１
Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５４
－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，１Ｈ），
２．００－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６４．２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例１１２（比較）：１－［（２，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）メチル］
－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ
）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１１２）
化合物を、Ｎ－［（２，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）メチル］－１－メチル
ピペリジン－４－アミン（（２，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）メタンアミンを
使用して、中間体６（Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペ
リジン－４－アミン）と同様に調製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパ
ン－２－イルオキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ Ｂと同様に調製した。収率：５７％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．１
９－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，３Ｈ），
５．０６（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．
２８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．３１
（ｑｄ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）
；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３（比較）：１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プ
ロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，３，６－トリフルオロフェ
ニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸（１１３）
化合物を、１－メチル－Ｎ－［（２，３，６－トリフルオロフェニル）メチル］ピペリ
ジン－４－アミン（（２，３，６－トリフルオロフェニル）メタンアミンを使用して、中
間体６（Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－
アミン）と同様に調製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イル
オキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ Ｂと同様に調製した。収率：５８％。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．２３－７．０９
（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８９－６．７６（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ
，１Ｈ），４．６５－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２
Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，５Ｈ），２．４７－２．２７（
ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，２Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．３［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１１４：１－［（２，４－ジフルオロ－３－メチルフェニル）メチル］－１－（
１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニ
ル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１１４）
化合物を、Ｎ－［（２，４－ジフルオロ－３－メチルフェニル）メチル］－１－メチル
ピペリジン－４－アミン（（２，４－ジフルオロ－３－メチルフェニル）メタンアミンを
使用して、中間体６と同様に調製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン
－２－イルオキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ Ｂと同様に調製した。収率：５５％。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．０１
（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｑ，１Ｈ），６．８４－６．７４（ｍ，３Ｈ），４．８３－４
．６９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，１Ｈ），
４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），２．９５－２．
７５（ｍ，５Ｈ），２．２８－２．１１（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），１．３２
（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５：１－［（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メチル］－１－（１－メ
チルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メ
チル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１１５）
化合物を、Ｎ－［（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メチル］－１－メチルピペリ
ジン－４－アミン（（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メタンアミンを使用して、中
間体６と同様に調製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イルオ
キシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ Ｂと同様に調製した。収率：５９％。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．０６－６．９７
（ｍ，３Ｈ），６．９２－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，２Ｈ），４
．８５－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ
），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），２．９５－２．７６（ｍ，５Ｈ），
２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，２Ｈ），１．
３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［２－メチル
－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン
－４－イル）尿素；ヘミ酒石酸塩（１１６）
４－ヒドロキシ－２－メチル－ベンゾニトリル（１０１１ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、炭
酸カリウム（１８．０ｍｍｏｌ、２．４９ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．
５ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）、２－ヨードプロパン（１８ｍｍｏｌ、１．８２ｍｌ）及びＤ
ＭＦ（５．０ｍｌ）を７０℃で３時間攪拌し、次いで０．５ＭのＮａＯＨとジエチルエー
テルとに分配した。有機相を水で数回洗浄し、次いで乾燥して蒸発させ、中間体ニトリル
（１．３４ｇ）を得た。これを還流テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の水素化アルミニウ
ムリチウム（１４．４ｍｍｏｌ、５５２ｍｇ）を使用して１時間還元し、後処理して、中
間体ベンジルアミン（１．２９ｇ、７．２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。この材料を
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（１４．４ｍｍｏｌ、１．２０ｍｌ）
、続いてジクロロメタン（４．０ｍｌ）中に溶解したクロロギ酸フェニル（９．４ｍｍｏ
ｌ、１．２２ｍｌ）を氷浴で滴加し、混合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタンと
１ＭのＨＣｌとに分配して、有機相を分離し、乾燥して蒸発させ、フェニルＮ－｛［２－
メチル－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（２．３９
ｇ、収率１００％）を油として得て、ゆっくり結晶化した。
Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン
（２．２４ｍｍｏｌ、５３９ｍｇ）、フェニルＮ－｛［２－メチル－４－（プロパン－２
－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（７５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び
炭酸カリウム（４．５ｍｍｏｌ、６２５ｍｇ）をトルエン（５．０ｍｌ）中に懸濁した。
混合物を７０℃で２０時間攪拌し、次いでトルエンと０．５ＭのＮａＯＨとに分配し、有
機相を分離し、濃縮して、粗製物を、酢酸エチル中の５～５０％のメタノールで溶出する
、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、純留分を得た
。これらの留分を回収して蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１０．０ｍｌ）中で２０
分間攪拌して全てのシリカを沈殿させ、懸濁液を濾過し、透明な濾液を蒸発させて、表題
の化合物を遊離塩基（７０３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率７０％）として得た。この材
料（６６７ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）及びＬ－（＋）－酒石酸（０．７４８５ｍｍｏｌ
、１１３ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）中に溶解し、溶媒を蒸発により除去して、残渣を
２－プロパノール（４ｍｌ）中で攪拌して、超音波浴で処理した。溶媒を除去し、残渣を
真空中（０．５～１．０ｍｂａｒ）で２０時間処理して、表題の化合物（８４０ｍｇ、収
率１００％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０５（ｍ，２Ｈ
），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．５７（
ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，
３Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．６
９－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７６（
ｄ，２Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１１７：１－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－３－［（２，４－
ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペ
リジン－４－イル］尿素及び１－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－３－［
（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－
メチルピペリジン－４－イル］尿素（１１７）
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３．
０ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）、２，４－ジフルオロベンジ
ルアミン（１３．８ｍｍｏｌ、２．０４ｇ）及び酢酸（３００μｌ）を１０分間攪拌し、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２．３ｍｍｏｌ、４．８７ｇ）を添加した。
混合物を１時間攪拌し、次いで０．５ＭのＮａＯＨとジクロロメタンとに分配した。有機
相を分離し、乾燥して、溶媒を除去した。粗製物を、石油エーテル中の３０～５０％の酢
酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製
して、所望の化合物の純留分を得た。これらの留分を回収して、蒸発させ、残渣をＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテルから再結晶化してｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフ
ェニル）メチル］アミノ｝－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（ラセミシ
ス化合物として、２．３９４ｇ、収率５３％）を得た。このシス化合物（１８３ｍｇ、０
．５３ｍｍｏｌ）、フェニルＮ－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］カルバメ
ート（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ
）をトルエン（１．０ｍｌ）中に懸濁した。混合物を７０℃で１４時間攪拌し、次いでト
ルエンと０．５ＭのＮａＯＨとに分配し、有機相を分離し、水で洗浄して乾燥し、次いで
濃縮した。粗製物を、石油エーテル中の３０～５０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケ
イ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の保護尿素中間体を
得た。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン（２．０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２
．０ｍｌ）中で３０分間攪拌し、次いで蒸発させて、ジクロロメタンと１ＭのＮａＯＨと
に分配することによって遊離塩基化した。有機相を蒸発させた後の残渣を、酢酸エチル中
の１０～１００％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマト
グラフィーにより精製して、中間体（１５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率６８％）を得
た。この材料（１４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１．０８ｍｍｏｌ
、８１μｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｍｍｏｌ、２４１ｍｇ
）をテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）中に２時間溶解し、次いで、エーテルと１ＭのＮ
ａＯＨとに分配した。有機相を分離し、乾燥して蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の１０
～５０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、表題の化合物（１１０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、７２％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１９（ｑ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２
Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．８６－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ）
，４．７３－４．４４（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３
．２４（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），２．５９－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．４
０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，１Ｈ），０．８１－０．６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ
：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１１８：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（３－フルオ
ロ－４－メトキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素（
１１８）
３－フルオロ－４－メトキシ安息香酸（９７５ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロメ
タン（５．０ｍｌ）、ＤＭＦ（２０μｌ）、及び塩化オキサリル（１７ｍｍｏｌ、１．４
５ｍｌ）を１時間還流し、揮発物を除去して、残渣を水酸化アンモニウム（２８％の溶液
、４ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）中で固体が溶解するまで攪拌した。溶液を濃縮して
固体を沈殿させ、固体を濾過により回収して、中間体カルボキサミド（７１３ｍｇ、４．
２１ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。この材料（７０５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、還
流テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２当量、８．３ｍｍ
ｏｌ、３２３ｍｇ）を使用して１時間還元し、次いで反応物を２ＭのＮａＯＨでクエンチ
してジエチルエーテルで抽出し、有機相を回収して１ＭのＨＣｌで抽出し、水相を分離し
て５ＭのＮａＯＨで塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出して有機相を回収し、乾
燥して蒸発させ、粗３－フルオロ－４－メトキシ－ベンジルアミン（４９５ｍｇ、３．１
９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。この材料をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、ピ
リジン（４．５ｍｍｏｌ、３６０μｌ）を添加し、続いてジクロロメタン（２．０ｍｌ）
中に溶解したクロロギ酸フェニル（３．５ｍｍｏｌ、４５５μｌ）を氷浴で滴加し、混合
物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタンと０．５ＭのＨＣｌとに分配して、有機相を
分離し、乾燥して蒸発させ、残渣をエタノール／水から結晶化して、フェニルＮ－［３－
フルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］カルバメート（３５７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ
、収率４１％）を得た。
Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン
（０．５ｍｍｏｌ、９５％、１２７ｍｇ）、フェニルＮ－［（３－フルオロ－４－メトキ
シフェニル）メチル］カルバメート（１５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム
（１．０ｍｍｏｌ、１３９ｍｇ）をトルエン（２．０ｍｌ）中に懸濁した。混合物を７０
℃で１６時間攪拌し、次いでトルエンと０．５ＭのＮａＯＨとに分配し、有機相を分離し
、濃縮して、生成物を、石油エーテル中の酢酸エチル中の５～１００％のメタノールで溶
出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、留分を
得、回収して蒸発させ、残渣をエーテル（５．０ｍｌ）中で２０分間攪拌して、全てのシ
リカを沈殿させ、懸濁液を濾過し、透明な濾液を蒸発させて、表題の化合物（１２３ｍｇ
、０．２９２ｍｍｏｌ、収率５８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－
ｄ）δ７．２１（ｑ，１Ｈ），６．９４－６．７４（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ）
，４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），３
．８６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４－１．８
６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］
＋を得た。
実施例１１９：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２－フルオ
ロ－４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素
（１１９）
Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン
（０．４２ｍｍｏｌ、１０８ｍｇ）、フェニルＮ－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチ
ルシリル）オキシ］－２－フルオロフェニル｝メチル）カルバメート（０．４２ｍｍｏｌ
、１６０ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をトルエン中（１．５
ｍｌ）で６０℃で２０時間攪拌し、次いでトルエンと水とに分配し、有機相を分離し、濃
縮して、残渣を、酢酸エチル中の５～１００％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲ
ルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、留分を得、回収して蒸発させ、残
渣をエーテル中で２０分間攪拌して、全てのシリカを沈殿させ、懸濁液を濾過し、透明な
濾液を蒸発させて、中間体シリル化化合物（９１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率４１％
）を得た。この材料をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に溶解し、フッ化テトラブチルア
ンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍの溶液、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｍｌ）を添加
して、混合物を４時間攪拌し、次いで濃縮して、飽和炭酸カリウム、水及びｐＨ１０～１
１のジエチルエーテルに分配した。有機相を回収し、乾燥して蒸発させて、粗製物を得、
酢酸エチル中の５～１００％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、留分を得、それを蒸発させて、残渣をジエチルエ
ーテル／ＥｔＯＡｃ中で２０分間攪拌し、全てのシリカを沈殿させて、懸濁液を濾過し、
透明な濾液を蒸発させて、表題の化合物（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率５６％）
：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１３（ｑ，１Ｈ），７．０２
（ｔ，１Ｈ），６．８４－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．３７（ｍ，２Ｈ），４
．７４（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），４．２９－４．１
８（ｍ，１Ｈ）２．９２（ｄ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），
１．８１－１．６３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１２０：３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（１－メチルピ
ペリジン－４－イル）－１－［（４－フェノキシフェニル）メチル］尿素（１２０）
ｐ－（フェノキシ）－ベンジルアミン（２．８８ｍｍｏｌ、５７５ｍｇ）及びピリジン
（８．３ｍｍｏｌ、６７０μｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタ
ン（３ｍｌ）中のトリホスゲン（１．１５２ｍｍｏｌ、３４２ｍｇ）の氷冷溶液に滴加し
た。混合物を１時間攪拌し、次いでジクロロメタンと１Ｍの硫酸とに分配して、有機相を
分離し、乾燥して蒸発させ、粗１－（イソシアナートメチル）－４－フェノキシベンゼン
（０．５ｇ）を得て、次のステップで使用した。Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）
メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（０．６６ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）をジク
ロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、１－（イソシアナートメチル）－４－フェノキシベン
ゼン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間攪拌し、次いで、酢
酸エチル中の０～３０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、残渣を得た。残渣にジエチルエーテルを添加し、溶液
を濾過してあらゆる固体を除去した。透明な溶液を蒸発させて、１８２ｍｇ得た。この材
料をヘキサン中で粉砕し、表題の化合物（１５２ｍｇ、収率４９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３３（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｑ，１Ｈ），７．
１６－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），６．８６
－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），４．４６－４．３１（ｍ，５Ｈ），３
．０３（ｄ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８
７（ｄ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１２１：３－｛［４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル
｝－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－｛［４－（２－メチルプロポキシ）
フェニル］メチル｝尿素（１２１）
Ｎ－メチル－４－ピペリドン（５．０ｍｍｏｌ、５８３ｍｇ）をエタノール（５．０ｍ
ｌ）中に溶解し、［４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン
（５．０ｍｍｏｌ、１０２６ｍｇ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２
．０当量、１０．０ｍｍｏｌ、２．２ｇ）を添加した。混合物を２０℃で３時間攪拌し、
次いで濃縮して、ジエチルエーテルと０．５ＭのＮａＯＨ水溶液とに分配し、有機相を回
収して２ＭのＨＣｌ水溶液で抽出し、水相を分離して５ＭのＮａＯＨで塩基性にし、次い
でジエチルエーテルで抽出した。有機相を回収し、濃縮して、Ｎ－｛［４－メトキシ－２
－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－メチルピペリジン－４－アミン（１
．４６６ｇ、収率９６％）を得た。この材料（１５０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプ
ロポキシ）ベンゼン（０．５９５ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）を添加した。混合物を１時間攪
拌し、次いで濃縮して、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル中の０～３０％のメタノー
ルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、
表題の化合物（１６４ｍｇ、収率６５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム
－ｄ）δ７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９
７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．３３（
ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），２
．８９（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７
９－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：５０８．４［Ｍ＋Ｈ］
＋を得た。
実施例１２２：１－［（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］－１－（１－
メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］
メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１２２）
（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）メタンアミンヒドロクロリド（１．０ｇ、５
．２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルと０．５ＭのＮａＯＨとに分配した。有機相を分離し
て、乾燥し、蒸発させて、（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）メタンアミンを遊離
塩基（６９９ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）として得た。この材料にＮ－メチル－４－ピペリ
ドン（５．０ｍｍｏｌ、５８３ｍｇ）、エタノール（５．０ｍｌ）及びトリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（９．０ｍｍｏｌ、１．９７ｇ）を添加して、混合物を２０℃で１
８時間攪拌し、次いでジエチルエーテルと０．５ＭのＮａＯＨ水溶液とに分配し、有機相
を分離して２ＭのＨＣｌ水溶液で抽出し、水相を分離して５ＭのＮａＯＨで塩基性にし、
次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、濃縮して、Ｎ－［（２－フルオロ
－４－メトキシフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（１．０５９ｇ
、収率９３％）を得た。この化合物（１３２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（２ｍｌ）中に溶解し、１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イルオ
キシ）ベンゼン（０．５９６ｍｍｏｌ、１１４ｍｇ）を添加した。混合物を１時間攪拌し
、次いで、酢酸エチル中の０～３０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用
したカラムクロマトグラフィーにより精製して、留分を得た。これらの留分を合わせて蒸
発させた。残渣にジエチルエーテルを添加し、溶液を濾過して固体を除去した。透明な溶
液を蒸発させて、所望の化合物を遊離塩基（１３５．７ｍｇ、収率６１％）として得た。
この材料（４１ｍｇ、０．０９２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍｌ）中に溶解し、
トリフルオロ酢酸（ジオキサン中の１Ｍの溶液、１．１当量、０．１０２ｍｍｏｌ、１０
２μｌ）を添加し、混合物を凍結乾燥して表題の化合物（４９ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０
８（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８５－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．７４（
ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ
，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ），２．
７１（ｄ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ
）；ＬＣ－ＭＳ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１２３：３－［（４－ブトキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオ
ロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素；ヘミ酒石酸塩（１２３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジ
ン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解した１－ブトキシ－４－（イソシア
ナートメチル）ベンゼン（７３５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間
攪拌し、次いで蒸発させて、残渣を、石油エーテル中の３０～５０％の酢酸エチルで溶出
する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（
１．６３ｇ）を得た。この材料をジクロロメタン（６ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍ
ｌ）中で２０分間攪拌し、次いで蒸発させてＥｔＯＡｃと０．５ＭのＮａＯＨとに分配し
た。有機相を回収し、蒸発させて、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化し、固体を単
離してエーテル中に粉砕し、３－［（４－ブトキシフェニル）メチル］－１－［（２，４
－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素（７６５ｍｇ、収
率５８％）を得た。この材料（７１．８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を２－プロパノール
（１ｍｌ）中に溶解し、Ｌ－（＋）－酒石酸（エタノール中の２Ｍの溶液、１．１当量、
０．０９１５ｍｍｏｌ、２２９μｌ）を添加した。１分後に沈殿物が形成され、懸濁液を
２０分間攪拌し、次いで濾過して乾燥し、表題の化合物（６２．９ｍｇ、０．１２４ｍｍ
ｏｌ、収率７５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２１（ｑ
，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２
Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，１Ｈ）
，４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｄ，２Ｈ），２．９９（ｍ
，２Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｐ，２Ｈ），１．５０（ｓｅｘ
ｔ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１２４：３－［（４－ブトキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオ
ロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素（１２４）
３－［（４－ブトキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メ
チル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素（２００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（３．０ｍｌ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（１．１６ｍｍｏｌ、８７
μｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｍｍｏｌ、２５４ｍｇ
）を添加した。混合物を２時間攪拌し、ジエチルエーテルと０．５ＭのＮａＯＨとに分配
して、有機相を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に懸濁した。濾過により１６６ｍｇ
を得、それをエタノール／水から結晶化して、表題の化合物（１０８ｍｇ、収率５２％）
：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２１（ｑ，１Ｈ），７．０９
（ｄ，２Ｈ），６．８５－６．７３（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ
，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，２
Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０
－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｈ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：
４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１２５：３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－メトキ
シフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素（１２５）
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１－メトキシ－４－（イソシアナートメチル）ベンゼン
（１７２ｍｇ、１，０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ－［（２
，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（中間体２、
２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで蒸発させて
、残渣を、酢酸エチル中の０～２５％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用
したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１９２ｍｇ、収率６０％
）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２５－７．１６（ｍ，１Ｈ
），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．８５－６．７３（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），
４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．
７８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０３
（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
を得た。
実施例１２６：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４－メトキ
シフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素；ヘミ酒石酸塩（１２６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジ
ン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍ
ｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解した１－メトキシ－４－（イソシア
ナートメチル）ベンゼン（１９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発さ
せ、石油エーテル中の５０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（３８７ｍｇ）を得た。この材料をジクロ
ロメタン（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中で１時間攪拌し、次いで蒸発させ
て、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃと０．５ＭのＮａＯＨとに分配した。有機相を回収し
、蒸発させて、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、表題の化合物を遊離
塩基（１９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率５３％）として得た。この材料（１６３ｍｇ
、０．４１８ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（３ｍｌ）中に溶解し、Ｌ－（＋）－酒石酸
（エタノール中の０．４Ｍの溶液、１．１当量、０．２３ｍｍｏｌ、５７５ μｌ）を滴
加して、結晶化をもたらした。結晶を濾過により単離し、次いでＭｅＯＨ／エタノールか
ら再結晶化して、表題の化合物（１３０ｍｇ、遊離塩基からの収率６７％）：１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２１（ｑ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ）
，６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４
．３２（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７
６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（
ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１２７：３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－エトキ
シフェニル）メチル］－３－（ピペリジン－４－イル）尿素；ヘミ酒石酸塩（１２７）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジ
ン－１－カルボキシレート（中間体１、３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（２ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解した１－エトキシ－４－（
イソシアナートメチル）ベンゼン（２６５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
を２０分間攪拌し、次いで０．５ＭのＮａＯＨとジクロロメタンとに分配した。有機相を
蒸発させ、残渣を、石油エーテル中の３０～５０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ
素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（３６５ｍｇ、０．
９０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。この材料をジクロロメタン（２ｍｌ）及びトリフル
オロ酢酸（１ｍｌ）中で２０分間攪拌し、溶媒を蒸発させて、残渣をエーテルと０．５Ｍ
のＮａＯＨとに分配した。有機相を回収し、乾燥して蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンから、次いでＭｅＯＨ／水から結晶化して、１０７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率２
９％）得た。この材料を２－プロパノール（１．０ｍｌ）中に溶解し、エタノール（０．
４Ｍ、１．１当量、０．１４６ｍｍｏｌ、３６５μｌ）中のＬ－（＋）－酒石酸の溶液を
添加した。結晶を濾過により単離し、乾燥して、表題の化合物（１１９ｍｇ、０．２４８
ｍｍｏｌ、収率９６％、出発材料からの総収率は２５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，メタノール－ｄ４）δ７．２１（ｑ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．９８－６．
８６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ
），４．３４－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），
３．３８（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．
３７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１２８：３－［（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）メチル］－１
－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル
）尿素（１２８）
ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボニ
トリル（１．７３ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の水素
化アルミニウムリチウム（５５．２ｍｍｏｌの水素化物、１３．８ｍｍｏｌ、５２５ｍｇ
）の混合物に少しずつ添加した。混合物を２時間還流し、次いで冷却して後処理し（Ｈ２
Ｏ、１５％のＮａＯＨ、３×Ｈ２Ｏ）、粗ベンジルアミン（１．７７ｇ、定量）を得た。
このアミン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．１当量、１７．６ｍｍｏｌ
、１．４３ｍｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（５．０
ｍｌ）中のトリホスゲン（２．７ｍｍｏｌ、８０１ｍｇ）の氷冷混合物に滴加した。混合
物を１時間攪拌し、次いで冷たい０．５Ｍの硫酸とジクロロメタンとに分配した。有機相
を分離し、乾燥して蒸発させ、粗５－（イソシアナートメチル）－２Ｈ－１，３－ベンゾ
ジオキソール（１．０８ｇ、収率９２％）を得た。
Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン
（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメ
タン（１ｍｌ）中の５－（イソシアナートメチル）－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール
（２１５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次
いで、メタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーに
より精製して、表題の化合物（２７５ｍｇ、６６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ク
ロロホルム－ｄ）δ７．２１（ｑ，１Ｈ），６．８７－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．７３
－６．５９（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ
，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），２．
２７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－Ｍ
Ｓ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１２９（比較）：１－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－
メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチ
ル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１２９）
化合物を、Ｎ－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－
４－アミン（（２，３－ジフルオロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様
に調製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼンを
使用して、ＧＰ Ｂと同様に調製した。収率：８７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ク
ロロホルム－ｄ）δ７．１０－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．７６
（ｄ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄｔ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）
，４．２３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），２．９２－２
．７７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２０－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８
７（ｄ，２Ｈ），０．９９（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０：１－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピ
ペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝
尿素；トリフルオロ酢酸（１３０）
化合物を、Ｎ－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－
４－アミン（（３，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様
に調製）及び１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼ
ンを使用して、ＧＰ Ｂと同様に調製した。収率：８２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，クロロホルム－ｄ）δ７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，３
Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．７２（
ｄｄｔ，２Ｈ），４．５０（ｐ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）
，３．５６（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑ
ｄ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３２．３［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例１３１：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［１－（２Ｈ３
）メチルピペリジン－４－イル］－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル
］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３１）
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３
－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（５０ｍｇ、０．１２
ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍｌ）中に溶解した。炭酸カリウム（３３ｍｇ、２４０μｍｏ
ｌ）を添加した。アセトン（１７０μｌ）中のヨード（２Ｈ３）メタン（１５．６ｍｇ、
１０８μｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で６０分間攪拌した後、混合物を濾過して濃縮
し、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に再溶解した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３１
ｍｇ、１４４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物にジクロロメ
タン（２ｍｌ）を添加した。混合物を水酸化ナトリウム（７×２ｍｌ、０．１Ｍ）で洗浄
した。有機相を濃縮した。粗製物質を、水中の２５～５０％のアセトニトリル（０．１％
のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１１ｍｇ
、１７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ
），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．８７－６．７５（ｍ，４Ｈ），
４．７５（ｔ，２Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８
（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ
，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３５．３［Ｍ＋
Ｈ］＋を得た。
実施例１３２：１－（ピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオ
キシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，３，４－トリフルオロフェニル）メチル］尿素
；トリフルオロ酢酸（１３２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，３，４－トリフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピ
ペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）及び（２，３，４－トリフルオロフェニル）メタンアミン（１７８ｍｇ、１．
１ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍｌ）中に溶解した。反応物を２０分間攪拌した。ト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１９ｍｇ、１，５１ｍｍｏｌ）を添加した。反
応物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、水酸
化ナトリウム（水中０．５Ｍ）を添加した。相を分離した。水相をジクロロメタンでもう
２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮して、粗製物
質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝
カルバモイル）［（２，３，４－トリフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン－
１－カルボキシレート
ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，３，４－トリフル
オロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（７９，２ｍｇ、０
．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の１－（イソシアナートメ
チル）－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼン（４４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ
）の溶液を滴加した。反応物を室温で一晩攪拌した。有機相を濃縮し、粗製物質を、水中
の４０～９０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬ
Ｃにより精製して、所望の中間体（８４ｍｇ）を得た。
１－（ピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル
］メチル｝－１－［（２，３，４－トリフルオロフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ
酢酸
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－［（｛［４－（プロ
パン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）［（２，３，４－トリフルオ
ロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（８２ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）を、氷浴で０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．７６ｍｌ）を攪拌しなが
ら滴加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。粗
製物質を、水中の２０～６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で
溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３１ｍｇ、３７％）：１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７
．０４（ｄ，２Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．７
１（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２８（
ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｑ，
２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３６．
３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１３３：３－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－（ピペリ
ジン－４－イル）－１－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素
；トリフルオロ酢酸（１３３）
化合物を、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンを使用して、実施例１
３２と同様に調製した。粗製物質を、水中の２０～５５％のアセトニトリル（０．１％の
トリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（５３ｍｇ、
４２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），
９．０７（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．
７９（ｄ，２Ｈ），４．７３－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４
．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．０２－２．８
５（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），
１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１３４：３－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－１－｛［４－
（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－３－（ピペリジン－４－イル）尿素；ト
リフルオロ酢酸（１３４）
化合物を、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミン及び１－（イソシアナ
ートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、実施例１３２と同様
に調製した。粗製物質を、水中の２０～６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオ
ロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（７１ｍｇ、６８％）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），９．０９（
ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，
２Ｈ），４．６７－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ
），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，２Ｈ），
２．０７（ｔｔ，１Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；Ｌ
ＣＭＳ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１３５：１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－
２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，３，４－トリフルオロフェニル）メ
チル］尿素；トリフルオロ酢酸（１３５）
１－メチル－Ｎ－［（２，３，４－トリフルオロフェニル）メチル］ピペリジン－４－
アミン
１－メチルピペリジン－４－オン（２１１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び（２，３，４
－トリフルオロフェニル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をエタノール
（７．５ｍｌ）中に溶解した。反応物を２０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（５９２ｍｇ、２，７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した
。混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水酸化ナトリウム（水中０．５Ｍ）中に
溶解した。相を分離した。水相をジクロロメタンでもう２回抽出した。合わせた有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮して、粗製物質をさらに精製することなく次の
ステップで使用した。
１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ
）フェニル］メチル｝－１－［（２，３，４－トリフルオロフェニル）メチル］尿素；ト
リフルオロ酢酸
ジクロロメタン（０．６５ｍｌ）中の１－メチル－Ｎ－［（２，３，４－トリフルオロ
フェニル）メチル］ピペリジン－４－アミン（４０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液
に、ジクロロメタン（０．６５ｍｌ）中の１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパ
ン－２－イルオキシ）ベンゼン（５２．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。
反応物を室温で一晩攪拌した。有機相を濃縮し、粗製物質を、水中の４０～７０％のアセ
トニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表
題の化合物（６１ｍｇ、７０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ
１２．９３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９４－６．８６（ｍ，２Ｈ），６
．７９（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ
ｑ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２
．９３－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，２Ｈ
），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
を得た。
実施例１３６：１－［（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］－１－
（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェ
ニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３６）
化合物を、（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）メタンアミンを使用して、
実施例１３５（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２
－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，３，４－トリフルオロフェニル）メチ
ル］尿素）と同様に調製した。粗製物質を、水中の３０～６０％のアセトニトリル（０．
１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３９
ｍｇ、４４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．００（ｓ，
１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｄ，２Ｈ），５．０
６（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．５２（ｐ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）
，４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，２Ｈ），２．９２－２
．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９
４（ｄ，２Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１３７：１－［（４－クロロ２－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチ
ルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチ
ル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３７）
化合物を、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンを使用して、実施例１
３５と同様に調製した。粗製物質を、水中の３５～６５％のアセトニトリル（０．１％の
トリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（６１ｍｇ、
６０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ
），７．１０（ｄ，３Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，２Ｈ），
４．７５（ｔ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｔ，１Ｈ），４．３８（ｓ
，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，２
Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ）
，１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１３８：１－［（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）メチル］－１－
（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェ
ニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３８）
化合物を、（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）メタンアミンを使用して、
実施例１３５と同様に調製した。粗製物質を、水中の３５～６５％のアセトニトリル（０
．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（５
３ｍｇ、５９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１２．６３（ｓ
，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２
Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｑ，１
Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５８
（ｄ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ
，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２
．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１３９：１－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メ
チルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル
｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３９）
化合物を、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミン及び１－（イソシアナ
ートメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、実施例１３５と同様
に調製した。粗製物質を、水中の２０～６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオ
ロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（７９ｍｇ、６８％）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３
－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），４．８１－４
．７１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２
Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，２Ｈ）
，２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｈｅｐｔ，１Ｈ
），１．９２（ｄ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
を得た。実施例１４０：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メ
チルピペリジン－４－イル）－３－［（４－プロポキシフェニル）メチル］尿素
４－プロポキシベンゾニトリル
４－ヒドロキシベンゾニトリル（６．００ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１
７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ｎ－プロピル（２１．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中で７０℃で１２時間加熱した。冷却した後、水（１５０ｍｌ）を添
加し、反応混合物をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を
水（２００ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて所望の中間体（８
．００ｇ、９８％）を得た。
１－（４－プロポキシフェニル）メタンアミン
４－プロポキシベンゾニトリル（８．００ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（５０ｍｌ）中に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（２．８２ｇ、７４．４ｍｍ
ｏｌ）を添加して、懸濁液を３時間還流した。冷却した後、反応混合物を水（３ｍｌ）、
水酸化ナトリウム水溶液（１５％、３ｍｌ）及び水（９ｍｌ）でクエンチした。沈殿物を
濾過し、濾液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて所望の中間体（７．００ｇ、８５
％）を得た。
フェニルＮ－［（４－プロポキシフェニル）メチル］カルバメート
１－（４－プロポキシフェニル）メタンアミン（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。ピリジン（１．２２ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）
を添加して溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解したクロロギ酸
フェニル（２．０４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加した後、ＨＣｌ（２Ｍ、２
０ｍｌ）を添加した。有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（相分離器）、蒸発さ
せた。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、所望の中間体（１．８ｇ、６３
％）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－
イル）－３－［（４－プロポキシフェニル）メチル］尿素
Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン
（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フェニルＮ－［（４－プロポキシフェニル）メチル］
カルバメート（７４１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍ
ｍｏｌ）を、トルエン（６ｍｌ）中で７５℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣
を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、５ｍｌ）及びジエチルエーテル（７０ｍｌ）で処理した
。有機相を分離して、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、蒸発させ
た。粗生成物を、１％のアンモニアを含むジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶出
する、二酸化ケイ素ゲルを使用したクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（
３９０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２
４－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，２Ｈ），
６．８４（ｄ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．９７－３．
９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ
），１．８８（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｈ，２Ｈ），１．５６－１．４１（ｍ，４Ｈ），
０．９６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１：３－｛［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝－１－［
（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿
素
４－（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル
４－ヒドロキシベンゾニトリル（１．０２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、（クロロメチル）シ
クロプロパン（２．３５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３
６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
（２０ｍｌ）中で５０℃で１日加温した。室温に冷却した後、水（５０ｍｌ）を添加し、
水層をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（４×１０
０ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて所望の中間体を黄色油（１
．６８ｇ、９８％）として得た。
１－［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メタンアミン
４－（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（１．６８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解し、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の水素化ア
ルミニウムリチウム（６２６ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物
を３時間還流し、次いで水（０．６２ｍｌ）、ＮａＯＨ（水溶液１５％、０．６２ｍｌ）
及び水（１．８６ｍｌ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、
蒸発させて所望の中間体（１．３２ｇ、７７％）を得た。
フェニルＮ－｛［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
１－［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メタンアミン（１．３２ｇ、７．４
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ピリジン
（０．９ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解したクロロギ酸フェニ
ル（１．２ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を５分間攪拌し、次いで塩酸（１
Ｍ、２０ｍｌ）を添加し、有機相を分離して水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナ
トリウム）、蒸発させた。粗製物質を、石油エーテル中の２０％の酢酸エチルで溶出する
、二酸化ケイ素ゲルを使用したクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（２．
２ｇ、８９％）を得た。
３－｛［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－ジフ
ルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素
Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（
６８５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、フェニルＮ－｛［４－（シクロプロピルメトキシ）フ
ェニル］メチル｝カルバメート（９７５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５
６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中で混合して、７５℃で１２時間
加温した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）と水酸化ナトリウム
水溶液（１Ｍ、２０ｍｌ）とに分配した。有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（
硫酸ナトリウム）、蒸発させた。粗製物質を、１％のアンモニアを含むジクロロメタン中
の１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、表題の化合物（５２５ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），
７．０５－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．
１７（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ
），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，２Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，４Ｈ），
１．２７－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．２
６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－
４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（１４
２）
ＴＦＡ（４ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，
４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］
メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．
３２ｍｍｏｌ、実施例７５において調製）に室温で添加した。室温で２０分間攪拌した後
、混合物を減圧下で濃縮して、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ、飽和水溶液）及びジエチルエー
テル（１５０ｍｌ）を追加した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、減圧下で濃
縮して所望の中間体（０．８０ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用するか、ま
たは得られた濃縮物を、水中の２０～４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ
酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［（２，４－ジフルオロフェニ
ル］メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキ
シ）フェニル］メチル｝尿素を得た。
実施例１４３：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［３－フルオ
ロ－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジ
ン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
化合物を、Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル］メチル］－１－メチルピペリジン－
４－アミン及び２－フルオロ－４－（イソシアナートメチル）－１－（プロパン－２－イ
ルオキシ）ベンゼン（１．２：１）を使用して、１－［（２，４－ジフルオロフェニル］
メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポ
キシ）フェニル］メチル｝尿素と同様に調製した。収率：６０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，１
Ｈ），６．９０－６．７６（ｍ，５Ｈ），４．８５－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５８－
４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｄ，
２Ｈ），２．９３－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．２８－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１
（ｄ，２Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［２－フルオ
ロ－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジ
ン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
化合物を、Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－
４－アミン及び２－フルオロ－１－（イソシアナートメチル）－４－（プロパン－２－イ
ルオキシ）ベンゼン（１．２：１）を使用して、１－［（２，４－ジフルオロフェニル）
メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポ
キシ）フェニル］メチル｝尿素と同様に調製した。収率：５８％。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２
Ｈ），６．８８－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１
Ｈ），４．８０－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．３５（ｓ，
２Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．８８－２．７２（ｍ，５Ｈ
），２．１７（ｑｄ，２Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ
：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［３－メチル
－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン
－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
化合物を、Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－
４－アミン及び４－（イソシアナートメチル）－２－メチル－１－（プロパン－２－イル
オキシ）ベンゼン（１．２：１）を使用して、１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メ
チル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキ
シ）フェニル］メチル｝尿素と同様に調製した。収率：７４％。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，クロロホルム－ｄ）δ１１．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｑ，１Ｈ），６．８
８－６．７７（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．９１－４．６７（ｍ，２Ｈ），
４．５３－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），２．
９３（ｑ，２Ｈ），２．７９（ｄ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ
），１．９２（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例１４６：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４－フルオ
ロ－３－メトキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；
トリフルオロ酢酸
化合物を、Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－
４－アミン及び（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン（１：１）を使用
して、３－［（１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフ
ェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素と同様に調製した。ジ
イソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンの代わりに使用した。収率：６２％。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（
ｑ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｔ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ）
，６．６８－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．６４（ｍ，
１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６
０（ｄ，２Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４２－
２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（｛４－［（２
－エチルヘキシル）オキシ］フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イ
ル）尿素；トリフルオロ酢酸
化合物を、２－エチルヘキサン－１－オールを使用して、１－［（２，４－ジフルオロ
フェニル）メチル］－３－｛［４－（２－フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝－１－
（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素と同様に調製した。ジメチルホルムアミド中の
水素化ナトリウムをテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの代わりに使
用した。収率：５３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．４４
（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８６－６．７９（
ｍ，４Ｈ），４．８０－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，
２Ｈ），３．８１（ｄｄ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，２
Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑｄ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．７
０（ｈ，１Ｈ），１．５７－１．２８（ｍ，８Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピ
ペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］
メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
化合物を、プロパ－２－イン－１－オールを使用して、１－［（２，４－ジフルオロフ
ェニル）メチル］－３－｛［４－（２－フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝－１－（
１－メチルピペリジン－４－イル）尿素と同様に調製した。ジメチルホルムアミド中の水
素化ナトリウムをテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの代わりに使用
し、中間体ニトリルをボランの代わりに水素化アルミニウムリチウムを用いて還元した。
収率：２６％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１３．１０（ｂｓ，
１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．９２－６．８６
（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，２Ｈ），４．７８－４．６２（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｓ
，２Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，５
Ｈ），２．５２（ｔ，１Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ）
；ＬＣＭＳ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４９：３－｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２
，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオ
ロ酢酸
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル］メタンアミン
（２７．７ｍｇ、１５４μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５３．８μｌ、３
０９μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（クロロカルボニル）［（２，４－ジフルオ
ロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、１０３μ
ｍｏｌ）に添加した。室温で５時間攪拌した後、混合物を塩酸（水溶液、１Ｍ、１ｍｌ）
で洗浄し、相分離器を使用して乾燥した。トリフルオロ酢酸（１００μｌ）を添加し、混
合物を３０分間攪拌してから濃縮した。粗製物質を、水中の２０～５０％のアセトニトリ
ル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合
物（４．７ｍｇ、８％）：１Ｈ ＮＭＲ ９．３６（ｂｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｓ，１
Ｈ），７．２３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ）
，６．８７－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，
２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），３．０５－２．８０（ｍ，２Ｈ
），２．１２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１５０：１－［（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］－３－
［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）
尿素；トリフルオロ酢酸
ピリジン（１３７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のトリホ
スゲン（１７４ｍｇ、５８６μｍｏｌ）に室温で添加し、続いて（２，６－ジフルオロ－
４－メトキシフェニル）メタンアミン（１１１ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を添加した。室温
で２０分間攪拌した後、ＨＣｌ（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を混合物に添加した。有機相を
、相分離器を使用して分離して乾燥した。Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル
］－１－メチルピペリジン－４－アミン（１１８ｍｇ、４９２μｍｏｌ）をこの溶液に添
加した。室温で１９時間攪拌した後、混合物を濃縮して、粗製物質を、水中の３０～７０
％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製
し、表題の化合物（１３７．７ｍｇ、５１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホ
ルム－ｄ）δ１２．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．０５（ｑ，１Ｈ），６．９０－６．６８（
ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，２Ｈ），４．８７－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．
２５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．９０－２．６６
（ｍ，５Ｈ），２．３１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４
４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１５１：３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－｛［４－（３－
フルオロプロポキシ）フェニル］メチル｝－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿
素；トリフルオロ酢酸
４－（３－フルオロプロポキシ）ベンゾニトリル
炭酸カリウム（６７０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（
２ｍｌ）中の１－ブロモ－３－フルオロプロパン（２７５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び
４－ヒドロキシベンゾニトリル（２０２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室
温で１８時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に添加し、ＮａＯＨ（３×１
０ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（３０３
ｍｇ）に濃縮した。
［４－（３－フルオロプロポキシ）フェニル］メタンアミン
ボラン溶液（５ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を４℃で４－（３－フルオロプロポ
キシ）ベンゾニトリル（３０３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）に添加した。室温で３時間攪拌
した後、さらにボラン溶液（２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。５０℃で
１８時間攪拌した後、メタノールを滴加して、溶液を３０分間加熱還流した。溶液を濃縮
して、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に再溶解し、ＮａＯＨ（５ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗
浄した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、固体（５４０ｍｇ）に濃縮した。
３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－｛［４－（３－フルオロプロポ
キシ）フェニル］メチル｝－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオ
ロ酢酸
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の［４－（３－フルオロプロポキシ）フェニル］メタ
ンアミン（３６．８ｍｇ、２０１μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジホ
スゲン（２６．７μｌ、２２１μｍｏｌ）に添加し、続いてピリジン（６５μｌ、８０３
μｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の
Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（
７２．０ｍｇ、３００μｍｏｌ）を添加した。室温で１００分間攪拌した後、混合物を水
酸化ナトリウム（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄して、水相をジクロロメタン（１ｍｌ）
で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、水中
の２０～５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬ
Ｃにより精製して、表題の化合物（３３ｍｇ、３つのステップにわたって５０％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（
ｑ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８９－６．７６（ｍ，４Ｈ），４．７８－４．
６４（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ
），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．８８－２．７４（ｍ，５Ｈ），
２．２８－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．３［Ｍ＋
Ｈ］＋を得た。
実施例１５２：１－｛［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］メチル｝－３－
［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）
尿素；トリフルオロ酢酸
４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゾニトリル
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン
（４ｍｌ）中の４－アセチルベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に室温で
添加した。混合物を２時間にわたって徐々に５０℃に加熱した。この温度で１８時間攪拌
した後、混合物を１０分にわたって氷上に滴加し、水を添加して、混合物をジクロロメタ
ン（３×３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油に濃縮
した。粗製物質を、石油エーテル中の３～５０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素
ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を油（３５５ｍ
ｇ、定量）として得た。
［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］メタンアミン
ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゾニトリル（
１４９ｍｇ、８９１μｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４
（６７．７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で２分にわたって滴加した。０℃で
１０分間攪拌した後、混合物は室温になった。この温度で１時間後、混合物を加熱還流し
た。さらに３０分後、Ｎａ２ＳＯ４（十水化物）を、ガス発生が止まるまで少しずつ添加
した。得られたスラリーを、セライトのプラグでジエチルエーテルを使用して濾過した。
溶液を濃縮して、所望の中間体を透明な油（１１９ｍｇ、７８％）として得た。
１－｛［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］メチル｝－３－［（２，４－ジ
フルオロフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフル
オロ酢酸
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］メ
タンアミン（５４．６ｍｇ、３１９μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジ
ホスゲン（１９．５μｌ、１６２μｍｏｌ）に添加し、続いてピリジン（５１．６μｌ、
６３８μｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ
）中のＮ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－ア
ミン（９３．４ｍｇ、３８９μｍｏｌ）を添加した。室温で１７０分間攪拌した後、混合
物を水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄し、水相をジクロロメタン（３×
０．５ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（１７３ｍ
ｇ）に濃縮した。粗製物質を、水中の２０～５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフ
ルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（７８ｍｇ、４４％
）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．７３（ｂｓ，１Ｈ），７
．４１（ｄ，２Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｔ，２Ｈ），４．８
８（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，４Ｈ），
３．５８（ｄ，２Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，５Ｈ），２．２９－２．１１（ｍ，２
Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１５３：３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（｛４－［（１
，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝メチル）－３－（１－メチル
ピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
４－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］ベンゾニトリル
１，３－ジフルオロプロパン－２－オール（１９２μｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を、ジオ
キサン（２ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に
添加した。室温で７分間攪拌した後、ジオキサン（２ｍｌ）中の４－フルオロベンゾニト
リル（２０９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１７時間攪拌した後、
反応混合物を水（５ｍｌ）上のジエチルエーテル（５ｍｌ）の層に添加した。水相をジエ
チルエーテル（３×５ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し
、白色固体（１９０ｍｇ、５６％）に濃縮した。
｛４－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝メタンアミン
ボラン溶液（２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を４℃で４－［（１，３－ジフルオ
ロプロパン－２－イル）オキシ］ベンゾニトリル（８９．２ｍｇ、４５２μｍｏｌ）に添
加した。室温で１時間攪拌した後、溶液を４０℃に１時間加熱した。溶液を濃縮して、メ
タノール（２ｍｌ）中に再溶解し、１時間加熱還流して濃縮した。ＮａＯＨ（１ｍｌ、１
Ｍの水溶液）を追加して、水溶液を酢酸エチル（２×１ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
相を、相分離器を使用して乾燥し、油（８１．５ｍｇ、９０％）に濃縮した。
３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（｛４－［（１，３－ジフルオ
ロプロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４
－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の｛４－（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）
オキシ］フェニル｝メタンアミン（４０．７ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を、ジクロロメタン
（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（１２．２μｌ、１０１μｍｏｌ）に添加し、続いてジイ
ソプロピルエチルアミン（７０．５μｌ、４０５μｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間
攪拌した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のＮ－［（２，４－ジフルオロフェニル）
メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（５８．３ｍｇ、２４３μｍｏｌ）を添加
した。室温で２時間攪拌した後、混合物を油に濃縮した。粗製物質を、水中の１５～５０
％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製
して、表題の化合物（２１ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロ
ホルム－ｄ）δ１３．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ
），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｔ，２Ｈ），４．８０－４．５３（ｍ，７Ｈ），
４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ），２．８９－２．
７２（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｑ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６８．
３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４：３－｛［４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝－１
－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル
）尿素；トリフルオロ酢酸
４－（２，２－ジフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
２，２－ジフルオロエタン－１－オール（１２５μｌ、１．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１．５ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０２ｍｇ、１．８ｍｍ
ｏｌ）に添加した。室温で５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の４
－フルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で
４５分間攪拌した後、反応混合物をＮａＯＨ（３ｍｌ、１Ｍの水溶液）上の酢酸エチル（
５ｍｌ）の層に添加した。有機相をＮａＯＨ（３×３ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄し、有
機相を分離して、相分離器を使用して乾燥し、白色固体（２５６ｍｇ、８５％）に濃縮し
た。
［４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル］メタンアミン
ボラン溶液（４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を４℃で４－（２，２－ジフルオロ
エトキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１７時
間攪拌した後、溶液を濃縮して、メタノール（２ｍｌ）中に再溶解し、１時間加熱還流し
て濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解して、ＮａＯＨ（５ｍｌ、１Ｍの
水溶液）で洗浄し、有機相を分離して、相分離器を使用して乾燥し、油（２１９ｍｇ、定
量）に濃縮した。
３－｛［４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－
ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフ
ルオロ酢酸
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（３３μｌ、２７５μｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（０．５ｍｌ）中の［４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル］メタンア
ミン（１０３ｍｇ、５５０μｍｏｌ）に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（１
９２μｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、ジクロロメタン
（１ｍｌ）中のＮ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン
－４－アミン（１４５ｍｇ、６０５μｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、
ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、有機相を分離して乾燥し（相分離器）、油
（３０３ｍｇ）に濃縮した。粗製物質を、水中の２０～５０％のアセトニトリル（０．１
％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１０２
ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．６０
（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８７－６．７６（
ｍ，４Ｈ），６．０６（ｔｔ，１Ｈ），４．８２－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ
，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２
．８４（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８
９（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジ
メチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル
）尿素；トリフルオロ酢酸
（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）メタンアミン
ジエチルエーテル（２ｍｌ）中の２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－カルボニト
リル（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（３ｍｌ）中のリチ
ウムアルミニウムヒドリド（１３５ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴加した
。０℃で３０分間攪拌した後、混合物は室温になった。室温で１時間攪拌した後、硫酸ナ
トリウム十水和物を、ガス発生が止まるまで少量ずつ添加した。混合物を濾過して、有機
溶液を油（２６９ｍｇ、８８％）に濃縮した。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２Ｈ－
クロメン－６－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフ
ルオロ酢酸
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）
メタンアミン（６８．７ｍｇ、３６３μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジ
ホスゲン（２２μｌ、１８３μｍｏｌ）に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（
１９０μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、ジクロロメタ
ン（０．５ｍｌ）中のＮ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペ
リジン－４－アミン（１１０ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した
後、溶液を油に濃縮した。粗製物質を、水中の２０～４０％のアセトニトリル（０．１％
のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１６４ｍ
ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．６２（
ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．７１－６
．６１（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．７８－４．６
３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ）
，２．８４（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑｄ，２Ｈ），１．９０（
ｄ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６：３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－メトキ
シフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１－メトキシ－４－（イソシアナートメチル）ベンゼン
（１７２ｍｇ、１，０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ－［（２
，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－４－アミン（２００ｍｇ
、０．７９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで蒸発させて、残渣を、
酢酸エチル中の０～２５％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラム
クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１９２ｍｇ、６０％）：１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２５－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（
ｄ，２Ｈ），６．８５－６．７３（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，
２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ
），２．８９（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，２Ｈ），
１．７４－１．６１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１５７：１－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－３－［（２，４－
ジフルオロフェニル）メチル］－３－（ピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］カルバモイル
｝［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレー
ト
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジ
ン－１－カルボキシレート（０．４５ｍｍｏｌ、１４７ｍｇ）、フェニルＮ－［（４－シ
クロプロポキシフェニル）メチル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び
Ｃｓ２ＣＯ３（０．８ｍｍｏｌ、２６１ｍｇ）をトルエン（２．０ｍｌ）中に懸濁した。
混合物を７０℃で２時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルとＮａＯＨ（０．１Ｍ、水溶
液）とに分配し、固体を濾過により除去して、有機相を分離し、濃縮して、残渣を、ヘキ
サン中の２０～１００％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１１５ｍｇ、５０％）を得た。
１－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－３－［（２，４－ジフルオロフェ
ニル）メチル］－３－（ピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］カルバモイル
｝［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレー
ト（１１５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に氷浴で溶解し、
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで酢酸イ
ソプロピルから２回濃縮した。残渣を水中に溶解し、凍結乾燥して表題の化合物（１０７
．４ｍｇ、９１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．４６（ｂ
ｓ，１Ｈ），９．００（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｑ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），
６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８７－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｓ，１Ｈ），４
．６０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１
Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８０（ｍ，４Ｈ）
，０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１５８：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジ
メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（ピペリジン
－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［（２，２－
ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］カルバモイル｝）
アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート
（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メタンアミン
；ヒドロクロリド（２５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９，３μ
ｌ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（
０．５ｍｌ）中のジホスゲン（１４．６ｍｇ、７４μｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した
。反応物を室温で３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフ
ェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解し、溶液を反応物に添加して一晩攪拌し
た。混合物を濃縮し、石油エーテル中の３０～７０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケ
イ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（５７ｍｇ
、７６％）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２，３
－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿
素；トリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］（｛［（２，２－
ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］カルバモイル｝）
アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン（１．１ｍｌ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸
（０．１６ｍｌ）を添加して０℃で３０分間攪拌した。溶液を濃縮した。粗製物質を、
水中の２０～５５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨ
ＰＬＣにより精製して、表題の化合物（２３ｍｇ、３９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．１９－７
．１０（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．７６（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），４．６
９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）
，３．４３（ｄ，２Ｈ），３．０５－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．８３（ｍ，
４Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１５９：１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［２，３－ジ
ヒドロ（２，２，３，３－２Ｈ４）－１－ベンゾフラン－５－イル］メチル｝－１－（１
－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸（１６０）
４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル２－クロロアセテート
塩化クロロアセチル（８７７μｌ、１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中
のメチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び
トリエチルアミン（２．０９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１時間攪拌した後
、混合物を濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の１０～２５％の酢酸エチルで溶出す
る、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間
体（２．２３ｍｇ、９２％）を得た。
メチル２－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）アセテー
ト
三塩化アルミニウム（３．８５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を４－（２－メトキシ－２－オ
キソエチル）フェニル２－クロロアセテート（１．７５ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）に添加
し、混合物を１８０℃に加熱した。３０分後、固体粗製物を周囲温度に冷却し、塩酸（水
溶液、１Ｍ、１００ｍｌ）に添加した。得られた混合物を、１時間攪拌してから酢酸エチ
ル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮し
た。粗製物質を、石油エーテル中の２５～１００％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ
素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（４８６ｍｇ
、３５％）を得た。
メチル２－［２，３－ジヒドロ（２，２，３，３－２Ｈ４）－１－ベンゾフラン－５－
イル］アセテート
メチル２－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）アセテー
ト（３８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を酢酸－ｄ１（３．８ｍｌ）中に溶解して、混合物
を１００℃に加熱した。３０分後、混合物を濃縮して、酢酸－ｄ１（３．８ｍｌ）中に再
溶解し、さらに３０分間１００℃で攪拌してから周囲温度に冷却して濃縮した。粗製物を
酢酸－ｄ１（３．８ｍｌ）中に溶解し、亜鉛（３６１ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を１００℃に加熱し、３０分間攪拌してから周囲温度に冷却し、濾過して濃縮
した。粗製物質を、石油エーテル中の５～２０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素
ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（７６ｍｇ、２
１％）を得た。
１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［２，３－ジヒドロ（２，２，
３，３－２Ｈ４）－１－ベンゾフラン－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジ
ン－４－イル）尿素；酢酸エチル
化合物を、Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－メチルピペリジン－
４－アミン及びメチル２－［２，３－ジヒドロ（２，２，３，３－２Ｈ４）－１－ベンゾ
フラン－５－イル］アセテートを使用して、実施例８（１－［（２，４－ジフルオロフェ
ニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５
－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素；トリフルオロ酢酸）
と同様に調製した。収率：３４％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ
１２．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），
６．８７－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），４．
６９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ
），２．８４－２．７６（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ：４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
上述した例は、特許請求される実施形態の作製及び使用方法の完全な開示及び説明を当
業者に与えるために提供され、本明細書に開示されるものの範囲を限定することを意図し
ない。改変は当業者にとって明らかであり、以下の特許請求の範囲の範疇であることが意
図される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、そのような刊行
物、特許、または特許出願の各々が参照により本明細書に組み込まれることが明確に及び
個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
アッセイ
受容体活性のインビトロ決定
受容体選択及び増幅（Ｒ－ＳＡＴ）アッセイ。機能的受容体アッセイである、受容体選
択及び増幅技術（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｍｐｌｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｒ－ＳＡＴ（登録商標））を、前述の手順から少し改
変して使用して（Ｂｒａｎｎ，Ｍ．Ｒ．の米国特許第５，７０７，７９８号、１９９８；
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９９８，１２８，１１１５４８）、５－ＨＴ２Ａ受容体での活
性のための化合物を選別した。簡潔に言えば、ＮＩＨ３Ｔ３細胞を９６ウェル組織培養プ
レート中で７０～８０％のコンフルエンスに増殖させた。細胞を、製造業者のプロトコル
通りにｓｕｐｅｒｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ Ｉｎｃ．）を使用して、プラスミドＤＮＡを
用いて１２～１６時間トランスフェクトした。Ｒ－ＳＡＴは、一般的に５０ｎｇ／ウェル
の受容体及び２０ｎｇ／ウェルのβ－ガラクトシダーゼプラスミドＤＮＡを用いて行う。
使用した全ての受容体構成物は、前述したようにｐＳＩ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍ
ｅｇａ Ｉｎｃ）に含まれた。５－ＨＴ２Ａ受容体遺伝子を、公開された配列に基づくオ
リゴデオキシヌクレオチドを使用して、脳のｃＤＮＡからのネステッドＰＣＲ（ポリメラ
ーゼ連鎖反応）により増幅させた（Ｓａｌｔｚｍａｎ ｅｔ．Ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９１，１８１，１４６９）。大規模なトランスフ
ェクションでは、細胞を１２～１６時間トランスフェクトし、次いでトリプシン処理して
ＤＭＳＯ中で凍結した。凍結細胞を後に解凍し、式（Ｉ）の化合物を含有する９６ウェル
プレートのウェルあたり１０，０００～４０，０００個の細胞で平板培養した。機能的ア
ンタゴニストアッセイを行うために、細胞及び化合物を、５－ＨＴ２Ａのアゴニスト（通
常は５－ＣＴ）または他の受容体の他の適切なアゴニストの固定濃度（以前決定したＥＣ
５０の約３倍）とさらに組み合わせた。次いで、両方の方法を用いて、細胞を５％の周囲
ＣＯ２を含む加湿雰囲気下で５日間増殖させた。次いで、培地をプレートから除去し、マ
ーカー遺伝子活性を、ｂ－ガラクトシダーゼ基質ｏ－ニトロフェニルｂ－Ｄ－ガラクトピ
ラノシド（ＯＮＰＧ、５％のＮＰ－４０を含むＰＢＳ中）の添加により測定した。得られ
た比色反応を、分光光度プレート読み取り機（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ Ｉｎｃ．）において４
２０ｎＭで測定した。全てのデータを、コンピュータプログラムＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳｍ
）を使用して分析した。有効性は、対照化合物（５－ＨＴ２Ａの場合はリタンセリン）に
よる抑制と比較した最大抑制パーセントである。ＩＣ５０は、５０％の最大抑制を産出す
る計算されたモル濃度である。ＲＳＡＴアッセイにおいて決定されたＩＣ５０は、Ｃｈｅ
ｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７３
Ｄｅｃ １；２２（２３）：３０９９－１０８の方法を使用してＫｉ値に変換した。ｐＫ
ｉは負のｌｏｇ（Ｋｉ）である。
ｈＥＲＧアッセイ：異なるクラスに属する薬物は、ＱＴ延長、及び場合によっては重度
の心室性不整脈に関連していることが示されている。これらの有害事象の最も一般的なメ
カニズムは、１つ以上の心臓カリウムチャネル、特にｈＥＲＧの阻害である。この電流は
心筋細胞の再分極のために重要であり、ＱＴ間隔を延長する薬物にとって一般的な標的で
ある。したがって、この研究の試験物品を特徴付けて、それらがｈＥＲＧチャネルを阻害
する能力を決定した。イオンチャネル活性は、ＡＶＩＶＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）において、ｈＥＲＧ ｍＲＮＡを発
現する安定してトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を
使用して測定した。ＣＨＯ細胞株において発現するこのクローン化されたチャネルの薬理
学は、天然の組織において観察されるものと非常に似ている。
細胞：研究には、安定してｈＥＲＧチャネルを発現するＡＶＩＶＡのＣＨＯ細胞株を使
用した。細胞は、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン及び５００μ
ｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２中で培養した。試験の前に、Ａｃｃｕｍ
ａｘ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞を
採取した。
溶液：電気生理学的な記録のために、以下の溶液を使用した：外部溶液：２ｍＭのＣａ
Ｃｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＫＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのグル
コース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３０５～３１５ ｍＯｓｍ、ｐＨ７．４（５ＭのＮａＯ
Ｈにより調整）、内部溶液：１４０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６ｍＭのＥＧ
ＴＡ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ－Ｎａ、５ｍＭのＡＴＰ－Ｍｇ、２９５～３０５ ｍＯｓｍ、
ｐＨ７．２５（１ＭのＫＯＨにより調整）。
電気生理学：細胞の記録は全て、ＡＶＩＶＡのＳｅａｌＣｈｉｐ（商標）技術を備えた
ＰＸ ７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して実施した。細胞を－
８０ｍＶの保持電位で電圧クランプした。次いで、ｈＥＲＧ電流を、脱分極ステップによ
って３００ｍｓの間－５０ｍＶに活性化した。－５０ｍＶでのこの第１のステップを、テ
ール電流のピーク振幅を測定するためのベースラインとして使用した。次に、＋２０ｍＶ
への電圧ステップを５秒間適用し、チャネルを活性化した。最後に、５秒間－５０ｍＶに
戻るステップで活性を除去し、不活性テール電流を記録した。
試験物品の取り扱い及び希釈液：全ての試験物品は、後援者から提供された１０ｍＭの
ＤＭＳＯストック溶液から調製した。溶液を超音波処理によって２０分間、続いて激しい
渦動によって混合した。試験の前に、化合物を、外部溶液を使用してガラスのバイアル中
で試験濃度に希釈した。希釈液は使用前２０分以内に調製した。
電気生理学的手順：細胞構成全体に達した後、細胞を９０秒間監視して安定性を評価し
、次いで外部溶液で６６秒間洗浄した。次いで、前述の電圧プロトコル（図１）を、手順
全体を通して１２秒毎に細胞に適用した。閾値を超える記録パラメータを備えた安定した
細胞（品質管理の項を参照）のみを薬物添加手順に入れた。０．１％のＤＭＳＯ（ビヒク
ル）を含有する外部溶液を細胞に適用し、ベースラインを確立した。電流を３～１０分間
安定させた後、試験物品を適用した。試験物品溶液は、４回の別個の添加で細胞に添加し
た。試験物品の効果が定常状態に達するまで、最長１２分間、細胞を試験溶液中に保持し
た。次に、１μＭのシサプリド（陽性対照）を添加した。最後に、回復電流が定常状態に
達するまで、外部溶液でウォッシュアウトを実行した。
データ分析：データ分析は、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ）、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、及びＯｒｉｇｉｎ（Ｏ
ｒｉｇｉｎＬａｂ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）ソフトウェアを使用して実施した。
品質管理：実験から生じた報告に含まれるデータは、以下の基準を全て満たした：記録
パラメータ：膜抵抗（Ｒｍ）：＞２００ＭΩ、アクセス抵抗（Ｒａ）：＜１０ＭΩ、Ｔテ
ール電流振幅：＞１５０ｐＡ、薬理学的パラメータ：１μＭのシサプリド：＞９５％阻害
。
β－アレスチン補充アッセイ：
Ｔａｎｇｏ技術を使用したＧＰＣＲシグナル伝達検出
β－アレスチンを通るＧＰＣＲシグナル伝達を、ＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒにおいてＴ
ａｎｇｏ技術により検出した。この技術は、細胞内β－アレスチンタンパク質及び標的受
容体の相互作用に基づく。リガンドが標的受容体に結合すると、プロテアーゼタグ付きア
レスチンが刺激され、ＧＰＣＲのＣ末端上の改変プロテアーゼ部位に補充されて、テザー
転写因子の放出を引き起こす。次いで、遊離転写因子が核に入り、β－ラクタマーゼ（ｂ
ｌａ）活性を刺激する。
試験化合物は、１００％のＤＭＳＯ中の所望の出発濃度の１０００倍（またはそれ以上
）で受容した。１０００倍試験化合物を１００％のＤＭＳＯ中で連続的に希釈した（１０
ポイント１／２－ｌｏｇ増加量）。
基質充填溶液：
基質充填溶液は以下の３つの試薬からなる：溶液Ａ（１ｍＭのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（
商標）－ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質）、溶液Ｂ、及び溶液Ｃ。
アゴニストアッセイプロトコル：
使用するプレートの種類及び最初にプレートに添加する細胞（ステップ１）または化合
物（ステップ２）は、各細胞株により規定され、Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ
Ａｓｓａｙ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓに説明される。
Ｂａｒｃｏｄｅｄ Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８４ ｗｅｌｌ Ｆｌａｔ Ｃｌｅａｒ Ｂｏ
ｔｔｏｍ Ｂｌａｃｋ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ＴＣ－Ｔｒｅａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｐ
ｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ カタログ番号３７１２）、Ｂａｒｃｏｄｅｄ Ｃｏｒｎｉ
ｎｇ ３８４ ｗｅｌｌ Ｆｌａｔ Ｃｌｅａｒ Ｂｏｔｔｏｍ Ｂｌａｃｋ Ｐｏｌｙ
ｓｔｙｒｅｎｅ Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ Ｃｏａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ
（Ｃｏｒｎｉｎｇ カタログ番号３６６４）。
１．アッセイ媒体中で適切な細胞密度に希釈された３２μＬの細胞をアッセイプレート
に添加する。必要であれば、化合物を添加する前に、細胞を３７℃／５％のＣＯ２で、６
または１６～２４時間（細胞株の詳細による）インキュベートする。
２．４０ｎＬの１０００倍化合物または既知の活性剤滴定プラス４μＬのアッセイ媒体
をアッセイプレート中の細胞に添加する。
３．４μＬのアッセイ媒体を全てのウェルに添加し、最終アッセイの体積を４０μＬに
する。
４．アッセイプレートを５または１６時間（細胞株の詳細による）、３７℃／５％のＣ
Ｏ２で加湿インキュベーター中でインキュベートする。
５．８μＬの基質充填溶液をアッセイプレートに添加する。
６．アッセイプレートを室温で２時間、暗所でインキュベートする。
７．アッセイプレートを蛍光プレート読み取り機（Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ２）で読
み取り、データを分析する。
アンタゴニストアッセイプロトコル：
アゴニストアッセイ選別（上記参照）を行い、ステップ３で添加するための既知の活性
剤のＥＣ８０濃度を得る。
１．アッセイ媒体中で適切な細胞密度に希釈された３２μＬの細胞をアッセイプレート
に添加する。必要であれば、化合物を添加する前に、細胞を３７℃／５％のＣＯ２で、６
または１６～２４時間（細胞株の詳細による）インキュベートする。
２．４０ｎＬの１０００倍化合物または既知のアンタゴニスト滴定プラス４μＬのアッ
セイ媒体をアッセイプレート中の細胞に添加し、３０分間３７℃／５％のＣＯ２で加湿イ
ンキュベーター中でインキュベートする。
３．アゴニストアッセイで決定された、４μＬのアゴニストの１０倍ＥＣ８０濃度を、
試験化合物及び既知の阻害剤を含有する全てのウェルに添加して、最終アッセイ体積を４
０μＬにする。
４．４μＬのアッセイ媒体を残りの対照ウェルに添加し、体積を最大４０μＬにする。
５．アッセイプレートを５または１６時間（細胞株の詳細による）、３７℃／５％のＣ
Ｏ２で加湿インキュベーター中でインキュベートする。
６．８μＬの基質充填溶液をアッセイプレートに添加する。
７．アッセイプレートを室温で２時間、暗所でインキュベートする。
８．アッセイプレートを蛍光プレート読み取り機（Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ２）で読
み取り、データを分析する。
個別の細胞株の各々について、以下の対照を各プレート上で試験した。
完全アゴニスト対照
完全アゴニスト対照は、０．１％のＤＭＳＯ、細胞、及び最高濃度の既知のアゴニスト
（刺激薬）を含有する。アゴニストモードでは、完全アゴニスト対照を使用して、アッセ
イの上限または１００％活性を決定する。アンタゴニストモードでは、完全アゴニスト対
照を使用して、以前のアゴニスト実験から選択されたＥＣ８０濃度を有するアッセイ中に
使用される実際のＥＣ８０を決定する。
非アゴニスト対照
非アゴニスト対照は、０．１％のＤＭＳＯ、細胞、及びアゴニスト（刺激薬）の代わり
にアッセイ媒体を含有する。アゴニストモードでは、非アゴニスト対照を使用して、アッ
セイの下限または０％活性を決定する。アンタゴニストモードでは、非アゴニスト対照を
使用して、最大限の阻害または１００％阻害を決定する。
無細胞対照
無細胞対照は、０．１％のＤＭＳＯ及びアッセイ媒体を含有する。無細胞対照を使用し
て、クマリン及びフルオレセイン波長の両方についてバックグラウンド蛍光を決定する。
この値はバックグラウンドの除去に使用される。
ＥＣ８０対照（アンタゴニストモードのみ）
ＥＣ８０対照は、アゴニスト実験を通して決定されているアッセイ媒体中の既知のアゴ
ニストの濃度である。アンタゴニストモードでは、ＥＣ８０対照を使用して、活性の実際
のベースラインまたは０％阻害を決定する。
既知のアゴニスト（アゴニストモード）またはアンタゴニスト（アンタゴニストモード
）滴定
各細胞株について、既知のアゴニストまたはアンタゴニスト滴定を各プレート上で行い
、以前決定したように予想ＥＣ５０／ＩＣ５０範囲内で細胞株が活性または阻害されるこ
とを確実にする。
グラフ作成ソフトウェア
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ Ｃｅｌｌ－Ｂａｓｅｄ ＧＰＣＲ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ
Ｓｅｒｖｉｃｅは、ＩＤＢＳ製のＸＬｆｉｔを使用している。用量反応曲線は、モデル番
号２０５（Ｓ字状の用量反応モデル）と一致する曲線である。機能的アッセイで観察され
得る異なる化合物の特性に対処するために、データ分析ツール用のカスタムロジックを社
内で構築した。このロジックを使用して、所与の化合物の各々について、相対的なＥＣ５
０／ＩＣ５０値を得る。
データポイントの各セットについて、以下の等式を使用した。
等式：
バックグラウンドを除去した蛍光（Ｆｌ＝蛍光強度）：
Ｆｌ試料－Ｆｌ無細胞対照
排出比（バックグラウンド蛍光を補正した値を使用）：
クマリン排出（４６０ｎｍ）／フルオレセイン排出（５３０ｎｍ）
反応比：
化合物排出比／非アゴニスト対照排出比
％活性－アゴニストアッセイ：
｛（化合物反応比－非アゴニスト対照反応比）／完全アゴニスト対照反応比－非アゴニス
ト対照反応比｝＊１００
％阻害－アンタゴニストアッセイ：
｛１－（化合物反応比－非アゴニスト対照反応比／ＥＣ８０対照反応比－非アゴニスト対
照反応比）｝＊１００
ｐＩＣ５０：５０％阻害を引き起こす濃度の負の対数
本明細書に提供される化合物を、本明細書の上記に説明したようにアッセイした。以下
のこのデータは、本明細書に提供される化合物が医薬品として有用であり得ることを示し
ている。
表１のデータは、例えば以下の指標を使用して解釈されてもよい。
高度の親和性 ｐＫｉ≧８．４
中度の親和性 ｐＫｉ≧７．７。

Claims (48)

  1. 式（Ｉ）の化合物、

    またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異
    性体、及び重水素化類似体であって、式中、
    ｍ及びｎが独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
    ｐ及びｑが独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
    Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが独立して、水素、重水素、ヒドロキシル
    、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（
    ＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルキル、
    非置換もしくは置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６ヒドロキシアル
    キル、非置換もしくは置換Ｃ１－６アミノアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルケ
    ニル、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３－６シクロアル
    キル、非置換もしくは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、
    及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ
    、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではなく、Ｒ１０及びＲ１１が独
    立して、水素、アミノ、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが独立して、水素、重水素、アミノ、ヒド
    ロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルキル、
    非置換もしくは置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６ヒドロキシアル
    キル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルケニル
    オキシ、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルキニ
    ルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１－８アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３－６シクロ
    アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリー
    ル、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、ヒ
    ドロキシ、もしくはベンジルオキシではないか、またはＲ２及びＲ２ｂもしくはＲ２ｃが
    、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成するか、またはＲ２ａ及びＲ２
    ｂ、もしくはＲ２ｃ及びＲ２ｄが、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形
    成し、
    Ｒ３が、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルキル
    、非置換もしくは置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６ヒドロキシア
    ルキル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ３－６シクロア
    ルキル、非置換もしくは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール
    、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが独立して、水素、重水素、及び非置換もしくは
    置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４
    ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが水素であり、
    Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換もし
    くは非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１－４アルコキシ、置換もしく
    は非置換アリールからなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ３が、それらが結合し
    ている原子と一緒になって、環系を形成し、
    Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、－ＯＤ、シアノ、置換もし
    くは非置換Ｃ１－４アルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群か
    ら選択され、
    Ｒ８が、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、－ＯＤ、置換もしくは
    非置換Ｃ１－４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－４アルケニル、置換もしくは非置換
    Ｃ３－６シクロアルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１－４アルコキシからなる群から選
    択され、
    Ｘが、ＯまたはＳである、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
    水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  2. Ｒ１が、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、－ＳＯ２Ｒ１０
    、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルキル
    、非置換もしくは置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６ヒドロキシア
    ルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６アミノアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アル
    ケニル、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３－６シクロア
    ルキル、非置換もしくは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール
    、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ１ｄが、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、－ＳＯ
    ２Ｒ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換もしくは置換Ｃ１－６
    アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６ヒド
    ロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６アミノアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２
    －６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３－６
    シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換
    アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換も
    しくは置換Ｃ１－６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換もしく
    は置換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルケニル、非置換も
    しくは置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換も
    しくは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしく
    は非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２ｄが、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、－ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換
    もしくは置換Ｃ１－６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換もし
    くは置換Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２－６アルケニル、非置換
    もしくは置換Ｃ１－６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換
    もしくは置換Ｃ３－６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もし
    くは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃが、水素であり、Ｒ１ｄ及びＲ
    ２ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないか、またはＲ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが
    、水素であり、Ｒ２及びＲ２ｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ脂
    環式もしくはヘテロアリール環系を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学
    的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素
    化類似体。
  3. Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、アミノ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＳＯ２－Ｃ１－４
    アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アル
    キル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－４
    シクロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及びそれらの重水素化類
    似体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され
    る塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  4. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキ
    シル、アミノ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、メチル、－Ｃ
    Ｄ３、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から選択される、請
    求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、
    プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  5. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、水素であり、Ｒ１ｄが、重水素、ハロゲン、ヒドロキ
    シル、メチル、－ＣＤ３、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３である、請
    求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、
    溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  6. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、水素であり、Ｒ１ｄが、水素、ヒドロキシル、及びフ
    ルオロからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及
    び重水素化類似体。
  7. Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、メチル、－ＣＤ３、エチル、－ＣＤ２ＣＤ３、重水素化さ
    れていてもよいｎ－プロピル、重水素化されていてもよいイソ－プロピル、重水素化され
    ていてもよいｎ－ブチル、重水素化されていてもよいイソ－ブチル、重水素化されていて
    もよいｎ－ペンチル、重水素化されていてもよい２－メチル－ブチル、重水素化されてい
    てもよいｎ－ヘキシル、重水素化されていてもよい２－メチル－ペンチル、メトキシ、－
    ＯＣＤ３、重水素化されていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいｎ－プロポキ
    シ、重水素化されていてもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいｎ－ブトキシ
    、重水素化されていてもよいイソ－ブトキシ、重水素化されていてもよいペンチル－オキ
    シ、重水素化されていてもよい４－メチル－ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシ
    ル－オキシ、重水素化されていてもよい４－メチルペントキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２
    ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、ＣＤＦ
    ２－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＤ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、１，１，２，２－テトラフルオロブチ
    ル、及び１，１，１，２，２－ペンタフルオロブチルからなる群から選択される、請求項
    １～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒
    和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  8. Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択される、請求項
    １～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒
    和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  9. Ｒ１が、フルオロである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
    、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  10. Ｒ１及びＲ１ｄが、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、水素である、請
    求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、
    溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  11. Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６
    アルケニルオキシ、Ｃ１－６アルキニルオキシＣ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－４シクロ
    アルキル、Ｃ３－４シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及びそれらの重水素化類似体か
    らなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂが、それらが結合しているフェニル環
    及びそれらが結合している原子と一緒になって、以下の式を有する二環式縮合環系を形成
    し、

    式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂ
    が独立して、不存在、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－４アルキル
    、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が独立して、
    Ｃ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の
    化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、
    立体異性体、及び重水素化類似体。
  12. 前記形成された環系が、式（ＩＩＩ）のものであり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの両方が、
    水素またはメチルであり、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂの両方が、水素またはメチルである、請
    求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物
    、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  13. Ｒ２ｂがＲ２と環系を形成しないとき、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、及びＲ２ｂが独立し
    て、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、－ＣＤ３、メトキシ、－ＯＣＤ３
    、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか１項
    に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロド
    ラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  14. Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｂが、水素であり、Ｒ２ｄが、水素、フルオロ、またはヒド
    ロキシルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許
    容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似
    体。
  15. Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうちの一方が、フルオロであり、他方が、水素であり、Ｒ２ｃ及び
    Ｒ２ｄが、水素である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学
    的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素
    化類似体。
  16. Ｒ２がＲ２ｂと環系を形成しないとき、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、メチル、－ＣＤ３
    、エチル、－ＣＤ２ＣＤ３、重水素化されていてもよいｎ－プロピル、重水素化されてい
    てもよいイソ－プロピル、重水素化されていてもよいｎ－ブチル、重水素化されていても
    よいイソ－ブチル、重水素化されていてもよいｎ－ペンチル、重水素化されていてもよい
    ２－メチル－ブチル、重水素化されていてもよいｎ－ヘキシル、重水素化されていてもよ
    い２－メチル－ペンチル、重水素化されていてもよいメトキシ、重水素化されていてもよ
    いエトキシ、重水素化されていてもよいｎ－プロポキシ、重水素化されていてもよいイソ
    プロポキシ、重水素化されていてもよいアリルオキシ、重水素化されていてもよいプロパ
    －２－イン－１－イルオキシ、重水素化されていてもよいｎ－ブトキシ、重水素化されて
    いてもよいイソ－ブトキシ、重水素化されていてもよいｔｅｒｔ－ブトキシ、重水素化さ
    れていてもよいペンチル－オキシ、重水素化されていてもよい４－メチル－ブトキシ、重
    水素化されていてもよいヘキシル－オキシ、重水素化されていてもよい４－メチルペント
    キシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルオキシ、重水素化されていてもよいシク
    ロプロピルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルエトキシ、重水素化され
    ていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水
    素化されていてもよいシクロブチルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルエ
    トキシ、重水素化されていてもよいＣ１－６ハロアルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｃ
    Ｆ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、ＣＤＦ２
    －ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＤ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、１，１，２，２－テト
    ラフルオロブチル、及び１，１，１，２，２－ペンタフルオロブチルからなる群から選択
    される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
    塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  17. Ｒ２がＲ２ｂと環系を形成しないとき、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ
    、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ－２－イン－１－イルオキシ、ｎ－ブトキシ、
    イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチル－オキシ、４－メチル－ブトキシ、ヘキ
    シル－オキシ、４－メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ
    、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチル
    エトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、２
    －フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、４－メト
    キシブトキシ、２－ヒドロキシエトキシ、１，２－ジヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ
    －２，３－ジメチルブトキシ、－ＯＣＦ３、及び（１，３－ジフルオロプロパン－２－イ
    ル）オキシからなる群から選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性
    体、及び重水素化類似体。
  18. Ｒ１及びＲ１ｄが、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、水素であり、Ｒ
    ２が、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ－
    ２－イン－１－イルオキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペン
    チル－オキシ、４－メチル－ブトキシ、ヘキシル－オキシ、４－メチルペントキシ、シク
    ロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオ
    キシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フル
    オロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキ
    シ、２，２－ジフルオロエトキシ、４－メトキシブトキシ、２－ヒドロキシエトキシ、１
    ，２－ジヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２，３－ジメチルブトキシ、－ＯＣＦ３、
    及び（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシからなる群から選択され、Ｒ２ａ
    、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素であるか、またはＲ２及びＲ２ｂが、それらが結
    合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、以下の一般式を有
    する二環式縮合環系を形成し、

    式中、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、水素またはメチルであり、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂの両
    方が、水素またはメチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素である、請求項１
    ～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒
    和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  19. Ｒ１及びＲ１ｄが、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、水素であり、Ｒ
    ２が、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ－プロポキシ、アリルオキシ、ｎ－ブトキシ、イソ
    －ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２
    －フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、及び２，２－ジフルオロエトキシからな
    る群から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素であるか、またはＲ２
    及びＲ２ｂが、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒に
    なって、以下の式、
    を有する二環式縮合環系を形成し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素である、請求項
    １～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶
    媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  20. Ｒ２が、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ－ブトキシ
    、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２－フルオロ
    エトキシ、３－フルオロプロポキシ、２，２－ジフルオロエトキシからなる群から選択さ
    れるか、またはＲ２及びＲ２ｂが、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合し
    ている原子と一緒になって、非置換２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、非置換ベ
    ンゾフラン－５－イル、及び非置換２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－
    ５－イルを形成する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的
    に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化
    類似体。
  21. ハロゲンが、フルオロである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及
    び重水素化類似体。
  22. Ｒ３が、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＯＤ、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル
    、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換－（ＣＨ２）ｓ－Ｃ３－
    ６シクロアルキル、置換もしくは非置換－（ＣＨ２）ｓ－Ｃ２－５ヘテロアリシクリル、
    置換もしくは非置換－（ＣＨ２）ｓ－Ｃ２－５ヘテロアリール、及び置換もしくは非置換
    －（ＣＨ２）ｓ－Ｃ５－６アリールからなる群から選択され、各ｓが、０、１、２、及び
    ３からなる群から選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはそ
    の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び
    重水素化類似体。
  23. Ｒ３が、水素、メチル、－ＣＤ３、エチル、－ＣＤ２ＣＤ３、ｎ－プロピル、－ＣＤ２
    ＣＤ２ＣＤ３、イソ－プロピル、シクロプロピル、－ＣＤＣＤ３ＣＤ３、－（ＣＲ９ａＲ
    ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び－（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群
    から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃが独立して、水素またはＣ１－４－アルキル
    であり、各ｔが、０、１、２、及び３からなる群から選択される、請求項１～２２のいず
    れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体
    、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  24. Ｒ３が、水素またはメチルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、ま
    たはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体
    、及び重水素化類似体。
  25. Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが独立して、水素またはメチルである、請求項１
    ～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒
    和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  26. Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、メチルまたは水素である、請
    求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物
    、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  27. Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、水素であり、Ｒ４ｂが、メチルまたは水素である、請
    求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物
    、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  28. Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、水素である、請求項１～２７のいずれか１項
    に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロド
    ラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  29. ｑが、０であるか、またはＲ６が、ハロゲン及びＣ１－４アルキルから選択される、請
    求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物
    、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  30. ｑが、１である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に
    許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類
    似体。
  31. Ｒ６が、フルオロである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
    塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  32. ｐが、０である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に
    許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類
    似体。
  33. Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、メチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１－２
    －ハロアルキル、及びＣ１－２－ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１～
    ３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和
    物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  34. Ｒ８が、水素、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ
    ３、及び－ＯＣＨＦ２からなる群から選択される、請求項１～３３のいずれか１項に記載
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ
    、立体異性体、及び重水素化類似体。
  35. Ｒ８が、水素である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学
    的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素
    化類似体。
  36. Ｘが、Ｏである、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に
    許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類
    似体。
  37. ｍ及びｎが独立して、０及び１からなる群から選択される、請求項１～３６のいずれか
    １項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プ
    ロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  38. ｍが、１であり、ｎが、０または１である、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化
    合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立
    体異性体、及び重水素化類似体。
  39. Ｒ１ｄが、Ｆであり、Ｒ１が、メチル、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ
    １ｃがそれぞれ、水素であり、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がそれぞれ、水素であり、
    ｍ及びｎがそれぞれ、１であり、
    ｐ及びｑが、０または１であり、
    Ｘが、Ｏであり、
    Ｒ３が、水素、メチル、－ＣＤ３、エチル、－ＣＤ２ＣＤ３、ｎ－プロピル、－ＣＤ２
    ＣＤ２ＣＤ３、イソ－プロピル、シクロプロピル、－ＣＤＣＤ３ＣＤ３、－（ＣＲ９ａＲ
    ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び－（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群
    から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃが独立して、水素またはＣ１－４－アルキル
    であり、各ｔが、０、１、２、及び３からなる群から選択される、請求項１～２０のいず
    れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体
    、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  40. Ｒ１ｄ及びＲ１がそれぞれ、Ｆであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃがそれぞれ、水素で
    あり、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がそれぞれ、水素であり、
    ｍ及びｎがそれぞれ、１であり、
    ｐ及びｑが、０であり、
    Ｘが、Ｏであり、
    Ｒ３が、水素、メチル、－ＣＤ３、エチル、－ＣＤ２ＣＤ３、ｎ－プロピル、－ＣＤ２
    ＣＤ２ＣＤ３、イソ－プロピル、シクロプロピル、－ＣＤＣＤ３ＣＤ３、－（ＣＲ９ａＲ
    ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び－（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群
    から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃが独立して、水素またはＣ１－４－アルキル
    であり、各ｔが、０、１、２、及び３からなる群から選択される、請求項１～２０のいず
    れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体
    、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  41. Ｒ３が、メチルまたは水素である、請求項３９または４０に記載の化合物、またはその
    薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重
    水素化類似体。
  42. Ｒ２が、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ－ブトキシ
    、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２－フルオロ
    エトキシ、３－フルオロプロポキシ、及び２，２－ジフルオロエトキシからなる群から選
    択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂが、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結
    合している原子と一緒になって、非置換２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、非置
    換ベンゾフラン－５－イル、及び非置換２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラ
    ン－５－イルを形成する、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその
    薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重
    水素化類似体。
  43. ５０％未満など、４０％未満など、３０％未満などの、６５％未満のｈＥＲＧ阻害％を
    有する、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
    塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  44. ５０％未満など、４０％未満など、３０％未満などの、６５％未満のｈＥＲＧ阻害％、
    及び８．４以上の５－ＨＴ２Ａ ｐＫｉを有する、請求項１～４２のいずれか１項に記載
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ
    、立体異性体、及び重水素化類似体。
  45. １－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオ
    ロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－３－［（４－フルオロフェニル）メチル］尿素
    、
    １－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオ
    ロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－３－［（４－フルオロフェニル）メチル］尿素
    、
    ３－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－
    イル）－１－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－
    イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－メチルプロポキ
    シ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素、１－［（２，４－ジフル
    オロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プ
    ロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    ３－｛［３－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－［（
    ４－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－｛［２－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－［（
    ４－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２，３
    －ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４
    －イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（３，３－ジメチル－２，３
    －ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４
    －イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，３－ジヒドロ－１－ベ
    ンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリ
    ジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（４－フルオロフェニル）メチル］－３－｛［２－ヒドロキシ－４－（２－メチ
    ルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－フルオロエトキ
    シ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４－エトキシフェニル）メ
    チル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェ
    ニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－ジフルオ
    ロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－（４－（アリルオキシ）ベンジル）－１－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－
    （１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェニ
    ル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（３－メチル－１Ｈ－インド
    ール－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２－メチル－１，３－ベン
    ゾキサゾール－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１－メチル－２，３－ジヒ
    ドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル
    ）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（３－メチル－１，２－ベン
    ゾキサゾール－６－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１，２－ジメチル－１Ｈ－
    インドール－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－１－［１－（２，４－ジフルオロ
    フェニル）エチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－
    イル）－１－［（キノリン－６－イル）メチル］尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（３－メチル－１，２－ベン
    ゾキサゾール－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（１，３－ベンゾキサゾール－６－イル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオ
    ロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（１，３－ベンゾキサゾール－５－イル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオ
    ロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１－メチル－１Ｈ－インド
    ール－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－メチル－３，４－ジヒ
    ドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾキサジン－６－イル）メチル］－３－（１－メチルピペリジ
    ン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－ヒドロキシ－２，２－
    ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル）メチル］－３－（１
    －メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（２，２－ジメチル－２Ｈ－
    クロメン－７－イル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１－メチル－１Ｈ－インダ
    ゾール－６－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２－メチル－１Ｈ－インド
    ール－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１，１－ジオキソ－２，３
    －ジヒドロ－１λ６－ベンゾチオフェン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリ
    ジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
    インデン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオ
    ロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１，３－ジメチル－２－オ
    キソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］－１－
    （１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２Ｈ－インダゾール－６－
    イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（３－メチル－２Ｈ－インダ
    ゾール－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン
    －４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン
    －４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４－｛［２－（２Ｈ３）メ
    チル（１，１，１，３，３，３－２Ｈ６）プロパン－２－イル］オキシ｝フェニル）メチ
    ル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－１－［（１Ｒ）－１－（２，４－
    ジフルオロフェニル）エチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（３－シアノ－４－メトキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロ
    フェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－フルオロフェニル）メ
    チル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロ
    フェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２，３
    －ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４
    －イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－メトキシ－２－（トリ
    フルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（２－フルオロ－４－ニトロ
    フェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    Ｎ－（５－フルオロ－２－｛［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）（｛［４－（プ
    ロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル
    ）アセトアミド
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１－メチル－１Ｈ－１，３
    －ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿
    素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１－メチル－１Ｈ－インダ
    ゾール－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ
    ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２，３
    －ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４
    －イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２，３
    －ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４
    －イル）尿素、
    １－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン
    －４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４－メトキシフェニル）メ
    チル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン
    －４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ
    ）フェニル］メチル｝－１－［（２，３，６－トリフルオロフェニル）メチル］尿素、
    ３－［（４－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン
    －４－イル）－１－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    ３－｛［４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－（１－
    メチルピペリジン－４－イル）－１－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチ
    ル｝尿素、
    １－｛［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－（１－メ
    チルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル
    ｝尿素、
    １－｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－（１－
    メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチ
    ル｝尿素、
    １－｛［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－（１－メ
    チルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル
    ｝尿素、
    １－［（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン
    －４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（４－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペ
    リジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３－
    ｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペ
    リジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿
    素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２Ｈ３）メトキシフ
    ェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［２－メトキシ－４－（プロ
    パン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）
    尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－｛１－［（１，１，１，３，３
    ，３－２Ｈ６）プロパン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－３－｛［４－（プロパン
    －２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３
    －｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３
    －［（４－プロポキシフェニル）メチル］尿素、
    ３－［（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］－１－［（２，４－ジ
    フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－７－イル］－３－［（４－シク
    ロプロポキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］尿素
    、
    １－［（７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－７－イル］－１－［（２，４－
    ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］
    メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３
    －［（キノキサリン－６－イル）メチル］尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－
    イル）－３－［（キノキサリン－６－イル）メチル］尿素
    ３－［（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）メチル］－３－（ピペリジン－
    ４－イル）－１－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－
    メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１－｛［４－（プロパ
    ン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジ
    メチルピペリジン－４－イル］－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］
    メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジ
    メチルピペリジン－４－イル］－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］
    メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１，４－ジメチルピペリジン
    －４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－ヒドロキシ－２
    ，３－ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル
    ）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（｛３－フルオロ－４－［（２
    －ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４
    －イル）尿素、
    Ｎ－（５－フルオロ－２－｛［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）（｛［４－（
    プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝フェニ
    ル）アセトアミド、
    １－｛［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－（１
    －メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メ
    チル｝尿素、
    １－［（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジ
    ン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    ５－フルオロ－２－｛［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）（｛［４－（２－メ
    チルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝酢酸フェニル、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１Ｈ－インダゾール－５－
    イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（｛４－［（１Ｒ）－１，２－
    ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿
    素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（｛４－［（１Ｓ）－１，２－
    ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿
    素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（１，３－ジヒドロ－２－ベ
    ンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（３－メトキシプロポ
    キシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２－フルオロ－４－ニトロ
    フェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（４－クロロ－３－メトキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロ
    フェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－フルオロ－２－（トリ
    フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素
    、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－フルオロフェニル）メ
    チル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－｛［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル］メチル｝－１－（１－
    メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチ
    ル｝尿素、
    １－｛［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－（１－メ
    チルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル
    ｝尿素、
    １－｛［４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－１－（１
    －メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メ
    チル｝尿素、
    １－［（４－フルオロ－２－メチルフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン
    －４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン
    －４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イ
    ル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イ
    ル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３－
    ｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－メチルプ
    ロポキシ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル
    ）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ
    ）フェニル］メチル｝－１－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロ－３－メチルフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペ
    リジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿
    素、
    １－［（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン
    －４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［２－メチル－４－（プロパ
    ン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿
    素、
    １－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－３－［（２，４－ジフルオロフェ
    ニル）メチル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イ
    ル］尿素、
    １－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－３－［（２，４－ジフルオロフェ
    ニル）メチル］－３－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イ
    ル］尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（３－フルオロ－４－メトキ
    シフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２－フルオロ－４－ヒドロ
    キシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－
    イル）－１－［（４－フェノキシフェニル）メチル］尿素、
    ３－｛［４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－３－（１－
    メチルピペリジン－４－イル）－１－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチ
    ル｝尿素、
    １－［（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジ
    ン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    ３－［（４－ブトキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メ
    チル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（４－ブトキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メ
    チル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メ
    チル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４－メトキシフェニル）メ
    チル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－エトキシフェニル）メ
    チル］－３－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）メチル］－１－［（２，４－
    ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－
    イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［１－（２Ｈ３）メチルピペリ
    ジン－４－イル］－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素
    、
    １－（ピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル
    ］メチル｝－１－［（２，３，４－トリフルオロフェニル）メチル］尿素、
    ３－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－（ピペリジン－４－イル
    ）－１－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    ３－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－１－｛［４－（２－メチルプ
    ロポキシ）フェニル］メチル｝－３－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    １－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ
    ）フェニル］メチル｝－１－［（２，３，４－トリフルオロフェニル）メチル］尿素、
    １－［（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピ
    ペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝
    尿素、
    １－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン
    －４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）メチル］－１－（１－メチルピ
    ペリジン－４－イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝
    尿素、
    １－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン
    －４－イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－
    イル）－３－［（４－プロポキシフェニル）メチル］尿素、
    ３－｛［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－ジフ
    ルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［３－フルオロ－４－（プロ
    パン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）
    尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［２－フルオロ－４－（プロ
    パン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）
    尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［３－メチル－４－（プロパ
    ン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿
    素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４－フルオロ－３－メトキ
    シフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－（｛４－［（２－エチルヘキシ
    ル）オキシ］フェニル｝メチル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－
    イル）－３－｛［４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    ３－｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－ジフルオ
    ロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］－３－［（２，４－ジ
    フルオロフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－｛［４－（３－フルオロプロポ
    キシ）フェニル］メチル｝－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－｛［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］メチル｝－３－［（２，４－ジ
    フルオロフェニル）メチル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（｛４－［（１，３－ジフルオ
    ロプロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝メチル）－３－（１－メチルピペリジン－４
    －イル）尿素、
    ３－｛［４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－
    ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２Ｈ－
    クロメン－６－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メ
    チル］－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－３－［（２，４－ジフルオロフェ
    ニル）メチル］－３－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２，３
    －ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿
    素、及び
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［２，３－ジヒドロ（２，２
    ，３，３－２Ｈ４）－１－ベンゾフラン－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルピペリ
    ジン－４－イル）尿素からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその
    薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重
    水素化類似体。
  46. １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３
    －［（４－プロポキシフェニル）メチル］尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－
    イル）－３－［（４－プロポキシフェニル）メチル］尿素、
    ３－｛［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－ジフ
    ルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－３－［（２，４－ジフルオロフェ
    ニル）メチル］－３－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－｛［４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－
    ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－ジフルオ
    ロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－（４－（アリルオキシ）ベンジル）－１－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－
    （１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェ
    ニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－｛［４－（２－フルオロエトキ
    シ）フェニル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－［（２，４－ジフルオロフェニ
    ル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，３－ジヒドロ－１－ベ
    ンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－｛［４－（３－フルオロプロポ
    キシ）フェニル］メチル｝－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    ３－｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル］メチル｝－１－［（２，４－ジフルオ
    ロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（２，２－ジメチル－２，３
    －ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４
    －イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（ピペリジン－４－イル）－３
    －｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－３－［（４－エトキシフェニル）メ
    チル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）尿素、
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－
    イル）－３－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、及び
    １－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１－（１－メチルピペリジン－４－
    イル）－３－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素からなる群から
    選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒
    和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
  47. 患者における疾患を治療するための方法であって、有効量の、請求項１～４６のいずれ
    か１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体
    、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体、または有効量の、請求項１～４６の
    いずれか１項に記載の化合物、化合物の薬学的に許容される塩、多形体、もしくは立体異
    性体を含む組成物を前記患者に投与することを含み、
    前記疾患が、異常ホルモン活性、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツ
    ハイマー病精神病、嗜癖（アルコール、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びオ
    ピオイド）、アジソン病、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病精神病、情動障害、攻撃性、動揺
    、アカシジア、アルコール嗜癖、アルコール離脱、無月経、筋萎縮性側索硬化症、無快楽
    症、拒食症、抗ＮＭＤＡＲ脳炎、不安、食欲障害、喘息、自閉症、行動障害、認知症に関
    連する行動障害、衝動制御障害（ＩＣＤ）に関連する過食性障害、双極性障害、盲目、境
    界性障害、境界性パーソナリティ障害、運動緩慢、過食症、ＩＣＤに関連する購入、心臓
    不整脈、脳血管発作、シャルル・ボネ症候群、化学療法による嘔吐、小児自閉症、慢性疼
    痛、慢性不眠症、コカイン嗜癖、認知障害、頭蓋顔面痛、顎関節（ＴＭＪ）／顎関節症（
    ＴＭＤ）、クッシング病、妄想、認知症、レビー小体を伴う認知症またはレビー小体型認
    知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）に関連する認知症及び精神病、ゲルストマ
    ン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、
    鬱病、糖尿病（インシュリン非依存性）、糖尿病性末梢神経障害、薬物嗜癖、複視、ダウ
    ン症候群、ジスキネジア、気分変調症、ジストニア、射精障害、気腫、癲癇、錐体外路障
    害、線維筋痛症、虚弱、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ＩＣＤに関連す
    るギャンブル、乳漏症、全般性不安障害、緑内障、脱毛または薄毛、幻覚、頭痛、痔疾、
    ハンチントン病、高プロラクチン血症、高血圧症、ＩＣＤに関連する色情症、低血圧症、
    低グルタミン酸血症障害、衝動制御障害、特発性血小板減少性紫斑病、性交不能症、失禁
    、眼内圧上昇、不妊症、炎症性疼痛、不眠症、虚血、虚血性脳卒中、レビー小体病（ＬＢ
    Ｄ）、学習障害、性的衝動（減退した）、性的衝動減退、男性の低生殖能力、低精子運動
    、狼瘡、マシャド・ジョセフ病、大鬱病、躁病、更年期症状、メタボリックシンドローム
    、メタンフェタミン嗜癖、片頭痛、軽度認知障害（ＭＣＩ）、運動性チック、多発梗塞性
    認知症、多発性硬化症、多発性発達障害、心筋梗塞、ミオクローヌス、神経因性疼痛、神
    経変性障害、神経精神疾患、ニコチン嗜癖、認知症、鬱病、無関心、幻覚、唾液を垂らす
    こと（流涎症）、便秘、疼痛、泌尿生殖器障害、及び睡眠障害から選択されるパーキンソ
    ン病の非運動症状、強迫性障害、オンオフ現象、オピオイド嗜癖、骨粗鬆症、膵炎、パニ
    ック発作、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、パーキンソン病精神病、睡眠時周期
    性四肢運動（ＰＬＭＳ）、末梢血管疾患、下垂体腫瘍、疱疹症後神経痛、進行性核上性麻
    痺、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むプリオン病、ゲルストマン・シュトロ
    イスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、プロラクチ
    ノーマ、情動調節障害（ＰＢＡ）、精神運動遅滞、精神病、神経変性障害に続発する精神
    病、心身障害、精神病性鬱病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、レイノー病、反射
    性交感神経性ジストロフィー、レストレスレッグス症候群、網膜疾患、統合失調感情障害
    、統合失調症、統合失調症の陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、敗血症、セロト
    ニン症候群、性機能不全、抗鬱剤使用に関連する性機能不全、睡眠時無呼吸、睡眠障害、
    睡眠持続障害不眠症、社交不安障害、脊髄損傷、脊髄小脳萎縮症、自殺傾向、血栓症、血
    栓性脳卒中、血栓性血小板減少性紫斑病、耳鳴、疲労、トゥレット症候群、一過性不眠症
    、外傷性脳損傷、治療抵抗性鬱病、治療抵抗性統合失調症、振戦、腟乾燥、血管攣縮覚醒
    、血管性認知症、パーキンソン病に関連する幻覚、パーキンソン病に関連する妄想、がん
    、脳癌、神経膠腫、膵臓癌、性的欲求低下障害、パーキンソン病もしくは認知症を伴う成
    人２型糖尿病、ならびに肝線維症からなる群から選択される、方法。
  48. 異常ホルモン活性、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病精
    神病、嗜癖（アルコール、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びオピオイド）、
    アジソン病、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病精神病、情動障害、攻撃性、動揺、アカシジア
    、アルコール嗜癖、アルコール離脱、無月経、筋萎縮性側索硬化症、無快楽症、拒食症、
    抗ＮＭＤＡＲ脳炎、不安、食欲障害、喘息、自閉症、行動障害、認知症に関連する行動障
    害、衝動制御障害（ＩＣＤ）に関連する過食性障害、双極性障害、盲目、境界性障害、境
    界性パーソナリティ障害、運動緩慢、過食症、ＩＣＤに関連する購入、心臓不整脈、脳血
    管発作、シャルル・ボネ症候群、化学療法による嘔吐、小児自閉症、慢性疼痛、慢性不眠
    症、コカイン嗜癖、認知障害、頭蓋顔面痛、顎関節（ＴＭＪ）／顎関節症（ＴＭＤ）、ク
    ッシング病、妄想、認知症、レビー小体を伴う認知症またはレビー小体型認知症、クロイ
    ツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）に関連する認知症及び精神病、ゲルストマン・ストロイ
    スラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、鬱病、糖尿病
    （インシュリン非依存性）、糖尿病性末梢神経障害、薬物嗜癖、複視、ダウン症候群、ジ
    スキネジア、気分変調症、ジストニア、射精障害、気腫、癲癇、錐体外路障害、線維筋痛
    症、虚弱、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ＩＣＤに関連するギャンブル
    、乳漏症、全般性不安障害、緑内障、脱毛または薄毛、幻覚、頭痛、痔疾、ハンチントン
    病、高プロラクチン血症、高血圧症、ＩＣＤに関連する色情症、低血圧症、低グルタミン
    酸血症障害、衝動制御障害、特発性血小板減少性紫斑病、性交不能症、失禁、眼内圧上昇
    、不妊症、炎症性疼痛、不眠症、虚血、虚血性脳卒中、レビー小体病（ＬＢＤ）、学習障
    害、性的衝動（減退した）、性的衝動減退、男性の低生殖能力、低精子運動、狼瘡、マシ
    ャド・ジョセフ病、大鬱病、躁病、更年期症状、メタボリックシンドローム、メタンフェ
    タミン嗜癖、片頭痛、軽度認知障害（ＭＣＩ）、運動性チック、多発梗塞性認知症、多発
    性硬化症、多発性発達障害、心筋梗塞、ミオクローヌス、神経因性疼痛、神経変性障害、
    神経精神疾患、ニコチン嗜癖、認知症、鬱病、無関心、幻覚、唾液を垂らすこと（流涎症
    ）、便秘、疼痛、泌尿生殖器障害、及び睡眠障害から選択されるパーキンソン病の非運動
    症状、強迫性障害、オンオフ現象、オピオイド嗜癖、骨粗鬆症、膵炎、パニック発作、パ
    ーキンソン病、パーキンソン病認知症、パーキンソン病精神病、睡眠時周期性四肢運動（
    ＰＬＭＳ）、末梢血管疾患、下垂体腫瘍、疱疹症後神経痛、進行性核上性麻痺、クロイツ
    フェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むプリオン病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シ
    ャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、プロラクチノーマ、情動
    調節障害（ＰＢＡ）、精神運動遅滞、精神病、神経変性障害に続発する精神病、心身障害
    、精神病性鬱病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、レイノー病、反射性交感神経性
    ジストロフィー、レストレスレッグス症候群、網膜疾患、統合失調感情障害、統合失調症
    、統合失調症の陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、敗血症、セロトニン症候群、
    性機能不全、抗鬱剤使用に関連する性機能不全、睡眠時無呼吸、睡眠障害、睡眠持続障害
    不眠症、社交不安障害、脊髄損傷、脊髄小脳萎縮症、自殺傾向、血栓症、血栓性脳卒中、
    血栓性血小板減少性紫斑病、耳鳴、疲労、トゥレット症候群、一過性不眠症、外傷性脳損
    傷、治療抵抗性鬱病、治療抵抗性統合失調症、振戦、腟乾燥、血管攣縮覚醒、血管性認知
    症、パーキンソン病に関連する幻覚、パーキンソン病に関連する妄想、がん、脳癌、神経
    膠腫、膵臓癌、性的欲求低下障害、パーキンソン病もしくは認知症を伴う成人２型糖尿病
    、ならびに肝線維症からなる群から選択される疾患を治療することにおいて使用するため
    の、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩
    、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体、または
    有効量の、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物、化合物の薬学的に許容される
    塩、多形体、もしくは立体異性体を含む組成物。
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