JP2020518555A - 複素環ｐ２ｘ７アンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物：【化１】（式中、Ｒ１は、水素原子、アミン基、単環式または二環式脂肪族環、芳香族環、ヘテロ脂肪族環またはヘテロ芳香族環から独立して選択され、２つ以上のハロゲン原子、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはフェニル基によって任意により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される２つ以上の置換基によって任意により置換され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって任意により置換され、Ｒ２は、単環式または二環式脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、芳香族環またはヘテロ芳香族環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖から独立して選択され、２つ以上のハロゲン原子、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２によって任意により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される２つ以上の置換基によって任意により置換され；ｎは、１または２であり、好ましくは、ｎは、１であり；ｍは、０、１または２であり、好ましくは、ｍは、０であり；Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルであり得；好ましくは、両方とも−Ｈであり；Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｒ５は、任意により２つ以上のフッ素原子で置換された−Ｈまたは−ＣＨ３であり；好ましくは、Ｒ５は、水素である）、またはその薬学的に許容可能な塩、それらを含む医薬組成物、および本化合物を調製するためのプロセスに関する。本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される状態または疾患の治療に使用することができる。

Description

本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体（Ｐ２Ｘ７）拮抗特性を有する式（Ｉ）の新規複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学プロセス、および動物、特にヒトのＰ２Ｘ７受容体活性に関連する疾患の治療または予防におけるそれらの使用に関する。
Ｐ２Ｘ７は、Ｐ２Ｘイオンチャネル型受容体のファミリーに属する。Ｐ２Ｘ７は、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）によって活性化される。Ｐ２Ｘ７は、特定の局在化（特にＣＮＳおよび免疫担当細胞）、活性化するのに必要とされる高濃度のＡＴＰ（ｍＭの範囲）、および刺激を長期間または繰り返すときに大きい細孔を形成する能力により、他のＰ２Ｘファミリーのメンバーと区別されている。Ｐ２Ｘ７は、リガンド依存性イオンチャネルであり、主に炎症、および／または免疫プロセスに関与することが公知である様々な細胞タイプ、特にマクロファージ、マスト細胞、リンパ球（ＴおよびＢ）に存在する。ＡＴＰなどの細胞外ヌクレオチドによるＰ２Ｘ７受容体の活性化により、インターロイキン−１β（１Ｌ−１β）の放出、巨細胞の形成（マクロファージ／ミクログリア細胞）、脱顆粒（マスト細胞）、およびＬ−セレクチンの脱落（リンパ球）をもたらす。Ｐ２Ｘ７受容体は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、ケラチノサイト、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、腎メサンギウム細胞にも存在する。Ｐ２Ｘ７受容体は、神経系の疼痛センサとしても公知である。Ｐ２Ｘ７欠損マウスを使用した実験では、これらの欠損マウスが、アジュバント誘発性の炎症性疼痛および部分的な神経結紮により誘発された神経障害性疼痛の両方の発生から保護されていたため、痛みの発生におけるＰ２Ｘ７の役割が示される。Ｐ２Ｘ７またはその下流のエフェクター（ＩＬ−１βなど）が、アルツハイマー病などのいくつかの神経障害の病態生理に関与しているというエビデンスも増えている（非特許文献１）。Ｐ２Ｘ７は、シナプス後および／またはシナプス前ニューロンおよびグリアでの活性化を通じて、ＣＮＳ内の神経伝達に重要な機能を有すると考えられている。原位置ハイブリッド形成を使用して、Ｐ２Ｘ７受容体ｍＲＮＡがラット脳全体に広く分布しているというデータが明らかになった。具体的には、Ｐ２Ｘ７ ｍＲＮＡの高発現領域は、嗅覚前核、大脳皮質、梨状皮質（Ｐｉｒ）、外側中隔核（ＬＳ）、ＣＡ１、ＣＡ３、ＣＡ４の海馬錐体細胞層、橋核、外楔状核、および内側前庭核内に発見された。Ｐ２Ｘ７ハイブリッド形成シグナルは、三叉神経運動核、顔面神経核、舌下神経核、および脊髄の前角の運動ニューロンでも観察された。
国際公開第２００４／０９９１４６号 国際公開第２００９／１０８５５１号 国際公開第２００９／１３２０００号 国際公開第２０１５／１１９０１８号 国際公開第２０１５／０９９１０７号
Ｊ．Ｉ．Ｄｉａｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ ２０１２年、１８１６−１８２８：Ｉｎ ｖｉｖｏ Ｐ２Ｘ７ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅｓ Ａβ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ＡＤ ｔｈｒｏｕｇｈ ＧＳＫ３β Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＩＩ Ｅｄ．，１９９１年
したがって、さまざまな疾患状態の治療においてＰ２Ｘ７拮抗薬を使用するには、治療上の理論的根拠がある。これらの状態には、これらに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、脳虚血、頭部外傷、髄膜炎、睡眠障害、気分および不安障害、ＨＩＶ誘発神経炎症、ならびに慢性の神経障害性および炎症性疼痛などのＣＮＳに関連する疾患が挙げられる。さらに、これらに限定されないが、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、脂肪肝疾患、肝線維症、皮膚損傷、肺気腫、筋ジストロフィー、線維症、アテローム性動脈硬化、火傷、クローン病、潰瘍性大腸炎、加齢性黄斑変性症、悪性細胞の成長および転移、シェーグレン症候群、筋芽細胞性白血病、糖尿病、骨粗鬆症、虚血性心疾患などの末梢炎症性障害および自己免疫疾患は、Ｐ２Ｘ７受容体の関与が示唆されているすべての例である。Ｐ２Ｘ７の臨床的重要性を考慮して、Ｐ２Ｘ７受容体の機能を調節する化合物を同定することは、新しい治療薬の開発への興味深い手段であることを示す。
Ｐ２Ｘ７阻害剤は、さまざまな特許出願に記載されている：
特許文献１では、Ｐ２Ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤および炎症性疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
特許文献２では、ヘテロアリールアミド類似体およびＰ２Ｘ７受容体媒介状態でのそれらの使用を開示している。
特許文献３では、キノリンおよびイソキノリン置換Ｐ２Ｘ７受容体拮抗薬、およびＰ２Ｘ７受容体媒介状態でのそれらの使用を開示している。
特許文献４では、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしてのチアゾールおよびオキサゾール誘導体、およびＰ２Ｘ７受容体媒介状態でのそれらの使用を開示している。
特許文献５では、ピリミジノン置換Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストおよびＰ２Ｘ７受容体媒介状態でのそれらの使用を開示している。
しかし、Ｐ２Ｘ７を効率的に拮抗することができ、かつ脳など、Ｐ２Ｘ７媒介病態の部位である異なる標的器官に送達できる化合物について、未だ満たされていないニーズがある。こうした化合物が、本明細書で提供される。
図１は適用プロトコルを示す。
本発明の様々な実施形態を以下に提示する。
本発明は、以下の式（Ｉ）のオキサジアゾロン化合物：
（式中、Ｒ１は、水素、アミン、単環式または二環式脂肪族環、芳香族環、ヘテロ脂肪族環またはヘテロ芳香族環から独立して選択され、２つ以上のハロゲン原子、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基またはフェニル基によって任意により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される２つ以上の置換基によって任意により置換され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって任意により置換され；
Ｒ２は、単環式または二環式脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、芳香族環またはヘテロ芳香族環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖から独立して選択され、任意により２つ以上のハロゲン原子、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２によって任意により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される２つ以上の置換基によって置換され；
ｎは、１または２であり、好ましくは、ｎは、１であり；
ｍは、０、１または２であり、好ましくは、ｍは、０であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルであり得；好ましくは、両方とも−Ｈであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ５は、任意により２つ以上のフッ素原子で置換された−Ｈまたは−ＣＨ３であり；好ましくは、Ｒ５は、水素である）またはその任意の立体化学的異性体などのその薬学的に許容可能な塩に関する。
前述の定義で使用されているとおり：
用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、同義的に使用され得、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
上記で使用される「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。特に言及がないまたは示されていない限り、化合物の化学的表示は、すべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、これらの混合物は、基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。より具体的には、立体中心はＲまたはＳ配置を有する。二価の環状（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シスまたはトランス配置のいずれかを有し得る。
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの調製に使用される中間体の絶対立体化学配置は、例えばＸ線回折などの周知の方法を使用しながら、当業者によって容易に決定される。
さらに、式（Ｉ）のいくつかの化合物およびそれらの調製に使用されるいくつかの中間体は、多型を呈し得る。本発明は、上記の状態の治療に有用な特性を有するあらゆる多形形態を包含することを理解されたい。
上記の薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な非毒性の酸付加塩形態を含むことを意味する。これらの薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩基形態をこうした適切な酸で処理することにより都合よく得られ得る。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸である。
逆に、この塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。本明細書では、「溶媒和物」という用語を使用して、本発明の化合物および２つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子会合を説明する。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に使用される。
好ましくは、Ｒ１は、水素原子、モノまたは置換アミン、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、フェニル、ピリジン、オキサゾール、ピラゾールもしくはチアゾールから選択される脂肪族環、芳香族環、ヘテロ脂肪族環またはヘテロ芳香族環から独立して選択され、これらの部分の各々は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基により選択される２つ以上の置換基によって任意により置換され得、２つ以上のハロゲン原子、ハロゲン、任意によりＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ基もしくはフェニル基によって任意により置換され得、または上記で報告された脂肪族環、芳香族環、ヘテロ脂肪族環またはヘテロ芳香族環は、別の芳香族環、ヘテロ芳香族環またはヘテロ脂肪族環と縮合させ得る。
好ましくは、Ｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、ナフタレン、キノリン、チアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族二環式環、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖またはＣ３〜Ｃ５アルキニル鎖から独立して選択され、これらの部分の各々は、２つ以上のハロゲン原子、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって任意により置換された２つ以上のＣ１〜Ｃ４アルキルによって任意により置換され得る。
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、より好ましくは両方ともＨである。
Ｘは、好ましくはＯである。
本発明の好ましい実施形態は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物に関し、式中：
Ｒ１は、独立して、水素原子から選択されるか、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、アンミン、フェニル、ピリジン、オキサゾール、ピラゾールまたはチアゾールからなる群から選択され、これら基の各々は、メチル、メトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはメチルによって任意により置換されるフェニル基によって任意により置換され、上記の報告された脂肪族環、芳香族環またはヘテロ脂肪族環またはヘテロ芳香族環の各々は、別の芳香族環またはヘテロ芳香族環と縮合され得；
Ｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、ナフタレン、キノリン、チアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、脂肪族二環式環、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖またはＣ３〜Ｃ５アルキニル鎖から独立して選択され；上記の脂肪族環、芳香族環およびヘテロ脂肪族環の各々は、メチル、メトキシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基によって任意により置換されており、
ｎは、１または２であり、好ましくは、ｎは、１であり；
ｍは、０、１または２であり、好ましくは、ｍは、０であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、好ましくは、それらは両方とも水素であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；好ましくはＯであり；
Ｒ５はＨまたは−ＣＨ３であり、好ましくは、Ｒ５はＨである。
本発明の別の好ましい実施形態は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物に関し、式中：
Ｒ１は、独立して、水素原子、３，３−ジフルオロシクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、ピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロ−２−メチルピペリジニル、３−（４−メチルフェニル）ピペリジニル、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル、ピロリジニル、４−フェニルピペラジニル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−，３−または４−ピリジン、２−メチルピリジン−３−イル、ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび４−メチル−１，３−チアゾール−５−イルから選択される；
Ｒ２は、独立して、２−フェニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェニル、２−，３−，４−フルオロフェニル、２−，４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−，４−トリフルオロメチルフェニル、２−，４−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジン、２−メチルピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、ナフタレン−１−イル、キノリン−５−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−５−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル、１，２−オキサゾール−３−イル１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、フラン−３−イル、５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペント−３−エン−１−イル、シクロヘキシル、１−フルオロシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルロシクロヘキシル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、オキサン−２−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、水素、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブタ−１−イニル、プロプ−１−イニル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルから選択され；
ｎは、１または２であり、好ましくは、ｎは、１であり；
ｍは、０、１または２であり、好ましくは、ｍは、０であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、好ましくは、Ｒ３およびＲ４は両方とも水素であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；好ましくは、Ｘは、Ｏであり；
Ｒ５は−Ｈまたは−ＣＨ３であり、好ましくは、Ｒ５は−Ｈである。
最も好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、ｎ、Ｘ、およびＲ１、Ｒ３、およびＲ４の意味は、上記定義のとおりである）と、式（ＩＩＩ）の化合物：
式中、Ｒ２、Ｒ５およびｍの意味は、上記で定義したとおりであり、Ｗは好適な脱離基である）とを反応させること、任意により、得られた式（Ｉ）の化合物をその付加塩に変換すること、および／またはその立体化学的異性体を調製することにより調製され得る。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、少なくとも１つの反応不活性溶媒中で、および任意により少なくとも１つの好適なカップリング試薬および／またはそれらの好適な塩基の存在下で実施され得る。
式（ＩＩＩ）の化合物中のＷは、例えばハロ（例えば、クロロ、ブロモ）などの適切な脱離基であり、または場合によっては、Ｗは、アルコールおよび同様の反応性脱離基であり得る。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えば、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの反応不活性溶媒中で、および任意により、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシドなどの好適な塩基の存在下で実施され得る。攪拌することで、反応速度が向上し得る。この反応は、室温から反応混合物の還流温度までの範囲の温度で都合よく実施され得る。
式（ＩＩＩ）の化合物は、当技術分野で公知である。
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームに従って調製され得る：
式（ＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）は、それぞれのＮ’−ヒドロキシエタンイミドアミド誘導体（ＩＶ）の環化により得ることができる。
反応は、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、環化剤としてのＣＤＩおよび塩基としてのＤＢＵの存在下で、好ましくは１０５℃の温度で行われる。
式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）で定義されているとおりである）は、溶媒などのＥｔＯＨを使用し、好ましくは、室温から還流までの温度で、塩基としてＫ２ＣＯ３の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、適切なニトリル誘導体（Ｖ）から調製され得る。
ニトリル誘導体（Ｖ）、出発物質および中間体のいくつかは既知の化合物であり、市販されているか、または当技術分野で一般的に公知である従来の反応手順に従って調製され得る。
また、式（ＩＩａ）の化合物は、以下のスキームに従って調製され得る：
式（ＩＩａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）は、それぞれのＮ’−ヒドロキシエタンイミドアミド（ＩＶ）の環化により得ることができる。
反応は、好ましくは室温で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下で、ルイス酸として、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを使用して、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で行われる。
式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）で定義されているとおりである）は、溶媒などのＥｔＯＨを使用し、好ましくは、室温から還流までの温度で、塩基としてＫ２ＣＯ３の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、適切なニトリル誘導体（Ｖ）から調製され得る。
ニトリル誘導体（Ｖ）、出発物質および中間体のいくつかは既知の化合物であり、市販されているか、または当技術分野で一般的に公知である従来の反応手順に従って調製され得る。
本プロセスは、キラル補助剤ベースの合成（炭水化物、キラルアミンまたは環状ケチミンを使用）および／または触媒不斉ストレッカー合成（グアニジン、キラルシッフ塩基またはＢＩＮＯＬベースの触媒を使用）を使用する不斉反応を任意によりさらに含む。
上記のプロセスで調製される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、当該分野で公知の分離手順に従って互いに分離され得る。ラセミ形態で得られる式（Ｉ）のこれらの化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。前記ジアステレオマー塩形態は、その後、例えば選択的または分別晶析化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによりそのラセミ形態から遊離される。式（１）の化合物の鏡像異性体を分離する代替的様式としては、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを伴う。こうした純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に生じるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導され得る。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、この化合物は、立体特異的な調製方法により合成される。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用する。
式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩および立体異性体は、薬理学的実施例に示すように、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗特性を有する。式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換するための当技術分野で既知の基変換反応の他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解、対応するカルボン酸またはアミンへのアミドの加水分解であり、アルコールは、エステルおよびエーテルに変換され得、一級アミンは、二級または三級アミンに変換され得、二重結合は、水素化されて、対応する単結合になり得る。出発物質および中間体のいくつかは、既知の化合物であり、市販されているか、または当技術分野で一般的に公知である従来の反応手順に従って調製され得る。上記のプロセスで調製される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、当該分野で公知の分離手順に従って互いに分離され得る。ラセミ形態で得られる式（Ｉ）のこれらの化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。前記のジアステレオマー塩形態は、その後、例えば選択的または分別晶析化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによりそのラセミ形態から遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替的様式としては、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを伴う。こうした純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に生じるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体からも誘導され得る。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、この化合物は、立体特異的な調製方法により合成される。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用する。式Ｉの化合物ならびに本明細書に記載の出発物質および／または中間体の調製において、反応条件に敏感な特定の基を保護することが有用であり得る。本発明の化合物および保護される官能基の調製において行われる反応による、任意の保護の有用性の評価、ならびに好適な保護剤の選択は、当業者の一般的な知識の範囲内である。任意の保護基の除去は、従来の技術に従って実施される。有機化学における保護基の使用に関する一般的な参照については、非特許文献２を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の塩の調製は、既知の方法に従って実施される。したがって、式（Ｉ）の本化合物は、特に、Ｐ２Ｘ７受容体、特にＰ２Ｘ７受容体拮抗活性により媒介される状態または疾患の治療における医薬品として有用である。続いて、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体活性、特にＰ２Ｘ７受容体拮抗活性により媒介される状態または疾患の治療のための医薬品を製造するために使用され得る。
本発明はまた、Ｐ２Ｘ７受容体媒介状態または疾患から選択される状態または疾患を治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、医薬品として使用するため、またはＰ２Ｘ７受容体媒介状態または疾患から選択される状態または疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物対象におけるＰ２Ｘ７受容体活性によって媒介される状態の治療方法も提供し、その方法は、こうした治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。上記の作用機序を考慮すると、本発明の化合物は、様々な起源の神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、およびレヴィス小体、前頭側頭型認知症およびタウオパチーなどの他の認知症の状態；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群；ＨＩＶ誘発神経炎症；本態性振戦；他の脊髄小脳変性症およびシャルコー・マリー・トゥース神経障害などの治療に有用である。本発明の化合物は、てんかんなどの神経学的状態、単純部分発作、複雑な部分発作、二次性発作、さらに不在発作、ミオクローヌス発作、間代性発作、強直発作、強直間代発作、およびアトニック発作などの治療にも有用である。
本発明の化合物は、認知障害および精神障害の治療にも有用である。精神障害としては、これらに限定されないが、大うつ病、気分変調、躁病、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型などの双極性障害、循環障害、急速交代型、日内交代型躁病、狂躁病、軽躁病、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、人格障害、多動性行動を伴う注意障害、多動性行動を伴わない注意障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有型精神病性障害、身体疾患による精神病性障害、障害物質誘発性精神病性障害または特に明記されていない精神病性障害、全般性不安障害など、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、衝動制御障害、恐怖症、解離状態などの不安障害、さらには煙中毒、薬物中毒およびアルコール依存症が挙げられる。特に、双極性障害、精神病、不安および依存症。
本発明の化合物は、神経障害性疼痛の予防または治療に有用である。神経障害性疼痛症候群としては、これらに限定されないが、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的な腰痛；多発性硬化症の疼痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；神経痛（例えば、帯状疱疹後神経痛および三叉神経痛、モートン神経痛）、カウザルギー；ならびに身体的外傷、切断、幻肢、癌、毒性または慢性炎症状態により生じる疼痛；中枢痛（例えば、視床症候群に観察されるものなど）、反射性交感神経性ジストロフィーとも称される複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）などの複合型の中枢型および抹消型疼痛が挙げられる。
本発明の化合物は、慢性痛の治療にも有用である。慢性痛としては、これらに限定されないが、炎症または炎症関連の状態、変形性関節症、関節リウマチ、急性外傷またはトラウマ、上背部痛もしくは腰痛（神経根障害などの、全身性、局所もしくは原発性脊椎疾患によるもの）、骨痛（変形性関節症、骨粗鬆症、骨転移によるものもしくは不明な理由）、骨盤の痛み、脊髄損傷関連の痛み、心臓の胸痛、非心臓性胸痛、脳卒中後の中枢性疼痛、筋膜痛、鎌状赤血球疼痛、癌疼痛、ファブリー病、ＡＩＤＳ疼痛、老人性疼痛または頭痛による疼痛、顎関節症候群、痛風、線維症または胸部出口症候群、特に、関節リウマチおよび変形性関節症により生じる慢性痛が挙げられる。
本発明の化合物は、急性傷害、疾病、スポーツ医学傷害、手根管症候群、火傷、筋骨格の捻挫および緊張、筋腱の緊張、頸腕疼痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難症、子宮内膜症または手術（開心術またはバイパス手術など）、術後疼痛、腎臓結石疼痛、胆嚢疼痛、胆石疼痛、分娩疼痛、および歯痛によって引き起こされる急性疼痛の治療にも有用である。
本発明の化合物は、片頭痛、緊張型頭痛、変形性片頭痛または進化性頭痛、群発頭痛、ならびに続発性頭痛障害（感染症、代謝障害または他の全身疾患などに由来のものなど）、他の急性頭痛、発作性片頭痛、上記の一次および二次頭痛の悪化により生じるものなどの頭痛の治療にも有用である。
本発明の化合物は、めまい、耳鳴り、筋肉のけいれん、および他の障害、例えば、これらに限定されないが、心血管疾患（不整脈、心筋梗塞または狭心症、高血圧、心虚血、脳虚血など）、内分泌障害疾患（先端巨大症や尿崩症など）などの疾患の治療にも有用であり、これらの障害の病態生理は、内因性物質（カテコールアミン、ホルモン、成長因子など）の過剰または過剰分泌または他の不適切な細胞分泌を伴う。
本発明の化合物は、炎症性肝疾患、例えば、慢性ウイルスＢ型肝炎、慢性ウイルスＣ型肝炎、アルコール性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎および肝移植拒絶などの肝疾患の選択的治療にも有用である。
本発明の化合物は、すべての身体系に影響を及ぼす炎症プロセスを阻害する。したがって、筋肉骨格系の炎症プロセスの治療に有用であり、以下には、例を列挙しているが、すべての標的障害を網羅するものではない：関節炎の状態、例えば、強直性脊椎炎、頸部関節炎、線維筋痛、痛風、若年性関節リウマチ、腰仙関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬性関節炎、リウマチ性疾患；皮膚および関連組織に影響を及ぼす障害：湿疹、乾癬、皮膚炎および日焼けなどの炎症状態；呼吸器系の障害：喘息、アレルギー性鼻炎および呼吸促迫症候群、喘息および気管支炎などの炎症が関与する肺障害；慢性閉塞性肺疾患；免疫系および内分泌系の障害：関節周囲炎の結節、甲状腺炎、再生不良性貧血、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症および他の脱髄障害、脳脊髄炎、サルコイドーシス、腎炎症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎。
本発明の化合物は、これらに限定されないが、胃腸（ＧＩ）管障害、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、直腸炎、セリアック病、腸疾患、顕微鏡的大腸炎またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、直腸結腸切除および回腸後吻合後に生じる嚢炎などの炎症性腸疾患、腹痛および／または腹部不快感に関連する障害を含む過敏性腸症候群、例えば、幽門痙攣、神経性消化不良、痙性結腸、痙性大腸炎、痙性腸、腸神経症、機能性大腸炎、粘膜炎、下剤性大腸炎および機能性消化不良；萎縮性胃炎、変形性胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、胸焼け、ならびに消化管の他の損傷の治療、例えば、ヘリコバクターピロリ、胃食道逆流症、胃不全麻痺、（例えば、糖尿病性胃不全麻痺）；ならびに他の機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）など；嘔吐、下痢、および内臓の炎症の治療にも有用である。
本発明の化合物は、尿生殖路の障害、例えば、過活動膀胱、前立腺炎（慢性細菌性および慢性非細菌性前立腺炎）、プロスタディニア、間質性膀胱炎、尿失禁および良性前立腺過形成、付属器炎、骨盤の炎症、バルトリン腺炎および膣炎の治療にも有用である。特に、過活動膀胱および尿失禁。
本発明の化合物は、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織の急性損傷、加齢性黄斑変性症または緑内障、結膜炎などの眼疾患の治療にも有用である。
本発明の化合物は、型を制限するサブタイプおよび過食症／排出型などの神経性無食欲症など；サブタイプ排出型および非排出型などの神経性過食症；肥満；強迫性摂食障害；過食症などの摂食障害、および、特に明記されていない摂食障害の治療にも有用である。
本発明の化合物は、アレルギー性皮膚炎、気道の過敏性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、敗血症性ショック、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化、悪性細胞の成長および転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、静脈瘤、緑内障の治療にも有用である。
本明細書で使用する「治療する」および「治療」という用語は、こうした用語が適用される疾患、障害もしくは状態またはこうした病気、障害または状態の２つ以上の症状の逆転、緩和、進行の阻害、または予防など、治癒的、緩和的および予防的治療を指す。
さらに、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての、塩基または酸付加塩形態の特定の化合物の有効量は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体との密接な混合物中で組み合わされ、投与するために所望される調製物の形態に応じて、さまざまな形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注射に好適である単位剤形であることが望ましい。
例えば、経口剤形で組成物を調製する際、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、および溶液などの経口液体調製物のＣＡＳｅ中の水、グリコール、油、アルコールなどの通常の液体医薬担体か、または、粉末、丸薬、カプセル、錠剤のＣＡＳｅ中のデンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固形医薬担体のいずれかが使用され得る。投与が容易であるために、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態であり、その内部には、ＣＡＳｅ固形医薬品担体が明らかに採用される。非経口注射組成物の場合、医薬担体は、主に滅菌水であるが、活性成分の溶解性を向上させるために他の成分が含まれ得る。
注射可能な溶液は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液または両方の混合物である薬学的担体を使用することにより調製され得る。注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用して調製され得る。経皮投与に好適である組成物中では、医薬担体は、皮膚に重大な有害作用を引き起こすことのないわずかな割合の好適な添加剤と任意により組み合わせた浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意により含み得る。これらの添加剤は、皮膚への活性成分の投与を促進するため、および／または所望の組成物の調製に役立つように選択され得る。これらの局所組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏として投与され得る。式（１）の化合物の付加塩は、対応する塩基形態よりも水溶性が高いため、水性組成物の調製に明らかにより好適である。
本発明の医薬組成物の投与を容易にするため、および投与量を均一にするための投与単位形態で配合することが特に有利である。
本明細書で使用される「投与単位形態」は、単位投与量として好適である物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の有効成分を含む。こうした投与単位形態の例は、錠剤（割線付き錠またはコーティング錠など）、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウエハー、注射用溶液または懸濁液、小さじ一杯、大さじ一杯など、およびこれらの分離された倍数である。
経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤（嚥下形態および咀嚼形態の両方）、カプセルまたはゲルキャップなどの固形投与形態の形態を取り得、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムなど）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、テイル（ｔａｌｅ）、シリカなど）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤および担体を用いて従来の手段により調製されたものであり得る。こうした錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。
経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形をとってもよく、またはそれらは、使用前に水および／または別の好適な液体担体と混合するための乾燥製品として配合され得る。こうした液体調製物は、従来の手段により、任意により、懸濁化剤（例：ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または水添食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール）、甘味料、香料、マスキング剤、および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、ソルビン酸）など、他の薬学的に許容可能な添加剤と共に調製され得る。
本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容可能な甘味料は、好ましくは、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリタルン（ａｌｉｔａｒｎｅ）、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または好ましくは、サッカリン、ナトリウムまたはカルシウムサッカリン、および任意により、ソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、キャラメルまたは蜂蜜などの少なくとも１つのバルク甘味料などの少なくとも１つの強力な甘味料を含む。強力な甘味料は、低濃度で適宜使用される。例えば、サッカリンナトリウムのＣＡＳｅでは、濃度は、最終配合物の約０．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であり得る。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の範囲のより高い濃度で効率よく使用され得る。低投与量配合物中の苦味成分を隠すことができる薬学的に許容可能な香料は、好ましくはチェリー、ラズベリー、カシス、またはイチゴ香料などのフルーツ香料である。２つの香料を組み合わせることで、非常に良い結果が得られ得る。高用量の配合物では、キャラメルチョコレート、ミントクール、ファンタジーなど、より強い薬学的に許容可能な香料が必要とされ得る。
各香料は、約０．０５％〜１％（重量／体積）の範囲の濃度で最終組成物中に存在し得る。強い香料の組み合わせが、有利に使用される。好ましくは、配合物の状況下で味および／または色のいかなる変化または損失も受けない香料が使用される。
式（Ｉ）の化合物は、注射、簡便には静脈内、筋肉内または皮下注射、例えばボーラス注射または連続静脈内注入による非経口投与用に配合され得る。追加された防腐剤など、注射用配合物は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示され得る。これらは、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態を取り得、等張化剤、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの配合剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適な賦形剤、例えば、発熱物質非含有無菌水などと混合するために、粉末形態で存在し得る。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、カカオバターおよび／または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａｓ）などの直腸組成物に配合され得る。
リガンド依存性イオンチャネルの媒介に関連する疾患の治療における当業者は、以下に示される試験結果から式（Ｉ）の化合物の治療有効量を容易に決定する。一般に、治療有効用量は、治療を受ける患者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであることが企図される。１日を通して適切な間隔で２つ以上の部分投与量の形態で、治療上有効な投与量を投与することが適切であり得る。部分投与量は、例えば、各々が単位剤形あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より具体的には約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む単位剤形として配合され得る。
本明細書で使用する化合物の「治療有効量」とは、個体または動物に投与したときに、個体または動物において十分に高いレベルの化合物をもたらし、識別可能なＰ２Ｘ７受容体拮抗反応を引き起こす化合物の量である。
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重および全身状態、ならびに患者が服用している可能性がある他の医薬品によって異なる。さらに、「治療有効量」は、治療された患者の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加し得る。したがって、上記の有効な１日量の範囲は、単なる指針である。
命名法および構造
一般に、本出願で使用される命名法は、ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ（登録商標）（ＡＣＤＬａｂｓ）に基づいており、ＩＵＰＡＣの体系的な命名法に従って生成される。本明細書に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書の構造中の炭素、酸素、硫黄、または窒素原子に示す任意のオープンな原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｙ）は、特に明記しない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環は、窒素原子上に、オープンな原子価で示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３などの変数が、ヘテロアリール環に示され、こうした変数は、オープンな原子価窒素に結合または連結され得る。任意の構造内に、キラル中心が存在するが、キラル中心に、特定の立体化学が示されていない場合、その構造内にキラル中心に関連する両方のエナンチオマーが含まれる。本明細書に示される構造が、複数の互変異性形態で存在し得る場合、その構造に、こうした互変異性体がすべて含まれる。本明細書において、構造内に表される原子は、こうした原子のすべての天然に存在する同位体を包含することを意図している。したがって、例えば、本明細書で表される水素原子は、重水素およびトリチウムを含むことを意味し、炭素原子は、１３Ｃおよび１４Ｃ同位体を含むことを意味する。
略語
以下のスキームおよび実施例の説明で使用され得る略語は次のとおりである：
ＣＣ：カラムクロマトグラフィー；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥＰ：石油エーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈｒｓ：時間；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ｍｉｎ：分；Ｎ：正常；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ＰＰｈ３Ｏ：トリフェニルホスフィンオキシド；ｒ．ｔ．：室温；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｏ．ｎ．：一晩；ＣＨ３ＯＮａ：ナトリウムメトキシド；ＮａＣｌ：塩化ナトリウム；ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＢＵ：１，５−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデセ−５−エン；ＨＣｌ：塩酸；Ｙ：収率
実験部分
以下の実施例は、本発明を説明するものである。特に明記しない限り、すべての詳細（特にパーセンテージおよび量）は重量に関連する。
中間体の合成
出発物質として使用される置換ニトリル誘導体のほとんどは、化学品のプロバイダーから購入した。
出発物質として使用されるいくつかのニトリル誘導体は、この一般的な手順に従って合成されたものである：
Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）を日和見アミン（１．０当量）およびブロモアセトニトリル（１．１当量）を含むＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。次に、沈殿した塩を濾別し、濾液を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １：１ ｖ／ｖ）で精製し、純粋なニトリル誘導体を得た（ｙ＝６１〜９７％）。
この手順を用いて、対応する市販の出発物質から始めて、中間体０ａ（ｙ＝６４％）、０ｂ（ｙ＝７０％）を調製した。
Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミド誘導体（ＩＶ）の調製（典型的な手順）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５当量）およびＫ２ＣＯ３（２．５当量）をＥｔＯＨ（２０〜４０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、好適なニトリル誘導体（１．０当量）（Ｖ）を添加し、反応混合物を１２時間加熱還流した。沈殿した固形物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １：１ ｖ／ｖ）で精製し、純粋なＮ’−ヒドロキシエタンイミドアミドを得た（ｙ＝３５〜９７％）。
この手順を使用して、中間体１ａ（ｙ＝６４％）、１ｂ（ｙ＝７０％）、１ｃ（ｙ＝７２％）、１ｄ（ｙ＝８０％）、１ｅ（ｙ＝５５％）、１ｆ（ｙ＝８２％）、１ｇ（ｙ＝７９％）、１ｈ（ｙ＝７２％）、１ｉ（ｙ＝４６％）、１ｊ（ｙ＝６８％）、１ｋ（ｙ＝６９％）、１ｌ（ｙ＝８２％）、１ｍ（ｙ＝９６％）、１ｎ（ｙ＝７１％）、１ｏ（ｙ＝７９％）、１ｐ（ｙ＝９４％）、１ｑ（ｙ＝９５％）、１ｒ（ｙ＝７２％）、１ｓ（ｙ＝９７％）、１ｕ（ｙ＝７１％）、１ｖ（ｙ＝４７％）、１ｗ（ｙ＝７６％）、１ｘ（ｙ＝９２％）、１ｙ（ｙ＝５６％）、１ｚ（ｙ＝９１％）、１ａａ（ｙ＝７６％）、１ｂｂ（ｙ＝９０％）、１ｃｃ（ｙ＝７９％）、１ｄｄ（ｙ＝７２％）、１ｅｅ（ｙ＝８７％）、１ｆｆ（ｙ＝８５％）、１ｇｇ（ｙ＝６１％）、１ｈｈ（ｙ＝６９％）、１ｉｉ（ｙ＝６６％）、１ｊｊ（ｙ＝８８％）、１ｋｋ（ｙ＝９５％）、１ｌｌ（ｙ＝９０％）、１ｍｍ（ｙ＝８４％）は、対応する市販のニトリル誘導体から出発して調製した。
１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩ）の調製（典型的な手順）
好適な中間体ＩＶ（１．０当量）を含む１，４−ジオキサン（１０〜３０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１．５当量）およびＤＢＵ（１．１当量）を室温で加え、混合物を１０５℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣をＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１ ｖ／Ｖ）により精製し、純粋な１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（ｙ＝２０〜９８％）。
この手順を使用して：
中間体２ａ（ｙ＝８７％）は、１ａから調製した；
中間体２ｂ（ｙ＝８６％）は、１ｂから調製した；
中間体２ｃ（ｙ＝８５％）は、１ｃから調製した；
中間体２ｄ（ｙ＝６１％）は、１ｄから調製した；
中間体２ｅ（ｙ＝８８％）は、１ｅから調製した；
中間体２ｆ（ｙ＝５９％）は、１ｆから調製した；
中間体２ｇ（ｙ＝８５％）は、１ｇから調製した；
中間体２ｈ（ｙ＝６１％）は、１ｈから調製した；
中間体２ｉ（ｙ＝４１％）は、１ｉから調製した；
中間体２ｊ（ｙ＝９０％）は、１ｊから調製した；
中間体２ｋ（ｙ＝７６％）は、１ｋから調製した；
中間体２ｌ（ｙ＝７７％）は、１ｌから調製した；
中間体２ｍ（ｙ＝７６％）は、１ｍから調製した；
中間体２ｎ（ｙ＝７６％）は、１ｎから調製した；
中間体２ｏ（ｙ＝６１％）は、１ｏから調製した；
中間体２ｐ（ｙ＝４８％）は、１ｐから調製した；
中間体２ｑ（ｙ＝２０％）は、１ｑから調製した；
中間体２ｒ（ｙ＝４６％）は、１ｒから調製した；
中間体２ｓ（ｙ＝９８％）は、１ｓから調製した；
中間体２ｕ（ｙ＝７２％）は、１ｕから調製した；
中間体２ｖ（ｙ＝７２％）は、１ｖから調製した；
中間体２ｗ（ｙ＝７５％）は、１ｗから調製した；
中間体２ｘ（ｙ＝６０％）は、１ｘから調製した；
中間体２ｙ（ｙ＝４０％）は、１ｙから調製した；
中間体２ｚ（ｙ＝８２％）は、１ｚから調製した；
中間体２ａａ（ｙ＝８６％）は、１ａａから調製した；
中間体２ｂｂ（ｙ＝８９％）は、１ｂｂから調製した；
中間体２ｃｃ（ｙ＝６７％）は、１ｃｃから調製した；
中間体２ｄｄ（ｙ＝４４％）は、１ｄｄから調製した；
中間体２ｅｅ（ｙ＝５２％）は、１ｅｅから調製した；
中間体２ｆｆ（ｙ＝８４％）は、１ｆｆから調製した；
中間体２ｇｇ（ｙ＝６１％）は、１ｇｇから調製した；
中間体２ｈｈ（ｙ＝５６％）は、１ｈｈから調製した；
中間体２ｉｉ（ｙ＝８３％）は、１ｉｉから調製した；
中間体２ｊｊ（ｙ＝４０％）は、１ｊｊから調製した；
中間体２ｋｋ（ｙ＝５７％）は、１ｋｋから調製した；
中間体２ｌｌ（ｙ＝５７％）は、１ｌｌから調製した；
中間体２ｍｍ（ｙ＝５０％）は、１ｍｍから調製した。
１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＩＩａ）の調製（典型的な手順）
好適な中間体ＶＩ（１．０当量）とＴＣＤＩ（１．５当量）の混合物を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．０当量）を加え、得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。生成物を精製せずに次のステップで使用した。このようにして、純粋な１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オンが得られた（ｙ＝６６〜８２％）。
この手順を使用して：
中間体３ａ（ｙ＝６６％）は、中間体１ｇから調製した；
中間体３ｂ（ｙ＝８２％）は、中間体１ｖから調製した。
最終化合物の合成の一般的な手順
方法Ａ
実施例１〜７の調製
中間体２（１．０当量）、好適な市販のアルコール（１．０当量）、およびＰＰｈ３（４．０当量）を含むＴＨＦ（５〜１０ｍＬ）溶液に、０℃で、４０重量％のＤＥＡＤ溶液（４．０当量）を含むトルエンを滴下した。反応混合物は、室温で、不活性雰囲気下において２４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を最小量のジエチルエーテルに溶解し、−２０℃で冷却して白色沈殿物（ＰＰｈ３Ｏおよび還元ＤＥＡＤ）を形成し、これを濾別した。濾液は、減圧濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、純粋な所望の化合物が得られた（ｙ＝９％〜６６％）。
この手順に従って、好適な中間体およびアルコールを使用して以下の化合物を調製した。
方法Ｂ
実施例８〜４９の調製
中間体２（１．０当量）を含むＭｅＣＮ／ＤＭＦ（５：１ ｖ／ｖ ５〜１０ｍＬ／１〜３ｍＬ）の冷（０℃）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）を加え、その後、好適な市販の利用可能なハロゲン化物（１．２当量）を加えた。反応物を室温まで加温し、同じ温度で一晩撹拌した。水の添加により反応をクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、純粋な所望の化合物が得られた（ｙ＝１４％〜８３％）。
この手順に従って、好適な中間体および反応物を使用して以下の化合物を調製した。
方法Ｃ
実施例５０〜８０の調製
中間体２（１．０当量）を含むＭｅＣＮ／ＤＭＦ（５：１ ｖ／ｖ ５〜１０ｍＬ／１〜３ｍＬ）の冷（０℃）溶液にＫ２ＣＯ３を加え（１．１当量）、その後、市販のハロゲン化物（０．８当量）を加えた。反応物を室温まで加温した後、同じ温度で３時間撹拌した。水の添加により反応をクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、純粋な所望の化合物が得られた（ｙ＝１２％〜９７％）。
この手順に従って、好適な中間体および反応物を使用して以下の化合物を調製した。
方法Ｄ
実施例８１〜１３４、実施例１３９〜１４７および実施例１５０〜２５１の調製
中間体２または３（１．０当量）を含むＤＭＦ（５〜１２ｍＬ）の冷（０℃）溶液にＣＨ３ＯＮａ（１．５または３．０当量）を加え、この混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。次に、好適な市販のハロゲン化物（２．５または５．０当量）を加え、反応混合物を室温まで加温し、好適な温度で不定の時間攪拌した（特定の例を参照されたい）。水の添加により反応をクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、純粋な所望の化合物が得られた（ｙ＝３％〜９６％）。
この手順を使用して化合物：
実施例８１（収率８９％）は、中間体２ｂおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で一晩。
実施例８２（収率６４％）は、中間体２ｇおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例８３（収率７４％）は、中間体２ｇおよび（ブロモメチル）シクロプロパン（ＣＡＳ：７０５１−３４−５）から調製した；反応条件：室温で一晩。
実施例８４（収率６７％）は、中間体２ｇおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例８５（収率５８％）は、中間体２ｇおよび（ブロモメチル）シクロペンタン（ＣＡＳ：３８１４−３０−０）から調製した；反応条件：８０℃で一晩。
実施例８６（収率５０％）は、中間体２ｇおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジメチルシクロヘキサン（ＣＡＳ：１４３２６８１−２０−３）；反応条件：６０℃で２４時間。
実施例８７（収率２８％）は、中間体２ｇおよび１−（ブロモメチル）−１，１−メチルシクロヘキサン（ＣＡＳ：４０８３０７−４８−２）から調製した；反応条件：６０℃で２週間。
実施例８８（収率１８％）は、中間体２ｇおよび２−（ブロモメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＣＡＳ：５５９３２−５８−６）から調製した；反応条件：室温で２週間、次いで６０℃で７日間。
実施例８９（収率３６％）は、中間体２ｇおよび３−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＣＡＳ：１１６１３１−４４−３）から調製した；反応条件：室温で５日間。
実施例９０（収率６８％）は、中間体２ｇおよび１−ブロモ−２−ペンチン（ＣＡＳ：１６４００−３２−１）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例９１（収率３４％）は、中間体２ｇおよび１−（ブロモメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＣＡＳ：６１１９２−１７−４）から調製した；反応条件：７０℃で５日間。
実施例９２（収率２３％）は、中間体２ｇおよび（ブロモメチル）シクロヘプタン（ＣＡＳ：３８１４−３２−２）から調製した；反応条件：室温で９日間。
実施例９３（収率３５％）は、中間体２ｇおよび４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＣＡＳ：１２５５５２−８９−８）から調製した；反応条件：室温で５日間。
実施例９４（収率２４％）は、中間体２ｇおよび２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＣＡＳ：３４７２３−８２−５）から調製した；反応条件：室温で５日間。
実施例９５（収率８４％）は、中間体２ｇおよび１−ブロモ−２−ブチン（ＣＡＳ：３３５５−２８−０）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例９６（収率３％）は、中間体２ｇおよび１−（ブロモメチル）−１−フルオロ−シクロヘキサン（ＣＡＳ：１７１７１−００−５）から調製した；反応条件：７０℃で７日間。
実施例９７（収率１９％）は、中間体２ｇおよび２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロ−シクロヘキサン（ＣＡＳ：１８１７３２６−９７−４）から調製した；反応条件：７０℃で５日間。
実施例９８（収率１４％）は、中間体２ｇおよび２−（クロロメチル）−１，４−ジオキサン（ＣＡＳ：２１０４８−１６−８）から調製した；反応条件：６０℃で１ヶ月。
実施例９９（収率２５％）は、中間体２ｇおよび２−（ブロモメチル）−１，１−ジメチル−シクロヘキサン（ＣＡＳ：１５０１２４９−６１−１）から調製した；反応条件：６０℃で７日間。
実施例１００（収率３７％）は、中間体２ｇおよびブロモメトキシメタン（ＣＡＳ：１３０５７−１７−５）から調製した；反応条件：室温で５日間。
実施例１０１（収率７０％）は、中間体２ｇおよびブロモメトキシエタン（ＣＡＳ：５３５８８−９２−４）から調製した；反応条件：室温で一晩。
実施例１０２（収率３７％）は、中間体２ｇおよび１−（ブロモメトキシ）−プロパン（ＣＡＳ：５９３７５−５０−７）から調製した；反応条件：室温で４日間。
実施例１０４（収率６５％）は、中間体２ｐおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例１０５（収率９０％）は、中間体２ｓおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例１０７（収率７７％）は、中間体２ｂおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例１０８（収率７９％）は、中間体２ｏおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例１０９（収率９３％）は、中間体２ｄおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例１１０（収率２８％）は、中間体２ｐおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：室温で２４時間、次いで６０℃で２４時間。
実施例１１１（収率２９％）は、中間体２ｒおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：室温で一晩、次いで８０℃で３時間。
実施例１１２（収率８８％）は、中間体２ｅおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１１３（収率５９％）は、中間体２ｌおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例１１４（収率８４％）は、中間体２ｎおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例１１５（収率３１％）は、中間体２ｊおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃で４８時間。
実施例１１６（収率５０％）は、中間体２ｓおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１１７（収率６１％）は、中間体２ｆおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１１８（収率２９％）は、中間体２ｍおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１１９（収率８０％）は、中間体２ｋおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例１２０（収率８９％）は、中間体２ｃおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例１２１（収率５３％）は、中間体２ｈおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例１２２（収率５０％）は、中間体２ｉおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例１２３（収率２１％）は、中間体２ｑおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１２５（収率７８％）は、中間体２ｂおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例１２６（収率７５％）は、中間体２ｏおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１２７（収率９０％）は、中間体２ｄおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１２８（収率７０％）は、中間体２ｇおよび３−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロペンタン（ＣＡＳ：１６９５９１４−１３−６）から調製した；反応条件：６０℃で２４時間。
実施例１２９（収率９６％）は、中間体２ｕおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例１３０（収率９３％）は、中間体２ｕおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で一晩。
実施例１３１（収率８５％）は、中間体２ｕおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例１３２（収率９１％）は、中間体２ｖおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で一晩。
実施例１３３（収率６４％）は、中間体２ｖおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例１３４（収率５０％）は、中間体２ｖおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例１３９（収率４８％）は、中間体３ａおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で一晩。
実施例１４０（収率２４％）は、中間体３ａおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１４１（収率４４％）は、中間体３ａおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１４２（収率５９％）は、中間体２ｇおよび１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタン（ＣＡＳ：１６４７−２６−３）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１４３（収率４５％）は、中間体２ｇおよび１−（２−ブロモエチル）ピペリジン（ＣＡＳ：５６４７７−５７−７）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１４４（収率７６％）は、中間体２ｗおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：６０℃で２時間。
実施例１４５（収率６０％）は、中間体２ｗおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例１４６（収率６９％）は、中間体２ｗおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１４７（収率１９％）は、中間体２ｗおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１５０（収率６９％）は、中間体２ｃおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１５１（収率４７％）は、中間体２ｂおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１５２（収率４４％）は、中間体２ａおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１５３（収率５６％）は、中間体２ｋおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１５４（収率３３％）は、中間体２ｅおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１５５（収率３９％）は、中間体２ｌおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１５６（収率５７％）は、中間体２ｊおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１５７（収率４８％）は、中間体２ｓおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１５８（収率４０％）は、中間体２ｆおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１５９（収率４２％）は、中間体２ｍおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１６０（収率６２％）は、中間体２ｄおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１６１（収率６３％）は、中間体２ｏおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１６２（収率４８％）は、中間体２ｎおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で４８時間。
実施例１６３（収率４７％）は、中間体２ｕおよび１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（ＣＡＳ：６５１３０−４６−３）から調製した；反応条件：室温で２４時間。
実施例１６４（収率４８％）は、中間体２ｖおよび１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（ＣＡＳ：６５１３０−４６−３）から調製した；反応条件：室温で２４時間。
実施例１６５（収率７２％）は、中間体２ｖおよび２−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４４６−４８−０）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１６６（収率８４％）は、中間体２ｖおよび４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（ＣＡＳ：４０２−４９−３）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１６７（収率７１％）は、中間体２ｖおよび２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（ＣＡＳ：２６１７６３−２２−８）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１６８（収率７５％）は、中間体２ｖおよび２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（ＣＡＳ：１７５１５−７７−４）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例１６９（収率７４％）は、中間体２ｖおよび３−ブロモメチル−５−メチル−イソオキサゾール（ＣＡＳ：１３０６２８−７５−０）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例１７０（収率８６％）は、中間体２ｖおよび２−クロロベンジルクロリド（ＣＡＳ：６１１−１９−８）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１７１（収率６５％）は、中間体２ｖおよび（１−クロロメチル）−４−フルオロ−２−メチルベンゼン（ＣＡＳ：８０１４１−９２−０）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１７２（収率５３％）は、中間体２ｖおよび（２−ブロモエチル）ベンゼン（ＣＡＳ：１０３−６３−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１７３（収率５５％）は、中間体２ｇおよび３−（ブロモメチル）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＣＡＳ：１３９３５６９−７４−８）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１７４（収率９５％）は、中間体２ｇおよびヨードメタン（ＣＡＳ：７４−８８−４）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例１７５（収率５８％）は、中間体２ｇおよびブロモエタン（ＣＡＳ：７４−９６−４）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例１７６（収率７１％）は、中間体２ｇおよび１−ブロモプロパン（ＣＡＳ：１０６−９４−５）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１７７（収率８６％）は、中間体２ｇおよび１−ブロモブタン（ＣＡＳ：１０９−６５−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１７８（収率３８％）は、中間体２ｇおよび１−ブロモ−２−メチルプロパン（ＣＡＳ：７８−７７−３）から調製した；反応条件：６０℃で３日間。
実施例１７９（収率８４％）は、中間体２ｇおよび３−シクロヘキシルプロピルブロミド（ＣＡＳ：３４０９４−２１−８）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１８０（収率７５％）は、中間体２ｇおよび１−（３−ブロモプロピル）ピペリジン臭化水素酸塩（ＣＡＳ：５８６８９−３４−２）から調製した；反応条件：６０℃で２日間。
実施例１８１（収率１８％）は、中間体２ｇおよび１−（２−ブロモエチル）−４，４−ジフルオロピペリジン臭化水素酸塩（ＣＡＳ：１９９６９６９−８１−３）から調製した；反応条件：６０℃で２日間。
実施例１８２（収率２６％）は、中間体２ｇおよび１−（３−ブロモプロピル）−４，４−ジフルオロピペリジン臭化水素酸塩（ＣＡＳ：１７８２０８４−１６−５）から調製した；反応条件：６０℃で２日間。
実施例１８３（収率５７％）は、中間体２ｇおよび４−（ブロモメチル）−１−シクロペンテン（ＣＡＳ：８０８６４−３３−１）から調製した；反応条件：室温で２時間、６０℃で一晩。
実施例１８４（収率４７％）は、中間体２ｇおよび１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９６−７）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１８５（収率５６％）は、中間体２ｇおよび１−（ブロモメチル）−４−フルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：１７８４６０９−７４−０）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１８６（収率２３％）は、中間体２ｋｋおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例１８７（収率２３％）は、中間体２ｋｋおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例１８８（収率１８％）は、中間体２ｖおよび１−クロロエチルベンゼン（ＣＡＳ：６７２−６５−１）から調製した；反応条件：６０℃で１週間。
実施例１８９（収率７６％）は、中間体２ｖおよび５−クロロメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：３８６７１５−３３−９）から調製した；反応条件：６０℃で３日間。
実施例１９０（収率８３％）は、中間体２ｖおよび２−（クロロメチル）−５−フルオロピリミジン（ＣＡＳ：１１９６１５１−６１−７）から調製した；反応条件：６０℃で３日間。
実施例１９１（収率４７％）は、中間体２ｖおよび２−（クロロメチル）チアゾール（ＣＡＳ：３３６４−７８−１）から調製した；反応条件：６０℃で３日間。
実施例１９２（収率８４％）は、中間体２ｖおよび３−ブロモメチル−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン（ＣＡＳ：９１７３９６−３０−６）から調製した；反応条件：室温で４時間。
実施例１９３（収率４１％）は、中間体２ｖおよび５−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩（ＣＡＳ：１３１０５２−４４−３）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１９４（収率４６％）は、中間体２ｖおよび２−クロロメチル−オキサゾール（ＣＡＳ：１８５２４６−１７−７）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１９５（収率３９％）は、中間体２ｖおよび５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：８５２２２７−８６−２）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１９６（収率４５％）は、中間体２ｖおよび３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（ＣＡＳ：１１９２−８０−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１９７（収率２９％）は、中間体２ｖおよび５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（ＣＡＳ：１１９２−８１−０）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１９８（収率３７％）は、中間体２ｖおよび１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：８６０８０７−２０−１）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例１９９（収率３５％）は、中間体２ｖおよび５−（クロロメチル）オキサゾール（ＣＡＳ：１７２６４９−５７−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例２００（収率５４％）は、中間体２ｖおよびチアゾール、５−（クロロメチル）−４−メチル−、塩酸塩（ＣＡＳ １３０１７３９−５４−７）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例２０１（収率３５％）は、中間体２ｖおよび２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（ＣＡＳ１９２２５−９２−４）；反応条件：室温で一晩。
実施例２０２（収率３９％）は、中間体３ｂおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ ４５９−４６−１）；反応条件：室温で３時間。
実施例２０３（収率２１％）は、中間体３ｂおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で一晩。
実施例２０４（収率７０％）は、中間体２ｇｇおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例２０５（収率６７％）は、中間体２ｇｇおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例２０６（収率６２％）は、中間体２ｇｇおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃で２４時間。
実施例２０７（収率７０％）は、中間体２ｇｇおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：６０℃で２４時間。
実施例２０８（収率７２％）は、中間体２ｌｌおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例２０９（収率８６％）は、中間体２ｌｌおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例２１０（収率２８％）は、中間体２ｌｌおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例２１１（収率３１％）は、中間体２ｌｌおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例２１２（収率４１％）は、中間体２ｍｍおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で２４時間。
実施例２１３（収率３２％）は、中間体２ｍｍおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例２１４（収率３９％）は、中間体２ｍｍおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例２１５（収率４６％）は、中間体２ｍｍおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例２１６（収率２９％）は、中間体２ｘおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例２１７（収率４９％）は、中間体２ｘおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：６０℃で一晩。
実施例２１８（収率３７％）は、中間体２ｘおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃にて２４時間。
実施例２１９（収率３６％）は、中間体２ｘおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：６０℃で３４時間。
実施例２２０（収率２０％）は、中間体２ｙおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で一晩。
実施例２２１（収率２２％）は、中間体２ｙおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で２時間。
実施例２２２（収率２６％）は、中間体２ｙおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：６０℃にて２４時間。
実施例２２３（収率２０％）は、中間体２ｙおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：６０℃で３４時間。
実施例２２４（収率５８％）は、中間体２ｚおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２２５（収率８３％）は、中間体２ｚおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２２６（収率５３％）は、中間体２ｃｃおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２２７（収率６８％）は、中間体２ｃｃおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２２８（収率３７％）は、中間体２ｈｈおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２２９（収率４８％）は、中間体２ｈｈおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で一晩。
実施例２３０（収率３０％）は、中間体２ｈｈおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例２３１（収率３６％）は、中間体２ｈｈおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例２３２（収率３４％）は、中間体２ｄｄおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２３３（収率２８％）は、中間体２ｄｄおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２３４（収率２３％）は、中間体２ｄｄおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例２３５（収率２３％）は、中間体２ｄｄおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例２３６（収率５４％）は、中間体２ｉｉおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２３７（収率５５％）は、中間体２ｉｉおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２３８（収率４１％）は、中間体２ｉｉおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０−３６−９）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例２３９（収率４４％）は、中間体２ｉｉおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例２４０（収率１９％）は、中間体２ａａおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２４１（収率６６％）は、中間体２ａａおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２４２（収率６５％）は、中間体２ｅｅおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２４３（収率３６％）は、中間体２ｅｅおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２４４（収率３２％）は、中間体２ｂｂおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２４５（収率１９％）は、中間体２ｂｂおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：５０℃で２日間。
実施例２４６（収率１１％）は、中間体２ｆｆおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で３時間。
実施例２４７（収率２０％）は、中間体２ｊｊおよび４−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ：４５９−４６−１）から調製した；反応条件：室温で一晩。
実施例２４８（収率２０％）は、中間体２ｊｊおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した；反応条件：室温で一晩。
実施例２４９（収率２５％）は、中間体２ｊｊおよび（ブロモメチル）シクロヘキサン；ＣＡＳ：２５５０−３６−９から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例２５０（収率３０％）は、中間体２ｊｊおよび４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（ＣＡＳ：８５８１２１−９４−５）から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
実施例２５１（収率３５％）は、中間体２ｊｊおよび３−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロペンタン（ＣＡＳ：１６９５９１４−１３−６から調製した；反応条件：７０℃で一晩。
方法Ｅ
実施例１３５〜１３８の調製
中間体２（１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０当量）およびＮａＩ（０．０５当量）の混合物を含むＤＭＳＯ（５〜１２ｍＬ）に、好適な市販のハロゲン化物（０．７５または１．０当量）を滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの添加により反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、純粋な所望の化合物が得られた（ｙ＝１９％〜３９％）。
この手順を使用して化合物：
実施例１３５（収率３３％）は、中間体２ｌおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した。
実施例１３６（収率２７％）は、中間体２ｌおよびベンジルクロリド（ＣＡＳ：１００−４４−７）から調製した。
実施例１３７（収率３９％）は、中間体２ｋおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した。
実施例１３８（収率１９％）は、中間体２ｊおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（ＣＡＳ：５５１１７−１５−２）から調製した。
実施例１４８〜１４９の調製。
実施例１４８および実施例１４９の化合物は、実施例１２８のラセミ体の鏡像異性分離により得られた。分離手順については、分析方法を参照されたい。
表３８に、実施例１に関して記述した実験手順に従って調製した最終化合物を列挙する。
精製システム
ＨＰＬＣ分取
ＨＰＬＣシステムＷＡＴＥＲＳ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｂｉｌｅ ２５３５は、２波長ＵＶ検出に設定されたＷＡＴＥＲＳ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２４８９を備える。２つの移動相、移動相Ａ：水（ＭｉｌｌｉＱ）０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０５％ＴＦＡを使用し、各化合物に特異的に実行勾配条件を設定した。精製は、ＬＵＮＡ Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム５μｍ １９ｘ１５０で実施した。１００〜５００μｌの注入量を使用し、流量は１５ｍｌ／分であった。
ラセミ体の分離
２つのエナンチオマー１４８および１４９は、２２０ｎｍおよび２６０ｎｍの２波長ＵＶ検出に設定されたＷＡＴＥＲＳ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２４８９を装備したＷＡＴＥＲＳ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｂｉｌｅ ２５３５を使用して、ラセミ混合物１２８を分割することによって得られた。キラル分割は、Ｎ−ヘキサン（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）−エタノール（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）９０−１０（ｖ／ｖ）を使用して、アイソクラティック移動相としてＫｒｏｍａｓｉｌ ５−Ａｍｙｃｏａｔカラム（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、粒子サイズ５μｍ）で実施した。サンプルは、室温で、流量１．０ｍｌ／分にてカラムから溶出した（圧力：≒６００ｐｓｉ）。混合物をエタノールに１％（ｗ／ｖ）の濃度で溶解し、注入量は１５μＬであった。
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳの一般的な手順
ＨＰＬＣ測定は、デガッサを備えたクォータナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン（２９℃に設定）、ダイオードアレイ検出器ＤＡＤ、および以下の各方法で指定されたカラムを備えたＤｉｏｎｅｘ３０００モジュールを使用して実行した。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分割させた。ＭＳ検出器（ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）は、エレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルは、０．４８秒で５０〜８００までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、正および負のイオン化モードで５ｋＶであり、電源温度は２７５℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用し、流量は８ｌ／分であった。データ収集は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｘｃａｌｉｂｕｒ Ｑｕａｌ Ｂｒｏｗｓｅｒを使用して実行された。
ＬＣＭＳ−手順
一般的な手順に加えて、逆相ＨＰＬＣをＫｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（１．７μｍ、５０ｘ２．１ｍｍ）で流量０．３００ｍｌ／分で実施した。２つの移動相を使用した。移動相Ａ：ｐＨ３．５でのギ酸アンモニウム緩衝液；移動相Ｂ：アセトニトリル（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。また、カラムを再平衡化するために、これらを用いて、４．５分間１５％Ｂ〜９８％までの勾配条件を実行し、１．３５分間これらの条件を保持し、次に０．１分間１５％Ｂを保持し、これらの条件を３分間保持した。１μＬの注入量を使用した。
ＮＭＲの特性評価
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、またはＣＤ３ＯＤを溶媒として使用するＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚスペクトロメータで記録した。化学シフト（δ）は、ＣＨＣｌ３は７．２６ｐｐｍ、ＣＨＤ２ＯＤは３．３１ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ５は２．５０ｐｐｍとして割り当てられた１Ｈ ＮＭＲのために選択した、完全に重水素化されていない溶媒の残留シグナルに対する百万分率（ｐｐｍ）で報告される。
薬理学的実施例
本発明の実施例は、Ｓｃｒｅｅｎ ＱｕｅｓｔＴＭ Ｆｌｕｏ−８ Ｎｏ Ｗａｓｈ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔを使用して、Ｐ２Ｘ７阻害剤であることがわかった。
Ｂｚ−ＡＴＰがＰ２Ｘ７受容体へ細胞外結合することにより、チャネルが開き、Ｃａ２＋が細胞に流入できるようになる。このＣａ２＋の侵入は、Ｓｃｒｅｅｎ Ｑｕｅｓｔ（登録商標）Ｆｌｕｏ−８ Ｎｏ Ｗａｓｈ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＡＡｔＢｉｏｑｕｅｓｔ（登録商標）、カタログ番号３６３１６）を使用して、Ｐ２Ｘ７受容体を安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞で測定した。一旦細胞内に入ると、Ｆｌｕｏ−８の親油性ブロック基は、非特異的細胞エステラーゼによって切断され、その結果、負電荷を帯びた蛍光色素が細胞内に留まる。その蛍光は、カルシウムに結合すると増大する。ＨＥＫ−２９３／Ｐ２Ｘ７細胞がＢｚ−ＡＴＰにより刺激されると、Ｃａ２＋が細胞に入り、Ｆｌｕｏ−８ ＮＷの蛍光が増大する。この色素は、アルゴンレーザー光源による４８８ｎｍでの励起と互換性のある吸収スペクトルを有し、その発光波長は５１５〜５７５ｎｍの範囲にある。
Ｐ２Ｘ７受容体で安定にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を、３８４ウェルプレートにおいて１０，０００〜２０，０００細胞／ウェルで成長培地に一晩播種した。２４時間後、培地を除去し、細胞に２０μＬ／ｗのＦｌｕｏ−８ ＮＷを室温で１時間プレロードした。その後、１０μＬ／ｗの試験化合物と３ｘ濃度の参照アンタゴニストＡ４３８０７９にＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを注入し、５分間、速度論的応答を監視した。１５μＬ／ｗの３ｘ参照アクティベーター（ＥＣ８０でのＢｚ−ＡＴＰ）の２回目の注入をＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで行い、放射された蛍光のシグナルをさらに３分間記録した。いずれの実験も、Ｌｏｗ Ｄｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（０．３ ｍＭ Ｃａ２＋および０ｍＭ Ｍｇ２＋）で実施した。試験化合物の効果は、阻害パーセント対参照アンタゴニストとして測定され、ＩＣ５０値はそれに応じて計算された。ここでは、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤとしての効力範囲が報告されている。Ａは＜２００ｎＭであり、Ｂは２００ｎＭ〜１μＭであり、Ｃは１〜１０μＭであり、Ｄは＞１０μＭである。
本発明の実施例は、ＹＯ−ＰＲＯ（登録商標）−１取り込みアッセイを使用して、Ｐ２Ｘ７阻害剤であることがわかった。
ＹＯ−ＰＲＯ（登録商標）−１は、ＭＷ（分子量）３７４ Ｄａの蛍光ＤＮＡ結合色素である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（登録商標）、ｃａｔ．Ｙ３６０３）。この方法は、ＹＯ−ＰＲＯ（登録商標）−１が、拡張されたか、または「大きな孔の形態」のＰ２Ｘ７受容体を通って入り、細胞内ＤＮＡに結合し、そこで、その蛍光強度を何倍にも高める推定能力に基づくものである。この色素は、アルゴンレーザー光源による４８８ｎｍでの励起と互換性のある吸収スペクトルを有し、その発光波長は５１５〜５７５ｎｍの範囲にある。このアッセイの目的は、敏感な蛍光色素であるＣａ２＋の代替的読み出しを使用して、アンタゴニストとＰ２Ｘ７受容体の相互作用を検証することであった。
Ｐ２Ｘ７受容体で安定にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を、３８４ウェルプレートにおいて２０，０００細胞／ウェルで非成長培地に一晩播種した。２４時間後、培地を除去し、細胞を低二価カチオンアッセイ緩衝液（０．３ｍＭ Ｃａ２＋および０ｍＭ Ｍｇ２＋）で洗浄し、２０μＬ／ｗの５μＭＹＯ−ＰＲＯ（登録商標）−１色素をプレロードした。
ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ蛍光測定がすぐに開始された。その後、１０μＬ／ｗの試験化合物と３ｘ濃度の参照アンタゴニストＡ４３８０７９にＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを注入し、５分間の速度論的応答を監視した。１０μＬ／ｗの３ｘＢｚ−ＡＴＰ ＥＣ８０（３０μＭ）の２回目の注入をＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで行い、放射された蛍光のシグナルをさらに６０分間記録した。すべての実験は、低二価カチオンアッセイ緩衝液（０．３ｍＭ Ｃａ２＋および０ｍＭ Ｍｇ２＋）を使用して実施した。
試験化合物の効果は、阻害パーセント対参照アンタゴニストとして測定され、ＩＣ５０値はそれに応じて計算された。
本発明の実施例は、自動パッチクランプによるヒトＰ２Ｘ７チャネルアッセイで活性であることが見出された。
Ｐ２Ｘ７チャネルのブロックを直接監視するために、電気生理学的アッセイが開発され、ＱＰａｔｃｈ１６Ｘ自動電気生理学機器に実装された。
Ｐ２Ｘ７チャネルを発現するＨＥＫ−２９３細胞を、改変ＥＭＥＭで培養した。
実験の７２時間前に、５００万個の細胞をＴ２２５フラスコに播種した。実験の直前に、細胞を２回洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡでフラスコから剥がし、懸濁溶液に再懸濁し、ＱＰａｔｃｈ １６ｘに置いた。
−２０℃で保存した化合物（１００％ＤＭＳＯ中２０ｍＭ）を実験の当日に調製した（１００％ＤＭＳＯで１：２０に最初に希釈して、１ｍＭストック溶液を調製し、次に外部溶液および連続希釈１：１０で１μＭ溶液を調製した）。
標準的な全細胞電圧クランプ実験は、室温で実施した。これらの実験から、マルチホール技術が使用され、データは２ＫＨｚでサンプリングした。
細胞内溶液には、（ｍＭ）１３５ｍＭ ＣｓＦ、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＣｓＯＨを含むｐＨ７．２）を含めた。一方、細胞外溶液には１４５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｇｌｃ（ＮａＯＨを含むｐＨ７．４）を含めた。
全細胞構成内で密封および通過を確立した後、細胞を−８０ｍＶに保持した。Ｐ２ＸＲ７電流は、１００μＭのＢｚＡＴＰを単独で（４回）適用し、その後、調査中である化合物の濃度の上昇の存在下で（１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、および１０００ｎＭ）、誘発させた。
プレインキュベーション期間５〜８には、図（適用プロトコル）に例解すように、目的の化合物の濃度が上昇している（１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、および１０００ｎＭ）ことを含む。
図：適用プロトコル
調査中である化合物の濃度の上昇がある場合、またはない場合において、ＢｚＡＴＰにより誘発される最大内向き電流を測定し、正規化した。潜在的アゴニスト効果は、用量反応曲線データを次式に適合させることで決定された対照の比（％）として、およびＩＣ５０として測定された：
Y=100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
式中：
Ｘ＝濃度の対数
Ｙ＝１００％から０％までの正規化された応答であり、Ｘが上昇すると共に減少する。
ＬｏｇＩＣ５０：Ｘと同じｌｏｇ単位
ヒルスロープ：スロープ因子またはＨＳ（単位なし）

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    （式中、Ｒ１は、水素原子、アミン基、単環式または二環式脂肪族環、芳香族環、ヘテロ脂肪族環またはヘテロ芳香族環から独立して選択され、２つ以上のハロゲン原子、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはフェニル基によって任意により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される２つ以上の置換基によって任意により置換され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって任意により置換され；
    Ｒ２は、単環式または二環式脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、芳香族環またはヘテロ芳香族環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖から独立して選択され、２つ以上のハロゲン原子、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２によって任意により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される２つ以上の置換基によって任意により置換され；
    ｎは、１または２であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルであり得；
    Ｘは、ＯまたはＳであり；
    Ｒ５は、−Ｈもしくは２つ以上のフッ素原子によって任意により置換された−ＣＨ３である）、またはその任意の立体化学的異性体などのその薬学的に許容可能な塩。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    （式中、Ｒ１は、水素原子、モノもしくは置換アミン、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、フェニル、ピリジン、オキサゾール、ピラゾール、もしくはチアゾールから選択される脂肪族環、芳香族環、ヘテロ脂肪族環、もしくはヘテロ芳香族環から独立して選択され、前記部分の各々は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される２つ以上の置換基によって任意により置換され得、２つ以上のハロゲン原子、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４アルキルによって任意により置換されるフェニル基によって任意により置換され、または前記報告された脂肪族環、芳香族環、ヘテロ脂肪族環またはヘテロ芳香族環は、別の芳香族環、ヘテロ芳香族環またはヘテロ脂肪族環と縮合され得る）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物：
    （式中、Ｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、ナフタレン、キノリン、チアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族二環式環、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖またはＣ３〜Ｃ５アルキニル鎖から独立して選択され、前記部分の各々は、２つ以上のハロゲン原子、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって任意により置換された２つ以上のＣ１〜Ｃ４アルキルによって任意により置換され得る）またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    （式中、Ｒ１は、独立して、水素原子から選択されるか、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、アンミン、フェニル、ピリジン、オキサゾール、ピラゾールまたはチアゾールからなる群から選択され、前記基の各々は、メチル、メトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはメチルによって任意により置換されるフェニル基によって任意により置換され、前記報告された脂肪族環、芳香族環またはヘテロ脂肪族環またはヘテロ芳香族環の各々は、別の芳香族環またはヘテロ芳香族環と縮合され得；
    Ｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、ナフタレン、キノリン、チアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、脂肪族二環式環、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖またはＣ３〜Ｃ５アルキニル鎖から独立して選択され；前記脂肪族環、芳香族環およびヘテロ脂肪族環の各々は、メチル、メトキシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基によって任意により置換されており、
    ｎは、１または２であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｘは、ＯまたはＳであり；
    Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３である）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、水素原子、３，３−ジフルオロシクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、ピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロ−２−メチルピペリジニル、３−（４−メチルフェニル）ピペリジニル、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル、ピロリジニル、４−フェニルピペラジニル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−，３−または４−ピリジン、２−メチルピリジン−３−イル、ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび４−メチル−１，３−チアゾール−５−イルから独立して選択され；
    Ｒ２は、２−フェニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェニル、２−，３−，４−フルオロフェニル、２−，４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−，４−トリフルオロメチルフェニル、２−，４−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジン、２−メチルピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、ナフタレン−１−イル、キノリン−５−イル、１，３−チアゾール−２−ｙ、１，３−チアゾール−５−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル、１，２−オキサゾール−３−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、フラン−３−イル、５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペント−３−エン−１−イル、シクロヘキシル、１−フルオロシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルロシクロヘキシル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、オキサン−２−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、水素、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブタ−１−イニル、プロプ−１−イニル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルから独立して選択され；
    ｎは、１または２であり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｘは、ＯまたはＳであり；
    Ｒ５は、−Ｈもしくは−ＣＨ３である）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ３およびＲ４が両方ともＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. ＸがＯである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. ｎが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. ｍが０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−ベンジル−４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −ビス［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−ベンジル−３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２−メチルフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２−メトキシフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（キノリン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（ピリミジン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（フラン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −ビス［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−メチルフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（シクロブチルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（シクロヘキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（シクロペンチルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２−メチルシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル｝−３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（オキサン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（ペント−２−イン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメチル｝−３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（シクロヘプチルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（オキサン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（オキサン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（ブタ−２−イン−１−イル）−３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（１−フルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，２−ジメチルシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（エトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（プロポキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−ベンジル−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−（シクロヘキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−（シクロヘキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（シクロヘキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン７
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−４−（シクロヘキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−４−（シクロヘキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−ベンジル−４−（シクロヘキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −ビス（シクロヘキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−（シクロヘキシルメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル−４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−ベンジル−３−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２，３−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（シクロヘキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−５−オン
    −３−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−（２−シクロヘキシルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−４−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−４−（シクロヘキシルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−ベンジル−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−（シクロヘキシルメチル）−４−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−（２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（｛６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−ブチル−３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（２−メチルプロピル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（３−シクロヘキシルプロピル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（シクロペント−３−エン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−（ジエトキシメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（ジエトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−（１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−５−オン
    −３−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
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    −４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
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    −４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−［（ピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
    −４−（４−フルオロベンジル）−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −４−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
    −４−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンである、化合物。
  12. 式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
    式中、ｎ、Ｘ、およびＲ１、Ｒ３、およびＲ４の意味は、請求項１に定義したとおりであり、
    式中、Ｒ２、Ｒ５およびｍの意味は、請求項１で定義したとおりであり、Ｗは好適な脱離基であり、任意により、得られた式（Ｉ）の化合物をその付加塩に変換すること、および／またはその立体化学的異性体を調製することを含む、方法。
  13. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤および／または担体とを含む医薬組成物。
  14. 医薬品として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. Ｐ２Ｘ７受容体媒介状態または疾患から選択される状態または疾患の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. 神経変性障害、認知障害、精神障害、神経障害性疼痛、慢性疼痛、筋骨格系の炎症過程、肝線維症、消化管障害、尿生殖路障害、眼疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌および増殖性疾患の予防および／または治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
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