WO2012038081A1 - Substituierte benzamid-verbindungen - Google Patents

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Ruth Jostock
Jean De Vry
Christa Kneip
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Definitions

  • the present invention relates to substituted benzamide compounds, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of substituted benzamide compounds for the preparation of medicaments.
  • the bradykinin 1 receptor (B1R) is not or only weakly expressed in most tissues.
  • the expression of the B1R is inducible on different cells. For example, in the course of inflammatory reactions, a rapid and pronounced induction of B1R on neuronal cells but also on various peripheral cells such as fibroblasts, endothelial cells, granulocytes, macrophages and lymphocytes. Thus, in the course of inflammatory reactions, there is a switch from a B2R to a B1R dominance on the cells involved.
  • cytokines interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor alpha (TNFa) are of particular importance in this B1R up-regulation (Passos et al., J. Immunol., 2004, 172, 1839-1847).
  • B1 R-expressing cells may subsequently self-secrete pro-inflammatory cytokines such as IL-6 and IL-8 (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). This leads to the immigration of further inflammatory cells, e.g. neutrophilic granulocytes (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145).
  • bradykinin B1R system can contribute to the chronicity of disease. This is confirmed by a large number of animal experiments (reviews in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 and Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Human expression also shows enhanced expression of the B1 R, e.g. on enterocytes and macrophages in the affected tissue of patients with inflammatory bowel disease (Stadnicki et al., Am J. Physiol Gastrointest ..
  • Symptoms such as superficial infections of the skin to septic shock.
  • B1 R antagonists in acute and, in particular, chronic inflammatory diseases.
  • respiratory diseases bronchial asthma, allergies, COPD / chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, etc.
  • inflammatory bowel disease ulcerative colitis, CD / Crohn's disease, etc.
  • neurological diseases multiple sclerosis, neurodegeneration, etc.
  • inflammation of the skin atopic dermatitis, psoriasis, bacterial infections, etc.
  • mucous membranes M. Behcet, pelvitis, prostatitis, etc.
  • bradykinin (receptor) system is also involved in the regulation of
  • Angiogenesis (potential as an angiogenesis inhibitor in cancer as well as macular degeneration in the eye) and B1 R knockout mice are protected from inducing obesity by a high fat diet (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 1 19-126). B1 R antagonists are therefore also suitable for the treatment of obesity.
  • B1 R antagonists are particularly suitable for the treatment of pain, in particular inflammatory pain and neuropathic pain (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), here in particular diabetic neuropathy (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143). Furthermore, they are suitable for the treatment of migraine.
  • t 1, 2 or 3;
  • b 0, 1 or 2;
  • c and d are each independently 0, 1 or 2 with the proviso that the cycle has at most 7 ring members;
  • X is N (R 9a ) or C (R 9b ) (H);
  • D is one of the following radicals D1 or D2
  • D1 D2 q is 0 or 1;
  • s is 0 or 1;
  • r is 1, 2 or 3;
  • Qi and Q 2 independently of one another, are each C, CH or N;
  • R 1 is d 9-alkyl, aryl, heteroaryl, CH (aryl) 2 , C 3 . 8 cycloalkyl, heterocyclyl, or a bonded via a C ⁇ alkylene, C 2- 6 alkenylene group or C 2-6 alkynylene group aryl, heteroaryl, CH (aryl) 2, C 3-8 cycloalkyl or heterocyclyl;
  • R 2 is H, C 1 -e-alkyl, C 3 . 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or for a Ci -6 - bound alkylene C 3- 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • R 5 is 0, 1, 2, 3 or 4 substituents which are independently selected from the group consisting of F, Cl, CF 3l OCF 3, C -6 alkyl, and 0-d -6 alkyl and / or two adjacent substituents R 5 form a fused aryl, heteroaryl or de-cycloalkyl and / or two substituents R s attached to a carbon atom form a 3, 4 or 5 membered saturated carbocycle unsubstituted or attached to one or more of its carbon ring members one or more substituents independently selected from the group consisting of F, CF 3 and C 1-6 alkyl substituted;
  • R 6 is 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, CF 3 , OCF 3 , OH, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl , 0-C 1-6 -alkyl, N0 2 , NH 2 , N (H) (C 1-6 -alkyl) and N (C 1-6 -alkyl) 2 and / or two adjacent substituents R 6, an annulated aryl , Heteroaryl or C 4 . 8 -cycloalkyl form;
  • R 7 is H, Ci-e-alkyl, C3-8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, or a C -6 alkylene group bonded via a C 3-8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl,
  • R is H, de-alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or C 3- e -cycloalkyl, aryl or heteroaryl bonded via a d -3 -alkylene group;
  • R 13 is C 1-6 alkyl, aryl, heteroaryl, CH (aryl) 2 , C 3 . 8 cycloalkyl, heterocyclyl, or a bonded via a C 1-6 alkylene group, C 2- 6 alkenylene group, or C 2- 6-alkynylene aryl, heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl or heterocyclyl;
  • R 14 is H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or a via a C -3 - bound alkylene C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • R 15 and R 16 are each H, C 1-4 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or
  • R 17 and R 18 are each independently H, C 1-6 alkyl or C 3 . 8 -cycloalkyl, or
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom connecting them form a heterocycle which is unsubstituted or at one or more, for example 1, 2 or 3, of its
  • Carbon ring members having one or more, for example 1, 2, 3 or 4,
  • R 23 are de-alkyl, C 3- 8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or a Ci -3 alkylene group bonded via a C 3-8 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • R 19 is H, de-alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or C 2-6 -alkylene-NR 17 R 18 or a heterocyclyl bonded via a d-6-alkylene group, C 3-8 Cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • R 20 and R 2 independently of one another, are each H, de-alkyl or C 3-8 -cycloalkyl, or
  • R 20 and R 21 together with the nitrogen atom connecting them form a heterocycle which is unsubstituted or at one or more, for example 1, 2 or 3, of its
  • Carbon ring members having one or more, for example 1, 2, 3 or 4
  • Heteroaryl in each case unsubstituted or singly or multiply with the same or
  • d-4-alkyl d -6 -alkyl, d -3 -alkylene, d. 6- alkylene, C 2-6 -alkylene, C 2-6 -alkenylene and C 2 . 6 alkynyls, each branched or unbranched; in the form of the free connection; the tautomers; the N-oxides; the racemate; of the
  • halogen preferably stands for the radicals F, Cl, Br and I, in particular for the radicals F and Cl.
  • C 1-9 -alkyl for the purposes of this invention comprises acyclic saturated hydrocarbon radicals having 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8 or 9 C atoms or 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms or 1, 2, 3 or 4 C atoms or 1, 2 or 3 C atoms which may be branched or straight-chain (unbranched) and unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, with the same or different radicals.
  • the alkyl radicals may be selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl and hexyl.
  • Particularly preferred alkyl radicals can be selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl.
  • C 3-8 -cycloalkyl For the purposes of this invention, the term "C 3-8 -cycloalkyl", “C 4 . 8 -cycloalkyl "or” C 3- 6 cycloalkyl "cyclic saturated hydrocarbons having 3, 4, 5, 6, 7 or 8, including 4, 5, 6, 7 or 8 or 3, 4, 5 or 6 Carbon atoms which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example, by 2, 3, 4 or 5, identical or different radicals on one or more ring members and, if the cycloalkyl radicals have at least 4 carbon atoms, may also be substituted by further saturated, partially unsaturated or aromatic or heteroaromatic ring systems may be condensed, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example, with 2, 3, 4 or 5, identical or different radicals ..
  • C 3 -e- cycloalkyl may be selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl
  • a cycloalkyl radical condensed with a phenyl radical tetrahydronaphthalene (tetrahydronaphthyl) called.
  • heterocyclyl includes saturated or unsaturated (but not aromatic)
  • Cycloalkyls having four to seven ring members in which one, two or three carbon atoms are replaced by a heteroatom each independently selected from the group S, N or O, wherein the ring members unsubstituted or mono- or polysubstituted could be.
  • the bonding of the heterocyclyl to the general structure above can take place via any and possible ring member of the heterocyclyl radical.
  • Heterocyclyl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic or heteroaromatic ring systems, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example 2, 3, 4 or 5 times.
  • heterocyclyl radicals from the group azetidinyl, oxetanyl, azepanyl, dioxanyl, dioxolanyl, morpholinyl, pyranyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinonyl, dihydroindenyl, tetrahydropyranyl, chromanyl or
  • Thiomorpholinyl Particularly preferred are heterocyclyl radicals from the group azetidinyl, oxetanyl, azepanyl, dioxanyl, dioxolanyl, morpholinyl, pyranyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinonyl or thiomorpholinyl.
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons, in particular phenyls and naphthyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example 2, 3, 4 or 5 times, substituted, where the aryl substituents can be identical or different and in any desired and possible position of the aryl.
  • aryl may be selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example with 2, 3, 4 or 5 radicals.
  • heteroaryl in the context of the present invention is a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical which has at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5
  • heteroatoms wherein the heteroatoms may be the same or different and the
  • Heteroaryl unsubstituted or mono- or polysubstituted may be substituted with identical or different radicals.
  • the substituents may be attached in any and possible position of the heteroaryl.
  • the heterocycle may also be part of a bicyclic or polycyclic, in particular a mono-, bi- or tricyclic system, which may then be more than 7-membered in total, preferably up to 14-membered.
  • Preferred heteroatoms are independently selected from the group consisting of N, O and S.
  • the heteroaryl radical can be selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl,
  • Benzotriazolyl benzodioxolanyl, benzodioxanyl, benzooxazolyl, benzooxadiazolyl,
  • the heteroaryl radical can be selected from the group consisting of isooxazolyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, imidazoyl, thiazolyl, triazolyl, pyridinyl and pyrimidinyl.
  • d -3 -alkylene group for the purposes of the present invention comprises acyclic saturated hydrocarbon radicals having 1, 2 or 3 C atoms, 1, 2 , 3, 4, 5 or 6 C atoms or 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms which are branched or straight-chain (unbranched) and unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example 2-, 3-, 4 or 5-fold, may be substituted with the same or different radicals and linking a corresponding radical with the parent general structure.
  • the alkylene groups may be selected from the group consisting of -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -CH (CH 2 CH 3 ) -, -CH 2 - (CH 2 ) 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH ( CH 3 ) -CH 2 -, -CH (CH 3 ) - CH (CH 3 ) -, -CH (CH 2 CH 3 ) -CH 2 -, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, -CH ( CH 2 CH 3 ) -, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, -CH ( CH 2 CH 3 ) -, -C (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ) -
  • the alkylene groups may be selected from the group consisting of -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -.
  • C 2-6 alkenylene group for the purposes of the present invention comprises acyclic, mono- or polyunsaturated, for example 2-, 3- or 4-membered, unsaturated
  • Hydrocarbon radicals having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms which are branched or straight-chained Hydrocarbon radicals having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms which are branched or straight-chained
  • C 2-6 -alkynylene group for the purposes of the invention comprises acyclic, mono- or poly-substituted, for example 2-, 3- or 4-membered, unsaturated hydrocarbon radicals having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms which are branched - or straight-chain (unbranched) and unsubstituted or one or more times, for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, with the same or
  • the alkynylene groups may be substituted by different radicals and linking a corresponding radical with the parent general structure.
  • the alkynylene groups have at least one CsC triple bond.
  • Ci -3 alkylene group, a Ci -6 alkylene group C 2-6 alkylene "C. 2 6 alkenylene or C 2- 6-alkynylene group aryl or heteroaryl bonded" in the context of the present Invention that the Ci. 3- alkylene groups, C alkylene groups, C 2-6 alkylene groups, C 2-6 alkenylene groups, C 2 . 6 alkynylene groups and aryl or
  • Heteroaryl have the meanings defined above and the aryl or heteroaryl via a C 1-3 alkylene, C 1-6 alkylene, C 2-6 alkylene, C 2 . 6 alkenylene group or C 2 - $ - alkynylene group is bound to the parent general structure.
  • Examples include benzyl, phenethyl and phenylpropyl.
  • C 3-8 -cycloalkyl and heterocyclyl bonded via a C 1-3 -alkylene group, C 1-6 -alkylene group, C 2-6 -alkylene group, C 2-6 -alkenylene group or C 2-6 -alkynylene group means in the sense of the present invention, that the C 1-3 -alkylene group, C 1-6 -alkylene group, C 2-6 -alkylene group, C 2 .
  • 6 alkenylene, C 2-6 alkynylene, C 3-8 - cycloalkyl, and heterocyclyl are as defined above and C 3-8 cycloalkyl and heterocyclyl via a C -3 alkylene, Ci-e-alkylene group, C 2- 6 -alkylene group, C 2-6 -alkenylene group or C 2-6 -alkynylene group is bonded to the general structure above.
  • alkyl In the context of “alkyl”, “alkylene”, “alkenylene”, “alkynylene”, “cycloalkyl” and
  • Heterocyclyl is understood by the term “substituted” in the sense of this invention
  • the radicals which either on different or on the same atoms multiply, for example two or three times, for example, three times on the same carbon atom as in the case of CF 3 or CH 2 CF 3 or at different positions as in the
  • it is intended here to include the substitution of one or more hydrogen radicals by F, CN, CF 3 , NH 2 , N (CH 3 ) 2 , OH, phenyl, 0-CF 3 or 0-C 1-6 -alkyl.
  • NH-de-alkyl NH-Ci-6-alkylene-OH, N (Ci -6 alkyl) 2, N (C 1-6 alkylene-OH) 2, NH-aryl, N (aryl 1) 2, N (Ci-6-alkyl) aryl 1, pyrrolinyl, Pyrroldinyl, piperazinyl, N-methyl-piperazinyl, morpholinyl, azetidinyl, piperidinyl, thiazolinyl, azepanyl, diazepanyl, (C 1-3 alkylene) -azetidinyl, (C 1- 3 - alkylene) -Pyrrolinyl, (Ci -3 alkylene) piperidinyl, (C 3 alkylene) -morpholinyl, (C 1-3 alkylene) -.
  • alkyl, C3-6 cycloalkyl, 0-C 3 6 cycloalkyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, benzyloxy, phenoxy, phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, -C 1-3 - alkylene-aryl 1, benzyl, thienyl, furyl or a Ci -6 alkylene group bonded OCF 3, OH, O-C 1-6 -alkyl, SH, SC 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, O-C 3-6 -cycloalkyl, NR 20 R 21 , C ( O) - NR 20 R 21 , phenyl, pyridyl or pyrimidyl, wherein aryl 1 is phenyl, thiazolyl, thienyl or pyridinyl, on one or different atoms, wherein the abovementioned substituents
  • Substituents can be substituted.
  • the multiple substitution of aryl and heteroaryl can be made with the same or different substituents.
  • NH-de-alkyl NH-C 1-6 -alkylene-OH, N (d 6 -alkyl) 2 , N (C 1-6 -alkylene-OH) 2 , NH-aryl 1 , N (aryl 1 ) 2, N (Ci -6 alkyl) aryl 1, pyrrolinyl, Pyrroldinyl, piperazinyl, N-methyl-piperazinyl, morpholinyl, azetidinyl, piperidinyl, thiazolinyl, azepanyl, diazepanyl, (C 1-3 alkylene) -azetidinyl, (C 1-3 - alkylene) -Pyrrolinyl, (d 3 alkylene) piperidinyl, (Ci -3 alkylene) -morpholinyl, (C 1-3 alkylene) -.
  • 6- alkyl OCF 3 , CF 3 , -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 - CH 2 -O-, -O-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, de-alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, 0-C 3-6 -cycloalkyl, pyrrolidinyl,
  • Imidazolyl, benzyloxy, phenoxy, phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, -d. 3- alkylene-aryl- 1 , benzyl, thienyl, furyl or for a via a d -6- alkylene-bound OCF 3 , OH, 0-C 1-6 -alkyl, SH, Sd.6-alkyl, C 3-6 Cycloalkyl, O-C 3-6 -cycloalkyl, NR 20 R 21 , C ( O) -NR 20 R 21 , phenyl, pyridyl or pyrimidyl, wherein aryl 1 is phenyl, thiazolyl, thienyl or pyridinyl.
  • substituents for aryl and heteroaryl can be selected from the group consisting of -O-C 1-3 -alkyl, unsubstituted d -6- alkyl, F, Cl, CN, CF 3 , 0CF 3 , OH, NH 2 , NR 2 ° R 21 , phenyl, naphthyl, thiazolyl, thienyl and pyridinyl, in particular from the group consisting of tert-butyl, F, Cl, CN, CF 3 , CH 3 ; OCH 3 , OCF 3 , NH 2 and NR 20 R 21 .
  • Substitution pattern also the symbol " ⁇ " used, which group is not bound to a particular atom within the chemical structural formula, in contrast to the representation of a bond to a particular atom (R a is here exemplified by a substituent R with a by the variable "a "numbering shown).
  • the symbol used in formulas denotes a linkage of a corresponding remainder to the respective overall general structure.
  • groups such as or (C 1 - alkyl) 2, in which the two C1-4 alkyl groups may be identical or different, such as in N (CH 3) 2 or N (CH 3) (C 2 H 5).
  • physiologically tolerated salt preferably means salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids which are physiologically compatible - in particular when used on humans and / or mammals, for example salts of hydrochloric acid (hydrochlorides).
  • this term also means compounds which are obtained by quaternization of a nitrogen atom present in the structure (for example pyridyl, N-methylpiperidinyl). Such compounds can be obtained for example by alkylation to generate the corresponding cation with counterions such as CI " and F " .
  • a is 0 or 1 and t is 1 or 2.
  • the partial structure (Ac) is one of the partial structures (Ac 1), (Ac 2), (Ac 5) or (Ac 6).
  • the partial structure D1 is selected from the group consisting of
  • the radical R 1 is preferably in the compounds of the invention for Ci. 9- alkyl, CH (phenyl) 2 , C 3 . 8 -cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl,
  • 3 alkylene group bonded phenyl, C 3-6 cycloalkyl or C 4- 6-heterocyclyl very particularly preferably represents Ci -6 alkyl, CH (phenyl) 2, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyrimidinyl, dihydroindenyl, chromanyl, isoquinolinyl, oxazolyl, isoxazolyl or phenyl bonded via a C 1 2 0 of the 3-alkylene group, cyclopropyl, cyclobutyl , Cyclopentyl, cyclohexy
  • the radical R 1 in the compounds according to the invention is dg-alkyl, CH (phenyl) 2 , C 3-8 -cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, chromanyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl (benzothienyl) , Benzooxazolyl, benzooxadiazolyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazothiazolyl, carbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl (dibenzothienyl) or a via a C 1 -3
  • the radical R 1 may in particular denote d -6- alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Tetrahydrofuranyl piperidinyl, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl,
  • alkyl, alkylene, and cycloalkyl groups are each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, identical or different, wherein the substituents are independently selected in particular from the group consisting of C 1 -C 3 -alkyl, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , OH,
  • Thienyl and pyridinyl themselves are each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example, 2-, 3-, 4- or 5-fold, same or different, wherein the
  • Substituents are independently selected in particular from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl, F, Cl, CF 3 , OCF 3 and OH.
  • the radical R 1 can be, in particular, d -6 -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolo [1, 5 a] pyrimidinyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl or a bonded via a Ci, 2 0 of the 3-alkylene phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • radical R 1 can be selected from the group consisting of
  • R can in particular also for C -9 alkyl, C 3- 6 cycloalkyl or heterocyclyl or bonded via a C 1-6 alkylene C 3-6 - cycloalkyl, or Heterocyclyl, wherein Ci -6- alkyl unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example, 2-, 3-, 4- or 5-fold, may be substituted, in particular with radicals selected from the group consisting of F, CF 3 , OCF 3 , OH and methoxy and wherein C 3-6 -cycloalkyl and heterocyclyl may be optionally fused with phenyl and
  • unsubstituted or mono- or polysubstituted for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, may be substituted, in particular with radicals selected from the group consisting of F, CF 3 , OCF 3 , OH and methoxy.
  • the compounds according to the invention have the substructure D1-1, in which
  • R 1 is phenyl, pyridyl, preferably 3-pyridyl, oxazolyl or isoxazolyl, each of these radicals each being unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, identical or different, the substituents are independently selected in particular from the group consisting of 0-C 1-3 alkyl, d. e-alkyl, F, Cl, CN, CF 3 , 0CF 3 , and OH, preferably from the group consisting of O-CH 3 , CH 3 , F, Cl, and CF 3 , or
  • R is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 heterocyclyl, or a bonded via a C 1-3 alkylene group or C 3-6 cycloalkyl C 4 -6-heterocyclyl, wherein the abovementioned alkyl, alkylene, cycloalkyl and heterocyclyl groups are each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example, 2-, 3-, 4- or 5-fold, identical or different, wherein the substituents are independently selected particularly from the group consisting of 0-Ci -3 alkyl, C 1-4 alkyl, F, Cl, CF 3, OCF 3 and OH, or compounds of the invention have the partial structure D1-2 in which
  • R 1 is C 1 -e-alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 4 - 6 -heterocyclyl, or a C 3 bonded via a C 1-3 -alkylene group. 6 -cycloalkyl or C 4-6 -heterocyclyl, wherein the abovementioned
  • Alkyl, alkylene, cycloalkyl and heterocyclyl groups are each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example, 2-, 3-, 4- or 5-fold, identical or different, wherein the substituents are independently selected in particular from
  • a group consisting of 0-C 1-3 -alkyl, C-alkyl, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , and OH or the compounds according to the invention have the substructure D2-1 in which R is 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of F, Cl, CF 3l and CH 3 .
  • the radical R 2 in the compounds according to the invention is preferably H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CH 2 -CF 3 , cyclopropyl,
  • R 5 may be 0, 1, 2, 3 or 4 substituents which are independently selected from the group consisting of F, CF 3, OCF 3 and Ci -6 alkyl.
  • R 5 can be absent or stand for 1, 2, 3 or 4 methyl groups.
  • R 5 can be 0, 1, 2, 3 or 4 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of F, CF 3 and OCF 3 , in particular fluorine.
  • R 5 may represent 0 substituents, ie be absent.
  • R 6 1 in likewise preferred embodiments of R 6 1 can be used for 0, are 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, CF 3, OCF 3, OH, Ci- 6 alkyl and Od-6- alkyl.
  • R 6 can be absent or stand for 1, 2 or 3 fluorine substituents.
  • R 6 may represent 0 substituents, ie be absent.
  • the radical R 10 in the compounds according to the invention is preferably H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CH 2 -CF 3 , cyclopropyl,
  • Further preferred embodiments of the compounds according to the invention are those in which the partial structure D2 is selected from the group consisting of
  • R 300 is 0, 1, 2, 3 or 4 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , O-CF 3 , C 1-4 -alkyl and O-4 alkyl;
  • R 310 is 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , 0-CF 3 , C 1-4 -alkyl and 0-C 1 4- alkyl;
  • R 320 is a substituent selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CF 3 , O-CF 3 and C 1-6 -alkyl;
  • R 330 is a substituent selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, aryl, CH 2 -aryl and heteroaryl; r1 stands for 1 or 2 and
  • r2 stands for 1 or 2.
  • D 2 is a radical selected from the group consisting of
  • R 300 is a substituent selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CF 3 , -O-CF 3 , C 1-4 alkyl and 0-C 1-4 alkyl;
  • R 3 0 represents a substituent selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CF 3 , -O-CF 3 , C 1-4 alkyl and 0-C 1-4 alkyl ;
  • R 320 is a substituent selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CF 3 , -O-CF 3 and C 1-4 alkyl and
  • R 330 is a substituent selected from the group consisting of H, C 1-4 alkyl, aryl, CH 2 -aryl and heteroaryl.
  • D 2 is a radical selected from the group consisting of
  • radical D 2 in the compounds according to the invention may be the following radical:
  • the radical R 7 is preferably H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CH 2 -CF 3 , cyclopropyl,
  • Cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl particularly preferred for H, methyl, ethyl, iso-propyl, iso-butyl, tert-butyl or cyclopropyl.
  • the radical R 7 is H or methyl.
  • b 0.
  • b is 2.
  • b is 0 or 2, preferably 0.
  • X is N (R 9a ).
  • X is C (R 9b ) H.
  • the substructure (Cy) is selected from the list of the abovementioned radicals (Cy 1) to (Cy 22) and R 9a or R 9b are pyridinyl or pyrimidyl and where the pyridyl and Pyrimidyl are each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example, 2-, 3-, or 4-fold, same or different, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, N-methylpiperazinyl , Pyridinyl, cyclopropyl, 0-Ci.
  • radicals which have an NR 9a grouping ie (Cy 1) to (Cy 8) and (Cy 19) to (Cy 22).
  • residues having an N-R moiety i. (Cy 1) to (Cy 8) and (Cy 19) to (Cy 22).
  • a group or a cyclopropyl or cyclobutyl radical which is unsubstituted or attached to one or more several of its carbon ring members with one or more substituents
  • R 9a is CHR 15 R 16 , aryl, heteroaryl or a via a Ci. 3- alkylene-bonded CHR 15 R 16 , aryl or heteroaryl,
  • R 20 and R 2 together with the nitrogen atom connecting them, form a heterocycle which is unsubstituted or independently selected from 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 -alkyl , OC ⁇ alkyl, OH, OCF 3 , SH,
  • R 27 is d-4-alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl or a bonded via a Ci -3 alkylene C. 3 6 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl; in which
  • Aryl is phenyl or naphthyl
  • Heteroaryl in each case, pyridinyl, triazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, purinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, pyrrolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl or oxathiazolyl, particularly preferably in each case for pyridinyl , Triazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thien
  • methyl, isopropyl, tert-butyl, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , methoxy, OH, S ( O) 2 -CH 3 , NH 2 , NH (CH 3 ), N ( CH 3 ) 2 , pyrrolidinyl, piperidinyl, cyclopropyl, CN,
  • R 17 and R 18 are each independently H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, or
  • Heteroaryl in each case represents pyridinyl, triazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, pyrrolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, oxathiazolyl, preferably for pyridinyl,
  • b is 0, 1 or 2;
  • 01 is O, 1, 2 or 3;
  • R 8 is 0, 1 or 2 methyl groups
  • R 101 is 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, F, Cl, CF 3 , OCF 3 ,
  • R 102 is a substituent selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n -butyl, iso -butyl, sec -butyl, tert -butyl, CH 2 -CF 3 , Cyclopropyl and cyclobutyl.
  • R 9a is unsubstituted or mono- or polysubstituted heteroaryl
  • R is C 1-6 -alkyl, C 4 -C 6 -cycloalkyl or C -C 6 -heterocyclyl or a C 4 -C 6 -cycloalkyl or C 4 -C 6 bonded via a C 1 , 2 or 3-alkylene group Heterocyclyl and wherein R 2 is H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl or cyclopropyl,
  • R 1 is d -6- alkyl, C -C 6 -cycloalkyl or C 4 -C 6 -heterocyclyl or a C 4 -C 6 -cycloalkyl bound via a C 1 , 2 or 3-alkylene group or C 4 -C 6 -heterocyclyl and in which R 2 is H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl or cyclopropyl,
  • R 2 is H, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, iso-butyl, tert-butyl or cyclopropyl, and R 502 is 0, 1 or 2 substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, methyl, methoxy and CF 3 ;
  • R 2 is H, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, iso-butyl, tert-butyl or cyclopropyl
  • R 503 is 0, 1 or 2 substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, methyl, methoxy, and CF 3 ;
  • R 2 is H, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, iso-butyl, tert-butyl or cyclopropyl, and R 504 is 0, 1 or 2 substituents each independently selected are selected from the group consisting of F, Cl, methyl, methoxy and CF 3 ;
  • c and d are each independently 0, 1 or 2 with the proviso that the cycle has at most 7 ring members;
  • R 1 is de-alkyl, C3-8 cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl, or a via a C -3 - bound alkylene C 3-8 cycloalkyl or heterocyclyl;
  • R 2 is H, methyl, ethyl, n -propyl, iso-propyl, iso -butyl, tert -butyl or cyclopropyl;
  • R 6 is H or F;
  • R 7 is H, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, iso-butyl, tert-butyl or cyclopropyl, preferably methyl;
  • R 8 is 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of H and methyl;
  • R 9a is pyridyl or pyrimidyl
  • R 10 is H, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, iso-butyl, tert-butyl or cyclopropyl, preferably methyl;
  • R 300 is 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 and methyl; wherein the abovementioned alkyl, alkylene, cycloalkyl and heterocyclyl groups are each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example, 2-, 3-, 4- or 5-fold, identical or different, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkyl, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , OH, 0O, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, phenoxy, naphthyl, thienyl and pyridinyl, preferably from the group consisting of C 1 -C 3 -alkyl, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , OH, cyclopropyl, cyclobutyl, cycl
  • the compounds according to the invention can be selected from the group consisting of
  • H-1 1 (1 R) -1- (4-chloro-3-oxo-1,2-dihydro-isoindol-2-yl) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidine 4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-12 (3R) -3- (4-Chloro-3-oxo-1,2-dihydroisoindol-2-yl) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidine-4- yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-52 (1R) -1- (4-chloro-3-oxo-1,2-dihydro-isoindol-2-yl) -N-methyl-N - [[1- (2-methyl-pyridine-4 -yl) -piperidin-4-yl] -methyl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-53 (1R) -1- (4-chloro-3-oxo-1, 2-dihydro-isoindol-2-yl) -N-methyl-N- [1 - [(2-pyrrolidin-1-yl-pyridin-4-yl) -methyl] -piperidin-4-yl] -2,3 -dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-66 (3R) -3 - [(2-chloro-benzoyl) -amino] -N-methyl-N- [2- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -ethyl] -2, 3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-67 (3R) -3 - [(2-tert-butylbenzoyl) amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -
  • H-81 (4R) -4 - [(2-Chloro-benzoyl) -amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -8-fluoro N-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carboxylic acid amide
  • H-82 (3R) -3- (2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonylamino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-103 (3R) -3 - [(2-Chlorobenzoyl) amino] -N-methyl-N - [(1S, 3R) -3- (4-methylpiperazin-1-yl) cyclohexyl] - 2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-104 (3R) -3 - [[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino] -N-methyl-N - [(1S, 3R) -3- (4-methylpiperazin-1-yl) cyclohexyl] 2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-120 (3R) -N- [1- (2-Dimethylamino-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -3- [isopropyl- (3-methyl-butanoyl) -amino] -N-methyl 2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-122 (3R) -3 - [(2-chloro-benzoyl) -amino] -N-methyl-N- [1 - (2-methyl-pyrimidine -4-yl) - piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-139 (3R) -3 - [(2-Chloro-benzoyl) amino] -N- [1- (2-isopropyl-6-methylpyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N- Methyl 2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-140 (3R) -3 - [(2-Chloro-benzoyl) amino] -N-methyl-N- [1- (2-oxo 2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-145 (3R) -3 - [(2-Chloro-benzoyl) -ethyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N -methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-146 (3R) -3 - [(2-Chlorobenzoyl) amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-ylazetidin-3-yl) -2,3-dihydro-1H -inde-5-carboxylic acid amide
  • H-151 (1 R) -1 - [(2-Chloro-benzoyl) amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -6-fluoro N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-152 (1R) -1 - [(2-chloro-benzoyl) -amino] -6-fluoro-N-methyl-N - [1- (6-methyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-163 (3R) -3 - [(2-Chloro-6-fluoro-benzoyl) -amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] - N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-164 (3R) -3 - [(2-chloro-3-fluoro-benzoyl) amino] -N-methyl-N- ( 1-pyrimidin-4-yl-piperidine
  • H-165 (3R) -3 - [(2-Chloro-4-fluoro-benzoyl) -amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] - N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-166 (3R) -3 - [(2-chloro-benzoyl) -isopropyl-amino] -N- [1- (2- isopropyl-6-methyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-184 (3R) -3 - [(2-Chloro-benzoyl) -amino] -N- [4- (2-dimethylamino-pyridin-4-yl) -cyclohexyl] -N-methyl-2,3-dihydro- 1 H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-185 (3R) -3- (3-cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino) -N- [1- (2-dimethylaminopyridin-4-yl) -piperidine-4 -yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-186 (3R) -3- (3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino) -N- [1- (2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-
  • H-230 (3R) -3- (cyclopentanecarbonyl-methyl-amino) -N- [1- (2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3 -dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-231 (3R) -3 - [(2-cyclopentyl-acetyl) -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyrimidine-4 - yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • H-232 (3R) -3- (3,4-dimethyl-pentanoyl-methyl) amino) -N- [1- (2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,
  • H-236 (8R) -8 - [(2-chloro-benzoyl) -amino] -N- [1- (2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carboxylic acid amide
  • H-237 (8R) -8 - [(2-chloro-benzoyl) -amino] -N- [1- (2-dimethylamino-6-methyl-pyrimidine 4-yl) piperidin-4-yl] -N-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid amide
  • H-238 (3R) -3 - [(2-cyclopentyl-acetyl) -amino ] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl]
  • CCJH-10 N- [7- [methyl- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -carbamoyl] -1,3,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl] -4- trifluoromethyl) -pyridine-3-carboxylic acid amide
  • CC_H-14 (cyclohexanecarbonylamino) -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -
  • CC_H-16 8 [[[2-Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl] amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -5,6 , 7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carboxylic acid amide
  • CC_H-17 3 [[2-chloro-6- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2, 3-dihydro-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-18 3- (3-cyclopentyl-propanoylamino) -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidine
  • CC_H-33 4 - [(2-Chloro-benzoyl) amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -3,4-dihydro-2H-chromen-6-ene carboxylic acid amide
  • CC_H-35 4 [(2,3-dichloro-benzoyl) amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -3,4-dihydro-2H-chromene 6-carboxylic acid amide
  • H-36 3 [(2-Chloro-5-fluoro-benzoyl) -amino] -N- [2- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -ethyl] -
  • CC_H-55 N- (1-isoquinolin-6-yl-piperidin-4-yl) -N-methyl-3 - [[[2- (trifluoromethyl) -phenyl] -methylsulfonyl] -amino] -2,3-dihydro- 1 H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-56 N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl ⁇ iperidin-4-yl) -4 - [[[2- (trifluoromethyl) -phenyl] -methylsulfonyl] amino] -3,4-dihydro-2H-chromen-6-carboxylic acid amide
  • CC_H-58 1- (Cyclohexanecarbonylamino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-59 3- (3-Cyclopentyl-propanoylamino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -
  • CC_H-64 1 [(2-chloro-5-fluoro-benzoyl) -amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -
  • CC_H-65 1- (3-Cyclopentyl-propanoylamino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -
  • CC_H-69 3- (Cyclohexanecarbonyl-methyl-amino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-70 3- (3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene 5-carboxylic acid amide
  • CC_H-78 3- (3-Cyclopentyl-propanoylamino) -N- (1-isoquinolin-6-yl-piperidin-4-yl) -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-83 3 - [(2,3-dichloro-benzoyl) -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl 2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-84 3- (3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino) -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3 -dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-100 1 - [[2- (2-chlorophenyl) -2-methyl-propanoyl] amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3- di-ydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-102 8 [[2- (2-chlorophenyl) -2-methyl-propanoyl] -amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -5,6, 7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carboxylic acid amide
  • CC_H-103 3 [[2- (2-chlorophenyl) -2-methyl-propanoyl] amino] -N- [2- (1-pyridin-4-yl] piperidine
  • CC_H-104 3 [[(2-Chloro-phenyl) -methyl-carbamoyl] -amino] -N- (1-isoquinolin-6-yl-piperidin-4-yl) -N-methyl-2,3-dihydro-1H -inde-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-1 13 N-Methyl-1- (3-methylbutanoylamino) -N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-123 3- (cyclohexanecarbonylamino) -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -
  • CC_H-132 3- (3-Methylbutanoylamino) -N- [2- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -ethyl] -2,3-dihydro-1H-indene-5 carboxylic acid amide
  • CC_H-134 3 [[[2-Chloro-6- (trifluoromethyl) -phenyl] sulfonyl] -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidine-4 -yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-141 N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -3 - [[[2- (trifluoromethyl) -phenyl] -methylsulfonyl] -amino] -2,3-dihydro- 1 H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-142 3 [[(2-Chloro-phenyl) -methyl-carbamoyl] -amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl- 2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-143 1 - [[[2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl] amino] -N-methyl-N- (1-pyridine -4-yl-piperidin
  • CC_H-205 3- (Cyclopropanecarbonylamino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-206 3- (3,3-Dimethylbutanoylamino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5 carboxylic acid amide,
  • CCJH-21 1 3- (Cyclohexanecarbonyl-methyl-amino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-212 3- (Cyclopropanecarbonyl-methyl-amino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide .
  • CC_H-213 3- (3,3-Dimethyl-butanoyl-methylamino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidine
  • CC_H-214 3 [(2-methoxy-acetyl) -metyl-amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -
  • CC_H-215 3- (acetylmethylamino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-
  • CC_H-217 3 [[(2-Chloro-phenyl) -carbamoyl] -methyl-amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1 H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-220 3 [[(2,3-dichloro-phenyl) -carbamoyl] -methyl-amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3 -dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-221 3 [[(2,5-dichloro-phenyl) -carbamoyl] -methyl-amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3 -dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-226 3- (Cyclopropanecarbonylamino) -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-227 3- (3,3-Dimethyl-butanoylamino) -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-indene-5 -carboxylic acid amide,
  • CC_H-228 3 [(2-methoxy-acetyl) -amino] -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -
  • CC_H-229 3-acetylamino-N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-231 3 [[2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2, 3-dihydro-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CCJH-236 3 [[(2,5-dichloro-phenyl) -carbamoyl] -amino] -N, 1,1-tris-diethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2, 3-dihydro-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-237 3 [[(3,5-dichloro-phenyl) -carbamoyl] -amino] -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2, 3-dihydro-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-238 3 - [[(2,4-dichlorophenyl) -carbamoyl] amino] -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3- dihydro-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-239 3 [[[2-Chloro-5- (trifluoromethyl) -phenyl] -carbamoyl] -amino] -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl ) -2,3-dihydro-indene-5-carboxylic acid amide, CC_H-240 3 - [[[4-chloro-2- (trifluoromethyl) -phenyl] -carbamoyl] -amino] -N, 1,1-trimethyl-N - (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-indene-5-carboxylic acid amide, CC_H-241 3 - [[(3-chloro-4-methyl-phenyl) -carbamoyl ] amino] -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin
  • CC_H-245 3 [[(2-Chlorophenyl) -metyl-carbamoyl] -amino] -N, 1,1-trimethyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3 dihydro-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-274 4- (Cyclopropanecarbonylamino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -3,4-dihydro-2H-chromen-6-carboxylic acid amide,
  • CC_H-275 4- (3,3-Dimethyl-butanoylamino) -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -3,4-dihydro-2H-chromen-6-carboxylic acid amide,
  • CC_H-277 4-Acetylamino-N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -3,4-dihydro-2H-chromen-6-carboxylic acid amide,
  • CC_H-283 4 - [[(2,5-dichloro-phenyl) -carbamoyl] -amino] -N-methyl-N- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -3,4-dihydro- 2H-chromene-6-carboxylic acid amide,
  • CC_H-294 3 [(2-chloro-5-fluoro-benzoyl) -amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl- 2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-302 N- [1- (2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-3 - [[[2- (trifluoromethyl) -phenyl] -methylsulfonyl] -amino ] -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide, CC_H-303 3 - [[2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] -N- [1- (2,6- dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-304 3 [[(2-chlorophenyl) -carbamoyl] amino] -N- [1- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2, 3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-305 3 [[(3-chlorophenyl) carbamoyl] amino] - N - [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2, 3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide
  • CC_H-306 3 [[(2,6-dichloro-phenyl) -carbamoyl] -amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N- methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-313 3 [[(3-Chloro-4-methyl-phenyl) -carbamoyl] -amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] - N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide, CC_H-314 3 - [[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -carbamoyl] -amino] -N- [1- ( 2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-317 3 [[(2,4-dichlorophenyl) -methyl-carbamoyl] -amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N- methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide, CC_H-318N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl- 3- (3-methylbutanoylamino) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-320 3- (3-Cyclopentyl-propanoylamino) -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1 H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-328 3 [(2,5-dichloro-benzoyl) -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl 2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-329 3- [t 2 -chloro-6- (trifluoromethyl) -benzoyl] -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] - N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-330 3- (Cyclohexanecarbonyl-methyl-amino) -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3-di-dehydro 1 H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-331 3- (Cyclopropanecarbonyl-methyl-amino) -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1 H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-332 3- (3,3-Dimethyl-butanoyl-methylamino) -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2 , 3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-334 3- (Acetylmethylamino) -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1 H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-335 3 [[(2-Chloro-6-methyl-phenyl) -sulfonyl] -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl ] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-336 3 [[(2-Chloro-phenyl) -carbamoyl] -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl 2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-338 3 [[(2,6-dichloro-phenyl) -carbamoyl] -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide, CC_H-339 3 - [[(2,3-dichloro-phenyl) -carbamoyl] -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridine]
  • CC_H-344 3 - [[[4-chloro-2- (trifluoromethyl) -phenyl] -carbamoyl] -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidine] 4-yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-345 3 - [[(3-Chloro-4-methyl-phenyl) -carbamoyl] -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidine-4- yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-346 3 [[(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -carbamoyl] -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidine-4- yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-348 3 [[(5-Chloro-2-methoxy-phenyl) -carbamoyl] -methyl-amino] -N- [1- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl) -piperidine-4- yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-354 3- (3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino) -N- [1- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3 -dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-358 3 - [(2-chloro-6-fluoro-3-methylbenzoyl) amino] -N- (1-isoquinolin-6-yl-piperidin-4-yl) -N-methyl-2,3- dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-362 3- (3,3-dimethylbutanoylamino) -N- (1-isoquinolin-6-yl-piperidin-4-yl) -N-methyl-
  • CC_H-374 3 [[(5-chloro-2-methoxy-phenyl) -carbamoyl] -amino] -N- (1-isoquinolin-6-yl-piperidin-4-yl) -N-methyl-2,3- dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-376 3 - [[(2,4-dichlorophenyl) -methyl-carbamoyl] -amino] -N- (1-isoquinolin-6-yl-piperidin-4-yl) -N-methyl-2,3-dihydro- 1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-381 3- (3-Cyclopentyl-propanoylamino) -N- (1-isoquinolin-6-yl-piperidin-4-yl) -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide .
  • CC_H-382 3 - [(ethylsulfonyl) amino] -N- (1-isoquinolin-6-yl-piperidin-4-yl) -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-383 N- (1-isoquinolin-6-yl-piperidin-4-yl) -N-methyl-3 - [[[3- (trifluoromethyl) -phenyl] -methylsulfonyl] -amino] -2,3-dihydro-1 H-indene-5-carboxylic acid amide, CC_H-384 3 - [[(2-fluorophenyl) methylsulfonyl] amino] -N- (1-isoquinolin-6-yl-piperidin-4-yl) -
  • CC_H-613 3- (3-cyclopentyl-propanoylamino) -N-methyl-N- [1- (2-methylsulfonyl-pyrimidine
  • CC_H-615 4- [4 - [[3- (3-cyclopentyl-propanoylamino) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carbonyl] -methyl-amino] -piperidin-1-yl] -N, N-dimethyl-pyridine-2-carboxylic acid amide, CC_H-616 N- [1- (2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -3 - [(2-chloro-benzoyl) amino] -N-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-620 3- (3-Cyclopentyl-propanoylamino) -N-methyl-N- [1- (2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidine
  • CC_H-624 N- [1- (2-tert-Butyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -3- (3-cyclopentyl-propanoylamino) -N-methyl-2,3-dihydro-1H -inde-5-carboxylic acid amide, CC_H-626 3- (3-Cyclopentyl-propanoylamino) -N-methyl-N- [4- (5-methyl-3-oxo-1,2-dihydro-imidazo [5,1-e] -imidazol-2-yl ) -cyclohexyl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-629 3- (3-Cyclopentyl-propanoylamino) -N- [1- (2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H- indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-630 3- (3-Cyclopentyl-propanoylamino) -N- [1- (2-cyclopropyl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -N-methyl-2,3-dihydro-1H- indene-5-carboxylic acid amide,
  • CC_H-632 3- (3-Cyclopentyl-propanoylamino) -N- [1- (5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl] -
  • CC_H-633 3 - [(2-Chlorobenzoyl) amino] -N-methyl-N- (1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5 -carboxylic acid amide and
  • CC_H-634 3- (3-Cyclopentyl-propanoylamino) -N-methyl-N- (1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid amide , in the form of free compounds; the tautomers; the N-oxides; the racemate; of the
  • the compounds according to the invention have an antagonistic effect both on the human B1R receptor (hB1R) and on the B1R receptor of the rat (rB1R).
  • the compounds according to the invention have an inhibition of at least 15%, 25%, 50% in the FLIPR assay at a concentration of 10 ⁇ at the human B1R receptor and / or at the B1R receptor of the rat. 70%, 80% or 90% up.
  • the agonistic or antagonistic effect of substances can on the bradykinin receptor 1 (B1R) of the species human and rat using ectopically expressing cell lines (CHO K1 cells) and with the aid of a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR).
  • B1R bradykinin receptor 1
  • FLIPR Fluorescent Imaging Plate Reader
  • the indication in% activation is based on the Ca 2+ signal after addition of Lys-Des-Arg 9 -bradykinin (0.5 nM), or des-Arg 9 -bradykinin (100 nM).
  • Antagonists lead to a suppression of Ca 2+ influx after the addition of the agonist. Indicated are% inhibition compared to the maximum achievable inhibition.
  • the substances according to the invention act, for example, on the im
  • Another object of the invention are therefore medicaments containing at least one compound of the invention, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally other active ingredients.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or adjuvants, as well
  • Carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders can be administered as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / spray patches or aerosols ,
  • excipients etc. as well as the amounts to be used depend on whether the drug is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, nasal, buccal, rectal or topical, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable; for parenteral, topical and inhalative administration, solutions, suspensions, Constituable dry preparations and sprays.
  • Substituted compounds according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of main-promoting agents, are suitable percutaneous agents
  • Substituted compounds according to the invention may also be present in parenteral
  • the amount of drug to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.00005 to 50 mg / kg, in particular 0.01 to 5 mg / kg of at least one compound according to the invention are administered.
  • a substituted compound according to the invention present is optionally present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • the person skilled in suitable methods for the separation of stereoisomers are known.
  • substituted compounds according to the invention can be used in particular for the preparation of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain or inflammatory pain.
  • Another object of the invention is therefore the use of at least one substituted compound according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • a specific embodiment of the present invention is the use of at least one of the substituted compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory pain.
  • the invention also provides the use of at least one substituted compound according to the invention for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain or inflammatory pain.
  • Another object of the invention is the use of at least one substituted according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes, respiratory diseases, for example bronchial asthma, allergies, COPD / chronic obstructive pulmonary disease or cystic fibrosis; inflammatory bowel disease, for example, ulcerative colitis or CD / Crohn's disease;
  • neurological diseases for example multiple sclerosis, neurodegenerative diseases, fibrotic diseases, inflammation of the skin, for example atopic dermatitis, psoriasis or bacterial infections; rheumatic diseases,
  • rheumatoid arthritis or osteoarthritis for example rheumatoid arthritis or osteoarthritis; septic shock;
  • Reperfusion syndrome for example after heart attack or stroke, obesity; and as an angiogenesis inhibitor.
  • the invention also provides the use of at least one substituted compound according to the invention for the treatment of one of the aforementioned indications.
  • a substituted compound used is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • Another object of the invention is a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human, which requires a treatment of the corresponding indication, by administering a therapeutically effective dose of a substituted compound or a medicament according to the invention.
  • Another object of the invention is a method for the treatment of pain, in particular one of the aforementioned types of pain, a non-human mammal or human, or a treatment, in particular pain, especially of acute, visceral, neuropathic or chronic pain or
  • Inflammatory pain is required by administering a therapeutically effective dose of a substituted compound of the invention or a pharmaceutical composition of the invention.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of
  • Aryl zinc compounds e.g. after (Ref No. 5) Takahashi, Hideki; Inagaki, Shinya; Nishihara, Yasushi; Shibata, Takanori; Takagi, Kentaro; Organic Letters; Vol. 8; (2006); p. 3037-3040, from aldehydes e.g. after (Ref No. 6) Kotake, Yoshihiko; lijima, Atsumi; Yoshimatsu, Kentaro; Tamai, Naoko; Ozawa, Yoichi; et al .; Journal of Medicinal Chemistry; Vol. 37; (1994); p. 1616-1624, from arylboronic acids e.g. after (Ref No. 7) Horiguchi, Hakaru; Tsurugi, Hayato;
  • ester derivatives of (I) are obtained by these methods, which are then converted to the step (j) in the acids (I).
  • Acids of the general formula (II) can be prepared by methods known from the literature, e.g. by oxidation (Ref No. 10) Matveeva, E. D .; Podrugina, T.A .; Zefirova, O. N .; Alekseyev, A. S .; Bachurin, S. O .; Pellicciari, R .; Zefirov, N.S .; Russian Journal of Organic Chemistry; vol. 38; (2002); p. 1764-1768, by carbonyl insertion (Ref. No. 11) WO2005 / 95387 (A1) and (Ref No. 12) Takeuchi, Ryo; Yasue, Hiroyuki; Journal of Organic Chemistry; Vol.
  • step (d) acids of the general formula (II) are prepared by a literature method (see (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart, 3rd Revised Edition (14 February 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter GM Wuts, Wiley &Sons; 4th Edition (October 30, 2006)) into an ester preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl esters of the general formula (III), transferred.
  • step (e) ketones of the general formula (III) are dissolved in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of water, dichloromethane,
  • At least one inorganic base preferably selected from the group consisting of potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and sodium acetate, or an organic base, preferably selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, at temperatures of preferably -15 ° C to 100 ° C to give compounds of general formula (IV).
  • step (f) hydroxylamines of the general formula (IV) in at least one
  • Solvent preferably selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, water, methanol, ethanol and isopropanol with at least one reducing agent preferably selected from the group consisting of lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium, sodium amalgam and zinc optionally in the presence of at least one acid or Lewis acid, preferably selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and titanium tetrachloride at temperatures of preferably -15 ° C to 100 ° C to give compounds having the general formula (VI).
  • at least one reducing agent preferably selected from the group consisting of lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium, sodium amalgam and zinc optionally in the presence of at least one acid or Lewis acid, preferably selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and titanium
  • hydroxylamines of the general formula (IV) in step (f) may also be present in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of chloroform, ethyl acetate, dimethylformamide, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran,
  • at least one catalyst preferably selected from the group consisting of rhodium on carbon, palladium on carbon, palladium black, Raney nickel and platinum oxide
  • at least one acid Preferably selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid and acetic acid at temperatures of preferably 0 ° C to 50 ° C are converted to compounds having the general formula (VI).
  • Step (k) are obtained, wherein Pg preferably Boc corresponds.
  • Pg preferably Boc corresponds.
  • Tetra hydrofu ran dimethyl sulfoxide, methanol and ethanol or mixtures of these
  • step (g) amines of the general formula (VI) are prepared by a literature method (see (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart, 3rd Revised Edition (14 February 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter GM Wuts, Wiley &Sons; 4th Edition (October 30, 2006)) with appropriate protecting groups (Pg), preferably selected from the group consisting of tert-butyloxycarbonyl (Boc) and benzylcarbamate (Cbz) Mistake.
  • Pg protecting groups
  • step (h) are amines of general formula (VI) or (XII), in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, Ethanol and isopropanol with acid chlorides or sulfonyl chlorides, in the presence of at least one inorganic base, preferably selected from the group consisting of
  • Potassium carbonate and cesium carbonate or an organic base, preferably selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine and optionally with the addition of 4- (dimethylamino) pyridine or 1-hydroxybenzotriazole, at temperatures of preferably -15 ° C to 50 ° C. converted into compounds of the general formula (VII) or (IX).
  • step (h) instead of the carboxylic acid chlorides and the corresponding carboxylic acids are used.
  • R'OH wherein R 'has the meaning given above, are used in at least one
  • Solvent preferably selected from the group consisting of dichloromethane,
  • Cesium carbonate or an organic base, preferably selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine and optionally with the addition of 4- (dimethylamino) pyridine or 1-hydroxybenzotriazole to give compounds having the general formula (VII) or (IX) ,
  • Cyclic amidic systems are synthesized in step (h) in analogy to rules known from the literature, e.g. (Ref 14) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 428-433 and (ref 15) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 424-427.
  • the step (h) can be carried out in two steps.
  • first the amines of the general forms (VI) or (XII) are converted into the corresponding alkylated amines before the second step is carried out analogously to the above-described methods 1) or 2) for the step (h).
  • the alkylated amines are either by
  • Reaction of the amines of the general forms (VI) or (XII) with aldehydes or ketones in at least one organic solvent preferably from the group consisting of diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dichloroethane, dichloromethane and toluene, with the addition of at least a reducing agent, preferably from the group consisting of borane-pyridine complex, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and triethylsilane optionally in the presence of at least one acid, preferably selected from the group consisting of formic acid, acetic acid, hydrochloric acid and trifluoroacetic acid at temperatures of preferably -70 ° C to 100 ° C, or by reacting the amines of the general forms (VI) or (XII) with halides, preferably bromides or iodides, or sulfonates, preferably mesy
  • At least one suitable base preferably sodium hydride or
  • Potassium carbonate in at least one organic solvent, preferably from the group consisting of THF, DMSO and DMF at temperatures of preferably -70 ° C to 100 ° C.
  • step (i) compounds of the general formula (V) or (VII) are dissolved in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of water,
  • Dimetylformamide, dioxane and dimethyl sulfoxide with an inorganic base preferably selected from the group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Kaliumtertbutanolat, lithium propanethiolate and sodium phenylselenolat, optionally with the addition of HMPA or lithium chloride or with a Lewis acid, preferably selected from the group consisting of trimethylsilyl chloride, boron tribromide and
  • Aluminum trichloride optionally with the addition of thiols, sodium iodide or lithium chloride, reacted at temperatures of preferably 0 ° C to 100 ° C to give compounds of general formula (VIII) or (X).
  • step () compounds of the general formula (X) or (VIII) in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of
  • step (k) the amine protecting groups (Pg) are prepared from molecules of the general formula (XI) by a method known from the literature (see (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart, 3rd Revised Edition (February 14, 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter GM Wuts, Wiley &Sons; 4th Edition (30.
  • step (k) the compounds of general formula (XI) in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, isopropanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, Dimetylformamid and dimethyl sulfoxide with an acid, preferably selected from the group consisting of trifluoroacetic acid, sulfuric acid and hydrochloric acid or acetyl chloride / methanol at temperatures of preferably 0 ° C to 80 ° C to
  • step (o) the amine protecting groups (Pg) (preferably Boc, Cbz, Bn, PMB) are prepared from the corresponding compounds by a method known from the literature (see (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart, 3rd Revised Edition (February 14, 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter GM Wuts, Wiley &Sons; 4th Edition (October 30, 2006)).
  • Pg amine protecting groups
  • step (o) the corresponding compounds are in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, isopropanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide with an acid , preferably selected from the group consisting of trifluoroacetic acid, sulfuric acid and hydrochloric acid or
  • Acetyl chloride / methanol reacted at temperatures of preferably 0 ° C to 80 ° C to the corresponding deprotected compounds.
  • step (I) compounds of general formula (XIII) in at least one
  • Solvent preferably selected from the group consisting of ethanol, methanol, n-butanol, iso-propanol, 2-butanone, DMSO, diethyl ether, water, benzene, toluene, THF, DCM, acetonitrile, acetone, DMF and pentane with boronic acids, iodide , Bromide, chloride or mesylate compounds, optionally with the addition of at least one base, preferably selected from the group consisting of potassium hydroxide, sodium hydroxide,
  • potassium carbonate optionally in aqueous or alcoholic solution, potassium carbonate,
  • Sodium ethoxide, sodium tert-butoxide and diisopropylethylamine optionally with the addition of an adjuvant, preferably selected from the group consisting of 18-crown-6, 15-crown-5, terabutylammonium bromide or sulphate,
  • Benzyltriethyiammonium chloride, 1-n-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate and DMAP optionally with the use of a catalyst, preferably selected from the group consisting of Pd (pyclohexyl 3 ) 2 Cl 2 , Pd 2 (dba) 3l Ni (OAc) 2 , Cu (OAc ) 2 , optionally using a ligand, preferably selected from the group consisting of P (o-tolyl) 3 , P (1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2'-bipyridine, P (tri-o-tolylphosphine) 3 to Implemented compounds of general formula (XIV).
  • a catalyst preferably selected from the group consisting of Pd (pyclohexyl 3 ) 2 Cl 2 , Pd 2 (dba) 3l Ni (OAc) 2 , Cu (OAc ) 2
  • compounds of the general formula (XIV) are obtained by reacting compounds of the general formula (XIII) with iodide, bromide, chloride or mesylate compounds under Buchwald-Hartwig conditions.
  • step (m) will be compounds of general formula (XIII) with aldehydes of the general formula R b CHO, or ketones of the general formula R b COR ° wherein R b and R c have the abovementioned meanings, in at least one organic
  • Solvent preferably from the group consisting of diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dichloroethane, dichloromethane and toluene, with the addition of at least one reducing agent, preferably from the group consisting of borane-pyridine complex, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and triethylsilane, optionally in the presence at least one acid, preferably selected from the group consisting of formic acid, acetic acid, hydrochloric acid and trifluoroacetic acid at temperatures of preferably -70 ° C to 100 ° C to give compounds of general formula (XVI).
  • at least one reducing agent preferably from the group consisting of borane-pyridine complex, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and triethylsilane
  • at least one acid preferably selected from the group consisting of formic acid, ace
  • step (n) amines of the general formula (XIII), in at least one
  • Solvents preferably selected from the group consisting of dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol and isopropanol with acid chlorides R d COCI, or sulfonyl chlorides R d S0 2 CI, or isocyanates R d NCO wherein R d has the abovementioned meaning, in the presence of at least one inorganic base, preferably selected from the group consisting of
  • Potassium carbonate and cesium carbonate or an organic base, preferably selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine and optionally with the addition of 4- (dimethylamino) pyridine or 1-hydroxybenzotriazole, at temperatures of preferably -15 ° C to 50 ° C. converted into compounds of general formula (XVIII).
  • step (n) instead of the carboxylic acid chlorides and the
  • R d C0 2 H, wherein R d has the meaning given above, in at least one
  • Solvent preferably selected from the group consisting of dichloromethane,
  • Cesium carbonate, or an organic base preferably selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine and optionally with the addition of 4- (dimethylamino) pyridine or 1-hydroxybenzotriazole to give compounds of general formula (XVIII).
  • step (p) compounds of the general formula (XX) with amines of the general formula R e NHR f in which R e and R f have the abovementioned meanings, in at least one organic solvent, preferably from the group consisting of diethyl ether, tetrahydrofuran, Methanol, ethanol, dichloroethane, dichloromethane and toluene, with the addition of at least one reducing agent, preferably from the group consisting of borane-pyridine complex, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride,
  • step (q) will be compounds of general formula (XX) in at least one organic solvent, preferably from the group consisting of diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dichloroethane, dichloromethane and toluene, with the addition of at least one reducing agent, preferably from the group consisting of
  • Sodium cyanoborohydride, diborane, and triethylsilane Selectride ® optionally in the presence of at least one acid, preferably selected from the group consisting of formic acid, acetic acid, hydrochloric acid and trifluoroacetic acid at temperatures of preferably -25 ° C to 100 ° C to give compounds of the general formula (XXIII) implemented.
  • step (r) compounds of general formula (XXIII) are converted to compounds of general formula (XXIV) by introduction of a suitable leaving group, such as, for example, halogen or mesylate, and subsequent reaction with alcohols.
  • a suitable leaving group such as, for example, halogen or mesylate
  • Trifluoromethylsulfonyl chloride Trifluoromethylsulfonyl chloride, tolylsulfonyl chloride and at least one base, preferably selected from the group consisting of cesium carbonate, calcium carbonate,
  • Potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine are converted at temperatures of preferably 0 ° C to 80 ° C in the corresponding mesylates.
  • These are in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of dichloromethane, dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, toluene and
  • step (r) compounds of the general formula (XXIV) in a
  • Mitsunobu reaction can be prepared from compounds of general formula (XXIV).
  • stage (r) can be carried out analogously to stage (t).
  • step (s) the carbonyl compounds (XX) with organometallics, typically Li or Mg organyls (Grignard) in solvents such as toluene, benzene, hexane, pentane, THF or diethyl ether, optionally with the addition of, for example CeCl 3 to the tertiary alcohols (XXVI) implemented.
  • organometallics typically Li or Mg organyls (Grignard) in solvents such as toluene, benzene, hexane, pentane, THF or diethyl ether, optionally with the addition of, for example CeCl 3 to the tertiary alcohols (XXVI) implemented.
  • step (u) compounds of the general formula (XXVI) in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, dioxane, diethyl ether, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, acetonitrile and dimethylformamide in the presence of at least one acid, preferably selected from the group consisting of formic acid, acetic acid, hydrochloric acid,
  • the agonistic or antagonistic action of substances may be due to bradykinin
  • Receptor 1 (B1 R) of the human and rat species can be determined by the following assay.
  • the intracellular Ca 2+ increase after administration of a B1 R agonist by means of a Ca + -sensitive dye (type Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) and / or Novostar (BMG Labtech GmbH, Offenburg, Germany).

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Benzamid-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Benzamid-Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln. Die Verbindungen sind nützlich als B1R -Modulatoren zur Behandlung von z.B. Schmerz.

Description

Substituierte Benzamid-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Benzamid-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Benzamid-Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Im Gegensatz zur konstitutiven Expression des Bradykinin 2 Rezeptors (B2R) wird der Bradykinin 1 Rezeptor (B1R) in den meisten Geweben nicht oder nur schwach exprimiert. Allerdings ist die Expression des B1R auf verschiedenen Zellen induzierbar. Beispielsweise erfolgt im Verlauf von Entzündungsreaktionen eine rasche und ausgeprägte Induktion des B1R auf neuronalen Zellen aber auch verschiedenen peripheren Zellen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Granulozyten, Makrophagen und Lymphozyten. Somit kommt es im Verlauf von Entzündungsreaktionen zu einem Switch von einer B2R zu einer B1R Dominanz auf den beteiligten Zellen. Wesentlich an dieser B1 R Heraufregulation beteiligt sind die Zytokine lnterleukin-1 (IL-1) und Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFa) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847). Nach Aktivierung mit spezifischen Liganden können B1 R-exprimierende Zellen anschließend selbst entzündungsfördernde Zytokine wie IL-6 und IL-8 sezernieren (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). Dies führt zur Einwanderung weiterer Entzündungszellen, z.B. neutrophiler Granulozyten (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140- 8145). Über diese Mechanismen kann das Bradykinin-B1R-System zur Chronifizierung von Erkrankungen beitragen. Dies belegt eine Vielzahl tierexperimenteller Untersuchungen (Übersichten in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 und Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Auch am Menschen zeigt sich eine verstärkte Expression des B1 R, z.B. auf Enterozyten und Makrophagen im betroffenen Gewebe von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) bzw. auf T-Lymphozyten von Patienten mit Multipler Sklerose (Pratet al., Neurology. 1999; 53,2087-2092) oder eine Aktivierung des Bradykinin-B2R-B1R Systems im Verlauf von Infektionen mit Staphyloccocus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). Infektionen mit Staphyloccocus aureus sind verantwortlich für
Krankheitsbilder wie oberflächliche Infektionen der Haut bis hin zu septischem Schock.
Aufgrund der dargestellten pathophysiologischen Zusammenhänge ergibt sich für die Anwendung von B1 R-Antagonisten ein großes therapeutisches Potential bei akuten und insbesondere chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Hierzu gehören Erkrankungen der Atemwege (Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic-obstruktive pulmonary disease, zystische Fibrose usw.), entzündliche Darmerkrankungen (Ulcerative Colitis, CD/Crohn's disease usw.), neurologische Erkrankungen (Multiple Sklerose, Neurodegeneration usw.), Entzündungen der Haut (atopische Dermatitis, Psoriasis, bakterielle Infektionen usw.) und Schleimhäute (M. Behcet, Pelvitis, Prostatitis usw.), rheumatische Erkrankungen
(rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis usw.), septischen Schock und Reperfusionssyndrom (nach Herzinfarkt, Schlaganfall).
Darüber hinaus ist das Bradykinin(Rezeptor)-System auch an der Regulation der
Angiogenese beteiligt (Potential als Angiogenese-Inhibitor bei Krebs sowie Makula- Degeneration am Auge) und B1 R-knockout Mäuse sind geschützt vor der Induktion von Übergewicht durch eine besonders fettreiche Ernährung (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 1 19-126). B1 R-Antagonisten eignen sich daher auch zur Behandlung von Fettleibigkeit.
B1 R-Antagonisten sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Schmerz, insbesondere Entzündungsschmerz und neuropathischem Schmerz (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), hier insbesondere von diabetischer Neuropathie (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143). Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Migräne.
Bei der Entwicklung von B1 R-Modulatoren besteht jedoch das Problem, dass der humane und der Ratten-B -Rezeptor sich so stark unterscheiden, dass viele Verbindungen, die gute B1 R-Modulatoren am humanen Rezeptor sind, nur eine schlechte oder keine Affinität zum Ratten-Rezeptor aufweisen. Dies erschwert die tierpharmakologischen Untersuchungen beträchtlich, da viele Untersuchungen normalerweise an der Ratte durchgeführt werden. Wenn jedoch keine Wirksamkeit am Ratten-Rezeptor vorhanden ist, können weder Wirkung noch Nebenwirkung an der Ratte untersucht werden. Dies hat bereits dazu geführt, dass transgene Tiere mit humanen B1-Rezeptoren für tierpharmakologische Untersuchungen erzeugt wurden (Hess et al., Biol. Chem 2006; 387(2): 195-201). Die Arbeit mit transgenen Tieren ist jedoch teurer als die Arbeit mit den unveränderten Tieren.
In den Patentanmeldung WO 2008/040492 und WO 2008/046573 werden Verbindungen beschrieben, die in in-vitro-Assays sowohl am humanen B1 -Rezeptor als auch am B1- Rezeptor der Ratte antagonistische Wirkung zeigen.
In den Patentanmeldungen WO 2007/140383 und WO 2007/101007 werden Verbindungen beschrieben, die in in-vitro-Assays eine antagonistische Wirkung am Makak-B1-Rezeptor aufweisen. Experimentelle Daten zur Aktivität am humanen B1-Rezeptor oder dem BiRezeptor der Ratte sind nicht offenbart. Es besteht weiterhin der Bedarf an neuen B1 R-Modulatoren, wobei B1R-Modulatoren, die sowohl an den Ratten-Rezeptor als auch an den humanen Rezeptor binden, besondere Vorteile bieten.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch B1R-Rezeptoren vermittelt werden.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen substituierten Benzamid-Verbindungen gelöst.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Benzamid- Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000004_0001
(I) worin a für 0 oder 1 steht;
t für 1 , 2 oder 3 steht;
b für 0, 1 oder 2 steht;
c und d unabhängig voneinander jeweils für 0, 1 oder 2 stehen mit der Maßgabe, dass der Cyclus höchstens 7 Ringglieder aufweist;
X für N(R9a) oder C(R9b)(H) steht;
D für einen der folgenden Reste D1 oder D2 steht
Figure imgf000005_0001
D1 D2 q für 0 oder 1 steht;
s für 0 oder 1 steht;
r für 1 , 2 oder 3 steht;
B für C(=0), S(=0)2 oder für die Gruppe C(=0)-N(R10) steht, wobei deren Stickstoffatom an den Rest R gebunden ist;
Qi und Q2, unabhängig voneinander, jeweils für C, CH oder N stehen;
R1 für d-9-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, CH(Aryl)2, C3.8-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder für ein über eine C^-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2-6-Alkinylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl, CH(Aryl)2, C3-8-Cycloalkyl oder Heterocyclyl steht;
R2 für H, Ci-e-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine Ci-6- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R3 und R4 gemeinsam mit der sie verbindenden Gruppe -Qi-Q2- einen Cyclus bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren, beispielsweise 1 , 2 oder 3, seiner Kohlenstoff- Ringglieder mit einem oder mehreren, beispielsweise 1 , 2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, C1-6- Alkyl, O-d-e-Alkyl, OH, OCF3, SH, SCF3, Aryl und Heteroaryl substituiert ist und/oder mit wenigstens einem, beispielsweise 1 oder 2, Aryl oder Heteroaryl anelliert sein kann, worin der Cyclus gesättigt, einfach oder mehrfach, beispielsweise einfach oder zweifach, ungesättigt oder aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr, beispielsweise 1 , 2 oder 3, Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR11, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei der Rest R1 H, C1-6-Alkyl, C(=0)-R12, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R12 Ci-e-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe
gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R5 für 0, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3l OCF3, C -6-Alkyl und 0-d-6-Alkyl und/oder zwei benachbarte Substituenten R5 ein anelliertes Aryl, Heteroaryl oder d-e-Cycloalkyl bilden und/oder zwei an einem Kohlenstoffatom gebundene Substituenten Rs einen 3, 4 oder 5 gliedrigen, gesättigten Carbocycius bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CF3 und C1-6-Alkyl substituiert ist;
R6 für 0, 1, 2 oder 3 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, 0-C1-6-Alkyl, N02, NH2, N(H)(C1-6-Alkyl) und N(C1-6-Alkyl)2 und/oder zwei benachbarte Substituenten R6 ein anelliertes Aryl, Heteroaryl oder C4.8-Cycloalkyl bilden;
R7 für H, Ci-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C -6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
R8 für 0, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus CF3l C1-6-Alkyl und C3.8-Cycloalkyl und/oder zwei an einem Kohlenstoffatom gebundene Substituenten R8 eine C(=0)-Gruppe oder einen 3, 4, 5, 6, 7 oder 8-gliedrigen, gesättigten Carbocycius bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Substituenten
unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CF3 und Ci-6-Alkyl substituiert ist;
R9a für C(=0)-R13, S(=0)2-R13, C(=0)-N(R14)-R13, CHR15R16, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine d-e-Alkylengruppe gebundenes CHR15R16, C3- 8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
R9 für NR17R18, C1-6-Alkylen-NR 7R18, O-Cve-Alkylen-NR^R18, C(=0)-NR17R18, OR19, Ci-6- Alkylen-OR19, d-e-Alkylen-O-Ce-Alkylen-OR19, C1-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl,
Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht; R für H, d-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine d-3- Alkylengruppe gebundenes C3-e-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R13 für C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, CH(Aryl)2, C3.8-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder für ein über eine C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2-6-Alkinylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heterocyclyl steht;
R14 für H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine Ci-3- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R15 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für H, C1-4-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder
R15 und R 6 gemeinsam mit der sie verbindenden CH-Gruppierung einen Cyclus bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren, beispielsweise 1 , 2 oder 3, seiner Kohlenstoff- Ringglieder mit einem oder mehreren, beispielsweise 1 , 2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, C1-6- Alkyl, 0-C1-6-Alkyl, OH, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, Aryl und Heteroaryl substituiert ist, worin der Cyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach, beispielsweise einfach oder zweifach, ungesättigt, aber nicht aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr, beispielsweise 1 , 2 oder 3, Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR24, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R24 H, C1-6-Alkyl, C(=0)-R25, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R25 C1-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C -3-Alkylengruppe gebundenes C3.8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R17 und R18, unabhängig voneinander, jeweils für H, C1-6-Alkyl oder C3.8-Cycloalkyl stehen, oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren, beispielsweise 1 , 2 oder 3, seiner
Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren, beispielsweise 1 , 2, 3 oder 4,
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br,
I, CF3, C1-6-Alkyl, O-C^-Alky!, OH, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, Aryl und Heteroaryl substituiert ist und/oder mit wenigstens einem, beispielsweise 1 oder 2, Aryl oder Heteroaryl anelliert sein kann, worin der Heterocyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach, beispielsweise einfach oder zweifach, ungesättigt ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr, beispielsweise 1 , 2 oder 3, Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR22, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R22 H, C -6-Alkyl, -C(=0)-R23, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine d-3- Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R23 d-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R19 für H, d-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl oder C2-6-Alkylen-NR17R18 steht oder ein über eine d-6-Alkylengruppe gebundenes Heterocyclyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R20 und R2 , unabhängig voneinander, jeweils für H, d-e-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl stehen, oder
R20 und R21 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren, beispielsweise 1 , 2 oder 3, seiner
Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren, beispielsweise 1 , 2, 3 oder 4
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, d-e-Alkyl, 0-d-6-Alkyl, OH, OCF3, SH, SCF3, Aryl und Heteroaryl substituiert ist, worin der Heterocyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach, beispielsweise einfach oder zweifach, ungesättigt, aber nicht aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr, beispielsweise 1 , 2, 3 oder 4, Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR26, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R26 H, d-e-Alkyl, C(=0)-R27, d-e-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine d-3-Alkylengruppe gebundenes d-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R27 d-e-Alkyl, d-e-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine d-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; wobei die oben genannten Reste C -4-Alkyl, C1-6-Alkyl, d-3-Alkylen, d-6-Alkylen, d-e-Alkylen, d-e-Alkenylen, C2-6-Alkinylen, C3-8-Cycloalkyl, C4-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und
Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder
verschiedenen Resten substituiert sein können und die oben angegebenen Reste d-4-Alkyl, d-6-Alkyl, d-3-Alkylen, d.6-Alkylen, C2-6-Alkylen, C2-6-Alkenylen und C2.6-Alkinylen, jeweils verzweigt oder unverzweigt sein können; in Form der freien Verbindung; der Tautomere; der N-Oxide; des Racemats; der
Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; oder in Form der Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung steht der Begriff "Halogen" vorzugsweise für die Reste F, Cl, Br und I, insbesondere für die Reste F und Cl.
Der Ausdruck„C1-9-Alkyl",„C1-6-Alkyl",„d^-Alky!" bzw.„C^-Alkyl" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte Kohlenwasserstoff reste mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen bzw. 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bzw. 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bzw. 1 , 2 oder 3 C- Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können. Vorzugsweise können die Alkylreste ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl und Hexyl. Besonders bevorzugte Alkylreste können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n- Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl.
Im Sinne dieser Erfindung bedeutet der Ausdruck "C3-8-Cycloalkyl",„C4.8-Cycloalkyl" bzw. "C3-6-Cycloalkyl" cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, mit 4, 5, 6, 7 oder 8 bzw. mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder an einem oder mehreren Ringgliedern einfach oder mehrfach, beispielsweise mit 2, 3, 4 oder 5, gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können. Sofern die Cycloalkyl-Reste wenigstens 4 Kohlenstoffatome aufweisen, können sie auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise mit 2, 3, 4 oder 5, gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können. Vorzugsweise kann C3-e- Cycloalkyl ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Als Beispiel für einen mit einem Phenyl-Rest kondensierten Cycloalkyl-Rest sei Tetrahydronaphthalen (Tetrahydronaphthyl) genannt.
Der Begriff "Heterocyclyl" umfasst gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische)
Cycloalkyle mit vier bis sieben Ringgliedern, in denen ein, zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe S, N oder O ersetzt sind, wobei die Ringglieder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Die Bindung des Heterocyclyis an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen. Die
Heterocyclyl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, substituiert sein können. Bevorzugt sind Heterocyclyl-Reste aus der Gruppe Azetidinyl, Oxetanyl, Azepanyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Pyranyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinonyl, Dihydroindenyl, Tetrahydropyranyl, Chromanyl oder
Thiomorpholinyl. Besonders bevorzugt sind Heterocyclyl-Reste aus der Gruppe Azetidinyl, Oxetanyl, Azepanyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Pyranyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinonyl oder Thiomorpholinyl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise kann Aryl ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Phenyi, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise mit 2, 3, 4 oder 5 Resten, substituiert sein können.
Der Ausdruck "Heteroaryl" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen zyklischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5
Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und das
Heteroaryl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann. Die Substituenten können in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls gebunden sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polyzyklischen, insbesondere eines mono-, bi- oder trizyklischen Systems sein, das dann insgesamt mehr als 7-gliedrig sein kann, vorzugsweise bis zu 14-gliedrig. Bevorzugte Heteroatome sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S. Vorzugsweise kann der Heteroarylrest ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl,
Thienyl (Thiophenyl), Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl,
Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl,
Imidazothiazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothienyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl, Phtalazinyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Oxadiazolyl, Oxathiazolyl, Triazinyl, Tetrazolyl, Isooxazolyl, Pyridinyl (Pyridyl), Pyridazinyi, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Oxadiazolyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Thienyl (Thiophenyl), Pyridinyl (Pyridyl), Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyridazinyi, Pyrazinyl, Isooxazolyl, Oxadiazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei die Bindung an die allgemeinen Struktur (I) über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt kann der Heteroarylrest ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Isooxazolyl, Oxazolyl, Pyridazinyi, Pyrazinyl, Thienyl, Imidazoyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl.
Der Ausdruck "d-3-Alkylengruppe", "C1-6-Alkylengruppe" bzw. "C2-6-Alkylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bzw. 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen. Vorzugsweise können die Alkylen-Gruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)- CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2- (CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)- CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-,
-C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2- und -CH2-(CH2)4-CH2-. Besonders bevorzugt können die Alkylen-Gruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-.
Der Ausdruck "C2-6-Alkenylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung acyclische, einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3- oder 4-fach, ungesättigte
Kohlenwasserstoffreste mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig
(unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5- fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen. Dabei weisen die Alkenylengruppen wenigstens eine C=C-Doppelbindung auf. Vorzugsweise können die Alkenylengruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-,
-CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2- CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- und -CH=CH2-CH-CH=CH2-.
Der Ausdruck "C2-6-Alkinylengruppe" umfasst im Sinne der Erfindung acyclische, einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3- oder 4-fach, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder
verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen. Dabei weisen die Alkinylengruppen wenigstens eine CsC-Dreifachbindung auf. Vorzugsweise können die Alkinylengruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -C=C-, -C^C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C- CH(CH3)-, -CH2-C C-CH2-, -0=0-ΟΞΟ-, -C=C-C (CH3)2-, -C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C=C- CH2-CH2-, -C=C-C C-CH2- und -C C-CH2-C=C-.
Der Ausdruck "über eine Ci-3-Alkylengruppe, eine Ci-6-Alkylengruppe, "C2-6-Alkylengruppe", C2.6-Alkenylengruppe oder C2-6-Alkinylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die Ci.3-Alkylengruppen, C Alkylengruppen, C2-6-Alkylengruppen, C2-6-Alkenylengruppen, C2.6-Alkinylengruppen sowie Aryl bzw.
Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und das Aryl bzw. Heteroaryl über eine C1-3-Alkylengruppe, C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkylengruppe, C2.6-Alkenylengruppe bzw. C2-$- Alkinylengruppe an die übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Der Ausdruck "über eine C1-3-Alkylengruppe, C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkylengruppe, C2-6- Alkenylengruppe oder C2-6-Alkinylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl und Heterocyclyl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die C1-3-Alkylengruppe, C1-6- Alkylengruppe, C2-6-Alkylengruppe, C2.6-Alkenylengruppe, C2-6-Alkinylengruppe, C3-8- Cycloalkyl und Heterocyclyl die oben definierten Bedeutungen haben und C3-8-Cycloalkyl und Heterocyclyl über eine Ci-3-Alkylengruppe, Ci-e-Alkylengruppe, C2-6-Alkylengruppe, C2-6- Alkenylengruppe oder C2-6-Alkinylengruppe an die übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist.
Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Alkylen",„Alkenylen",„Alkinylen"„Cycloalkyl" und
„Heterocyclyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die
Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl,
NH-C1-6-Alkylen-OH, C1-6-Alkyl,
Figure imgf000012_0001
N(Ci-6-Alkylen-OH)2, N02, SH, S-C1-6-Alkyl, d.
6-Alkyl, S-Benzyl, 0-d.e-Alkyl, OH, 0-C1-6-Alkylen-OH, =0, O-Benzyl, C(=0)C1-6-Alkyl, C02H, C02-C1-6-Alkyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, beispielsweise zweifach oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von CH(CI)-CH=CH-CHCI2. Die
Mehrfachsubstitution kann mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen, wie beispielsweise im Falle von CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Insbesondere soll hier darunter die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, CN, CF3, NH2, N(CH3)2, OH, Phenyl, 0-CF3 oder 0-C1-6-Alkyl.
In Bezug auf "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter
"substituiert" die ein- oder mehrfache, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des entsprechenden Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, N(CH3)2, NR20R21, C(=O)-NR20R21, C(=0)-NH2, C(=0)-N(CH3)2l
Figure imgf000013_0001
NH-d-e-Alkyl, NH-Ci-6-Alkylen-OH, N(Ci-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkylen-OH)2, NH-Aryl , N(Aryl1)2, N(Ci-6-Alkyl)Aryl1, Pyrrolinyl, Pyrroldinyl, Piperazinyl, N-Methyl-piperazinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Piperidinyl, Thiazolinyl, Azepanyl, Diazepanyl, (C1-3-Alkylen)-Azetidinyl, (C1-3- Alkylen)-Pyrrolinyl, (Ci-3-Alkylen)-Piperidinyl, (Ci.3-Alkylen)-Morpholinyl, (C1-3-Alkylen)- Piperazinyl, (d.s-AlkylenJ-Thiazolinyl, (d.s-AlkylenJ-Azepanyl, (C1-3-Alkylen)-Diazepanyl, N02, SH, S-C1-6-Alkyl, S(=0)2-C1-6-Alkyl, OH, 0-C1-6-Alkyl, 0-C1-6-Alkyl-OH, C(=0)C1-6-Alkyl, NHS02Ci-6-Alkyl, NHCOCi-6-Alkyl, C02H, CH2S02-Phenyl, COrC^-Alky!, OCF3, CF3, -O- CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -0-C(CH3)2-CH2-, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, 0-C3.6-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, -C1-3- Alkylen-Aryl1, Benzyl, Thienyl, Furyl oder für über eine Ci-6-Alkylen-Gruppe gebundenes OCF3, OH, 0-C1-6-Alkyl, SH, S-C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, 0-C3-6-Cycloalkyl, NR20R21, C(=0)- NR20R21, Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl, wobei Aryl1 für Phenyl, Thiazolyl, Thienyl oder Pyridinyl steht, an einem oder verschiedenen Atomen, wobei die vorstehend genannten Substituenten - sofern nicht anders angegeben - ggf. ihrerseits mit den genannten
Substituenten substituiert sein können. Die Mehrfachsubstitution von Aryl und Heteroaryl kann mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen. Bevorzugte Substituenten von "Aryl" und "Heteroaryl" sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, NH2, N(CH3)2, NR20R21, C(=0)- 20R21, C(=0)-NH2, C(=0)-N(CH3)2,
Figure imgf000014_0001
NH-d-e-Alkyl, NH-C1-6-Alkylen-OH, N(d.6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkylen-OH)2, NH-Aryl1, N(Aryl1)2, N(Ci-6-Alkyl)Aryl1, Pyrrolinyl, Pyrroldinyl, Piperazinyl, N-Methyl-piperazinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Piperidinyl, Thiazolinyl, Azepanyl, Diazepanyl, (C1-3-Alkylen)-Azetidinyl, (C1-3- Alkylen)-Pyrrolinyl, (d.3-Alkylen)-Piperidinyl, (Ci-3-Alkylen)-Morpholinyl, (C1-3-Alkylen)- Piperazinyl, (Ci-3-Alkylen)-Thiazolinyl, (C1-3-Alkylen)-Azepanyl, (Ci-3-Alkylen)-Diazepanyl, N02, SH, S-d-e-Alkyl, OH, 0-C1-6-Alkyl, 0-C1-6-Alkyl-OH, C(=0)C1-6-Alkyl, NHS02C1-6-Alkyl, NHCOCi.6-Alkyl, C02H, CH2S02-Phenyl, C02-Ci.6-Alkyl, OCF3, CF3, -0-CH2-0-, -0-CH2- CH2-0-, -0-C(CH3)2-CH2-, d-e-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, 0-C3-6-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl,
Imidazolyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, -d.3-Alkylen-Aryl1, Benzyl, Thienyl, Furyl oder für über eine d-6-Alkylen-Gruppe gebundenes OCF3, OH, 0-C1-6- Alkyl, SH, S-d.6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, 0-C3-6-Cycloalkyl, NR20R21, C(=O)-NR20R21, Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl, wobei Aryl1 für Phenyl, Thiazolyl, Thienyl oder Pyridinyl steht.
Besonders bevorzugte Substituenten für Aryl und Heteroaryl können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -0-C1-3-Alkyl, unsubstituiertem d-6-Alkyl, F, Cl, CN, CF3, 0CF3, OH, NH2, NR2°R21, Phenyl, Naphthyl, Thiazolyl, Thienyl und Pyridinyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyl, F, Cl, CN, CF3, CH3; OCH3, OCF3, NH2 und NR20R21.
In den chemischen Strukturformeln, die zur Beschreibung der erfindungsgemäßen
Verbindungen hier verwendet werden, wird zur Beschreibung eines oder mehrerer
R»
Substitutionsmuster auch das Symbol„ \ " verwendet, wobei diese Gruppe im Gegensatz zur Darstellung einer Bindung an ein bestimmtes Atom nicht an ein bestimmtes Atom innerhalb der chemischen Strukturformel gebunden ist (Ra steht hier beispielhaft für einen Substituenten R mit einer durch die Variable„a" dargestellten Nummerierung).
Beispielsweise kann - sofern das Symbol in Verbindung mit einem Ring verwendet wird, der jeweilige Substituent an jedes mögliche Ringatom gebunden sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet das in Formeln verwendete Symbol
Figure imgf000015_0001
eine Verknüpfung eines entsprechenden Restes an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur.
Der Fachmann versteht, dass gleiche Reste, die zur Definition unterschiedlicher
Substituenten verwendet werden, jeweils unabhänging voneinander sind, wie beispielsweise die Reste R17 und R18 in den Gruppierungen NR17R18, Ci-6-Alkylen-NR17R18, 0-C1-6-Alkylen- NR17R18 und C(=0)-NR17R18. Entsprechend können derartige Reste bei jedem Auftreten eine Bedeutung haben, die unabhängig ist von der Bedeutung in anderen Gruppierungen mit diesen Resten. Entsprechendes gilt auch für Gruppierungen wie
Figure imgf000015_0002
oder (C1- - Alkyl)2, in denen die beiden C1-4-Alkyl-Gruppen gleich oder verschieden sein können, wie beispielsweise in N(CH3)2 oder N(CH3)(C2H5).
Unter dem Begriff "physiologisch verträgliches Salz" versteht man im Sinne dieser Erfindung vorzugsweise Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung am Menschen und/ oder Säugetier - verträglich sind, wie beispielsweise Salze der Salzsäure (Hydrochloride). Des Weiteren werden unter diesem Begriff auch solche Verbindungen verstanden, die durch Quarternisierung eines in der Struktur vorhandenen Stickstoffatoms erhalten werden (z.B. Pyridyl, N-Methylpiperidinyl). Solche Verbindungen lassen sich beispielsweise durch Alkylierung unter Generierung des entsprechenden Kations erhalten mit Gegenionen wie beispielsweise CI" und F".
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht q für 0, so dass der Rest D1 die folgende Form D1' annimmt:
Figure imgf000015_0003
D1'.
In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht s für 0, so das der Rest D2 die folgende Form D2' annimmt:
Figure imgf000016_0001
Vorzugsweise ist die Teilstrukt
Figure imgf000016_0002
in Position x oder y an das Grundgerüst
Figure imgf000016_0003
gebunden, so dass sich die folgenden allgemeinen Formeln (l-x)
Figure imgf000016_0004
oder (l-y)
Figure imgf000016_0005
ergeben, wobei die jeweiligen Reste, Variablen und Indices die hierin im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und deren bevorzugten Ausführungsformen beschriebenen Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (l-x).
In einer bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht a für 0 oder 1 und t für 1 oder 2.
In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Teilstruktur (Ac)
Figure imgf000017_0001
(Ac) für eine Teilstruktur stehen, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
(Ac 16)
Figure imgf000018_0002
(Ac21)
Figure imgf000019_0001
(Ac 31) und (Ac 32)
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, in denen die Teilstruktur (Ac) eine der Teilstrukturen (Ac 1), (Ac 2), (Ac 5) oder (Ac 6) ist.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, die die Teilstruktur D1 aufweisen.
In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Teilstruktur D1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000020_0001
D1-3.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, die die Teilstruktur D1-1 oder D1-2 aufweisen.
Der Rest R1 steht in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise für Ci.9-Alkyl, CH(Phenyl)2, C3.8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl,
Chromanyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl), Benzooxazolyl,
Benzooxadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazothiazolyl, Carbazolyl,
Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl (Dibenzothienyl), Dihydroindenyl, Isochinolinyl oder für ein über eine C^-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, C3-8-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, besonders bevorzugt für d-6-Alkyl, CH(Phenyl)2, C3-6-Cycloalkyl, C4-6-Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl),
Benzooxadiazolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolo[1 ,5- a]pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Dibenzofuranyl, Dihydroindenyl, Isochinolinyl oder für ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, C3-6-Cycloalkyl oder C4-6-Heterocyclyl, ganz besonders bevorzugt für Ci-6-Alkyl, CH(Phenyl)2, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl, Dihydroindenyl, Chromanyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder für ein über eine C1 2 0der 3-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl oder Piperidinyl, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 0-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkyl, F, Cl, CN, CF3, OCF3, und OH und wobei die vorstehend genannten Alkyl, Alkylen-, Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 0-d-3-Alkyl, C^-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl, und wobei als Substituenten auftretende Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl ihrerseits selbst jeweils
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus C1- -Alkyl, 0-C1-3-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3 und OH.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R1 in den erfindungsgemäßen Verbindungen für d.g-Alkyl, CH(Phenyl)2, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Chromanyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl), Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazothiazolyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl (Dibenzothienyl) oder für ein über eine C1-3- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, C3-8-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, vorzugsweise für C1-6-Alkyl, CH(Phenyl)2, C3-6-Cycloalkyl, C4-6-Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl),
Benzooxadiazolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolo[1,5- ajpyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Dibenzofuranyl oder für ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, C3-6-Cycloalkyl oder C4.6-Heterocyclyl, besonders bevorzugt für C1-6-Alkyl, CH(Phenyl)2, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder für ein über eine C1 i 2 oder 3-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl oder Piperidinyl, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 0-C1-3-Alkyl, Ci.6-Alkyl, F, Cl, CN, CF3, OCF3, und OH und wobei die vorstehend genannten Alkyl, Alkylen-, Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 0-C -3-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Thienyl und Pyridinyl, und wobei als Substituenten auftretende Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl ihrerseits selbst jeweils
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus C^-Alkyl, 0-Ci-3-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3 und OH.
Der Rest R1 kann insbesondere für d-6-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Tetrahydropyranyl, Dihydroindenyl, Chromanyl, Isochinolinyl, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder für ein über eine Ci, 2 oder 3-
Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 0-C1-3-Alkyl, C1-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3 und
OH und wobei die vorstehend genannten Alkyl, Alkylen-, und Cycloalkylgruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 0-Ci-3-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Thienyl und Pyridinyl, und wobei als Substituenten auftretende Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl,
Thienyl und Pyridinyl ihrerseits selbst jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, 0-C1-3-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3 und OH. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann der Rest R1 insbesondere für d-6- Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder für ein über eine Ci, 2 0der 3- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 0-Ci.3-Alkyl, C1-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3 und OH und wobei die vorstehend genannten Alkyl, Alkylen-, und Cycloalkylgruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 0-Ci-3-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Thienyl und Pyridinyl, und wobei als Substituenten auftretende Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Thienyl und Pyridinyl ihrerseits selbst jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, 0-Ci-3-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3 und OH.
In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann der Rest R1 ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
 Sofern der Rest D1 für die Gruppe D1-2 steht, kann R insbesondere auch für C -9-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl oder Heterocyclyl oder für ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes C3-6- Cycloalkyl oder Heterocyclyl stehen, wobei Ci-6-Alkyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, substituiert sein kann, insbesondere mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CF3, OCF3, OH und Methoxy und wobei C3-6-Cycloalkyl und Heterocyclyl ggf. mit Phenyl kondensiert sein kann und
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, substituiert sein kann, insbesondere mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CF3, OCF3, OH und Methoxy.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Teilstruktur D1-1 auf, in denen
R1 für Phenyl, Pyridyl, vorzugsweise 3-Pyridyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl steht, wobei jeder dieser Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 0-C1-3-Alkyl, d. e-Alkyl, F, Cl, CN, CF3, 0CF3, und OH, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus 0-CH3, CH3, F, Cl, und CF3, oder
R für C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C4-6-Heterocyclyl, oder für ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl oder C4-6-Heterocyclyl steht, wobei die vorstehend genannten Alkyl, Alkylen-, Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 0-Ci-3-Alkyl, C1-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, und OH, oder die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die Teilstruktur D1-2 auf, in denen
R1 für Ci-e-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C4-6-Heterocyclyl, oder für ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3.6-Cycloalkyl oder C4-6-Heterocyclyl steht, wobei die vorstehend genannten
Alkyl, Alkylen-, Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind insbesondere aus der
Gruppe bestehend aus 0-C1-3-Alkyl, C -Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, und OH oder die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die Teilstruktur D2-1 auf, in denen R für 1 oder 2 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3l und CH3.
Der Rest R2 steht in den erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, CH2-CF3, Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, besonders bevorzugt für H, Methyl, Ethyl, iso- Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl.
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann R5 für 0, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten stehen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, CF3, OCF3 und Ci-6-Alkyl. Insbesondere kann R5 abwesend sein oder für 1 , 2, 3 oder 4 Methylgruppen stehen.
In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann R5 für 0, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten stehen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, CF3 und OCF3, insbesondere für Fluor stehen.
In ganz besonders bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann R5 für 0 Substituenten stehen, d.h. abwesend sein.
In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen kann R6 für 0, 1 , 2 oder 3 Substituenten stehen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, OH, Ci-6-Alkyl und O-d-6-Alkyl. Insbesondere kann R6 abwesend sein oder für 1 , 2 oder 3 Fluor-Substituenten stehen.
In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann R6 für 0 Substituenten stehen, d.h. abwesend sein.
Der Rest R10 steht in den erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, CH2-CF3, Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, besonders bevorzugt für H, Methyl, Ethyl, iso- Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl, ganz besonders bevorzugt für H. Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstruktur D2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000028_0001
D2-10.
worin
R300 für 0, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, 0-CF3, C^-Alkyl und O-d-4-Alkyl; R310 für 0, 1 , 2 oder 3 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, 0-CF3, C1-4-Alkyl und 0-C1-4-Alkyl;
R320 für einen Substituenten steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, CF3, 0-CF3 und d- -Alkyl;
R330 für einen Substituenten steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C^-Alkyl, Aryl, CH2-Aryl und Heteroaryl; r1 für 1 oder 2 steht und
r2 für 1 oder 2 steht.
In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht D2 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000029_0001
D2-9a worin
R300 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, CF3, -0-CF3, C^-Alkyl und 0-C1-4-Alkyl; R3 0 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, CF3, -O-CF3, C1-4-Alkyl und 0-C1-4-Alkyl;
R320 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, CF3, -O-CF3 und C1-4-Alkyl und
R330 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4- Alkyl, Aryl, CH2-Aryl und Heteroaryl.
In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht D2 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000030_0001
Besonders bevorzugt kann der Rest D2 in den erfindungsgemäßen Verbindungen für den folgenden Rest stehen:
Figure imgf000031_0001
Der Rest R7 steht in den erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, CH2-CF3, Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, besonders bevorzugt für H, Methyl, Ethyl, iso- Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl. Ganz besonders bevorzugt steht der Rest R7 für H oder Methyl.
In einer bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht b für 0.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht b für 1.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht b für 2.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht b für 0 oder für 2, vorzugsweise für 0.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht X für N(R9a).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht X für C(R9b)H.
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen substituierten
Verbindungen sind solche, in denen die folgende Teilstruktur (Cy)
Figure imgf000032_0001
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000032_0002
(Cy 11)
Figure imgf000033_0001
(Cy 22).
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen substituierten
Verbindungen sind solche, in denen die Teilstruktur (Cy) ausgewählt ist aus der Liste der vorstehend genannten Reste (Cy 1) bis (Cy 22) und b für 0 steht.
Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstruktur (Cy) ausgewählt ist aus der Liste der vorstehend genannten Reste (Cy 1) bis (Cy 22) und R9a oder R9b für Pyridinyl oder Pyrimidyl stehen und wobei die Pyridyl und Pyrimidyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, oder 4-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, N-Methylpiperazinyl, Pyridinyl, Cyclopropyl,
Figure imgf000033_0002
0-Ci. 3-Alkyl, Ci-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-Alkyl)2, NHid^-Alkyl), C(=0)-NH2, C(=0)-N(C1-4-Alkyl)2, C(=0)-NH(C1-4-Alkyl),
Figure imgf000034_0001
Bevorzugt sind hierbei Reste, die eine N-R9a-Gruppierung aufweisen, d.h. (Cy 1) bis (Cy 8) und (Cy 19) bis (Cy 22).
Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstruktur (Cy) ausgewählt ist aus der Liste der vorstehend genannten Reste (Cy 1 ) bis (Cy 22) und R9a oder R9b für Pyridinyl oder Pyrimidyl stehen und wobei die Pyridyl und Pyrimidyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, oder 4-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, N-Methylpiperazinyl, Pyridinyl, 0-d-3-Alkyl, C^-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-Alkyl)2, NH(C1-4-Alkyl), C(=0)-NH2, C(=0)-N(C1-4-Alkyl)2l C(=0)- NH(Ci-4-Alkyl),
Figure imgf000034_0002
Bevorzugt sind hierbei Reste, die eine N-R -Gruppierung aufweisen, d.h. (Cy 1 ) bis (Cy 8) und (Cy 19) bis (Cy 22).
Vorzugsweise kann der Rest R8 für 0, 1 oder 2 Substituenten stehen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl und Phenyl und/oder zwei an einem Kohlenstoffatom gebundene Substituenten R8 bilden eine C(=0)-Gruppe oder einen 3, 4, 5 oder 6-gliedrigen, gesättigten Carbocyclus, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff- Ringglieder mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CF3 und d-e-Alkyl substituiert ist.
Besonders bevorzugt ist der Rest R8 abwesend oder steht für 1 oder 2 Methylgruppen und/oder zwei an einem Kohlenstoffatom gebundene Substituenten R8 bilden eine (C=0)-
Gruppe oder einen Cyclopropyl oder Cyclobutylrest, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Substituenten
unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CF3 und C1-6-Alkyl substituiert ist.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße substituierte Verbindungen, worin
R9a für CHR15R16, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes CHR15R16, Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 und R16 gemeinsam mit der sie verbindenden CH-Gruppierung einen Cyclus bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, OH, =0, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, Aryl und Heteroaryl substituiert ist, worin der Cyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt, aber nicht aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR24, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R24 H, C^-Alkyl, C(=0)-R25, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R25 Ci-4-Alkyl, C3-6- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; besonders bevorzugt gemeinsam mit der sie verbindenden CH-Gruppierung einen Cyclus bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Ci-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, OH, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, Aryl und Heteroaryl substituiert ist, worin der Cyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt, aber nicht aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder
Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR24, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R24 H, C1-4-Alkyl, C(=0)-R25, C3-6- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R25 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R20 und R2 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, C^-Alkyl, O-C^-Alkyl, OH, OCF3, SH,
SCF3, Aryl und Heteroaryl substituiert ist, worin der Heterocyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt, aber nicht aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR26, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R26 H, C1-4- Alkyl, C(=0)-R27, C3.6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C -3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R27 d-4-Alkyl, C3-6- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3.6- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; wobei
Aryl jeweils für Phenyl oder Naphthyl steht,
Heteroaryl jeweils für Pyridinyl, Triazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, oder Oxathiazolyl, besonders bevorzugt für jeweils für Pyridinyl, Triazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, oder Oxathiazolyl.ganz besonders bevorzugt für Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl oder Imidazolyl steht,
insbesondere für Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, N-Methylpiperazinyl, Pyridinyl, Cyclopropyl, 0-C1-3-Alkyl, C1-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-Alkyl)2, NH(Ci.4-Alkyl), C(=0)-NH2,
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, F, Cl, CF3, OCF3, Methoxy, OH, S(=0)2-CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Cyclopropyl, CN,
C(=0)-NH2, C(=0)-N(CH3)2 und
Figure imgf000037_0001
oder wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, N-Methylpiperazinyl, Pyridinyl, 0-Ci-3-Alkyl, C1-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3l OH, CN, NH2, N(C1-4-Alkyl)2, NH(C1-4- Alkyl), C(=0)-NH2,
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Methyl, F, Cl, CF3, OCF3, Methoxy, OH, NH2, ,
Figure imgf000037_0004
N(CH3)2, Pyrrolidinyl, CN, C(=0)-NH2, C(=0)-N(CH3)2 und
und wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkylen- und Cycloalkylgruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 0-C1-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, =0, SH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl, vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 0-C1-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl.
Bevorzugt sind weiterhin erfindungsgemäße substituierte Verbindungen, worin R9b für NR17R18,
Figure imgf000038_0001
OR19, C1-3- Alkylen-OR19, d. Alkylen-O-d.a-Alkylen-OR19, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei
R17 und R18, unabhängig voneinander, jeweils für H, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl stehen, oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-Alkyl, O-C^-Alkyl, OH, =0, OCF3, NR20R21, Aryl und Heteroaryl, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-Alkyl, O- Ci-4-Alkyl, OH, OCF3, NR20R21, Aryl und Heteroaryl, substituiert ist und/oder mit wenigstens einem Aryl oder Heteroaryl anelliert sein kann, worin der Heterocyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr
Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR22, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R22 H, C - -Alkyl, C(=0)-R23, Cs-e-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R23 Ci-4-Alkyl, C3-6- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3.6- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R19 für H, C^-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder C2.3-Alkylen-NR17R18 steht oder ein über eine
Figure imgf000038_0002
gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; R20 und R21 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, OH, OCF3, SCF3, Aryl und Heteroaryl substituiert ist, worin der Heterocyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt, aber nicht aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR26, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R26 H, C1-4-Alkyl, C(=0)-R27, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R27 Ci-4-Alkyl, C3-6- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; wobei Aryl jeweils für Phenyl oder Naphthyl steht,
Heteroaryl jeweils für Pyridinyl, Triazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Oxathiazolyl, vorzugsweise für Pyridinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Isochinolinyl, Thiazolyl oder Imidazolyl, besonders bevorzugt für Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl oder Imidazolyl steht, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 1 -, 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, N-Methylpiperazinyl,
Pyridinyl, 0-C1-3-Alkyl, d-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(Ci-4-Alkyl)2, NH(C1-4- Alkyl), C(=0)-NH2, C(=0)-NH(C1-4-Alkyl), C(=0)-N(C1-4-Alkyl)2,
Figure imgf000039_0001
vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Methyl, F, Cl, CF3, OCF3, Methoxy, OH, NH2,
Figure imgf000039_0002
N(CH3)2, Pyrrolidinyl, CN, C(=0)-NH2, C(=0)-N(CH3)2 und wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkylen-, Alkenylen- und Cycloalkyl-gruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 1 -, 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 0-C -3-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl.
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen substituierten
Verbindungen sind solche, in denen die folgende Teilstruktur (Cyc)
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002

Figure imgf000041_0001
worin jeweils b für 0, 1 oder 2 steht;
01 für O, 1 , 2 oder 3 steht;
02 für 2 oder 3 steht;
R8 für 0, 1 oder 2 Methylgruppen steht;
R100 für 0, 1 oder 2 oder 3, vorzugsweise für 0, 1 oder 2, Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert- Butyl, F, Cl, CN, CF3, OCF3, Cyclopropyl, Cyclobutyl, C(=0)-N(CH3)2, NH2, NH(C1-6-Alkyl), insbesondere NH(CH3), N(C1-6-Alkyl)2, insbesondere N(CH3)2, Methoxy, OH, S(=0)2-CH3, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, F, Cl, CN, CF3, OCF3, Cyclopropyl, Cyclobutyl, NH2, N(Ci-6-Alkyl)2, insbesondere N(CH3)2, Methoxy, OH und Morpholinyl
R101 für 0, 1 , 2 oder 3 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, F, Cl, CF3, OCF3,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, NH2, Nid-e-Alkyl^, insbesondere N(CH3)2, Methoxy, OH und Morpholinyl und
R102 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, CH2-CF3, Cyclopropyl und Cyclobutyl.
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen substituierten
Verbindungen sind solche, in denen (Cy) für einen Rest aus der Gruppe (Cy 1) bis (Cy 8) und (Cy 19) bis (Cy 22), insbesondere (Cy 2), (Cy 4), (Cy 6) oder (Cy 8), steht und R9a jeweils ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000043_0001
Andere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen sind solche, in denen (Cy) für einen Rest aus der Gruppe (Cy 1) bis (Cy 8) und (Cy 19) bis (Cy 22), insbesondere (Cy 2), (Cy 4), (Cy 6) oder (Cy 8), steht und R9a jeweils ausgewählt ist
Figure imgf000044_0001
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen substituierten
Verbindungen sind solche, in denen (Cy) für (Cy 2), (Cy 4), (Cy 6) oder (Cy 8) steht und R! jeweils ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000044_0002
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen, in denen (Cy) für (Cy 1) bis (Cy 8) oder (Cy 19) bis (Cy 22) steht, besonders bevorzugt in denen (Cy) für (Cy 2), (Cy 4), (Cy 6) oder (Cy 8) steht, und für die Paramter b vorzugsweise für 0 oder 2, besonders bevorzugt für 0, steht, ist der Rest R9a ausgewählt aus
Figure imgf000045_0001
worin R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, N-Methylpiperazinyl, Pyridinyl, Cyclopropyl, 0-C1-3-Alkyl, C1-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-Alkyl)2, NH(Ci-4-Alkyl), C(=0)-NH2,
Figure imgf000045_0002
vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, F, Cl, CF3, OCF3, Methoxy, OH, S(=0)2-CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Cyclopropyl, CN, C(=0)-NH2, und C(=0)-N(CH3)2.
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen substituierten
Verbindungen sind solche, in denen (Cy) für einen Rest aus der Gruppe (Cy 9) bis (Cy 18), insbesondere für (Cy 10) oder (Cy 12), steht und R9b jeweils ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000046_0001
Weitere Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die durch die im Folgenden gezeigten allgemeinen Formeln (C1)-(C17) dargestellt werden:
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
(C2), worin R500 nicht vorhanden ist oder für einen oder zwei Substituenten unabhängigg voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, F, Cl, CF3, CN, OCF3, Methoxy, OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, Pyrrolidinyl, CN, C(=0)-N(CH3)2, S(=0)2-CH3, C(=0)-NH2 oder C(=0)-Pyrrolidin steht, vorzugsweise nicht vorhanden ist oder für einen oder zwei Substituenten unabhängigg voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, F, Cl, CF3, OCF3, Methoxy, OH, NH2, N(CH3)2, Pyrrolidinyl, CN, C(=0)-N(CH3)2, C(=0)-NH2 oder C(=0)-Pyrrolidin steht,
Figure imgf000047_0002
(C3),
Figure imgf000047_0003
(C4), worin R für H oder F steht und
R9a für unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Heteroaryl steht,
Figure imgf000048_0001
(C5),
Figure imgf000048_0002
(C7), worin R nicht vorhanden ist oder für einen oder zwei Substituenten unabhängigg voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, F, Cl, CF3, CN, OCF3, Methoxy, OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, Pyrrolidinyl, CN, C(=0)-N(CH3)2, S(=0)2-CH3, C(=0)-NH2 oder C(=0)-Pyrrolidin steht, vorzugsweise nicht vorhanden ist oder für einen oder zwei Substituenten unabhängigg voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, F, Cl, CF3, OCF3, Methoxy, OH, NH2, N(CH3)2, Pyrrolidinyl, CN, C(=0)-N(CH3)2, C(=0)-NH2 oder C(=0)-Pyrrolidin steht,
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
(C9),
Figure imgf000049_0003
(C10),
worin R für C1-6-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl oder C -C6-Heterocyclyl steht oder ein über eine Ci, 2 oder 3-Alkylengruppe gebundenes C4-C6-Cycloalkyl oder C4-C6-Heterocyclyl bedeutet und worin R2 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl steht,
Figure imgf000050_0001
(C1 1), worin R1 für d-6-Alkyl, C -C6-Cycloalkyl oder C4-C6-Heterocyclyl steht oder ein über eine Ci, 2 oder 3-Alkylengruppe gebundenes C4-C6-Cycloalkyl oder C4-C6-Heterocyclyl bedeutet und worin R2 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl steht,
Figure imgf000050_0002
worin R2 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl steht, und R502 für 0, 1 oder 2 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl, Methoxy und CF3;
Figure imgf000050_0003
(C13), worin R2 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl steht, und R503 für 0, 1 oder 2 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl, Methoxy, und CF3;
Figure imgf000051_0001
(C14), worin R2 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl steht, und R504 für 0, 1 oder 2 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl, Methoxy und CF3;
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
(C17), worin R6 für H oder F steht; und wobei jeweils in den allgemeinen Formeln (C1)-(C17) die jeweiligen Reste, Variablen und Indices - sofern nicht anders angegeben - die hierin im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und deren bevorzugten Ausführungsformen
beschriebenen Bedeutungen haben.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (l-x) und (l-y)
Figure imgf000052_0002
a für 0 oder 1 steht; t für 1 , 2 oder 3 steht;
c und d unabhängig voneinander jeweils für 0, 1 oder 2 stehen mit der Maßgabe, dass der Cyclus höchstens 7 Ringglieder aufweist;
D ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000053_0001
R1 für d-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder für ein über eine Ci-3- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl oder Heterocyclyl steht;
R2 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl steht; R6 für H oder F steht;
R7 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl, vorzugsweise Methyl, steht;
R8 für 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und Methyl;
R9a für Pyridyl oder Pyrimidyl steht;
R10 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl, vorzugsweise Methyl, steht;
R300 für 0, 1 oder 2 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3 und Methyl; wobei die vorstehend genannten Alkyl, Alkylen-, Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 0-Ci-3-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, =0, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Thienyl und Pyridinyl, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus 0-Ci-3-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Thienyl und Pyridinyl, wobei der vorstehend genannte Phenyl-Rest jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 0-Ci-3-Alkyl, C1-4-Alkyl, F, Cl, CN, CF3, OCF3, und OH,
wobei die vorstehend genannten Pyridyl und Pyrimidyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, N-Methylpiperazinyl, Pyridinyl, 0-C1-3-Alkyl, C1-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(Ci-4-Alkyl)2, NH(d-4- Alkyl), C(=0)-NH2, C(=0)-N(C1-4-Alkyl)2, C(=0)-NH(C1-4-Alkyl), S(=0)2-(C1-4-Alkyl),
Cyclopropyl,
Figure imgf000054_0001
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus
H-01 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-03 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-methyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-04 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-[5-(trifluormethyl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-
3-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-06 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-07 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-
1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-09 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[(3S)-1-(1-cyclopropyl-piperidin-4-yl)- pyrrolidin-3-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-10 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[(1-pyridin-4-yl-piperidin-3-yl)-methyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-1 1 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-12 (3R)-3-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-14 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2,2-dimethyl-4-(4-rnethyl-piperazin-1-yl)- cyclohexyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-15 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-16 (1 R)-1 -[[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-17 (1 R)-1-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-18 (3R)-3-(Cyclobutancarbonylamino)-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-19 (3R)-3-(2,2-Dimethyl-propanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-20 (4R)-4-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
H-21 (3S)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-22 N-[(1 R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure amid
H-23 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-2-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-24 (3R)-3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-25 (3R)-N-Methyl-3-[(2-phenyl-acetyl)amino]-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-26 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-(1-pyridin-2-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-27 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[1-(pyridin-4-yl- methyl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-28 (3R)-N-Methyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-29 (3R)-3-[(2-Fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-30 (3R)-N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3-[[2-(trifluormethyl)- benzoyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-31 N-[(1 R)-6-[Methyl-(1^yridin-4-yl^iperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
H-32 (3R)-3-[(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-33 (3R)-3-[[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-34 (1 R)-N-Methyl-1-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-35 (3R)-3-[[2-(2-Chlorphenyl)-acetyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-36 N-[(1R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-37 N-[(1R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-38 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-cyclopropyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-39 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-pyrrolidin-3-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-40 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-41 2-Methoxy-N-[(1R)-6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1 -yl]-pyridin-3-carbonsäure amid
H-42 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-[1-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-43 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[1-(2-pyridin-4-yl- ethyl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-44 (4R)-4-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-7-carbonsäure amid
H-45 (4R)-4-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-7-carbonsäure amid
H-46 (3R)-3-[[1-(2-Fluorphenyl)-cyclopropancarbonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-47 (3R)-3-[[1-(2-Fluorphenyl)-cyclopentancarbonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-48 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-[(2-pyrrolidin-1-yl-pyridin-4-yl)- methyl]-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-49 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-methyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-50 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(4-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-51 (3R)-3-[[1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropancarbonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-52 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[[1-(2-methyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-53 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[1-[(2-pyrrolidin-1- yl-pyridin-4-yl)-methyl]-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-54 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(4-chlorphenyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-55 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-56 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]- ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-57 (1 R)-1-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-6-fluor-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-58 (3R)-3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-59 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-60 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-(3,3-dimethyl-1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-61 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(4-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-62 5-Methyl-N-[(1 R)-6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-isoxazol-3-carbonsäure amid
H-63 (3R)-N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3-(3,3,3-trifluor- propanoylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-64 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- methyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-65 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-(2-methyl-propyl)-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-66 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-67 (3R)-3-[(2-tert-Butyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-68 (3R)-N-Methyl-3-[(2-methyl-propylsulfonyl)amino]-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-69 (1 S)-N-[(1 R)-6-[Methyl-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-
1 H-inden-1-yl]-1 ,2, 3,4-tetrahydro-naphthalin-1 -carbonsäure amid H-70 N-[(1R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-carbonsäure amid H-71 (3R)-3-Benzoylamino-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-
1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-72 (3R)-3-[[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-73 N-[(1 R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-naphthalin-1-carbonsäure amid
H-74 (3R)-3-(Benzolsulfonamido)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-75 (3R)-3-[(4-Fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-76 N-[(1R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-tetrahydro-pyran-4-carbonsäure amid
H-77 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-ethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-78 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(4-fluorphenyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-79 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-ethyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-
4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-80 (4R)-4-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-8-fluor-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
H-81 (4R)-4-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-8-fluor-N-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid H-82 (3R)-3-(2,3-Dihydro-1 H-inden-1 -carbonylamino)-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-83 N-[(1R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H- inden-1-yl]-isochinolin-4-carbonsäure amid
H-84 N-[(1R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-3,4-dihydro-2H-chromen-4-carbonsäure amid H-85 (3R)-N-Methyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-86 (3R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-(3-methyl- butanoylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-87 (4R)-4-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-8-fluor-N-methyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid H-88 N-[(1 R)-6-[Methyl-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-tetrahydro-pyran-4-carbonsäure amid
H-89 N-[(1 R)-6-[[1 -(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-tetrahydro-pyran-4-carbonsäure amid H-90 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(3-piperidin-1-yl-propanoyl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-91 N-[(1 R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid H-92 N-[(1 R)-6-[Methyl-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1 -yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-93 (3R)-3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- piperid i η-4-y l]-2 , 3-d i hyd ro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-94 (3R)-3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-95 5-Methyl-N-[(1 R)-6-[methyl-[1 -(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]- carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]-isoxazol-3-carbonsäure amid
H-96 N-[(1 R)-6-[[1 -(2>6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-5-methyl-isoxazol-3-carbonsäure amid H-98 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(1-oxido-pyridin-1-ium-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-99 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[4-(1 ,2,3,4-tetrahydro-
[2,6]naphthyridin-2-yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-100 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-dimethylamino-pyridin-4-yl)-piperidin-
4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-101 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-102 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[4-(2-dimethylamino-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-cyclohexyl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid
H-103 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[(1S,3R)-3-(4-methyl-piperazin-1- yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-104 (3R)-3-[[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]-N-methyl-N-[(1S,3R)-3-(4-methyl- piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-110 3-[tert-Butyl-(2-chlor-benzoyl)-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-111 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[(1S,3R)-3-(4- methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-112 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -(2-methoxy-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-113 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(6-dimethylamino-pyridin-3-yl)-piperidin-
4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-114 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(4-pyridin-4-yloxy-cyclohexyl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-115 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-3-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-116 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-azepan-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-117 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(3-fluor-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-118 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -(2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-119 (3R)-N-[1-(2-Dimethylamino-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[isopropyl-(3-methyl- butanoyl)-amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-120 (3R)-N-[1-(2-Dimethylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[isopropyl-(3- methyl-butanoyl)-amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-122 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1 -(2-methyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-123 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -(2-cyano-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-124 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-125 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(3-methyl-[1 ,2,4]thiadiazol-5- yl)-piperidin-4-yl]-2,3-di ydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-126 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-methoxy-6-methyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-127 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-chinazolin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-128 (3R)-N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(2-fluor- benzoyl)amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-129 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-130 (3R)-3-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-131 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-[(4-met oxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-yl)- methyl]-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-132 (3R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[[2-
(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-133 (3R)-3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-134 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-[(3-methyl-isoxazol-5-yl)- methyl]-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-135 (3R)-3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-136 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)- methyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-137 (3R)-3-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-138 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2- oxo-ethyl]-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-139 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -(2-isopropyl-6-methyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-140 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-141 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(6-methyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-142 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-6-fluor-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-143 N-[(1 R)-5-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-6- fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-5-methyl-isoxazol-3-carbonsäure amid
H-144 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-145 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-146 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-azetidin-3-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H- 147 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-( 1 -pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-148 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyrimidin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-149 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-150 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-151 (1 R)-1-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-6-fluor-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-152 (1 R)-1-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-6-fluor-N-methyl-N-[1-(6-methyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-153 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-155 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-isopropyl-amino]-6-fluor-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-156 (3R)-3-[(2-C lor-benzoyl)amino]-N-ethyl-N-[1-(7H-purin-6-yl)-piperidin-4-yl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-158 (1 R)-1-[(2-Chlor-benzoyl)-isopropyl-amino]-6-fluor-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-160 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- azetidin-3-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-161 (3R)-3-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[1-(2-methyl- pyridin-4-yl)-azetidin-3-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-162 (3R)-N-t1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[(2-methyl- benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-163 (3R)-3-[(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-164 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyrimidin-4-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-165 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-166 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-[1-(2-isopropyl-6-methyl- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-167 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-168 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-169 (3R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[methyl-(2- methyl-benzoyl)-amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-170 (3R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[ethyl-(2-methyl- benzoyl)-amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-171 N-[(1 R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-N-methyl-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-172 (3R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[isopropyl-(2-methyl- benzoyl)-amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-174 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]- 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-N-et yl-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-175 (3R)-3-[(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-176 (3R)-3-[(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-[4-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-cyclohexyl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-178 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-isopropyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-179 (3R)-3-[(2-Fluor-2-methyl-propanoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-180 (3R)-3-t(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-181 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(6-methyl-pyrazin-2-yl)- piperid i η-4-y l]-2 , 3-di hyd ro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-182 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(2-oxo-1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H- 183 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1 -[3-(trifluormet yl)-pyridin-4-yl]- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-184 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[4-(2-dimethylamino-pyridin-4-yl)- cyclohexyl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-185 (3R)-3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-[1-(2-dimethylamino- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-186 (3R)-3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-[1 -(2-dimethylamino- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-188 (3R)-3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-[1-(3-fluor-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-191 (3R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[(2-methyl- propylsulfonyl)amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-195 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-196 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-197 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-198 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-6-fluor-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid
H-199 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fIuor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-202 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-203 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-204 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-205 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-206 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-6-fluor-N-methyl-N-(1- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-207 N-[(1 R)-6-[[1 -(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-N-isopropyl-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-208 N-lsopropyl-N-[(1 R)-6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1 -yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid N-[(1 R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-pip^
fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-N-isopropyl-2-(trifluormethyl)-pyridin-3- carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-rnethyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-6-fluor-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-methylamino-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-ethyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-7-fluor-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-oxo-1 H-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-(3,4-Dimethyl-pentanoylamino)-N-methyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- p i pe r i d i η-4-y I]- 2 , 3-d i hy d ro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid
(3R)-3-(3,4-Dimethyl-pentanoylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
N-[(1 R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]- 2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-3-methoxy-isoxazol-5-carbonsäure amid
3-Methoxy-N-[(1R)-6-[methyl-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]- carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-isoxazol-5-carbonsäure amid
(3R)-3-(Cyclopentancarbonylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-227 (3R)-3-(Cyclopentancarbonylamino)-N-methyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-228 (3R)-3-(Cyclopentancarbonylamino)-N-[1-(2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-229 (3R)-3-(Cyclopentancarbonyl-ethyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-230 (3R)-3-(Cyclopentancarbonyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-231 (3R)-3-[(2-Cyclopentyl-acetyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-232 (3R)-3-(3,4-Dimethyl-pentanoyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-233 (3R)-3-(3,4-Dimethyl-pentanoyl-ethyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-234 (8R)-8-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid H-235 (8R)-8-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
H-236 (8R)-8-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid H-237 (8R)-8-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-dimethylamino-6-methyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid H-238 (3R)-3-[(2-Cyclopentyl-acetyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-239 N-[(1 R)-6-[[1-(2-Dimethylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl- carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-3-methoxy-isoxazol-5-carbonsäure amid
H-240 (8R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-8-(3-methyl- butanoylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
H-241 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-242 (8R)-8-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
H-243 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-dimethylamino-6-methyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-244 (3R)-N-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(2-chlor-benzoyl)amino]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-01 3-Chlor-N-[6-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1 -yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-02 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-03 8-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CC_H-04 8-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CCJH-05 8-(Cyclohexancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CCJH-06 8-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CC_H-07 3-Chlor-N-[7-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-1 , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-08 N-[7-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1 -yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CC_H-09 8-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CCJH-10 N-[7-[Methyl-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid CC_H-11 8-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid CC_H-12 N-[3,3-Dimethyl-6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-1 ,2- dihydro-inden-1-yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid CCJH-13 3-Chlor-N-[5-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-14 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-15 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-16 8-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CC_H-17 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid CC_H-18 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N, 1 , 1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-19 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N, 1 , 1 -trimethyl-N-( 1 -py ridin-4-y l-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-20 3-Chlor-N-[3,3-dimethyl-6-[methyl-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbarTioyl]-
1.2- dihydro-inden-1 -yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-21 S^-Chlor-S-fluor-benzoy aminoJ-N. I . I -trimethyl-N-il -pyridin^-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-22 N-[3,3-Dimethyl-6-[methyl-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-1 ,2- dihydro-inden-1 -yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CC_H-23 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N, 1 , 1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-24 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CCJH-25 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-26 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2.3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-27 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-28 N-Methyl-3-[methyl-(3-methyl-butanoyl)-amino]-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CCJH-29 3-Chlor-N-[6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-30 3-Chlor-N-methyl-N-[6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-31 N-[6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1 - yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-32 N-Methyl-N-[6-[methyl-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-
1 H-inden-1 -yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-33 4-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-34 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-35 4-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid H-36 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-37 N-[6-[2-(1-Pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1 yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-38 4-(Cyclohexancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
H-39 N-Methyl-4-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
H-40 4-[(3-Chlor-thiophen-2-carbonyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
H-41 N-Methyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-42 N-[6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-2H- chromen-4-yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-43 N,1 ,1-Trimethyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2.3- dihydro-inden-5-carbonsäure amid
H-44 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-45 N-Methyl-N-[6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-
1 H-inden-1-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
H-46 N-Methyl-3-[methyl-[[2-(trifluormethyl)-phenyl]-methylsulfonyl]-amino]-N-(1- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-47 4-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
H-48 N-[6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1- yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
H-49 4-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
3.4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
H-50 3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-51 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4 yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-52 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-53 N-[5-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1- yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid CC_H-54 3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)^henyl]sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-55 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-3-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-56 N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl^iperidin-4-yl)-4-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-57 4-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-58 1-(Cyclohexancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-59 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2.3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CCJH-60 N-[6-[(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-methyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-61 N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-1-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-62 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-63 4-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
3.4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-64 1-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-l H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-65 1-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-66 1-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-67 1-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-68 1-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-69 3-(Cyclohexancarbonyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-70 3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-71 4-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid CC_H-72 4-[[2-Chlor-6-(trifIuormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-73 8-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5, 6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CC_H-74 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-75 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-76 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-77 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-78 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-79 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CCJH-80 3-Chlor-N-[6-[(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-methyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-
1 H-inden-1 -yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-81 3-(Cyclohexancarbonyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CCJH-82 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-83 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-84 3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-85 3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-86 N-[6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1 -yl]-N-methyl-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid CC_H-87 3-[(2-Chlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-
4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-88 3-Chlor-N-[6-[[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-N-methyl-thiophen-2-carbonsäure amid CC_H-89 N , 1 , 1 -Trimethyl-N-( 1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid CC_H-90 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[rnethyl-(3-methyl- butanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-91 3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-92 N-[6-[[1 -(2,6-Dimethyl^yridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-N-methyl-pyrimidin-5-carbonsäure amid CC_H-93 3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N, 1 , 1-trimethyl-N-(1- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid CC_H-94 8-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid CC_H-95 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N, 1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-96 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-97 4-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-98 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-99 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-100 1 -[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-di ydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-101 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[2-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-102 8-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid CC_H-103 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-104 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-105 3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CCJH-106 3-[(2-Chlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-107 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-108 a-I^-Chlor-e-itrifluornriethy -benzoyll-methyl-aminol-N-II-iZ.e-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-109 3-Chlor-N-[6-[[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-1 10 N-[5-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1- yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-1 1 1 3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-1 12 N-[6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1 -yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-1 13 N-Methyl-1 -(3-methyl-butanoylamino)-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CCJH-1 14 N-[6-[2-(1 -Pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1 - yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CCJH-1 15 3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-1 16 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-1 17 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-1 18 N-[6-[[1 -(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CC_H-1 19 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-120 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-121 N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[[[2-(trifluormethyl)- phenyl]-methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-122 N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-(3-methyl- butanoylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-123 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-124 N-[6-[Methyl-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-2H- chromen-4-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid CC_H-125 N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-8-[[[2-(trifluorrTiethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid CC_H-126 1-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-127 1-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-128 N-[2-(1-Pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-3-[[[2-(trifIuormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-129 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[methyl-[[2-
(trifluormethyl)-phenyl]-methylsulfonyl]-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-5- carbonsäure amid
CC_H-130 N-[6-[(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-methyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CC_H-131 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-132 3-(3-Methyl-butanoylamino)-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-133 3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-134 3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6- dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid
CC_H-135 N-Methyl-8-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CC_H-136 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-137 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-138 3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-139 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-140 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- di ydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-141 N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-142 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-143 1 -[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-200 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-201 3-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-202 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-203 3-[(2,5-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-204 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-205 3-(Cyclopropancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-206 3-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-207 3-[(2-Methoxy-acetyl)amino]-N-met yl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-208 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-209 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-210 3-[(2,5-Dichlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-21 1 3-(Cyclohexancarbonyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-212 3-(Cyclopropancarbonyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-213 3-(3,3-Dimethyl-butanoyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-214 3-[(2-Methoxy-acetyl)-met yl-amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-215 3-(Acetyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-
1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-216 3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-217 3-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-218 3-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-rriethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-219 3-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-220 3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-221 3-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-222 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-223 3-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-224 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)amino]-N ,1 ,1 -trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-225 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-226 3-(Cyclopropancarbonylamino)-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-227 3-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-228 3-[(2-Methoxy-acetyl)amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-229 3-Acetylamino-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-230 3-[[(2-Chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-231 3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-232 3-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-233 3-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-234 a-t^.e-Dichlor-pheny -carbamoyllaminol-N.I . I -trimethyl-N-il -pyridin^-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-235 3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 , 1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-236 3-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 , 1-trirriethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-237 3-[[(3,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N, 1 , 1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-238 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 , 1 -trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-239 3-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N,1 , 1-trimethyl-N-(1- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-240 3-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N,1 , 1-trimethyl-N-(1 - pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-241 3-[[(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-242 3-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N, 1 , 1-trimethyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-243 3-[[(2,4-Dimet yl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N, 1 , 1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-244 3-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-carbamoyl]amino]-N, 1 , 1-trimethyl-N-(1 -pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-245 3-[[(2-Chlorphenyl)-met yl-carbamoyl]amino]-N, 1 , 1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-246 8-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-247 8-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-248 8-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-249 8-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-250 8-(Cyclopropancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-251 8-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-252 8-[(2-Methoxy-acetyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5,^ tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-253 8-Acetylamino-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-carbonsäure amid,
CCJH-254 8-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-255 8-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-256 8-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-257 8-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-258 8-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CCJH-259 8-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-260 8-[[(3,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-261 8-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-262 8-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-263 8-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-264 8-[[(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CCJH-265 8-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-266 8-[[(2,4-Dimethyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-267 8-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-268 8-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-269 8-[[(2,4-Dichlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-270 8-[(Cyclohexylsulfonyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-271 N-Methyl-8-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5, 6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-272 4-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-273 4-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-274 4-(Cyclopropancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-275 4-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-276 4-[(2-Methoxy-acetyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-277 4-Acetylamino-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-278 4-[[(2-Chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-279 4-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-280 4-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-281 4-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-282 4-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-283 4-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-284 4-[[(3,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-285 4-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid, CC_H-286 4-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-287 4-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid, CC_H-288 4-[[(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-289 4-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CCJH-290 4-[[(2,4-Dimethyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-nriethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-291 4-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-292 4-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-293 N-Methyl-4-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-294 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-295 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-296 3-[(2,5-Dichlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-297 3-(Cyclo exancarbonylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-298 3-(Cyclopropancarbonylamino)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-299 3-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-300 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(2-methoxy-acetyl)amino]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-301 3-Acetylamino-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-302 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[[[2-(trifluormethyl)- phenyl]-methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-303 3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-304 3-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-305 3-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-306 3-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-307 3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]arnino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-308 3-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-309 3-[[(3,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-310 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-311 3-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-312 3-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-313 3-[[(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-314 3-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-315 3-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-316 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-317 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-318 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-(3-methyl- butanoylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-319 3-(Butanoylamino)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-320 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-321 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(ethylsulfonyl)amino]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-322 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[[[3-
(trifluormethyl)phenyl]-methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid, CC_H-323 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[[(2-fluorphenyl)- methylsulfonyl]amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-324 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-ethylsulfonyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-325 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-met yl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-326 3-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-327 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-328 3-[(2,5-Dichlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-329 3-[t2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-330 3-(Cyclohexancarbonyl-methyl-amino)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-di ydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-331 3-(Cyclopropancarbonyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-332 3-(3,3-Dimethyl-butanoyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-333 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(2-methoxy-acetyl)-methyl- amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-334 3-(Acetyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-335 3-[[(2-Chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-336 3-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-337 3-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-338 3-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin- 4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-339 3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-340 3-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CCJH-341 3-[[(3,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-342 3-t[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-343 3-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6- dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5- carbonsäure amid,
CC_H-344 3-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6- dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5- carbonsäure amid,
CC_H-345 3-[[(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-346 3-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-347 3-[[(2,4-Dimethyl-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-348 3-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-349 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-350 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-methyl-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-351 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-(methyl- methylsulfonyl-amino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-352 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[methyl-(3-methyl- butanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-353 3-(Butanoyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-354 3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-355 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[methyl-[[3-
(trifluormethyl)phenyl]-methylsulfonyl]-amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid,
CC_H-356 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-357 3-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-358 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-359 3-[(2,5-Dichlor-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-360 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-361 3-(Cyclopropancarbonylamino)-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-362 3-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-363 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-3-[(2-methoxy-acetyl)amino]-N-methyl-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-364 3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-365 3-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-366 3-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-367 3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-368 3-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-369 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-370 3-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-371 3-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-372 3-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-373 3-[[(2,4-Dimethyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-374 3-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-375 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-376 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-377 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-3-(methansulfonamido)-N-methyl-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-378 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-3-[(propylsulfonyl)amino]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-379 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-380 3-(Butanoylamino)-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-
1H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-381 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-382 3-[(Ethylsulfonyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-383 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-3-[[[3-(trifluormethyl)phenyl]- methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-384 3-[[(2-Fluorphenyl)-methylsulfonyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-600 N-[6-[Methyl-[1-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid, CC_H-601 N-[6-[[1-[2-(Dimethyl-carbamoyl)-pyridin-4-yl]-piperidin-4-yl]-methyl- carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid,
CC_H-603 N-[6-[Methyl-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifIuormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid, CC_H-604 N-[6-[[1-(2-Dimethylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl- carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid,
CC_H-606 N-[6-[[1-(2-tert-Butyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- dihydro-1H-inden-1-yl]-2-(trifluornnethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid,
CC_H-607 N-[6-[Methyl-[4-(5-methyl-3-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[5, 1 -e]imidazol-2-yl)- cyclohexyl]-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3- carbonsäure amid,
CC_H-608 N-[6-[[1-(2-Dimethylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid, CC_H-609 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-610 N-[6-[[1-(2-Cyclopropyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid, CC_H-612 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-613 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-[1 -(2-methylsulfonyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-614 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-dimethylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-615 4-[4-[[3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonyl]- methyl-amino]-piperidin-1-yl]-N,N-dimethyl-pyridin-2-carbonsäure amid, CC_H-616 N-[1 -(2-tert-Butyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(2-chlor-benzoyl)amino]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-618 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[4-(5-methyl-3-oxo-1 ,2-dihydro- imidazo[5,1-e]imidazol-2-yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-620 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-621 N-[6-[[1-(5-Fluor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-
1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid,
CC_H-622 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(2-dimethylamino-6-methyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CCJH-623 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-624 N-[1-(2-tert-Butyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-(3-cyclopentyl- propanoylamino)-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-626 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-[4-(5-methyl-3-oxo-1 ,2-dihydro- imidazo[5, 1 -e]imidazol-2-yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-627 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-cyclopropyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-628 N-[6-[Methyl-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-
1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid,
CC_H-629 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-630 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(2-cyclopropyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-631 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(5-fluor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-632 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(5-fluor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-633 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid und
CC_H-634 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)- 2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid. in Form der freien Verbindungen; der Tautomere; der N-Oxide; des Racemats; der
Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; oder in Form der Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
Die oben verwendete Nummerierung der einzelnen Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den nachfolgenden Erläuterungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere in der Beschreibung der Beispiele, beibehalten.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen vorzugweise eine antagonistische Wirkung am humanen B1 R-Rezeptor oder dem B1 R-Rezeptor der Ratte auf. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antagonistische Wirkung sowohl am humanen B1 R- Rezeptor (hB1 R) als auch am B1 R-Rezeptor der Ratte (rB1 R) auf. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im FLIPR-Assay bei einer Konzentration von 10 μΜ am humanen B1 R-Rezeptor und/ oder am B1 R-Rezeptor der Ratte eine Inhibition von mindestens 15%, 25%, 50%, 70%, 80% oder 90 % auf. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, die eine Inhibition am humanen B1R-Rezeptor und am B1R-Rezeptor der Ratte von mindestens 70%, insbesondere von mindestens 80% und insbesondere bevorzugt von mindestens 90% bei einer Konzentration von 10 μΜ aufweisen.
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit ektopisch exprimierenden Zelllinien (CHO K1 Zellen) und mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Fluo-4) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) quantifiziert werden. Die Angabe in % Aktivierung wird bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg9-Bradykinin (0,5 nM), bzw. Des- Arg9-Bradykinin (100 nM). Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms nach der Zugabe des Agonisten. Angegeben werden % Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition.
Vorzugsweise wirken die erfindungsgemäßen Substanzen beispielsweise auf den im
Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten B1 R, so dass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/ oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/ oder Hilfsstoffe, so auch
Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/ oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/ Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, nasal, buccal, rektal oder topisch, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht re- konstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Haupenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane
Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen verzögert freisetzen. Die
erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen können auch in parenteralen
Langzeitdepotformen wie z. B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, insbesondere 0,01 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
In einer Form des Arzneimittels liegt eine enthaltene erfindungsgemäße substituierte Verbindung ggf. als reines Diastereomer und/ oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht- äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/ oder Enantiomere vor. Dem Fachmann sind geeignete Methoden zur Trennung von Stereoisomeren bekannt.
B1 R ist insbesondere am Schmerzgeschehen beteiligt. Entsprechend können die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz oder Entzündungsschmerz, verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz. Eine bestimmte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung zumindest einer der erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungsschmerz.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz oder Entzündungsschmerz. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, zum Beispiel Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic-obstruktive pulmonary disease oder zystische Fibrose; entzündlichen Darmerkrankungen, beispielsweise Ulcerative Colitis oder CD/Crohn's disease;
neurologischen Erkrankungen, beispielsweise Multiple Sklerose, neurodegenerativen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut, beispielsweise atopische Dermatitis, Psoriasis oder bakterielle Infektionen; rheumatischen Erkrankungen,
beispielsweise rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis; septischem Schock;
Reperfusionssyndrom, zum Beispiel nach Herzinfarkt oder Schlaganfall, Fettleibigkeit; und als Angiognese-Inhibitor.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung zur Behandlung einer der vorstehend genannten Indikationen.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn eine verwendete substituierte Verbindung als reines Diastereomer und/ oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/ oder Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung der entsprechenden Indikation benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere einer der vorgenannten Schmerzformen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung insbesondere von Schmerzen, insbesondere von akuten, viszeralen, neuropathischen oder chronischem Schmerzen oder
Entzündungsschmerzen benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen wie in der Beschreibung sowie den Beispielen ausgeführt. In den nachstehenden Schemata zur Beschreibung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens entsprechen die Reste, Variablen und Indices sinngemäß den jeweiligen erfindungsgemäßen Resten, Variablen und Indices.
Allgemeines Verfahren zur Darstellung der Derivate (IX)
Figure imgf000092_0001
Schema 1 : Allgemeines Verfahren zur Darstellung der Derivate (IX) Stufe fa): Säuren der allgemeinen Formel (I) können nach literaturbekannten Methoden, z.B. aus Methylderivaten durch Oxidation z.B. nach: (Lit. Nr. 1) Skraup; Schwamberger; Justus Liebigs Annalen der Chemie; Vol. 462; (1928); p. 147, aus Nitrilen durch Hydrolyse z.B. nach (Lit. Nr. 2) Moses; Chemische Berichte; Vol. 33; (1900); p. 2626, aus Arylhalogeniden z.B. nach (Lit. Nr. 3) Gomes, Paulo; Gosmini, Corinne; Perichon, Jacques; Synlett; Vol. 10;
(2002); p. 1673 - 1676. und (Lit. Nr. 4) Amatore, Muriel; Gosmini, Corinne; Perichon, Jacques; Journal of Organic Chemistry; Vol. 71 ; (2006); p. 6130 - 6134, aus
Arylzinkverbindungen z.B. nach (Lit. Nr. 5) Takahashi, Hideki; Inagaki, Shinya; Nishihara, Yasushi; Shibata, Takanori; Takagi, Kentaro; Organic Letters; Vol. 8; (2006); p. 3037 - 3040, aus Aldehyden z.B. nach (Lit. Nr. 6) Kotake, Yoshihiko; lijima, Atsumi; Yoshimatsu, Kentaro; Tamai, Naoko; Ozawa, Yoichi; et al.; Journal of Medicinal Chemistry; Vol. 37; (1994); p. 1616 - 1624, aus Arylboronsäuren z.B. nach (Lit. Nr. 7) Horiguchi, Hakaru; Tsurugi, Hayato;
Satoh, Tetsuya; Miura, Masahiro; Journal of Organic Chemistry; Vol. 73; (2008); p. 1590 - 1592 hergestellt werden. Gegebenenfalls werden nach diesen Methoden Esterderivate von (I) erhalten, welche dann nach Stufe (j) in die Säuren (I) überführt werden.
Stufe (b): Säuren der allgemeinen Formel (II) können aus (I) nach literaturbekannten
Methoden z.B. (Lit. Nr. 8) Horwell, David C; Howson, William; Nolan, William P. Ratcliffe, Giles S.; Rees, David C; Willems, Henriette M. G.; Tetrahedron; Vol. 51 ; (1995); p. 203 - 216. (Lit. Nr. 9) oder gemäß WO2005/87236 (A1) hergestellt werden.
Stufe (c): Säuren der allgemeinen Formel (II) können nach literaturbekannten Methoden z.B. durch Oxidation (Lit. Nr. 10) Matveeva, E. D.; Podrugina, T. A.; Zefirova, O. N.; Alekseev, A. S.; Bachurin, S. O.; Pellicciari, R.; Zefirov, N. S.; Russian Journal of Organic Chemistry; vol. 38; (2002); p. 1764 - 1768, durch Carbonylinsertion (Lit. Nr. 11) WO2005/95387 (A1) und (Lit. Nr. 12) Takeuchi, Ryo; Yasue, Hiroyuki; Journal of Organic Chemistry; Vol. 58; (1993); p. 5386 - 5392, durch Oxidation: (Lit. Nr. 13) Pelliciari, Roberto; Luneia, Roberto; Costantino, Gabriele; Marinozzi, Maura; Natalini, Benedetto; et al.; Journal of Medicinal Chemistry; Vol. 38; (1995); p. 3717 - 3719. hergestellt werden.
In Stufe (d) werden Säuren der allgemeinen Formel (II) nach einer literaturbekannten Methode (vgl. (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart; 3rd Revised Edition (14. Februar 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene und Peter G.M. Wuts, Wiley & Sons; 4th Edition (30. Oktober 2006)) in einen Ester vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert- Butylester der allgemeinen Formel (III), überführt. In Stufe (e) werden Ketone der allgemeinen Formel (III) in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Dichlormethan,
Dimethylformamid, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol und
Isopropanol mit einem Reagenz vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxylamin, Hydroxylaminhydrochlorid und N,0-bis(trimethylsilyl)hydroxylamin
gegebenenfalls in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydroxid, und Natriumacetat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin, bei Temperaturen von vorzugsweise -15°C bis 100°C zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt.
In Stufe (f) werden Hydroxylamine der allgemeinen Formel (IV) in wenigstens einem
Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser, Methanol, Ethanol und Isopropanol mit wenigstens einem Reduktionsmittel vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium, Natriumamalgam und Zink gegebenenfalls in Gegenwart wenigstens einer Säure bzw. Lewissäure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Titantetrachlorid bei Temperaturen von vorzugsweise -15°C bis 100°C zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt.
Gegebenenfalls können Hydroxylamine der allgemeinen Formel (IV) in Stufe (f) auch in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chloroform, Ethylacetat, Dimethylformamid, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Methanol, Ethanol und Isopropanol mit Wasserstoff bei Drücken von vorzugsweise 1 bis 10 Bar in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rhodium auf Kohle, Palladium auf Kohle, Palladium Black, Raney Nickel und Platinoxid, gegebenenfalls in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure und Essigsäure bei Temperaturen von vorzugsweise 0°C bis 50°C zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt werden.
Gegebenenfalls können Verbindungen mit der allgemeinen Formel (VI) auch durch
Abspaltung der Aminschutzgruppen (Pg) aus Molekülen der allgemeinen Formel (V) analog
Stufe (k) gewonnen werden, wobei Pg bevorzugt Boc entspricht. Die eingesetzten
Verbindungen mit der allgemeinen Formel (V) können aus den entsprechenden Bromiden der allgemeinen Formel (Va) (X = Br) in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Acetonitril, Dimethylformamid,
Tetra hydrfu ran, Dimethylsulfoxid, Methanol und Ethanol oder Mischungen dieser
Lösungsmittel in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin) palladium (0), (1 ,1 - Bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(ll) dichlorid, Bis-triphenylphosphin-palladium(ll) Chlorid, Palladiumdiacetat oder Palladium, gegebenenfalls in Gegenwart von 1 ,3- Bis(diphenylphosphin)propan, Triphenylphosphin oder 1 ,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, sowie gegebenenfalls in Gegenwart von Triethylamin, Butylamin oder Natriumacetat unter einer CO-Atmosphäre bei Temperaturen von vorzugsweise 0°C bis 200°C, ggf. unter Druck in einem Autoklaven, erhalten werden.
In Stufe (g) werden Amine der allgemeinen Formel (VI) nach einer literaturbekannten Methode (vgl. (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart; 3rd Revised Edition (14. Februar 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, Wiley & Sons; 4th Edition (30. Oktober 2006)) mit geeigneten Schutzgruppen (Pg), vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert- Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzylcarbamat (Cbz) versehen.
1. ) In Stufe (h) werden Amine der allgemeinen Formel (VI) bzw. (XII), in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Acetonitril, Dimethylformamid, Diethylether, Dioxan, Tetra hydrofu ran, Methanol, Ethanol und Isopropanol mit Säurechloriden bzw. Sulfonylchloriden, in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin und ggf. unter Zusatz von 4-(Dimethylamino)pyridin oder 1-Hydroxybenzotriazol, bei Temperaturen von vorzugsweise -15°C bis 50°C zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel (VII) bzw. (IX) umgesetzt.
2. ) Gegebenenfalls können in Stufe (h) anstatt der Carbonsäurechloride auch die entsprechenden Carbonsäuren eingesetzt werden. Diese Säuren der allgemeinen Formel
R'OH, worin R' die vorstehend genannte Bedeutung hat, werden in wenigstens einem
Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan,
Acetonitril, Dimethylformamid, Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran mit Aminen (VI) bzw. (XII) unter Zusatz wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyldiimidazol (CDI), 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (Mukaiyama Reagenz), A/-(3-Dimethylaminopropyl)-/V'-ethylcarbodiimid (EDCI), O- (Benzotriazol-l-y -A/./V./V'./V'-tetramethyluronium tetrafluoroborat (TBTU), Λ/,Λ/'- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-Benzotriazolyloxy-ths-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat (BOP) ggf. in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und
Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin und ggf. unter Zusatz von 4- (Dimethylamino)pyridin oder 1-Hydroxybenzotriazol zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel (VII) bzw. (IX) umgesetzt.
3. ) Cyclische amidische Systeme werden in Stufe (h) in Analogie zu literaturbekannten Vorschriften synthetisiert z.B. (Lit. Nr. 14) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 428-433 und (Lit. Nr. 15) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 424- 427.
4. ) Gegebenenfalls kann die Stufe (h) in zwei Schritten durchgeführt werden. Hierzu werden zunächst die Amine der allgemeinen Formen (VI) bzw. (XII) in die entsprechenden alkylierten Amine überführt, bevor der zweite Schritt analog der oben beschriebenen Methoden 1.) oder 2.) für die Stufe (h) durchgeführt wird. Die alkylierten Amine werden entweder durch
Umsetzung der Amine der allgemeinen Formen (VI) bzw. (XII) mit Aldehyden bzw. Ketonen in wenigstens einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetra hydrofu ran, Methanol, Ethanol, Dichlorethan, Dichlormethan und Toluol, unter Zusatz wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Boran-Pyridin Komplex, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Triethylsilan ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, Essigsäure, Salzsäure und Trifluoressigsäure bei Temperaturen von vorzugsweise -70°C bis 100°C, oder durch Umsetzung der Amine der allgemeinen Formen (VI) bzw. (XII) mit Halogeniden, vorzugsweise Bromiden oder lodiden, bzw. Sulfonaten, vorzugsweise Mesylaten, in
Gegenwart wenigstens einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder
Kaliumcarbonat, in wenigstens einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend THF, DMSO und DMF bei Temperaturen von vorzugsweise -70°C bis 100°C erhalten.
In Stufe (i) werden Verbindungen der allgemeinen Formen (V) bzw. (VII) in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser,
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril,
Dimetylformamid, Dioxan und Dimethylsulfoxid mit einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumtertbutanolat, Lithium propanthiolat und Natrium phenylselenolat, ggf. unter Zusatz von HMPA oder Lithiumchlorid oder mit einer Lewis Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trimethylsilylchlorid, Bortribromid und
Aluminiumtrichlorid, ggf. unter Zusatz von Thiolen, Natriumiodid oder Lithiumchlorid, bei Temperaturen von vorzugsweise 0°C bis 100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) bzw. (X) umgesetzt.
In Stufe ( ) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (X) bzw. (VIII) in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Dichlormethan, Acetonitril, Dimethylformamid, Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran mit Aminen HNR4R4' worin R4 und R4' die vorstehend genannte Bedeutung haben, unter Zusatz wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyldiimidazol (CDI), 2-Chloro-1-methylpyridinium iodid (Mukaiyama Reagenz), A-(3-Dimethylaminopropyl)-W'-ethylcarbodiimid (EDCI), O-(Benzotriazol-l-yl)- Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluronium tetrafluoroborat (TBTU), Λ/,Λ/'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat (BOP) ggf. in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin und ggf. unter Zusatz von 4-(Dimethylamino)pyridin oder 1-Hydroxybenzotriazol zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IX) bzw. (XI) umgesetzt.
In Stufe (k) werden die Aminschutzgruppen (Pg) aus Molekülen der allgemeinen Formel (XI) nach einer literaturbekannten Methode (vgl. (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart; 3rd Revised Edition (14. Februar 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, Wiley & Sons; 4th Edition (30.
Oktober 2006)) abgespalten.
Insbesondere gilt für Pg = Boc: In Stufe (k) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan, Dimetylformamid und Dimethylsulfoxid mit einer Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluoressigsäure, Schwefelsäure und Salzsäure bzw. Acetylchlorid/Methanol bei Temperaturen von vorzugsweise 0°C bis 80°C zu
Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XII) umgesetzt. Allgemeines Verfahren zur Darstellung von Aminen
Edukte der allgemeinen Formel (XIII), (XX) und (XXXIII) sind entweder kommerziell erhältlich, oder nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden synthetisierbar.
In Stufe (o) werden die Aminschutzgruppen (Pg) (bevorzugt Boc, Cbz, Bn, PMB) aus den entsprechenden Verbindungen nach einer literaturbekannten Methode (vgl. (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart; 3rd Revised Edition (14. Februar 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene und Peter G.M. Wuts, Wiley & Sons; 4th Edition (30. Oktober 2006)) abgespalten.
Insbesondere gilt für Pg = Boc: In Stufe (o) werden die entsprechenden Verbindungen in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan, Dimetylformamid und Dimethylsulfoxid mit einer Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluoressigsäure, Schwefelsäure und Salzsäure bzw.
Acetylchlorid/Methanol bei Temperaturen von vorzugsweise 0°C bis 80°C zu den entsprechenden entschützten Verbindungen umgesetzt.
Teil 1 - Allgemeines Verfahren zur Darstellung der Amine (XV), (XVII) und (XIX)
Figure imgf000099_0001
Schema 2: Darstellung der Amine (XV), (XVII) und (XIX)
In Stufe (I) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) in wenigstens einem
Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Methanol, n-Butanol, iso-Propanol, 2-Butanon, DMSO, Diethylether, Wasser, Benzol, Toluol, THF, DCM, Acetonitril, Aceton, DMF und Pentan mit Boronsäuren, lodid-, Bromid-, Chlorid- oder Mesylat-Verbindungen, gegebenenfalls unter Zusatz wenigstens einer Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid,
gegebenenfalls in wässriger oder alkoholischer Lösung, Kaliumcarbonat,
Kaliumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethanolat,
Natriumethanolat, Natrium-tert.-butylat und Diisopropylethylamin, gegebenenfalls unter Zugabe eines Hilfsstoffes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 18- Krone-6, 15-Krone-5, Terabutylammoniumbromid oder -sulfat,
Benzyltriethyiammoniumchiorid, 1-n-Butyl-3-methylimidazoliumtetrafluoroborat und DMAP, gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pd(Pcyclohexyl3)2Cl2, Pd2(dba)3l Ni(OAc)2, Cu(OAc)2, gegebenenfalls unter Verwendung eines Liganden, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus P(o-tolyl)3, P(1 ,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen, 2,2'-Bipyridin, P(tri-o-tolylphosphine)3 zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) umgesetzt.
Desweiteren werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) mit lodid-, Bromid-, Chlorid- oder Mesylat- Verbindungen, unter Buchwald-Hartwig Bedingungen erhalten.
In Stufe (m) werden werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) mit Aldehyden der allgemeinen Formel RbCHO, bzw. Ketonen der allgemeinen Formel RbCOR° worin Rb und Rc die vorstehend genannten Bedeutungen haben, in wenigstens einem organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Dichlorethan, Dichlormethan und Toluol, unter Zusatz wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Boran-Pyridin Komplex, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Triethylsilan ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, Essigsäure, Salzsäure und Trifluoressigsäure bei Temperaturen von vorzugsweise -70°C bis 100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) umgesetzt.
In Stufe (n) werden Amine der allgemeinen Formel (XIII), in wenigstens einem
Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Acetonitril, Dimethylformamid, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol und Isopropanol mit Säurechloriden RdCOCI, bzw. Sulfonylchloriden RdS02CI, bzw. Isocyanaten RdNCO worin Rd die vorstehend genannte Bedeutung hat, in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin und ggf. unter Zusatz von 4-(Dimethylamino)pyridin oder 1-Hydroxybenzotriazol, bei Temperaturen von vorzugsweise -15°C bis 50°C zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XVIII) umgesetzt.
Gegebenenfalls können in Stufe (n) anstatt der Carbonsäurechloride auch die
entsprechenden Carbonsäuren eingesetzt werden. Diese Säuren der allgemeinen Formel
RdC02H, worin Rd die vorstehend genannte Bedeutung hat, werden in wenigstens einem
Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan,
Acetonitril, Dimethylformamid, Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran mit Aminen (XIII) unter Zusatz wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyldiimidazol (CDI), 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (Mukaiyama Reagenz), A/-(3-Dimethylaminopropyl)-A/'-ethylcarbodiimid (EDCI), O- (Benzotriazol-1-yl)-/\/,/\/,/\/' /\ '-tetramethyluronium tetrafluoroborat (TBTU), Ν,Ν'- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat (BOP) ggf. in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und
Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin und ggf. unter Zusatz von 4- (Dimethylamino)pyridin oder 1-Hydroxybenzotriazol zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XVIII) umgesetzt.
Stufe (o) - Siehe oben.
Teil 2 - Allgemeines Verfahren zur Darstellung der Amine (XXII), (XXV), (XXVIII), (XXXI) und (XXXII)
Figure imgf000101_0001
Schema 3: Darstellung der Amine (XXII), (XXV), (XXVIII), (XXXI) und (XXXII)
In Stufe (p) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) mit Aminen der allgemeinen Formel ReNHRf worin Re und Rf die vorstehend genannten Bedeutungen haben, in wenigstens einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Dichlorethan, Dichlormethan und Toluol, unter Zusatz wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Boran-Pyridin Komplex, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid,
Natriumcyanoborhydrid und Triethylsilan ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, Essigsäure, Salzsäure und Trifluoressigsäure bei Temperaturen von vorzugsweise -70°C bis 100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI) umgesetzt.
In Stufe (q) werden werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) in wenigstens einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Dichlorethan, Dichlormethan und Toluol, unter Zusatz wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus
Lithiumaluminiumhydrid, RedAI® (Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid), Lithium tri- tert-butoxyaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid,
Natriumcyanoborhydrid, Diboran, Selectride® und Triethylsilan ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, Essigsäure, Salzsäure und Trifluoressigsäure bei Temperaturen von vorzugsweise -25°C bis 100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) umgesetzt.
In Stufe (r) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) durch Einführung einer geeigneten Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen oder Mesylat, und anschließender Umsetzung mit Alkoholen in Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV) überführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) werden in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Dioxan,
Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Dimethylformamid mit einem Sulfonylchlorid, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonylchlorid,
Trifluormethylsulfonylchlorid, Tolylsulfonylchlorid und wenigstens einer Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cäsiumcarbonat, Calciumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin bei Temperaturen von vorzugsweise 0°C bis 80°C in die entsprechenden Mesylate überführt. Diese werden in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Toluol und
Dimethylformamid mit einem geeignete Alcohol in Gegenwart eines Überschusses Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cäsiumcarbonat,
Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin bei Temperaturen von vorzugsweise 0°C bis 80°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV) umgesetzt.
Alternativ können in Stufe (r) Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV) in einer
Mitsunobu-Reaktion aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV) hergestellt werden.
Desweiteren kann Stufe (r) analog Stufe (t) durchgeführt werden. In Stufe (s) werden die Carbonylverbindungen (XX) mit Metallorganylen, typischerweise Li- oder Mg-Organyle (Grignard), in Lösungsmitteln wie beispielsweise Toluol, Benzol, Hexan, Pentan, THF oder Diethylether, gegebenfalls unter Zugabe von beispielsweise CeCI3 zu den tertiären Alkoholen (XXVI) umgesetzt.
In Stufe (u) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVI) in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dichlormethan, Dioxan, Diethylether, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Dimethylformamid in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, Essigsäure, Salzsäure,
Schwefelsäure und Trifluoressigsäure bei Temperaturen von vorzugsweise 0°C bis 100°C umgesetzt.
Die dabei entstandenen ungesättigten Systeme werden nach einer dem Fachmann bekannten Methode zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXX) reduziert.
Stufe (o) - Siehe oben.
Pharmakologische Methoden
Funktionelle Untersuchung am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin
Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der intrazelluläre Ca2+-Anstieg nach Gabe eines B1 R Agonisten mit Hilfe eines Ca +-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) und/oder im Novostar (BMG Labtech GmbH, Offenburg, Deutschland) quantifiziert.
Methode:
Es werden Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 Zellen) verwendet, die stabil mit dem humanen B1 R-Gen (hB1 R-Zellen) bzw. dem B1 R-Gen der Ratte (rB1 R-Zellen) transfiziert sind. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland oder Greiner, Frickenhausen, Deutschland) in einer Dichte von 20.000 - 35.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden die Zellen bei 37 °C und 5 % C02 in Kulturmedium (hB1 R-Zellen: Nutrient Mixture Harn 's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder DMEM, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland; rB1 R-Zellen: D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 10 Vol-% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Deutschland) belassen.
Am folgenden Tag werden die Zellen mit 2,13 μΜ Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 2,5 mM Probenecid (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) und 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) für 60 min bei 37 °C beladen. Anschließend werden die Platten 2 x mit HBSS-Puffer gewaschen und mit HBSS-Puffer versetzt, der zusätzlich 0,1 % BSA (bovines Serumalbumin; Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland), 5,6 mM Glucose und 0,05 % Gelatine (Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland) enthält. Nach einer weiteren Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur werden die Platten zur Ca2+-Messung im FLIPR oder Novostar eingesetzt.
Alternativ wird mit Puffer A (15 mM HEPES, 80 mM NaCI, 5 mM KCl, 1 ,2 mM CaCI2, 0,7 mM MgS04, 2g/L Glucose, 2,5 mM Probenecid) gewaschen und mit Puffer A versetzt mit 2,5 μΜ Fluo-4 und 0,025 % Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) beladen.
Danach werden die Zellen 2 x mit Puffer A gewaschen und für 30 Minuten mit Puffer A, der zusätzlich 0,05 % BSA und 0,05 % Gelatine enthält bei Raumtemperatur inkubiert und danach zur Ca2+-Messung im FLIPR oder Novostar eingesetzt.
Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λβΧ = 488 nm, Xem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
Fluoreszenz-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben, die im FLIPR pipettiert werden. Bei Messungen im Novostar wird nur die zweite Substanzzugabe im Gerät pipettiert. Beide Geräte messen die Fluoreszenzintensität über die Zeit. Zunächst werden Testsubstanzen (10 μΜ) auf die Zellen pipettiert und der intrazelluläre Ca2+-Anstieg mit der Kontrolle (hB1 R: Lys-Des-Arg9-Bradykinin >= 50 nM; rB1 R: Des-Arg9-Bradykinin >= 1 μΜ) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von Lys- Des-Arg9-Bradykinin (>= 50 nM), bzw. Des-Arg9-Bradykinin (>=1 μΜ).
Nach 6-20 Minuten Inkubation werden Lys-Des-Arg9-Bradykinin (hB1 R) bzw. Des-Arg9- Bradykinin (rB1 R) in der Konzentration des EC8o appliziert und ebenfalls der Anstieg von Ca2+ ermittelt.
Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Anstiegs in den Zellen. Es werden % Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition berechnet.
Zur Bestimmung des IC5o-Wertes werden die Substanzen in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Es werden Zweifach- oder Dreifach-Bestimmungen (n=2 oder n=3) durchgeführt und diese in mindestens einem weiteren unabhängigen Experiment wiederholt (N>=2). Vorzugsweise weisen die Verbindungen eine B1 R antagonistische Wirkung am humanen Rezeptor und/oder am Ratten-Rezeptor auf. Beispielhaft werden in der untenstehenden Tabelle die Daten in % Inhibition angegeben.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert, ohne den allgemeinen Erfindungsgedanken einzuschränken. Beispiele:
Abkürzungsverzeichnis
äq, Eqiv. = Äquivalent(e)
Boc = terf.-Butyloxycarbonyl
Cbz = Benzyloxycarbonyl
d = Tag(e)
DC = Dünnschichtchromatographie
DCM = Dichlormethan
DIPEA = Diisopropylethylamin
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
EDCI = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid
ges. = gesättigt(e)
h = Stunde(n)
HATU = 2-(1 H-7-Azabenzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyl uronium hexafluorphosphat
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
konz. = konzentriert(e)
LAH = Lithiumaluminiumhydrid
MeOH = Methanol
min = Minute(n)
M = Molar
org. = organisch(e)
R.t. = Retentionszeit
RT = Raumtemperatur
TEA = Triethylamin
TFA = Trifluoressigsäure
THF = Tetra hydrofu ran
Wt-% = Gewichtsprozent(e)
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den
herkömmlichen Anbietern (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, TCI, Fluorochem,
Tyger, ABCR, Fulerum, FrontierScientific, Milestone etc.) bezogen.
Die Reaktionen wurden z.T. unter Inertgas (Stickstoff) durchgeführt.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln sind stets im Verhältnis Volumen / Volumen angegeben. Eingesetzte Mengenäquivalente der Reagenzien, sowie Lösungsmittelmengen, Reaktionstemperaturen und -zeiten können bei unterschiedlichen Reaktionen, die nach derselben Methode durchgeführt wurden, leicht variieren. Aufarbeitungs- und
Aufreinigungsmethoden wurden den charakteristischen Eigenschaften der Verbindungen entsprechend angepasst.
A. Säurebausteine
1) Aminosäureester (A)
Aminosäureester Übersicht:
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Synthese des Aminosäureesters A-05:
(R)- ethyl 1-amino-6-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat Hydrochlorid (A-05)
Figure imgf000109_0002
(R)-1-Amino-6-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure Hydrochlorid (kommerziell erhältlich bei NetChem, Order No. 573039) (0,3 g, 1 ,298 mmol, 1 äq) wurde in
methanolischer HCI-Lösung (15 äq, 1 ,25 M) gelöst und das Gemisch 16h refluxiert.
Anschließend wurde eingeengt, der Rückstand in ein wenig Aceton (1 ml) aufgenommen und mit Diethylether (30 ml) ein weißer Feststoff ausgefällt. Dieser wurde abfiltriert, mit
Diethylether gewaschen und getrocknet um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Ausbeute: 94%
Alternativ wurde diese Umsetzung auch mit SOCI2 (2,4 äq) in Methanol durchgeführt, (siehe A-17)
Synthese des Aminosäureesters A-07:
(R)- ethyl 3-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat (A-07)
Figure imgf000109_0003
A-07 Stufe-(i): (R)-tert-Butyl 6-brom-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ylcarbamat
(R)-6-Brom-2,3-dihydro-1 H-inden-1-amin (5,0 g, 20,16 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan (100 ml) und Triethylämin (11 ,2 ml, 80,64 mmol, 4 äq) gelöst. Anschließend wurde Boc- Anhydrid (6,47 ml, 30,24 mmol, 1 ,5 äq) bei 0°C unter Rühren zugegeben und 16h gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktion mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) und ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe-(ii): (R)-Methyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat
(R)-tert-Butyl 6-brom-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ylcarbamat (15,0 g, 48,07 mmol, 1 äq) wurde in einer Mischung aus Methanol (200 ml) und DMSO (30 ml) gelöst, 30 min mit Argon entgast und mit Palladiumacetat (0,53 g, 2,40 mmol, 0,05 äq), 1,3-Bis(diphenylphosphin)propan (0,99 g, 2,40 mmol, 0,05 äq) und Triethylämin (20 ml, 144,21 mmol, 3,0 äq) versetzt. In einem Autoklaven wurde die Reaktion bei CO-Druck (80 psi) für 16 h bei 75°C versiegelt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck getrocknet, der Rückstand in Wasser (150 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu erhalten.
Ausbeute: 76% (10,6 g, 36,43 mmol).
Stufe-(iii): (R)-Methyl 3-amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-07)
TFA (10 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung aus (R)-Methyl 3-(tert- butoxycarbonylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (2,3 g, 7,9 mmol, 1 äq) in
Dichlormethan (50 ml) gegeben und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck reduziert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung und Analytik in die nachfolgende Stufe eingesetzt. Synthese des Aminosäureesters A-08:
(R)-Methyl 3-(isobutylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat (A-08)
Figure imgf000111_0001
A-07 A-08
Zu einer Lösung aus (R)-Methyl 3-amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-07) (5,23 mmol, 1 äq) in MeOH (50 ml) wurde erst kat. Essigsäure (2 Tropfen), danach bei 0°C Isobutyraldehyd (0,47 ml, 5,23 mmol, 1 äq) zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde erneut auf 0°C abgekühlt, NaCNBH3 (821 mg, 13,07 mmol, 2,5 äq) wurde zugegeben und es wurde weitere 30 min bei RT gerührt. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung konzentriert, der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (2 x 60 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach
säulenchromatographischer Reinigung (Alox neutral, 3% MeOH in Dichlormethan) erhielt man das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 65 % (0.850 g, 33,44 mmol).
Synthese des Aminosäureesters A-11 :
(R)-Methyl 3-(methylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat (A-11)
Figure imgf000111_0002
A-11
Stufe 1 : (R)-Methyl 3-(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-inden-5- carboxylat
Zu einer Suspension aus NaH (1 ,24 g, 30,93 mmol, 1 ,5 äq., 60%ig in Mineralöl) in DCM (20 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus (R)-Methyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carboxylat (Stufe-(ii) A-07) (60, g, 20,62 mmol, 1 ,0 äq.) in DMF (20 ml) getropft und 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde bei 0°C Methyliodid (2,6 ml, 41 ,24 mmol, 2,0 äq.) zugegeben und 3 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde ges. Ammoniumchloridlösung (200 ml) zugegeben und mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 10% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 95 % (6,0 g, 19,67 mmol).
Stufe 2: (R)-Methyl 3-(methylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat (A-11)
TFA (25 ml) wurde bei 0°C zu einer Lösung aus (R)-Methyl 3-(tert- butoxycarbonyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (1 1 ,0 g, 36,60 mmol, 1 ,0 äq.) in DCM (100 ml) getropft und 1 Stunde bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und mit Ethylacetat (3 x 1000 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 92 % (6,8 g, 33,17 mmol).
Synthese des Aminosäureesters A-12:
(R)- ethyl 3-(ethylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-12)
Figure imgf000112_0001
A-12
Stufe 1 : (R)-tert-Butyl 6-brom-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl(ethyl)carbamat
Zu einer Suspension aus NaH (3,85 g, 96,15 mmol, 2 äq, 60%ig in Mineralöl) in DMF (30 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus (R)-Methyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carboxylat (Stufe-(i) A-07) (15 g, 48,07 mmol, 1 äq) in DMF (30 ml) getropft und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde bei 0°C Ethyliodid (1 1 ,67 ml, 144,21 mmol, 3 äq) zugegeben und das Reaktionsgemisch anschließend 3 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde ges. Ammoniumchloridlösung (400 ml) zugegeben und es wurde mit Ethylacetat (3 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 600 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter
vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 91 % (15 g, 44,12 mmol)
Stufe 2: (R)-methyl 3-(tert-butoxycarbonyl(ethyl)amino)-2,3-dihydro-1H-indene-5- carboxylate
(R)-tert-Butyl 6-brom-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl(ethyl)carbamat (15 g, 44,12 mmol, 1 äq) wurde in MeOH (180 ml) und DMSO (30 ml) gelöst. Das gGemisch wurde Argon 30 min mit Argon entgast und anschließend mit Pd(OAc)2 (0,513 g, 2,21 mmol, 0,05 äq), 1 ,3- bis(diphenylphosphino)propan (0,91 1 g, 2,21 mmol, 0,05 äq) und TEA (18,4 ml, 132,35 mmol, 3 äq) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Autoklaven unter CO-Druck (80 psi) 16 Stunden bei 80°C gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (200 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 400 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (500 ml) gewaschen, über Nariumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und
säulenchromatographisch (Kieselgel, 8% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 77 % (10,84 g, 33,97 mmol)
Stufe 3: (R)-Methyl 3-(ethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat (A-12)
TFA (25 ml) wurde bei 0°C zu einer Lösung aus (R)-methyl 3-(tert- butoxycarbonyl(ethyl)amino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (10,84 g, 33,97 mmol, 1 äq) in DCM (100 ml) getropft und das Gemisch 1 Stunde bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (500 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3 x 1000 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. Natriumchlorid-Lösung (800 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt. Das gewünschte Produkt lag als hellbraune Flüssigkeit vor. Ausbeute: 91 % (6,8 g, 31 ,05 mmol) Synthese des Aminosäureesters A-15:
(R)-Methyl 6-fluor-1-(isopropylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-15)
Figure imgf000114_0001
Zu einem Gemisch aus (R)-Methyl 1-amino-6-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat Hydrochlorid (A-05) [siehe oben] (4,1 g, 19,6 mmol, 1 äq) und Aceton (28,8 ml, 392,3 mmol, 20 äq) in Methanol (100 ml) wurde Eisessig (0,33 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde auf 0°C gekühlt und es wurde portionsweise NaBH» (2,23 g, 58,8 mmol, 3 äq) zugegeben. Es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Wasser (100 ml) verdünnt. Es wurde mit Dichlormethan (150 ml) extrahiert, die organische Phase mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das Rohprodukt anschließend säulenchromatographisch aufgereinigt (Alox, 10% Ethylacetat/Hexan), um so das gewünschte Produkt als hellbraune Flüssigkeit zu erhalten. Ausbeute: 76% (3,75 g, 19,61 mmol)
Synthese des Aminosäureesters A-16:
Methyl 3-(tert-butylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-16)
Figure imgf000114_0002
Stufe 1 : 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure
Eine Mischung aus 4-(2-Carboxyethyl)benzoesäure (20,0 g, 103,09 mmol, 1 ,0 äq.), AICI3 (164,0 g, 1237,1 1 mmol, 12,0 äq.) und NaCI (16,4 g, 10% Massengewicht von AICI3) wurde 12 Stunden auf 190°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Eis (500 g) gegossen und mit 6 M HCl (500 ml) und Ethylacetat (800 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (3 x 400 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit 2 M HCI-Lösung (2 x 400 ml), Wasser (2 x 400 ml) und ges. NaCI-Lösung (500 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 77 % (14,0 g, 79,545 mmol)
Stufe 2: Methyl 3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat
3-0x0-2, 3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure (16,0 g, 90,909 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (140 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt, mit Schwefelsäure (4,5 ml) versetzt und 4 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) basisch eingestellt und mit Ethylacetat (2 x 400 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 2 x 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 15% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 58 % (10,0 g, 52,63 mmol)
Stufe 3: Methyl 3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat
Methyl 3-oxo-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (3,5 g, 18,421 mmmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (40 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt, portionsweise mit NaBH4 (749 mg, 20,263 mmol, 1 ,1 äq.) versetzt und 3 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die
Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert, der Rückstand in Wasser (100 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 92 % (3,2 g, 16,66 mmol)
Stufe 4: Methyl 3-(tert-butylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-16)
Eine Lösung aus Methansulfonsäureanhydrid (6,79 g, 39,062 mmol, 2,5 äq.) in DCM (20 ml) wurde bei -78°C zu einer Lösung aus Methyl 3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat
(3,0 g, 15,625 mmol, 1 ,0 äq.) und TEA (1 1 ,0 ml, 78,125 mmol, 5,0 äq.) in DCM (60 ml) getropft und 2 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt. Bei -78°C wurde tert-Butylamin (16 ml, 156,5 mmol, 10,0 äq.) langsam zugetropft, auf RT erwärmt und 14 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit DCM (100 ml) verdünnt, mit Wasser (2 x 50 ml) und ges. NaCI- Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 13% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 32 % (1 ,2 g, 4,858 mmol) Synthese des Aminosäureesters A-17:
(R)-Methyl 3-amino-6-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-17)
Figure imgf000116_0001
A-17
Zu einer Suspension aus (R)-3-Amino-6-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure
Hydrochlorid (kommerziell erhältlich bei NetChem (Order No. 573243)) (1 g, 4,319 mmol, 1 äq) in Methanol (20 ml) wurde bei 0°C unter Rühren SOCI2 (0,75 ml, 10,365 mmol, 2,4 äq) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion laut DC-Kontrolle vollständig war, wurde unter vermindertem Druck konzentriert, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) verdünnt und mit 10%
Methanol/Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt lag als hellgrüner Feststoff vor.
Ausbeute: 89% (800 mg, 3,827 mmol)
Synthese des Aminosäureesters A-20:
(R)-Methyl 3-amino-7-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat Trifluoracetat (A-20)
Figure imgf000117_0001
A-20
Stufe 1 : (R)-tert-Butyl 6-brom-4-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamat
(R)-6-Brom-4-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-1-amin Hydrochlorid (1 ,0 g, 3,75 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in DCM (20 ml) gelöst, bei 0°C tropfenweise mit Boc-Anhydrid (1 ,22 ml, 5,62 mmol, 1 ,5 äq) versetzt und das Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit DCM (50 ml) verdünnt, mit Wasser (30 ml) und ges. NaCI-Lösung (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 89 % (1 ,10 g, 3,33 mmol)
Stufe 2: (R)-Methyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-7-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carboxylat
(R)-tert-Butyl 6-brom-4-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamat (1 ,1 g, 3,33 mol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (35 ml) und DMSO (30 ml) gelöst und die Mischung 30 Minuten mit Argon entgast. Anschließend wurde Pd(OAc)2 (0,038 g, 0,166 mmol, 0,05 äq.), 1 ,3-Bis
(diphenylphosphino)propan (0,068 g, 0,166 mmol, 0,05 äq.) und TEA (1 ,39 ml, 9,99 mmol, 3,0 äq.) zugegeben und es wurde 16 Stunden in einem Druckgefäß unter CO-Druck (80 psi) bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCI- Lösung (60 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 10% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 83 % (0,86 g, 2,783 mmol) Stufe 3: (R)-Methyl 3-amino-7-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat Trifluoracetat (A-20)
TFA (4 ml) wurde bei 0°C zu einer Lösung aus (R)-Methyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-7- fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (0,85 g, 2,75 mmol, 1 ,0 äq.) in DCM (10 ml) gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die
Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, getrocknet und ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
2) Synthese der acylierten- & sulfonylierten Aminosäureester (B, C & D) Allgemeine Methode zur Synthese der Aminosäureester (B, C & D)
Figure imgf000119_0001
1 , 2 oder 3
= d-4-Alkyl
Synthese der Acylierten- & Sulfonylierten Aminosäureester (B, C & D) Aminosäureester Übersicht:
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Ausbeute: 54%
(R)-Methyl 6-fluor-1-(5- Die Synthese wurde
B-47 methylisoxazol-3-carboxamido)-2,3- ausgehend von A-05 dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (B-47)
analog B-07 durchgeführt.
Ausbeute: 97%
(R)- ethyl 3-(2-chlor-N-
B-48 Die Synthese wurde isopropylbenzamido)-2,3-dihydro-1 H- ausgehend von A-13 inden-5-carboxylat (B-48)
analog B-32 durchgeführt.
Ausbeute: 99%
(R)- ethyl 3-(2-chlor-N-
B-49 Die Synthese wurde ethylbenzamido)-2,3-dihydro-1 H- ausgehend von A-12 inden-5-carboxylat (B-49)
analog B-32 durchgeführt.
Ausbeute: 85%
B-50 Q (R)-Methyl 3-(2-chlor-N- Die Synthese wurde methylbenzamido)-2,3-dihydro-1 H- ausgehend von A-11 inden-5-carboxylat (B-50)
analog B-32 durchgeführt.
Ausbeute: 88%
(R)-Methyl 1-(2-chlor-N- Die Synthese wurde
B-51 isopropylbenzamido)-6-fluor-2,3- ausgehend von A-15 dihydro-1H-inden-5-carboxylat (B-51)
analog B-32 durchgeführt.
Ausbeute: 70%
(R)- ethyl 3-(2-methylbenzamido)-
B-S2 Die Synthese wurde
2 , 3-d i hyd ro- 1 H-i nden-5-carboxy I at
ausgehend von A-01 (B-52)
analog B-32 durchgeführt.
Ausbeute: 96%
(R)-Methyl 3-(2-chlor-N-ethyl-4-
B-53 Die Synthese wurde fluorbenzamido)-2,3-dihydro-1H- ausgehend von A-12 inden-5-carboxylat (B-53)
analog B-32 durchgeführt.
Ausbeute: 86%
(R)- ethyl 3-(2-chlor-4-fluor-N-
B-54 Die Synthese wurde methylbenzamido)-2,3-dihydro-1 H- ausgehend von A-11 inden-5-carboxylat (B-54)
analog B-32 durchgeführt.
Ausbeute: 96%
(R)-Methyl 3-(N,2- Die Synthese wurde
B-55 dimethylbenzamido)-2,3-dihydro-1H- ausgehend von A-11 inden-5-carboxylat (B-55)
analog B-32 durchgeführt.
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
durchgeführt.
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Anmerkung: Bei Reaktionen, welche in Analogie zu einer beschriebenen Methode durchgeführt wurden, wurden die Reaktionsbedingungen ggf. angepasst, insbesondere in bezug auf die Reagenzien Equiv., den Austausch von Et3N gegen DIPEA bzw. von Magnesiumsulfat gegen Natriumsulfat und die Reaktionszeiten (diese wurden nach DC- Kontrolle angepasst). Falls notwendig wurde das Produkt säulenchromatographisch aufgereinigt.
Synthese des Aminosäureesters B-01 :
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure methyl ester (B- 01)
Figure imgf000131_0001
A-01 B-01
Methode 1
(3R)-3-Amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure methyl ester Hydrochlorid (A-01) (8,784 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan gelöst und unter Schutzgasatmosphäre bei 0°C mit Triethylamin (3 äq) und 2-Chlorbenzoesäurechlorid (1 ,2 äq) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit ges. NaHC03- Lösung verdünnt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3 x 50ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um so (3R)-3-[(2- Chlor-benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure methyl ester (B-01) zu erhalten. Ausbeute: 98% oder
Figure imgf000131_0002
A-07 B-01
Methode 2
(R)-Methyl 3-amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-07) (11 g, 36,06 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, Triethylamin (12,66 ml, 90,15 mmol, 2,5 äq) bei 0°C zugegeben und 15 min gerührt. Anschließend wurde 2-Chlorbenzoesäurechlorid (5 ml, 39,67 mmol, 1 ,1 äq) zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt, mit Wasser (200 ml) und ges. NaCI-Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Kieselgel, 25% Ethylacetat in Hexan) erhielt man einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 74% (8,6 g, 26, 13 mmol).
Synthese des Aminosäureesters B-02:
(R)-Methyl 1-(2-chlorbenzamido)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat (B-02)
Figure imgf000132_0001
(R)-Methyl 1-amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat Hydrochlorid (A-02) (0,661 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan und DIPEA (2,5 äq) unter Schutzgasatmosphäre gelöst und bei 0°C mit 2-Chlorbenzoesäurechlorid (1 äq) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan: Ethylacetat 2:1) aufgereinigt um (R)-Methyl 1-(2-chlorbenzamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (B-02) zu erhalten. Ausbeute: 74%
Synthese des Aminosäureesters B-05:
(R)-Methyl 4-(2-chlorbenzamido)chroman-6-carboxylat (B-05)
Figure imgf000132_0002
A-03 B-05 (R)-Methyl 4-aminochroman-6-carboxylat Hydrochlorid (A-03) (0,6 g, 2,462 mmol, 1 ,0 äq) wurde in Dichlormethan und DIPEA (2,5 äq) unter Stickstoff gelöst und bei 0°C mit 2- Chlorbenzoesäurechlorid (0,37 ml, 2,954 mmol, 1 ,2 äq) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung, ges.
NaHC03-Lösung und mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel,
Cyclohexan: Ethylacetat 2:1) aufgereinigt, um so (R)-Methyl 4-(2-chlorbenzamido)chroman-6- carboxylat (B-05) zu erhalten.
Ausbeute: 92%
Synthese des Aminosäureesters B-07:
(R)-Methyl 3-(pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidin-3-carboxamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carboxylat (B-07)
Figure imgf000133_0001
A-01 B-07
Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure (0,25 g, 1 ,533 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und das Gemisch auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden nacheinander DIPEA (0,65 ml, 2,833 mmol, 2,5 äq), EDCI (0,34 g, 1 ,84 mmol, 1 ,2 äq) und HOBT (29 mg, 0,307 mmol, 0,2 äq) zugegeben und 15 min bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde erneut auf 0°C gekühlt, (3R)-3-Amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure methyl ester Hydrochlorid (A-01) (0,34 g, 1 ,533 mmol, 1 äq), gelöst in Dichlormethan (10 ml), wurde zugegeben und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 10%iger NH4CI- Lösung, ges. NaHC03-Lösung und ges. NaCI-Lösung (je 20 ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylaceta Cyclohexan 2:1) gereinigt und so das gewünschte Produkt (R)-Methyl 3-(pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidin-3-carboxamido)-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carboxylat (B-07) zu erhalten.
Ausbeute: 85% Synthese des Aminosäureesters B-25:
(R)-Methyl 3-(5-methylisoxazol-3-carboxamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (B- 25)
Figure imgf000134_0001
A-07 B-25
Zu einer eisgekühlten Lösung aus 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure (990 mg, 7,8 mmol, 1 äq) in Dichlormethan (80 ml) wurde HATU (4,4 g, 1 1 ,7 mmol, 1 ,5 äq) und DIPEA (3,0 ml, 15,6 mmol, 2 äq) gegeben und es wurde 30 min gerührt. (R)-Methyl 3-amino-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carboxylat (A-07) (7,8 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, zur Reaktionslösung getropft und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit
Dichlormethan (250 ml) verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml), ges. Ammoniumchloridlösung (50 ml), Wasser (50 ml) und ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Kieselgel, 2% MeOH in Dichlormethan) erhielt man das gewünschte Produkt als gelblichen Feststoff.
Ausbeute: 68 % (1 ,6 g, 5,3 mmol).
Synthese des Aminosäureesters (B-27):
(R)-Methyl 3-(2-tert-butylbenzamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (B-27)
Figure imgf000134_0002
A-07 B-27
2-tert-Butylbenzoesäure (0,75 g, 4,2 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst und bei 0°C wurden HATU (1 ,5 g, 4,2 mmol, 1 äq) und DIPEA (1 ,7 ml, 10,52 mmol, 2,5 äq) zugegeben und 30 min gerührt. Anschließend wurde (R)-Methyl 3-amino-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carboxylat (A-07) (804 mg, 4,2 mmol, 1 äq) in Dichlormethan (20 ml) gelöst zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan (250 ml) verdünnt, mit ges. Natnumhydrogencarbonatlösung (50 ml), ges. Ammoniumchloridlösung (50 ml), Wasser ( 50 ml) und ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 8-10% Ethylacetat in Hexan) gereinigt.
Ausbeute: 57 % (1 ,6 g, 4,56 mmol).
Synthese des Aminosäureesters B-28:
(R)-Methyl 1-(2-chlorbenzamido)-6-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat (B-28)
Figure imgf000135_0001
(R)-Methyl 1-amino-6-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat Hydrochlorid (A-05) (0,23 g, 1 ,18 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan und DIPEA (2.5 äq) unter Stickstoff gelöst und bei 0°C mit 2-Chlorbenzoesäurechlorid (0,15 ml, 1 ,18 mmol, 1 äq) versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit 10%iger Ammoniumchlorid- Lösung und mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel,
Cyclohexan:Ethylacetat 3:1) aufgereinigt und so das gewünschte Produkt (R)-Methyl 1-(2- chlorbenzamido)-6-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (B-28) erhalten.
Ausbeute: 83%
Synthese des Aminosäureesters B-29:
(R)-Methyl 3-(2-chlor-N-isobutylbenzamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (B-29)
Figure imgf000135_0002
A-08 B-29 TEA (1 ,4 ml, 10,1 mmol, 2,5 äq) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung aus (R)-Methyl 3-(isobutylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-08) (1 ,0 g, 4,04 mmol, 1 äq) in Dichlormethan (25 ml) gegeben und 15 min gerührt. Anschließend wurde 2- Chlorbenzoesäurechlorid (0,61 ml. 4,858 mmol, 1 ,2 äq) bei dieser Temperatur zugegeben und es wurde 1 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktion mit Dichlormethan (75 ml) verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% MeOH in Dichlormethan) gereinigt.
Ausbeute: 51 % (800 mg, 2,078 mmol).
Synthese des Aminosäureesters B-30:
3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure methyl ester (B-30)
Die Synthese von 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure methyl ester (B-30) wurde ausgehend von A-09 in Analogie zu B-01 durchgeführt.
Synthese des Aminosäureesters B-32:
(R)-Methyl 3-(2-chlor-3-fluorbenzamido)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat (B-32)
Figure imgf000136_0001
A-01 B-32
(3R)-3-Amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure methyl ester Hydrochlorid (A-01) (0,2 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan gelöst und unter Schutzgasatmosphäre bei 0°C mit DIPEA (2,5 äq) und 2-Chlor-3-fluorbenzoesäurechlorid (1 ,2 äq) versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, 1x mit ges. NaHC03-Lösung, 1x mit 10%iger Ammoniumchloridlösung und 1x mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
säulenchromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan:Ethylacetat 4:1) aufgereinigt.
Ausbeute: 92%
Synthese des Aminosäureesters B-36:
(R)-Methyl 3-(1 -naphthamido)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat (B-36)
Figure imgf000137_0001
(3R)-3-Amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure methyl ester Hydrochlorid (A-01) (1 ,098 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan gelöst und unter Schutzgasatmosphäre bei 0"C mit DIPEA (2,5 äq) und Naphthalin-1-carbonsäurechlorid (1 ,0 äq) versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 1 ,5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, 1 mit 10%iger Ammoniumchloridlösung und 1x mit ges. NaCI- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und säulenchromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan: Ethylacetat 3:1) aufgereinigt.
Ausbeute: 58%
Synthese des Aminosäureesters B-78:
(R)-Methyl 3-(1-naphthamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (B-78)
Figure imgf000137_0002
A-16 B-78
Zu einer Lösung aus Methyl 3-(tert-butylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-16) (1 ,0 g, 4,0485 mmol, 1 ,0 äq.), DMAP (980 mg, 8,097 mmol, 2,0 äq.) und DIPEA (14 ml, 8,9716 mmol, 20,0 äq.) in Acetonitril (40 ml) wurde bei 0°C 2-Chlorbenzoesäurechlorid (7,0 g, 40,485 mmol, 10,0 äq.) gegeben und das Gemisch anschließend 20 Stunden refluxiert. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionslösung konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml), Wasser (100 ml) und ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 10% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 2,0 g Synthese des Aminosäureesters B-80:
(R)-Methyl 3-(3-cyclopentyl-N-methylpropanamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (B-80)
Figure imgf000138_0001
A-11 B-80
(R)-Methyl 3-(methylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-11 ) (1 ,61 g, 7,85 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in DCM (50 ml) gelöst, bei 0°C mit TEA (2,72 ml, 19,62 mmol, 2,5 äq.) versetzt und 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde 3-Cyclopentylpropansäurechlorid (1 ,38 ml, 8,635 mmol, 1 , 1 äq.) zugegeben und das Gemisch 4 Stunden bei RT gerührt. Nach DC- Kontrolle wurde die Reaktionsmischung mit DCM (100 ml) verdünnt, mit Wasser (75 ml) und ges. NaCI-Lösung (75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 20% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 58 % (1 ,5 g, 4,56 mmol) Synthese des Aminosäureesters B-81 :
(R)-Methyl 3-(2-fluor-2-methylpropanamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (B-81)
Figure imgf000138_0002
A-07 B-81
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung der 2-Fluor-2-methylpropansäure (360 mg, 3,4 mmol, 1 äq) in THF (15 ml) wurde DIPEA (1 ,68 ml, 10,2 mmol, 3 äq) und HATU (1 ,29 g, 3,4 mmol, 1 äq) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung aus (R)-Methyl 3-amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-07) (650 mg, 3,4 mmol, 1 äq) in THF (5 ml) zugegeben und es wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml), gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (20 ml), Wasser (20 ml) sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen. Dann wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 2%
Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt.
Ausbeute: 52% (500 mg, 1 ,79 mmol)
Synthese des Aminosäureesters B-83:
(3R)-Methyl 3-(3,4-dimethylpentanamido)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxylat (B-83)
Figure imgf000139_0001
A-01 B-83
Zu einer eisgekühlten Lösung 3,4-Dimethylpentansäure (300 mg, 2,3 mmol, 1 äq) in THF (26 ml) wurde HATU (0.872 g, 2,3 mmol, 1 äq) und TEA (0,647 ml, 4,6 mmol, 2 äq) gegeben und es wurde 15 min gerührt. (3R)-3-Amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure methyl ester Hydrochlorid (A-01) (0,786 g, 3,5 mmol, 1 ,5 äq) wurde zur Reaktionslösung gegeben und das Gemisch anschließend über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
aufkonzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Kieselgel,
Cyclohexan:Ethylacetat 2:1) erhielt man das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 87 % (0.61 g)
Synthese des Aminosäureesters C-01 :
(R)-Methyl 1-(2-chlorphenylsulfonamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (C-01)
Figure imgf000139_0002
A-05 C-01
(R)-Methyl 1-amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat Hydrochlorid (A-02) (0,2 g, 0,881 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan und Triethylamin (2,5 äq) unter Stickstoff gelöst und bei 0°C mit 2-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid (0,185 g, 0,881 mmol 1 äq) versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt, und mit 10%iger Ammoniumchlorid- Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan: EE 4:1) aufgereinigt und so das gewünschte Produkt (R)-Methyl 1-(2-chlorphenylsulfonamido)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (C-01) erhalten.
Ausbeute: 87%
Synthese des Aminosäureesters C-03:
(R)-Methyl 3-(2-methylpropylsulfonamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (C-03)
Figure imgf000140_0001
A-07 C-03
Triethylamin (750 μΙ, 5,15 mmol, 3 äq) wurde bei 0°C zu einer Lösung aus (R)-Methyl 3- amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (A-07) (1 ,72 mmol, 1 äq) in Dichlormethan (10 ml) gegeben und 10 min gerührt. Eine Lösung aus 2-Methylpropan-1-sulfonyl chlorid (404 mg, 2,58 mmol, 1 ,5 äq), gelöst in Dichlormethan (5 ml), wurde zugetropft und es wurde 16 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel, 30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 93 % (500 mg, 1 ,6 mmol).
Synthese des Aminosäureesters C-04:
(R)-Methyl 3-(4-fluorphenylsulfonamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (C-04)
Figure imgf000140_0002
A-01 C-04
DIPEA (447 μΙ, 2,634 mmol, 3 äq) wurde bei 0°C zu einer Lösung aus (3R)-3-Amino-2,3- dihydro- H-inden-5-carbonsäure methyl ester Hydrochlorid (A-01) (0,878 mmol, 1 äq) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Eine Lösung aus 4-Fluorobenzen-1-sulfonyl chlorid (170 mg, 0,878 mmol, 1 äq), gelöst in Dichlormethan (6 ml) wurde zugetropft und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die
Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen mit 10%iger Ammoniumchloridlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. NaCI-Lösung (je 1 ) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat:Cyclohexan 1 :5) aufgereinigt.
Ausbeute: 88 %
Synthese des Aminosäureesters D-01 :
(R)-Methyl 3-(7-chloro-1 -oxoisoindolin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (D-01)
Figure imgf000141_0001
A-01 D-01
(3R)-3-Amino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure methyl ester Hydrochlorid (A-01) (1.757 mmol, 1 äq) wurde zu einer Lösung aus 2-Brommethyl-6-chlorbenzoesäure methyl ester (1 äq) in Toluol (5,4 ml) und Triethylamin (2.1 äq) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h refluxiert. Anschließend wurden ges. NaHC03- Lösung (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) zu der Mischung gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 0,05 N HCI-Lösung und ges. NaCI-Lösung extrahiert und über MgS04 getrocknet. Die Aufkonzentration der organischen Phase ergab das Rohprodukt, das
säulenchromatographisch (EthylacetatCyclohexan, 3:1) aufgereinigt wurde. So erhielt man das gewünschte Produkt (R)-Methyl 3-(7-chloro-1-oxoisoindolin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden- 5-carboxylat (D-01).
Ausbeute: 72% Synthese Aminosäureester D-03:
(R)-Methyl 4-(7-c
Figure imgf000142_0001
2-Brommethyl-6-chlorbenzoesäure methyl ester (1 ,689 mmol, 1.0 äq) wurde in Toluol (5,2 ml) und Triethylamin (2,534 mmol, 1.5 äq) gelöst und mit (R)-Methyl 4-aminochroman-7- carboxylat (A-04) (1 ,689 mmol, 1 äq) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h refluxiert und anschließend mit Wasser und Dichlormethan verdünnt. Die Phasen wurden getennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2x) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan: EE 3:1) aufgereinigt und das gewünschte Produkt (R)-Methyl 4-(7-chlor-1-oxoisoindolin-2-yl)chroman-7- carboxylat (D-03) so erhalten.
Ausbeute: 60%
Synthese des Aminosäureesters D-04:
(R)-Methyl 1 -(7-chlor-1 -oxoisoindolin-2-yl)-6-fiuor-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (D-04)
Figure imgf000142_0002
2-Brommethyl-6-chlorbenzoesäure methyl ester (1 ,75 mmol, 1.0 äq) wurde in Toluol (5,3 ml) und Triethylamin (3,675 mmol, 2,1 äq) gelöst und mit (R)-Methyl 1-amino-6-fluor-2,3-dihydro- 1 H-inden-5-carboxylat Hydrochlorid (A-05) (1 ,75 mmol, 1 äq) versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 16 h refluxiert und anschließend mit Ethylacetat und ges. NaHC03- Lösung verdünnt. Die Phasen wurden getennt, die organische Phase mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan:EE 2:1) aufgereinigt.
Ausbeute: 65% Synthese des Aminosäureesters D-05:
(R)-Methyl 4-(7-chlor-1 -oxoisoindolin-2-yl)-8-f luorchroman-6-carboxylat (D-05)
Figure imgf000143_0001
A-10 D-OS
2-Brommethyl-6-chlorbenzoesäure methyl ester (1 ,341 mmol, 1 ,0 äq) wurde in Toluol (4 ml) und Triethylamin (2,816 mmol, 2,1 äq) gelöst und mit (R)-Methyl 4-amino-8-fluorchroman-6- carboxylat Hydrochlorid (A-10) (1 ,75 mmol, 1 äq) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h refluxiert und anschließend mit DCM und Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getennt, die wässrige Phase 2x mit DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan:EE 2:1) aufgereinigt.
Ausbeute: 60%
3) Synthese der Acylierten- & Sulfonylierten Aminosäuren (E, F & G) Allgemeine Methode zur Synthese der Aminosäuren (E, F & G)
Figure imgf000144_0001
(D) (G) Synthese der Acylierten- & Sulfonylierten Aminosäuren (E, F & G)
Aminosäure Übersicht:
Figure imgf000145_0001
T/EP2011/004732
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
(R)-3-(3-Cyclopentyl-N-
E-82 methylpropanamido)-2,3-dihydro-1 H- siehe unten inden-5-carbonsäure (E-82)
(R)-3-(2-Fluor-2- Ausbeute: 93%
E-83 methylpropanamido)-2,3-dihydro-1 H- Die Synthese wurde inden-5-carbonsäure (E-83) ausgehend von B-81 analog E-82 durchgeführt.
Ausbeute: 87%
(R)-3-(N-lsopropyl-3-
E-84 Die Synthese wurde methylbutanamido)-2,3-dihydro-1H- ausgehend von B-82 inden-5-carbonsaure (E-84)
analog E-01 Methode 2 durchgeführt.
(3R)-3-(3,4-Dimethylpentanamido)- Ausbeute: 94%
E-85 2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure Die Synthese wurde
(E-85) ausgehend von B-83 analog G-01 durchgeführt.
E-86 ii (R)-3-(3-Methoxyisoxazol-5- Ausbeute: >99% carboxamido)-2,3-dihydro-1 H-inden- Die Synthese wurde 5-carbonsäure (E-86) ausgehend von B-84 analog G-01 durchgeführt.
(R)-3-(Cyclopentancarboxamido)-2,3- Ausbeute: >99%
E-87 dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure (E- Die Synthese wurde
87) ausgehend von B-85 analog G-01 durchgeführt.
(R)-3-(N-
Ausbeute: 94%
Ethylcyclopentanecarboxamido)-2,3-
E-88 Die Synthese wurde dihydro-1 H-inden-5-carbonsaure (E- ausgehend von B-86 88) analog G-01 durchgeführt.
(R)-3-(N-
Ausbeute: 91% Methylcyclopentanecarboxamido)-
E-89 Die Synthese wurde
2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure
ausgehend von B-87 (E-89) analog G-01 durchgeführt.
(R)-3-(2-Cyclopentyl-N- Ausbeute: 99%
E-90 methylacetamid)-2,3-dihydro-1 H- Die Synthese wurde inden-5-carbonsäure (E-90) ausgehend von B-88
CCT™ analog G-01 durchgeführt.
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Anmerkung: Bei Reaktionen, welche in Analogie zu einer beschriebenen Methode durchgeführt wurden, wurden die Reaktionsbedingungen ggf. angepasst, insbesondere in bezug auf die Reagenzien Equiv., den Austausch von Et3N gegen DIPEA bzw. von Magnesiumsulfat gegen Natriumsulfat und die Reaktionszeiten (diese wurden nach DC- Kontrolle angepasst). Falls notwendig wurde das Produkt säulenchromatographisch aufgereinigt.
Synthese der Aminosäure E-01 :
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoy l)amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure (E-01 )
Figure imgf000156_0001
B-01 E-01
Methode 1
LiOH (5 äq) wurde zu einer Suspension aus (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carbonsäure methyl ester (B-01) (8.569 mmol, 1 äq) in Methanol (35 ml) und Wasser (8 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch bei 25°C über Nacht gerührt. Methanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Diethylether und Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 1 HCl auf pH2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2x) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Aufkonzentration erhielt man das gewünschte Produkt (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1 H-inden- 5-carbonsäure (E-01).
Ausbeute: 93% oder
Methode 2
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1 H-inden- 5-carbonsäure methyl ester (B-01) (8,6 g, 26,13 mmol, 1 äq) in MeOH:THF (1 :1 , 70 ml) wurde LiOH.H20 (2,7 g, 65,32 mmol, 2,5 äq) in Wasser (35 ml) tropfenweise zugegeben und es wurde 3 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatograhischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser (100 ml) aufgenommen, mit 1 M HCl auf pH3 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 92 % (7,6 g, 24,12mmol). Synthese der Aminosäure E-27:
(R)-3-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure (E-27)
Figure imgf000157_0001
B-25 E-27
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus (R)-Methyl 3-(5-methylisoxazol-3-carboxamido)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (B-25) (1 ,6 g, 5,3 mmol, 1 äq) in MeOH.THF (1 :1 , 60 ml) wurde LiOH (3,0 g, 42,66 mmol, 8 äq) in Wasser (30 ml) tropfenweise zugegeben und es wurde 5 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatograhischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen, mit KHS04 auf pH 2 eingestellt und mit DC (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Ausbeute: 59 % (900 mg, 3,14 mmol).
Synthese der Aminosäure E-29:
(R)-3-(2-tert-Butylbenzamido)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure (E-29)
Figure imgf000157_0002
B-27 E-29
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus (R)-Methyl 3-(2-tert-butylbenzamido)-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carboxylat (B-27) (1 ,0 g, 2,8 mmol, 1 äq) in MeOH:THF (1 :1 , 60 ml) wurde LiOH.H20 (700 g, 17,0 mmol, 6 äq), in Wasser (30 ml) gelöst, tropfenweise zugegeben und es wurde 4 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatograhischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck reduziert, der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen, mit KHS04-Lösung sauer eingestellt und mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet.
Ausbeute: 900 mg
Synthese der Aminosäure E-31 :
(R)-3-(2-Chlor-N-isobuty lbenzamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure (E-31 )
Figure imgf000158_0001
B-29 E-31
Zu einer eisgekühlten (0°C) Lösung aus (R)-Methyl 3-(2-chlor-N-isobutylbenzamido)-2,3- dihydro-1H-inden-5-carboxylat (B-29) (0,8 g, 2,078 mmol, 1 äq) in MeOH:THF (1 :1 , 24 ml) wurde LiOH (173 mg, 4,156 mmol, 2 äq), gelöst in Wasser (12 ml), tropfenweise zugegeben und es wurde 8 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatograhischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung konzentriert, der Rückstand in Wasser (30 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 M HCl auf pH 3 eingestellt und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck konzentriert.
Ausbeute: 78 % (600 mg, 1 ,62 mmol).
Synthese der Aminosäure E-32:
3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure (E-32)
Die Synthese der Aminosäure E-32 wurde in Analogie zu Synthese der Aminosäure E-01 durchgeführt. Synthese der Aminosäure E-38:
(R)-3-(1 -Naphthamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure (E-38)
Figure imgf000159_0001
B-36 E-38
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus (R)-Methyl 3-(1-naphthamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carboxylat (B-36) (0,25 g, 0,724 mmol, 1 äq) in MeOH (3 ml) wurde LiOH.H20 (0,272 g, 3,62 mmol, 5 äq), in Wasser (0,6 ml) gelöst, tropfenweise zugegeben und das resultierende Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde LiOH.H20 (0,272 g, 3,62 mmol, 5 äq) nachdosiert, das Reaktionsgemisch auf 40°C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser und Diethylether aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 1 M HCl sauer eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Ausbeute: 96% (0,23g)
Synthese der Aminosäure E-82:
(R)-3-(3-Cyclopentyl-N-methylpropanamido)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure (E- 82)
Figure imgf000159_0002
B-80 E-82
(R)-Methyl 3-(3-cyclopentyl-N-methylpropanamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (B-80) (1 ,5 g, 4,56 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH:THF:H20 (1 :1:1 , 24 ml) gelöst, bei 0°C mit LiOH H20 (383 mg, 9,118 mmol, 2,0 äq.) versetzt und das Gemisch 4 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser (15 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 3 M HCI-Lösung auf pH 1-2 eingestellt und mit DCM (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufeinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 83 % (1 ,2 g, 0,415 mmol)
Synthese der Aminosäure F-03:
(R)-3-(2-Methylpropylsulfonamido)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure (F-03)
Figure imgf000160_0001
C-03 F-03
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus (R)-Methyl 3-(2-methylpropylsulfonamido)-2,3-dihydro- 1 H-inden-5-carboxylat (C-03) (500 mg, 1 ,6 mmol, 1 äq) in MeOH HF (1 :1 , 12 ml) wurde LiOH.H20 (200 mg, 4,8 mmol, 3 äq) in Wasser (3 ml) tropfenweise zugegeben und 6 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatograhischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen, mit 2M HCI-Lösung auf pH 2 eingestellt und mit Dichlormethan (2 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet.
Ausbeute: 450 mg
Synthese der Aminosäure G-01 :
(R)-3-(7-Chlor-1-oxoisoindolin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure (G-01)
Figure imgf000161_0001
D-01 G-01
KOH (1 mol/l aq) (2 äq) wurde zu einer Suspension aus of (R)-Methyl 3-(7-chloro-1- oxoisoindolin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (D-01) (0,42 mmol, 1 äq) in einer Mischung aus Ethanol (4 ml) und Wasser (1 ,6 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Diethylether und Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 1 N HCl auf pH3 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Aufkonzentration erhielt man das gewünschte Produkt (R)-3-(7-Chlor-1- oxoisoindolin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure (G-01 ).
Ausbeute: 82%
Synthese der Aminosäure G-05:
(R)-4-(7-Chlor-1-oxoisoindolin-2-yl)-8-fluorchroman-6-carbonsäure (G-05)
Figure imgf000161_0002
D-05 G-05 KOH (1 mol/l aq) (2 äq) wurde zu einer Suspension aus of (R)-Methyl 4-(7-chlor-1- oxoisoindolin-2-yl)-8-fluorchroman-6-carboxylat (D-05) (0,8 mmol, 1 äq) in einer Mischung aus Ethanol (4,6 ml) und Wasser (1 ,6 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in
Diethylether und Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 1 HCl auf pH3 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat: Cyclohexan 1 :1) aufgereinigt.
Ausbeute: 62%
B. Aminbausteine Übersicht: Aminbausteine
Figure imgf000163_0001
2,2-Dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1- yl)cyclohexanamin (AMN-13)
AMN-13
siehe unten
N-Methyl-1-(pyridin-2-yl)piperidin-4-amin (AMN- 14)
AMN-14
kommerziell erhältlich bei UkrOrgSynthesis
I (Order No.: BBV-32060162)
N-Methyl-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-amin
(AMN-15)
AMN-15
H
I kommerziell erhältlich bei UkrOrgSynthesis
(Order No.: BBV-29386844)
N-Cyclopropyl-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-amin
(AMN-16)
AMN-16
A kommerziell erhältlich bei UkrOrgSynthesis
(Order No.: BBV-5632149)
N-Methyl-1-(pyridin-4-yl)pyrrolidin-3-amin Dihydrochlorid (AMN-17)
A N-17
| 2HC1
siehe unten
N,1'-Dimethyl-1 ,4'-bipiperidin-4-amin (AMN-18)
AMN-18
kommerziell erhältlich bei UkrOrgSynthesis
I (Order No.: BBV-15972202)
1 '-Methyl-1 ,4'-bipiperidin-4-amin (AMN-19)
AMN- 9
kommerziell erhältlich bei UkrOrgSynthesis (Order No.: BBV-25471444)
N-Methyl-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)piperidin-4-amin
(AMN-20)
AMN-20
kommerziell erhältlich bei UkrOrgSynthesis
1 (Order No.: BBV-32067238)
N-Methyl-1-((2-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4- yl)methyl)piperidin-4-amin Hydrochlorid (AMN-
AMN-21 21)
1 HCl
siehe unten
Figure imgf000165_0001
siehe unten
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
I
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
i
Figure imgf000170_0001
(a) Es fiel kein Feststoff aus, daher wurde das Reaktionsgemisch vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (2 x 30 ml) aufgenommen, das Lösungmittel eingeengt und das Produkt im Vakuum getrocknet.
* Ausbeute der letzten Stufe Synthese des Amins AMN-01 :
2-(1 -(Pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin (AMN-01)
Figure imgf000171_0001
Stufe-(i): tert-Butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyliden)piperidin-1-carboxylat
Zu einer eiskalten (0°C) Suspension von NaH (1 ,56 g, 65,32 mmol, 1 ,3 äq) in THF (50 ml) wurde langsam eine Lösung aus tert-Butyl 4-oxopiperidin-1-carboxylat (10,0 g, 50,25 mmol, 1 äq) in THF (50 ml) zugetropft und es wurde 30 min gerührt. Triethylphosphonoacetat (12,96 ml, 65,32 mmol, 1 ,3 äq), in THF (50 ml) gelöst, wurde zugegeben und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5 ml) hydrolisiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Kieselgel, 3% Ethylacetat in Hexan) erhielt man das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 78 % (10,5 g, 39,03 mmol).
Stufe-(ii): tert-Butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-1 -carboxylat
tert-Butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyliden)piperidin-1-carboxylat (5,0 g, 18,58 mmol, 1 äq) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 30 min mit Argon entgast. Pd-C (500 mg, 10%ig) wurde zugegeben und es wurde unter Ballondruck (H2) 12 h bei RT hydriert. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert, mit Ethanol (200 ml) gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert.
Ausbeute: 89 % (4,5 g, 16,6 mmol). I
Stufe-(iii): tert-Butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-carboxylat
LAH (819 mg, 21 ,58 mmol, 1 ,3 äq) wurde in THF (50 ml) bei 0°C vorgelegt, eine Lösung aus tert-Butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-1-carboxylat (4,5 g, 16,60 mmol, 1 äq) in THF (50 ml) zugetropft und anschließend 1 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde das Reaktionsgemisch mit ges. Natriumsulfatlösung (2 ml) hydrolisiert, über Celite filtriert und mit THF (300 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und man erhielt ein farbloses Öl, das ohne weitere Aufreinigung und Analytik in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
Ausbeute: 92 % (3.5 g, 15.28 mmol).
Stufe-(iv): tert-Butyl 4-(2-(methylsulfonyloxy)ethyl)piperidin-1-carboxylat
Zu einer eisgekühlten (0°C) Lösung aus tert-Butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-carboxylat (5,0 g, 21 ,8 mmol, 1 äq) und Triethylamin (6 ml, 43,6 mmol, 2 äq) in Dichlormethan (30 ml) wurde Methansulfonsäurechlorid (2,5 ml, 32,7 mmol, 1 ,5 äq) gegeben und es wurde 1 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhielt ein gelbes Öl, welches ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
Stufe-(v): tert-Butyl 4-(2-(dibenzylamino)ethyl)piperidin-1 -carboxylat
Zu einer Lösung aus tert-Butyl 4-(2-(methylsulfonyloxy)ethyl)piperidin-1 -carboxylat (6,5 g, 21 ,24 mmol, 1 äq) und Triethylamin (3,2 ml, 23,36 mmol, 1 ,1 äq) in Toluol (100 ml) wurde Dibenzylamin (4,1 ml, 21 ,24 mmol, 1 äq) gegeben und 72 h refluxiert. Anschließend wurde die Reaktionslösung eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan (300 ml) aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Kieselgel, 5% Ethylacetat in Hexan) erhielt man einen gelben Feststoff.
Ausbeute: 67 % (5,8 g, 14,21 mmol).
Stufe-(vi): N,N-Dibenzyl-2-(piperidin-4-yl)ethanamin
tert-Butyl 4-(2-(dibenzylamino)ethyl)piperidin-1 -carboxylat (5,0 g, 12,25 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. TFA (25 ml) wurde tropfenweise bei dieser Temperatur zugegeben und anschließend wurde 1 h bei RT gerührt. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung unter
vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Stufe-(vii): N,N-Dibenzyl-2-(1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin
N,N-Dibenzyl-2-(piperidin-4-yl)ethanamin (2,4 g, 7,79 mmol, 1 äq) und 4-Brompyridin HBr (1 ,97 g, 10,12 mmol, 1 ,3 äq) wurden in n-Butanol (30 ml) und DIPEA (3,3 ml, 19,47 mmol, 2,5 äq) gelöst und das Gemisch 48 h refluxiert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, 3,5% MeOH in Dichlormethan) erhielt man einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 53 % (1 ,6 g, 4,15 mmol).
Stufe-(viii): 2-(1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin (A N-01)
N,N-Dibenzyl-2-(1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin (1 ,4 g, 3,63 mmol, 1 äq) wurde in Ethanol (80 ml) gelöst und 30 min mit Stickstoff entgast. 20 % Pd(OH)2 (800 mg) wurde zugegeben und es wurde unter Ballondruck (H2) 48 h bei RT hydriert. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert, mit Ethanol (200 ml) gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck reduziert.
Ausbeute: 94 % (700 mg, 3,41 mmol). Synthese des Amins AMN-03:
(1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)methanamin Dihydrochlorid (AMN-03)
Figure imgf000173_0001
Stufe-(i): tert-Butyl (1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)methylcarbamat
Zu einer Lösung von terf-Butyl piperidin-4-ylmethylcarbamat (3 g, 15 mmol) in DMSO wurde unter Schutzgasatmosphäre Kaliumcarbonat (3 äq), L-Proline (0.4 äq), Cul (0.2 äq) und 4- Brompyridin (1 äq) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 h auf 100 °C erhitzt. Nach abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Ethylacetat und ges. Natriumchloridlösung verdünnt, über Celite filtriert und der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen. Die Phasen wurden getrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt.
Ausbeute: 30% Stufe-(ii): (1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)methanamin Dihydrochlorid (AMN-03)
terf-Butyl (1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)methylcarbamat(7 g, 24.4 mmol) wurde in Methanol gelöst, im Eisbad gekühlt, mit Acetylchlorid (8.6 ml, 121.8 mmol) versetzt und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser / Dichlormethan aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x) gewaschen und an der Gefriertrocknung getrocknet.
Ausbeute: quantitativ
Synthese des Amins AMN-06:
N-Methyl-1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-amin (AMN-06)
Figure imgf000174_0001
Stufe-(i): 8-(Pyridin-4-yl)-1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan
1 ,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (10,0 g, 69,9 mmol, 1 äq) und 4-Brompyridin Hydrochlorid (16,2 g, 83,7 mmol, 1 ,2 äq) wurden in n-Butanol (120 ml) und DIPEA (23 ml, 139,8 mmol, 2 äq) gelöst und 14 h refluxiert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, 3% MeOH in Dichlormethan) erhielt man das gewünschte Produkt als weißen Feststoff.
Ausbeute: 58 % (9.0 g, 40,9 mmol). Stufe-(ii): 1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-on
8-(Pyridin-4-yl)-1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan wurde bei 0°C in eisgekühlter konzentrierter HCl (6 ml) gelöst und 10 min gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung mit 2 M NaOH auf pH 10-12 eingestellt und mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (je 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Stufe-(iü): N-Methyl-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-amin (AMN-06)
Essigsäure (150 μΙ) wurde zu einer Lösung aus 1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-on (450 mg, 2,55 mmol, 1 äq) und Methylamin Hydrochlorid (190 mg, 2,81 mmol, 1 ,1 äq) in Methanol (10 ml) gegeben und es wurde 20 min bei RT gerührt. Anschließend wurde NaBH3CN (166 mg, 2,81 mmol, 1 ,1 äq) portionsweise zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingeengt, der Rückstand in Chloroform (100 ml) aufgenommen, mit ges. K2C03- Lösung (30 ml) und ges. NaCI-Lösung (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt (gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 82 % (400 mg, 2,09 mmol).
Synthese des Amins AMN-09:
(S)-1-(1-Cyclopropylpiperidin-4-yl)pyrrolidin-3-amine Trihydrochlorid (AMN-09)
Figure imgf000175_0001
Stufe-(i): (S)-tert-Butyl 1-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamat
Natriumtriacetoxyborhydrid (2,874 mmol, 1 ,07 äq) wurde zu einer Lösung aus (3S)-(-)-(Tert- butoxycarbonylamino)pyrrolidin (0,5 g, 2,686 mmol, 1 äq) und 1-Cyclopropylpiperidin-4-on (3,062 mmol, 1 ,14 äq) in Dichlormethan (17 ml) und Essigsäure (0,25 ml) gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde 2 N NaOH Lösung zugegeben und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach
säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylaceta Ethanol, 10:1) erhielt man das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 98% (0,81 g)
Stufe-(ii): (S)-1-(1-Cyclopropylpiperidin-4-yl)pyrrolidin-3-amine Trihydrochlorid (AMN- 09)
(S)-tert-Butyl 1-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamat (0.87 g, 2.282 mmol) wurde in Methanol (4,6 ml) gelöst und HCl in Methanol (1 ,25 M, 9,1 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 50°C erwärmt und anschließend bei RT über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bis zur Hälfte I eingeengt und mit Diethylether versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde wiederum abfiltriert.
Ausbeute: >99% (0,72 g). Synthese des Amins AMN-10:
(1-(Pyridin-4-yl)piperidin-3-yl)methanamin Dihydrochlorid (AMN-10)
Figure imgf000176_0001
Stufe-(i): tert-Butyl (1-(pyridin-4-yl)piperidin-3-yl)methylcarbamat
(+/-)-3-(Boc-aminomethyl)piperidin (500 mg, 2,335 mmol, 1 äq) und 4-Chlorpyridin
Hydrochlorid (7,01 mmol, 3 äq) wurden in 2-Propanol (4,5 ml) und DIPEA (9,4 mmol, 4 äq) gelöst und16 h refluxiert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit ges. NaHC03-Lösung verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat: Ethanol 10:1 + Ammoniak (25%ig aq)) gereinigt.
Ausbeute: 53%
Stufe-(ii): (1-(Pyridin-4-yl)piperidin-3-yl)methanamin Dihydrochlorid (AMN-10) tert-Butyl (1-(pyridin-4-yl)piperidin-3-yl)methylcarbamat (0,35 g, 1 ,2 mmol, 1 äq) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Acetylchlorid (0,42 ml, 6,0 mmol, 5 äq) versetzt. Die Reaktionslösung wurde 12 h bei RT gerührt und anschließend mit Diethylether (20 ml) verdünnt. Der entstandene weiße Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 79% I
Synthese des Amins AMN-13:
2,2-Dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexanamin (AMN-13)
Figure imgf000177_0001
Stufe-(i): 7,7-DimethyM ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-on
Eine Lösung aus Bu'OK (39,0 g, 352,157 mmol, 2,2 äq) in THF (250 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung aus 1 ,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on (25 g, 160,7 mmol, 1 äq) in THF (500 ml) gegeben. Anschließend wurde bei 0°C Methyliodid (60 ml, 960,43 mmol, 6 äq) zugetropft und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und anschließend säulenchromatographisch (Kieselgel, 3% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt als ein hellgelbes öl.
Ausbeute: 21 % (6,18 g, 33,58 mmol).
Stufe-(ii): N-(4-Methoxybenzyl)-7,7-dimethyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amin
7,7-Dimethyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-on (2,8 g, 15,217 mmol, 1 äq) und 4- Methoxybenzylamin (2,08 g, 15,217 mmol, 1 äq) wurden in Dichlormethan (100 ml) gelöst und 3 h bei RT gerührt. Na(OAc)3BH (9,67 g, 45,65 mmol, 3 äq) wurde bei 0°C portionsweise zugegeben und es wurde 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) und ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Alox neutral, 10% Ethylacetat in Hexan) gereinigt.
Ausbeute: 46 % (2, 13 g, 6,98 mmol). )
Stufe-(iii): 7,7-Dimethyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amin
N-(4-Methoxybenzyl)-7,7-dimethyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amin (2,3 g, 7,54 mmol, 1 äq) wurde in MeOH (30 ml) gelöst, Pd(OH)2 (690 mg) wurde zugegeben und unter Ballondruck (H2) wurde 2 h bei RT hydriert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Alox neutral, 1 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt als ein gelbes Öl.
Ausbeute: 72 % (1 ,0 g, 5,41 mmol).
Stufe-(iv): Benzyl 7,7-dimethyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylcarbamat
7,7-Dimethyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amin (1 ,3 g, 7,027 mmol, 1 äq) wurde in
Triethylamin (3,89 ml, 28, 10 mmol, 4 äq) und Dichlormethan (25 ml) gelöst, bei 0°C tropfenweise zu einer 50%igen Lösung aus Cbz-Cl (2,56 ml, 8,432 mmol, 1 ,2 äq) in Toluol gegeben und das Gemisch anschließend 2 h bei RT gerührt. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit Wasser (75 ml), ges. NH4CI-Lösung (75 ml) und ges. NaCI-Lösung (75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Kieselgel, 15% Ethylacetat in Hexan) erhielt man das gewünschte Produkt als ein farbloses, viskoses Öl.
Ausbeute: 34 % (960 mg, 3,0 mmol).
Stufe-(v): Benzyl 2,2-dimethyl-4-oxocyclohexylcarbamat
Zu einer Lösung aus Benzyl 7,7-dimethyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylcarbamat (1 ,4 g, 4,3887 mmol, 1 äq) in MeOH (14 ml) wurde 2 M HCl (14 ml) gegeben und 18 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) basisch eingestellt. Anschließend wurde mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) und ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt.
Ausbeute: 91 % (1 , 1 g, 4,0 mmol).
Stufe-(vi): Benzyl 2,2-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexylcarbamat
N-Methylpiperazin (0,620 ml, 5,6 mmol, 2 äq) wurde bei 0°C zu einer Lösung aus Benzyl 2,2- dimethyl-4-oxocyclohexylcarbamat (770 mg, 2,8 mmol, 1 äq) in Dichlormethan (15 ml) gegeben und 2 h bei RT gerührt. Na(OAc)3BH (1 ,78 g, 8,4 mmol, 3 äq) wurde bei 0°C portionsweise zugegeben und es wurde 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan (60 ml) verdünnt, mit Wasser (50 ml) und ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Alox neutral, 1 % MeOH in Dichlormethan) erhielt man einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 44 % (440 mg, 1 ,225 mmol).
Stufe-(vii): 2,2-Dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexanamin (AMN-13)
Benzyl 2,2-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexylcarbamat (0,5 g, 1 ,393 mmol, 1 äq) wurde in MeOH (6 ml) gelöst, Pd(OH)2 (150 mg) wurde zugegeben und es wurde 2 h bei RT unter Ballondruck (H2) hydriert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhielt so das gewünschte Produkt, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
Ausbeute: 95 % (300 mg, 1 ,33 mmol).
Synthese des Amins AMN-17:
N-Methyl-1-(pyridin-4-yl)pyrrolidin-3-amin Dihydrochlorid (AMN-17)
Figure imgf000179_0001
Stufe-(i): tert-Butyl methyl(1-(pyridin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)carbamat
3-(N-Tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)pyrrolidin (4,993 mmol, 1 äq) und 4-Chlorpyridin Hydrochlorid (14,979 mmol, 3 äq) wurden in 2-Propanol (15 ml) und DIPEA (19,972 mmol, 4 äq) gelöst und 16 h refluxiert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit ges. NaHC03-Lösung verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat: Ethanol 10:1 + Ammoniak (25%ig aq)) gereinigt.
Ausbeute: 61 %
Stufe-(ii): N-Methyl-1-(pyridin-4-yl)pyrrolidin-3-amin Dihydrochlorid (AMN-17)
tert-Butyl methyl(1-(pyridin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)carbamat (3,028 mmol, 1 äq) wurde in Ethanol (11 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Acetylchlorid (15,14 mmol, 5 äq) versetzt. Nach 16 h rühren bei RT fiel ein Feststoff aus. Ethanol wurde etwas aufkonzentriert, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 94%
Synthese des Amins AMN-21 :
N-Methyl-1 -((2-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-4-yl)methyl)piperidin-4-amin Hydrochlorid (AMN- 21)
Figure imgf000180_0001
Stufe-(i): tert-Butyl methyl(1-((2-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl)methyl)piperidin-4- yl)carbamat
tert-Butyl methyl(piperidin-4-yl)carbamat (2,333 mmol, 1 äq) und 2-(pyrrolidin-1- yl)isonicotinaldehyd (2,66 mmol, 1 , 14 äq) wurden in Dichlormethan (15 ml) gelöst und mit Essigsäure (5,459 mmol, 2,34 äq) und Natriumtriacetoxyborhydrid (3,266 mmol, 1 ,4 äq) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wurde das Reaktionsgemisch mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat:Cyclohexan 2: 1 )aufgereinigt.
Ausbeute: 64%
Stufe-(ii): N-Methyl-1 -((2-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl)methyl)piperidin-4-amin
Hydrochlorid (AMN-21)
tert-Butyl methyl(1 -((2-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)carbamat (1 ,469 mmol, 1 ,0 äq) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Acetylchlorid (7,345 mmol, 5 äq) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die DC-Kontrolle ergab keine vollständige Umsetzung. Acetylchlorid (1 äq) wurde nachdosiert und das Reaktionsgemisch 1 h bei 50°C gerührt. Es fiel ein Feststoff aus. Ethanol wurde leicht aufkonzentriert, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: >99% ι
Synthese des Amins AMN-27:
1-(2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-N-methylpiperidin-4-amin (AMN-27)
Figure imgf000181_0001
Stufe 1 : Benzyl 1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat
Eine Mischung aus Benzyl methyl(piperidin-4-yl)carbamat (Stufe 3 AMN-52) (17.24 mmol, 1.0 eq.), 4-Chlor-2,6-dimethylpyrimidin (2,94 g, 2068 mmol, 1 ,2 äq.) and K2C03 (4,76 g, 34,48 mmol, 2,0 äq.) in Aceton (80 ml) wurde 14 Stunden refluxiert. Die Mischung wurde konzentriert, der Rückstand in Wasser (150 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde Wasser (150 ml) und ges. NaCI- Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 70%
Ethylacetat/Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 62 % (3.8 g, 10.73 mmol)
Stufe 2: 1-(2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-N-methylpiperidin-4-amin (AMN-27)
Benzyl 1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat (3,6 g, 10,169 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (40 ml) gelöst und 15 min mit N2 entgast. Anschließend wurde mit Pd(OH)2 (800 mg) versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Ballondruck hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und mit Methanol (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das
Rohprodukt ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 95 % (2.12 g, 9.636 mmol)
Synthese des Amins AMN-28:
N,3,3-Trimethyl-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-amin (AMN-28)
Figure imgf000182_0001
Stufe-(i): tert-Butyl 3,3-dimethyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat
Eine Suspension aus Bu'OK (28,0 g, 251 ,25 mmol, 2,5 äq) in THF wurde bei 0°C
tropfenweise zu einer Lösung aus tert-Butyl 4-oxopiperidin-1-carboxylat (20 g, 100,5 mmol, 1 äq) in THF (500 ml) gegeben und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde Methyliodid (15,5 ml, 251 ,0 mmol, 2,5 äq) zugetropft und 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, mit ges. NaCI-Lösung (2 x 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt.
Ausbeute: 18 % (4 g, 17,6 mmol).
Stufe-(ii): tert-Butyl 4-(4-methoxybenzylamino)-3,3-dimethylpiperidin-1 -carboxylat
Das tert-Butyl 3,3-dimethyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat (3,3 g, 14,53 mmol, 1 äq) und 4- Methoxybenzylamin (3,98 g, 29,07 mmol, 2 äq) wurden in Dichlormethan (40 ml) gelöst und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt und portionsweise mit Na(OAc)3BH (9,24 g, 43,61 mmol, 3 äq) versetzt. Anschließend wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Alox neutral, 10%
Ethylacetat in Hexan) gereinigt (farbloses Öl).
Ausbeute: 38 % (1 ,948 g, 5,59 mmol). Stufe-(iii): tert-Butyl 4-((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)-3,3-dimethylpiperidin-1 - carboxylat
NaH (335 mg, 8,39 mmol, 1 ,5 äq, 60% in Mineralöl) wurde zu einer Lösung aus tert-Butyl 4- (4-methoxybenzylamino)-3,3-dimethylpiperidin-1 -carboxylat (1 ,948 g, 5,59 mmol, 1 äq) in DMF (15 ml) gegeben. Anschließend wurde Methyliodid (525μΙ, 8,39 mmol, 1 ,5 äq) bei 0°C zugegeben und die Reaktion 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die
Reaktionsmischung mit Eiswasser (100 ml) hydrolisiert und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 10% Ethylacetat in Hexan) gereinigt (farblose Flüssigkeit).
Stufe-(iv): N-(4-Methoxybenzyl)-N,3,3-trimethylpiperidin-4-amin
tert-Butyl 4-((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)-3,3-dimethylpiperidin-1-carboxylat (1 ,87 g, 5,17 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan (4 ml) gelöst, bei 0°C mit TFA (4 ml) versetzt und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, in Toluol aufgenommen und erneut getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere
Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe-(v): N-(4-Methoxybenzyl)-N,3,3-trimethyl-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-amin
N-(4-Methoxybenzyl)-N,3,3-trimethylpiperidin-4-amin (5,17 mmol, 1 äq) und 4-Brompyridin Hydrochlorid (1 ,509 g, 7,76 mmol, 1 ,5 äq) wurden in n-Butanol (40 ml) und DIPEA (4,26 ml, 25,87 mmol, 5 äq) gelöst und 16 h refluxiert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, 5% MeOH in Dichlormethan) erhielt man das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 40 % (700 mg, 2,06 mmol).
Stufe-(vi): N,3,3-Trimethyl-1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-amin (AMN-28)
Eine Lösung aus N-(4-Methoxybenzyl)-N,3,3-trimethyl-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-amin (320 mg, 0,944 mmol, 1 äq) in MeOH (6 ml) wurde 15 min mit Stickstoff entgast, anschließend wurde Pd(OH)2 (320 mg) zugegeben und unter Ballondruck (H2) 5 h bei RT hydriert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 92 % (190 mg, 0,867 mmol). I
Synthese des Amins AMN-29:
N-Methyl-1 -(1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)methanamin (AMN-29)
Figure imgf000184_0001
Stufe-(i): 8-(Pyridin-4-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan
1 ,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (10,0 g, 69,9 mmol, 1 äq) und 4-Brompyridin HBr (16,2 g, 83,7 mmol, 1 ,2 äq) wurden in n-Butanol (120 ml) und DIPEA (23 ml, 139,8 mmol, 2,0 äq) gelöst und 14 h refluxiert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, 3% MeOH in Dichlormethan) erhielt man das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 58 % (9.0 g, 40,9 mmol).
Stufe-(ii): 1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-on
8-(Pyridin-4-yl)-1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (2,6 g, 1 1 ,82 mmol, 1 äq) wurde bei 0°C in eisgekühlter konzentrierter HCl ( 15 ml) gelöst und 10 min gerührt. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung mit 2 N NaOH auf pH 10-12 eingestellt und mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 150 ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck reduziert. Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. I
Stufe-(iii): 1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-carbonitril
Zu einer Lösung aus 1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-on (1 ,44 g, 8,18 mmol, 1 äq) und TOSMIC (1 ,91 g, 9,81 mmol, 1 ,2 äq) in DME (20 ml) and EtOH (0,5 ml) wurde bei -5°C 'BuOK (2,29 g, 20,45 mmol, 2,5 äq) portionsweise zugegeben und anschließend 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasser (50 ml) hydrolisiert, mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, 4% MeOH in
Dichlormethan) erhielt man das gewünschte Produkt als einen braunen Feststoff.
Ausbeute: 34 % (530 mg, 2,83 mmol).
Stufe-(iv): (1 -(Pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)methanamin
Bei 0°C wurden BH3-DMS (1 ,089 ml, 11 ,336 mmol, 4 äq) und BF3-Et20 (355 μΙ, 2,83 mmol, 1 äq) zu einer Lösung aus 1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-carbonitril (530 mg, 2,83 mmol, 1 äq) in THF (10 ml) gegeben und 1 h auf Siedetemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit MeOH (15 ml) hydrolisiert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltende weiße Feststoff wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: quantitativ
Stufe-(v): tert-Butyl (1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)methylcarbamat
(1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)methanamin (540 mg, 2,83 mmol, 1 äq) wurde in
Dichlormethan (15 ml) und Triethylamin (0,98 ml, 7,06 mmol, 2,5 äq) gelöst. Anschließend wurde Boc-Anhydrid (725 μΙ, 3,39 mmol, 1 ,2 äq) bei 0°C unter Rühren zugegeben und 2 h gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktion mit
Dichlormethan (70 ml) verdünnt, mit Wasser (30 ml) und ges. NaCI-Lösung (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch (Alox neutral, 1% MeOH in Dichlormethan) gereinigt.
Ausbeute: 22 % (180 mg, 0,618 mmol).
Stufe-(vi): N-Methyl-1-(1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)methanamin (AMN-29)
Zu einer Suspension von LAH (188 mg, 4,94 mmol, 8 äq) in THF (4 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus tert-Butyl (1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)methylcarbamat (180 mg. 0,618 mmol, 1 äq) in THF (4 ml) getropft und 16 h auf Siedetemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit H20:THF (9:1 , 2 ml) und 10% NaOH Lösung (0,4 ml) bei 0°C hydrolisiert, mit THF (25 ml) verdünnt und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das entstandene Amin wurde ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 150 mg.
Synthese des Amins AMN-30:
N-Methyl-2-(1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin (AMN-30)
Figure imgf000186_0001
Stufe-(i): tert-Butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyliden)piperidin-1 -carboxylat
Zu einer Suspension von NaH (1 ,56 g, 65,32 mmol, 1 ,3 äq) in THF (50 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus tert-Butyl 4-oxopiperidin-1 -carboxylat (10,0 g, 50,25 mmol, 1 äq) in THF (50 ml) gegeben und 30 min gerührt. Triethylphosphoracetat (12,96 ml, 65,32 mmol, 1 ,3 äq) in THF (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben und es wurde 2 h bei RT gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 ml) hydrolisiert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Rohsubstanz wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 3% Ethylacetat in Hexan) gereinigt (weißer Feststoff).
Ausbeute: 78 % (10,5 g, 39,03 mmol).
Stufe-(ii): tert-Butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-1 -carboxylat
tert-Butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyliden)piperidin-1-carboxylat (5,0 g, 18,58 mmol, 1 äq) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 30 min mit Stickstoff entgast. Pd-C (500 mg, 10%ig) wurde zugegeben und es wurde unter Ballondruck (H2) 12 h bei RT hydriert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert, mit Ethanol (200 ml) gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert.
Ausbeute: 89 % (4,5 g, 16,6 mmol).
Stufe-(iii): tert-Butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-carboxylat
LAH (819 mg, 21 ,58 mmol, 1 ,3 äq) wurde in THF (50 ml) bei 0°C vorgelegt, eine Lösung aus tert-Butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-1-carboxylat (4,5 g, 16,60 mmol, 1 äq) in THF (50 ml) zugetropft und anschließend 1 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde das Reaktionsgemisch mit ges. Natriumsulfatlösung (2 ml) hydrolisiert, über Celite filtriert und mit THF (300 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhielt ein farbloses Öl, das ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
Ausbeute: 92 % (3,5 g, 15,28 mmol).
Stufe-(iv): tert-Butyl 4-(2-(methylsulfonyloxy)ethyl)piperidin-1 -carboxylat
Zu einer eisgekühlten (0°C) Lösung aus tert-Butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1 -carboxylat (1 ,0 g, 4,37 mmol, 1 äq) und Triethylamin (1 ,2 ml, 8,7 mmol, 2,0 äq) in Dichlormethan (10 ml) wurde Methansulfonsäurechlorid (0,41 ml, 6,5 mmol, 1 ,5 äq) gegeben und 1 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (75ml) verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhielt ein gelbes Öl, welches ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
Stufe-(v): tert-Butyl 4-(2-(benzylamino)ethyl)piperidin-1 -carboxylat
Zu einer Lösung aus tert-Butyl 4-(2-(methylsulfonyloxy)ethyl)piperidin-1 -carboxylat (0,9 g, 2,93 mmol, 1 äq) und Triethylamin (0,8 ml, 5,86 mmol, 2 äq) in Toluol (50 ml) wurde
Benzylamin (345 μΙ, 3,22 mmol, 1 ,1 äq) gegeben und 48 h refluxiert. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen, mit Wasser (30 ml) und ges. NaCI-Lösung (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Kieselgel, Ethylacetat) erhielt man einen gelben Feststoff.
Ausbeute: 43 % (400 mg, 1 ,25 mmol). )
Stufe-(vi): tert-Butyl 4-(2-(benzyl(methyl)amino)ethyl)piperidin-1 -carboxylat
Bei 0°C wurde eine Lösung aus tert-Butyl 4-(2-(benzylamino)ethyl)piperidin-1 -carboxylat (400 mg, 1 ,25 mmol, 1 äq) in THF (10 ml) zu einer Suspension von NaH (110 mg, 2,74 mmol, 1 ,3 äq, 60 % in Mineralöl) in DMF (4 ml) getropft und 30 min gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus Jodmethan (93μΙ, 1 ,5 mmol, 1 ,2 äq) in THF (2 ml) bei 0°C zugetropft und 2 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die
Reaktionsmischung mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, 60% Ethylacetat in Hexan) erhielt man einen hellgelben Feststoff.
Ausbeute: 34 % (140 mg, 0,42 mmol).
Stufe-(vii): N-Benzyl-N-methyl-2-(piperidin-4-yl)ethanamin
Zu einer Lösung aus tert-Butyl 4-(2-(benzyl(methyl)amino)ethyl)piperidin-1 -carboxylat (600 mg, 1 ,8 mmol, 1 äq) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei 0°C TFA (2,78 ml) getropft und 1 h bei RT gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die
Reaktionsmischung bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (50 ml) gelöst, Amberlyst A-21 lonen-Austauscherharz (2 g) wurde zugegeben und 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe-(viii): N-Benzyl-N-methyl-2-(1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin
N-Benzyl-N-methyl-2-(piperidin-4-yl)ethanamin (600 mg, 2,58 mmol, 1 äq) und 4-Brompyridin HBr (553 mg, 2,84 mmol, 1 ,1 äq) wurden in n-Butanol (15 ml) gelöst, mit DIPEA (2,34 ml, 12,9 mmol, 5 äq) versetzt und 16 h refluxiert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand
säulenchromatographisch (Alox 5-7% MeOH in Dichlormethan) gereinigt.
Ausbeute: 56 % (450 mg, 1 ,45 mmol).
Stufe-(ix): N-Methyl-2-(1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin (AMN-30)
N-Benzyl-N-methyl-2-(1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin (1 ,4 g, 3,63 mmol, 1 äq) wurde in MeOH (20 ml) gelöst und 30 min mit Stickstoff entgast. 20% Pd-(OH)2 (200 mg) wurde zugegeben und es wurde unter Ballondruck (H2) 2 h bei RT hydriert. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert, mit MeOH (3 x 25 ml) gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. I
Ausbeute: 30 % (240 mg, 1 ,09 mmol).
Synthese des Amins AMN-31 :
N- ethyl-4-(pyridin-4-yl)cyclohexanamin (AMN-31)
Figure imgf000189_0001
Stufe-(i): 8-(Pyridin-4-yl)-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol
n-BuLi (32 ml, 64,0 mmol, 2 äq, 2 M Lösung in Hexan) wurde in THF (60 ml) vorgelegt und auf -78°C gekühlt. Eine Lösung aus 4-Brompyridin (6,3 g, 40,0 mmol, 1 ,25 äq) in THF (50 ml) wurde bei dieser Temperatur langsam zugetropft und 1 ,5 h gerührt. Eine Lösung aus 1 ,4- Dioxaspiro[4.5]decan-8-on (5,0 g, 32,0 mmol, 1 äq) in THF (50 ml) wurde ebenfalls bei -78°C zugegeben und es wurde 2 h gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung unter Kühlung mit Wasser (100 ml) hydrolisiert und mit
Ethylacetat (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreiniung (Kieselgel, 2% MeOH in Dichlormethan) erhielt man das gewünschte Produkt als einen hellbraunen Feststoff.
Ausbeute: 64 % (6,0 g, 25,53 mmol).
Stufe-(ii): 4-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)pyridin
SOCI2 (10,5 ml) wurde bei -10°C tropfenweise zu einer Lösung aus 8-(Pyridin-4-yl)-1 ,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (6,0 g, 25,5 mmol, 1 äq) in Pyridin (50 ml) gegeben und 15 min gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung ) vorsichtig auf Eis (100 g) gegossen, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) neutralisiert und mit Dichlormethan (2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 1% MeOH in Dichlormethan) gereinigt.
Ausbeute: 63 % (3,5 g, 16, 1 mmol).
Stufe-(iii): 4-(1 ,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)pyridin
4-(1 ,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)pyridin (3,5 g, 16,1 mmol, 1 äq) wurde in MeOH (80 ml) gelöst und 15 min mit Argon entgast. Pd(OH)2 (1 ,75 g, 50%ig) wurde zugegeben und es wurde 3 h bei RT unter Ballondruck (H2) hydriert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert.
Ausbeute: 84 % (3,0 g, 13,6 mmol).
Stufe-(iv): 4-(Pyridin-4-yl)cyclohexanon
Zu einer Lösung aus 4-(1 ,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)pyridin (3,0 g, 13,6 mmol, 1 äq) in THF (136 ml) wurde 2 M HCl (13,6 ml) gegeben und es wurde 3 h bei RT gerührt. Das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit festem Natriumhydrogencarbonat basisch eingestellt. Anschließend wurde mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (80 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt.
Ausbeute: 69 % (1 ,65 g, 9,42 mmol).
Stufe-(v): N-Methyl-4-(pyridin-4-yl)cyclohexanamin (AMN-31)
Zu einer eisgekühlen (0°C) Lösung aus 4-(Pyridin-4-yl)cyclohexanon (500 mg, 2,857 mmol, 1 äq) und Methylamin Hydrochlorid (957 mg, 14,28 mmol, 5 äq) in MeOH ( 10 ml) wurde Essigsäure (0,2 ml) katalytisch zugegeben und 1 h bei RT gerührt. NaCNBH3 (358 mg, 5,714 mmol, 2 äq) wurde bei 0°C zugegeben und es wurde weitere 14 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml) und ges. NaCI-Lösung (60 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Alox neutral, 6% MeOH in Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt das gewünschte Amin als einen hellgelben Feststoff.
Aubeute: 27 % (150 mg, 1 ,26 mmol). )
Synthese des Amins AMN-35:
N- ethyl-1-(1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)methanamin Dihydrochlorid (AMN-35)
Figure imgf000191_0001
Stufe-(i): tert-Butyl methyl((1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)carbamat
tert-Butyl methyl(piperidin-4-ylmethyl)carbamat (1 ,4 mmol, 1 ,0 äq) und 4-Chlorpyridin (4,2 mmol, 3,0 äq) wurden in 2-Propanol (5 ml) und DIPEA (7,0 mmol. 5,0 äq) gelöst und 16 Stunden refluxiert. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und ges. Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und
säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat: Ethanol 10:1 + Ammoniaklösung) gereinigt. Ausbeute: 51%
Stufe-(ii): N-Methyl-1 -(1 -(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)methanamin Dihydrochlorid (AMN-35)
tert-Butyl methyl((1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)carbamat (0,718 mmol, 1 äq) wurde in Ethanol (2,5 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Acetylchlorid (3,59 mmol, 5,0 äq) versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40°C gerührt und anschließend konzentriert. Der Rückstand in wenig Aceton aufgenommen und mit
Diethylether wurde ein Feststoff ausgefällt. Dieser wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: >99%
Synthese des Amins AMN-42:
1 -(4-(Methylamino)piperidin-1 -yl)-3-(piperidin-1 -yl)propan-1 -on Hydrochlorid (AMN-42)
Figure imgf000191_0002
Stufe-(i): tert-Butyl methyl(1-(3-(piperidin-1-yl)propanoyl)piperidin-4-yl)carbamat 3-(Piperidin-1-yl)propansäure (3,183 mmol, 1 ,0 äq) wurde in Dichlormethan (40 ml) und DIPEA (7,958 mmol, 2,5 äq) gelöst, auf 0°C gekühlt, mit EDCI (3,82 mmol, 1 ,2 äq) und HOBT (0,637 mmol, 0,2 äq) versetzt und 15 Minuten bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut auf 0°C gekühlt, tert-Butyl methyl(piperidin-4-yl)carbamat (3,183 mmol, 1,0 äq) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei RT gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung, ges. NaHC03-Lösung und mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat/ Ethanol) aufgereinigt.
Ausbeute: 78%
Stufe-(ii): 1-(4-(Methylamino)piperidin-1-yl)-3-(piperidin-1-yl)propan-1 -on Hydrochlorid (AMN-42)
tert-Butyl methyl(1-(3-(piperidin-1-yl)propanoyl)piperidin-4-yl)carbamat (2,461 mmol, 1 äq) wurde in Ethanol (9 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Acetylchlorid (12,31 mmol, 5,0 äq) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei RT gerührt und anschließend konzentriert. Der Rückstand wurde in ein wenig Aceton aufgenommen und durch Zugabe von Diethylether wurde ein Feststoff ausgefällt. Dieser wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: >99%
Synthese des Amins AMN-44:
N-Methyl-1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-amin Dihydrochlorid (AMN-44)
Figure imgf000192_0001
Stufe-(i): tert-Butyl methyl(1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)carbamat
tert-Butyl methyl(piperidin-4-ylmethyl)carbamate (4,67 mmol, 1 ,0 äq) und 4-Chlorpyrimidin Hydrochlorid (14,0 mmol, 3,0 äq) wurden in 2-Propanol (18 ml) und DIPEA (23,33 mmol. 5,0 äq) gelöst und 16 Stunden refluxiert. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und ges. Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurde 1x mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch
(Kieselgel, Ethylacetat:Ethanol 10:1 + Ammoniaklösung) aufgereinigt.
Ausbeute: 78%
Stufe-(ii): N-Methyl-1 -(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-amin Dihydrochlorid (AMN-44)
tert-Butyl methyl(1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)carbamat (3,63 mmol, 1 äq) wurde in Ethanol (13 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Acetylchlorid (18,13 mmol, 5,0 äq) versetzt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Aus der aufkonzentrierten Lösung fiel ein weißer Niederschlag aus. Die Suspension wurde mit Diethylether verdünnt und 1 Stunde bei RT gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, mit
Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 96%
Synthese des Amins AMN-47:
N-Methyl-1 -(2-methylpy ridin-4-yl)azetidin-3-amin Dihydrochlorid (AMN-47)
Figure imgf000193_0001
Stufe-(i): tert-Butyl methyl(1-(2-methylpyridin-4-yl)azetidin-3-yl)carbamat
3-(Boc-methylamino)azetidin (2,74 mmol, 1 ,0 äq) und 4-Chlor-2-methylpyridin HCl (8,21 mmol, 3,0 äq) wurden in 2-Propanol (5 ml) und DIPEA (13,69 mmol. 5,0 äq) gelöst und 24 Stunden refluxiert. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und ges. Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurde 1x mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel,
Ethylacetat: Ethanol 10:1 + Ammoniaklösung) aufgereinigt.
Ausbeute: 51%
Stufe-(ii): N-Methyl-1-(2-methylpyridin-4-yl)azetidin-3-amin Dihydrochlorid (AMN-47) tert-Butyl methyl(1-(2-methylpyridin-4-yl)azetidin-3-yl)carbamat (1 ,37 mmol, 1 äq) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Acetylchlorid (6,85 mmol, 5,0 äq) versetzt. )
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand getrocknet.
Ausbeute: 99%
Synthese des Amins AMN-48:
N,N-Dimethyl-6-(4-(methylamino)cyclohexyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin- 2-amin (AMN-48)
Figure imgf000194_0001
Stufe 1 : tert-Butyl 3-((dimethylamino)methylen)-4-oxopiperidin-1-carboxylat
Eine Mischung aus tert-Butyl 4-oxopiperidin-1-carboxylat (20,0 g, 100,38 mmol, 1 ,0 äq.) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (80 ml) wurde 6 Stunden refluxiert. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung unter
vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in DCM (300 ml) aufgenommen, mit Wasser (200 ml) und ges. NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 2,5% MeOH in DCM) aufgereinigt. Ausbeute: 40 % (10,2 g, 40,16 mmol)
Stufe 2: tert-Butyl 2-(methylthio)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5H)-carboxylat
S-Methylisothioureasulfat (16,44 g, 59,06 mmol, 1 ,5 äq.) und tert-Butyl 3- ((dimethylamino)methylen)-4-oxopiperidin-1-carboxylat (10,0 g, 39,37 mmol, 1 ,0 äq.) wurden in Wasser (40 ml) aufgenommen, mit 1 M NaOH-Lösung (50 ml) versetzt und 1 Stunde bei 80°C gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit DCM (2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 25% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 40 % (4,5 g, 16,01 mmol)
Stufe 3: tert-Butyl 2-(methylsulfonyl)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5H)- carboxylat
Zu einer Lösung aus tert-Butyl 2-(methylthio)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5H)- carboxylat (7,70 g, 27,40 mmol, 1 ,0 äq.) in DCM (150 ml) wurde bei 0°C m-CPBA (37,82 g, 109,60 mmol, 4,0 äq.) gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM (200 ml) verdünnt, mit ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 300 ml), Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 300 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 35% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 32 % (2,8 g, 8,95 mmol)
Stufe 4: tert-Butyl 2-(dimethylamino)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5H)- carboxylat
Eine Mischung aus tert-Butyl 2-(methylsulfonyl)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5H)- carboxylat (2,8 g, 8,95 mmol, 1 ,0 äq.), Dimethylamin HCl (1 ,09 g, 13,42 mmol, 1 ,5 äq.) und DIPEA (4,37 ml, 25,56 mmol, 4,0 äq.) in NMP (6,5 ml) wurde 1 Stunde bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCI- Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 18% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 78 % (1 ,95 g, 7,01 mmol)
Stufe 5: N,N-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2-amin
tert-Butyl 2-(dimethylamino)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5H)-carboxylat (1,95 g, 7,01 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in DCM (20 ml) gelöst, bei 0°C mit TFA (5 ml) versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet, um das TFA-Salz zu erhalten. Das Rohprodukt wurde in MeOH (25 ml) gelöst und mit Amberlyst A-21 basisch eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und das so erhaltene Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. )
Stufe 6: e^-iBenzy methy aminoJcyclohexy -N.N-dimethyl-S.e.Z.e- tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2-amin
N,N-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2-amin (1 ,0 g, 4,57 mmol, 1 ,0 äq.) und 4-(Benzyl(methyl)amino)cyclohexanon (Stufe 3 AMN-50) (0,813 g, 4,57 mmol, 1,0 äq.) wurden in MeOH (30 ml) gelöst, mit einem Tropfen Essigsäure versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. NaCNBH3 (0,575 g, 9,14 mmol, 2,0 äq.) wurde zugegeben und das Gemisch weitere 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in DCM (100 ml) aufgenommen, mit ges.
Natnumhydrogencarbonatiösung (2 x 60 ml) und ges. NaCI-Lösung (60 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und
säulenchromatographisch (Kieselgel, 3% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 28 % (0,5 g, 1 ,32 mmol)
Stufe 7: tert-Butyl 4-(2-(dimethylamino)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5H)- yl)cyclohexyl(methyl)carbamat
6-(4-(Benzyl(methyl)amino)cyclohexyl)-N,N-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3- d]pyrimidin-2-amin (500 mg, 1 ,32 mmol, 1,0 äq.) und Boc-Anhyrid (0,35 ml, 1,58 mmol, 1 ,2 äq.) wurden in Ethanol (30 ml) gelöst und mit Argon entgast. Anschließend wurde mit Pd(OH)2 (200 mg) versetzt und 2 Stunden hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die
Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und das so erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% MeOH in DCM) aufgereinigt. Ausbeute: 29 % (0,15 g, 0,39 mmol)
Stufe 8: N,N-Dimethyl-6-(4-(methylamino)cyclohexyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3- d]pyrimidin-2-amin (AMN-48)
tert-Butyl 4-(2-(dimethylamino)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5H)- yl)cyclohexyl(methyl)carbamat (150 mg, 0,39 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in DCM (4 ml) gelöst, bei 0°C mit TFA (1 ml) versetzt und das Gemisch danach 1 Stunde bei RT gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet, um das TFA-Salz zu erhalten. Das Rohprodukt wurde mit Amberlyst A-21 basisch eingestellt, um das freie Amin zu erhalten. )
Synthese des Amins AMN-49:
(1S,3R)-N-Methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexanamin (AMN-49)
> -^-£XH Stufe 2 HO.NJCLN
Figure imgf000197_0001
Stufe 3
Figure imgf000197_0002
Stufe 5
Figure imgf000197_0003
Stufe 7
Figure imgf000197_0004
Stufel & Stufe 2: 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)cyclohexanon oxim
Zu einer Lösung aus 2-Cyclohexen-1-on (100,0 g, 1041 ,6 mmol, 1 ,0 äq.) in Ethanol (300 ml) wurde N-Methylpiperazin (104, 16 g, 1041 ,6 mmol, 1 ,0 äq.) getropft und das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethanol (600 ml) verdünnt, auf 0°C gekühlt, mit K2C03 (172,48 g, 1249,9 mmol, 1 ,2 äq.) und NH2OH.HCI (86,7 g, 1249,9 mmol, 1 ,2 äq.) versetzt, 30 Minuten bei 0°C gerührt, anschließend auf RT erwärmt und weitere 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert und mit Ethanol (500 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in THF (100 ml) und n-Hexan (500 ml) aufgenommen und 3 Stunden gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 54 % (120,0 g, 568,7 mmol) )
Stufe 3: 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)cyclohexanamin
LAH (13015 g, 355,45 mmol, 2,5 äq.) wurde in THF (600 ml) aufgenommen und bei 0°C wurde 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)cyclohexanon oxim (30,0 g, 142,18 mmol, 1 ,0 äq.) portionsweise zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 14 Stunden refluxiert. Dann wurde erneut auf 0°C gekühlt, mit 15%iger NaOH-Lösung (15 ml) hydrolisiert, abfiltriert und mit 10% MeOH in DCM (500 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und ohne weitere Aufeinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 67 % (19,0 g, 96,44 mmol)
Stufe 4: (cis)-3-(4-Methylpiperazin-1 -yl)cyclohexanamin Trihydrochlorid
3-(4-Methylpiperazin-1-yl)cyclohexanamin (59,0 g, 284,26 mmol) wurde in MeOH (70 ml) gelöst, mit 7 M ethanolischer HCI-Lösung (150 ml) versetzt und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, aus Methanol umkristallisiert und das so erhaltene Amin Hydrochlorid wurde getrocknet.
Ausbeute: 32 % (28,0 g, 91 ,80 mmol)
Stufe 5: (cis)-Benzyl-3-(4-methylpiperazin-1 -yl)cyclohexylcarbamat
(cis)-3-(4-Methylpiperazin-1-yl)cyclohexanamin Trihydrochlorid (5,0 g, 16,39 mmol, 1 ,0 äq.) und K2C03 (9,05 g, 65,56 mmol, 4,0 äq.) wurden in Wasser (15 ml) gelöst, bei 0°C wurde eine Lösung aus Cbz-Cl (2,85 g, 16,39 mmol, 1 ,0 äq.) in Toluol (25 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch dann 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt und die Phasen getrennt. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Alox, 1 % MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 37 % (2,0 g, 6,04 mmol)
Stufe 6: Benzyl (1S,3R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexylcarbamat ((1S,4R)-7,7- dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan-1 -yl)methanesulfonat
Eine Mischung aus (cis)-Benzyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexylcarbamat (2,0 g, 6,04 mmol, 1 ,0 äq.), Isopropylacetat (12 ml) und Toluol (2,5 ml) wurde15 Minuten auf 65°C erhitzt. Bei RT wurde (1 S)-(+) Camphorsulfonsäure (700 mg, 3,02 mmol, 0,5 äq.) und Wasser (0,1 ml) zugegeben und das Gemisch 3 Stunden auf 75°C erhitzt. Anschließend wurde 3 Stunden bei RT gerührt und das Gemisch danach über Nacht bei RT zum Auskristallisieren stehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropylacetat (20 ml) gewaschen. Das gewünschte Produkt wurde zur Aufreinigung aus Ethanol/Isopropylacetat umkristallisiert. I
Ausbeute: 14 % (500 mg, 0,888 mmol)
Stufe 7: Benzyl (1S,3R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexylcarbamat
Benzyl (1 S,3R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexylcarbamat ((1 S,4R)-7,7-dimethyl-2- oxobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)methanesulfonat (30, g, 5,32 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in Toluol (15 ml) aufgenommen, mit einer Lösung aus NaOH (0,234 g, 5,852 mmol, 1 ,1 äq.) in Wasser (15 ml) versetzt und 30 Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Toluol (15 ml) verdünnt und die Phasen getrennt. Die org. Phase mit ges. NaCI-Lösung (15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Ausbeute: 96 % (1 ,7 g, 5,13 mmol)
Stufe 8: (1S,3R)-N-Methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexanamine
Benzyl (1 S,3R)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexylcarbamat (2,0 g, 6,0472 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in THF (10 ml) gelöst, bei 0°C zu einer Suspension aus LAH (0,345 g, 9,06 mmol, 1 ,5 äq.) in THF (30 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 30 Minuten refluxiert. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt, mit 10%iger NaOH-Lösung (0,35 ml) hydrolisiert, abfiltriert und mit THF (2 x 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet.
Ausbeute: 94 % (1 ,2 g, 5,68 mmol)
Synthese des Amins AMN-50:
4-(3,4-Dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl)-N-methylcyclohexanamin (AMN-50)
Figure imgf000199_0001
Stufe 1 : N-Methyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amin
1 ,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on (10,0 g, 64,10 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (100 ml) gelöst, mit AcOH (0,1 ml) und CH3NH2.HCI (8,65 g, 128,21 mmol, 2,0 äq.) versetzt und 2 Stunden ) bei RT gerührt. NaCNBH3 (10.0 g, 160,256 mmol, 2,5 äq.) wurde bei 0°C portionsweise zugegeben und das Gemisch anschließend 16 Stunden bei RT gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch (Alox, 5% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 54 % (6,0 g, 35,08 mmol)
Stufe 2: N-Benzyl-N-methyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amin
N-Methyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amin (4,0 g, 23,39 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in DCM (70 ml) gelöst, Benzaldehyd (2,83 g, 28,07 mmol, 1 ,2 äq.) und AcOH (0,2 ml) wurden zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei RT gerührt. NaBH(OAc)3 (14,8 g, 70,17 mmol, 3,0 äq.) wurde bei 0°C zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 14 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde Wasser (100 ml) zur Reaktion gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger MeOH in DCM (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden nacheinander mit Wasser (100 ml) und ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 4% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 49 % (3,0 g, 11 ,49 mmol)
Stufe 3: 4-(Benzyl(methyl)amino)cyclohexanon
N-Benzyl-N-methyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amin (1 ,0 g, 3,83 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (12 ml) gelöst, bei 0°C mit 6 M HCI-Lösung (12 ml) versetzt und 16 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen, mit NaHC03 (fest) auf pH 8-9 eingestellt und mit DCM (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 74 % (620 mg, 2,857 mmol)
Stufe 4: N-Benzyl-4-(3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1 H)-yl)-N-methylcyclohexanamin
4-(Benzyl(methyl)amino)cyclohexanon (680 mg, 3,133 mmol, 1 ,0 äq.) und 1 ,2,3,4- Tetrahydro-2,6-naphthyridin Dihydrochlorid (713 mg, 3,44 mmol, 1 ,1 äq.) wurden in MeOH (20 ml) gelöst und das Gemisch 5 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde die Lösung auf 0°C gekühlt, NaCNBH3 (393 mg, 3,26 mmol, 2,0 äq.) wurde zugegeben und das
Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert und säulenchromatographisch (Alox, 1 ,2% MeOH in DCM) aufgereinigt. Ausbeute: 38 % (400 mg, 1 ,194 mmol)
Stufe 5: 4-(3,4-Dihydro-2,6-naphthyridin-2(1 H)-yl)-N-methylcyclohexanamin (AMN-50)
N-Benzyl-4-(3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1 H)-yl)-N-methylcyclohexanamin (250 mg, 0,746 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (5 ml) gelöst und mit N2 entgast. Danach wurde mit Pd(OH)2 (250 mg) versetzt und 8 Stunden hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 67 % (124 mg, 0,506 mmol)
Synthese des Amins AMN-51 :
1-(6-Methoxypyridin-3-yl)-N-methylpiperidin-4-amin (AMN-51)
Figure imgf000201_0001
Stufe 1 : tert-Butyl 4-(methylamino)piperidin-1-carboxylat
tert-Butyl 4-oxopiperidin-1 -carboxylat (5,0 g, 25,126 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (50 ml) gelöst, mit AcOH (2 Tropfen) und CH3NH2.HCI (2,2 g, 32,663 mmol, 1 ,3 äq.) versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. NaCNBH3 (3,1 1 g, 50,25 mmol, 2,0 äq.) wurde bei 0°C
portionsweise zugegeben und das Gemisch 14 Stunden bei RT gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch (Alox, 3% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 55 % (3,0 g, 14,019 mmol)
Stufe 2: tert-Butyl 4-(benzyl(methyl)amino)piperidin-1-carboxylat
tert-Butyl 4-(methylamino)piperidin-1-carboxylat (3,0 g, 14,019 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in DCM (30 ml) gelöst, Benzaldehyd (1 ,7 ml, 16,823 mmol, 1 ,2 äq.) wurde zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei RT gerührt. Danach wurde NaBH(OAc)3 (4,81 g, 28,038 mmol, 3,0 äq.) bei 0°C zugegeben und die Reaktionsmischung 14 Stunden bei RT gerührt. Nach DC- Kontrolle wurde DCM (300 ml) zur Reaktion gegeben und nacheinander mit ges. I
Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml), Wasser (100 ml) und ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 1% MeOH in DCM)
aufgereinigt.
Ausbeute: 28 % (1 ,2 g, 3,947 mmol)
Stufe 3: N-Benzyl-N-methylpiperidin-4-amin
tert-Butyl 4-(benzyl(methyl)amino)piperidin-1-carboxylat (1 ,2 g, 3,947 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in DCM (10 ml) gelöst, bei 0°C mit TFA (1 ,2 ml) versetzt und das Gedmisch 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, mehrmals in Toluol aufgenommen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe 4: N-Benzyl-1 -(6-methoxypyridin-3-yl)-N-methylpiperidin-4-amin
N-Benzyl-N-methylpiperidin-4-amin (3,947 mmol, 1 ,0 äq.), 5-Brom-2-methoxypyridin (614μΙ, 4,737 mmol, 1 ,2 äq.) und t-BuONa (757 mg, 7,894 mmol, 2,0 äq.) wurden in Toluol (12 ml) gelöst und mit Argon entgast. Danach wurde mit Xantphos (136 mg. 0,237 mmol, 0,06 äq.) und Pd2(dba)3 (72 mg, 0,079 mmol, 0,02 äq.) versetzt und für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionmischung unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 3% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 36 % (450 mg, 1 ,447 mmol)
Stufe 5: 1-(6-Methoxypyridin-3-yl)-N-methylpiperidin-4-amin (AMN-51)
N-Benzyl-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-N-methylpiperidin-4-amin (450 mg, 1 ,447 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (6 ml) gelöst und mit N2 entgast. Danach wurde mit Pd(OH)2 (225 mg, 50%ig) versetzt und 3 Stunden hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 78 % (250 mg, 1 ,13 mmol) I
Synthese des Amins AMN-52:
N,N-Dimethyl-4-(4-(methylamino)piperidin-1-yl)pyridin-2-amin (AMN-52)
Figure imgf000203_0001
Stufe 1 : tert-Butyl 4-(methylamino)piperidin-1-carboxylat
tert-Butyl 4-oxopiperidin-1-carboxylat (5,0 g, 25,126 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (50 ml) gelöst, mit AcOH (2 Tropfen) und CH3NH2.HCI (2,2 g, 32,663 mmol, 1,3 äq.) versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. NaCNBH3 (3,11 g, 50,25 mmol, 2,0 äq.) wurde bei 0°C
portionsweise zugegeben und das Gemisch 14 Stunden bei RT gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch (Alox, 3% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 55 % (3,0 g, 14,019 mmol)
Stufe 2: tert-Butyl 4-((benzyloxycarbonyl)(methyl)amino)piperidin-1-carboxylat
Zu einer Mischung aus tert-Butyl 4-(methylamino)piperidin-1-carboxylat (500 mg, 2,336 mmol, 1 ,0 äq.) und K2C03 (616 mg, 4,67 mmol, 2,0 äq.) in DCM (6 ml) wurde Cbz-Cl (0,393 ml, 2,8 mol, 1 ,2 äq.) gegeben und das Gemisch 14 Stunden bei RT gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit DCM (100 ml) verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 15% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 49 % (400 mg. 1.149 mmol)
Stufe 3: Benzyl methyl(piperidin-4-yl)carbamat
tert-Butyl 4-((benzyloxycarbonyl)(methyl)amino)piperidin-1-carboxylat (0,3 g, 0,682 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in DCM (10 ml) gelöst, bei 0°C mit TFA (2,5 ml) versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, mehrmals in Toluol aufgenommen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Stufe 4: Benzyl 1-(2-(dimethylamino)pyridin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat
Benzyl methyl(piperidin-4-yl)carbamat (0,862 mmol, 1 ,0 äq.), 4-Brom-N,N-dimethylpyridin-2- amin (173 mg, 0,862 mmol, 1 ,0 äq.) und t-BuONa (193 mg, 1 ,72 mmol, 2,0 äq.) wurden in Toluol (10 ml) aufgenommen und mit N2 entgast. Anschließend wurde mit BINAP (26 mg, 0,043 mmol, 0,05 äq.) und Pd2(dba)3 (39 mg, 0,043 mmol, 0,05 äq.) versetzt und für 16 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 4% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 63 % (200 mg, 03543 mmol)
Stufe 5: N,N-Dimethyl-4-(4-(methylamino)piperidin-1 -yl)pyridin-2-amin (AMN-52)
Benzyl 1-(2-(dimethylamino)pyridin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat (280 mg, 0,76 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (10 ml) gelöst und mit N2 entgast. Anschließend wurde mit Pd(OH)2 (140 mg, 50%ig) versetzt und 3 Stunden hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die
Reaktionsmischung über Celite filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 96 % (170 mg, 0,726 mmol)
Synthese des Amins AMN-53:
4-(Methylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-2-on (AMN-53)
Figure imgf000204_0001
Stufe 1 : 4-(Methylamino)piperidin-2-on
Piperidin-2,4-dion (2,0 g, 25,126 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (20 ml) gelöst, mit AcOH (0,1 ml) und CH3NH2.HCI (2,37 g, 35,398 mmol, 2,0 äq.) versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. NaCNBH3 (3,29 g, 53,097 mmol, 3,0 äq.) wurde bei 0°C portionsweise zugegeben und das Gemisch 14 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die
Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. I
Ausbeute: 81 % (1 ,814 g, 14,173 mmol)
Stufe 2: Benzyl methyl(2-oxopiperidin-4-yl)carbamat
Zu einer Mischung aus 4-(Methylamino)piperidin-2-on (1 ,814 g, 14,173 mmol, 1 ,0 äq.) und K2C03 (3,91 g, 28,346 mmol, 2,0 äq.) in THF (50 ml) wurde bei 0°C Cbz-Cl (7,2 ml, 21 ,259 mol, 1 ,5 äq., 50%ige Lösung in Toluol) gegeben und das Gemisch 14 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung mit DCM (300 ml) verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Alox, 1 % MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 27 % (1 ,0 g, 3,82 mmol)
Stufe 3: Benzyl methyl(2-oxo-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)carbamat
Benzyl methyl(2-oxopiperidin-4-yl)carbamat (300 mg, 1 ,145 mmol, 1 ,0 äq.), 4-Brompyridin HCl (244 mg, 1 ,259 mmol, 1 ,1 äq.) und Cs2C03 (744 mg, 2,29 mmol, 2,0 äq.) wurden in Toluol aufgenommen und mit N2 entgast. Danach wurde mit Xantphos (66 mg, 0,114 mmol, 0,1 äq.) und Pd2(dba)3 (104 mg, 0,114 mmol, 0,1 äq.) versetzt und für 14 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Alox, 1 % MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 41 % (160 mg, 0,472 mmol)
Stufe 4: 4-(Methylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-2-on (AMN-53)
Benzyl methyl(2-oxo-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)carbamat (300 mg, 0,885 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH gelöst und mit N2 entgast. Danach wurde mit Pd(OH)2 (240 mg) versetzt und 4 Stunden hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und das Rohprodukt säulenchromatographisch (Alox, 3% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 77 % (140 mg, 0,683 mmol) Synthese des Amins AMN-54:
N,N-Dimethyl-5-(4-(methylamino)piperidin-1-yl)pyridin-2-amin (AMN-54)
Figure imgf000206_0001
Stufe 1 : Benzyl 1-(6-(dimethylamino)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat
Benzyl methyl(piperidin-4-yl)carbamat (Stufe 3 AMN-52) (616 mg, 2,4875 mmol, 1 ,0 äq.), 5- Brom-2-dimethylaminopyridin (500 mg, 2,4875 mmol, 1 ,0 äq.) und KOBu' (557 mg, 4,978 mmol, 2,0 äq.) wurden in Toluol (15 ml) aufgenommen und mit N2 entgast. Danach wurde mit BINAP (77 mg, 0,124 mmol, 0,05 äq.) und Pd2(dba)3 (113 mg, 0,124 mmol, 0,05 äq.) versetzt und 16 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und
säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 67 % (500 mg, 1 ,358 mmol)
Stufe 2: N,N-Dimethyl-5-(4-(methylamino)piperidin-1 -yl)pyridin-2-amin (AMN-54)
Benzyl 1-(6-(dimethylamino)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat (400 mg, 1 ,086 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (10 ml) gelöst undmit Argon entgast. Danach wurde mit Pd(OH)2 (200 mg) versetzt und 3 Stunden hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die
Reaktionsmischung über Celite filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und das Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 94 % (240 mg, 1 ,0212 mmol)
Synthese des Amins AMN-55:
1 -(2-Methoxypyridin-4-yl)-N-methylpiperidin-4-amin (AMN-55)
Figure imgf000206_0002
Stufe 1 : Benzyl 1-(2-methoxypyridin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat Benzyl methyl(piperidin-4-yl)carbamat (Stufe 3 AMN-52) (1 ,43 mmol, 1 ,0 äq.), 2-Methoxy-4- brompyridin und BuONa (41 1 mg, 4,29 mmol, 3,0 äq.) wurden in Toluol (20 ml)
aufgenommen und mit Argon entgast. Danach wurde mit Xantphos (50 mg, 0,085 mmol, 0,06 äq.) und Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol, 0,02 äq.) versetzt und 16 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung konzentriert, der Rückstand in DCM (100 ml) aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 0,5% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 51 % (260 mg, 0,732mmol)
Stufe 2: 1-(2-Methoxypyridin-4-yl)-N-methylpiperidin-4-amin (A N-55)
Benzyl 1-(2-methoxypyridin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat (250 mg, 0,704 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (20 ml) gelöst und mit Argon entgast. Danach wurde mit Pd/C (75 mg) versetzt und 3 Stunden hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert, mit MeOH (2 x 20 ml) gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 99 % (155 mg, 0,701 mmol) Synthese des Amins AMN-58:
N-Methyl-4-(pyridin-4-yloxy)cyclohexanamin (AMN-58)
Figure imgf000207_0001
Stufe 1 : 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-ol
1 ,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on (5,4 g, 34,571 ml, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (35 ml) gelöst. Bei 0°C wurde NaBH« (1 ,57 g, 41 ,485 mmol, 1 ,2 äq.) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung konzentriert, der Rückstand in Wasser (100 ml) aufgenommen und mit DCM (2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser (150 ml) und ges. NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und ohne weitere
Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 90 % (4,9 g, 31 ,012 mmol)
Stufe 2: 4-(1 ,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-yloxy)pyridin
1 ,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (4,93 g, 31 ,202 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in DMSO (100 ml) gelöst, bei 0°C mit Kalium-tert-butylat (10,5 g, 93,61 mmol, 3,0 äq.) versetzt und das
Gemisch 1 Stunde bei RT gerührt. Anschließend wurde bei 0°C 4-Brompyridin HCl (9,1 g, 46,803 mmol, 1 ,5 äq.) zugegeben und 16 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung konzentriert, der Rückstand in Wasser (200 ml) aufgenommen und mit DCM (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser (200 ml) und ges. NaCI-Lösung (250 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter
vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 40% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 35 % (2,6 g, 1 1 ,063 mmol)
Stufe 3: 4-(Pyridin-4-yloxy)cyclohexanon
4-(1 ,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-yloxy)pyridin (1 ,6 g, 6,808 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (16 ml) gelöst. Bei 0°C wurde die Lösung mit 6 M HCI-Lösung (16 ml) versetzt und das Gemisch anschließend 16 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen, mit NaHC03- Lösung auf pH 9 eingestellt und mit DCM (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufeinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 89 % (1 , 15 g, 6,052 mmol)
Stufe 4: N-Methyl-4-(pyridin-4-yloxy)cyclohexanamin (AMN-58)
4-(Pyridin-4-yloxy)cyclohexanon (1 ,15 g, 6,052 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (15 ml) gelöst, mit CH3NH2.HCI (490 mg, 7,263 mmol, 1 ,2 äq.) versetzt und 3 Stunden bei RT gerührt.
NaCNBH3 (760 mg, 12,105 mmol, 2,0 äq.) wurde bei 0°C portionsweise zugegeben und das Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen und mit 10% MeOH in DCM (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über
Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und säulenchromatographisch (Alox, 3% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 21 % (270 mg, 1 ,310 mmol) Synthese des Amins AMN-60:
4-(4-(Methylamino)piperidin-1 -yl)picolinonitrii (AMN-60)
Figure imgf000209_0001
Stufe 1 : 1-Benzyl-N-methylpiperidin-4-amin
1-Benzylpiperidin-4-on (5,0 g, 26,315 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (78 ml) gelöst, mit AcOH (0,2 ml) und CH3NH2.HCI (2,6 g, 39,47 mmol, 1 ,5 äq.) versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. Danach wurde NaCNBH3 (3,3 g, 52,63 mmol, 2,0 äq.) bei 0°C portionsweise zugegeben und das Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) aufgenommen und mit DCM (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 92 % (5,0 g, 24,509 mmol)
Stufe 2: tert-Butyl 1-benzylpiperidin-4-yl(methyl)carbamat
Zu einer Lösung aus 1-Benzyl-N-methylpiperidin-4-amin (5,0 g, 24,50 mmol, 1 ,0 äq.) und TEA (10,9 g, 73,50 mmol, 3,0 äq.) in DCM (90 ml) wurde bei 0°C Boc-Anhydrid (6,0 ml, 26,96 mmol, 1 ,1 äq.) gegeben und das Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt. Nach DC- Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit DCM (250 ml) verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI- Lösung (je 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 20% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 60 % (4,5 g, 14,80 mmol)
Stufe 3: tert-Butyl methyl(piperidin-4-yl)carbamat
tert-Butyl 1-benzylpiperidin-4-yl(methyl)carbamat (1 ,0 g, 3,289 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (15 ml) gelöst und mit Argon entgast. Danach wurde mit Pd/C (300 mg) versetzt und 4 Stunden hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 85 % (600 mg, 2,803 mmol)
Stufe 4: tert-Butyl 1-(2-cyanopyridin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat
Eine Mischung aus tert-Butyl methyl(piperidin-4-yl)carbamat (465 mg, 2,173 mmol, 1 ,0 äq.), 4-Chlorpyridin-2-carbonitril (300 mg, 2,173 mmol, 1 ,0 äq.) und K2C03 (600 mg, 4,34 mmol, 2,0 äq.) in THF (4 ml) wurde in einem Druckgefäß 48 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und mit THF (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 1% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 44 % (300 mg, 0,949 mmol)
Stufe 5: 4-(4-(Methyiamino)piperidin-1 -yl)picolinonitril (AMN-60)
tert-Butyl 1-(2-cyanopyridin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat (300 mg, 0,949 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in DCM (10 ml) gelöst, bei 0°C mit TFA (2 ml) versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, mehrmals in Toluol aufgenommen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Synthese des Amins AMN-63:
N-Methyl-1-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)piperidin-4-amin (AMN-63)
Figure imgf000210_0001
Stufe 3
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N— ' \ — B0C
Stufe 1 : Benzyi methyl(1-(methylcarbamothioyl)piperidin-4-yl)carbamat
Eine Lösung aus Methylisothiocyanat (500 mg, 6,8493 mmol, 1 äq) in Dichlormethan (4 ml) wurde über 5 min zu einer Lösung aus Benzyi methyl(piperidin-4-yl)carbamat (Stufe 3 AMN- 52) (1 ,7 g, 6,8493 mmol, 1 äq) getropft. Nach beendeter Zugabe wurde das
Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Dann wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt.
Ausbeute: 45% (1 g, 3,115 mmol)
Stufe 2: N-Methyl-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)piperidin-4-amin
Eine Lösung aus lodmethan (0,22 ml, 3,4267 mmol, 1,1 äq) in Methanol (5 ml) wurde über 5 min zu einer Lösung aus Benzyl methyl(1-(methylcarbamothioyl)piperidin-4-yl)carbamat (1 g, 3,115 mmol, 1 äq) in Methanol (10 ml) getropft. Dann wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion laut DC-Kontrolle vollständig war wurde das
Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Pyridin (15 ml) aufgenommen, mit Aminoacetaldehyd-diethylacetal (455 mg, 3,4267 mmol, 1 ,1 äq) versetzt und 10 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, 2 N HCI-Lösung (20 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 5 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Abdestillieren von Toluol getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 1 ,1 g (5,67 mmol)
Stufe 3: tert-Butyl methyl(1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)piperidin-4-yl)carbamat
Zu einer Lösung aus N-Methyl-1-(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)piperidin-4-amin (1 ,1 g, 5,67 mmol, 1 äq) und TEA (2,4 ml, 17,01 mmol, 3 äq) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 0°C Boc-Anhydrid (1 ,4 ml, 6,237 mmol, 1 ,1 äq) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion laut DC-Kontrolle vollständig war, wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) sowie gesättigter Natriumchlorid- Lösung (100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt. Das gewünschte Produkt lag als hellgelber Feststoff vor.
Ausbeute: 25% (400 mg, 1 ,36 mmol)
Stufe 4: N-Methyl-1 -(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)piperidin-4-amin (AMN-63)
Zu einer Lösung aus tert-Butyl methyl(1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)piperidin-4-yl)carbamat (241 mg, 0,82 mmol, 1 äq) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0°C Trifluoressigsäure (1 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Synthese des Amins AMN-64:
1-(2-Methoxy-6-methylpyrimidin-4-yl)-N-methylpiperidin-4-amin (AMN-64)
Figure imgf000212_0001
Stufe 1 : 2-Methoxy-6-methylpyrimidin-4(3H)-on
Zu einem Gemisch aus O-Methylisourea hemisulfat (10 g, 81 ,3 mmol, 1 äq) und Ethyl 3- oxobutanoat (10,5 g, 81 ,3 mmol, 1 äq) in Wasser (160 ml) wurde bei 0°C Ca(OH)2 (7,2 g, 97,56 mmol, 1 ,2 äq) gegeben. Dann wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion laut DC-Kontrolle vollständig war, wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet. Das gewünschte Produkt lag als weißer Feststoff vor und wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 12 g
Stufe 2: 4-Chlor-2-methoxy-6-methylpyrimidin
2-Methoxy-6-methylpyrimidin-4(3H)-on (12 g, 85,71 mmol, 1 äq) wurde in POCI3 (85 ml) für 30-40 min auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert und mit Eiswasser (100 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit NaHC03 alkalisiert (pH~9) und mit Ethylacetat (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Das gewünschte Produkt lag als hellgelber Feststoff vor.
Ausbeute: 2,3% (300 mg, 1 ,8987 mmol) nach 2 Stufen
Stufe 3: Benzyl 1-(2-methoxy-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat
Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-methoxy-6-methylpyrimidin (300 mg, 1 ,8987 mmol, 1 äq), Benzyl methyl(piperidin-4-yl)carbamat (Stufe 3 AMN-52) (470 mg, 1 ,8987 mmol, 1 äq) und K2C03
(523 mg, 3,796 mmol, 2 äq) in Aceton (10 ml) wurde 16 h refluxiert. Nachdem die Reaktion laut DC-Kontrolle vollständig war, wurde über Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt. Das gewünschte Produkt lag als hellgelber Feststoff vor.
Ausbeute: 71 % (500 mg, 1 ,3513 mmol)
Stufe 4: 1 -(2-Methoxy-6-methylpyrimidin-4-yl)-N-methylpiperidin-4-amin (AMN-64)
Eine Lösung der Benzyl 1-(2-methoxy-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat (400 mg, 1 ,0810 mmol, 1 äq) in Methanol (6 ml) wurde 20 min mit Argon entgast, dann wurde Pd(OH)2 (200 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoff-Atmosphäre (Ballon) gerührt, dann wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt lag als farblose Flüssigkeit vor, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde. Ausbeute: 94% (240 mg, 1 ,0169 mmol)
Synthese des Amins AMN-65:
N-Methyl-1-(6-methylpyrazin-2-yl)piperidin-4-amin (AMN-65)
Figure imgf000213_0001
Stufe 1 : tert-Butyl methyl(1-(6-methylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)carbamat
Zu einer Lösung aus tert-butyl methyl(piperidin-4-yl)carbamate (Stufe 3 AMN-60) (370 mg, 1 ,72 mmol, 1 äq) und 2-Chlor-6-methylpyrazin (244 mg, 1 ,9 mmol, 1 ,1 äq) in Toluol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur KOBu' (483 mg, 4,32 mmol, 2,5 äq) gegeben und das Gemisch wurde 30 min mit Argon entgast. BINAP (64,5 mg, 0,103 mmol, 0,06 äq) und Pd2(dba)3 (31 ,6 mg, 0,034 mmol, 0,02 äq) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 16 h refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen und mit Wasser (30 ml) sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das so erhaltene
Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Alox, 0,5% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt. Das gewünschte Produkt lag als brauner Feststoff vor.
Ausbeute: 47% (250 mg, 0,816 mmol) Stufe 2: N-Methyl-1-(6-methylpyrazin-2-yl)piperidin-4-amin (AMN-65)
Zu einer Lösung aus tert-Butyl methyl(1-(6-methylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)carbamat (250 mg, 0,816 mmol, 1 äq) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0°C Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Synthese des Amins AMN-67
N-lsopropyl-1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-amin (AMN-67)
Figure imgf000214_0001
Stufe 1 : 8-(Pyridin-4-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan
1 ,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (5,0 g, 34,9 mmol, 1 ,0 äq.), 4-Brompyridin HCl (7,46 g, 38,46 mmol, 1 ,1 äq.) und DIPEA (18,2 ml, 104,7 mmol, 3,0 äq.) wurden in n-Butanol (100 ml) gelöst und 36 Stunden refluxiert. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Alox, 3% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 91% (7,0 g, 31 ,81 mmol)
Stufe 2: 1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-on
8-(Pyridin-4-yl)-1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (7,0 g, 31 ,8 mmol, 1 ,0 äq.) wurde bei 0°C in konz. HCl (42 ml) gelöst und 14 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit 2 M NaOH-Lösung alkalisiert und mit Chloroform (250 ml) extrahiert. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Ausbeute: 80 % (4,5 g, 25,56 mmol)
Stufe 3: N-lsopropyl-1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-amin (AMN-67)
1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-on (1 ,5 g, 8,52 mmol, 1,0 äq.) wurde in MeOH (40 ml) gelöst, mit
AcOH (0,6 ml) und Isopropylamin (1 ,39 ml, 17,04 mmol, 2,0 äq.) versetzt und das Gemisch 3
Stunden bei RT gerührt. Dann wurde NaCNBH3 (856 mg, 12,78 mmol, 1,5 äq.) bei 0°C portionsweise zugegeben und weitere 14 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser (100 ml) aufgenommen und mit DCM (150 ml) extrahiert. Die org. Phase wurde mit ges. NaHC03- Lösung (100ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und
säulenchromatographisch (Alox, 2% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 64 % (1 ,2 g, 5,47 mmol)
Synthese des Amins AMN-68
N,N-Dimethyl-4-(4-(methylamino)cyclohexyl)pyridin-2-amin (AMN-68)
Figure imgf000215_0001
Stufe 1 : 4-(Benzyl(methyl)amino)-1-(2-(dimethylamino)pyridin-4-yl)cyclohexanol
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N,N-dimethylpyridin-2-amin (978 mg, 5,23 mmol, 1 ,05 äq.) in Diethylether (15 ml) wurde bei -78°C n-BuLi (3 ml, 5,98 mmol, 1 ,2 äq., 2 M Lösung in Hexan) gegeben und das gemisch 45 Minuten gerührt. Bei gleicher Temperatur wurde eine Lösung aus 4-(Benzyl(methyl)amino)cyclohexanon (Stufe 3, AMN-50) (1 ,08 g, 4,98 mmol 1 ,0 äq.) in Diethylether (10 ml) dazu getropft. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei RT gerührt, danach mit ges. Ammoniumchloridlösung (30 ml) hydrolisiert und mit Ethylacetat (3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 2,5% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 71 % (1 ,20 g, 3,54 mmol)
Stufe 2: 4-(4-(Benzyl(methyl)amino)cyclohex-1-enyl)-N,N-dimethylpyridin-2-amin
Eine Mischung aus 4-(Benzyl(methyl)amino)-1-(2-(dimethylamino)pyridin-4-yl)cyclohexanol (300 mg, 0,88 mmol, 1 ,0 äq.) und PTSA (1 ,1 g, 5,31 mmol, 6,0 äq.) in Toluol (10 ml) wurde 16 Stunden refluxiert. Nach DC-Kontrolle wurde konzentriert, der Rückstand in DCM aufgenommen, und mit ges. NaHC03-Lösung (3 x 30 ml), Wasser (30 ml) und ges. NaCI- Lösung (30 ml) gewaschen. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 3% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 57 % (160 mg, 0,50 mmol) Stufe 3: N,N-Dimethyl-4-(4-(methylamino)cyclohexyl)pyridin-2-amin (AMN-68)
4-(4-(Benzyl(methyl)amino)cyclohex-1 -enyl)-N,N-dimethylpyridin-2-amin (340 mg, 1 ,06 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in MeOH (10 ml) gelöst und mit Argon entgast. Danach wurde mit Pd(OH)2 (170 mg) versetzt und 3 Stunden hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die
Reaktionsmischung über Celite filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Alox, 2% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 71 % (175 mg, 0,75 mmol)
Synthese des Amins AMN-68
N-Methyl-1 -(pyridin-4-yl)azepan-4-amin (AMN-69)
Figure imgf000216_0001
Stufe 1 : tert-Butyl 4-oxoazepan-1-carboxylat
Azepan-4-οη Hydrochlorid (3,0 g, 20,05 g, 20, 16 mmol, 1 ,0 äq.) wurde in DCM (100 ml) und TEA (6,9 ml, 50,1 mmol, 2,5 äq.) gelöst, auf 0°C gekühlt, mit Boc-Anhydrid (5,1 ml, 24,06 mmol, 1 ,2 äq.) versetzt und das Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionslösung mit DCM (100 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) und ges. NaCI- Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 79 % (3.4g, 15.96 mmol)
Stufe 2 bis 6: N-Methyl-1 -(pyridin-4-yl)azepan-4-amin (AMN-69)
Die Synthese erfolgte analog Stufe 1 bis 5 AMN-54, wobei in Stufe 5 4-Brompyridin
Hydrochlorid eingesetzt wurde.
Synthese des Amins AMN-70 N-Methyl-1-(pyridin-4-yl)piperidin-3-amin (AMN-70)
Figure imgf000217_0001
Stufe 1 bis 3: Benzyl methyl(piperidin-3-yl)carbamat
Die Synthese erfolgte analog Stufe 1 bis 3 AMN-55.
Stufe 4: Benzyl methyl(1-(pyridin-4-yl)piperidin-3-yl)carbamat
Eine Mischung aus Benzyl methyl(piperidin-3-yl)carbamat (6,32 mmol, 1 ,0 äq.), 4- Brompyridin HCl (2,5 g, 12,64 mmol, 2,0 äq.) und DIPEA (5,7 ml, 31 ,6 mmol, 5,0 äq.) in n- Butanol (40 ml) wurde 24 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, der Rückstand in DCM (200 ml) aufgenommen und mit ges. NaHC03-Lösung (3 x 100 ml), Wasser (100 ml) und ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen. Danach wurde die org. Phase über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und
säulenchromatographisch (Kieselgel, 5% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 77 % (1 ,6 g, 4,92 mmol)
Stufe 5: N-Methyl-1-(pyridin-4-yl)piperidin-3-amin (AMN-70)
Die Synthese erfolgte analog Stufe 5 AMN-55.
Synthese des Amins AMN-71
2-(1-(2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin (AMN-71)
Figure imgf000218_0001
Stufe 1 : N,N-Dibenzyl-2-(1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin
Eine Mischung aus N,N-Dibenzyl-2-(piperidin-4-yl)ethanamin Trifluoracetat (siehe Stufe 6 AMN-01) (6,372 mmol, 1 ,0 äq), 4-Chlor-2,6-dimethylpyrimidin (1 ,17 g, 8,283 mmol, 1 ,3 äq) und K2C03 (2,64 g, 19,116 mmol, 3,0 äq) in Aceton (50 ml) wurde 16 Stunden bei
Siedetemperatur gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Mischung konzentriert, mit DCM (100 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und das so erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 49 % (1 ,3 g, 3,14 mmol)
Stufe 2: 2-(1-(2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin (AMN-71)
Eine Lösung aus N,N-Dibenzyl-2-(1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)ethanamin (700 mg, 1 ,691 mmol, 1 ,0 äq) in MeOH (10 ml) wurde 30 Minuten mit Stickstoff entgast, mit 10% Pd(OH)2 (420 mg) versetzt und 12 Stunden bei RT hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert, mit MeOH (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet.
Ausbeute: 66 % (260 mg, 1 ,1 1 mmol)
Synthese des Amins AMN-72
4-(4-(Methylamino)piperidin-1 -yl)pyridin-2(1H)-on (AMN-72)
Figure imgf000219_0001
Stufe 1 : 2-(Benzyloxy)-4-chlorpyridin
Zu einer Suspension aus NaH (1 ,088 g, 27,21 mmol, 2,0 äq) in THF (50 ml) wurde bei 0°C Benzylalkohol (1 ,7 ml, 16,326 mmol, 1 ,2 äq) gegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 2,4-Dichlorpyridin (2,0 g, 13,605 mmol, 1 ,0 äq) in THF (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben und es wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung mit Eiswasser (60 ml) hydrolisiert und mit Ethylacetat (2 x 120 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und
säulenchromatographisch (Kieselgel, 1% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 27 % (800 mg, 3,653 mmol)
Stufe 2: Benzyl 1-(2-(benzyloxy)pyridin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat
Eine Mischung aus 2-(Benzyloxy)-4-chlorpyridin (800 mg, 3,653 mmol, 1 ,0 äq), Benzyl methyl(piperidin-4-yl)carbamat (Stufe 3 AMN-52) (0,997 g, 4,018 mmol, 1,1 äq) und Cs2C03 (2,374 g, 7,306 mmol, 2,0 äq) in Toluol (10 ml) wurde 15 Minuten mit Stickstoff entgast. Anschließend wurde mit Pd2(dba)3 (166 mg, 0,182 mmol, 0,05 äq) und Xantphos (105 mg, 0,182 mmol, 0,05 äq) versetzt und 14 Stunden bei 90°C gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Mischung mit DCM (150 ml) verdünnt, mit Wasser (70 ml) und ges. NaCI-Lösung (70 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 2,0% MeOH in DCM) aufgereinigt. Ausbeute: 32 % (500 mg, 1 ,160 mmol) Stufe 3: 4-(4-(Methylamino)piperidin-1-yl)pyridin-2(1H)-on (AMN-72)
Eine Lösung aus Benzyl 1-(2-(benzyloxy)pyridin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl)carbamat (400 mg, 1 ,160 mmol, 1 ,0 äq) in MeOH (5 ml) wurde 15 Minuten mit Stickstoff entgast. Anschließend wurde mit Pd(OH)2 (300 mg, 60% w/w) versetzt und 4 Stunden bei RT hydriert. Nach DC- Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert, unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet.
Ausbeute: 87 % (210 mg, 1 ,014 mmol)
Synthese des Amins AMN-73
1-(2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-N-ethylpiperidin-4-amin (AMN-73)
Figure imgf000220_0001
Stufe 1 : tert-Butyl 4-(ethylamino)piperidin-1-carboxylat
Ethylamin HCl (6,14 g, 75,376 mmol, 1 ,5 äq) und tert-Butyl 4-oxopiperidin-1-carboxylat (10,0 g, 50,25 mmol, 1 ,0 äq) wurden in MeOH (200 ml) gelöst, mit Essigsäure (0,2 ml) versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. Danach wurde bei 0°C wurde NaBH3CN (6,3 g, 100,50 ml, 2,0 äq) portionsweise zugegeben und das Gemisch 14 Stunden bei RT gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde konzentriert, der Rückstand in ges. Natriumhydrogencarbonat- lösung (150 ml) aufgenommen und mit DCM (2 x 400 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromtographisch (Kieselgel, 1% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 70 % (8,0 g, 35,08 mmol) Stufe 2: tert-Butyl 4-((benzyloxycarbonyl)(ethyl)amino)piperidin-1-carboxylat
Zu einer Mischung aus tert-Butyl 4-(ethylamino)piperidin-1-carboxylat (7,0 g, 30,70 mmol, 1 ,0 äq) und K2C03 (12,71 g, 92,10 mmol, 3,0 äq) in DCM (100 ml) wurde bei 0°C eine 50%ige Cbz-Cl-Toluol-Lösung (20,87 ml, 61 ,40 mmol, 2,0 äq) getropft und das Gemisch 14 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM (200 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) und ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, 20% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 63 % (7,0 g, 19,33 mmol)
Stufe 3: Benzyl ethyl(piperidin-4-yl)carbamat Trifiuoracetat
TFA (2,5 ml) wurde bei 0°C zu einer Lösung aus tert-Butyl 4-
((benzyloxycarbonyl)(ethyl)amino)piperidin-1-carboxylat (1 ,5 g, 4,14 mmol, 1 ,0 äq) in DCM (10 ml) gegeben und die Mischung 2 Stunden bei RT gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe 4: Benzyl 1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl(ethyl)carbamat
Eine Mischung aus Benzyl ethyl(piperidin-4-yl)carbamat Trifiuoracetat (4, 14 mmol, 1 ,0 äq), 4- Chlor-2,6-dimethylpyrimidin (0,706 g, 4,97 mmol, 1 ,2 äq) und K2C03 (1 ,14 g, 8,28 mmol, 2,0 äq) in Aceton (20 ml) wurde 14 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach DC-Kontrolle wurde die Mischung konzentriert, mit DCM (200 ml) verdünnt, mit Wasser (80 ml) und ges. NaCI-Lösung (80 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 2,0% MeOH in DCM) aufgereinigt.
Ausbeute: 63 % (960 mg, 2,60 mmol)
Stufe 5: 1-(2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-N-ethylpiperidin-4-amin (AMN-73)
Eine Lösung aus Benzyl 1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl(ethyl)carbamat (960 mg, 2,6 mmol, 1 ,0 äq) in MeOH (40 ml) wurde 15 Minuten mit Stickstoff entgast, mit Pd(OH)2 (480 mg) versetzt und 1 Stunde bei RT hydriert. Nach DC-Kontrolle wurde die
Reaktionsmischung über Celite abfiltriert, mit MeOH (100 ml) gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet.
Ausbeute: 66 % (400 mg, 1 ,709 mmol) C. Einzelsubstanzsynthesen
Allgemeine Methode zur Synthese der Beispielverbindungen (H)
Figure imgf000222_0001
1) Synthese der Beispielverbindunqen
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV-1):
Die Carbonsäure (1 äq) wurde in Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit N- Ethyldiisopropylamin (zwischen 2.5 und 5.0 äq) versetzt. N-Ethyl-N'-3-(dimethylamino)- propyl-carbodiimid Hydrochlorid (1.2 äq) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0.2 äq) wurden bei 0°C zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 min bei RT gerührt. Es wurde wieder auf 0°C gekühlt, das Amin (1 äq) zugegeben und zwischen 16 h und 2,5 Tagen bei RT gerührt. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat oder Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde mit 10%iger NH CI-Lösung, ges. NaHC03-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat oder
Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat/Ethanol/Ammoniak (25%ig aq) oder Ethylacetat/Cyclohexan) aufgereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 (AAV-2):
Zu einer eisgekühlten Lösung bzw. Suspension aus der Carbonsäure (1 äq) in
Dichlormethan wurde HATU (1-1 ,5 äq) und DIPEA (2,0-4,0 äq) gegeben und es wurde 15 bis 30 min gerührt. Das Amin (1 äq) wurde in Dichlormethan gelöst, zur Reaktionslösung getropft und das Reaktionsgemisch 12-16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung, ges.
Ammoniumchloridlösung, Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, MeOH in Dichlormethan) erhielt man das gewünschte Produkt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 (AAV-3):
Zu einer eisgekühlten Lösung bzw. Suspension aus der Carbonsäure (1 äq) in
Dichlormethan wurde EDCI (1 ,5 äq), HOBt oder HOAt (1 äq) und DIPEA (4 äq) gegeben und es wurde 15 min gerührt. Das Amin (1 äq) wurde, gelöst in Dichlormethan, zur
Reaktionslösung gegeben und es wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung, ges.
Ammoniumchloridlösung, Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Kieselgel, MeOH in Dichlormethan) erhielt man das gewünschte Produkt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 4 (AAV-4):
Zu einer eisgekühlten Lösung bzw. Suspension aus der Carbonsäure (1 äq) in
Tetrahydrofuran wurden HATU (1-1 ,5 äq) und DIPEA (2,0-4,0 äq) gegeben und es wurde 15 bis 30 min gerührt. Das Amin (1 äq) wurde zur Reaktionslösung gegeben und das
Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung, ges. Ammoniumchloridlösung und ges. NaCI- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel,
Ethylacetat/Cyclohexan) erhielt man das gewünschte Produkt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 5 (AAV-5):
Die Carbonsäure (1 ,0 äq.) wurde in THF gelöst, bei 0°C mit DIPEA (2,5-4,0 äq.) und HATU (1 ,0-1 ,5 äq.) versetzt und 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde das Amin (1 ,0-1 ,1 äq.) gelöst in THF zugegeben und das Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, der Rückstand in DCM aufgenommen und nacheinander mit ges.
Ammoniumchloridlösung, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und ges. NaCI- Lösung gewaschen. Anschließend wurde die org. Phase über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel oder Alox, MeOH/DCM) aufgereinigt.
Beispiel Synthese
Struktur Name Aminosäure (ACI) Amin (AMN) Ausbeute9 Komment Nr. nach
3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2-
3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-2,3- 2-(1-(Pyridin-4- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
H-01 dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure yl)piperidin-4- AAV-3 35%
ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-S- (E-32) yl)ethanamin (AMN-01)
carbonsäure amid (H-01)
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- (1 -(Pyridin-4-yl)piperidin- N-[(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
H-03 2,3-dihydro-1 H-inden-S- 4-yl)methanamin AAV-1 72% Reaktionszei methyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure (E-01) Dihydrochlorid (AMN-03)
carbonsäure amid (H-03)
Figure imgf000224_0001
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- 1-(5-
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- N-[1-[5-(trifluormethyl)-pyridin-2- (Trifluormethyl)pyridin-2-
H-04 2,3-dihydro-1 H-inden-S- AAV-1 73%
yl]-pyrrolidin-3-yl]-2,3-dihydro-1H- yl)pyrrolidin-3-amin
carbonsäure (E-01)
inden-5-carbonsaure amid (H-04) (AMN-04)
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- N-Methyl-1-(pyridin-4- N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-
H-06 2,3-dihydro-1 H-inden-5- yl)piperidin-4-amin (A N- AAV-1 86%
piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H- carbonsäure (E-01) 06)
inden-5-carbonsaure amid (H-06)
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- 1-(Pyridin-4-yl)piperidin- N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
H-07 2,3-dihydro-1 H-inden-S- 4-amin Dihydrochlorid AAV-1 41%
2,3-dihydro-1 H-inden-S- carbonsäure (E-01) (AMN-07)
carbonsäure amid (H-07)
Figure imgf000224_0002
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-
(S)-1-(1- N-[(3S)-1-(1-cy propyl-piperidin- (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- Cyclopropylpiperidin-4-
H-09 0 clo
4-yl)-pyrrolidin-3-yl]-2,3-dihydro- 2,3-dihydro-1 H-inden-5- AAV-1 83% yl)pyrrolidin-3-amin
1 H-inden-5-carbonsäure amid (H- carbonsäure (E-01)
Trihydrochlorid (AMN-09)
09)
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-
.Q . (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- (1 -(Pyridin-4-yl)piperidin- N-[(1-pyridin-4-yl-piperidin-3-yl)-
H-10 2,3-dihydro-1 H-inden-5- 3-yl)methanamin AAV-1 86% methyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure (E-01) Dihydrochlorid (AMN-10)
carbonsäure amid (H-10)
(1 R)-1 -(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro- isoindol-2-yl)-N-methyl-N-(1- (R)- 1 -(7-Chlor- -oxoisoindolin-2- N-Methyl-1-(pyridin-4-
H-11 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5- yl)piperidin-4-amin (AMN- AAV-1 93% dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure carbonsäure (G-02) 06)
amid (H-11)
(3R)-3-(4-Chlor-3-oxo-1,2-dihydro- isoindol-2-yl)-N-methyl-N-(1 - (R)-3-(7-Chlor-1-oxoisoindolin-2- N- ethyl-1 -(pyridin-4-
H-12 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5- yl)piperidin-4-amin (AMN- AAV-1 75% dihydro-1H-inden-5-carbonsäure carbonsäure (G-01) 06)
amid (H-12)
2,2-Dimethyl-4-(4- 26% Chlor-benzoyl)amino]- methylpiperazin-1-
H-14 D ry (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- N-[2,2-dimethyl-4-(4-methyl- (3R)-3-[(2- piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-2,3- 2,3-dihydro-1H-inden-5- AAV-3 (150 mg, 0,286 yl)cyclohexanamin (AMN- dihydro-1H-inden-5-carbonsäure carbonsSure (E-01) mmol)
13)
amid (H-14)
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- 2-(1-(Pyridin-4- 43 % N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
H-15 2,3-dihydro-1 H-inden-5- yl)piperidin-4- AAV-3 (550 mg, 1 ,09 ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure (E-01) yljethanamin (A N-01)
carbonsäure amid (H-15) mmol)
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0001
(3R)-3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2- methyl-propanoyl]amino]-N- (R)-3-(2-(2-Chlorphenyl)-2- N-Methyl-1 -(pyridin-4-
H-58 methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin- methylpropanamido)-2,3-dihydro- yl)piperidin-4-amin (A N- AAV-1 74%
4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5- 1H-inden-5-carbonsäure (E-26) 06)
carbonsäure amid (H-58)
(3R)-3-|(2-Chlor-benzoyl)amino]- N-[1-(2,6-dimethyl-pyrirnidin-4-yl)- (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)aminoJ- 1 -(2,6-Dimethylpyrimidin-
H-59 piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3- 2,3-dihydro-1H-inden-5- 4-yl)-N-methylpiperidin-4- AAV-1 81%
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure carbonsäure (E-01) amin (A N-27)
amid (H-59)
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-
29%
N-(3,3-dimethyl- 1 -pyridin-4-yl- (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)aminoJ- N,3,3-Trimethyl-1-
H-60 piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3- 2,3-dihydro-1H-inden-5- (pyridin-4-yl)piperidin-4- AAV-3 (130 mg, 0,251
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure carbonsaure (E-01) amin (AMN-28) mmol)
amid (H-60)
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- 32%
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- N- ethyl-4-(pyridin-4- N-methyl-N-(4-pyridin-4-yl-
H-61 2,3-dihydro-1 H-inden-5- yl)cyclohexanamin (AMN- AAV-2 (150 mg, 0,308
cyclohexyl)-2,3-dihydro-1 H-inden- carbonsäure (E-01) 31)
5-carbonsäure amid (H-61) mmol)
5-Methyl-N-[(1 R)-6-[methyl-(1-
37%
pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- (R)-3-(5- ethylisoxazol-3- N-Methyl-1 -(pyridin-4-
H-62 carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden- carboxamido)-2,3-dihydro-1 H- yl)piperidin-4-amin (A N- AAV-2 (120 mg, 0,26
1-yl]-isoxazol-3-carbonsäure amid inden-5-carbonsäure (E-27) 06) mmol).
(H-62)
(3R)-N-Methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3-(3,3,3-trifluor-
H-63 siehe unt propanoylamino)-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carbonsäure amid (H-63)
Figure imgf000234_0001
N-[(1 R)-6-[ ethyl-(1-pyridin-4-yl- (R)-3-((R)-1 , 2,3,4- piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3- Tetrahydronaphthalen-1- N- ethyl-1 -(pyridin-4-
H-70 AAV-1 58% dihydro-1H-inden-1-yl]-1 ,2,3,4- carboxamido)-2,3-dihydro-1 H- yl)piperidin-4-amin (AMN- tetrahydro-naphthalin-1- inden-5-carbonsäure (E-45) 06)
carbonsäure amid (H-70)
(3R)-3-Benzoylamino-N-methyl-N- (R)-3-Benzamido-2,3-dihydro-1 H- N-Methyl-1 -(pyridin-4-
H-71 (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- AAV-1 79% inden-5-carbonsäure (E-37) yl)piperidin-4-amin (AMN- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure
06)
amid (H-71)
(3R)-3-[[(4- (R)-Methyl 3-(4- Fluorphenyl)sulfonyl]amino]-N- fluorphenylsulfonamido)-2,3- N- ethyl-1 -(pyridin-4-
H-72 AAV-1 71% methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin- dihydro-1 H-inden-5-carbonsaure yl)piperidin-4-amin (AMN- 4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5- (F-04) 06)
carbonsäure amid (H-72)
N-[(1 R)-6-[Methyl-(1 -pyridin-4-yl- (R)-3-(1 -Naphthamido)-2,3-
N-Methyl-1 -(pyridin-4-
H-73 piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure AAV-1 85% yl)piperidin-4-amin (AMN- dihydro-1H-inden-1-yl]-naphthalin- (E-38)
06)
1 -carbonsäure amid (H-73)
(3R)-3-(Benzolsulfonamido)-N- (R)-Methyl 3-(phenylsulfonamido)-
N-Methyl-1 -(pyridin-4-
H-74 methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin- 2,3-dihydro-1 H-inden-5- AAV-1 84% yl)piperidin-4-amin (AMN- 4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsaure (F-05)
06)
carbonsäure amid (H-74)
(3R)-3-[(4-Fluor-benzoyl)amino]- (R)-3-(4-Fluorbenzamido)-2,3- N- ethyl-1-(pyridin-4-
H-75 N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure yl)piperidin-4-amin (AMN- AAV-1 95% piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H- (E-39) 06)
inden-5-carbonsäure amid (H-75)
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000244_0001
(3R)-3-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)- (R)-3-(2-Chlor-5- amino]-N-[1 -(2,6- (trifluormethyl)benzamido)-2,3-
H-137 benzoyl] 1 -(2,6-Dimethylpyrimidin- AAV-1 86% dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure 4-yl)-N-methylpiperidin-4-
4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H- (E-36) amin (A N-27)
inden-5-carbonsäure amid (H-137)
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- 2-(4-
H-138 N-methyl-N-[1 -[2-(4-methyl- 2,3-dihydro-1 H-inden-5- ( ethylamino)piperidin-I - AAV-1 76% piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- carbonsäure (E-01) yl)-1 -(4-methylpiperazin- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H- 1-yl)ethanon (AMN-36)
inden-5-carbonsäure amid (H-138)
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)aminoJ- (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)aminoJ- 1-(2-lsopropyl-6-
H-139 N-[1 -(2-isopropyl-6-methyl- 2,3-dihydro-1 H-inden-5- methylpyrimidin-4-yl)-N- AAV-1 84% pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- carbonsäure (E-01) methylpiperidin-4-amin
methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- (A N-37)
carbonsäure amid (H-139)
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- 2-(4-
H-1 0 $ (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino)- N-methyl-N-[1-(2-oxo-2-pyrrolidin- 2,3-dihydro-1 H-inden-5- (Methylamino)piperidin-I- AAV-1 72%
1 -yl-ethyl)-piperidin-4-yl]-2,3- carbonsäure (E-01) yl)-1-(pyrrolidin-1- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure yl)ethanon (A N-38)
amid (H-140)
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]- N-Methyl-1-(6-
H-1 1 N-methyl-N-[1-(6-methyl- 2,3-dihydro-1H-inden-5- methylpyrimidin-4- AAV-1 79% pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2,3- carbonsäure (E-01) yl)piperidin-4-amin
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure Dihydrochlorid (AMN-45)
amid (H-141)
(1 R)-1 -(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro- (R)-1-(7-Chlor-1-oxoisoindolin-2- 2,6-Dimethylpyrimidin-
H-142 isoindol-2-yl)-N-[1-(2,6-dimethyl- yl)-6-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-5- 1 -( AAV-1 70% pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-6- 4-yl)-N-methylpiperidin-4- carbonsäure (G-04)
fluor-N-methyl-2,3-dihydro-1 H- amin (AMN-27)
inden-5-carbonsäure amid (H-142)
Figure imgf000246_0001
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
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Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000255_0001
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000260_0001
Synthese der Beispielverbindunq H-63
(3R)-N-Methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3-(3,3,3-trifluor-propanoylamino)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (H-63)
Figure imgf000261_0001
H-63
Stufe-(i): (R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure
Zu einer eisgekühlten (0°C) Lösung aus (R)-Methyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carboxylat (Stufe-(ii) Produkt von A-07) (1 ,5 g, 5,15 mmol, 1 äq) in MeOH HF (1 :1 , 16 ml) wurde LiOH (647 mg, 15,42 mmol, 3 äq), gelöst in Wasser (8 ml), tropfenweise gegeben und es wurde 6 h bei RT gerührt. Nach dünnschicht- chromatograhischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung konzentriert, der Rückstand in Wasser (20 ml) aufgenommen und mit NaHS03 auf pH 3 eingestellt. Die saure, wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 150 ml) extrahiert, mit ges. NaCI-Lösung (2 x 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Ausbeute: 70 % (1.0 g, 3,61 mmol).
Stufe-(ii): (R)-tert-Butyl 6-(methyl(1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)carbamoyl)-2,3-dihydro- 1 H-inden-1 -ylcarbamat
Zu einer eisgekühlten Lösung aus (R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure (368 mg, 2,09 mmol, 1 äq) in THF (5 ml) wurde HATU (0,795 g, 2,09 mmol, 1 äq) und DIPEA (350 μΙ, 2,04 mmol, 2,5 äq) gegeben und es wurde 30 min gerührt. N-Methyl- 1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-amin (AMN-06) (400 mg, 2,09 mmol, 1 äq) wurde in THF (5 ml) gelöst, zur Reaktionslösung getropft und es wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml), ges. Ammoniumchloridlösung (50 ml), Wasser (50 ml) und ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Kieselgel, 0,5% MeOH in Dichlormethan) erhielt das gewünschte Produkt als einen gelblichen Feststoff.
Ausbeute: 64 % (600 mg, 1 ,33 mmol).
Stufe-(iii): (R)-3-Amino-N-methyl-N-(1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden- 5-carboxamid
TFA (1 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung aus (R)-tert-Butyl 6-(methyl(1- (pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)carbamoyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamat (0,2 g, 0,44 mmol, 1 äq) in Dichlormethan (5 ml) gegeben und es wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und erneut eingeengt. Anschließend wurde das TFA-Salz mit Amberlyst-21 in MeOH (10 ml) für 1 h gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter
vermindertem Druck konzentriert und ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe-(iv): (3R)-N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3-(3,3,3-trifluor- propanoylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid (H-63)
Zu einer eisgekühlten Lösung aus 3,3,3-Trifluropropionsäure (67,5 mg, 0,528 mmol, 1 ,2 äq) in THF (5 ml) wurde HATU (168 mg, 0,44 mmol, 1 äq) und DIPEA (200 μΙ, 1 ,1 mmol, 2,5 äq) gegeben und das Gemisch 30 min gerührt. (R)-3-Amino-N-methyl-N-(1-(pyridin-4- yl)piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxamid (154 mg, 0,44 mmol, 1 äq) wurde in THF (2 ml) gelöst, zur Reaktionslösung getropft und es wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml), ges. Ammoniumchloridlösung (40 ml), Wasser (40 ml) und ges. NaCI-Lösung (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Kieselgel, 5% MeOH in Dichlormethan) erhielt man das gewünschte Produkt als einen weißen
Feststoff.
Ausbeute: 59 % (120 mg, 0,26 mmol). Synthese der Beispielverbindunq H-98
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-^
yl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid (H-98)
Figure imgf000263_0001
H-98
Ein Gemisch aus (R)-3-(2-Chlorbenzamido)-N-methyl-N-(piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carboxamid (siehe Stufe 2 Beispielverbindung H-214) (200 mg, 0,486 mmol, 1 äq), 4-Chlorpyridin-N-oxid (63 mg, 0,486 mmol, 1 äq) und DIPEA (0,210 ml, 1 ,215 mmol, 2,5 äq) in Ethanol (10 ml) wurde in einem Druckgefäß 72 h auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Rohprodukt anschließend
säulenchromatographisch vorgereinigt (Alox, 1 % Methanol/Dichlormethan). Danach wurde mittels präparativem DC weiter aufgereinigt. Das gewünschte Produkt lag als weisser Feststoff vor.
Ausbeute: 18 % (90 mg, 0,178 mmol)
Die angegebene Ausbeute bezieht sich auf 2 vereinigte Ansätze der Grösse 200 mg Synthese der Beispielverbindunq H-125
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1 -(3-methyl-[1 ,2,4]thiadiazol-5-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid (H-125)
Figure imgf000263_0002
H-125
Ein Gemisch aus (R)-3-(2-Chlorbenzamido)-N-methyl-N-(piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carboxamid (siehe Stufe 2 Beispielverbindung H-214) (230 mg, 0,559 mmol, 1 äq), 5-Chlor-3-methyl-1 ,2,4-thiadiazol (83 mg, 0,615 mmol, 1 ,1 äq) und Cs2C03 (363 mg, 1 ,1 18 mmol, 2 äq) in Dioxan (10 ml) wurde 2 h auf 80°C erhitzt. Nachdem die Reaktion laut DC- Kontrolle vollständig war wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen, mit Wasser (30 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Alox, 0,5% Methanol/Dichlormethan). Das gewünschte Produkt lag als weisser Feststoff vor.
Ausbeute: 59% (170 mg, 0,333 mmol)
Synthese der Beispielverbindunq H-214
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1 -(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid (H-214)
Figure imgf000264_0001
Stufe 1 : (R)-tert-Butyl 4-(3-(2-chlorobenzamido)-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5- carboxamido)piperidin-1-carboxylat
Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension der (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carbonsäure (E-01) (200 mg, 0,634 mmol, 1 äq) in THF (5 ml) wurde DIPEA (0,28 ml, 1 ,585 mmol, 2,5 äq) und HATU (240 mg, 0,634 mmol, 1 äq) gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung aus tert-Butyl 4- (methylamino)piperidin-l-carboxylat (135 mg, 0,634 mmol, 1 äq) in THF (3 ml) zugegeben und es wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (30 ml), Wasser (30 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen. Dann wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 2% Methanol/Dichlormethan), um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu erhalten. Ausbeute: 92% (300 mg, 0,587 mmol) Stufe 2: (R)-3-(2-Chlorbenzamido)-N-methyl-N-(piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- carboxamid
(R)-tert-Butyl 4-(3-(2-chlorobenzarnido)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carboxamido)piperidin-1-carboxylat (300 mg, 0,587 mmol, 1 äq) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und Trifiuoressigsäure (2 ml) wurde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (je 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt lag als brauner Feststoff vor und wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 95% (230mg, 0,559 mmol)
Stufe 3: (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1 -(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (H-214)
Ein Gemisch aus (R)-3-(2-Chlorbenzamido)-N-methyl-N-(piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H- inden-5-carboxamid (400mg, 0,973 mmol, 1 äq), (4-Chlorpyrimidin-2-yl)methylamin (280 mg, 1,946 mmol, 2 äq) und DIPEA (0,33 ml, 1,946 mmol, 2 äq) in Dioxan (10 ml) wurde 16 h refluxiert. Nachdem die Reaktion laut DC-Kontrolle vollständig war wurde unter
vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen und mit Wasser (40 ml) sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung (40 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 6% Methanol in Dichlormethan). Das gewünschte Produkt lag als weisser Feststoff vor.
Ausbeute: 49% (250 mg, 0,482 mmol)
Synthese der Beispielverbindunq H-244
(3R)-N-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)^iperidin-4-yl]-3-[(2-cM
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (H-244)
Figure imgf000266_0001
H-244
Ein Gemisch aus (R)-3-(2-Chlorbenzamido)-N-methyl-N-(piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H- inden-5-carboxamid (Stufe 2 H-214) (200 mg, 0486 mmol, 1 ,0 äq), 4-Chlor-pyrimidin-2- ylamin (94 mg, 0,728 mmol, 1 ,5 äq) und DIPEA (0,125 ml, 0,728 mmol, 1 ,5 äq) in Dioxan (10 ml) wurde 16 h refluxiert. Nachdem die Reaktion laut DC-Kontrolle vollständig war wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Dichlormethan (50 ml)
aufgenommen und mit Wasser (30 ml) sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 6% Methanol in Dichlormethan).
Ausbeute: 45 % (110 mg, 0.267 mmol)
Analytische Daten - Einzelsubstanzen
Methode 1 :
Material und Methoden für die HPLC-MS Analytik: HPLC: Waters Alliance 2795 mit PDA Waters 2998; MS: Micromass Quattro Micro™ API; Säule: Waters Atlantis® T3, 3 μπι, 100 Ä, 2,1 x 30 mm; Säulentemperatur: 40 °C, Eluent A: gereinigtes Wasser + 0,1 % Ameisensäure; Eluent B: Acetonitril (gradient grade) + 0, 1 % Ameisensäure; Gradient: 0% B bis 100% B in 8,8 min, 100% B für 0,4 min, 100% B bis 0% B in 0,01 min, 0% B für 0,8 min; Fluss: 1 ,0 ml/min; Ionisation: ES+, 25 V; Ansatz: 100 μΙ/min 70% Methanol + 0,2% Ameisensäure; UV: 200 - 400 nm. oder
Methode 2:
Material und Methoden für die LC/MS Analytik: Hardware: Gekoppeltes Agilent 1290 Infinity UHPLC-TOF System; LC-Module: MTP-Handler: Agilent, Modell BenchCel 2R;
Thermostatisierter Autoinjektor: Agilent, Modell G4226A; Säulenofen: Agilent, Modell G1316C; DAD: Agilent, Modell G4212A; Binäre Pumpe: Agilent, Modell G4220A; Time Of Fliaht Massensoektrometer: Agilent 6224; lonenquelle: Dual ESI; Säule: Hersteller: Waters; Typ: Acquity UPLC HSS T3 1 ,8pm (Part No. 186003538); Dimensionen: 2,1 x 50 mm;
Eluenten: Eluent A: Wasser aus Millipore Reinstwasseranlage: Milli-Q Integral 3 + 0,1 % Ameisensäure; Eluent B: Acetonitril, Merck KGaA: LiChrosolv Hypergrade für LC-MS (1.00029.9010) + 0, 1 % Ameisensäure; Ameisensäure: Merck KGaA: Suprapur 98-100% (1.1 1670.1000); LC-Methode: Fluss: 2,5 ml/min; Laufzeit: 1 ,2 min; Gradient: Start 2% B, 1 min 100% B, 1.09 min 100% B, 1.11 min 2% B, 1.2 min 2% B Stop; Säulentemperatur: 80°C; UV: 190-400 nm; MS-Methode: Ionen Polarität: Positiv; Gas Temperatur: 325 °C; Gas Fluss: 10 ml/min
Figure imgf000267_0001
H-10 489.0 2.6 min
H-11 501.0 3.0 min
H-12 501.0 3.0 min
H-14 523.1 2.1 min
H-15 503.0 3.1 min
H-16 525.0 3.0 min
H-17 489.0 2.6 min
H-18 433.1 2.5 min
H-19 435.1 2.6 min
H-20 505.0 2.6 min
H-21 489.0 2.6 min
H-22 496.1 2.7 min
H-23 489.0 2.7 min
H-24 557.0 3.1 min
H-25 469.1 2.7 min
H-26 501.0 3.0 min
H-27 515.0 2.7 min
H-28 435.1 2.5 min
H-29 473.1 2.8 min
H-30 523.1 2.8 min
H-31 457.1 2.3 min
H-32 507.0 2.8 min
H-33 525.0 3.1 min
H-34 435.1 2.5 min
H-35 503.0 3.0 min
H-36 524.0 2.6 min
H-37 524.0 2.5 min
H-38 515.0 3.1 min
H-39 475.2 2.0+2.1 min
H-40 509.3 1.3 min
H-41 486.15 2.8 min
H-42 507.1 2.3 min H-43 529.2 2.3 min
H-44 505.2 2.6 min
H-45 517.1 2.9 min
H-46 513.2 3.2 min
H-47 541.2 3.4 min
H-48 545.2 3.0 min
H-49 517.2 2.4 min
H-50 518.2 3.1 min
H-51 529.2 3.3 min
H-52 529.2 5.0 min
H-53 584.2 2.5 min
H-54 522.1 4.7 min
H-55 503.2 2.9 min
H-56 517.2 3.2 min
H-57 507.2 2.8 min
H-58 531.2 3.2 min
H-59 518.2 3.0 min
H-60 517.0 3.0 min
H-61 488.0 2.8 min
H-62 460.1 2.6 min
H-63 461.0 2.4 min
H-64 503.0 2.9 min
H-65 545.1 3.7 min
H-66 517.0 3.1 min
H-67 511.2 5.1 min
H-68 471.2 2.9 min
H-69 509.3 3.2 min
H-70 509.3 3.2 min
H-71 455.2 2.5 min
H-72 509.2 4.5 min
H-73 505.2 2.9 min
H-74 491.2 2.8 min H-75 473.2 2.7 min
H-76 463.3 2.2 min
H-77 503.2 2.7 min
H-78 506.2 4.1 min
H-79 517.2 2.9 min
H-80 523.2 2.6 min
H-81 552.2 2.8 min
H-82 495.2 4.4 + 4.5 min
H-83 506.2 2.5 min
H-84 511.2 2.8 + 3.0 min
H-85 449.2 2.6 min
H-86 464.2 2.7 min
H-87 535.1 2.8 min
H-88 477.2 2.4 min
H-89 492.3 2.4 min
H-90 551.3 2.7 min
H-91 553.2 2.8 min
H-92 538.2 2.7 min
H-93 489.2 3.2 min
H-94 504.3 3.3 min
H-95 474.2 2.8 min
H-96 489.2 2.7 min
H-98 505.2 4.3 min
H-99 543.3 2.3 min
H-100 532.2 3.2 min
H-101 519.2 3.6 min
H-102 587.3 2.8 min
H-103 509.2 2.3 min
H-104 545.2 2.6 min
H-110 545.2 3.6 min
H-111 521.2 2.7 min
H-112 519.2 2.9 min H-113 532.2 3.0 min
H-114 504.2 2.9 min
H-115 489.1 2.8 min
H-116 503.2 2.6 min
H-117 507.1 2.9 min
H-118 533.2 3.2 min
H-119 520.3 3.7 min
H-120 521.3 3.7 min
H-122 504.1 3.0 min
H-123 514.1 3.6 min
H-124 558.2 3.5 min
H-125 510.1 3.8 min
H-126 531.2 3.1 min
H-127 540.1 3.1 min
H-128 502.2 3.0 min
H-129 536.1 3.0 min
H-130 530.1 3.2 min
H-131 561.2 3.1 min
H-132 552.2 3.1 min
H-133 536.1 3.1 min
H-134 507.1 2.6 min
H-135 586.1 3.4 min
H-136 504.1 2.9 min
H-137 586.1 3.5 min
H-138 552.2 2.0 min
H-139 546.2 3.4 min
H-140 523.1 2.7 min
H-141 504.1 2.9 min
H-142 548.1 3.3 min
H-143 507.2 3.0 min
H-144 560.2 3.8 min
H-145 546.2 3.6 min H-146 461.1 2.7 min
H-147 490.1 2.78 min
H-148 504.2 3.3 min
H-149 532.2 3.5 min
H-150 351.2 3.7 min
H-151 536.2 3.3 min
H-152 522.2 3.1 min
H-153 503.2 3.4 min
H-155 549.1 3.6 min
H-156 544.1 3.5 min
H-158 549.1 3.6 min
H-160 475.1 3.0 min
H-161 487.1 3.3 min
H-162 498.2 3.0 min
H-163 536.1 2.9 min
H-164 508.1 2.8 min
H-165 536.1 3.1 min
H-166 588.2 4.0 min
H-167 564.1 3.5 min
H-168 550.1 3.3 min
H-169 512.2 3.3 min
H-170 526.2 3.4 min
H-171 567.2 3.0 min
H-172 540.2 3.6 min
H-174 581.1 3.2 min
H-175* 550.2 0.51 min
H-176* 564.3 0.54 min
H-1 8 517.5 2.4 min
H-179 453.4 1.6 min
H-180 492.4 1.6 min
H-181 504.4 2.6 min
H-182 503.0 2.8 min H-183 557.1 3.4 min
H-184 531.1 3.4 min
H-185 532.3 3.9 min
H-186 533.3 3.9 min
H-188 507.1 3.5 min
H-191* 500.3 0.47 min
H-195* 550.2 0.49 min
H-196* 578.3 0.55 min
H-197* 564.3 0.52 min
H-198* 596.3 0.55 min
H-199* 578.3 0.55 min
H-202* 549.2 0.53 min
H-203* 535.2 0.50 min
H-204* 549.2 0.53 min
H-205* 521.2 0.47 min
H-206* 567.2 0.54 min
H-207* 595.3 0.56 min
H-208* 566.3 0.53 min
H-209* 613.3 0.57 min
H-210* 550.2 0.51 min
H-211* 564.3 0.53 min
H-212* 578.3 0.56 min
H-213* 536.2 0.47 min
H-214* 519.2 0.46 min
H-215* 532.2 0.45 min
H-216* 532.2 0.45 min
H-217* 536.1 0.44 min
H-219* 505.2 0.45 min
H-220* 535.2 0.48 min
H-221* 535.2 0.48 min
H-222* 477.3 0.45 min
H-223* 492.3 0.46 min H-224* 505.3 0.38 min
H-225* 490.2 0.37 min
H-226* 476.3 0.41 min
H-227* 461.3 0.39 min
H-228* 491.3 0.43 min
H-229* 504.3 0.47 min
H-230* 490.3 0.45 min
H-244 505.2 0.42 min
* nach Methode 2
Library Synthesen
Library No. 1 1) Synthese der Aminbausteine CC_AMN
Übersicht:
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000276_0001
Bausteinsynthesen:
Synthese von CC AMN-01 : 3-Amino-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid (CC_AMN-01)
Figure imgf000277_0001
Stufe-1 :
In einem Rundkolben wurden 3-(4-Carboxyphenyl)propionsäure (50 g, 0,2577 mol), AICI3 (240g, 1 ,804 mol) und Natriumchlorid (24g, 10% wt of AICI3) gemischt und für 1 Stunde auf 190°C erhitzt. Die Reaktionsmasse wurde auf 100°C abgekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit 6M HCl (1200 ml) sauer eingestellt und mit Ethylacetat (4 x 800 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt (15 g, 33%) wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 33% (15 g, 0,035 mol)
Stufe-2:
Das Produkt aus Stufe 1 (4 g, 0,022 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit konz.
Schwefelsäure (0,5 ml) versetzt und 12 Stunden refluxiert. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung bis zur Trockene konzentriert und das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt einen weißen Feststoff. Ausbeute: 58% (2,5 g, 0,012 mol) Stufe -3:
Das Produkt aus Stufe 2 (2,5 g, 0,022 mol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst. Hydroxylamin HCl (2,72 g, 0,0394 mol) und Natriumacetat (6,4 g, 0,0786 mol) wurden bei RT zugegeben und 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde das Methanol konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 90% (2,5 g, 0,0198 mol)
Stufe-4:
Das Produkt aus Stufe 3 (21 g, 0,1024 mol) wurde in Ethanol (300 ml) gelöst, anschließend wurde Wasser (52 ml) und konz. HCl (105 ml) zugegeben und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Eiskühlung mit Zn-Pulver (40,17 g, 0,1024 mol) versetzt und 1 Stunde auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Suspension über Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, in Toluol aufgenommen und erneut bis zur Trockene eingeeingt. Das erhaltende Rohamin (100 g) wurde in 1 ,4-Dioxan (300 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt und mit TEA (67 ml, 0,66 mol) versetzt. Anschließend wurde Bocanhydrid (70 g, 0,3165 mol) zugegeben und 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rückstand in Wasser (1 ,0 I) und Ethylacetat (1 ,5 I) aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 53% (16 g, 0,054 mol)
Stufe-5:
Das Produkt aus Stufe 4 (21 g, 0,0721 mol) wurde in THF-Methanol-Wasser (6:4:1) (110 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt, mit LiOH H20 (16,3 g, 0,32 mol) portionsweise versetzt und 8 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene konzentriert, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde bei 0°C mit 10%iger Zitronensäurelösung sauer eingestellt. Der entstandene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C 24 Stunden getrocknet.
Ausbeute: 77% (15 g, 0,0555 mol)
Stufe -6:
Zu einer Lösung aus Boc-geschütztem Amin (0,3 g, 0,0009 mol) in DCM (10 ml) wurde bei
0°C TFA (2 ml) gegeben und 1 Stunde bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene konzentriert und man erhielt das Rohamin als TFA-Salz, welches ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde. Die Säure aus Stufe 5 (0,25 g, 0,0009 mol) wurde in DCM (10 ml) gelöst, mit EDCI (0,25 g, 0,0035 mol) und HOBT (0,18 g, 0,0035 mol) versetzt und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von DIPEA (0,74 ml, 0,00451 mol) wurde die Reaktionslösung 10 Minuten gerührt. Das TFA-Salz wurde in DCM (10 ml) gelöst, tropfenweise zur
Reaktionslösung gegeben und 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 71 % (0,29 g, 0,00064mol)
Synthese von Intermediat A:
Figure imgf000280_0001
Stufe-1 :
1 ,4-Dioxa-8-azaspiro-(4,5)-decan (20 g, 0,139 mol) wurde in Toluol (2 ml/ mmol) gelöst und mit Kaliumtertiärbutylat (26,71 g, 0,278 mol) versetzt. 4-Brompyridin HBr (29,91 g, 0,1529 mol) wurde zugegeben und die Reaktionslösung mit Argon entgast. Nach Zugabe von X- PHOS (3,31 g 0,00695 mol, 0,05 Äq.) und Pd(OAC)2 (1 ,56 g, 0,00695 mol, 0,05 Äq.) wurde die Reaktionsmischung 10 Stunden auf 120°C erwärmt. Anschließend wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und der entstandene Niederschlag über Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel 100-200, 2% Methanol in DCM) gereinigt. Ausbeute: 52,32% (16 g, 0,0727mol)
Stufe-2:
Das Produkt aus Stufe 1 (29 g, 0,131 mol, 1,0 Äq.) wurde in 6M HCl (400 ml) aufgenommen und 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionslösung mit 6M NaOH (300 ml) basisch eingestellt und mit Ethylacetat (5 x 200 ml) gewaschen. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 88.61% (20,43 g, 0,116 mol) Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (20,43 g, 0,116 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in Methanol gelöst.
Anschließend wurde Essigsäure (6,62 ml, 0,1 16 mol, 1 ,0 Äq.), Methylamin HCl (8,5 g, 0,126 mol, 1 ,09 Äq.) und portionsweise Natriumcyanoborhydrid (7,87 g, 0,125 mol, 1 ,08 Äq.) zugegeben und 17 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand in ges. wässriger Kaliumcarbonatlösung (300 ml) und Dichlormethan (200ml) aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, die org. Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 81 ,24% (18 g, 0,0942 mol)
Stufe-4:
Das Produkt aus Stufe 3 (17,76 g, 0,0929 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in DCM (276 ml) gelöst und bei 0°C mit TEA (0,139 mol, 1 ,5 Äq.) und Bocanhydrid (24,06 g, 0,1 104 mol, 1 ,2 Äq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nach bei RT gerührt, anschließend mit DCM (300 ml) verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 200 ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel 100-200, 2% Methanol in DCM) gereinigt. Ausbeute: 72% (19,3 g, 0,066 mol)
Synthese von CC AMN-02: N-Methyl-3-methylamino-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (CC_AMN-02)
Figure imgf000282_0001
Stufe-1 bis Stufe -4:
Vgl. CC_AMN-01
Stufe-5:
Der Boc-geschütze Aminoester (3,4 g, 1 1 ,68 mmol) wurde in DMF (60 ml) gelöst und mit NaH (1 ,4 g, 30 mmol, 60%ig in Mineralöl) bei 0°C versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung erneut auf 0°C gekühlt und Jodmethan (2,19 ml, 30 mmol) wurde zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei RT gerührt, mit Eis hydrolisiert und mit Wasser verdünnt. Anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die org. Phase wurde mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch (Ethylacetat/ Hexan) gereinigt. Ausbeute: 77% (15 g, 0,0555 mol)
Stufe-6:
Das Produkt aus Stufe 5 (2 g, 6,55 mmol) wurde in THF-Methanol-Wasser (6:4:1) (110 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt, mit LiOH H20 (1 ,31 g, 30 mmol) portionsweise versetzt und 8 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene konzentriert, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde bei 0°C mit HCI-Lösung sauer eingestellt. Der entstandene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C 24 Stunden getrocknet. Ausbeute: 99%
Stufe-7:
Zu einer Lösung aus Boc-geschütztem Amin (1 ,2 g, 0,0041 mol) in DCM (20 ml) wurde bei 0°C TFA (3 ml) gegeben und 16 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene konzentriert und man erhielt das Rohamin als TFA-Salz, welches ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde.
Die Säure aus Stufe 6 (1 ,0 g, 0,0034 mol) wurde in DCM (30 ml) gelöst, mit EDCI (0,97 g, 0,0051 mol) und HOBT (0,6 g, 0,0051 mol) versetzt und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von DIPEA (3,0 ml, 0,17 mol) wurde die Reaktionslösung 10 Minuten gerührt. Das TFA-Salz wurde in DCM (10 ml) gelöst, tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben und 16 Stunden bei RT gerührt.
Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 46% (0,75g, 0,00160 mol)
Synthese von CC A N-03: 3-Amino-N, 1 , 1 -trimethyl-N-( 1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-inden-5-carbonsäure amid (CC_AMN-03)
Figure imgf000284_0001
Stufe-1 :
Zu einer Mischung aus AICI3 (1 ,04 g, 0,0078 mol) und 3,3-Dimethyl-indan-1-on (0,5 g, 0,0031 mol) wurde bei 100°C Brom (0,6 g, 0,00375 mol) gegeben und 40-45 Minuten auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis hydrolisiert und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute : 26% (0,2 g, 0,0020 mol)
Stufe-2:
Das Produkt aus Stufe 1 (0,1 g, 0,00418 mol) wurde in DMSO (5 ml) und Methanol (4 ml) gelöst, mit TEA versetzt und 15 Minuten mit Argon entgast. Anschließend wurde
Palladiumacetat (0,004 g, 0,0002 mol) und DPPP (1 ,3-Bis-diphenylphosphino propan) (0,008 g, 0,0002 mol) zugegeben und 30 Minuten mit CO entgast. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 65°C unter CO-Ballondruck gerührt. Anschließend wurde das Methanol eingeengt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Ausbeute: 44% (0,04g)
Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (4,3 g, 0,0197 mol) wurde in Methanol (75 ml) gelöst. Hydroxylamin HCl (3,4 g, 0,0493 mol) und Natriumacetat (8,0 g, 0,0983 mol) wurden bei RT zugegeben und 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde das Methanol konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe-4:
Das Produkt aus Stufe 3 (4 g, 0,0171 mol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, anschließend wurde Wasser (10 ml) und konz. HCl (20 ml) zugegeben und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Zn-Pulver (6,6 g, 0,103 mol) versetzt und 1 Stunde auf
Siedetemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Suspension über Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Das erhaltende Rohamin (6 g) wurde in 1 ,4-Dioxan (100 ml) aufgenommen, auf 5-10°C gekühlt und mit TEA (3,3 ml, 0,0328 mol) versetzt. Anschließend wurde Bocanhydrid (6,0 g, 0,0273 mol) zugegeben und 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rückstand in Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 51 % (2,8 g, 0,00875 mol)
Stufe-5:
Das Produkt aus Stufe 4 (2,8 g, 0,00875 mol) wurde in THF-Methanol-Wasser (6:4:1) aufgenommen, auf 0°C gekühlt, mit LiOH H20 (1 ,47 g, 0,035 mol) portionsweise versetzt und 20 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene konzentriert, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde bei 0°C mit 10%iger Zitronensäurelösung sauer eingestellt. Diese wurde mit Ethylacetat extrahiert, die org. Phase mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Ausbeute: 55% (1 ,5 g, 0,0049 mol)
Stufe-6:
Zu einer Lösung aus Boc-geschütztem Amin (0,3 g, 0,0012 mol) in DCM (10 ml) wurde bei 0°C TFA (2 ml) gegeben und 1 Stunde bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene konzentriert und man erhielt das Rohamin als TFA-Salz, welches ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde.
Die Säure aus Stufe 5 (0,25 g, 0,0008 mol) wurde in DCM (10 ml) gelöst, mit EDCI (0,23 g,
0,002 mol) und HOBT (0,16 g, 0,002 mol) versetzt und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von
DIPEA (0,5 ml, 0,004 mol) wurde die Reaktionslösung 10 Minuten gerührt. Das TFA-Salz wurde in DCM (10 ml) gelöst, tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben und 16 Stunden bei RT gerührt.
Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 69% (0,27g, 0,00056mol)
Synthese von CC AMN-04: 1-Amino-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid (CC_AMN-04)
Figure imgf000286_0001
Stufe-1 :
Das Bromedukt (1 ,0 g, 0,0047 mol) wurde in DMSO (56 ml) und Methanol (45 ml) gelöst, mit TEA (1 ,45 ml, 0,0104 mol, 2,2 Äq.) versetzt und mit Kohlenmonoxid entgast. Anschließend wurde Palladiumacetat (42,5 mg, 0,000189 mol, 0,04 Äq.)) und DPPP (77,25 mg, 0,000189 mol, 0,04 Äq.) zugegeben und 2 Stunden mit CO entgast. Anschließend wurde das Methanol eingeengt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 66% (600mg, 0,0031 mol)
Stufe-2:
Das Produkt aus Stufe 1 (2,5 g, 0,0131 mol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst. Hydroxyiamin HCl (2,72 g, 0,0394 mol, 3,0 Äq.) und Natriumacetat (6,4 g, 0,0786 mol) wurden bei RT zugegeben und 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Das Methanol wurde eingeeingt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 90%
Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (7,0 g, 0,034 mol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, anschließend wurde Wasser (52 ml) und konz. HCl (35 ml) zugegeben und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Kühlung mit Zn-Pulver (13,3 g, 0,204 mol) versetzt und 1 Stunde auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Suspension über Celite filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Toluol aufgenommen und erneut bis zur Trockene
konzentriert.
Das erhaltende Rohamin wurde in 1 ,4-Dioxan (100 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt und mit TEA (22,3 ml, 0,22 mol, 6,0 Äq.) versetzt. Anschließend wurde Bocanhydrid (23,3 g, 0,1055 mol, 3,0 Äq.) zugegeben und 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rückstand in Wasser (300 ml) und Ethylacetat (500 ml) aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Aubeute: 53% (5.3 mol)
Stufe-4:
Das Produkt aus Stufe 3 (5,25 g, 0,018 mol) wurde in THF-Methanol-Wasser (6:4:1) (27,6ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt, mit LiOH H20 (3,4 g, 0,08 mol, 4,0 Äq.) portionsweise versetzt und 8 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene konzentriert, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und bei 0°C mit 10%iger Zitronensäurelösung sauer eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 75%. (3,75g, 0,013mol)
Stufe -5:
Zu einer Lösung aus Intermediat A (3,3 g, 0,0173 mol) in DCM (100 ml) wurde bei 0°C TFA (20 ml) gegeben und 1 Stunde bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene konzentriert und man erhielt das Rohamin als TFA-Salz, welches ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde. Die Säure aus Stufe 4 (4,0 g, 0,0009 mol) wurde in DCM (50 ml) gelöst, mit EDCI (4,12 g, 0,0216 mol) und HOBT (2,91 g, 0,0216 mol) versetzt und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von DIPEA (12,9 ml, 0,072 mol) wurde die Reaktionslösung 10 Minuten gerührt. Das TFA-Salz wurde in DCM (50 ml) gelöst, tropfenweise zur
Reaktionslösung gegeben und 16 Stunden bei RT gerührt.
Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 89% (5,8g, 0,0128 mol)
Synthese von CC AMN-05: 8-Amino-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid (CC_AMN-05)
Stufe-3
Stufe-6
Stufe-9
Figure imgf000288_0001
Stufe-1 :
Eine Lösung aus 4-Phenylbutansäure (25,0 g, 0,1522 mol, 1 Äq.) in Ethanol (80 ml) wurde mit konz. Schwefelsäure (0,4 ml) versetzt und 5 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Das Ethanol wurde konzentriert, der Rückstand in Wasser (250 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3 x 400 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser (300 ml) und ges. NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Ausbeute: 81 ,2%(22 g, 0,12359 mol) Stufe -2:
Zu einer Lösung aus AICI3 (107,9 g, 0,8099 mol, 4,42 Äq.) und Acetylchlorid (24 ml, 29,7 g, 0,379 mol, 2,07 Äq.) in Dichlormethan (600 ml) wurde eine Lösung aus dem Produkt von Stufe 1 (35,0 g, 0,1832 mol, 1 ,0 Äq.) in Dichlormethan (600 ml) getropft und 15 Minuten bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in gekühlte konz. HCI-Lösung (400 ml) gegeben und mit DCM (3 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser (400 ml) und ges. NaCI-Lösung (300 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Ausbeute: 91 ,3%(39 g, 0,16645 mol)
Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (20,0 g, 0,0854 mol, 1 ,0 Äq.)) wurde in THF (427 ml), Methanol (200 ml) und Waser (200 ml) aufgenommen, mit LiOH H20 (10,7 g, 0,2564 mol, 3,0 Äq.) portionsweise versetzt und 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene konzentriert, der Rückstand in Wasser (400 ml) aufgenommen und mit Diehtylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2M HCl auf pH 2 eingestellt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute:
96,5%( 18,0 g, 0,08242 mol)
Stufe-4:
Eine Mischung aus wässriger Natriumhypochloridlösung (15 %, 350,6 ml, 0,24765 mol) und NaOH-Lösung (50%ig, 182,75 ml) wurde auf 55°C erwärmt. Anschließend wurde
portionsweise die Säure aus Stufe 3 (17 g, 0,08252 mol, 1 ,0 Äq.) zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 60-70°C lag. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei 55°C gerührt, auf RT gekühlt und mit wässriger Natriumbisulfitlöusng (25%, 350,6 ml) hydrolisiert. Anschließend wurde mit konz. HCI-Lösung sauer eingestellt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 49,52%(8,5 g, 0,04086 mol)
Stufe-S:
In einem Rundkolben wurden die Säure aus Stufe 4 (14,0 g, 0,0373 mol, 1 Äq.), AICI3 (64,62 g, 0,4846 mol, 7,2 Äq.) und Natriumchlorid (6,462, 0,11 165 mol, 1 ,68 Äq.) gemischt und für 1
Stunde auf 190°C erhitzt. Die heiße Reaktionsmasse wurde vorsichtig auf Eis (200 g) gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit 6M HCl (560 ml) sauer eingestellt und mit
Ethylacetat (5 x 600 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser (500 ml) und ges. NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt (15 g, 33%) wurde ohne weitere
Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 70.38% (9,0 g, 0,04736 mol) Stufe -6:
Das Produkt aus Stufe 5 (17,5 g, 0,0921 mol, 1 ,0 Äq.)) wurde in Methanol (644 ml) gelöst, mit konz. Schwefelsäure (0,5 ml) versetzt und 16 Stunden refluxiert. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung bis zur Trockene konzentriert, der Rückstand in Wasser (200 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser (300 ml) und ges. NaCI- Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel 100-200,
10%Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 53,22 %( 10,0 g, 0,04901 mol)
Stufe-7:
Das Produkt aus Stufe VI (10,0 g, 0,0529 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in Methanol (208 ml) gelöst. Hydroxylamin HCl (10,82 g, 0,1557 mol, 3,0 Äq.) und Natriumacetat (25,54 g, 0,31 14 mol, 6,0 Äq.) wurden bei RT zugegeben und 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde das Methanol konzentriert, der Rückstand in Wasser (200 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert. Die veeinigten org. Phasen wurden mit Wasser (200 ml) und ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 96,77 %(1 1 ,0g, 0,05022 mol)
Stufe-8:
Das Produkt aus Stufe 7 (1 1 ,0 g, 0,05022 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in Ethanol (102 ml) gelöst, anschließend wurde HCI-Lösung (100 ml, 50%ig) und Zn-Pulver (19,58 g, 0,3013 mol, 6,0 Äq.) zugegeben und 20 Minuten gerührt. Die Suspension wrude über Celite filtriert und mit Ethanol (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzertiert. Das erhaltende Rohamin wurde in 1 ,4-Dioxan (200 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt und mit TEA (20,5 ml, 0,1506 mol, 3,0 Äq.) versetzt. Anschließend wurde
Bocanhydrid (13,14 g, 0,0602 mol, 1 ,2 Äq.) zugegeben und 14 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rückstand in Wasser (200 ml) und Ethylacetat (2 x 300 ml) aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel 100-200, 10% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 47 %( 7,8 g, 0,02422 mol) Stufe-9:
Das Produkt aus Stufe 8 (7,8 g g, 0,0,2557 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in THF-Methanol-Wasser (6:4:1) (179 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt, mit LiOH H20 (4,3 g, 0,10229 mol, 4,0 Äq.) portionsweise versetzt und 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene konzentriert, der Rückstand in Wasser (100 ml) aufgenommen und mit Diethylether (70 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 2 eingestellt. Der entstandene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 91 ,38 %( 6,8 g, 0,02336 mol)
Stufe-10:
Die Säure aus Stufe 9 (4,0 g, 0,01374 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in DCM (60 ml) gelöst, mit EDCI (3,94 g, 0,02061 mol, 1 ,5 Äq.) und HOBT (1 ,8549 g, 0,01374 mol, 1 ,0 Äq.) versetzt und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von DIPEA (13,72 ml, 0,07935 mol, 2,5 Äq.) wurde die
Reaktionslösung 20 Minuten gerührt. Das Intermediat A (2,625 g, 0,01374 mol, 1 ,0 Äq.) gelöst in DCM (36 ml) wurde bei 0-5°C zugegeben und die Reaktionslösung wurde 14 Stunden bei RT gerührt.
Die Reaktionslösung wurde mit DCM (300 ml) verdünnt und mit ges.
Ammoniumchloridlösung (2 x 100 ml), ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml), Wasser (100 ml) und ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch (Kieselgel 100-200, 8% Methanol in DCM) gereinigt. Ausbeute: 68,3% (4,5 g, 0,0093847 mol)
Synthese von CC AMN-06: 4-Amino-N-methyl-N-n-pvridi^
2H-chromen-6-carbonsäure amid (CC_AMN-06)
Figure imgf000292_0001
Stufe-1 :
Das 6-Bromochroman-4-on (1 ,0 g, 0,0044 mol) wurde in DMSO (56 ml) und Methanol (45 ml) gelöst, mit TEA (1 ,35 ml, 0,0096 mol, 2,2 Äq.) versetzt und mit Kohlenmonoxid entgast. Anschließend wurde Palladiumacetat (39,7 mg, 0,000176 mol, 0,04 Äq.) und DPPP (72,31 mg, 0,000176 mol, 0,04 Äq.) zugegeben und 2 Stunden mit CO entgast. Anschließend wurde das Methanol eingeengt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und
säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 66% (600mg, 0,0029mol)
Stufe -2:
Das Produkt aus Stufe 1 (0,85 g, 0,0041 mol) wurde in Methanol (15 ml) gelöst.
Hydroxylamin HCl (0,085 g, 0,0123 mol, 3,0 Äq.) und Natriumacetat (2,03 g, 0,0247 mol, 6,0 Äq.) wurden bei RT zugegeben und 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Das Methanol wurde eingeeingt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Au beute: 93% (0,85 g, 0,0038mol)
Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (0,85 g, 0,0038 mol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, anschließend wurde Wasser (5 ml) und konz. HCl (3,5 ml) zugegeben und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Kühlung mit Zn-Pulver (1 ,49 g, 0,023 mol, 6,0 Äq.) versetzt und 1 Stunde auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Suspension über Celite filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Toluol aufgenommen und erneut bis zur Trockene
konzentriert.
Das erhaltende Rohamin wurde in 1 ,4-Dioxan (100 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt und mit TEA (3,21 ml, 0,0230 mol, 6,0 Äq.) versetzt. Anschließend wurde Bocanhydrid (2,51 g, 0,0155 mol, 3,0 Äq.) zugegeben und 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rückstand in Wasser (300 ml) und Ethylacetat (500 ml) aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 72% (0,085 g, 0,0027mol)
Stufe-4:
Das Produkt aus Stufe 3 (0,85 g, 0,00276 mol) wurde in THF-Methanol-Wasser (6:4:1) (10 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt, mit LiOH H20 (0,465 g, 0,011 mol, 4,0 Äq.)
portionsweise versetzt und 8 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene konzentriert, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und bei 0°C mit 10%iger Zitronensäurelösung sauer eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 90%. (0,073, 0,00249mol)
Stufe-5:
Zu einer Lösung Intermediats A (3,3 g, 0,0173 mol) in DCM (100 ml) wurde bei 0°C TFA (20 ml) gegeben und 1 Stunde bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene konzentriert und man erhielt das Rohamin als TFA-Salz, welches ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde.
Die Säure aus Stufe 4 (4,0 g, 0,0009 mol) wurde in DCM (50 ml) gelöst, mit EDCI (4,12 g, 0,0216 mol) und HOBT (2,91 g, 0,0216 mol) versetzt und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von DIPEA (12,9 ml, 0,072 mol) wurde die Reaktionslösung 10 Minuten gerührt. Das TFA-Salz wurde in DCM (50 ml) gelöst, tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben und 16 Stunden bei RT gerührt.
Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 89% (5,8g, 0,0128 mol) Synthese von CC A N-07: 3-Amino-N-ri-(2.6-dimethvl-pyridin-4-vh-piperidin-4-vll-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (CC_AMN-07)
Figure imgf000294_0001
Stufe-1 :
AcOH (1 ,5ml, 0,025mol, 1 ,0 Äq.) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung aus N-Boc-4- Piperidon (5,0 g, 0,025 mol, 1 ,0 Äq.) und N-Methylbenzylamin (6,5 ml, 0,05 mol, 2,0 Äq.) in THF (80 ml) geben und 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde NaBH(OAc)3 (8,0 g , 0,038 mol, 1 ,5 Äq.) portionsweise zugegeben und 3 Tage gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit NaHC03- Lösung (100 ml) hydrolisiert, im Vakuum konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die org. Phase wurde mit ges. NaCI-Lösung (2 x 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel 100-200, 15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 6,96 g (0,023mol, 91 %).
Stufe-2:
Das Produkt der Stufe 1 (19,2 g, 0,063 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in TFA:DCM (1 :4, 600 ml) gelöst und 3 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakkum getrocknet und direkt eingesetzt.
Die Boc-entschützte Komponente (12,9 g, 0,063 mol, 1 ,0 Äq.) und 4 Chlor-2,6- dimethylpyridin (8,94 g, 0,063 mol, 1 ,0 Äq.) wurden in Ethanol (45 ml) gelöst, TEA (27 ml, 0,191 mol, 3,03 Äq.) wurde zugegeben und 20 Stunden, in einem geschlossenen Gefäß, auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 100-200, 5% MeOH in DCM) gereinigt. Ausbeute: 10g (0,032mol, 51 %)
Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (10 g, 0,032 mol) wurde in MeOH (300 ml) gelöst, mit Argon entgast, mit 10% Pd-C (10 mol%) versetzt und über Nacht unter H2 Atmosphäre hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockene konzentriert (Roh-Amin, 7 g).
Das Rohamin (7 g, 0,032 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in DCM (120 ml) gelöst und tropfenweise mit TEA (8,91 ml. 0,064 mol, 2,0 Äq.) und Boc-Anhydrid (10,26 ml, 0,048 mol, 1 ,5 Äq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, anschließend mit DCM verdünnt und mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen. Die org. Phase wurde mit ges. NaCI-Lösung (2 x 40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 10% MeOH in DCM) gereinigt. Ausbeute: 7g (0,022 mol, 68,7%)
Stufe-4 & 5:
Eine Lösung des soeben erhaltenen, Boc-geschütztem Amin (7,0 g, 0,022 mol, 1 ,0 Äq.) in TFA/ DCM (1 :4, 300 ml) wurde 3 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene konzentriert und man erhielt das Rohamin als TFA-Salz, welches direkt weiter eingesetzt wurde.
Die entsprechende Säure (4,5 g, 0,016 mol) wurde in DCM (40 ml) gelöst, mit EDCI (3,1 g, 0,0162 mol, 1 ,5 Äq.) und HOBT (2,19 g, 0,0169 mol, 1 ,5 Äq.) versetzt und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von DIPEA (8,95 ml, 0,054 mol, 5,0 Äq.) wurde die Reaktionslösung 30 Minuten bei RT gerührt. Das Amin (2,84 g, 0,0129 mol, 1 ,2 Äq.) wurde in DCM (25 ml) gelöst, tropfenweise bei 0°C zur Reaktionslösung gegeben und 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit DCM (40 ml) verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 15 ml), ges. Ammoniumchloridlösung (2 x 15 ml), Wasser (2 x 15 ml) und ges. NaCI-Lösung (2 x 15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 77% (4,0g, 0,0083mol) Synthese von CC AMN-08: N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-rnethyl-3- methylamino-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (CC_AMN-08)
Figure imgf000296_0001
Stufe-1 :
AcOH (1 ,5ml, 0,025mol, 1 ,0 Äq.) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung aus N-Boc-4- Piperidon (5,0 g, 0,025 mol, 1 ,0 Äq.) und N-Methylbenzylamin (6,5 ml, 0,05 mol, 2,0 Äq.) in THF (80 ml) geben und 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde NaBH(OAc)3 (8,0 g , 0,038 mol, 1 ,5 Äq.) portionsweise zugegeben und 3 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit NaHC03- Lösung (100 ml) hydrolisiert, im Vakuum konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die org. Phase wurde mit ges. NaCI-Lösung (2 x 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und
säulenchromatographisch (Kieselgel 100-200, 15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt.
Ausbeute: 6.96 g (0,023mol, 91 %).
Stufe-2:
Das Produkt der Stufe 1 (19,2 g, 0,063 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in TFA:DCM (1 :4, 600 ml) gelöst und 3 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakkum getrocknet und direkt eingesetzt. Die Boc-entschützte Komponente (12,9 g, 0,063 mol, 1 ,0 Äq.) und 4 Chlor- 2,6-dimethylpyridin (8,94 g, 0,063 mol, 1 ,0 Äq.) wurden in Ethanol (45 ml) gelöst, TEA (27 ml, 0,191 mol, 3,03 Äq.) wurde zugegeben und 20 Stunden (in einem geschlossenen Gefäß) auf 120°C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 100-200, 5% MeOH in DCM) gereinigt. Ausbeute: 10g (0,032mol, 51%) Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (10 g, 0,032 mol) wurde in MeOH (300 ml) gelöst, mit Argon entgast, mit 10% Pd-C (10 mol%) versetzt und über Nacht unter H2 Atmosphäre hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockene konzentriert (Roh-Amin, 7 g).
Das Rohamin (7 g, 0,032 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in DCM (120 ml) gelöst und tropfenweise mit TEA (8,91 ml. 0,064 mol, 2,0 Äq.) und Boc-Anhydrid (10,26 ml, 0,048 mol, 1 ,5 Äq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, anschließend mit DCM verdünnt und mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen. Die org. Phase wurde mit ges. NaCI-Lösung (2 x 40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 10% MeOH in DCM) gereinigt. Ausbeute: 7g (0,022 mol, 68,7%)
Stufe-4 & 5:
Eine Lösung des Boc-geschützten Amins (3,15 g, 0,0098 mol, 1 ,0 Äq.) in TFA/ DCM (1 :4, 100 ml) wurde 3 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene konzentriert und man erhielt das Rohamin als TFA-Salz, welches direkt weiter eingesetzt wurde.
Die entspechende Säure (2,4 g, 0,0082 mol) wurde in DCM (30 ml) gelöst, mit EDCI (2,36 g, 0,012 mol, 1 ,5 Äq.) und HOBT (1 ,67 g, 0,012 mol, 1 ,5 Äq.) versetzt und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von DIPEA (6,81 ml, 0,041 mol, 5,0 Äq.) wurde die Reaktionslösung 30 Minuten bei RT gerührt. Das Amin TFA-Salz (1 ,2 Äq.) wurde in DCM (20 ml) gelöst, tropfenweise bei 0°C zur Reaktionslösung gegeben und 16 Stunden bei RT gerührt.
Die Reaktionslösung wurde mit DCM (30 ml) verdünnt, mit ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 10 ml), ges. Ammoniumchloridlösung (2 x 10 ml), Wasser (2 x 10 ml) und ges. NaCI-Lösung (2 x 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 77% (3,1g, 0,0063mol)
Synthese von CC AMN-09: 3-Amino-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-rnethyl-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (CC_AMN-09)
Figure imgf000298_0001
Stufe-1 :
AcOH (1 ,5ml, 0,025mol, 1 ,0 Äq.) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung aus N-Boc-4- Piperidon (5,0 g, 0,025 mol, 1 ,0 Äq.) und N-Methylbenzylamin (6,5 ml, 0,05 mol, 2,0 Äq.) in THF (80 ml) geben und 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde NaBH(OAc)3 (8,0 g , 0,038 mol, 1 ,5 Äq.) portionsweise zugegeben und 3 Tage gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit NaHC03- Lösung (100 ml) hydrolisiert, im Vakuum konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die org. Phase wurde mit ges. NaCI-Lösung (2 x 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel 100-200, 15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 6.96 g (0,023mol, 91 %).
Stufe-2:
Das Produkt der Stufe 1 (6,64 g, 0,022 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in TFA:DCM (1 :4, 300 ml) gelöst und 3 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum getrocknet und direkt eingesetzt.
Die Boc-entschützte Komponente (4,46 g, 0,022 mol, 1 ,0 Äq.) und 6-Bromisoquinolin (5,0 g, 0,024 mol, 1 ,1 Äq.) wurden in Toluol (100 ml) gelöst, Natriumtriacetoxyborhydrid (4,33 g, 0,044 mol, 2,0 Äq:9 wurde zugeegeben und 15 Minuten mit Argon entgast. X-Phos (0,52 g, 0,001 1 mol, 0,05äq.) und Pd(OAc)2 (0,25 g, 0,0011 mol, 0,05Äq.) wurden zur Reaktionsmischung gegeben und 16 Stunden auf 120°C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde mit DCM (100 ml) verdünnt, über Celite abfiltriert, das Filtrat wurde konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel 100-200, 5% MeOH in DCM) gereinigt.
Ausbeute: 5.8a (0,017mol, 88.8%) Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (8,5 g, 0,026 mol) wurde in MeOH (300 ml) gelöst, mit Argon entgast, mit 10% Pd-C (10 mol%) versetzt und über Nacht unter H2 Atmosphäre hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockene konzentriert (Roh-Amin, 6,3 g).
Das Rohamin (6,3 g, 0,0,26 mol, 1 ,0 Äq.) wurde in DCM (200 ml) gelöst und bei 0°C tropfenweise mit TEA (7,3 ml. 0,052 mol, 2,0 Äq.) und Boc-Anhydrid (8,4 ml, 0,039 mol, 1 ,5 Äq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, anschließend mit DCM verdünnt und mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen. Die org. Phase wurde mit ges. NaCI- Lösung (2 x 40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das
Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 5% MeOH in DCM) gereinigt.
Ausbeute: 3g (0,009mol, 46.1%).
Stufe-4 & 5:
Eine Lösung aus Boc-geschütztem Amin (2,95 g, 0,009 mol, 1 ,2 Äq.) in TFA/ DCM (1 :4, 100 ml) wurde 3 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene konzentriert und man erhielt das Rohamin als TFA-Salz, welches direkt weiter eingesetzt wurde.
Die entsprechende Säure (2,0 g, 0,0072 mol) wurde in DCM (30 ml) gelöst, mit EDCI (2,06 g, 0,0108 mol, 1 ,5 Äq.) und HOBT (1 ,46 g, 0,0108 mol, 1 ,5 Äq.) versetzt und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von DIPEA (5,97 ml, 0,036 mol, 5,0 Äq.) wurde die Reaktionslösung 30 Minuten bei RT gerührt. Das Amin TFA-Salz (2,08 g, 0,0086 mol, 1 ,2 Äq.) wurde in DCM (20 ml) gelöst, tropfenweise bei 0°C zur Reaktionslösung gegeben und 16 Stunden bei RT gerührt.
Die Reaktionslösung wurde mit DCM (30 ml) verdünnt, mit ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 100 ml), ges. Ammoniumchloridlösung (2 x 100 ml), Wasser (2 x 100 ml) und ges. NaCI-Lösung (2 x 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 94% (3,4g, 0,0068mol) Synthese von CC AMN-11 : 3-Amino-N-f2-n-pvridin-4-vl-piperidin-4-vn-ethvll-2.3-dihvdro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid (CC_AMN-11)
Figure imgf000300_0001
Stufe-1 :
Zu einer Lösung aus 1-Benzyl-4 (2-aminoethyl) piperidin (20 g, 0,0916 mol) in DCM (460 ml) wurde bei 0°C DIPEA (2,0 Äq.) gefolgt von Boc-anhydrid (1 ,2 Äq.) gegeben und 14 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit DCM verdünnt und mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% Methanol in DCM) gereinigt. Ausbeute: 72% (30,7 g, 500652 mol)
Stufe -2:
Das Produkt aus Stufe 1 (10 g, 0,0314 mol) wurde in Methanol (500 ml) gelöst, mit
Essigsäure (2 ml) versetzt und mit Argon entgast. Anschließend wurde 10% Pd-C (5 g) zugegeben und die Reaktionslösung 16 Stunden bei Normaldruck hydriert. Nach
dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert, mit Methanol gewaschen, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 7 g (quantitative)
Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (9,5 g, 0,04166 mol) wurde in DMSO (50 ml) gelöst, mit
Kaliumcarbonat (3,0 Äq.), L-Prolin (0,4 Äq.), Cul (0,2 Äq.) und 4-Brompyridin HBr (1 Äq.) versetzt und unter Schutzgas 14 Stunden bei 150°C gerührt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionslösung auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat und ges. NaCI-Lösung verdünnt und über Celite abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatograhisch (5% Methanol in DCM) gereinigt. Ausbeute: 56 % (7,1 g, 0,0233 mol)
Stufe: 4:
Eine Lösung aus Boc-geschütztem Amin (7,5 g, 0,02459 mol) in DCM (600 ml) wurde auf 0°C gekühlt, mit TFA (150 ml) versetzt und 3 Stunde bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene konzentriert und das Roh-Amin (als TFA-Salz) wurde direkt weiter umgesetzt.
Die entsprechende Säure (B) (6,81 g, 0,0,02459 mol) wurde in DCM (100 ml) gelöst, mit HATU (18,69 g, 0,04918 mol) versetzt, auf 0°C gekühlt, DIPEA (12,85 ml, 0,07377 mol) wurde zugegeben und 10 Minuten gerührt. Das Rohamin und DIPEA (4,2 ml, 0,02459 mol) in DCM (50 ml) gelöst wurde zugetropft und die Reaktionslösung 16 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert.
Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 18% ( 2 g, 0,00442 mol)
2) Synthese der Säuren (CC_ACI), Sulfonsäurechloride (CC_SCI) und Isocyanate (CCJCN)
Übersicht:
Figure imgf000302_0001
Figure imgf000303_0001
Figure imgf000304_0001
Figure imgf000305_0001
CC_ACL-01 Cyclohexancarbonylchlorid
0
CC_ACL-02 3-Methyl-butyrylchlorid
0
CC_ACL-03 Butyrylchlorid
CC_ACL-04 3-Cyclopentyl-propionylchlorid
Cl
CC_ACL-05 Cyclopropancarbonylchlorid
Figure imgf000306_0001
CC_ACL-06 3,3-Dimethyl-butyrylchlorid
0
CC_ACL-07 2-Methoxy-acetylchlorid
Alle oben abgebildeten CC_ACIs, CC_SCIs & CCJCNs sind kommerziell erhältlich.
3) Parallelsynthese von Dihydroindenen
Allgemeines:
Figure imgf000307_0001
CC AMN CC AMN
Figure imgf000307_0002
CC ACI CC AMN' CC H
Figure imgf000307_0003
CC SCI CC AMN' CC H
Figure imgf000307_0004
CC ICN CC AMN' CC H
Nach obigem Schema wurden die Aminbausteine CC_AMN' aus den Boc- geschützten Aminen CC_AMN nach Parallel Methode 1 hergestellt. Die so erhaltenen Amin
Trifluressigsäure-Salze CC_AMN' wurden parallelsynthetisch, nach Parallel Methode 2, mit den Säuren CC_ACI zu amidischen Produkten CC_H umgesetzt. CC_AMN' wurden parallelsynthetisch, nach Parallel Methode 3, mit den Sulfonylchloriden SCI_CC zu sulfonylierten Produkten CC_H umgesetzt. CC_AMN' wurden parallelsynthetisch, nach Parallel Methode 4, mit den Isocyanaten CCJCN zu Harnstoffen CC_H umgesetzt. Die Korrelation von Produkten (CC_H) zu den verwendeten Bausteinen (CC_ACI, CC_SCI, CCJCN und AMN) ist der Synthesematrix zu entnehmen.
Die Rohprodukte der Parallelsynthese wurden durch HPLC-MS analysiert und anschließend mittels Reverse Phase HPLC-MS aufgereinigt. Die Identität der Produkte konnte durch analytische HPLC-MS Messungen nachgewiesen werden. Die Rohprodukte der Parallelsynthese wurden säulenchromatographisch aufgereinigt. Die Identität der Produkte konnte durch analytische HPLC-MS Messungen (vgl. HPLC-MS Data) nachgewiesen werden.
Parallel Methode 1 : Boc Entschützung
Das entsprechende Boc-geschützte Amin (1 Äq., CC_AMN) wurde bei 0°C mit 20%
Trifuoressigsäure in Dichlormethan (10 ml/mol) versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 25°C gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels
Dünnschichtchromatographie verfolgt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und sorgfältig getrocknet, um Trifuoressigsäure Spuren zu beseitigen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung zur Synthese der Bibliotheken verwendet.
Parallel Methode 2: Amidbildung
Zu einer Dichlormethanlösung (3 ml/mmol) des Säurebausteins CC_ACI (1 Äq.) wurde bei 0°C HATU (2 Äq.) gegeben und für 15 min gerührt. In einem weiteren Rundkolben wurde eine Dichlormethan Lösung (1 ml/mmol) des Boc-entschützten Aminbausteins CC_AMN' (1.5 Äq.) in einem Eisbad gekühlt, mit DIPEA (3 Äq.) versetzt und anschließend bei 0°C zu dem Säurebaustein gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt und abschließend mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit wässriger NH4CI-Lösung, Na2C03-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde über ein Biotage Parallel Reinigungssystem gereinigt. Einige
Verbindungen wurden manuell durch Säulenchromatographie über neutrales Aluminiumoxid mit Methanol/Dichlormethan als Laufmittel gereinigt. Wenige Verbindungen wurden über präp. HPLC mit einer wässrigen Ammoniakmethode gereinigt.
Parallel Methode 3: Sulfonylierung
Bei 0°C wurde zu einer Suspension von CC_AMN' (1.5 Äq.) in Dichlormethan (1 ml/mmol) tropfenweise Diisopropylethylamin (3 Äq.) gegeben und für 15 Minuten weiter gerührt.
Anschließend wurde bei 0°C das Sulfonylchlorid (CC_SCI) (1 Äq.) in Dichlormethan (3 ml/mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase nacheinander mit Wasser, wässriger ges. Na2C03-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde über ein Biotage Parallel Reinigungssystem gereinigt. Einige Verbindungen wurden manuell durch Säulenchromatographie über neutrales Aluminiumoxid mit Methanol/Dichlormethan als Laufmittel gereinigt. Wenige Verbindungen wurden über präp. HPLC mit einer wässrigen Ammoniakmethode gereinigt.
Parallel Methode 4: Harnstoff bildung
Bei 0°C wurde zu einer Suspension des entsprechenden Isocyanats CCJCN (1 Äq.) in Dichlormethan (3 ml/mmol) tropfenweise Diisopropylethylamin (0.5 Äq.) gegeben und für 15 Minuten weiter gerührt. Anschließend wurde bei 0°C das Boc entschützte Amin (CC_AMN') (1.5 Äq.) in Dichlormethan (1 ml/mmol) zugegeben, im Eisbad gekühlt. Anschließend wurde bei 0°C das Isocyanat (CCJCN) (1 Äq.) in Dichlormethan (3 ml/mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase nacheinander mit wässriger ges. Na2C03- Lösung, Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde über ein Biotage Parallel
Reinigungssystem gereinigt.
Beispiele & Svnthesematrix:
Figure imgf000310_0001
Figure imgf000311_0001
Figure imgf000312_0001
Figure imgf000313_0001
Figure imgf000314_0001
Figure imgf000315_0001
Figure imgf000316_0001
Figure imgf000317_0001
Figure imgf000318_0001
Figure imgf000319_0001
Figure imgf000320_0001
Figure imgf000321_0001
Figure imgf000322_0001
Figure imgf000323_0001
Figure imgf000324_0001
3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)- 3-Amino-N ,1,1 -trimethyl-N-(1 - phenyl]sulfonyl]amino]-N ,1,1 -trimethyl-N- 2-Chlor-6-(trifluormethyl)- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-93 Nr. 1 & Nr. 3
(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- benzolsulfonylchlorid (CC_SCL-01) dihydro-inden-5-carbonsäure
inden-5-carbonsäure amid amid (CC_A N-03)
8-Amino-N-methyl-N-(1 -
8-[[(2-Chlorphenyl)-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin- 1 -Chlor-2-(isocyanato-methyl)-
CC_H-94 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- Nr. 1 & Nr. 4
4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro- benzol (CCJCN-01)
2-carbonsäure amid
naphthalin-2-carbonsäure amid
(CC_AMN-05)
3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl- 3-Amino-N,1 ,1-trimethyl-N-(1- propanoyl]amino]-N, 1 , 1 -trimethyl-N-(1 - 2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-95 Nr. 1 & Nr. 2 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- propionsäure (CC_ACI-06) dihydro-inden-5-carbonsäure
inden-5-carbonsäure amid amid (CC_AMN-03)
3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- 2,3-Dichlor-benzoesäure (CC_ACI-
CC_H-96 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 2 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- 02)
5-carbonsäure amid
carbonsäure amid
(CC .A N-07)
4-Amino-N-methyl-N-(1 -
4-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- 2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-
CC_H-97 dihydro-2H-chromen-6- Nr. 1 & Nr. 2 yl-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen- propionsäure (CC_ACI-06)
carbonsäure amid (CC_AMN- 6-carbonsäure amid
06)
3-Amino-N-(1 -isochinolin-6-yl-
3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3- propanoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl- 2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-
CC_H-98 dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2 piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1H- propionsäure (CC_ACI-06)
carbonsäure amid (CC_AMN- inden-5-carbonsäure amid
09)
3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6- 3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl- dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-
CC_H-99 2-Chlor-benzoesäure (CC_ACI-01) Nr. 1 & Nr. 2 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- carbonsäure amid 5-carbonsäure amid
(CC .AMN-07)
1 -Amino-N-methyl-N-(1 -
1 -[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- 2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-
CC_H-100 dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2 yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- propionsäure (CC_ACI-06)
carbonsäure amid (CC_AMN- carbonsäure amid
04)
3-Amino-N-[2-(1 -pyridin-4-yl-
3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[2-(1- piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3-
3-Cyclopentyl-propionsäure
CC_H-101 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2
(CC_ACI-08)
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_AMN- 11)
8-Amino-N-methyl-N-(1 -
8-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- 2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-
CC_H-102 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- Nr. 1 & Nr. 2 yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro- propionsäure (CC_ACI-06)
2-carbonsäure amid
naphthalin-2-carbonsäure amid
(CC .AMN-05)
3-Amino-N-[2-(1 -pyridin-4-yl-
3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl- piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- propanoyt]amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl- 2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-
CC_H-103 dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2 piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-inden- propionsäure (CC_ACI-06)
carbonsäure amid (CC_A N- 5-carbonsäure amid
3-Amino-N-(1-isochinolin-6-yl-
3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3- carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl- 1 -Chlor-2-(isocyanato-methyl)-
CC_H-104 dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 4 piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1H- benzol (CCJCN-01)
carbonsäure amid (CC_A N- inden-5-carbonsäure amid
09)
3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-[2-(1- 3-Amino-N-[2-(1-pyridin-4-yl-
2 ,6-Dimethyl-benzoesäure
CC_H-105 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- Nr. 1 & Nr. 2
(CC_ACI-05)
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid dihydro-1 H-inden-5-
carbonsäure amid (CC_AMN- 11)
N-Methyl-3-methylamino-N-(1 -
3-[(2-Chlor-benzoyl)-methyl-amino]-N- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-106 methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- 2-Chlor-benzoesäure (CC_ACI-01) dihydro-1 H-inden-S- Nr. 1 & Nr. 2 dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_A N- 02)
3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- benzoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin- 2-Chlor-6-(trifluormethyl)-
CC_H-107 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 2
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro- benzoesäure (CC_ACI-04)
S-carbonsäure amid
1 H-inden-5-carbonsäure amid
(CC_AMN-07)
N-I1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-
3-l[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3- methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin- 2-Chlor-6-(trifluormethyl)-
CC_H-108 methylamino-2,3-dihydro-1 H- Nr. 1 & Nr. 2
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro- benzoesäure (CC_ACI-04)
inden-5-carbonsäure amid
1 H-inden-5-carbonsäure amid
(CC_AMN-08)
3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
3-Chlor-N-[6-[[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure
CC_H-109 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 2 dihydro-1 H-inden-1 -yl]-thiophen-2- (CC_ACI-10)
S-carbonsäure amid
carbonsäure amid
(CC_AMN-07)
1 -Amino-N-methyl-N-(1 -
N-[5-[ ethyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
4-(Trifluormethyl)-pyridin-3-
CC_H-110 carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4- dihydro-1 H-inden-S- Nr. 1 & Nr. 2 carbonsäure (CC_ACI-11)
(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_AMN- 04)
3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)- 3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
2-Chlor-6-(trifluormethyl)-
CC_H-111 phenyl]sulfonyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- Nr. 1 & Nr. 3 benzolsulfonylchlorid (CC_SCL-01)
pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid 5-carbonsaure amid
(CC_AMN-07)
3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
N-[6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- 4-(Trifluormethyl)-pyridin-3-
CC_H-112 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 2 dihydro-1 H-inden-1 -yl]-4-(trifluormethyl)- carbonsäure (CC_ACI-11)
5-carbonsäure amid
pyridin-3-carbonsäure amid
(CC_AMN-07)
1 -Amino-N-methyl-N-(1 -
N-Methyl-1-(3-methyl-butanoylamino)-N- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-113 (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- 3-Methyl-buttersäure (CC_ACI-09) dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2
1 H-inden-5-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_A N- 04)
3-Amino-N-[2-(1-pyridin-4-yl-
N-[6-[2-(1-Pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl- piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3-
Pyrimidin-5-carbonsäure (CC_ACI-
CC_H-114 carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]- dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2
12)
pyrimidin-5-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_AMN- 11)
3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- 2,6-Dimethyl-benzoesäure
CC_H-115 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 2 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- (CC_ACI-05)
5-carbonsäure amid
carbonsäure amid
(CC.A N-07)
3-Amino-N-[2-(1-pyridin-4-yl-
3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-[2-(1- piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3-
Cyclohexancarbonsäure (CC_ACI-
CC_H-116 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2
07)
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_AMN- 11)
3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl- 3-Amino-N-methyl-N-(1 -
2,3-Dichlor-benzoesäure (CC_ACI-
CC_H-117 N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- Nr. 1 & Nr. 2
02)
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid dihydro-1 H-inden-5-
carbonsäure amid (CC_AMN- 01)
3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
N-[6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- Pyrimidin-5-carbonsäure (CC_ACI-
CC_H-118 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 2 dihydro-1 H-inden-1 -yl]-pyrimidin-5- 12)
5-carbonsäure amid
carbonsäure amid
(CC_AMN-07)
3-Amino-N-[1 -(2,6-dimethyl-
3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-[1- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]- 2-Chlor-5-fluor-benzoesäure
CC_H-119 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 2
N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5- (CC_ACI-03)
5-carbonsäure amid
carbonsäure amid
(CC_AMN-07)
3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]- 3-Cydopentyl-propionsäure
CC_H-120 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 2
N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5- (CC_ACI-08)
5-carbonsäure amid
carbonsäure amid
(CC_AMN-07)
3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-
4-yl]-N-methyl-3-[[[2-(trifluormethyl)- [2-(Trifluormethyl)-phenyl]-
CC_H-121 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 3 phenyl]-methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro- methansulfonylchlorid (CC_SCL-02)
5-carbonsäure amid
1 H-inden-5-carbonsäure amid
(CC_AMN-07)
3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-
4-yl]-N-methyl-3-(3-methyl-
CC_H-122 3-Methyl-buttersäure (CC_ACI-09) methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 2 butanoylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5- 5-carbonsäure amid
carbonsäure amid
(CC_AMN-07)
3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-[1-(2,6- 3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
Cyclohexancarbonsäure (CC_ACI-
CC_H-123 dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- Nr. 1 & Nr. 2
07)
methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-
carbonsäure amid 5-carbonsäure amid
(CC_A N-07)
4-Amino-N-methyl-N-(1 -
N-[6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4-
Pyrimidin-5-carbonsäure (CC_ACI-
CC_H-124 carbamoyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]- dihydro-2H-chromen-6- Nr. 1 & Nr. 2
12)
pyrimidin-5-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_A N- 06)
8-Amino-N-methyl-N-(1 -
N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- 8-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- [2-(Trifluormethyl)-phenyl]-
CC_H-125 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- Nr. 1 & Nr. 3 methylsulfonyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydro- methansulfonylchlorid (CC_SCL-02)
2-carbonsäure amid
naphthalin-2-carbonsäure amid
(CC_AMN-05)
1-Amino-N-methyl-N-(1-
1 -[[(2-Chlorphenyl)-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin- 1 -Chlor-2-(isocyanato-methyl)-
CC_H-126 dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 4
4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden- benzol (CC_ICN-01)
carbonsäure amid (CC_AMN- 5-carbonsäure amid
04)
1 -Amino-N-methyl-N-(1 -
1 -[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)- pyridin-4-yI-piperidin-4-yl)-2,3- benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- 2-Chlor-6-(trifluormethyl)-
CC_H-127 dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2 piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- benzoesaure (CC_ACI-04)
carbonsäure amid (CC_AMN- carbonsäure amid
04)
3-Amino-N-[2-(1 -pyridin-4-yl-
N-[2-(1-Pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-3- pipe rid i η-4-y I) -ethyl]-2 , 3- [[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- [2-(Trifluormethyl)-phenyl]-
CC_H-128 dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 3 methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1H- methansulfonylchlorid (CC_SCL-02)
carbonsäure amid (CC_AMN- inden-5-cartjonsäure amid
11)
N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin- N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyridin-4-
[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-
CC_H-129 4-yl]-N-methyl-3-[methyl-[[2- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3- Nr. 1 & Nr. 3 methansulfonylchlorid (CC_SCL-02)
(trifluormethyl)-phenyl]-methylsulfonyl]- methylamino-2,3-dihydro-1 H-
amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-S- inden-5-carbonsäure amid
carbonsäure amid (CC_AMN-08)
3-Amino-N-(1 -isochinolin-6-yl-
N-[6-[(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-
Pyrimidin-5-carbonsäure (CC_ACI-
CC_H-130 methyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden- dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2
12)
1 -yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_AMN- 09)
3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- propanoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- 2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-
CC .H-131 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 2 pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3- propionsäure (CC_ACI-06)
5-carbonsäure amid
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(CC_AMN-07)
3-Amino-N-[2-(1-pyridin-4-yl-
3-(3-Methyl-butanoylamino)-N-[2-(1- piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3-
CC_H-132 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- 3-Methyl-buttersäure (CC_ACI-09) dihydro-1 H-inden-S- Nr. 1 & Nr. 2 dihydro-1 H-inden-5-carbonsaure amid carbonsäure amid (CC_AMN- 11)
3-Amino-N-(1 -isochinolin-6-yl-
3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-(1- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-
2,6-Dimethyl-benzoesäure
CC_H-133 isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl- dihydro-1 H-inden-S- Nr. 1 & Nr. 2
(CC_ACI-05)
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_AMN- 09)
3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)- N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyridin-4- phenyl]sulfonyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-
2-Chlor-6-(trifluormethyl)-
CC_H-134 dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methylamino-2,3-dihydro-1 H- Nr. 1 & Nr. 3 benzolsulfonylchlorid (CC_SCL-01)
methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- inden-5-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_AMN-08)
N-Methyl-8-(3-methyl-butanoylamino)-N- 8-Amino-N-methyl-N-(1 -
CC_H-135 (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8- 3-Methyl-buttersäure (CC_ACI-09) pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- Nr. 1 & Nr. 2 tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-
2-carbonsäure amid
(CC_A N-05)
3-Amino-N-[2-(1 -pyridin-4-yl-
3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)- piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- benzoyl]amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl- 2-Chlor-6-(trifluormethyl)-
CC_H-136 dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2 piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden- benzoesäure (CC_ACI-04)
carbonsäure amid (CC_AMN- 5-carbonsäure amid
11)
3-Amino-N-methyl-N-(1 -
3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- 2-Chlor-6-(trifluormethyl)-
CC_H-137 dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2 piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- benzoesäure (CC_ACI-04)
carbonsäure amid (CC_AMN- carbonsäure amid
01)
3-Amino-N-methyl-N-(1 -
3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
2,6-Dimethyl-benzoesäure
CC_H-138 N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2
(CC_ACI-05)
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_A N- 01)
3-Amino-N-methyl-N-(1 -
3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- 2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-
CC_H-139 dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2 yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- propionsäure (CC_ACI-06)
carbonsäure amid (CC_AMN- carbonsäure amid
01)
3-Amino-N-methyl-N-(1 -
3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
Cyclohexancarbonsäure (CC_ACI-
CC_H-140 N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 2
07)
dihydro-1 H-inden-5-carbonsaure amid carbonsäure amid (CC_A N- 01)
N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- 3-Amino-N-methyl-N-(1 -
[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-
CC_H-141 3-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- Nr. 1 & Nr. 3 methansulfonylchlorid (CC_SCL-02)
methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1H- dihydro-1 H-inden-5-
inden-5-carbonsäure amid carbonsäure amid (CC_AMN- 01)
3-Amino-N-[1-(2,6-dimethyl-
3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- 1 -Chlor-2-(isocyanato-methyl)-
CC .H-142 methyl-2,3-dihydro-1 H-inden- Nr. 1 & Nr. 4 pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3- benzol (CC_ICN-01)
S-carbonsäure amid
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(CC .AMN-07)
1 -Amino-N-methyl-N-( 1 -
1 -[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- phenyl]sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1- 2-Chlor-6-(trifluormethyl)-
CC_H-143 dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 3 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H- benzolsulfonylchlorid (CC_SCL-01)
carbonsäure amid (CC_A N- inden-5-carbonsäure amid
04)
3-Amino-N-methyl-N-(1 -
3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- 2-Chlor-5-fluor-benzoylchlorid
CC_H-200 dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 3 dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (CC_ACL-09)
carbonsSure amid (CC_A N- (CC_H-200)
01)
3-Amino-N-methyl-N-(1 -
3-[[2-Chlor-5-(trifluormethy1)- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- 2-Chlor-5-(trifluormethyl)-
CC_H-201 dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 3 piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5- benzoylchlorid (CC_ACL-10)
carbonsäure amid (CC_AMN- carbonsäure amid (CC_H-201)
01)
3-Amino-N-methyl-N-(1 -
3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- 2-Chlor-6-fluor-3-methyl-
CC_H-202 dihydro-1 H-inden-S- Nr. 1 & Nr. 3 yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-S- benzoylchlorid (CC_ACL-11)
carbonsäure amid (CC_AMN- carbonsäure amid (CCJH-202)
01)
3-[(2,5-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl- 3-Amino-N-methyl-N-(1 -
2 ,5-Dic lor-benzoylchlorid
CC_H-203 N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- Nr. 1 & Nr. 3
(CC_ACL-12)
dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid dihydro-1H-inden-5-
(CC_H-203) carbonsäure amid (CC_AMN- 01)
3-Amino-N-methyl-N-(1-
3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- 2-Chlor-6-(trifluormethyl)-
CC_H-204 dihydro-1 H-inden-S- Nr. 1 & Nr. 3 piperid in-4-yl)-2 , 3-dihyd ro- 1 H-inden-S- benzoylchlorid (CC_ACL-13)
carbonsäure amid (CC_A N- carbonsäure amid (CCJH-204)
01)
3-Amino-N-methyl-N-(1-
3-(Cyclopropancarbonylamino)-N-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- Cyclopropancarbonylchlorid
CC_H-205 dihydro-1 H-inden-S- Nr. 1 & Nr. 3 dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (CC .ACL-05)
carbonsäure amid (CC_AMN- (CC_H-205)
01)
3-Amino-N-methyl-N-(1 -
3-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- 3,3-Dimethyl-butyryl chlorid
CC_H-206 dihydro-1 H-inden-S- Nr. 1 & Nr. 3 dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (CC_ACL-06)
carbonsäure amid (CC_A N- (CC_H-206)
01)
3-Amino-N-methyl-N-(1-
3-[(2-Methoxy-acetyl)amino]-N-methyl-N- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- 2-Methoxy-acetylchlorid (CC_ACL-
CC_H-207 dihydro-1 H-inden-S- Nr. 1 & Nr. 3
1 H-inden-5-carbonsäure amid (CC_H- 07)
carbonsäure amid (CC_AMN- 207)
01)
N- ethyl-3-methylamino-N-(1 -
3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- 2-Chlor-5-fluor-benzoylchlorid
CC_H-208 dihydro-1 H-inden-S- Nr. 1 & Nr. 3 piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-S- (CC_ACL-09)
carbonsäure amid (CC_AMN- carbonsäure amid (CC_H-208)
02)
3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)- N- ethyl-3-methylamino-N-(1 -
2-Chlor-6-fluor-3-methyl-
CC_H-209 methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- Nr. 1 & Nr. 3 benzoylchlorid (CC_ACL-11)
piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- dihydro-1H-inden-5-
Figure imgf000335_0001
carbonsäure amid (CC_A N- 02)
N-Methyl-3-methylamino-N-(1 -
3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- 2-Chlor-3-(trifluormethyl)-
CC_H-216 dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 3 piperidin- -yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- benzoylchlorid (CC_ACL-08)
carbonsäure amid (CC_AMN- carbonsäure amid (CC_H-216)
02)
N-Methyl-3-methylamino-N-(1-
3-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- 1-Chlor-2-isocyanato-benzol
CC_H-217 dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 4 piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- (CC_ICN-02)
carbonsäure amid (CC_AMN- carbonsäure amid (CC_H-217)
02)
N- ethyl-3-methylamino-N-(1-
3-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- 1 -Chlor-3-isocyanato-benzol
CC_H-218 dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 4 piperidin- -yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- (CC_ICN-03)
carbonsäure amid (CC_AMN- carbonsäure amid (CC_H-218)
02)
N-Methyl-3-methylamino-N-(1 -
3-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- 1 ,3-Dichlor-2-isocyanato-benzol
CC_H-219 dihydro-1H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 4 piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- (CC_ICN-04)
carbonsäure amid (CC_AMN- carbonsäure amid (CC_H-219)
02)
N-Methyl-3-methylamino-N-(1-
3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-cart>amoyl]- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin- -yl- 1 ,2-Dichlor-3-isocyanato-benzol
CC_H-220 dihydro-1 H-inden-5- Nr. 1 & Nr. 4 piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- (CC_ICN-05)
carbonsäure amid (CC_A N- carbonsäure amid (CC_H-220)
02)
3-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]- N-Methyl-3-methylamino-N-(1-
1 ,4-Dichlor-2-isocyanato-benzol
CC_H-221 methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin- -yl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- Nr. 1 & Nr. 4
(CCJCN-06)
piperidin- -yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5- dihydro-1 H-inden-5-
Figure imgf000337_0001
3-Amino-N,1,1-trimethyl-N-(1-
3-Acetylamino-N,1 ,1-trimethyl-N-(1- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-229 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- Acetylchlorid (CC_SCL-07) Nr. 1 & Nr. 3 dihydro-inden-5-carbonsäure
inden-5-carbonsäure amid (CC_H-229)
amid (CC_A N-03)
3-[[(2-Chlor-6-methyl- 3-Amino-N,1 ,1-trimethyl-N-(1- phenyl)sulfonyl]amino]-N,1,1-trimethyl-N- 2-Chlor-6-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-230 Nr. 1 & Nr. 3
(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- benzolsulfonylchlorid (CC_SCL-11) dihydro-inden-5-carbonsäure
inden-5-carbonsäure amid (CC_H-230) amid (CC_AMN-03)
3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)- 3-Amino-N, 1 ,1 -trimethyl-N-(1 - benzoyl]amino]-N,1,1-trimethyl-N-(1- 2-Chlor-3-(trifluormethyl)- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-231 Nr. 1 & Nr. 3 pyrid i η-4-y I- p ipe rid i η-4-y l)-2 , 3-di hyd ro- benzoylchlorid (CC_ACL-08) dihydro-inden-5-carbonsäure
inden-5-carbonsäure amid (CC_H-231) amid (CC .A N-03)
3- [[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]- 3-Amino-N,1 ,1-trimethyl-N-(1- N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin- 1 -Chlor-2-isocyanato-benzol pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-232 Nr. 1 & Nr. 4
4- yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure (CC_ICN-02) dihydro-inden-5-carbonsäure
amid (CC_H-232) amid (CC_AMN-03)
3- [[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]aminoJ- 3-Amino-N, 1 , 1 -trimethyl-N-(1 - N , 1 , 1 -trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin- 1 -Chlor-3-isocyanato-benzol pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-233 Nr. 1 & Nr. 4
4- yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure (CCJCN-03) dihydro-inden-5-carbonsäure
amid (CC_H-233) amid (CC_AMN-03)
3-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]- 3-Amino-N,1 ,1-trimethyl-N-(1- N, 1 ,1 -trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin- 1 ,3-Dichlor-2-isocyanato-benzol pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-234 Nr. 1 & Nr. 4
4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure (CC_ICN-04) dihydro-inden-5- carbonsäure
amid (CC_H-234) amid (CC_A N-03)
3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]- 3- Ami no-N , 1 , 1 -tri methy Ι-Ν-( 1 - N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin- 1 ,2-Dichlor-3-isocyanato-benzol pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-235 Nr. 1 & Nr. 4
4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure (CC_ICN-05) dihydro-inden-5-carbonsäure
amid (CC_H-235) amid (CC_A N-03)
3-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]- 3-Amino-N,1,1-trimethyl-N-(1- N , 1 , -trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin- 1 ,4-Dichlor-2-isocyanato-benzol pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-236 Nr. 1 & Nr. 4
4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure (CC_ICN-06) dihydro-inden-5- carbonsäure amid (CC_H-236) amid (CC_A N-03)
3-[[(3,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]- 3-Amino-N,1,1-trimethyl-N-(1- N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin- 1 ,3-Dichlor-5-isocyanato-benzol pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-237 Nr. 1 & Nr. 4
4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure (CC_ICN-07) dihydro-inden-5-carbonsäure
amid (CC_H-237) amid (CC_AMN-03)
3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]amino]- 3-Amino-N,1 ,1-trimethyl-N-(1- N, 1 , 1 -trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin- 2,4-Dichlor-1 -isocyanato-benzol pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-238 Nr. 1 & Nr. 4
4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure (CCJCN-08) dihydro-inden-5-carbonsäure
amid (CC_H-238) amid (CC_A N-03)
3-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]- 3- Ami no-N , 1 , 1 -tri methyl-N-(1 - carbamoyl]amino]-N,1 , 1 -trimethyl-N-(1 - 1 -Chlor-2-isocyanato-4- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-239 Nr. 1 & Nr. 4 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- (trifluormethyl)-benzol (CCJCN-09) dihydro-inden-5-carbonsäure
inden-5-carbonsäure amid (CC_H-239) amid (CC_AMN-03)
3-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]- 3-Amino-N,1,1-trimethyl-N-(1- carbamoyl]amino]-N, 1 ,1 -trimethyl-N-(1 - 4-Chlor-1 -isocyanato-2- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-240 Nr. 1 & Nr. 4 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-di ydro- (trifluormethyl)-benzol (CC_ICN-10) di ydro-inden-5-carbonsäure
inden-5-carbonsäure amid (CC_H-240) amid (CC_A N-03)
3-[[(3-Chlor-4-methyl-phenyl)- 3-Amino-N,1,1-trimethyl-N-(1- carbamoyl]amino]-N, 1 , 1 -trimethyl-N-(1 - 2-Chlor-4-isocyanato-1-methyl- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-241 Nr. 1 & Nr. 4 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- benzol (CC_ICN-11) dihydro-inden-5-carbons3ure
inden-5-carbonsäure amid (CC_H-241) amid (CC_AMN-03)
3-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)- 3-Amino-N ,1,1 -trimethyl-N-(1 - carbamoyl]amino]-N,1,1-trimethyl-N-(1- 2-Chlor-1-fluor-4-isocyanato-benzol pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-242 Nr. 1 & Nr. 4 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- (CCJCN-12) dihydro-inden-5-carbonsäure
inden-5-carbonsäure amid (CC_H-242) amid (CC .AMN-03)
3-[[(2,4-Dimethyl-phenyl)- 3-Amino-N,1 ,1-trimethyl-N-(1- carbamoyl]amino]-N, 1 , 1 -trimethyl-N-(1 - 1-lsocyanato-2,4-dimethyl-benzol pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-243 Nr. 1 & Nr. 4 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- (CCJCN-13) dihydro-inden-5-carbonsäure inden-5-carbonsäure amid (CC_H-243) amid (CC_AMN-03)
3-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)- 3-Amino-N ,1,1 -trimethyl-N-(1 - carbamoyl]amino]-N, 1 , 1 -trimethyl-N-(1 - 4-Chlor-2-isocyanato-1 -methoxy- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-
CC_H-244 Nr. 1 & Nr. 4 pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- benzol (CCJCN-14) dihydro-inden-5-carbonsäure inden-5-carbonsäure amid (CC_H-244) amid (CC_AMN-03)
Figure imgf000340_0001
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Analytische & biologische Daten:
Repräsentative Beispiele mit %lnhibition > 50% an human B1R bei 10μΜ:
Purity, % Inhibition % Inhibition
Entry No. [M+] found R.t. [min] UV_254 (r-B1R) at 10 (h-B1 R) at
[%] μΜ 10 μΜ
CC_H-03 Yes 0.5 100 103 99
CC_H-04 Yes 0.478 96.35 104 99
CC_H-05 Yes 0.48 95.04 103 98
CC_H-06 Yes 0.508 97.15 104 100
CC_H-07 Yes 0.492 96.89 103 99
CC_H-08 Yes 0.39 98.37 104 99
CC_H-09 Yes 0.482 94.28 103 99
CC_H-11 Yes 0.503 97.52 103 99
CC_H-12 Yes 0.48 100 104 100
CC_H-13 Yes 0.463 95.21 78 100
CC_H-14 Yes 0.508 94.66 104 99
CC_H-15 Yes 0.51 94.2 101 99
CC_H-16 Yes 0.53 100 104 99
CC_H-17 Yes 0.528 100 104 98
CC_H-18 Yes 0.54 100 102 99
CC_H-19 Yes 0.53 100 100 100
CC_H-20 Yes 0.52 100 104 99
CC_H-21 Yes 0.508 98.67 104 99
CC_H-22 Yes 0.418 97.93 90 97
CC_H-23 Yes 0.498 91.51 104 99
CC_H-24 Yes 0.448 96.25 105 100
CC_H-25 Yes 0.51 97 104 98
CC_H-26 Yes 0.452 95.62 103 100
CC_H-27 Yes 0.488 96.38 104 100
CC_H-28 Yes 0.46 97.82 103 99
CC_H-29 Yes 0.468 100 103 99
CC_H-30 Yes 0.48 97.17 104 99
CC_H-32 Yes 0.45 94.98 105 97
CC_H-33 Yes 0.43 97.27 104 98
CC_H-34 Yes 0.472 92.52 104 99
CC_H-35 Yes 0.46 96.38 104 97
CC_H-36 Yes 0.482 98.62 104 99
CC_H-37 Yes 0.45 96.56 104 93
CC_H-38 Yes 0.442 100 104 99
CC_H-39 Yes 0.402 95.92 104 99
CC_H-40 Yes 0.45 100 100 95
CC_H-41 Yes 0.42 94.77 104 100
CC_H-42 Yes 0.41 96.09 104 99 CC_H-43 Yes 0.47 97.8 105 100
CC.H-44 Yes 0.46 99.04 104 100
CC_H-45 Yes 0.38 96.63 88 96
CC_H-46 Yes 0.54 98.6 104 99
CC_H-47 Yes 0.497 97.1 104 99
CC_H-48 Yes 0.36 88.83 78 96
CC_H-49 Yes 0.472 98.45 02 99
CC_H-50 Yes 0.533 96.89 101 100
CC_H-51 Yes 0.488 97.04 90 99
CC_H-52 Yes 0.52 100 98 99
CC_H-54 Yes 0.512 100 104 100
CC_H-55 Yes 0.55 98.46 96 99
CC_H-57 Yes 0.44 99.14 101 100
CC_H-58 Yes 0.458 85.33 77 96
CC_H-59 Yes 0.49 94.5 103 99
CC_H-61 Yes 0.504 87.96 80 100
CC_H-62 Yes 0.52 100 101 84
CC_H-63 Yes 0.44 98.31 103 99
CC_H-64 Yes 0.45 92.84 87 100
CC_H-65 Yes 0.49 81.7 48 98
CC_H-66 Yes 0.455 85.3 86 99
CC_H-67 Yes 0.48 76.24 98 100
CC .H-68 Yes 0.44 93.52 87 96
CC_H-69 Yes 0.49 93.12 104 99
CC_H-70 Yes 0.53 97.49 103 100
CC_H-71 Yes 0.486 90.7 84
CC_H-72 Yes 0.51 95.38 93
CC_H-73 Yes 0.515 100 100
CC_H-74 Yes 0.555 98.49 96
CC_H-75 Yes 0.539 97.57 99
CC_H-76 Yes 0.547 93.43 100
CC_H-77 Yes 0.549 98.84 99
CC_H-78 Yes 0.579 99.24 100
CC_H-79 Yes 0.507 99.22 99
CC_H-80 Yes 0.561 98.23 98
CC_H-81 Yes 0.574 95.74 100
CC_H-82 Yes 0.568 100 100
CC_H-83 Yes 0.595 100 100
CC_H-84 Yes 0.61 100 100
CC_H-85 Yes 0.56 89.57 99
CC_H-86 Yes 0.523 98.73 95
CC_H-87 Yes 0.558 95.4 100
CC .H-88 Yes 0.561 92.25 100
CC_H-89 Yes 0.61 94.41 100
CC_H-90 Yes 0.537 98.48 100
CC_H-91 Yes 0.573 89.8 99
CC_H-92 Yes 0.45 100 98 CC_H-93 Yes 0.61 97.87 100
CC_H-94 Yes 0.526 97.86 100
CC_H-95 Yes 0.594 99.22 100
CC_H-96 Yes 0.558 100 100
CC_H-97 Yes 0.524 98.61 92
CC_H-98 Yes 0.585 100 92
CC_H-99 Yes 0.524 99.04 100
CC_H-100 Yes 0.544 95.47 77
CC_H-101 Yes 0.567 98.86 100
CC_H-102 Yes 0.562 93.5 99
CC_H-103 Yes 0.57 100 89
CC_H-104 Yes 0.551 96.2 100
CC_H-105 Yes 0.54 94.58 90
CC_H-106 Yes 0.52 98.9 100
CC_H-107 Yes 0.561 91.92 97
CC_H-108 Yes 0.59 97.39 91
CC_H-109 Yes 0.545 100 100
CC_H-111 Yes 0.597 93.63 100
CC_H-112 Yes 0.496 98.69 100
CC_H-115 Yes 0.54 97.2 99
CC_H-116 Yes 0.53 100 92
CC_H-118 Yes 0.438 96.84 89
CC_H-119 Yes 0.531 97.79 100
CC_H-120 Yes 0.568 97.47 100
CC_H-121 Yes 0.589 93.29 100
CC_H-122 Yes 0.491 97.92 100
CC_H-123 Yes 0.534 96.46 100
CC_H-124 Yes 0.383 100 68
CC_H-125 Yes 0.582 100 100
CC_H-126 Yes 0.502 98.74 100
CC_H-127 Yes 0.515 95.81 95
CC_H-128 Yes 0.581 100 99
CC_H-129 Yes 0.62 100 100
CC_H-130 Yes 0.452 100 81
CC_H-131 Yes 0.573 96.79 99
CC_H-132 Yes 0.487 97.88 99
CC_H-133 Yes 0.548 95.56 90
CC_H-134 Yes 0.631 96.94 100
CC_H-135 Yes 0.482 82.65 100
CC_H-136 Yes 0.551 92.64 100
CC_H-137 Yes 0.522 96.25 96
CC_H-138 Yes 0.5 97.31 98
CC_H-139 Yes 0.537 95.87 98
CC_H-1 0 Yes 0.497 94.32 100
CC_H-141 Yes 0.557 100 100
CC_H-142 Yes 0.538 91.66 100
CC_H-143 Yes 0.626 1.11 100 CC_H-200 Yes 100 111
CC_H-201 Yes 99.26 111
CC_H-202 Yes 100 111
CC_H-203 Yes 100 111
CC_H-204 Yes 90.41 110
CC_H-205 Yes 97.52 98
CC_H-206 Yes 100 109
CC_H-207 Yes 95.43 89
CC_H-208 Yes 95.97 111
CC_H-209 Yes 51.88 112
CC_H-210 Yes 98.91 112
CC_H-211 Yes 100 108
CC_H-212 Yes 98.38 108
CC_H-213 Yes 98.88 110
CC_H-215 Yes 94.67 65
CC_H-216 Yes 97.8 110
CC_H-217 Yes 100 94
CC_H-218 Yes 99.17 109
CC_H-219 Yes 98.15 86
CC_H-220 Yes 100 107
CC_H-221 Yes 99.22 67
CC_H-222 Yes 94.9 110
CC_H-223 Yes 96.53 109
CC_H-224 Yes 80.67 110
CC_H-225 Yes 76.4 112
CC_H-226 Yes 97.6 99
CC_H-227 Yes 98.84 112
CC_H-228 Yes 96.43 107
CC_H-229 Yes 99.4 104
CC_H-230 Yes 94.73 110
CC_H-231 Yes 94.7 111
CC_H-232 Yes 97.75 96
CC_H-233 Yes 92.34 63
CC_H-234 Yes 98.66 108
CC_H-235 Yes 100 65
CC_H-236 Yes 98.58 52
CC_H-242 Yes 99.35 52
CC_H-245 Yes 86.52 107
CC_H-246 Yes 94.35 112
CC_H-247 Yes 100 112
CC_H-248 Yes 93.56 111
CC_H-249 Yes 87.73 110
CC_H-250 Yes 97.43 103
CC_H-251 Yes 95.84 111
CC_H-252 Yes 95.15 107
CC_H-253 Yes 98.92 110
CC_H-254 Yes 98.6 111 CC_H-255 Yes 97.09 104
CC_H-256 Yes 100 96
CC_H-257 Yes 95.9 107
CC_H-258 Yes 98.18 106
CC_H-259 Yes 96.21 100
CC_H-260 Yes 100 61
CC_H-261 Yes 99.3 103
CC_H-262 Yes 98.95 82
CC_H-265 Yes 96.06 105
CC_H-266 Yes 94.07 63
CC_H-268 Yes 95.91 110
CC_H-269 Yes 97.8 109
CC_H-270 Yes 85.99 110
CC_H-271 Yes 98.72 109
CC_H-272 Yes 98.15 112
CC_H-273 Yes 96.89 112
CC_H-274 Yes 92.72 91
CC_H-275 Yes 98 11 1
CC_H-276 Yes 97.37 51
CC_H-277 Yes 99 100
CC_H-278 Yes 98.42 103
CCJH-279 Yes 96.26 111
CC_H-280 Yes 99.07 91
CC_H-281 Yes 98.77 99
CC_H-282 Yes 98.8 102
CC_H-283 Yes 99.39 106
CC_H-285 Yes 98.96 75
CC_H-286 Yes 99.2 87
CC_H-288 Yes 100 69
CC_H-289 Yes 94.84 77
CC_H-292 Yes 94.73 102
CC_H-293 Yes 97.69 109
CC_H-294 Yes 95.18 111
CC_H-295 Yes 97.1 111
CC_H-296 Yes 98.89 112
CC_H-297 Yes 98.53 110
CC_H-298 Yes 100 101
CC_H-299 Yes 99.26 110
CC_H-300 Yes 98.33 103
CC_H-302 Yes 99.2 112
CC_H-303 Yes 100 112
CC_H-304 Yes 99.14 98
CC_H-305 Yes 96.1 109
CC_H-306 Yes 99.4 107
CC_H-307 Yes 100 91
CC_H-308 Yes 100 96
CC_H-310 Yes 99.01 101 CC_H-311 Yes 100 80
CCJH-312 Yes 99.24 92
CC_H-314 Yes 98.1 81
CC_H-315 Yes 100 72
CC_H-316 Yes 97.49 106
CC_H-317 Yes 97.85 110
CC_H-318 Yes 96.48 111
CC_H-319 Yes 98.91 106
CC_H-320 Yes 89.3 110
CC_H-321 Yes 84.37 65
CC_H-322 Yes 74.37 84
CC_H-323 Yes 96.47 110
CC_H-324 Yes 97.13 108
CC_H-325 Yes 99.07 112
CC_H-326 Yes 100 112
CC_H-327 Yes 52.96 112
CC_H-328 Yes 98.77 111
CC_H-329 Yes 100 111
CC_H-330 Yes 99 111
CC_H-331 Yes 99.22 104
CC_H-332 Yes 98.42 111
CC_H-333 Yes 100 84
CC_H-335 Yes 100 110
CC_H-336 Yes 97.16 97
CC_H-337 Yes 100 110
CC_H-339 Yes 100 92
CC_H-341 Yes 100 95
CC_H-342 Yes 100 107
CC_H-343 Yes 100 67
CC_H-344 Yes 99.23 90
CC_H-346 Yes 100 70
CC_H-347 Yes 96.63 57
CC_H-349 Yes 98.6 80
CC_H-350 Yes 100 108
CC_H-352 Yes 100 110
CC_H-353 Yes 99.35 84
CC_H-354 Yes 100 110
CC_H-355 Yes 100 96
CC_H-356 Yes 100 109
CC_H-357 Yes 100 110
CC_H-358 Yes 100 111
CC_H-359 Yes 99.15 110
CC_H-360 Yes 100 109
CC_H-361 Yes 99.31 110
CC_H-362 Yes 100 110
CC_H-363 Yes 100 89
CC_H-364 Yes 100 111 CC.H-365 Yes 100 64
CC_H-366 Yes 100 92
CC_H-375 Yes 98.71 91
CC_H-376 Yes 100 77
CC_H-378 Yes 98.72 101
CC_H-379 Yes 100 110
CC_H-380 Yes 90.01 103
CC_H-381 Yes 99.43 109
CC_H-383 Yes 97.75 50
CC_H-384 Yes 100 109
Library No. 2 1) Synthese der Aminbausteine CC_AMN
Übersicht:
Figure imgf000371_0001
Figure imgf000372_0001
Bausteinsynthesen:
Synthese von Lib-02 AMN01 : N-[1 -(2-Dimethylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-carbaminsäure tert-butyl ester (Lib-02_AMN01 )
Figure imgf000373_0001
Stufe-1 : 2-Thiouracil (15 g; 0,117 mol) wurde in wässriger Natriumhydroxid-Lsg (9,3 g NaOH in 82 ml Wasser) gelöst, mit Methyliodid (8,2 ml; 0,131 mol) versetzt und 16 h bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig (20 ml) sauer gestellt, der weisse Niederschlag wurde abgesogen, mehrfach mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 72,28% (12 g; 0,0084 mol)
Stufe-2: In einem Druckgefäß wurde Ν,Ν-Dimethylamin Lsg in THF (2 mol/l; 52 ml; 0,104 mol) vorgelegt. Das Produkt aus Stufe-1 (12 g; 0,084 mol) wurde zugegeben und 16h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der so erhaltene Feststoff wurde mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das gewünschte Produkt (weisser Feststoff) wurde ohne Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute; 76% (9 g; 0,064 mol)
Stufe-3: Das Produkt aus Stufe-2 (3,6 g; 0,025 mol) wurde mit Phosphoroxybromid (9,62 g; 0,0336 mol) in Acetonitril (1 15 ml) 1 h refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf die Hälfte konzentriert und auf Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lsg neutralisiert und mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lsg gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde
säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400, 5% Ethylacetat in Hexan).
Ausbeute: 62,74% (3,2 g; 0,0167 mol)
Stufe-4: Unter Rühren und unter Argon-Atmosphäre wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus dem Produkt aus Stufe-3 (3,2 g; 0,016 mol) in trockenem Toluol (48 ml)
Cäsiumcarbonat (10 g; 0,032 mol), pd2(dba)3 (1 ,46 g; 0,0016 mol) und Xantphos (3,6 g; 0,0064 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Argon entgast und bei
Raumtemperatur wurde das Amin (4,7 g; 0,0192 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde erneut mit Argon entgast und 16 h refluxiert. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400,
Methanol/Dichlormethan).
Ausbeute: 22% (1 ,3 g; 0,0035 mol)
Stufe-5: Zu einer entgasten Lösung des Produkts aus Stufe-4 (1 ,3 g; 0,0035 mol) in
Methanol (25 ml) wurde Palladiumhydroxid 20 % (0,35 g) und (BOC)20 (1 ,14 ml; 0,0525 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nochmals mit Argon entgast und 16 h bei
Raumtemperatur unter 3 kg Wasserstoff-Druck gerührt. Anschliessend wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400, 20% Ethylacetat in Hexan).
Ausbeute: 67,79% (0,8 g; 0,0023 mol)
Synthese von Lib-02 AMN02: N-Methyl-N-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-carbaminsäure tert-butyl ester (Lib-02_AMN02)
Figure imgf000374_0001
Stufe-1 : 2-Thiouracil (15g; 0,117 mol) wurde in wässriger Natriumhydroxid-Lsg (9,3 g NaOH in 82 ml Wasser) gelöst, mit Methyliodid (8,2 ml; 0,131 mol) versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig (20ml) sauer gestellt, der weisse Niederschlag wurde abgesogen, mehrfach mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 72,28% (12 g; 0,0084 mol)
Stufe-2: In einem Druckgefäß wurde Pyrrolidin (50 ml; 0,6 mol) in Ethanol (100 ml) vorgelegt. Das Produkt aus Stufe-1 (20 g; 0,1408 mol) wurde zugegeben und 16h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde unter vermindertem Druck konzentriert, das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 100-200, Mthanol/Dichlormethan).
Ausbeute: 34% (8 g; 0,0484 mol)
Stufe-3: Das Produkt aus Stufe-2 (10 g; 0,0606 mol) wurde mit Phosphoroxybromid (22,5 g; 0,0787 mol) in Acetonitril (100 ml) 1 h refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf die Hälfte konzentriert und auf Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lsg neutralisiert und mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lsg gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400, Ethylacetat in Hexan).
Ausbeute: 57,97% (8 g; 0,035 mol)
Stufe-4: Zu einer Lösung aus dem Produkt aus Stufe-3 (4,6 g; 0,02 mol) in trockenem 1 ,4- Dioxan (100 ml) wurde Natrium-tert-butoxid (3,8 g; 0,04 mol), Pd(OAc)2 (0,27 g; 0,0012 mol), rac-BINAP (0,25 g; 0,0004 mol) und 18-C6 (1 g; 0,00378 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Argon entgast und das Amin (5 g; 0,02 mol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde erneut mit Argon entgast und 16 h refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400, Methanol/Dichlormethan).
Ausbeute: 35% (2,8 g; 0,007 mol)
Stufe-5: Zu einer entgasten Lösung des Produkts aus Stufe-4 (4 g; 0,01 mol) in Methanol
(100 ml) wurde (20%) Pd/C (1 g) und (BOC2)0 (2,52 g; 0,0121 mol) gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde nochmals mit Argon entgast und 16 h bei Raumtemperatur unter 3 kg Wasserstoff-Druck gerührt. Anschliessend wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400, Ethylacetat/Hexan).
Ausbeute: 52,38% (2,2 g; 0,006 mol)
Synthese von Lib-02 AMN03: N-[1-(2-Dimethylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-carbaminsäure tert-butyl ester (Lib-02_AMN03)
Figure imgf000376_0001
Stufe-1 : 6-Methyl-2-Thiouracil (20 g; 0,14 mol) wurde in wässriger Natriumhydroxid-Lsg (11 ,8 g NaOH in 98 ml Wasser) gelöst, mit Methyliodid (9,8 ml; 0,1568 mol) versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig (20 ml) sauer gestellt, der weisse Niederschlag wurde abgesogen, mehrfach mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 81 ,9% (18 g; 0,1 153 mol)
Stufe-2: In einem Druckgefäß wurde Ν,Ν-Dimethylamin Lsg in THF (2 mol/l; 71 ,53 ml; 0,143 mol) vorgelegt. Das Produkt aus Stufe-1 (18 g; 0,1 1538 mol) wurde zugegeben und 16h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der so erhaltene Feststoff wurde mit Ethylacetat (2 x 100 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das gewünschte Produkt (weisser Feststoff) wurde ohne
Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 56,65% (10 g; 0,0653 mol)
Stufe-3: Das Produkt aus Stufe-2 (10 g; 0,0653 mol) wurde mit Phosphoroxybromid (24,3 g;
0,0849 mol) in Acetonitril (300 ml) 1 h refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf die Hälfte konzentriert und auf
Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lsg neutralisiert und mit Dichlormethan (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lsg gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde
säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400, Ethylacetat in Hexan).
Ausbeute: 57,14% (8 g; 0,0372 mol)
Stufe-4: Unter Rühren und unter Argon-Atmosphäre wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus dem Produkt aus Stufe-3 (6 g; 0,0279 mol) in trockenem Toluol (83 ml)
Cäsiumcarbonat (18 g; 0,0558 mol), pd2(dba)3 (1 ,2 g; 0,00139 mol) und Xantphos (8,3 g; 0,0334 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Argon entgast und bei
Raumtemperatur wurde das Amin (8,3 g; 0,0334 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde erneut mit Argon entgast und 16 h refluxiert. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400,
Methanol/Dichlormethan).
Ausbeute: 25,28% (2,7 g; 0,007 mol)
Stufe-5: Zu einer entgasten Lösung des Produkts aus Stufe-4 (2,7 g; 0,007 mol) in Methanol (35 ml) wurde Palladiumhydroxid 20% (1 ,04 g) und (BOC)20 (2,2 ml; 0,0105 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur unter 3 kg Wasserstoff-Druck gerührt. Anschliessend wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400, 20%
Ethylacetat in Hexan).
Ausbeute: 93,49% (2,3 g; 0,0065 mol)
Synthese von Lib-02 AMN08: N-Methyl-N-[4-(5-methyl-3-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[5,1- e]imidazol-2-yl)-cyclohexyl]-carbaminsäure tert-butyl ester (Lib-02_AMN08)
Figure imgf000378_0001
Stufe-1 : Ein Gemisch aus 1 ,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on (25 g; 0,16 mol; 1 eq) und
Benzylamin (17,14 g; 0,16 mol; 1eq) in Ti(o-ipr)4 (180 ml; 0,128 mol; 5eq) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (700 ml) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und NaBH4 (1 ,8 g; 0,048 mol; 1 ,5eq) wurde zugegeben. Dann wurde 6h bei Raumtemperatur gerührt. Mit Ammoniumchlorid-Lösung wurde hydrolysiert und unter vermindertem Druck konzentriert, es wurde mit Ethylacetat (2 x 1000 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 x 500 ml) und gesättigter
Natriumchlorid-Lsg (500 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol).
Ausbeute: 75% (30 g; 0,121 mol)
Stufe-2: Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe-1 (20 g, 0,08 mol, 1 eq) in gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (270 ml) wurde bei 0°C langsam CBZ-CI (55 ml, 0,16 mol, 2eq) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 500 ml) sowie gesättigter
Natriumchlorid-Lsg (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter Vakuum konzentriert und das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 100-200, Ethylacetat/Hexan). Das gewünschte Produkt lag als farbloses Öl vor. Ausbeute: 98% (30 g, 0,0787 mol)
Stufe 3: Das Produkt aus Stufe-2 (20 g, 0,0787 mol, 1eq) wurde zu 6 (N) HCI-Lsg (600 ml) gegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 100 ml) sowie gesättigter Natriumchlorid-Lsg (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 100-200, Methanol/Dichlormethan). Das gewünschte Produkt lag als farbloses öl vor.
Ausbeute: 75% (20 g, 0,0593 mol)
Stufe 4: Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe-3 (10 g, 0,0296 mol) in Dichlorethan (150 ml) wurde unter Rühren Methylamin Hydrochlorid (4,0 g, 0,059 mol, 2eq) gegeben und es wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (18,8 g, 0,088 mol, 3 eq) zugegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (500 ml) verdünnt, mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lsg (500 ml), Wasser (100 ml) sowie gesättigter Natriumchlorid- Lsg (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt
(Methanol/Dichlormethan).
Ausbeute: 40% (4,0 g, 0,01 18 mol)
Stufe 5: Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe-4 (20,0 g, 0,0568 mol) in Dichlormethan (200 ml) wurde bei 0°C TEA (17,2 g, 0,17 mol, 3eq) und BOC-anhydrid (18,59 g, 0,0852 mol, 1 ,5eq) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt, dann mit Dichlormethan (500 ml) verdünnt, mit Wasser (2 x 200 ml) und gesättigter Natriumchlorid- Lsg (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400, Methanol/Dichlormethan).
Ausbeute: 77% (20 g, 0,044 mol)
Stufe-6: Das Produkt aus Stufe-5 (25 g, 0,055 mol) wurde mit Pd/C (5 g, 20%) in Methanol (1000 ml) hydriert, 30psi Wasserstoff-Druck, 3 h. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 95% (12 g, 0,0526 mol) Stufe-7: Ein Gemisch des Produkts aus Stufe-6 (10 g, 0,04 mol, 1eq) und 4-Methyl-1 H- imidazole-2-carbaldehyde (4,8 g, 0,04 mol, 1eq) in Ti(o-ipr)4 (65 ml, 0,2 mol, 5eq) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Methanol (300 ml) zugegeben und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (2,49 g, 0,065 mol, 1 ,5eq) zugegeben, das Kühlbad wurde entfernt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniumchlorid-Lsg (100 ml) verdünnt, konzentriert und mit Ethylacetat (2 x 1000 ml) extrahiert. Es wurde mit Wasser (2 x 200 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lsg (200 ml) gewaschen, die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol).
Ausbeute: 77% (10 g, 0,031 mol)
Stufe-8: Eine Suspension aus NaH (2,24 g, 0,055 mol, 3eq) in THF (50 ml) wurde auf 0°C gekühlt, das Produkt aus Stufe-7 (6 g, 0,018 mol, 1eq) wurde gelöst zugetropft und 30 min gerührt. Phosgene (20% in Toluol, 50 ml, 0,1 mol 5eq) wurde zugegeben, das
Reaktionsgemisch erwärmte auf Raumtemperatur und wurde 16 h gerührt. Es wurde wieder auf 0°C gekühlt, durch langsame Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lsg basisch gestellt und mit Ethylacetat (3 x 500ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lsg gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol).
Ausbeute: 47% (3,0 g, 0,0086 mol)
Synthese von Lib-02 AMN09: N-[1-(2-Dimethylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-carbaminsäure tert-butyl ester (Lib-02_AMN09)
Figure imgf000380_0001
Amine
Stufe-1 : Zu einer Lösung aus 4-Brompicolinamid (1 ,1g; 0,0048 mol) in trockenem 1 ,4-Dioxan (10 ml) wurde NaOBu' (0,76 g; 0,0008 mol), Pd(OAc)2 (0,053 g; 0,00024 mol), rac- BINAP (0,049 g, 0,00008 mol) und 18-C-6 (0,52 g; 0,0002 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch würde mit Argon gespült und das Amin (1 g; 0,004 mol) wurde zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde erneut mit Argon gespült und dann 16h refluxiert. Nach dem
Abkühlen auf Raumtemperatur wurde über Celite filtriert, das Filtrat wurde unter
vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400,
Methanol/Dichlormethan).
Ausbeute: 35,22% (0,56 g; 0,0014 mol)
Stufe-2: Zu einer entgasten Lösung des Produkts aus Stufe-1 (0,5 g; 0,0012 mol) in
Methanol (10 ml) wurde 20% PdOH (0,12 g) und (BOC)20 (0,45 ml, 0,0021 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Argon durchspült und mit 3 kg Wasserstoffdruck 16 h bei Raumtemperatur hydriert. Anschliessend wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400, Ethylacetat/Hexan).
Ausbeute: 80% (0,36 g; 0,0009 mol)
Synthese von Lib-02 AMN10: N-Methyl-N-(1 -pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbaminsäure tert-butyl ester (Lib-02_AMN10)
Figure imgf000381_0001
Stufe-1 : Zu einer Lösung aus 4-Brompyridazin (1 ,93 g, 0,00806 mol) in 1 ,4-Dioxan (20 ml) wurde NaOBu' (1 ,54 g; 0,01612 mol) und18-C-6 (1 ,06 g; 0,00403 mol) gegeben. Es wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Amin (2 g; 0,00806 mol; 1 eq) in 1 ,4- Dioxan (10 ml) zugegeben und es wurde 30 min mit Argon durchspült. Pd(OAc)2 (0,108 g; 0,000483 mol; 0,06 eq) und BINAP (0,1 g; 0,000161 mol; 0,02 eq) wurde zugegeben und es wurde 24 h refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 100-200, Ethylacetat/Hexan 50/50).
Ausbeute: 17,11 % (0,45 g; 0,00138 mol) Stufe-2: Das Produkt aus Stufe-1 (0,45 g; 0,00138 mol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und 15 min mit Argon entgast. 10% Pd/C (0,15 g) wurde zugegeben, erneut entgast und 16h unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschliessend wurde über Celite filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt.
Ausbeute: 89% (0,22 g; 0,001 14 mol)
Synthese von Lib-02 AMN12: N-[1 -(5-Fluor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl- carbaminsäure tert-butyl ester (Lib-02_AMN12)
Figure imgf000382_0001
Stufe-1 : 5-Fluoro-4-hydroxypyrimidin (10 g, 0,0877 mol) und Phosphoroxybromid (32,6 g, 0,1 14 mol) wurden 1 h in Acetonitril (420 ml) refluxiert. Das Reaktionsgemisch kühlte auf Raumtemperatur ab, wurde unter vermindertem Druck auf die Hälfte konzentriert und in
Eiswasser gegossen. Diese Mischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lsg neutralisiert und es wurde mit Dichlormethan (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lsg gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400, Ethylacetat/Hexan).
Ausbeute: 46% (7 g, 0,395 mol)
Stufe-2: Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe-1 (7 g, 0,03954 mol) in trockenem Toluol (150 ml) wurde Cäsiumcarbonat (25 g, 0,079 mol), Pd2(dba)3 (1 ,8 g, 0,0019 mol) und
Xantphos (1 ,09 g, 0,0019 mol) gegeben. Argon wurde durch das Reaktionsgemisch geleitet, dann wurde das Amin (1 1 ,76 g, 0,0474 mol) zugegeben. Es wurde erneut mit Argon entgast und dann 16 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur über Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das
Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400,
Dichlormethan/Methanol).
Ausbeute: 48,94% (7,41 g, 0,0193 mol) Stufe-3: Zu einer entgasten Lösung des Produkts aus Stufe-2 (7,4 g, 0,0193 mol) in
Methanol (100 ml) wurde 20% Pd(OH)2 (2,84 g) und (BOC)20 (3,03 ml, 0,03 mol) gegeben, es wurde bei Raumtemperatur mit 3 kg Wasserstoffdruck 12 h hydriert. Das
Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400, Ethylacetat/Hexan).
Ausbeute: 86,9% (5,2 g, 0,0167 mol)
Synthese von Lib-02 AMN13: N-[1-(2-tert-Butyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl- carbaminsäure tert-butyl ester (Lib-02_AMN13)
Figure imgf000383_0001
NaOEt/EtOH/
Step-1
Figure imgf000383_0002
Stufe-1 :
Bei 0°C wurde Ethyl-3,3-diethyloxypropionat (50 g, 0,2631 mol) in einer 6 molaren HCI- Lösung (1000ml) gelöst und 4 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ether (1500 ml) verdünnt, die Phasen getrennt, die org. Phase mit Wasser (3 x 200 ml) und ges. NaCI-Lösung (2 x 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde sofort weiter umgesetzt.
Natrium (3,5g, 0,1517 mol) wurde in Ethanol (200 ml) aufgenommen und das Rohprodukt wurde bei RT zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Siedetemperatur gerührt, auf RT abgekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in
Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und mit Ethylacetat (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (2 x 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und
säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat/ Hexan) gereinigt.
Ausbeute : 67,3% (7 g, 0,0460 mol) Stufe-2:
Das Produkt aus Stufe 1 (7,2 g, 0,04736 mol) wurde in Acetonitril (220 ml) gelöst, bei RT mit Phosphoroxybromid (16,28 g, 0,05683 mol) versetzt und 1 Stunde refluxiert. Die
Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in DCM (500 ml) aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 100 ml), Wasser (2 x 100 ml) und ges. NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat/ Hexan) gereinigt.
Ausbeute : 70% (7 g, 0,0460 mol) Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (4,0 g, 0,0186 mol) wurde in Toluol (100 ml) gelöst, mit Argon entgast und mit Cs2C03 (12,0 g, 0,0372 mol) versetzt. Anschließend wurde das Amin (5,53 g, 0,02232 mol), Pd2dba3 (0,85 g, 0,00093 mol) and Xantphos (0,53 g, 0,00093 mol) zugegeben und 16 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, über Celite abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und
säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat/ Hexan) gereinigt.
Ausbeute : 56,3% (4 g, 0,0104 mol)
Stufe-4:
Das Produkt aus Stufe 3 (4,9 g. 0,01282 mol) wurde in MeOH (80 ml) gelöst, mit Pd(OH)2 (20%ig, 0,98 g) und (BOC)20 (4,1 g, 0,01923 mol) versetzt und 12 Stunden bei RT unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfilriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch
(Kieselgel, Ethylacetat/ Hexan) gereinigt.
Ausbeute: 59% (2,6 g, 0,00747 mol)
Synthese von Lib-02 AMN14: N-[1-(2-Cyclopropyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl- carbaminsäure tert-butyl ester (Lib-02_AMN14)
Figure imgf000384_0001
Stufe-1 :
4-Brom-2-cyclopropyl-pyrimidin (3,0 g, 0,015 mol) wurde in Toluol gelöst und mit Cs2C03 (9,81g, 0,03 mol), Pd2dba3 (0,688 g, 0,00075 mol) and Xantphos (0,435 g, 0,00075 mol) versetzt. Unter Argonatmosphäre wurde das Amin (3,72 g, 0,015 mol) zugegeben und 16 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, MeOH/ DCM) gereinigt.
Ausbeute: 38,7% (2,1 g, 0,0058 mol) Stufe-2:
Das Produkt aus Stufe 1 (0,1 g. 0,00027 mol) wurde in MeOH (8 ml) gelöst, mit Argon entgast, mit Pd(OH)2 (20%ig, 0,03 g) und (BOC)20 (0,071 g, 0,00032 mol) versetzt und 16 Stunden bei RT hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfilriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel) gereinigt.
Ausbeute: 77,5% (0,07 g, 0,0002 mol)
Synthese von Lib-02 AMN15: N-Methyl-N-[1-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-carbaminsäure tert-butyl ester (Lib-02_AMN15)
Figure imgf000385_0001
Stufe-1 :
Substanz A (10 g, 0,040 mol), 4-Chlor-2-methylsulfanylpyrimidin (6,45 g, 0,040 mol) und Cs2C03 (26g, 0,080 mol) wurden in Toluol (120 ml) gelöst und mit Argon entgast. X-phos (1 ,16g, 0,05 eq) und Pd2 dba3 (1 ,8 g, 0,05eq) wurden zugegeben und 16 Stunden unter Argon refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, MeOH/ DCM) gereinigt.
Ausbeute: 53,36% (8 g, 0,0215 mol) Stufe-2:
Das Produkt aus Stufe 1 (4,5 g, 0,012 mol) wurde in Ethanol:Essigsäure:Wasser (3:3:2, 180 ml) gelöst, bei 0°C mit Ozon (14 g, 0,0241 mol) versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM (600 ml) verdünnt, mit ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 150 ml) und ges. NaCI-Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 81 ,9% (4 g, 0,0099 mol)
Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (2,5 g. 0,0061 mol) wurde in MeOH/ Ethylacetat (1 :1 , 100 ml) gelöst, entgast, mit Pd(OH)2 (20%ig, 0,5 g) und (BOC)20 (1 ,6 g, 0,0073 mol) versetzt und 12 Stunden bei RT hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfilriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel) gereinigt.
Ausbeute: 34,94% (0,8 g, 0,00216 mol)
) Synthese der Säurebausteine (Lib-02_ACI)
Figure imgf000387_0001
Bausteinsynthesen:
Synthese von Lib-02 ACI-01 : 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure (Lib-02_ACI-01)
Figure imgf000388_0001
Stufe-1 :
In einem Rundkolben wurde 3-(4-carboxy phenyl)propionsäure (50 g, 0,2577 mol), AICI3 (240 g, 1 ,804 mol) und Natriumchlorid (24 g, 10% der AICI3 Einwaage) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf 190°C erhitzt, auf 100°C abgekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mittels 6 molarer HCl (1200 ml) sauer eingestellt und mit Ethylacetat (4 x 800 ml) extrahiert. Die org. Phase mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 33% (15 g, 0,035 mol)
Stufe-2:
Das Produkt aus Stufe 1 (4 g, 0,022 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit konzentrierter Schwefelsäure (0,5 ml) versetzt und 12 Stunden refluxiert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockene konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 58% (2,5 g, 0,012 mol)
Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (2,5 g, 0,012 mol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst, bei RT mit Hydroxylamin HCl (2,72 g, 0,0394 mol) und Natriumacetat (6,4 g, 0,0786 mol) versetzt und 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 90% (2,5 g, 0,0198 mol) Stufe -4:
Das Produkt aus Stufe 3 (21 g, 0,1024 mol) wurde in Ethanol (300 ml) gelöst, mit Wasser (52 ml) und konz. HCI-Lösung (105 ml) verstetzt und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, vorsichtig mit Zn-Pulver (40,17 g, 0,1024 mol) versetzt und 1 Stunde auf Siedetemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, über Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mehrmals in Toluol aufgenommen und erneut getrocknet.
Das entstandene Rohamin (100 g) wurde in 1 ,4-Dioxan (300 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt und mit Triethylamin (67 ml, 0,66 mol) versetzt. Bei gleicher Temperatur wurde Boc- Anhydrid (70 g, 0,3165 mol) zugegeben und 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und in Ethylacetat (1500 ml) und Wasser (1000 ml) aufgenommen. Die org. Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt einen hellgelben Feststoff.
Ausbeute: 53% (16 g, 0,054 mol) Stufe-5:
Das Produkt aus Stufe 4 (4,9 g, 0,0168 mol) wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst, bei 0°C tropfenweise mit TFA (30 ml) versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um das freie Amin zu erhalten.
Das Boc-entschützte Amin (3,2 g, 0,0167 mol) wurde in DCM (50 ml) gelöst und bei 0°C mit Triethylamin (6,9 ml, 0,06 mol, 3,0 Äq.) versetzt. 2-Chlorbenzoesäurechlorid (3,0 g, 0,017 mol, 1 ,0 Äq.) gelöst in Dichlormethan (10 ml) wurde bei gleicher Temperatur zugetropft und die Reaktionsmischung 16 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 2 x 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 54% (3,0 g, 0,009 mol) Stufe -6:
Das Produkt aus Stufe 5 (3,0 g, 0,0091 mol) wurde in einer Mischung aus THF:MeOH:Wasser 6:4:1 , 50 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt, portionsweise mit LiOH H20 (1 ,14 g, 0,027 mol, 3,0 Äq.) versetzt und 8 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, in wenig Wasser aufgenommen und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde bei 0°C mit 2 molarer HCI-Lösung sauer eingestellt. Es fiel ein weißer Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C 4 Stunden getrocknet.
Ausbeute: 87% (2,5 g, 0,0079 mol)
Synthese von Lib-02 ACI-02: 3-[[2-(Trifluormethyl)-pyridin-3-carbonyl]amino]-2,3-dihydro- 1 H-inden-5-carbonsäure (Lib-02_ACI-02)
Figure imgf000390_0001
Stufe-1 :
In einem Rundkolben wurde 3-(4-carboxy phenyl)propionsäure (50 g, 0,2577 mol), AICI3 (240 g, 1 ,804 mol) und Natriumchlorid (24 g, 10% der AICI3 Einwaage) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf 190°C erhitzt, auf 100°C abgekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mittels 6 molarer HCl (1200 ml) sauer eingestellt und mit Ethylacetat (4 x 800 ml) extrahiert. Die org. Phase mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 33% (15 g, 0,035 mol) Stufe-2:
Das Produkt aus Stufe 1 (4 g, 0,022 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit konzentrierter Schwefelsäure (0,5 ml) versetzt und 12 Stunden refluxiert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockene konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 58% (2,5 g, 0,012 mol)
Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (2,5 g, 0,012 mol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst, bei RT mit Hydroxylamin HCl (2,72 g, 0,0394 mol) und Natriumacetat (6,4 g, 0,0786 mol) versetzt und 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 90% (2,5 g, 0,0198 mol) Stufe-4:
Das Produkt aus Stufe 3 (21 g, 0,1024 mol) wurde in Ethanol (300 ml) gelöst, mit Wasser (52 ml) und konz. HCI-Lösung (105 ml) verstetzt und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, vorsichtig mit Zn-Pulver (40,17 g, 0,1024 mol) versetzt und 1 Stunde auf Siedetemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, über Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mehrmals in Toluol aufgenommen und erneut getrocknet.
Das entstandene Rohamin (100 g) wurde in 1 ,4-Dioxan (300 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt und mit Triethylamin (67 ml, 0,66 mol) versetzt. Bei gleicher Temperatur wurde Boc- Anhydrid (70 g, 0,3165 mol) zugegeben und 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und in Ethylacetat (1500 ml) und Wasser (1000 ml) aufgenommen. Die org. Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt einen hellgelben Feststoff.
Ausbeute: 53% (16 g, 0,054 mol) Stufe-5:
Das Produkt aus Stufe 4 (2 g, 0,0068 mol) wurde in Dichlormethan (70 ml) gelöst, bei 0°C tropfenweise mit TFA (14 ml) versetzt und 2 Stunden bei T gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um das TFA-Salz des Amins zu erhalten.
2-Trifluormethyl-pyridin-3-carbonsäure (1 ,3 g, 0,0068 mol) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst, bei 0°C mit HATU (3,87 g, 0,0102 mol) und DIPEA (4,8 ml, 0,0272 mol) versetzt und 15 Minuten gerührt. Das Amin-TFA-Salz wurde in Dichlormethan (25 ml) und DIPEA (1 ,5 ml, 0,086 mol) gelöst, bei 0°C tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben und 16 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, nacheinander mit Ammoniumchloridlösung (2 x 50 ml), ges. Natriumhyrdogencarbonatlösung (2 x 50 ml), Wasser (50 ml) und ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, MeOH/ DCM) gereinigt.
Ausbeute: 66% (1 ,6 g, 0,0043 mol) Stufe-6:
Das Produkt aus Stufe 5 (1 ,5 g, 0,0041 mol) wurde in einer Mischung aus THF:MeOH:Wasser 6:4:1 , 27 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt, portionsweise mit LiOH H20 (0,519 g, 0,00123 mol, 3,0 Äq.) versetzt und 8 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, in wenig Wasser aufgenommen und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde bei 0°C mit 2 molarer HCI-Lösung sauer eingestellt. Es fiel ein weißer Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C 4 Stunden getrocknet.
Ausbeute: 90% (1 ,3 g, 0,0037 mol)
Synthese von Lib-02 ACI-03: 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure (Lib-02_ACI-03)
Figure imgf000393_0001
Stufe-1 :
In einem Rundkolben wurde 3-(4-carboxy phenyl)propionsäure (50 g, 0,2577 mol), AICI3 (240 g, 1 ,804 mol) und Natriumchlorid (24 g, 10% der AICI3 Einwaage) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf 190°C erhitzt, auf 100°C abgekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mittels 6 molarer HCl (1200 ml) sauer eingestellt und mit Ethylacetat (4 x 800 ml) extrahiert. Die org. Phase mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 33% (15 g, 0,035 mol)
Stufe-2:
Das Produkt aus Stufe 1 (4 g, 0,022 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit konzentrierter Schwefelsäure (0,5 ml) versetzt und 12 Stunden refluxiert. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockene konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 58% (2,5 g, 0,012 mol)
Stufe-3:
Das Produkt aus Stufe 2 (2,5 g, 0,012 mol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst, bei RT mit Hydroxylamin HCl (2,72 g, 0,0394 mol) und Natriumacetat (6,4 g, 0,0786 mol) versetzt und 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 90% (2,5 g, 0,0198 mol) Stufe-4:
Das Produkt aus Stufe 3 (21 g, 0,1024 mol) wurde in Ethanol (300 ml) gelöst, mit Wasser (52 ml) und konz. HCI-Lösung (105 ml) verstetzt und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, vorsichtig mit Zn-Pulver (40,17 g, 0,1024 mol) versetzt und 1 Stunde auf Siedetemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, über Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mehrmals in Toluol aufgenommen und erneut getrocknet.
Das entstandene Rohamin (100 g) wurde in 1 ,4-Dioxan (300 ml) aufgenommen, auf 0°C gekühlt und mit Triethylamin (67 ml, 0,66 mol) versetzt. Bei gleicher Temperatur wurde Boc- Anhydrid (70 g, 0,3165 mol) zugegeben und 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und in Ethylacetat (1500 ml) und Wasser (1000 ml) aufgenommen. Die org. Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt einen hellgelben Feststoff.
Ausbeute: 53% (16 g, 0,054 mol) Stufe-5:
Das Produkt aus Stufe 4 (2 g, 0,0068 mol) wurde in Dichlormethan (70 ml) gelöst, bei 0°C tropfenweise mit TFA (14 ml) versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um das TFA-Salz des Amins zu erhalten.
3-Cyclopentylpropionsäure (0,966 g, 0,0068 mol) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst, bei 0°C mit HATU (3,87 g, 0,0102 mol) und DIPEA (4,8 ml, 0,0272 mol) versetzt und 15 Minuten gerührt. Das Amin-TFA-Salz wurde in Dichlormethan (25 ml) und DIPEA (1 ,5 ml, 0,0086 mol) gelöst, bei 0°C tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben und 16 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, nacheinander mit Ammoniumchloridlösung (2 x 50 ml), ges. Natriumhyrdogencarbonatlösung (2 x 50 ml), Wasser (50 ml) und ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und säulenchromatographisch (Kieselgel, MeOH/ DCM) gereinigt. Ausbeute: 79% (1 ,7 g, 0,0053 mol)
Stufe-6:
Das Produkt aus Stufe 5 (1 ,6 g, 0,005 mol) wurde in einer Mischung aus THF:MeOH:Wasser 6:4:1 , 27 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt, portionsweise mit LiOH H20 (0,639 g, 0,00152 mol, 3,0 Äq.) versetzt und 8 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, in wenig Wasser aufgenommen und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde bei 0°C mit 2 molarer HCI-Lösung sauer eingestellt. Es fiel ein weißer Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C 4 Stunden getrocknet.
Ausbeute: 90% (1 ,38 g, 0,0045 mol)
3) Parallelsynthese von Dihydroindenen Allgemeines:
Figure imgf000395_0001
Lib-02_AMN Lib-02 AMIN'
O
JJ H " N ' Rz Parallel Methode 2 _ . , . R2'
' CF3COOH Ri N
R "OH
Rz R2
Lib-02_ACI Lib-02 A N' CC H
Nach obigem Schema wurden die Aminbausteine Lib-02_AMN' aus den Boc- geschützten Aminen Lib-02_AMN nach Parallel Methode 1 hergestellt. Die so erhaltenen Amin
Trifluressigsäure-Salze Lib-02_AMN' wurden parallelsynthetisch, nach Parallel Methode 2, mit den Säuren Lib-02_ACI zu amidischen Produkten CC umgesetzt. Die Korrelation von Produkten (CC) zu den verwendeten Bausteinen (Lib-02_ACI) ist der Synthesematrix zu entnehmen.
Die Rohprodukte der Parallelsynthese wurden durch HPLC-MS analysiert und anschließend mittels Reverse Phase HPLC-MS aufgereinigt. Die Identität der Produkte konnte durch analytische HPLC-MS Messungen nachgewiesen werden. Die Rohprodukte der Parallelsynthese wurden säulenchromatographisch aufgereinigt. Die Identität der Produkte konnte durch analytische HPLC-MS Messungen (vgl. HPLC-MS Data) nachgewiesen werden.
Parallel Methode 1 : Boc Entschützung
Das entsprechende Boc-geschützte Amin (1 Äq., Lib-02_AMN) wurde bei 0°C mit 20% Trifuoressigsäure in Dichlormethan (10 ml/mol) versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 25°C gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels
Dünnschichtchromatographie verfolgt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und sorgfältig getrocknet, um Trifuoressigsäure Spuren zu beseitigen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung zur Synthese der Bibliotheken verwendet.
Parallel Methode 2: Amidbildung
Die Säure Lib-02_ACI (1 Äq.) wurde in Dichlormethan (3 ml/ mol) gelöst, bei 0°C mit HATU ( 2 Äq.) versetzt und 15 Minuten gerührt. In einem zweiten Reaktionskolben wurde das Boc- entschützte Amin .Lib-02_AMN' (1 ,5 Äq.) in Dichlormethan (1 ml/ mol) gelöst, auf 0°C gekühlt, mit DIPEA (3 Äq.) versetzt und anschließend zur Reaktionslösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei RT gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit wässriger Ammoniumchloridlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck reduziert. Das Rohprodukt wurde über präp. HPLC gereinigt.
Beispiele & Svnthesematrix:
Figure imgf000397_0001
Figure imgf000398_0001
Figure imgf000399_0001
Figure imgf000400_0001
Figure imgf000401_0001
Figure imgf000402_0001
Figure imgf000403_0001
Analytische & biologische Daten:
Repräsentative Beispiele mit %lnhibition > 50% bei 10 μΜ:
Figure imgf000404_0001
Pharmakologische Daten
Die pharmakologischen Daten wurden wie obenstehend beschrieben bestimmt.
Vorzugsweise weisen die Verbindungen eine B1 R antagonistische Wirkung am humanen Rezeptor und/oder am Ratten-Rezeptor auf. Beispielhaft werden in der nachfolgenden Tabelle die Daten in % Inhibierung angegeben.
Figure imgf000405_0001
H-32 101 100
H-33 101 100
H-34 7 64
H-35 105 100
H-36 105 100
H-37 107 100
H-38 103 100
H-39 100 100
H-40 73 52
H-41 98 100
H-42 18 65
H-43 51 22
H-4 94 94
H-45 56 98
H-46 103 100
H-47 104 100
H-48 75 11
H-49 101 85
H-50 86 23
H-51 105 99
H-52 73 98
H-53 50 56
H-54 93 29
H-SS 104 99
H-56 102 99
H-57
100 100
H-58
98 100
H-59
103 99
H-60 103 99
H-61 77 32
H-62 99 100
H-63 96 100
H-64 97 96
H-65 107 100
H-66 99 93 H-67 102 100
H-68 104 100
H-69 99 100
H-70 96 100
H-71 99 100
H-72 104 99
H-73 104 100
H-74 104 100
H-7S 105 100
H-76 107 95
H-77 104 100
H-78 85 31
H-79 110 100
H-80 110 100
H-81 109 95
H-82 112 100
H-83 111 100
H-84 103 100
H-85 103 00
H-86 98 100
H-87 104 39
H-88 104 96
H-89 89 74
H-90 105 62
H-91 108 100
H-92 106 100
H-93 103 100
H-94 99 100
H-9S 104 100
H-96 104 100
H-98 105 100
H-99 104 81
H-100 103 100
H-101 95 13
H-102 103 68
H-103 72 27
H-104 37 75
H-110 26 23
H-111 10 65
H-112 99 99
H-113 100 98
H-114 96 38
H-115 63 13
H-116 103 99
H-117 105 99
H-118 104 100 H-119 52 91
H-120 78 98
H-122 103 100
H-123 107 97
H-124 108 100
H-125 104 70
H-126 104 100
H-127 91 96
H-128 100 99
H-129 98 100
H-130 101 99
H-131 77 55
H-132 99 99
H-133 100 99
H-134 55 8
H-13S 106 99
H-136 107 41
H-137 109 99
H-138 41 91
H-139 97 100
H-140 49 47
H-141 105 99
H-142 98 99
H-143 31 98
H-144 77 91
H-145 106 100
H-146 107 -1
H-147 107 99
H-148 99 89
H-149 101 100
H-150 98 89
H-151 96 100
H-152 93 82
H-153 101 100
H-155 104 62
H-156 101 90
H-1S8 61 23
H-160 109 100
H-161 111 99
H-162 105 100
H-163 104 99
H-164 105 100
H-165 105 100
H-166 55 100
H-167 109 100
H-168 104 100
H-169 106 100 H-170 106 100
H-171 104 100
H-172 65
H-174 100
H-175 97
H-176 97
H-1 8 101 100
H-179 100 94
H-180 104 89
H-181 100 77
H-182 59 15
H-183 101 93
H-184 105 72
H-185 105 100
H-186 103 99
H-188 100
H-191 100
H-195 100
H-196 98
H-197 100
H-198 76
H-199 94
H-202 100
H-203 100
H-204 100
H-205 100
H-206 94
H-207 44
H-208 45
H-209 10
H-210 99
H-211 99
H-212 82
H-213 100
H-214 100
H-215 95
H-216 98
H217 97
H-219 79
H-220 99
H-221 99
H-222 99
H-223 96
H-224 98
H-225 100
H-226 99
H-227 100 H-228 96
H-229 98
H-230 98
H-231
H-232
H-233
H-234
H-235
H-236
H-237
H-238
H-239
H-240
H-241
H-242
H-243
H-244 100

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte Benzamid-Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000411_0001
(I) worin a für 0 oder 1 steht;
t für 1 , 2 oder 3 steht;
b für 0, 1 oder 2 steht;
c und d unabhängig voneinander jeweils für 0, 1 oder 2 stehen mit der Maßgabe, dass der Cyclus höchstens 7 Ringglieder aufweist;
X für N(R9a) oder C(R9b)(H) steht;
D für einen der folgenden Reste D1 oder D2 steht
Figure imgf000411_0002
D1 D2
q für 0 oder 1 steht; s für 0 oder 1 steht;
r für 1 , 2 oder 3 steht;
B für C(=0), S(=0)2 oder für die Gruppe C(=0)-N(R10) steht, wobei deren Stickstoff atom an den Rest R1 gebunden ist;
Qi und Q2, unabhängig voneinander, jeweils für C, CH oder N stehen;
R1 für Ci.g-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, CH(Aryl)2, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder für ein über eine C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2.6-Alkinylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl, CH(Aryl)2, C3.8-Cycloalkyl oder Heterocyclyl steht;
R2 für H, d-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine Ci-6- Alkylengruppe gebundenes C3-e-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R3 und R4 gemeinsam mit der sie verbindenden Gruppe -C^-Ck- einen Cyclus bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-Alkyl, 0-Ci.6-Alkyl, OH, OCF3, SH, SCF3, Aryl und Heteroaryl substituiert ist und/oder mit wenigstens einem Aryl oder Heteroaryl anelliert sein kann, worin der Cyclus gesättigt, einfach oder mehrfach ungesättigt oder aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7- gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR11, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei der Rest R11 H, C1-6-Alkyl, C(=0)-R12, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C -3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R12 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R5 für 0, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, C^e-Alkyl und 0-C1-6-Alkyl und/oder zwei benachbarte Substituenten R5 ein anelliertes Aryl, Heteroaryl oder C4-8-Cycloalkyl bilden und/oder zwei an einem Kohlenstoffatom gebundene Substituenten R5 einen 3, 4 oder 5 gliedrigen, gesättigten Carbocyclus bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CF3 und C1-6-Alkyl substituiert ist; R für 0, 1 , 2 oder 3 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3l OCF3l OH, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, 0-Ci-6-Alkyl, N02, NH2l N(H)(Ci.6-Alkyl) und N(C1-6-Alkyl)2 und/oder zwei benachbarte Substituenten R6 ein anelliertes Aryl, Heteroaryl oder C4.8-Cycloalkyl bilden;
R7 für H, Ci-e-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
R8 für 0, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus CF3, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl und Aryl und/oder zwei an einem Kohlenstoffatom gebundene Substituenten R8 eine (C=0)-Gruppe oder einen 3, 4, 5 oder 6- gliedrigen, gesättigten Carbocyclus bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CF3 und Cn-6-Alkyl substituiert ist;
R9a für C(=0)-R13, S(=0)2-R13, C(=0)-N(R14)-R13, CHR15R16, C^-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes CHR15R16, C3. 8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
R9b für NR17R18, C1-6-Alkylen-NR17R18, 0-C1-6-Alkylen-NR17R18, C(=0)-NR17R18, OR19, C1-6- Alkylen-OR19, C1-6-Alkylen-0-C1-6-Alkylen-OR19, d^-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl,
Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R10 für H, Ci-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine d-6- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R13 für d-e-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, CH(Aryl)2, C3.8-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder für ein über eine C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2-6-Alkinylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heterocyclyl steht;
R14 für H, Ci-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine Ci-3- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht; R15 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für H, d-4-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder
R 5 und R16 gemeinsam mit der sie verbindenden CH-Gruppierung einen Cyclus bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-Alkyl, 0-C1-6-Alkyl, OH, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, Aryl und
Heteroaryl substituiert ist, worin der Cyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt, aber nicht aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR24, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R24 H, C1-6-Alkyl, C(=0)-R25, C3- 8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R25 C^e-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R 7 und R18, unabhängig voneinander, jeweils für H, d-6-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl stehen, oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-Alkyl, 0-C1-6-Alkyl, OH, OCF3, SH, SCF3l NR20R21, Aryl und Heteroaryl substituiert ist und/oder mit wenigstens einem Aryl oder Heteroaryl anelliert sein kann, worin der Heterocyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR22, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R22 H, C1-6-Alkyl, C(=0)-R23, C3-8-Cycloalkyl, Aryl,
Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R23 Ci-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R19 für H, d-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl oder C2-6-Alkylen-NR17R18 steht oder ein über eine d-e-Alkylengruppe gebundenes Heterocyclyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; R20 und R21, unabhängig voneinander, jeweils für H, d-e-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl stehen, oder
R20 und R21 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoff atom einen Heterocyclus bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I , CF3, C1-6-Alkyl, 0-d.e-Alkyl, OH, OCF3, SH, SCF3, Aryl und Heteroaryl substituiert ist, worin der Heterocyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt, aber nicht aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR26, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R26 H, C1-6-Alkyl, C(=0)-R27, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe
gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R27 C1-6-Alkyl, C3.8- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; wobei die oben genannten Reste d-4-Alkyl, C1-6-Alkyl, d-3-Alkylen, C1-6-Alkylen, C2-6-Alkylen, C2-6-Alkenylen, C2-6-Alkinylen, C3-8-Cycloalkyl, C4-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und
Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder
verschiedenen Resten substituiert sein können und die oben angegebenen Reste C1-4-Alkyl, C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylen, C1-6-Alkylen, C2-6-Alkylen, C2-6-Alkenylen und C2-6-Alkinylen, jeweils verzweigt oder unverzweigt sein können; in Form der freien Verbindung; der Tautomere; der N-Oxide; des Racemats; der
Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; oder in Form der Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
2. Substituierte Verbindung gemäß Anspruch 1 , worin in der allgemeinen Formel (I) die Teilstruktur (Ac)
Figure imgf000416_0001
(Ac)
für eine Teilstruktur steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000416_0002
(Ac 7) (Ac 8)
Figure imgf000417_0001
(AC 22) (Ac 23) (Ac 24)
Figure imgf000418_0001
(Ac 31) und (Ac 32)
3. Substituierte Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin D1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000418_0002
D1-3.
4. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R1 für Ci.g-Alkyl, CH(Phenyl)2, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Chromanyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl), Benzooxazolyl,
Benzooxadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazothiazolyl, Carbazolyl,
Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl (Dibenzothienyl), Dihydroindenyl, Isochinolinyl oder für ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, C3-8-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, bevorzugt für C -6-Alkyl, CH(Phenyl)2, C3-6-Cycloalkyl, C4-6-Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Chromanyl, Dihydroindenyl, Isochinolinyl, Benzothiophenyl
(Benzothienyl), Benzooxadiazolyl, Thienyl, Oxazolyl Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Dibenzofuranyl oder für ein über eine d-3- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, C3-6-Cycloalkyl oder C4-6-Heterocyclyl,
besonders bevorzugt für C1-6-Alkyl, CH(Phenyl)2> Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Dihydroindenyl, Chromanyl, Isochinolinyl oder für ein über eine Ci, 2 0der 3-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl oder Piperidinyl, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 0-Ci-3-Alkyl, d-6- Alkyl, F, Cl, CN, CF3, OCF3 und OH und wobei die vorstehend genannten Alkyl, Alkylen-, Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 0-C1-3-Alkyl, C1-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Thienyl, Furyl und Pyridinyl, und wobei als Substituenten auftretende Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl ihrerseits selbst jeweils
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, 0-C1-3-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3 und OH.
5. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R2 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, CH2-CF3,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise für H, Methyl, Ethyl, iso- Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl steht.
6. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R10 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, CH2-CF3,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise für H, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl, besonders bevorzugt für H steht.
Figure imgf000421_0001
420 worin
R für 0, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, 0-CF3, Ci-4-Alkyl und
Figure imgf000422_0001
R310 für 0, 1 , 2 oder 3 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, 0-CF3, C1-4-Alkyl und 0-C1-4-Alkyl;
R320 für einen Substituenten steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, CF3, 0-CF3 und C1-4-Alkyl;
R330 für einen Substituenten steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Aryl, CH2-Aryl und Heteroaryl; r1 für 1 oder 2 steht und
r2 für 1 oder 2 steht.
8. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R7 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, CH2-CF3, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise für H, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, iso-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl steht.
9. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin die folgende Teilstruktur (Cy)
Figure imgf000422_0002
(Cy) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000423_0001
Figure imgf000424_0001
(Cy 22).
10. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin der Rest R8 für 0, 1 oder 2 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert- Butyl und Phenyl und/oder zwei an einem Kohlenstoffatom gebundene Substituenten R8 eine C(=0)-Gruppe oder einen 3, 4, 5 oder 6-gliedrigen, gesättigten Carbocyclus bilden, der unsubstituiert oder an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CF3 und d-6-Alkyl substituiert ist.
11. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin
R9a für CHR15R16, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes CHR15R16, Aryl oder Heteroaryl steht,
R15 und R16 gemeinsam mit der sie verbindenden CH-Gruppierung einen Cyclus bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, C1-4-Alkyl, 0-Ci-4-Alkyl, OH, =0, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, Aryl und Heteroaryl substituiert ist, worin der Cyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt, aber nicht aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR24, 0, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R24 H, Ci-4-Alkyl, C(=0)-R25, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R25 C - -Alkyl, C3-6- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3.6- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; R20 und R21 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, C1-4-Alkyl, 0-d- -Alkyl, OH, OCF3, SH, SCF3, Aryl und Heteroaryl substituiert ist, worin der Heterocyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt, aber nicht aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR26, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R26 H, C1-4- Alkyl, C(=0)-R27, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C -3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R27 C^-Alkyl, C3-6- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; wobei
Aryl jeweils für Phenyl oder Naphthyl steht,
Heteroaryl jeweils für Pyridinyl, Triazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyi, Pyrrolyl, Tetrazolyi, Oxadiazolyl, Oxathiazolyl, vorzugsweise für Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl oder Imidazolyl steht, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, N- ethylpiperazinyl, Cyclopropyl, Pyridinyl, 0-C1-3-Alkyl, C1-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-Alkyl)2, NH(C1-4-Alkyl), C(=0)-NH2, C(=0)- N(C1-4-Alkyl)2,
Figure imgf000425_0001
S(=0)2-C1-4-Alkyl,
Figure imgf000425_0002
vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, F, Cl, CF3, OCF3, Methoxy, OH, S(=0)2-CH3, NH2, N(CH3)2, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Cyclopropyl, CN, C(=0)-
Figure imgf000426_0001
NH2, C(=0)-N(CH3)2 und und wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkylen- und Cycloalkylgruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O-Ci-s-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, =0, SH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl.
12. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , worin
R9b für NR17R18, C1-3-Alkylen-NR17R18, O-d -Alkylen-NR^R18, C(=0)-NR17R18, OR 9, C1-3- Alkylen-OR 9, d.3-Alkylen-0-C1-3-Alkylen-OR19, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder für ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei
R17 und R18, unabhängig voneinander, jeweils für H, C -4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl stehen, oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3l C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, OH, =0, OCF3, NR20R21, Aryl und Heteroaryl substituiert ist und/oder mit wenigstens einem Aryl oder Heteroaryl anelliert sein kann, worin der Heterocyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder
Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR22, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R22 H, Ci-4-Alkyl, C(=0)-R23, C3.6- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R23 C^-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C -3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; R19 für H, d-4-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder C2-3-Alkylen-NR17R18 steht oder ein über eine C -4-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R20 und R21 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, OH, OCF3, SCF3, Aryl und Heteroaryl substituiert ist, worin der Heterocyclus gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt, aber nicht aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR26, O, S, S(=0) und S(=0)2 enthalten kann; wobei R26 H, C^-Alkyl, C(=0)-R27, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R27 C1-4-Alkyl, C3-6- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3.6- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; wobei
Aryl jeweils für Phenyl oder Naphthyl steht,
Heteroaryl jeweils für Pyridinyl, Triazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Oxathiazolyl, vorzugsweise für Pyridinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Isochinolinyl, Thiazolyl oder Imidazolyl steht, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, N-Methylpiperazinyl, Pyridinyl, 0-Ci-3-Alkyl, C1-4-Alkyl, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-Alkyl)2, NH(C^-Alkyl), C(=0)-NH2, C(=0)-N(C1-4- Alkyl)2, C(=0)-NH(C1-4-Alkyl),
Figure imgf000427_0001
vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Methyl, F, Cl, CF3, OCF3, Methoxy, OH, NH2,
N(CH3)2, Pyrrolidinyl, CN, C(=0)-NH2, C(=0)-N(CH3)2 und
Figure imgf000428_0001
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkylen-, Alkenylen- und Cycioalkyl-gruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 0-Ci-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl.
13. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
H-01 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-03 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-methyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-04 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-[5-(trifluormethyl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-
3-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-06 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-07 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-
1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-09 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[(3S)-1-(1-cyclopropyl-piperidin-4-yl)- pyrrolidin-3-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-10 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[(1-pyridin-4-yl-piperidin-3-yl)-methyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-11 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-12 (3R)-3-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperid i η-4-y l)-2 , 3-d i hyd ro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-14 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2,2-dimethyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- cyclohexyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-15 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-16 (1 R)-1-[[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-17 (1 R)-1-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-18 (3R)-3-(Cyclobutancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-19 (3R)-3-(2,2-Dimethyl-propanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-20 (4R)-4-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid H-21 (3S)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-22 N-[(1 R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure amid
H-23 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-2-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-24 (3R)-3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-25 (3R)-N-Methyl-3-[(2-phenyl-acetyl)amino]-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-26 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-(1-pyridin-2-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-27 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[1-(pyridin-4-yl- methyl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-28 (3R)-N-Methyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-29 (3R)-3-[(2-Fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-30 (3R)-N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3-[[2-(trifluormethyl)- benzoyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-31 N-[(1 R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-pipendin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
H-32 (3R)-3-[(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-33 (3R)-3-[[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-34 (1 R)-N-Methyl-1-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-35 (3R)-3-[[2-(2-Chlorphenyl)-acetyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-36 N-[(1 R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-37 N-[(1 R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden- 1 -yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-38 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-cyclopropyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-39 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-pyrrolidin-3-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-40 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(1 -methyl-piperidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-41 2-Methoxy-N-[(1 R)-6-[methyl-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1 -yl]-pyridin-3-carbonsäure amid
H-42 (1 R)-1 -(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-[1-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-43 (1 R)-1 -(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[1-(2-pyridin-4-yl- ethyl)-piperidi η-4-y l]-2 , 3-d i hy d ro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid H-44 (4R)-4-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-7-carbonsäure amid
H-45 (4R)-4-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-7-carbonsäure amid
H-46 (3R)-3-[[1 -(2-Fluorphenyl)-cyclopropancarbonyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-47 (3R)-3-[[1 -(2-Fluorphenyl)-cyclopentancarbonyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-
4-y I- pi perid i η-4-y I )-2 , 3-di hyd ro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-48 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-[(2-pyrrolidin-1 -yl-pyridin-4-yl)- methyl]-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-49 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[[1 -(2-methyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-methyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-50 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(4-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-51 (3R)-3-[[1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropancarbonyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-52 (1 R)-1 -(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[[1-(2-methyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-53 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[1-[(2-pyrrolidin-1- yl-pyridin-4-yl)-methyl]-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-54 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -(4-chlorphenyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-55 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1 -(2-methyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-56 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]- ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-57 (1 R)-1-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-6-fluor-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-58 (3R)-3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- y l-piperid i η-4-y l)-2 , 3-d i hydro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-59 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-60 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-(3,3-dimethyl-1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-61 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(4-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-62 5-Methyl-N-[(1 R)-6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1 -yl]-isoxazol-3-carbonsäure amid
H-63 (3R)-N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3-(3,3,3-trifluor- propanoylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-64 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- methyl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-65 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-(2-methyl-propyl)-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-66 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-67 (3R)-3-[(2-tert-Butyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-68 (3R)-N-Methyl-3-[(2-methyl-propylsulfonyl)amino]-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-69 (1 S)-N-[(1 R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-
1 H-inden-1 -yl]-1 ,2, 3,4-tetrahydro-naphthalin-1 -carbonsäure amid H-70 N-[(1R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H- inden-1-yl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-carbonsäure amid
H-71 (3R)-3-Benzoylamino-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-
1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-72 (3R)-3-[[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-73 N-[(1 R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H- inden-1-yl]-naphthalin-1 -carbonsäure amid H-74 (3R)-3-(Benzolsulfonarnido)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-75 (3R)-3-[(4-Fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-76 N-[(1 R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-tetrahydro-pyran-4-carbonsäure amid
H-77 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-ethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-78 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(4-fluorphenyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-79 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-ethyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-
4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-80 (4R)-4-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-8-fluor-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
H-81 (4R)-4-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-8-fluor-N-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid H-82 (3R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-carbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-83 N-[(1 R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-isochinolin-4-carbonsäure amid
H-84 N-[(1R)-6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H- inden-1-yl]-3,4-dihydro-2H-chromen-4-carbonsäure amid
H-85 (3R)-N-Methyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-86 (3R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-(3-methyl- butanoylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-87 (4R)-4-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-8-fluor-N-methyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid H-88 N-[(1R)-6-[Methyl-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-tetrahydro-pyran-4-carbonsäure amid
H-89 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-tetrahydro-pyran-4-carbonsäure amid H-90 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1 -(3-piperidin-1 -yl-propanoyl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-91 N-[(1 R)-6-[[1 -(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid H-92 N-[(1R)-6-[Methyl-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-93 (3R)-3-(3-Cyclopentyl-propanoylarnino)-N-methyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-94 (3R)-3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-95 5-Methyl-N-[( 1 R)-6-[methyl-[1 -(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]- carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-isoxazol-3-carbonsäure amid
H-96 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-5-methyl-isoxazol-3-carbonsäure amid H-98 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(1-oxido-pyridin-1-ium-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-99 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[4-(1 ,2,3,4-tetrahydro-
[2,6]naphthyridin-2-yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-100 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -(2-dimethylamino-pyridin-4-yl)-piperidin-
4-yl]-N-met yl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-101 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-102 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[4-(2-dimethylamino-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-cyclohexyl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid
H-103 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[(1S,3R)-3-(4-methyl-piperazin-1- yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-104 (3R)-3-[[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]-N-methyl-N-[(1 S,3R)-3-(4-methyl- piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-110 3-[tert-Butyl-(2-chlor-benzoyl)-amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-111 (1R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[(1S,3R)-3-(4- methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-112 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-113 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -(6-dimethylamino-pyridin-3-yl)-piperidin-
4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-114 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(4-pyridin-4-yloxy-cyclohexyl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-1 15 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-3-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-1 16 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-azepan-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-1 17 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -(3-fluor-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-1 18 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -(2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-1 19 (3R)-N-[1-(2-Dimethylamino-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[isopropyl-(3-methyl- butanoyl)-amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-120 (3R)-N-[1 -(2-Dimethylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[isopropyl-(3- methyl-butanoyl)-amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-122 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1 -(2-methyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-123 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -(2-cyano-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-124 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-125 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(3-methyl-[1 ,2,4]thiadiazol-5- yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-126 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-methoxy-6-methyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-127 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-chinazolin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-128 (3R)-N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(2-fluor- benzoyl)amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-129 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-130 (3R)-3-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-131 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -[(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-yl)- methyl]-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-132 (3R)-N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[[2-
(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-133 (3R)-3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-134 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-[(3-methyl-isoxazol-5-yl)- methyl]-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-135 (3R)-3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-136 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[(1 -pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)- methyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-137 (3R)-3-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-138 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2- oxo-ethyl]-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-139 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-isopropyl-6-methyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-140 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-141 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(6-methyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-142 (1 R)-1-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-6-fluor-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-143 N-[(1 R)-5-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-6- fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]-5-methyl-isoxazol-3-carbonsäure amid H-144 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-145 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-146 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-azetidin-3-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-147 (3R)-3-[(2-C lor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-148 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyrimidin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-149 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-150 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-151 (1 R)-1-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-6-fluor-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-152 (1R)-1-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-6-fluor-N-methyl-N-[1-(6-methyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-153 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-155 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-isopropyl-amino]-6-fluor-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-156 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-ethyl-N-[1 -(7H-purin-6-yl)-piperidin-4-yl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-158 (1R)-1-[(2-Chlor-benzoyl)-isopropyl-amino]-6-fluor-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-160 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- azetidin-3-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-161 (3R)-3-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-methyl-N-[1-(2-methyl- pyridin-4-yl)-azetidin-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-162 (3R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[(2-methyl- benzoyl)amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-163 (3R)-3-[(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-164 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-165 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-166 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-[1-(2-isopropyl-6-methyl- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-167 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-168 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-169 (3R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[methyl-(2- methyl-benzoyl)-amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-170 (3R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[ethyl-(2-methyl- benzoyl)-amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-171 N-[(1 R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-N-methyl-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid H-172 (3R)-N-[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[ίsopropyl-(2-methyl· benzoyl)-amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-174 N-[(1 R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]- 2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-N-ethyl-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-175 (3R)-3-[(2-Chlor-6-fIuor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-176 (3R)-3-[(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-[4-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-cyclohexyl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-178 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-isopropyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-179 (3R)-3-[(2-Fluor-2-methyl-propanoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-180 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1 -(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-181 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1 -(6-methyl-pyrazin-2-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-182 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(2-oxo-1 -pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-183 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-[3-(trifluormethyl)-pyridin-4-yl]- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-184 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[4-(2-dimethylamino-pyridin-4-yl)- cyclohexyl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-185 (3R)-3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-[1 -(2-dimethylamino-pyridin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-186 (3R)-3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-[1 -(2-dimethylamino- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-188 (3R)-3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-[1-(3-fluor-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-191 (3R)-N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[(2-methyl- propylsulfonyl)amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-195 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin- 4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-196 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-isopropy
pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-197 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-198 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-6-fluor-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid
H-199 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-202 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-203 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-204 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-205 (3R)-3-[(2-Chlor-3-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-206 (3R)-3-[(2-Chlor-4-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-6-fluor-N-methyl-N-(1- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
H-207 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-di ydro-1H-inden-1-yl]-N-isopropyl-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-208 N-lsopropyl-N-[(1 R)-6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1 -yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
H-209 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-5- fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-N-isopropyl-2-(trifluormethyl)-pyridin-3- carbonsäure amid
H-210 (3R)-3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-211 (3R)-3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-212 (3R)-3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-isopropyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid H-213 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-6-fluor-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-214 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-methylamino-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-215 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-
4-yl]-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-216 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-ethyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-217 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2l6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-7-fluor-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-219 (3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-oxo-1 H-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-220 (3R)-3-[(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-221 (3R)-3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-ethyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-222 (3R)-3-(3,4-Dimethyl-pentanoylamino)-N-methyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- piperidi η-4-y l]-2 , 3-di hyd ro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-223 (3R)-3-(3,4-Dimethyl-pentanoylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-224 N-[(1 R)-6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-3-methoxy-isoxazol-5-carbonsäure amid
H-225 3-Methoxy-N-[(1 R)-6-[methyl-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]- carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-isoxazol-5-carbonsäure amid
H-226 (3R)-3-(Cyclopentancarbonylamino)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-227 (3R)-3-(Cyclopentancarbonylamino)-N-methyl-N-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-228 (3R)-3-(Cyclopentancarbonylamino)-N-[1-(2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-229 (3R)-3-(Cyclopentancarbonyl-ethyl-amino)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid H-230 (3R)-3-(Cyclopentancarbonyl-methyl-amino)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
H-231 (3R)-3-[(2-Cyclopentyl-acetyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (3R)-3-(3,4-Dimethyl-pentanoyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid (3R)-3-(3,4-Dimethyl-pentanoyl-ethyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (8R)-8-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
(8R)-8-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dihydro-isoindol-2-yl)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin- 4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
(8R)-8-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid (8R)-8-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-dimethylamino-6-methyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid (3R)-3-[(2-Cyclopentyl-acetyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
N-[(1R)-6-[[1-(2-Dimethylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl- carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-3-methoxy-isoxazol-5-carbonsäure amid
(8R)-N-[1-(2I6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-8-(3-methyl- butanoylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
(8R)-8-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
(3R)-3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-dimethylamino-6-methyl-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid (3R)-N-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(2-chlor-benzoyl)amino]- N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
3-Chlor-N-[6-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
8-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
8-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid CC_H-05 8-(Cyclohexancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CC_H-06 8-(3-Cyclopentyl-propanoylannino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CC_H-07 3-Chlor-N-[7-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-1, 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-08 N-[7-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CC_H-09 8-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CC_H-10 N-[7-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-11 8-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid CC_H-12 N-[3,3-Dimethyl-6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-1 ,2- dihydro-inden-1-yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid CC_H-13 3-Chlor-N-[5-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H- inden-1-yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-14 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-15 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N,1,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-16 8-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid CC_H-17 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-18 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-19 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N, 1 , 1 -trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-20 3-Chlor-N-[3,3-dimethyl-6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-
1 ,2-dihydro-inden-1 -yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-21 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-22 N-[3,3-Dimethyl-6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-1 ,2- dihydro-inden-1-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid CC_H-23 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-24 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-25 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-26 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-27 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-28 N-Methyl-3-[methyl-(3-methyl-butanoyl)-amino]-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-29 3-Chlor-N-[6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H- inden-1-yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-30 3-Chlor-N-methyl-N-[6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3- dihydro-1H-inden-1-yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-31 N-[6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1- yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-32 N-Methyl-N-[6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-
1 H-inden-1-yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-33 4-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-34 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-35 4-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-36 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-
2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-37 N-[6-[2-(1-Pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1- yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-38 4-(Cyclohexancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-39 N-Methyl-4-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-40 4-[(3-Chlor-thiophen-2-carbonyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid CC_H-41 N-Methyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CCJH-42 N-[6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-2H- chromen-4-yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CCJH-43 N,1 -Trimethyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2.3- dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-44 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-45 N-Methyl-N-[6-[methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-
1 H-inden-1-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CC_H-46 N-Methyl-3-[methyl-[[2-(trifluormethyl)-phenyl]-methylsulfonyl]-amino]-N-(1- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CCJH-47 4-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid CC_H-48 N-[6-[Methyl-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1 - yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CC_H-49 4-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
3.4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-50 3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N-t2-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-51 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-52 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-di ydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-53 N-[5-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1 - yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CCJH-54 3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-55 N-( 1 -lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-3-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-56 N-Methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-4-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-57 4-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-58 1-(Cyclohexancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-59 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2.3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-60 N-[6-[(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-methyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1 -yl]-4-(trifIuormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-61 N-Methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-1 -[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]-methy sulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-62 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-63 4-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
3.4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-64 1-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-65 1-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-66 1 -[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-67 1 -[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-68 1 -[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-69 3-(Cyclohexancarbonyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-70 3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-71 4-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-72 4-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-73 8-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CC_H-74 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-[2-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-75 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-76 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-77 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-78 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-79 N-(1 -lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-80 3-Chlor-N-[6-[(1-isoc inolin-6-yl-piperidin-4-yl)-methyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-
1 H-inden-1 -yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-81 3-(Cyclohexancarbonyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-82 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-83 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-84 3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CCJH-85 3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N, 1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-86 N-[6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1 -yl]-N-methyl-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid CC_H-87 3-[(2-Chlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-88 3-Chlor-N-[6-[[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]-N-methyl-thiophen-2-carbonsäure amid CC_H-89 N,1 -Trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-90 N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[methyl-(3-methyl- butanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-91 3-[(2,6-Dimethyl-benzöyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-92 N-[6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1 -yl]-N-methyl-pyrimidin-5-carbonsäure amid CC_H-93 3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid CCJH-94 8-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid CC_H-95 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-96 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-97 4-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-rnethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid
CC_H-98 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-99 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-100 1-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-101 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[2-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-102 8-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid CC_H-103 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-104 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-105 3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-106 3-[(2-Chlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-107 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-108 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-109 3-Chlor-N-[6-[[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]- 2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]-thiophen-2-carbonsäure amid
CC_H-110 N-[5-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1- yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-111 3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin- 4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-112 N-[6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoy^ dihydro-1 H-inden-1-yl]-4-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid
CC_H-113 N-Methyl-1-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-114 N-[6-[2-(1-Pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1- yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CC_H-115 3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-116 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-117 3-[(2,3-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-118 N-[6-[[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CC_H-119 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-120 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-121 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[[[2-(trifluormethyl)- phenyl]-methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-122 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-(3-methyl- butanoylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-123 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-124 N-[6-[Methyl-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-2H- chromen-4-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CC_H- 125 N-Methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-8-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid CC_H-126 1-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-127 1-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-128 N-[2-(1-Pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-3-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-129 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[methyl-[[2- (trifluormethyl)-phenyl]-methylsulfonyl]-amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid
CC_H-130 N-[6-[(1 -lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-methyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H- inden-1-yl]-pyrimidin-5-carbonsäure amid
CC_H-131 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-132 3-(3-Methyl-butanoylamino)-N-[2-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-133 3-[(2,6-Dimethyl-ben2oyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-134 3-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-methyl-amino]-N-[1 -(2,6- dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid
CC_H-135 N-Methyl-8-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid
CC_H-136 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-[2-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)- ethyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-137 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-met yl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-138 3-[(2,6-Dimethyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1 -pyndin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-139 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-propanoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-140 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid
CC_H-141 N-Methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3-[[[2-(trifluormethyl)-phenyl]- methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid CC_H-142 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid und CCJH-143 1-[[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-200 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-201 3-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-202 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methy|-ben2oyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-203 3-[(2,5-Dichlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-204 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-205 3-(Cyclopropancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-206 3-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-207 3-[(2- ethoxy-acetyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- di ydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-208 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-209 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4- y l-piperid i η-4-y l)-2 , 3-d ihyd ro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-210 3-[(2,5-Dichlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-211 3-(Cyclohexancarbonyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-212 3-(Cyclopropancarbonyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-213 3-(3,3-Dimethyl-butanoyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-214 3-[(2-Methoxy-acetyl)-methyl-amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-215 3-(Acetyl-methyl-amino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-
1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-216 3-[[2-Chlor-3-(trifIuormethyl)-benzoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-217 3-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-218 3-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- pi perid i η-4-y l)-2 , 3-d i hyd ro- 1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-219 3-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CCJH-220 3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-221 3-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-222 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N, 1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-223 3-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N,1 , 1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-224 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)amino]-N, 1 , 1 -trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-225 3-[[2-Chlor-6-(trifIuormethyl)-benzoyl]amino]-N,1 , 1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-226 S-iCyclopropancarbonylaminoJ-N.I . I-trimethyl-N-il -pyridin^-yl-piperidin^- yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-227 3-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N, 1 , 1 -trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-228 3-[(2-Methoxy-acetyl)amino]-N, 1 ,1 -trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-229 3-Acetylamino-N,1 ,1-trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro- inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-230 3-[[(2-Chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]amino]-N, 1 , 1 -trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-231 3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N,1 , 1-trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-232 3-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-233 3-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 ,1 -trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-234 3-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 , 1-trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-235 3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 , 1-trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-236 3-[t(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 , 1-trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-237 3-[[(3,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 ,1-trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-238 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 , 1 -trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-239 3-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N, 1 , 1-trimethyl-N-(1- pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-240 3-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)^
pyridin-4-y!-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-241 3-[[(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 ,1 -trimethyl-N-(1 -pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-242 3-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N, 1 , 1 -trimethyl-N-(1-pyridin-4- yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-243 3-[[(2,4-Dimethyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N, 1 , 1-trimethyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-244 3-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-carbamoyl]amino]-N,1 ,1 -trimethyl-N-(1 -pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-245 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N, 1 , 1-trimethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-246 8-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-247 8-[[2-Chlor-5-(trifIuormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-248 8-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-249 8-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-250 8-(Cyclopropancarbonylamino)-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-251 8-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-252 8-[(2-Methoxy-acetyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-253 8-Acetylamino-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-254 8-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-255 8-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CCJH-256 8-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-257 8-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-258 8-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-rnethyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-259 8-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CCJH-260 8-[[(3,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-261 8-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-262 8-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-263 8-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-264 8-[[(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-265 8-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-266 8-[[(2,4-Dimethyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-267 8-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-268 8-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-269 8-[[(2,4-Dichlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid, CC_H-270 8-[(Cyclohexylsulfonyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-271 N-Methyl-8-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure amid,
CC_H-272 4-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid, CC_H-273 4-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid, CC_H-274 4-(Cyclopropancarbonylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-275 4-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CCJH-276 4-[(2-Methoxy-acetyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-277 4-Acetylamino-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-278 4-[[(2-Chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-279 4-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-280 4-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-281 4-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4- yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CCJH-282 4-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-283 4-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-284 4-[[(3,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-285 4-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid, CC_H-286 4-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl-piperidin-
4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-287 4-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-
4-yl-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid, CC_H-288 4-[[(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-289 4-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid, CC_H-290 4-[[(2,4-Dimethyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-291 4-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-(1-pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid, CC_H-292 4-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-methyl-N-( 1 -pyridin-4-yl- piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid, CC_H-293 N-Methyl-4-(3-methyl-butanoylamino)-N-(1 -pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure amid,
CC_H-294 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-295 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-296 3-[(2,5-Dichlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-297 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-298 3-(Cyclopropancarbonylamino)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-299 3-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-300 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(2-methoxy-acetyl)amino]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-301 3-Acetylamino-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-302 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[[[2-(trifluormethyl)- phenyl]-methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-303 3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-304 3-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-305 3-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-306 3-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-307 3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-308 3-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-309 3-[[(3,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CCJH-310 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-31 1 3-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-312 3-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-313 3-[[(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-314 3-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-315 3-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-316 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-317 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-318 N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-(3-methyl- butanoylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-319 3-(Butanoylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-320 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-321 N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(ethylsulfonyl)amino]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-322 N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[[[3-
(trifluormethyl)phenyl]-methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid,
CC_H-323 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[[(2-fluorphenyl)- methylsulfonyl]amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-324 3-[[2-(2-Chlorphenyl)-ethylsulfonyl]amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-325 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-326 3-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-327 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-328 3-[(2,5-Dichlor-benzoyl)-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-329 3-[[2-Chlor-6-(trifluormethyl)-benzoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-330 3-(Cyclohexancarbonyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-331 3-(Cyclopropancarbonyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-332 3-(3,3-Dimethyl-butanoyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-333 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(2-methoxy-acetyl)-methyl- amino]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-334 3-(Acetyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-335 3-[[(2-Chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-336 3-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-337 3-[[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-338 3-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-339 3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CCJH-340 3-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-341 3-[[(3,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-342 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-343 3-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6- dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-rnethyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid,
CC_H-344 3-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6- dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid,
CCJH-345 3-[[(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-carbamoyl]-methyl-anriino]-N-[1 -(2l6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-346 3-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-347 3-[[(2,4-Dimethyl-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1 -(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-348 3-[[(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-di ydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-349 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-350 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-methyl-carbamoyl]-methyl-amino]-N-[1-(2,6-dimethyl- pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-351 N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-(methyl- methylsulfonyl-amino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-352 N-[1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[methyl-(3-methyl- butanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-353 3-(Butanoyl-methyl-amino)-N-[1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-354 3-(3-Cyclopentyl-propanoyl-methyl-amino)-N-[1 -(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-355 N-[1 -(2,6-Dimethyl-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-3-[methyl-[[3- (trifluormethyl)phenyl]-methylsulfonyl]-amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5- carbonsäure amid,
CC_H-356 3-[(2-Chlor-5-fluor-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-357 3-[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-358 3-[(2-Chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-359 3-[(2,5-Dichlor-benzoyl)amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-360 3-(Cyclohexancarbonylamino)-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-361 3-(Cyclopropancarbonylamino)-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-362 3-(3,3-Dimethyl-butanoylamino)-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-363 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-3-[(2-methoxy-acetyl)amino]-N-methyl-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-364 3-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)-benzoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-365 3-[[(2-Chlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-366 3-[[(2,6-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-367 3-[[(2,3-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-368 3-[[(2,5-Dichlor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-369 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-370 3-[[[2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-(1 -isochinolin-6-yl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-371 3-[[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-372 3-[[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-373 3-[[(2,4-Dimethyl-phenyl)-carbamoyl]amino]-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-374 3-[[(5-Chlor-2-rnethoxy-phenyl)-carbamoyl]arnino]-N-(1 -isochinolin-6-yl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-375 3-[[(2-Chlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4- yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-376 3-[[(2,4-Dichlorphenyl)-methyl-carbamoyl]amino]-N-(1 -isochinolin-6-yl- piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-377 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-3-(methansulfonamido)-N-methyl-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-378 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-3-[(propylsulfonyl)amino]-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-379 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-3-(3-methyl-butanoylamino)-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-380 3-(Butanoylamino)-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3-dihydro-
1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-381 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-(1-isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-382 3-[(Ethylsulfonyl)amino]-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-2,3- dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-383 N-(1-lsochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-N-methyl-3-[[[3-(trifluormethyl)phenyl]- methylsulfonyl]amino]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-384 3-[[(2-Fluorphenyl)-methylsulfonyl]amino]-N-(1 -isochinolin-6-yl-piperidin-4-yl)-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-600 N-[6-[Methyl-[1-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid, CC_H-601 N-[6-[[1-[2-(Dimethyl-carbamoyl)-pyridin-4-yl]-piperidin-4-yl]-methyl- carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid,
CC_H-603 N-[6-[Methyl-[1-(2-pyrrolidin-1 -yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid,
CCJH-604 N-[6-[[1-(2-Dimethylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl- carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid, CC_H-606 N-[6-[[1-(2-tert-Butyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid,
CC_H-607 N-[6-[Methyl-[4-(5-methyl-3-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[5,1-e]imidazol-2-yl)- cyclohexyl]-carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3- carbonsäure amid,
CC_H-608 N-[6-[[1-(2-Dimethylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-
2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid, CCJH-609 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-610 N-[6-[[1-(2-Cyclopropyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3- dihydro-1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid, CC_H-612 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-613 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-[1-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-614 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-dimethylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-615 4-[4-[[3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonyl]- methyl-amino]-piperidin-1-yl]-N,N-dimethyl-pyridin-2-carbonsäure amid, CC_H-616 N-[1-(2-tert-Butyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-[(2-chlor-benzoyl)amino]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-618 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-[4-(5-methyl-3-oxo-1 ,2-dihydro- imidazo[5,1-e]imidazol-2-yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-620 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-621 N-[6-[[1-(5-Fluor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methyl-carbamoyl]-2,3-dihydro-
1 H-inden-1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid, CC_H-622 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(2-dimethylamino-6-methyl-pyrimidin-
4-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid, CCJH-623 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-624 N-[1-(2-tert-Butyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3-(3-cyclopentyl- propanoylamino)-N-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid, CC_H-626 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-[4-(5-m^
imidazo[5 -e]imidazol-2-yl)-cyclohexyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-627 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(2-cyclopropyl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-628 N-[6-[Methyl-(1 -pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-carbamoyl]-2,3-dihydro-1 H-inden-
1-yl]-2-(trifluormethyl)-pyridin-3-carbonsäure amid,
CC_H-629 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-t1-(2-dimethylamino-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-630 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(2-cyclopropyl-pyrimidin-4-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-631 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-[1-(5-fluor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-N- methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CCJH-632 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-[1-(5-fluor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-
N-methyl-2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid,
CC_H-633 3-[(2-Chlor-benzoyl)amino]-N-methyl-N-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-2,3- dihydro-1H-inden-5-carbonsäure amid, und
CC_H-634 3-(3-Cyclopentyl-propanoylamino)-N-methyl-N-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-
2,3-dihydro-1 H-inden-5-carbonsäure amid. ggf. in Form der freien Verbindungen; der Tautomere; der N-Oxide; des Racemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; oder in Form der Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
14. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13.
15. Eine substituierte Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem Schmerz, viszeralem Schmerz, neuropathischem Schmerz, chronischem Schmerz und/oder
Entzündungsschmerz; Migräne; Diabetes; Erkrankungen der Atemwege; entzündlichen Darmerkrankungen; neurologischen Erkrankungen; neurodegenerativen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut; rheumatischen Erkrankungen;
septischem Schock; Reperfusionssyndrom; Fettleibigkeit und/oder als Angiognese-Inhibitor.
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