CN101855214A - 苯并咪唑衍生物及其作为fxr激动剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型的取代苯并咪唑衍生物及其生理上可接受的盐和酯，其中R1至R10如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物可以用作药物。

Description

苯并咪唑衍生物及其作为FXR激动剂的用途
本发明涉及式(I)的新型的甲基-苯并咪唑衍生物，
Figure GPA00001137086300011
其中
R1是环烷基，低级-烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂芳基，杂芳基-低级-烷基，杂环基或杂环基-低级-烷基，其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自：羟基，卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基和氟-低级-烷氧基；
R2是氢或低级-烷基；
R3是环烷基，低级-烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基-低级-烷基，杂环基或杂环基-低级-烷基，
其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自：羟基，卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基和低级-烷氧基-羰基；
R4是芳基，环烷基，杂芳基或杂环基，
其中芳基，环烷基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，羟基，二氧代-低级-亚烷基，氟-低级-烷基和氟-低级-烷氧基；
R5和R6相互独立地是氢，羟基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基，低级-烷基，氟-低级-烷基或氟-低级-烷氧基；
R7，R8，R9和R10相互独立地是氢，卤素，羟基，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基或氟-低级-烷氧基；
及其药用盐和酯。
此外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法，含有这样的化合物的药物制剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。FXR最初被鉴定为由法尼醇活化的受体，并且随后的研究显示FXR作为胆汁酸受体的主要任务[Makishima，M.，Okamoto，A.Y.，Repa，J.J.，Tu，H.，Learned，R.M.，Luk，A.，Hull，M.V.，Lustig，K.D.，Mangelsdorf，D.J.和Shan，B.Identification of a nuclear receptor for bile acids.Science 1999，284，1362-1365]。在肝、肠、肾和肾上腺中表达FXR。在人类中已经克隆出四种异型。
在主要的胆汁酸中，鹅脱氧胆酸是最有效的FXR激动剂。胆汁酸或合成配体结合到FXR导致小杂二聚体配偶体(SHP)的转录表达，所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型核受体家族成员，其结合到包括LRH-1和LXRα在内的一些其它的核激素受体上，并且阻断它们的转录功能[Lu，T.T.，Makishima，M.，Repa，J.J.，Schoonjans，K.，Kerr，T.A.，Auwerx，J.和Mangelsdorf，D.J.Molecular basis for feedback regulation of bile acidsynthesis by nuclear receptors.Mol.Cell 2000，6，507-515]。CYP7A1和CYP8B是参与肝胆汁酸合成的酶。FXR抑制它们经由SHP途径活化的表达。FXR直接导致在肝细胞中的ABC家族用胆汁酸-输出转运蛋白的表达，所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵(ABCB11)和多药耐性相关蛋白2(ABCC2)[Kast，H.R.，Goodwin，B.，Tarr，P.T.，Jones，S.A.，Anisfeld，A.M.，Stoltz，C.M.，Tontonoz，P.，Kliewer，S.，Willson，T.M.和Edwards，P.A.Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2)by thenuclear receptors pregnane X receptor，farnesoid X-activated receptor，andconstitutive androstane receptor.J.Biol.Chem.2002，277，2908-2915；Ananthanarayanan，M.，Balasubramanian，N.，Makishima，M.，Mangelsdorf，D.J.和Suchy，F.J.Human bile salt export pump promoter is transactivated bythe farnesoid X receptor/bile acid receptor.J.Biol.Chem.2001，276，28857-28865]。FXR敲除小鼠对胆汁酸引起的肝脏毒性的耐性受损，并且已经表明合成FXR激动剂在胆汁郁积的动物模型中具有肝保护性[Liu，Y.，Binz，J.，Numerick，M.J.，Dennis，S.，Luo，G.，Desai，B.，MacKenzie，K.I.，Mansfield，T.A.，Kliewer，S.A.，Goodwin，B.和Jones，S.A.Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonsit GW4064 in rat models ofintra-and extrahepatic cholestasis.J.Clin.Invest.2003，112，1678-1687；Sinal，C.J.，Tohkin，M.，Miyata，M.，Ward，J.M.，Lambert，G.和Gonzalez，F.J.Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acidand ipid homeostasis.Cell 2000，102，731-744]。这些数据表明：FXR通过同时抑制细胞合成和胆汁酸的输入并且刺激它们的胆汁排泄而保护肝细胞不受胆汁酸毒性的影响。
胆汁酸肠肝循环的过程也是主要调节血清胆固醇稳态。在肝中由胆固醇生物合成后，将胆汁酸与胆汁一起分泌入小肠的腔中，以帮助脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收。不同胆汁酸的比率决定它们增溶胆固醇的能力。FXR活化降低尺寸并且改变该胆汁酸集合体的组成，从而降低胆固醇的肠内增溶，有效阻止其吸收。预期降低的吸收将导致降低血浆胆固醇水平。事实上，胆固醇吸收的直接抑制剂如依泽替米贝(ezetimibe)降低血浆胆固醇，从而提供支持此假设的一些证据。但是，依泽替米贝具有有限的功效，这似乎是由于在试图补偿胆固醇消耗而在细胞中的胆固醇合成的反馈向上调节。最近的数据已经表明：FXR通过直接抑制HMGCoA还原酶经由包括SHP和LRH1的途径的表达而部分地反对此效果[Datta，S.，Wang，L.，Moore，D.D.和Osborne，T.F.Regulation of3-hydoxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclearreceptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner：amechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake.JBiol Chem 2006，281，807-812]。FXR通过由包括SHP和LXRα的备选途径抑制SREBP1-c表达，也降低甘油三酯的肝合成。因此，活化FXR的化合物可以显示优于目前治疗方法的对血浆胆固醇和甘油三酯降低的治疗功效。
患有冠心病的多数患者具有高血浆水平的致动脉粥样化LDL。HMGCoA还原酶抑制剂(抑制素)在使LDL-C水平正常化方面有效，但是将心血管事件如卒中和心肌梗死的风险降低仅约30％。需要另外的治疗靶向，从而进一步降低致动脉粥样化LDL以及其它的脂质风险因素如高血浆甘油三酯水平和低HDL-C水平。
在美国高比例的2型糖尿病患者具有异常浓度的血浆脂蛋白。总胆固醇＞240mg/dl的发病率对于男性糖尿病患者为37％，而对于女性糖尿病患者为44％，并且LDL-C＞160mg/dl的发病率在这些人口中分别为31％和44％。糖尿病是由于对胰岛素响应的部分受损而使患者控制血液中的葡萄糖水平的能力降低的疾病。在发达国家，II型糖尿病(T2D)，也称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病案例的80-90％。在T2D中，朗格汉斯胰岛产生胰岛素，但是主要靶向组织(肌肉，肝和脂肪组织)对其作用出现极度的耐性。身体通过生产更多的胰岛素而补偿，最终导致胰的胰岛素生产能力的衰竭。因此，T2D是与许多共病态相关的心血管-代谢综合征，包括异常脂肪血症和胰岛素耐性，以及高血压，内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化症。
对于异常脂肪血症和糖尿病的第一线治疗是低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和重量减轻。顺应性可能是温和的，并且用例如脂质调节剂如抑制素和fibrates、降糖药如磺酰脲类和二甲双胍或噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ激动剂的胰岛素敏化剂治疗出现的各种代谢不足变成必须的。最近的研究提供下列证据：FXR调节剂通过提供LDL-C和甘油三酯水平这两者的优良正常化(这在目前只能用现有药物的组合而实现)而可以具有增强的治疗潜力，此外，可以避免对细胞胆固醇稳态的反馈效果。
本发明的新型化合物超过本领域中已知的化合物，因为它们结合到FXR上，并且非常有效地选择性调节FXR。因而，减少了胆固醇吸收、降低了LDL胆固醇和甘油三酯，并且减少了炎性动脉粥样硬化症。由于FXR调节剂解决了组合的异常脂肪血症和胆固醇稳态的多个方面，因此预期它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜力。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1至7个、优选1至4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。如下所述的低级-烷基也是优选的烷基。
术语“低级-烷基”，单独或与其它基团组合，是指1至7个碳原子，优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。此术语进一步由诸如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基等的基团示例。低级-烷基可以任选例如被羟基取代。这样取代的低级-烷基称作″羟基-低级-烷基″。除非另外指出，优选未取代的低级-烷基。
术语“氟-低级-烷基”是指被氟单或多取代的低级-烷基。氟-低级-烷基的实例是例如CFH2，CF2H，CF3，CF3CH2，CF3(CH2)2，(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语″氨基″，单独或组合，表示通过氮原子连接的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有一个烷基或环烷基取代基，而叔氨基带有两个相同或不同的烷基或环烷基取代基，或者两个氮取代基一起形成环，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。术语″甲酰基氨基″是指基团HC(O)-N(H)-。
术语“环烷基”是指3至10个碳原子，优选3至6个碳原子的一价碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。环烷基可以如说明书和权利要求中所述任选被取代。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级-烷基。
术语“氟-低级-烷氧基”是指基团R”-O-，其中R”是氟-低级-烷基。氟-低级-烷氧基的实例是例如CFH2-O，CF2H-O，CF3-O，CF3CH2-O，CF3(CH2)2-O，(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
术语″亚烷基″是指1至20个碳原子，优选1至16个碳原子，更优选至多10个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。如下所述的低级-亚烷基也是优选的亚烷基。术语″低级-亚烷基″是1至7个，优选1至6个或3至6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。优选直链亚烷基或低级-亚烷基。术语“二氧代-低级-亚烷基”是指基团-O-低级-亚烷基-O-。
术语“芳基”，单独或组合，涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选被1至5，优选1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：低级-烷基，低级-烷氧基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并间二氧杂环戊烯基)，卤素，羟基，CN，CF3，氨基，氨基羰基，羧基，NO2，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰氧基，低级-烷基羰基-N(H)，低级-烷基-羰基-N(低级-烷基)，低级-烷氧基羰基，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，环烷基，苯基氧基，甲基-噁二唑基，吗啉基，甲酰基氨基。优选的取代基是卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基和CN。此外，芳基可以优选如说明书和后附权利要求中所述被取代。
术语“杂芳基”是指芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子，如呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。优选的杂芳基是例如吡啶基。杂芳基可以具有上面关于术语“芳基”所述的取代样式。此外，杂芳基可以优选如说明书和后附权利要求所述被取代。
术语″杂环基″是指5至6元单环或8至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子，如吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以任选具有上面关于术语“芳基”所述的取代样式。此外，杂环基可以优选如说明书和后附权利要求所述被取代。
术语″保护基团″是指用来临时保护官能团，特别是保护羟基的基团。保护基团的实例是苄基，对-甲氧基苄基，叔-丁基-二甲基甲硅烷基，叔-丁基-二苯基甲硅烷基和(用于保护氨基)Boc和苄氧基羰基。
式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。这些药用盐的实例是式(I)化合物与生理上相容的无机酸或与有机酸的盐，所述的无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸；所述的有机酸如甲磺酸，对-甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语″药用盐″是指这些盐。其中存在酸性基团的式(I)化合物还可以与碱形成盐。这些盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″也指这些盐。优选通过加入酸得到的盐。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已经被转变成酯。低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，吡咯烷子基-低级烷基，哌啶子基-低级烷基，哌嗪子基-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是优选的酯。特别优选甲基和乙基酯。术语“药用酯”还包括对活生物体非毒性的、其中已经用无机或有机酸将羟基转变成相应的酯的式(I)化合物，所述的无机或有机酸如硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物：
Figure GPA00001137086300071
其中
R1是环烷基，低级-烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂芳基，杂芳基-低级-烷基，杂环基或杂环基-低级-烷基，其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自：羟基，卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基和氟-低级-烷氧基；
R2是氢或低级-烷基；
R3是环烷基，低级-烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基-低级-烷基，杂环基或杂环基-低级-烷基，
其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自：羟基，卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基和低级-烷氧基-羰基；
R4是芳基，环烷基，杂芳基或杂环基，
其中芳基，环烷基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，羟基，二氧代-低级-亚烷基，氟-低级-烷基和氟-低级-烷氧基；
R5和R6相互独立地是氢，羟基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基，低级-烷基，氟-低级-烷基或氟-低级-烷氧基；
R7，R8，R9和R10相互独立地是氢，卤素，羟基，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基或氟-低级-烷氧基；
及其药用盐和酯。
式(I)化合物是单独优选的，并且其生理上可接受的盐是单独优选的且其药用酯是单独优选的，其中特别优选式(I)化合物。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称C原子，并且因而可以以对映体混合物，非对映异构体的混合物形式或以旋光纯化合物的形式存在。
优选的是式(I)化合物，其中R3是环烷基，低级-烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基-低级-烷基，杂环基或杂环基-低级-烷基，其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自：羟基，卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基和氟-低级-烷氧基。
如上所述的优选式(I)化合物是那些化合物，其中R1是环烷基或芳基，所述芳基可以任选被羟基取代。更优选R1是环戊基，环己基或4-羟基-苯基。
其它的优选化合物是其中R2是氢的那些。此外，优选的是R3是环烷基，特别是R3是环己基。
此外，优选的式(I)化合物是那些，其中R3是环己基，乙氧基-苯基，氯-苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，氯-苯并间二氧杂环戊烯基，四氢-噻喃基，四氢-噻喃基-甲基，二氧代-六氢-噻喃基，二氧代-六氢-噻喃基-甲基，氯苯基或乙氧基-羧基-环丙基。
本发明的另一个优选实施方案涉及如上定义的式(I)化合物，其中R4是芳基或吡啶基，所述芳基可以任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，羟基和二氧代-低级-亚烷基。被二氧代-低级-亚烷基取代的苯基的实例是例如苯并间二氧杂环戊烯基，特别是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。优选R4是可以任选被1至2个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷氧基和二氧代-低级-亚烷基。更优选R4是3-氯-苯基，3-甲氧基-苯基，2，4-二氟-苯基，苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基或3，5-二氟-苯基。
此外，优选的式(I)化合物是那些，其中R5和R6相互独立地是氢，羟基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基或低级-烷基。优选R5是氢或低级-烷氧基。更优选R5是氢或甲氧基。优选R6是氢或低级-烷基。更优选R6是氢。
本发明的另一个优选实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中其中R7，R8，R9和R10相互独立地是氢或卤素。优选R7是氢。优选R8是卤素，更优选R8是氟。优选R9是氢或卤素，更优选R9是氢或氟。优选R10是氢。
特别是，优选的化合物是作为单独的化合物在实施例中描述的式(I)化合物以及它们的药用盐和药用酯。
优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
2-[2-(3-氯-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-异丙基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(4-乙氧基-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(3-甲氧基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(2-羟基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二氟-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-{2-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-{2-[(R)-(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(+)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-{2-[(R)-(3-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-{2-[(S)-(3-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(R)-(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(2，3-二氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(羟基-吡啶-3-基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-1-羟基-乙基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(1-羟基-1-吡啶-2-基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(+)-2-环己基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-(S)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-(R)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-(S)-2-环己基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(+)-(R)-2-环己基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
(-)-2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
(+)-2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{5，6-二氟-2-[(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{5，6-二氟-2-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(3，5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(2，6-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(2，3-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(2-羟基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-[2-(3-氯-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5-氟-2-(4-异丙基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(4-乙氧基-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5-氟-2-(3-甲氧基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二氟-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-{2-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-(2-苄基-6-氯-5-氟-苯并咪唑-1-基)-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-(2-苄基-苯并咪唑-1-基)-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-环己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
2-环己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，和
2-环己基-N-环戊基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
进一步优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
2-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环己基-乙酰胺，
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-乙酰胺，
2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-乙酰胺，
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环己基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环戊基-乙酰胺，
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环戊基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-{环己基氨基甲酰基-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-甲基}-环丙烷甲酸乙酯，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-{环己基氨基甲酰基-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-甲基}-环丙烷甲酸乙酯，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(1，1-二氧代-六氢-1l6-噻喃-4-基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(1，1-二氧代-六氢-1l6-噻喃-4-基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(1，1-二氧代-六氢-1l6-噻喃-4-基)-丙酰胺，
及其药用盐和酯。
特别优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(3-甲氧基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二氟-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-(S)-2-环己基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(3，5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2-[2-(3-氯-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-环己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，和
2-环己基-N-环戊基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
及其药用盐和酯。
还特别优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
2-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺，
及其药用盐和酯。
应当理解，本发明中通式(I)化合物可以在官能团处衍生化，得到在体内能够转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)式(II)化合物的环化
Figure GPA00001137086300171
b)式(III)化合物的环化
Figure GPA00001137086300172
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上定义，并且PG是保护基团。
可以在本领域技术人员周知的反应条件下进行式(II)或式(III)化合物的环化，例如通过下面所述的方法和类似于下面所述的实施例进行。式(III)化合物中的适宜保护基团是例如叔-丁氧羰基(叔-BOC)和苄氧基羰基。
本发明还涉及由如上所述的方法制备的如上定义的式(I)化合物。
可以由本领域中已知的或如下面所述的方法制备式(I)化合物以及式(II)和(III)的原料。除非另外指明，取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所述。
根据本发明的式(I)化合物可以例如由下面给出的方法和程序制备。制备式I化合物的典型程序示于方案1中。
方案1
Figure GPA00001137086300181
在适宜的有机溶剂如MeOH中，在多组分反应(MCR)，即所谓的Ugi-型反应中，将2-叠氮基芳基胺1，羧酸2，胩3和醛4缩合成5(方案1，步骤a，典型程序可以例如发现于“The Peptides”，Gross&Meienhofer，第2卷，Academic Press，New York，1980，第365-381页)。在随后的使用适宜试剂如PPh3的分子内Staudinger-型反应中，将叠氮基双酰胺5转化为苯并咪唑I(方案1，步骤b)，其可以任选通过用强碱(如NaH或LiHMDA)的去质子化，随后用烷基化剂R2-X处理而N-烷基化，其中X是典型的离去基团如Cl，Br，I，SO2烷基，SO2氟烷基，SO2芳基(方案1，步骤c)。结构单元2-4中的多数，特别是羧酸2，是可商购的。如果不能，它们可以由可商购原料，使用文献中描述的并且对于本领域技术人员典型已知的程序制备。例如，α-烷氧基芳基乙酸2可以通过醛6与卤仿(例如氯仿)和醇(例如甲醇)的碱催化缩合来合成，如W.Reeve，C.W.Woods，J.Am.Chem.Soc.1960，82，4062-4066和A.Carlsson，H.Corrodi，B.Waldeck Helv.Chim.Acta 1963，46，2271-2285所述(方案2，步骤a)。
方案2
Figure GPA00001137086300191
R4＝任选取代的芳基或杂芳基
α-烷氧基芳基乙酸2合成的一种备选路线在于：在惰性溶剂如无水THF或醚中，在低温(例如-100℃)，在氮气或氩气气氛下，适宜的化合物7用强碱如n-BuLi的锂化。将二羟乙酸乙酯慢慢地加入到这样产生的锂亲核体中产生通用结构8的α-羟基芳基乙酸(方案3，步骤a)。羟基酸8的烷基化可以用适宜卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯(或转变成任何其它适宜的离去基团X的醇)在如下条件下进行：在溶剂如DMF，二氯甲烷，二氯乙烷或丙酮中，在环境温度或使用常规加热或由微波辐照加热的高温，在加入适宜的叔胺碱(例如，三乙胺，N-乙基二异丙胺)或无机碱(例如，Cs2CO3，K2CO3)或氧化银(I)(Ag2O)的情况下，或采用类似的烷基化反应(方案3，步骤b)。备选地，式9的目标结构可以由Mitsunobu反应(D.L.Hughes，The Mitsunobu Reaction，Organic Reactions，第42卷，1992，John Wiley&Sons，New York第335-656页)通过下面的方法得到：在通常用于这种转变的溶剂如THF，甲苯，二氯甲烷等中，采用由膦如三烷基膦例如三丁膦((n-Bu)3P)，三苯膦(Ph3P)等和重氮化合物如二乙基-偶氮二羧酸酯(DEAD)，二异丙基-偶氮羧酸酯(DIAD)或二叔丁基-偶氮二羧酸酯等的混合物活化的醇。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。反应可以在范围为从环境温度至所采用的溶剂的回流温度的宽温度范围内进行。化合物9的酯水解以得到目标结构2可以采用对于本领域技术人员已知的用于这样类型的转化的标准反应条件实现：如在典型地由THF和水组成的溶剂混合物中，在rt或高温，与碱金属氢氧化物(例如LiOH，NaOH，KOH)一起搅拌，由此可以采用常规加热或由微波辐照加热。
方案3
Figure GPA00001137086300201
R4＝任选取代的芳基或杂芳基
R11＝氢，低级-烷基或氟-低级-烷基
例如，胩3可以通过用适宜的试剂如光气、POCl3或Me2N＝CH+Cl Cl-对相应的甲酰胺R1-N-CHO脱水而得到，或在适宜的溶剂如甲醇中，相应的胺R1-NH2与CHCl3和NaOH反应而得到。
醛4是可商购的，或者可以由本领域技术人员已知的大量方法制备。适宜的合成方法包括例如，在溶剂中，由适宜的还原剂(例如，氢化二异丁基铝在低温或用LiAlH4在高温或环境温度)还原相应的羧酸酯，接着氧化伯醇(例如用过钌酸(VII)四丙基铵，活性MnO2或戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane))，得到醛4。2-叠氮基芳基胺1通常是由相应的2-氨基芳基羧酸以三个步骤制备的，将2-氨基芳基羧酸通过在适宜的溶剂(如甲醇)中用NaNO2重氮化，随后用适宜的叠氮化物盐如NaN3或TMSN3处理而转化成2-叠氮基芳基羧酸。然后，得到的2-叠氮基芳基羧酸经由2-叠氮基芳基羧羧叠氮化物的Curtius重排而转化成1，所述的2-叠氮基芳基羧羧叠氮化物是由2-叠氮基芳基羧酸通过以下方法得到的：用适宜的试剂(如甲酸氯乙酯，在碱如三乙胺存在下)将其活化，随后用适宜的叠氮化物阴离子源(如NaN3)处理。备选地，2-叠氮基芳基胺1可以经由2-叠氮基芳基甲酰胺制备，所述的2-叠氮基芳基甲酰胺是通过如下方法得到的：用适宜的试剂(如甲酸氯乙酯，在碱如三乙胺存在下)活化2-叠氮基芳基羧酸，随后用氨处理。在所谓的霍夫曼重排中，通过用适宜的试剂如NaOBr处理，将此酰胺转化成1。
如果原料或式(I)化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是活性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(例如，如在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley，New York中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。
如果化合物1，2，3或4含有立构中心，化合物(I)可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过与旋光纯酸结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
制备式(I)化合物的备选路线示于方案4中。
方案4
Figure GPA00001137086300211
在此路线中，在有机溶剂如甲醇中，同样在Ugi-型缩合中，将单boc-保护的邻亚芳基二胺10，羧酸2，胩3和醛4缩合，以提供双酰胺7(方案4，步骤a)。然后，将双酰胺11用TFA或HCl脱保护，并且自发地进行环化，成需要的苯并咪唑I(方案4，步骤b)，其可以任选通过用强碱(如NaH或LiHMDA)的去质子化，随后用烷基化剂R2-X处理而N-烷基化，其中X是典型的离去基团如Cl，Br，I，SO2烷基，SO2氟烷基，SO2芳基(方案4，步骤c)。可以应用于此路线的典型程序例如由P.Tempest，V.Ma，S.Thomas，Z.Hua，M.G.Kelly，C.Hulme描述于Tetrahedron Lett.2001，42，4959-4962，和由P.Tempest，V.Ma，M.G.Kelly，W.Jones，C.Hulme描述于Tetrahedron Lett.2001，42，4963-4968中，或者由W.Zhang，P.Tempest描述于Tetrahedron Lett.2004，45，6757-6760中。单boc-保护的邻亚芳基二胺10是可商购的，或者可以由相应的未保护的二胺，通过在有机溶剂如THF中，在碱如二异丙基乙胺存在下，用二碳酸二叔丁酯处理来制备。
适宜或需要时，在I中存在的官能团(如-CO2烷基，氨基，氰基等)可以使用本领域技术人员已知的典型标准程序(例如，-CO2烷基用LiAlH4还原为-CH2OH，-CO2烷基水解为CO2H，随后任选转化为酰胺，酰化氨基)而衍生为其它官能团。
如果原料或式(I)化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是活性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(例如，如在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley，NewYork中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。
如果化合物2，3，4或10含有立构中心，化合物(I)可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯酸结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
在上面所示的方案中的步骤a和b或步骤a，b和c之后(I)中存在的R1可以使用一个或一系列反应步骤而转变成其它的R1，或被其它的R1代替。下面给出两种可能的实例：
a)例如使用脱苄基的条件(如在溶剂如甲醇中，在催化剂如木炭粉上的Pd(0)存在下，氢解)，可以除去R1＝CH2Ph，并且例如通过用强碱(如LiHMDA)对得到的CONHR2去质子化，并且用烷基化剂R1-X(X是典型的离去基团如Cl，Br，I，SO2烷基，SO2氟烷基，SO2芳基，并且R1是C1-10-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基-低级-烷基，二-芳基-低级-烷基，杂芳基-低级-烷基或杂环基-低级-烷基)处理，或备选地，通过与R1-X(R1是芳基或杂芳基，并且X是Cl，Br，I或OSO2CF3)的Pd(II)-促进的偶合，可以引入新的R1。
b)使用适宜的条件如加热，在异丙醇中，在NaOH或LiOH存在下，可以进行(I)的-CR3CONR1R2-部分成为-CR3COOH的酰胺分解。然后，使用胺HNR1R2和典型的肽偶合剂如例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等，可以形成新的酰胺键。优选的偶合剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或N，N’-羰基二咪唑(CDI)。
在(I)中存在的在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是活性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前用适宜的保护基团保护(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley，New York中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。
用于Ugi反应产物酰胺分解的一种备选方法是：在乙酸和乙酸酐的混合物中，苯并咪唑类如12用亚硝酸钠处理，得到中间的重氮化反应产物，其在重排后可以通过与碱金属氧化物(例如LiOH，NaOH，KOH)和过氧化氢的混合物的反应而断裂为相应的游离羧酸13(方案5，步骤a；参见：E.H.White J.Am.Chem.Soc.1955，77，6011-6014，D.A：Evans，P.H.Carter，C.J.Dinsmore，J.C.Barrow，J.L.Katz，D.W.Kung Tetrahedron Lett.1997，38，4535-4538)。酰胺断裂反应相对于可以采用的酰胺的性质是广泛的，并且决不仅限于苄基酰胺。手性酸在Ugi反应步骤中的采用导致非对映异构体的形成，所述的非对映异构体可以由在正常二氧化硅上的标准色谱在酰胺12或游离酸13的步骤分离。备选地，手性酸13可以由本领域技术人员已知的标准方法如采用手性胺的结晶或由手性色谱解析。
方案5
Figure GPA00001137086300241
R12＝保护基团如任选取代的苄基
式(I)化合物转化成药用盐可以通过将这样的化合物用以下化合物处理来进行：无机酸如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，或其它无机酸如硫酸，硝酸，磷酸等，或有机酸如乙酸，柠酸酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对-甲苯磺酸。可以通过本领域技术人员已知的标准方法，如通过将式(I)化合物溶解于适宜的溶剂如二噁烷或THF中，并且加入适宜量的相应酸，可以得到与无机或有机酸的盐。通过过滤或通过色谱，可以合宜地分离产物。如果存在酸性基团，可以由式(I)化合物，通过用生理上相容的碱处理，制备相应的盐。形成这种盐的一种可能的方法是例如：通过将1/n当量的碱性盐如M(OH)n加入到所述化合物在适宜溶剂(如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)的溶液中，并且通过蒸发或冻干除去溶剂，在M(OH)n中，M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量。
式(I)化合物转化成药用酯可以如下进行，例如通过用羧酸如乙酸处理在分子中存在的羟基，采用缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TPTU)，以制备羧酸酯。此外，在式(I)化合物中存在的羧基可以在如上所述的类似条件下与适宜的醇反应。
在实施例中没有描述它们的制备的情况下，式(I)化合物及所有的中间产物可以根据类似方法或根据如上所述的方法制备。原料是可商购的，本领域中已知的，或与本文中所述的那些类似的方法制备的。
如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合到FXR上并且选择性活化FXR。因此它们可以用于治疗和预防受FXR调节剂，优选FXR激动剂影响的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，糖尿病性肾病，肥胖病，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病，阿尔茨海默病。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防受FXR调节剂，优选FXR激动剂影响的疾病的治疗活性物质。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，糖尿病性肾病，肥胖病，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病，阿尔茨海默病。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防性治疗由受FXR调节剂，优选FXR激动剂影响的疾病的方法。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，糖尿病性肾病，肥胖病，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病，阿尔茨海默病的方法，该方法包括向人或动物给药如上定义的化合物。
本发明还包括如上定义的化合物的用途，其用于治疗和/或预防性治疗受FXR调节剂，优选FXR激动剂影响的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，糖尿病性肾病，肥胖病，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病，阿尔茨海默病。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗受FXR激动剂影响的疾病，特别是用于治疗和/或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，肥胖病，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，银屑病，胆固醇吸收疾病，癌症，胃肠癌，骨质疏松症，外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和/或阿尔茨海默病。这样的药物包含如上所述的化合物。
优选预防和/或治疗高LDL胆固醇水平，高甘油三酯症，异常脂肪血症，胆固醇性胆石病，癌症，非胰岛素依赖性糖尿病和代谢综合征，特别是高LDL胆固醇症，高甘油三酯水平和异常脂肪血症。
进行以下的试验的目的是确定式(I)化合物的活性。结合分析的背景信息可发现于：Nichols JS等，“Development of a scintillation proximity assayfor peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。
构建细菌和哺乳动物表达载体，以制备融合至人FXR(aa 193-473)配体结合域(LBD)的谷光甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4DNA结合域(GAL)蛋白。为了完成此任务，将编码FXR LBD的序列的部分通过聚合酶链反应(PCR)，由PCR的全长克隆扩增，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆由DNA序列分析验证。
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和随后的纯化是在大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(pLysS)细胞中由标准方法(Current Protocols in MolecularBiology，Wiley Press，Ausubel等编辑)进行的。
放射性配体结合分析
在放射性配体置换分析中评定试验物质到FXR配体结合域上的结合。该分析在由50mM Hepes，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.01％CHAPS组成的缓冲液中进行。对于在96-孔板中的每个反应孔，将40nM的GST-FXR LBD融合蛋白通过摇动而结合到10μg谷光甘肽硅酸镱SPA珠粒(PharmaciaAmersham)上，最终体积为50μl。加入放射性配体(如20nM的2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺)，并且加入试验化合物，并且进行闪烁近似计数。在96-孔板中进行全部结合分析，并且在使用OptiPlates的Packard TopCount(Packard)上测量结合的配体量。在6x10-9M至2.5x10-5M的试验化合物浓度范围内，进行剂量响应曲线，并且计算IC50值。
荧光素酶转录报道基因分析
在37℃，在95％O2/5％CO2气氛中，在含有10％FBS的DMEM培养基中生长幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)。将细胞以105个细胞/孔的密度接种在6-孔板中，然后用pFA-FXR-LBD或表达质粒加上报道质粒转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)，根据建议的规程进行转染。在转染后6小时，将细胞通过胰蛋白酶处理收获并且以2x105个细胞/孔的密度接种在96-孔板中。在使细胞附着24小时后，将培养基除去并且用100μl含有试验物质或对照配体的无酚红培养基置换(最终DMSO浓度：0.4％)。将细胞与物质温育24小时后，弃掉50μl的上清液，并且加入50μl的荧光素酶恒定的光试剂(Luciferase Constant-Light Reagen)(Roche Molecular Biochemicals)，以使细胞溶解，并且引发荧光素酶反应。在Packard TopCount中检测作为荧光素酶活性量度的发光。在试验物质存在下的转录活性被表示为：与在该物质不存在下温育的细胞相比，发光的倍数变化。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算EC50值。
根据式(I)的化合物在上述分析的至少一个中的活性(EC50或IC50)优选为0.1nM至10μM，更优选为0.1nM至100nM。
例如，下列化合物示出了在上面所述的试验中的下列EC50和IC50值：
实施例   SPA结合IC50[μM]
  1   0.013
  2   0.006
  3   0.030
  4   0.032
  5   0.032
  6   0.073
  7   0.004
  8   9.505
  9   0.029
  10   0.705
  11   0.010
  12   0.357
  13   0.153
  14   0.219
  15   0.037
  16   0.596
  17   0.906
  18   0.860
实施例   SPA结合IC50[μM]
  19   0.129
  20   0.902
  21   0.009
  22   0.009
  23   0.010
  24   0.057
  25   0.002
  26   0.094
  27   0.016
  28   0.034
  29   0.029
  30   0.0002
  31   0.009
  32   0.026
  33   0.055
  34   0.006
  35   0.440
  36   0.259
  37   0.064
  38   0.165
  39   0.005
实施例   SPA结合IC50[μM]
  40   0.014
  41   0.018
  42   0.007
  43   0.014
  44   0.003
  45   0.086
  46   0.012
  47   0.096
  48   1.740
  49   0.404
  50   0.046
  51   0.440
  52   0.029
  53   0.068
  54   0.003
  55   0.002
  56   0.006
  57   0.002
  58   0.005
  59   0.007
  60   0.002
实施例   SPA结合IC50[μM]
  61   0.003
  62   0.019
  63   0.013
  64   0.069
  65   0.005
  66   0.012
  67   0.007
  68   0.037
  69   0.002
  70   0.011
  71   0.002
  72   0.016
  73   0.005
  74   0.006
  75   0.005
  76   0.013
  77   0.003
  78   0.044
  79   0.080
  80   0.115
  81   0.018
实施例   SPA结合IC50[μM]
  82   0.027
  83   0.005
  84   0.077
  85   0.010
  86   0.002
  87   3.985
  88   0.190
  89   0.006
  90   0.003
  91   3.035
  92   0.027
  93   0.010
  94   0.007
  95   2.523
  96   0.007
  97   0.030
  98   4.613
  99   0.525
  100   1.760
  101   3.445
式I化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1～1000mg，特别是约1～300mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1～3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
简写
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，NaHCO3＝碳酸氢钠，Na2SO4＝硫酸钠，h＝小时，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，HCl＝氯化氢，HPLC＝高效液相色谱，ISP＝离子喷雾正(模式)，ISN＝离子喷雾负(模式)，min＝分钟，LiOH＝氢氧化锂，MS＝质谱，NH4Cl＝氯化铵，NMR＝核磁共振，P＝保护基团，R＝任何基团，rt＝室温，SiO2＝硅胶，THF＝四氢呋喃，X＝卤素。
一般说明
适宜时，反应在氮气或氩气气氛下进行。如果没有另外提及，将对映异构体或将非对映异构体的混合物用于体外试验(profiling)。
实施例1
2-[2-(3-氯-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺
步骤1：
(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向二碳酸二叔丁酯(14.8g，67.8mmol，2.0equiv；[CAS RN 24424-99-5])和4-二甲基氨基吡啶(0.21g，1.7mmol，0.05equiv；DMAP；[CAS RN1122-58-3])在THF(100mL)中的溶液中，加入4，5-二氟-2-硝基-苯基胺(5.9g，33.9mmol，1.0equiv；[CAS RN 78056-39-0])并且将混合物于rt搅拌72h。在减压下蒸发溶剂，并且将粗制反应产物用乙酸乙酯从NaHCO3饱和溶液中萃取。将有机相用Na2SO4干燥，将剩余物放入二氯甲烷中，并且冷却至0℃。慢慢地加入三氟乙酸(7.73g，67.8mmol，2.0equiv)，并且反应混合物于0℃搅拌48h。加入2N NaOH溶液，以调节溶液的pH至7。将有机层分离并且在减压下蒸发。将剩余物放入乙酸乙酯中，并且将产物从NaHCO3饱和溶液中萃取，将有机相用Na2SO4干燥，并且将中间体经由Kieselgel色谱分离。将纯化的产物(4.28g，15.6mmol，1.0equiv)溶解于DMF(50mL)中，并且加入NH4Cl饱和溶液(13mL)。加入锌粉(5.10g，78.0mmol，5.0equiv)，并且将悬浮液于80℃搅拌30min且于rt搅拌另外2h的时间。将余下的固体过滤出并且将有机层蒸发。将产物用乙酸乙酯从NaHCO3饱和溶液中萃取，将有机层用Na2SO4干燥，并且将粗制的反应产物经由Kieselgel色谱纯化。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.46(s，9H)，5.03(br s，2H)，6.65(dd，J＝8.2Hz，J＝12.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.9Hz，J＝12.3Hz，1H)，8.38(br s，1H)。MS(ISN)：243.4[M-H]-。
步骤2：
向(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(36.64mg，0.15mmol，1.0equiv)在甲醇(2.0mL)中的溶液中，加入环己烷甲醛(25.80mg，27.08μL，0.23mmol，1.5equiv；[2043-61-0])，并且将混合物于rt搅拌。30min后，加入(3-氯-苯基)-乙酸(34.12mg，0.20mmol，1.33equiv；[CAS RN1878-65-5])和环己基胩(16.38mg，18.41μL，0.15mmol，1.0equiv；[931-53-3])，并且将搅拌于rt继续2h。加入4M HCl在二噁烷(0.2mL)中的溶液，并且反应混合物于rt搅拌过夜。在减压下除去溶剂混合物并且由用乙腈/水的梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，提供15.7mg(21％)的标题化合物。MS(ISP)：500.2[M+H]+。
实施例2
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-异丙基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(4-异丙基-苯基)-乙酸([CASRN 4476-28-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：508.4[M+H]+。
实施例3
2，N-二环己基-2-[2-(4-乙氧基-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(4-乙氧基-苯基)-乙酸([CASRN 4919-33-9])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：510.3[M+H]+。
实施例4
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(3-甲氧基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(3-甲氧基-苯基)-乙酸([CASRN 1798-09-0])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：496.2[M+H]+。
实施例5
2，N-二环己基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸([CAS RN 93-40-3])代替，制备标题化合物。MS(ISN)：526.0[M+H]+。
实施例6
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(2-羟基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(3-羟基-苯基)-乙酸([CAS RN621-37-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：482.5[M+H]+。
实施例7
2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二氟-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(2，4-二氟-苯基)-乙酸([CASRN 81228-09-3])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：502.1[M+H]+。
实施例8
2-{2-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(4-氯-苯基)-羟基-乙酸([CASRN 492-86-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：516.2[M+H]+。
实施例9
2-{2-[(R)-(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(R)-(4-氯-苯基)-羟基-乙酸([CAS RN 32189-36-9])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：516.3[M+H]+。
实施例10
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-羟基-苯基-乙酸([CAS RN17199-29-0])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：482.5[M+H]+。
实施例11
(+)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(R)-羟基-苯基-乙酸([CAS RN611-71-2])代替，制备标题化合物。由用异丙醇/庚烷的梯度洗脱的手性制备型HPLC(Chiralcel OD)进行立体异构体的分离。MS(ISP)：482.5[M+H]+。
实施例12
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-羟基-苯基-乙酸([CAS RN17199-29-0])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：482.4[M+H]+。
实施例13
2-{2-[(R)-(3-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(R)-(3-氯-苯基)-羟基-乙酸([CAS RN 61008-98-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：516.3[M+H]+。
实施例14
2-{2-[(S)-(3-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-(3-氯-苯基)-羟基-乙酸([CAS RN 32222-43-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：516.3[M+H]+。
实施例15
2，N-二环己基-2-{2-[(R)-(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(R)-(3，4-二氯-苯基)-羟基-乙酸([CAS RN 51359-76-3])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：550.3[M+H]+。
实施例16
2，N-二环己基-2-{2-[(2，3-二氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(2，3-二氯-苯基)-羟基-乙酸([CAS RN 35599-91-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：550.3[M+H]+。
实施例17
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用羟基-吡啶-2-基-乙酸([CASRN 89791-91-3])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：483.5[M+H]+。
实施例18
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(羟基-吡啶-3-基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用羟基-吡啶-3-基-乙酸([CASRN 49769-60-0])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：483.5[M+H]+。
实施例19
2，N-二环己基-2-{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-1-羟基-乙基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用2-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-丙酸([CAS RN 75122-96-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：564.3[M+H]+。
实施例20
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(1-羟基-1-吡啶-2-基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用2-羟基-2-吡啶-2-基-丙酸([CAS RN 115919-16-9])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：497.6[M+H]+。
实施例21
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用甲氧基-苯基-乙酸([CAS RN7021-09-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：496.2[M+H]+。
实施例22
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(R)-甲氧基-苯基-乙酸([CASRN 3966-32-3])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：496.6[M+H]+。
实施例23
(-)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(R)-甲氧基-苯基-乙酸([CASRN 3966-32-3])代替，制备标题化合物。由用异丙醇/庚烷的梯度洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)进行立体异构体的分离。MS(ISP)：496.5[M+H]+。
实施例24
(+)-2-环己基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(R)-甲氧基-苯基-乙酸([CASRN 3966-32-3])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。由用异丙醇/庚烷的梯度洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)进行立体异构体的分离。MS(ISP)：482.5[M+H]+。
实施例25
(-)-(S)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-甲氧基-苯基-乙酸([CASRN 26164-26-1])代替，制备标题化合物。由用异丙醇/庚烷的梯度洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)进行立体异构体的分离。MS(ISP)：496.5[M+H]+。
实施例26
(-)-(R)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-甲氧基-苯基-乙酸([CASRN 26164-26-1])代替，制备标题化合物。由用异丙醇/庚烷的梯度洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)进行立体异构体的分离。MS(ISP)：496.6[M+H]+。
实施例27
(-)-(S)-2-环己基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-甲氧基-苯基-乙酸([CASRN 26164-26-1])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。由用异丙醇/庚烷的梯度洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)进行立体异构体的分离。MS(ISP)：482.4[M+H]+。
实施例28
(+)-(R)-2-环己基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-甲氧基-苯基-乙酸([CASRN 26164-26-1])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。由用异丙醇/庚烷的梯度洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)进行立体异构体的分离。MS(ISP)：482.4[M+H]+。
实施例29
2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-乙酸([CAS RN 112579-50-7])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：540.5[M+H]+。
实施例30
(-)-2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-乙酸([CAS RN 112579-50-7])代替，制备标题化合物。由用异丙醇/庚烷的梯度洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)进行立体异构体的分离。MS(ISP)：540.5[M+H]+。
实施例31
(+)-2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-乙酸([CAS RN 112579-50-7])代替，制备标题化合物。由用异丙醇/庚烷的梯度洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)进行立体异构体的分离。MS(ISP)：540.5[M+H]+。
实施例32
2，N-二环己基-2-{5，6-二氟-2-[(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(由2-氟-3-甲氧基苯甲醛[CAS RN 105728-90-3]，按照由A.Carlsson，H.Corrodi，B.Waldeck Helv.Chim.Acta 1963，46，2271-2285所述的通用描述制备)代替，制备标题化合物。MS(ISP)：544.4[M+H]+。
实施例33
2，N-二环己基-2-{5，6-二氟-2-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸([CAS RN 701263-54-9])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：544.4[M+H]+。
实施例34
2，N-二环己基-2-{2-[(3，5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(3，5-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸([CAS RN 253324-72-0])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：532.4[M+H]+。
实施例35
2，N-二环己基-2-{2-[(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺
步骤1：
1-乙氧基-3，5-二氟-苯[CAS RN 144891-25-8]
向3，5-二氟-苯酚(10.0g，76.87mmol，1.0equiv)和碘-乙烷(28.77g，14.91mL，184.49mmol，2.4equiv)在丙酮(150mL)中的溶液中，分份地加入碳酸钾(31.87g，230.6mmol，3.0equiv)，并且将反应混合物加热回流6h。将反应混合物过滤，将滤液倾倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到7.60g(63％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.5Hz，3H)，3.99(q，J＝7.5Hz，2H)，6.36-6.43(m，3H)。
步骤2：
(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-羟基-乙酸乙酯
向1-乙氧基-3，5-二氟-苯(7.50g，47.42mmol，1.0equiv)和N-(2-二甲基氨基-乙基)-N，N′，N′-三甲基-乙-1，2-二胺(8.63g，10.40mL，49.80mmol，1.05equiv)在无水THF(125mL)中的溶液中，在1h内，于-100℃加入n-BuLi(31.13mL，49.80mmol，1.05equiv；1.6M在己烷中的溶液)。在45min的时间内，慢慢地加入二羟乙酸乙酯(9.68g，94.85mmol，2.0equiv)在甲苯(19mL)中的溶液，于-100℃将搅拌继续2h。移走冷却浴，并且于-30℃，加入2M HCl溶液(105mL)。将溶液通过在减压下蒸发而浓缩，并且将反应混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且在通过在减压下蒸发而浓缩。将粗制物质由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯的梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到8.2g(66％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)，3.47(d，J＝6.0Hz，1H)，4.00(q，J＝7.5Hz，2H)，4.28(q，J＝7.5Hz，2H)，5.38(d，J＝6.0Hz，1H)，6.41-6.47(m，2H)。
步骤3：
(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯
向(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-羟基-乙酸乙酯(4.0g，15.37mmol，1.0equiv)在甲苯(50mL)中的溶液中，加入碘-甲烷(21.82g，9.78mL，153.70mmol，10.0equiv)和氧化银(I)(7.12g，30.74mmol，2.0equiv)，并且反应混合物加热至60℃18h。反应混合物过滤，并且将滤液倾倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到4.1g(97％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)，3.43(s，3H)，4.01(q，J＝7.5Hz，2H)，4.26(q，J＝7.5Hz，2H)，5.05(s，1H)，6.43-6.48(m，2H)。MS(ISP)：292.3[M+NH4]+。
步骤4：
(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸
向溶解于THF(75mL)和甲醇(15mL)中的(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯(4.0g，14.58mmol，1.0equiv)中，加入1M LiOH溶液(17.5mL)，并且反应混合物于rt搅拌4h。加入1M HCl溶液(25mL)，将有机溶剂通过在减压下蒸发而除去，并且将剩余物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到3.5g(98％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，3.30(s，3H)，4.06(q，J＝7.5Hz，2H)，4.97(s，1H)，6.73-6.76(m，2H)。MS(ISP)：245.3[M-H]-。
步骤5：
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸代替，制备标题化合物。MS(ISP)：576.5[M+H]+。
实施例36
2，N-二环己基-2-{2-[(2，6-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸(由2，6-二氟-苯甲醛[CAS RN 437-81-0]，按照由A.Carlsson，H.Corrodi，B.Waldeck Helv.Chim.Acta 1963，46，2271-2285所述的通用描述制备)代替，制备标题化合物。MS(ISP)：532.3[M+H]+。
实施例37
2，N-二环己基-2-{2-[(2，3-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用(2，3-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸(由2，3-二氟-苯甲醛[CAS RN 2646-91-5]，按照A.Carlsson，H.Corrodi，B.Waldeck Helv.Chim.Acta 1963，46，2271-2285所述的通用描述制备)代替，制备标题化合物。MS(ISP)：532.4[M+H]+。
实施例38
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(2-羟基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用3-羟基-2-苯基-丙酸([CAS RN552-63-6])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：496.6[M+H]+。
实施例39
2-[2-(3-氯-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺
向(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(33.94mg，0.15mmol，1.0equiv；如在M.J.Bamford，M.J.Alberti，N.Bailey，S.Davies，D.K.Dean，A.Gaiba，S.Garland，J.D.Harling，D.K.Jung，T.A.Panchal，C.A.Parr，J.G.Steadman，A.K.Takle，J.T.Townsend，D.M.Wilson，J.WitheringtonBioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3402-3406中所述制备)在甲醇(2.0mL)中的溶液中，加入环己烷甲醛(25.80mg，27.08μL，0.23mmol，1.5equiv；[2043-61-0])，并且混合物于rt搅拌。30min后，加入(3-氯-苯基)-乙酸(34.12mg，0.20mmol，1.33equiv；[CAS RN 1878-65-5])和环己基胩(16.38mg，18.41μL，0.15mmol，1.0equiv；[931-53-3])，并且将搅拌于rt继续2h。加入4M HCl在二噁烷(0.2mL)中的溶液，并且反应混合物于rt搅拌过夜。在减压下除去溶剂混合物并且由用乙腈/水的梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，提供2.1mg(3％)的标题化合物。MS(ISP)：482.3[M+H]+。
实施例40
2，N-二环己基-2-[5-氟-2-(4-异丙基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例39，将(3-氯-苯基)-乙酸用(4-异丙基-苯基)-乙酸([CASRN 4476-28-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：490.1[M+H]+。
实施例41
2，N-二环己基-2-[2-(4-乙氧基-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例39，将(3-氯-苯基)-乙酸用(4-乙氧基-苯基)-乙酸([CASRN 4919-33-9])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：492.3[M+H]+。
实施例42
2，N-二环己基-2-[5-氟-2-(3-甲氧基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例39，将(3-氯-苯基)-乙酸用(3-甲氧基-苯基)-乙酸([CASRN 1798-09-0])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：478.3[M+H]+。
实施例43
2，N-二环己基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例39，将(3-氯-苯基)-乙酸用(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸([CAS RN 93-40-3])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：508.3[M+H]+。
实施例44
2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二氟-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例39，将(3-氯-苯基)-乙酸用(2，4-二氟-苯基)-乙酸([CASRN 81228-09-3])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：484.3[M+H]+。
实施例45
2-{2-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺
类似于实施例39，将(3-氯-苯基)-乙酸用(4-氯-苯基)-羟基-乙酸([CASRN 492-86-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：498.3[M+H]+。
实施例46
2，N-二环己基-2-[5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例39，将(3-氯-苯基)-乙酸用甲氧基-苯基-乙酸([CAS RN7021-09-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：478.3[M+H]+。
实施例47
2-(2-苄基-6-氯-5-氟-苯并咪唑-1-基)-2，N-二环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤1)用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯([CAS RN579474-50-3]；如WO 03/066623A1(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制备)代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用苯基-乙酸([CAS RN 103-82-2])代替，制备标题化合物。MS(ISN)：480.3[M-H]-。
实施例48
2-[6-氯-5-氟-2-(羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺
类似于实施例47，将苯基-乙酸用羟基-苯基-乙酸([CAS RN 90-64-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：497.6[M+H]+。
实施例49
2-(2-苄基-苯并咪唑-1-基)-2，N-二环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤1)用(2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯([CAS RN 146651-75-4]；如由C.T.Seto，J.P.Mathias，G.M.Whitesides J.Am.Chem.Soc.1993，115，1321-1329所述制备)代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用苯基-乙酸([CAS RN103-82-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：430.5。
实施例50
2-环己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺
步骤1：
N-苄基-2-环己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙 酰胺
向(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4.0g，17.68mmol，1.0equiv；如在M.J.Bamford，M.J.Alberti，N.Bailey，S.Davies，D.K.Dean，A.Gaiba，S.Garland，J.D.Harling，D.K.Jung，T.A.Panchal，C.A.Parr，J.G.Steadman，A.K.Takle，J.T.Townsend，D.M.Wilson，J.Witherington Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3402-3406中所述制备)在甲醇(50mL)中的溶液中，加入环己烷甲醛(1.98g，2.13mL，17.68mmol，1.0equiv；[2043-61-0])并且将混合物于rt搅拌。30min后，加入(R)-甲氧基-苯基-乙酸(2.94g，17.68mmol，1.0equiv；[CAS RN 3966-32-3])和异氰基甲基-苯(2.07g，2.15mL，17.68mmol，1.0equiv；[931-53-3])，并且将搅拌于rt继续2h。加入4M HCl在二噁烷(18mL)中的溶液，并且反应混合物于rt搅拌过夜。将溶液通过在减压下蒸发而浓缩，将pH通过加入1M NaHCO3溶液而调节至9，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩。粗制物质由使用MPLC系统(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)，用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯的梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到5.9g(69％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)，3.43(s，3H)，4.01(q，J＝7.5Hz，2H)，4.26(q，J＝7.5Hz，2H)，5.05(s，1H)，6.43-6.48(m，2H)。MS(ISP)：486.4[M+H]+。
步骤2：
环己基-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
向N-苄基-2-环己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺(5.91g，12.17mmol，1.0equiv)在乙酸(40mL)和乙酸酐(80mL)的混合物中的溶液中，于0℃，在1h内加入以几个小的部分加入亚硝酸钠(18.47g，267.76mmol，22.0equiv)。将反应混合物搅拌过夜，从而将其温热至rt。将溶液通过在减压下蒸发而浓缩，将pH通过加入1M NaHCO3溶液而调节至9，并且将水层用二乙醚萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗制物质放入THF∶水的混合物中(3∶1，40mL)，并且加入LiOH(2.91g，121.71mmol，10.0equiv)在过氧化氢(2.76g，24.84mL，243.42mmol，20.0equiv；30％水溶液)中的预制溶液中，且于rt搅拌30min。将溶液通过在减压下蒸发而浓缩，将pH通过加入乙酸而调节至4，并且将水层用二乙醚萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷(+1％乙酸)/乙酸乙酯的梯度洗脱的二氧化硅色谱纯化，得到标题化合物，为1.52g(32％，异构体A)和1.50g(31％，异构体B)的两种纯净非对映异构体，以及0.90g(19％)的混合馏分。异构体A：MS(ISP)：397.3[M+H]+。异构体B：MS(ISP)：397.1[M+H]+。混合馏分：MS(ISP)：397.1[M+H]+。
步骤3：
向环己基-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸(100mg，0.25mmol，1.0equiv)在DMF(1.5mL)中的溶液中，加入三乙胺(51.1mg，70.0μL，0.50mmol，2.0equiv)和HATU(124.7mg，0.33mmol，1.3equiv)，并且混合物于40℃搅拌。15min后，加入反式-4-氨基-环己醇盐酸盐(50.03mg，0.33mmol，1.3equiv；[CAS RN 50910-54-8])，并且将搅拌于50℃继续2h。在减压下除去溶剂混合物并且由用乙腈/水的梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，提供50mg(40％)的标题化合物。MS(ISP)：494.5[M+H]+。
实施例51
2-环己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺
类似于实施例50，将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用顺式-4-氨基-环己醇([CAS RN 40525-78-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：494.5[M+H]+。
实施例52
2-环己基-N-环戊基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例50，将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用环戊基胺([CASRN 1003-03-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：464.4[M+H]+。
实施例53
2-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺
步骤1：
N-苄基-2-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1- 基]-乙酰胺
类似于实施例50，步骤1，将(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤1)代替，制备标题化合物，从而以0.725g(21％，异构体A，极性较小的异构体)和0.695g(20％，异构体B，极性较大的异构体)收率提供两种纯净对映异构体。异构体A：MS(ISP)：504.4[M+H]+。异构体B：MS(ISP)：504.4[M+H]+。
步骤2：
环己基-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
类似于实施例50，步骤2制备标题化合物。来自异构体A的酸：MS(ISP)：415.3[M+H]+。来自异构体B的酸：MS(ISP)：415.3[M+H]+。
步骤3：
类似于实施例50，步骤3，使用从异构体B得到的酸，制备标题化合物。MS(ISP)：512.5[M+H]+。
实施例54
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
步骤1：
(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS RN 1000698-88-3](对于备选制备，还参见实施例1，步骤1)
向1，2-二氨基-4，5-二氟苯(10.00g，69mmol，1.0equiv.，[CAS RN76179-40-3])和二碳酸二叔丁酯(12.87g，59mmol，0.85equiv；[CAS RN24424-99-5])在无水乙醇(150mL)中的冰浴冷却的混合物中，加入碘(0.18g，0.007mmol，0.01equiv；[CAS RN 7553-56-2])。将混合物在冰箱中保持过夜。在减压下蒸发溶剂，并且用硅胶柱色谱(500g，1∶0→19∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱剂)纯化残余物，以洗脱的顺序提供双-boc衍生物，为橙色固体(1.58g，6.6％)，和所需要的化合物，为白色固体(12.58g，74.2％)。
步骤2：
类似于实施例1，将环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：520.3[M+H]+。
实施例55
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用胡椒醛([CAS RN 120-57-0])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：534.3[M+H]+。
实施例56
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-乙醛([CAS RN372159-78-9]代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CASRN 7021-09-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：528.3[M+H]+。
实施例57
2-(3-氯-苯基)-N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用3-氯苯甲醛([CAS RN 587-04-2])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：524.3[M+H]+。
实施例58
N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：526.3[M+H]+。
实施例59
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用胡椒醛([CAS RN 120-57-0])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：540.3[M+H]+。
实施例60
N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-乙醛([CAS RN372159-78-9])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：534.4[M+H]+。
实施例61
2-(3-氯-苯基)-N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用3-氯苯甲醛([CAS RN 587-04-2])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN15540-18-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：530.3[M+H]+。
实施例62
N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])，(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：506.3[M+H]+。
实施例63
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用胡椒醛([CAS RN 120-57-0])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：520.3[M+H]+。
实施例64
N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-乙醛([CAS RN372159-78-9])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CASRN 7021-09-2])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：514.3[M+H]+。
实施例65
2-(3-氯-苯基)-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用3-氯苯甲醛([CAS RN 587-04-2])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：510.2[M+H]+。
实施例66
2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：512.3[M+H]+。
实施例67
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用胡椒醛([CAS RN 120-57-0])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：526.3[M+H]+。
实施例68
2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-乙醛([CAS RN372159-78-9])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CASRN 15540-18-8])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：520.3[M+H]+。
实施例69
2-(3-氯-苯基)-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用3-氯苯甲醛([CAS RN 587-04-2])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：516.3[M+H]+。
实施例70
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：536.3[M+H]+。
实施例71
2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用胡椒醛([CAS RN 120-57-0])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：584.2[M+H]+。
实施例72
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-乙醛([CAS RN 372159-78-9])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：544.3[M+H]+。
实施例73
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用3-氯苯甲醛([CAS RN 587-04-2])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：540.2[M+H]+。
实施例74
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：542.3[M+H]+。
实施例75
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用胡椒醛([CAS RN 120-57-0])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：556.3[M+H]+。
实施例76
2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-乙醛([CAS RN 372159-78-9])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：590.3[M+H]+。
实施例77
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环己基-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用3-氯苯甲醛([CAS RN 587-04-2])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：546.3[M+H]+。
实施例78
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])，(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：522.3[M+H]+。
实施例79
2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用胡椒醛([CAS RN 120-57-0])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：570.2[M+H]+。
实施例80
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-乙醛([CAS RN 372159-78-9])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：530.3[M+H]+。
实施例81
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环戊基-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用3-氯苯甲醛([CAS RN 587-04-2])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-α-甲氧基苯基乙酸([CAS RN 7021-09-2])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：526.2[M+H]+。
实施例82
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：528.3[M+H]+。
实施例83
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用胡椒醛([CAS RN 120-57-0])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：542.3[M+H]+。
实施例84
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-乙醛([CAS RN 372159-78-9])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：536.3[M+H]+。
实施例85
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环戊基-乙酰胺
类似于实施例1，将(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-氨基-4-氯-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(([CAS RN 579474-50-3])，实施例47)代替，环己烷甲醛用3-氯苯甲醛([CAS RN 587-04-2])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：532.3[M+H]+。
实施例86
2，N-二环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：502.4[M+H]+。
实施例87
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用(R)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸([CASRN 20445-31-2])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：588.3[M+H]+。
实施例88
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸([CASRN 17257-71-5])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：588.3[M+H]+。
实施例89
2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-乙酸([CAS RN 112579-50-7])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：564.3[M+H]+。
实施例90
2-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺
类似于实施例1，将(3-氯-苯基)-乙酸用DL-环己基-甲氧基-乙酸([CAS RN 15540-18-8])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：488.4[M+H]+。
实施例91
N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])，(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸([CAS RN17257-71-5])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：574.3[M+H]+。
实施例92
2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用茴香醛([CAS RN 123-11-5])代替，将(3-氯-苯基)-乙酸用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-乙酸([CASRN 112579-50-7])代替并且将环己基胩用环戊基胩([CAS RN 68498-54-4])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：550.3[M+H]+。
实施例93
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-甲醛([CAS RN50675-19-9])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-甲氧基-苯基-乙酸([CASRN 26164-26-1])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：514.3[M+H]+。
实施例94
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-乙醛([CAS RN372159-78-9])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-甲氧基-苯基-乙酸([CASRN 26164-26-1])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：528.4[M+H]+。
实施例95
2-{环己基氨基甲酰基-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-甲基}-环丙烷甲酸乙酯
类似于实施例1，将环己烷甲醛用2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯([CASRN 20417-61-2])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用(S)-甲氧基-苯基-乙酸([CAS RN 26164-26-1])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：526.4[M+H]+。
实施例96
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-甲醛([CAS RN50675-19-9])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用(R)-甲氧基-苯基-乙酸([CASRN 3966-32-3])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：514.3[M+H]+。
实施例97
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺
类似于实施例1，将环己烷甲醛用四氢-2H-噻喃-4-乙醛([CAS RN372159-78-9])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用(R)-甲氧基-苯基-乙酸([CASRN 3966-32-3])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：528.4[M+H]+。
实施例98
2-{环己基氨基甲酰基-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-甲基}-环丙烷甲酸乙酯
类似于实施例1，将环己烷甲醛用2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯([CASRN 20417-61-2])代替并且将(3-氯-苯基)-乙酸用(R)-甲氧基-苯基-乙酸([CAS RN 3966-32-3])代替，制备标题化合物。MS(ISP)：526.4[M+H]+。
实施例99
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-乙酰胺
向N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺(16mg，0.03mmol，1equiv；实施例93)在乙酸乙酯(0.5mL)中的溶液中，加入39％过乙酸在乙酸中的溶液(0.12mL，20equiv)。将溶液于rt搅拌过夜，并且在减压下除去溶剂。加入甲苯(0.5mL)，并且再蒸发溶液。将剩余物由用乙腈/水的梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，提供标题化合物，为黄色胶16mg(94％)。MS(ISP)：546.3[M+H]+。
实施例100
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-乙酰胺
类似于实施例99，将N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺用N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺(实施例96)代替，制备标题化合物。MS(ISP)：546.3[M+H]+。
实施例101
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-丙酰胺
类似于实施例99，将N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺用N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺(实施例97)代替，制备标题化合物。MS(ISP)：560.4[M+H]+。
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                      每片
核：
式(I)化合物               10.0mg  200.0mg
微晶纤维素                23.5mg   43.5mg
乳糖水合物                60.0mg   70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30         12.5mg   15.0mg
淀粉羟乙酸钠              12.5mg   17.0mg
硬脂酸镁                   1.5mg    4.5mg
(核重)                   120.0mg  350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素           3.5mg    7.0mg
聚乙二醇6000               0.8mg    1.6mg
滑石                       1.3mg    2.6mg
氧化铁(黄)                 0.8mg    1.6mg
二氧化钛                   0.8mg    1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                每个胶囊
式(I)化合物           25.0mg
乳糖                 150.0mg
玉米淀粉              20.0mg
滑石                   5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物              3.0mg
聚乙二醇400            150.0mg
乙酸               适量至pH5.0
注射液用水           补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0mL。将该溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物           5.0mg
黄蜡                  8.0mg
氢化大豆油            8.0mg
部分氢化的植物油     34.0mg
大豆油              110.0mg
胶囊内容物重量      165.0mg
明胶胶囊
明胶                 75.0mg
甘油85％             32.0mg
Karion 83     8.0mg(干物质)
二氧化钛              0.4mg
氧化铁黄              1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                          50.0mg
乳糖，细粉                         1015.0mg
微晶纤维素(阿维塞尔(AVICEL)PH102)  1400.0mg
羧甲基纤维素钠                       14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                    10.0mg
硬脂酸镁                             10.0mg
香味添加剂                            1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (30)

1.式(I)化合物
Figure FPA00001137086200011
其中
R1是环烷基，低级-烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂芳基，杂芳基-低级-烷基，杂环基或杂环基-低级-烷基，其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自：羟基，卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基和氟-低级-烷氧基；
R2是氢或低级-烷基；
R3是环烷基，低级-烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基-低级-烷基，杂环基或杂环基-低级-烷基，
其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自：羟基，卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基和低级-烷氧基-羰基；
R4是芳基，环烷基，杂芳基或杂环基，
其中芳基，环烷基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，羟基，二氧代-低级-亚烷基，氟-低级-烷基和氟-低级-烷氧基；
R5和R6相互独立地是氢，羟基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基，低级-烷基，氟-低级-烷基或氟-低级-烷氧基；
R7，R8，R9和R10相互独立地是氢，卤素，羟基，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基或氟-低级-烷氧基；
及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3是环烷基，低级-烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基-低级-烷基，杂环基或杂环基-低级-烷基，其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自：羟基，卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基和氟-低级-烷氧基。
3.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R1是环烷基或芳基，所述芳基可以任选被羟基取代。
4.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R1是环戊基，环己基或4-羟基-苯基。
5.根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中R3是环烷基。
7.根据权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R3是环己基，乙氧基-苯基，氯-苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，氯-苯并间二氧杂环戊烯基，四氢-噻喃基，四氢-噻喃基-甲基，二氧代-六氢-噻喃基，二氧代-六氢-噻喃基-甲基，氯苯基或乙氧基-羧基-环丙基。
8.根据权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R4是芳基或吡啶基，所述芳基可以任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，羟基和二氧代-低级-亚烷基。
9.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R4是可以任选被1至2个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷氧基和二氧代-低级-亚烷基。
10.根据权利要求1-9中任何一项的化合物，其中R4是3-氯-苯基，3-甲氧基-苯基，2，4-二氟-苯基，苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基或3，5-二氟-苯基。
11.根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R5和R6相互独立地是氢，羟基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基或低级-烷基。
12.根据权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R5是氢或低级-烷氧基。
13.根据权利要求1-12中任何一项的化合物，其中R5是氢或甲氧基。
14.根据权利要求1-13中任何一项的化合物，其中R6是氢或低级-烷基。
15.根据权利要求1-14中任何一项的化合物，其中R6是氢。
16.根据权利要求1-15中任何一项的化合物，其中R7，R8，R9和R10相互独立地是氢或卤素。
17.根据权利要求1-16中任何一项的化合物，其中R7是氢。
18.根据权利要求1-17中任何一项的化合物，其中R8是氟。
19.根据权利要求1-18中任何一项的化合物，其中R9是氢或氟。
20.根据权利要求1-19中任何一项的化合物，其中R10是氢。
21.根据权利要求1-20中任何一项的化合物，所述化合物选自：
2-[2-(3-氯-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-异丙基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(4-乙氧基-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(3-甲氧基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(2-羟基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二氟-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-{2-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-{2-[(R)-(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(+)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-{2-[(R)-(3-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-{2-[(S)-(3-氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(R)-(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(2，3-二氯-苯基)-羟基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(羟基-吡啶-3-基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-1-羟基-乙基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(1-羟基-1-吡啶-2-基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(+)-2-环己基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-(S)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-(R)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-(S)-2-环己基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(+)-(R)-2-环己基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
(-)-2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
(+)-2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{5，6-二氟-2-[(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-环己基-2-{5，6-二氟-2-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(3，5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(2，6-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(2，3-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(2-羟基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，2-[2-(3-氯-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5-氟-2-(4-异丙基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(4-乙氧基-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5-氟-2-(3-甲氧基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二氟-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-{2-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-(2-苄基-6-氯-5-氟-苯并咪唑-1-基)-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(羟基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-(2-苄基-苯并咪唑-1-基)-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-环己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
2-环己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
2-环己基-N-环戊基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-N-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环己基-乙酰胺，
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-乙酰胺，
2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-乙酰胺，
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环己基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环戊基-乙酰胺，
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-[6-氯-2-(环己基-甲氧基-甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环戊基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环己基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-苯基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-{环己基氨基甲酰基-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-甲基}-环丙烷甲酸乙酯，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙酰胺，
2-{环己基氨基甲酰基-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-甲基}-环丙烷甲酸乙酯，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(1，1-二氧代-六氢-116-噻喃-4-基)-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(1，1-二氧代-六氢-116-噻喃-4-基)-乙酰胺，和
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-3-(1，1-二氧代-六氢-116-噻喃-4-基)-丙酰胺，
及其药用盐和酯。
22.根据权利要求1-21中任何一项的化合物，所述化合物选自：
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(3-甲氧基-苄基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二氟-苄基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-2，N-二环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-(S)-2-环己基-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
(-)-2-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-{2-[(3，5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙酰胺，
2-[2-(3-氯-苄基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-环己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，和
2-环己基-N-环戊基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-N-环己基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-N-环戊基-2-[5，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-N-环戊基-乙酰胺，
2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(3-氯-苯基)-N-环己基-乙酰胺，
2，N-二环己基-2-[2-(环己基-甲氧基-甲基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，
N-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-2-(四氢-噻喃-4-基)-乙酰胺，
及其药用盐和酯。
23.一种用于制备如权利要求1-22中任何一项所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)式(II)化合物的环化
b)式(III)化合物的环化
Figure FPA00001137086200111
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如权利要求1-21中任何一项所定义，并且PG是保护基团。
24.用根据权利要求23的方法制备的根据权利要求1-22中任何一项的化合物。
25.药物组合物，其包含根据权利要求1-22中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
26.用作治疗活性物质的根据权利要求1-22中任何一项的化合物。
27.一种用于治疗性和/或预防性治疗受FXR调节剂，优选FXR激动剂影响的疾病，特别是升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，糖尿病性肾病，肥胖病，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病，阿尔茨海默病的方法，该方法包括将根据权利要求1-22中任何一项的化合物向人给药。
28.根据权利要求1-22中任何一项的化合物用于治疗性和/或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，糖尿病性肾病，肥胖病，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病，阿尔茨海默病的应用。
29.根据权利要求1-22中任何一项的化合物用于制备药剂的应用，所述的药剂用于治疗性和/或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，糖尿病性肾病，肥胖病，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病，阿尔茨海默病。
30.如上所述的本发明。
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