TW200924755A - Novel methyl-benzimidazole derivatives - Google Patents

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200924755 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的式（I)之甲基·苯并咪唑衍生物：

其中： r1 為環烷基、低碳烷基、環烷基·低碳烷基、芳基、芳 基-低碳烷基、雜芳基、雜芳基-低碳烷基、雜環基或 雜環基-低碳烷基’其十環烷基、芳基、雜芳基或雜 環基視需要可經1至4個獨立選自由以下各基組成之 群之取代基取代：羥基、齒素、低碳烷基、低碳烷 氧基、氟-低碳烷基及氟·低碳烷氧基； R2 為氫或低碳烧基； r3 為環烷基、低碳烷基、環烷基-低碳烷基、芳基、雜 芳基-低碳烷基、雜環基或雜環基-低碳烷基，其中環 烷基、芳基、雜芳基或雜環基視需要可經1至4個獨 立選自由以下各基組成之群之取代基取代：羥基、 鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、氟-低碳烷基、氟-低 碳烷氧基及低碳烷氧基羰基； R4 為芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其中芳基、環 135317.doc -6 - 200924755 烧基、雜^基或雜環基視需要可經1至4個獨立選自 由以下各基組成之群之取代基取代：鹵素、低碳燒 基、低碳烷氧基、羥基、二側氧基_低碳伸烷基、氟_ 低碳烷基及氟-低碳烷氧基； R5及R6彼此獨立地為氫、羥基、羥基_低碳烧基 '低碳燒 氧基、低碳炫基、氟·低碳炫基或氟_低碳烷氧基； R、R、R及R彼此獨立地為氯、函素、經基、低碳烧 基、低碳烷氧基、氟-低碳烷基或氟_低碳烷氧基； 以及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 此外’本發明係關於製備上述化合物之方法、含有該等 化合物之醫藥製劑以及該等化合物用於製備醫藥製劑之用 途。 【先前技術】 法呢酯-X-受體（Farnesoid-X-receptor ; FXR)為轉錄因子 之核激素受體超家族之成員。FXR最初被鑑定為由法呢醇 (farnesol)所活化之受體，且後續研究揭示fxr作為膽汁酸 受體之重要作用[Makishima，M·，Okamoto，A. Y.，Repa，J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, Μ. V., Lustig, K. D.，Mangelsdorf，D. J.及 Shan, B· Identification of a nuclear receptor for bile acids· Science 1999，284，1362-1365]。 FXR表現於肝、腸、腎及腎上腺中。在人類中已選殖出四 種剪接同功異形物。 在主要膽汁酸之中，鶴去氧膽酸（chenodeoxycholic acid) 為最強之FXR激動劑。膽汁酸或合成配鱧與FXR之結合可 135317.doc 200924755 誘導小異二聚體搭配物（SHP)( —種結合於若干種其他核激 素受體（包括LRH-1及LXRa)且阻斷其轉錄功能之非典型核 受體家族成員）之轉錄表現[Lu，Τ· T.，Makishima，M.，Repa， J. J.，Schoonjans，K” Kerr, T. A.，Auwerx，J.及Mangelsdorf， D. J. Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol. Cell 2000, 6, 507-515]。CYP7A1及CYP8B為涉及肝膽汁酸合成之酶。FXR 經由SHP路徑之活化來抑制其表現^ FXR直接誘導ABC家 族之膽汁酸輸出轉運蛋白（包括膽汁酸鹽輸出泵（ABCB 11) 及多重耐藥性相關蛋白2(ABCC2))在肝細胞中之表現[Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. 及 Edwards，P. A. Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J. Biol. Chem. 2002, 277, 2908-2915; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M.，Mangelsdorf, D· J.及 Suchy，F. J. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J. Biol. Chem. 2001，276，28857-28865]。FXR敲除小鼠對膽汁酸誘導之 肝毒性的抵抗力減弱且已顯示合成FXR激動劑在膽汁鬱積 動物模型中具有肝保護作用[Liu，Y.，Binz，J.，Numerick， M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., 135317.doc 200924755

Mansfield, T. A.，Kliewer，S· A.，Goodwin, B.及 Jones，S· Α· Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest. 2003, 112, 1678-1687; Sinai, C. J.，Tohkin，M.，Miyata, M.，Ward，J. M.，Lambert, G.及 Gonzalez, F. J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 2〇00，102，731-744]。此等資料顯示，FXR藉由抑制膽汁 酸之細胞合成及輸入且刺激其膽汁排泄來保護肝細胞以免 受膽汁酸毒性影響" 膽汁酸之腸肝循環過程亦為血清膽固醇穩態之主要調節 因子。在肝中由膽固醇生物合成之後，膽汁酸隨膽汁一起 被分泌入小腸之内腔中以促進脂肪及脂溶性維生素之消化 及吸收。不同膽汁酸之比率決定著其溶解膽固醇之能力。 FXR活化使膽汁酸池之大小減小且使膽汁酸池之組成改 變，從而使膽固醇之腸溶解減少，有效阻斷其吸收。吸收 減少預期可導致血漿膽固醇含量降低。實際上，膽固醇吸 收之直接抑制劑（諸如依澤替米貝（ezetimibe))使血漿膽固 醇減少，此提供支持此假設之某些證據。然而，依澤替米 貝具有因細胞中膽固醇合成之反饋上調（試圖補償膽固醇 之消耗）而顯現的有限功效。最新資料已顯示，FXR藉由經 由涉及SHP及LRH1之路徑直接抑制HMGCoA還原酶之表現 來部分地抵消此效應[Datta，S” Wang，L.，Moore，D. D.及 Osborne, T. F. Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl 135317.doc 200924755 coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J. Biol. Chem. 2006，281, 807-812]。 FXR亦藉由經由涉及SHP及LXRa之替代路徑抑制SREBP1-c表現來減少三酸甘油酯之肝合成。因此，活化FXR之化 合物可在使血漿膽固醇及三酸甘油酯低於當前療法方面顯 示優良的治療功效。 患有冠狀動脈病之大部分患者於血漿中具有高含量之致 動脈粥樣化LDL。HMGCoA還原酶抑制劑（抑制素）可有效 地使LDL-C含量正常化，但僅使心血管事件（諸如中風及心 肌梗塞）之風險降低約30%。需要靶向進一步降低致動脈粥 樣化LDL以及其他脂質風險因素（諸如高血漿三酸甘油酯含 量及低HDL-C含量）之其他療法。 在美國，占高比例之2型糖尿病患者具有異常濃度之血 漿脂蛋白。總膽固醇>240 mg/dL之流行率在糖尿病男性中 為37%且在糖尿病女性中為44%，且LDL-C>160 mg/dL之 流行率在該等群體中分別為3 1%及44%。糖尿病為患者控 制血液中葡萄糖含量之能力因對騰島素之反應部分減弱而 降低的疾病。在發達國家，Π型糖尿病（T2D)(亦稱為非胰 島素依賴型糖尿病（NIDDM))在所有糖尿病病例中佔80-90%。在T2D中，胰腺蘭氏小島（Islets of Langerhans)產生 胰島素，但主要靶組織（肌肉、肝及脂肪組織）對其作用顯 現極度抗性。身體藉由產生更多胰島素來補償，最終導致 135317.doc -10- 200924755 肤腺胰島素產生能力受破壞。因此，T2D為伴隨多重共病 症（包括企脂異常及抗胰島素症，以及高血壓、内皮功能 障礙及炎性動脈粥樣硬化）之心血管代謝性症候群。 血脂異常及糖尿病之第一線治療為低脂肪及低葡萄糖飲 食、鍛煉及重量減輕。順應性可為中度的，且各種代謝缺 陷顯現必需用以下藥劑進行治療：（例如）脂質調節劑，諸 如抑制素及纖維酸酯；降血糖藥，諸如磺醯脲及二甲雙 胍，或噻唑啶二酮（TZD)類ΡΡΑΙΙγ-激動劑之胰島素敏化 劑。最新研究提供證據表明’ FXR之調節劑可藉由提供當 前僅由現有藥物之組合才達成的LDL-C與三酸甘油醋含量 之優良正常化而具有增強之治療潛力，且此外可避免對細 胞膽固醇穩態之反饋效應。 【發明内容】 本發明之新穎化合物因其極有效地結合於FXR且選擇性 地調節FXR而優於此項技術中已知之化合物。因此，膽固 醇吸收得以減少，LDL膽固醇及三酸甘油酯得以降低，且 炎性動脈粥樣硬化得以減少。由於混合型血脂異常與膽固 醇穩態之多個方面係藉由FXR調節劑來解決，因此預期該 等調節劑與此項技術中已知之化合物相比具有增強之治療 潛力。 除非另有說明，否則闞述以下定義旨在說明且定義本文 中用於描述本發明之各種術語的含義及範圍。 在本說明書中’術語"低碳"係用於意謂由1至7個、較佳 為由1至4個碳原子組成之基團。 135317.doc 200924755 術語"函素••係指氟、氣、漠及峨，較佳為敗、氣及演。 單獨或與其他基團組合之術語"烧基"係指具有IN個 碳原子、較佳為1至16個碳原子、更佳為mo個碳原子之 支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基團 為較佳烷基。 如下所述之低碳烷基亦

❹ 單獨或與其他基團組合之術語"低碳烷基”係指具至7 個碳原子、較佳為1至4個碳原子之支鏈或直鍵單價烧基。 此術語可進-步以以下基團來例示：（諸如)甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及其類似 基團。低碳烷基視需要可經取代，例如經羥基取代。該等 經取代之低碳烷基被稱為"羥基_低碳烷基"。除非另有說 明，否則較佳為未經取代之低碳烷基。 術語”氟-低碳烷基"係指經氟單取代或多取代之低碳烷 基。氟-低碳烷基之實例為（例如）CFH2、CF2H、Cf3、 CF3CH2、CF3(CH2)2、（CF3)2CH及 CF2H-CF2。 單獨或組合之術語"胺基"表示經由氮原子鍵結之一級、 二級或三級胺基（其中二級胺基攜有一個烷基或環烷基取 代基且二級胺基攜有兩個相似或不同之烷基或環烷基取代 基或兩個合起來形成環之氮取代基），諸如_NH2、甲基胺 基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺 基、°比嘻啶-1 ·基或N-哌啶基等，較佳為一級胺基、二甲 基胺基及二乙基胺基’且尤其為二甲基胺基。術語"甲醯 基胺基"係指基團hc(o)-n(h)-。 術語"環烷基”係指具有3至10個碳原子、較佳為3至6個 135317.doc 12 200924755 碳原子之單價碳環基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基或 環己基。環炫基視需要可如本說明書及巾請專利範圍中所 述經取代。 術語"烷氧基"係指基團R，_〇_，其中R，為烷基。術語"低 碳貌氧基"係指基團R’-〇_，其中Rt為低碳烷基。 術語"氟-低碳烷氧基"係指基團R"_〇_，其中R"為氟_低碳 烧基。氟-低破烧氧基之實例為（例如）CFH2_〇、CF2H_〇、 CF3-0 ' CF3CH2-O ' CF3(CH2)2-0 ^ (CF3)2CH-OACF2H-CF2-〇。 術語"伸烷基"係指具有1至20個碳原子、較佳為！至16個 碳原子、更佳為達10個碳原子之直鍵或支鍵二價飽和脂族 烴基團。如下所述之低碳伸烷基亦為較佳伸烷基。術語 ”低碳伸烷基"係指具有1至7個、較佳為1至6個或3至6個碳 原子之直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基團。直鏈伸烷基或低 碳伸烷基為較佳的。術語"二侧氧基-低碳伸烷基"係指基 團-0 -低碳_伸烧基-〇-。 單獨或組合之術語"芳基"係指苯基或萘基，較佳為苯 基，該芳基視需要可經1至5個、較佳為1至3個獨立選自由 以下各基組成之群之取代基取代：低碳烷基、低碳烷氧 基、二側氧基-低碳伸烷基（形成例如苯并間二氧雜環戊烯 基）、鹵素、羥基、CN、CF3、胺基、胺基羰基、羧基、 N〇2、低碳烷基磺醯基、胺基磺醯基、低碳烷基羰基、低 碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基-N(H)、低碳烷基羰基-N(低 碳烷基）、低碳烷氧基羰基、氟-低碳烷基、氟-低碳烷氧 基、環烷基、苯氧基、甲基-噁二唑基、嗎啉基、甲醯基 135317.doc • 13· 200924755 胺基。較佳取代基為_素、低碳烷基、氟-低碳烷基及 CN。此外’芳基較佳可如以下本說明書及申請專利範圍 中所述經取代》 術語"雜芳基"係指可包含1、2或3個選自氮、氧及/或硫 之原子的芳族5至6員單環或9至10員二環，諸如呋喃基、 • 吡啶基、2·側氧基-1,2-二氫-吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、 °比°秦基、嗟吩基、異'•惡唾基、。惡唾基、嗯二嗤基、味β坐 基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑 © 基、丨，2,3-售二唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并咪唑 基、吲哚基、異吲哚基、丨，3_二侧氧基-異吲哚基、喹啉 基、吲唾基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基及苯并異噁唑 基。較佳雜芳基為（例如）吡啶基。雜芳基可具有如以上關 於術語”芳基"所述之取代型式》此外，雜芳基較佳可如以 下本說明書及申請專利範圍中所述經取代。 術語"雜環基"係指可包含i、2或3個選自氮、氧及/或硫 ❹ 之原子的5至6員單環或8至1〇員二環或三環，諸如嗎啉 基、硫嗎啉基、四氫哌喃基、U1_二側氧基_硫嗎啉基、哌 . 啶基、2_側氧基哌啶基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶 基、哌嗪酮、8_氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基及哌嗪 基。雜芳基視需要可具有如以上關於術語"芳基"所述之取 代型式。此外，雜環基較佳可如以下本說明書及申請專利 範圍中所述經取代》 術語"保護基"係指臨時地用於保護官能基（尤其羥基）之 基團。保護基之實例為苄基、對曱氧基节基、第三丁基_ 135317.doc -14· 200924755 二曱基矽烷基、第三丁基-二笨基矽烷基，以及B〇c及苄氧 羰基（用於保護胺基）。 式（I)化合物可形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。該等醫 藥學上可接受之鹽之實例為式⑴化合物與生理學相容性無 機酸（諸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸）或有機酸（諸如甲烷 磺酸、對曱苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、反 丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸或水揚酸）所形 成之鹽。術語"醫藥學上可接受之鹽”係指該等鹽。存在有 酸性基團之式（I)化合物可進一步與驗形成鹽。該等鹽之實 例為驗性鹽、驗土鹽及敍鹽，諸如納鹽、卸鹽、舞鹽及三 甲基銨鹽。術語"醫藥學上可接受之鹽"亦指該等鹽。較佳 為藉由添加酸所獲得之鹽。 術語”醫藥學上可接受之酯"包括式（I)化合物之衍生物， 其中叛基已轉化為酯。低碳炫酯、經基-低碳院酯、低碳 烷氧基-低碳烷酯、胺基-低碳烷酯、單低碳烷基-胺基·低 碳烷酯或二低碳烷基-胺基-低碳烷酯、N-嗎啉基-低碳烷 醋、N-D比洛°定基-低碳烧S旨、N-β底咬基-低碳院g旨、N-旅嘻 基-低碳烷酯、低碳烷基-N-哌嗪基-低碳烷酯及芳烷酯為合 適酯之實例。曱酯、乙酯、丙酯、丁酯及苄酯為較佳酯》 甲酯及乙酯尤其較佳。此外，術語”醫藥學上可接受之酯" 包括已用對活生物體無毒之無機酸或有機酸（諸如硝酸、 硫酸、磷酸、擰檬酸、甲酸、順丁烯二酸、乙酸、琥珀 酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及其類似酸）使羥基 轉化為相應酯的式（I)化合物。 135317.doc •15- 200924755 詳言之，本發明係關於式（i)化合物 R\ 2

N-R

其中 ❹ R 為環烷基、低碳烷基、環烷基-低碳烷基、芳基、芳 基-低碳烷基、雜芳基、雜芳基-低碳烷基、雜環基或 雜環基-低碳烷基，其中環烷基、芳基、雜芳基或雜 環基視需要可經1至4個獨立選自由以下各基組成之 群之取代基取代：羥基、函素、低碳烷基、低碳烷 氧基、氟-低碳烷基及氟-低碳烷氧基； R2 為氫或低碳烷基； 〇 r3 為環烷基、低碳烷基、環烷基-低碳烷基、芳基、雜 芳基-低碳烷基、雜環基或雜環基-低碳烷基，其中環 炫基、芳基、雜芳基或雜環基視需要可經1至4個獨 ' 立選自由以下各基組成之群之取代基取代：羥基、 齒素、低碳烷基、低碳烷氧基、氟_低碳烷基、氟_低 碳烷氧基及低碳烷氧基羰基； R 為芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其中芳基、環 燒基、雜芳基或雜環基視需要可經丨至4個獨立選自 由以下各基組成之群之取代基取代：齒素、低碳烷 135317.doc -16- 200924755 基、低碳烷氧基、羥基、二側氧基-低碳伸烷基、氟_ 低碳烷基及氟·低碳烷氧基； R5及R6彼此獨立地為氫、羥基、羥基-低碳烷基、低碳烷 氧基、低碳烷基、氟-低碳烷基或氟低碳烷氧基； R、R、R及R1Q彼此獨立地為氫、鹵素、羥基、低碳院 ' 基、低碳烷氧基、氟-低碳烷基或氟-低碳烷氧基； 以及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 式（I)化合物個別為較佳的且其生理學上可接受之鹽個別 ® 為較佳的且其醫藥學上可接受之酯個別為較佳的，其中式 (I)化合物為特別較佳的。 式（I)化合物具有一或多個不對稱碳原子且因此可以對映 異構體混合物、非對映異構體混合物形式存在或以光學純 化合物形式存在。 較佳為如下之式（I)化合物，其中R3為環烷基、低碳烷 基、環烷基-低碳烷基、芳基、雜芳基_低碳烷基、雜環基 〇 或雜環基-低碳烷基，其中環烷基、芳基、雜芳基或雜環 基視需要可經1至4個獨立選自由以下各基組成之群之取代 . 基取代：羥基、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、氟-低碳 . 烷基及氟-低碳烷氧基。 如上所述之較佳的式⑴化合物為如下之彼等者，其中Rl 為環烷基或芳基，該芳基視需要可經羥基取代。更佳地， R為環戊基、環己基或4-經基_苯基。 其他較佳之化合物為R2為氫之彼等者4外，較佳地為 r3為環烷基；特別為R3為環已基。 135317.doc -17· 200924755 此外，較佳之式（i)化合物為尺3為以下基圏之彼等者：環 己基、、乙氧基·苯基、氣苯基、苯并間二氧雜環戊稀基、 氣-苯并間二氧雜環戊烯基、四氫·硫㈣基、四氫·硫娘喃 基-甲基、二側氧基·六氫_硫哌喃基、二側氧基-六氫硫哌 喃基-甲基、氣苯基或乙氧基_羧基_環丙基。 . 本發明之另—較佳實施例係關於如以上所定義之式⑴化 合物’其中R4為芳基或Μ基，該芳基視需要可經⑴個 獨立選自由函素、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基及二側氧 基-低碳伸烷基組成之群之取代基取代。經二側氧基_低碳 伸烷基取代之苯基之實例為例如苯并間二氧雜環戊烯基’ 尤其苯并[1’3]間二氧雜環戊烯_5_基。較佳地’ R4為視需 要可經1至2個獨立選自由齒素、低碳烷氧基及二側氧基_ 低碳伸烷基組成之群之取代基取代的苯基。更佳地，R4為 3-氯-苯基、3-甲氧基_苯基、2,4_二氟_苯基、苯基、苯并 [1’3]間二氧雜環戊烯_5_基或3,5_二氟_苯基。 ρ 此外，較佳之式（I)化合物為R5及R6彼此獨立地為氫、羥 基、羥基-低碳烷基、低碳烷氧基或低碳烷基之彼等者。 較佳地’ R5為氫或低碳烷氧基。更佳地，r5為氫或甲氧 基。較佳地’ R6為氳或低碳烷基。更佳地，R6為氫。 本發明之另一較佳實施例係關於如上所述之式（1)化合 物，其中R7、R8、R9及R10彼此獨立地為氫或鹵素。較佳 地’ R7為氫。較佳地’ R8為齒素；更佳地，R8為氟基。較 佳地，R9為氫或鹵素；更佳地，R9為氫或氟基。較佳地， R1()為氫。 135317.doc •18· 200924755 特疋而&，較佳化合物為於實例中作為個別化合物所描 述之式⑴化合物以及其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥學上 可接受之酯。 較佳之式（I)化合物為選自由以下各化合物組成之群的彼 等者 2-[2-(3-氯_节基）-5,6-二氟-苯并咪唑小基]·2，Ν_:環己基_ 乙酿胺， θ 2，N-二環己基-2-[5,6·二氟_2_(4_異丙基_苄基）_苯并咪唑卜 基]-乙醯胺， 2，Ν-二環己基-2-[2-(4-乙氧基-苄基）_5,6_二氟_苯并咪唑 基]-乙酿胺， 2，Ν_:環己基-2-[5,6-二氟·2-(3·曱氧基-苄基）_苯并咪唑」— 基]•乙酿胺， 2，Ν-二環己基-2-[2·(3,4-二曱氧基-苄基）_5,6-二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙醯胺， ^ 2,Ν- 一 ί衣己基-2- [5,6->一說-2-(2-經基-节基）-苯并β米吐_ι_ 基]-乙酿胺， 2，Ν·二環己基-2-[2_(2,4-二氟-苄基）-5,6-二氟-苯并咪唑小 基]-乙醢胺， 2_{2-[(4-氯-苯基）-羥基-甲基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1_基}_ 2，N-二環己基-乙醯胺， 2_{2-[(11)-(4-氣-苯基）-經基-甲基]-5,6-二敗-苯并11米唾-1_ 基}-2，N-二環己基-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[5,6 -二氟- 2- ((S)-經基-苯基-甲基）_苯并υ米 135317.doc -19- 200924755 唑-1-基]-乙醯胺， ( + )-2，N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-((R)-羥基-苯基-曱基）-苯 并咪唑-1 -基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-((S)-羥基-苯基-甲基）-苯并咪 唑-1-基]-乙醯胺， 2-{2-[(R)-(3-氯-苯基）-羥基·甲基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，义二環己基-乙醯胺， 2-{2-[(S)-(3 -乳-苯基）-經基-甲基]-5,6-二狀-苯弁0米o坐-l-基}-2,N-二環己基-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-{2-[(R)-(3,4-二氣-苯基）-羥基-曱基]-5,6-二氟-苯并咪唑-l-基}-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-{2-[(2,3-二氯-苯基）-羥基-曱基]-5,6-二氟-苯并咪唑-l-基}-乙醯胺， 2,N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-(羥基比啶-2-基-曱基）-苯并 咪唑-1-基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[5,6-二氣-2-(經基-D比咬-3-基-曱基）-苯弁 咪唑-1-基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2- {2-[1-(3,4 -二風1 -苯基）-1 -經基-乙基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基卜乙醯胺， 2,N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-(1-羥基-1-吼啶-2-基-乙基）-苯 并咪唑-1-基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基）-苯并咪 唑-1-基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-((R)-曱氧基-苯基-甲基）-苯并 135317.doc -20- 200924755 σ米®坐-1-基]•乙醯胺， 二環己基：[5,6_二氟_2_叫甲氧基_苯基_甲基）_ 本并咪°坐-1-基]-乙醜胺， (+)-2_環己基-N-環戊其1 A & 衣叹暴-2-[5,6-二氟甲氧基-苯基-甲 基)_苯并咪唑基]乙醯胺， (-)-(S)-2，N-二環己基 〇 一 丞2-[5,6-—氟-2_((s)_甲氧基-苯基-甲 基)_苯并咪唑·i-基μ乙醯胺， ❹ Ο (-)-(R)-2，N·二環己基 9 一 * &·2-[5,6-一鼠-2-((S)-甲氧基-苯基-甲 基）·苯并咪。坐-1·基]-乙醯胺， (-)-(S)-2-環己基-队環Λ。Γς I戍基-2-[5,6-二氟_2-((S)-曱氧基-苯 基-甲基)-苯并咪唑小基]•乙醯胺， (+)-(R)-2-環己基環 a i 1 r<c 乙 裒戍基-2-[5,6-二氟_2-((S)-甲氧基-苯 基甲基)-苯并咪唑七基]-乙醯胺， 2-[2-(苯并[D]間：氧雜環戊稀_5_基_曱氧基甲基二 氟-笨并口米嗤小基]-2，N_二環己基_乙醢胺， (-)-2-[2-(苯并[1，3]間二氧雜援七& 礼雜環戊烯-5-基-甲氧基_曱基）· 5.6- 二氟-苯并咪"坐·1_基]_2 N _ ’ -—%已基-乙醯胺， (+)-2-[2-(苯并以’3]間二氧雜 __ 哀戊烯-5-基-曱氧基-曱基）_ 5.6- 二氟-本并咪β坐_ι_基] ，N~一環己基-乙醯胺， 2，N_—環己基-2-{ 5,6-二氟Λ 瑕* 2-[(2-氟-5_甲氧基·苯基）_甲氧 基-甲基]-苯并咪唑小基}乂醯胺， 2，Ν-—壤己基-2-{5,6-二氟 r/r〇 # [(2 ·氟-4-甲氧基·苯基）_甲氧 基-曱基]-苯并咪唑·卜基卜乙醯胺， 2，N-—"玉衣己基·2-{2·[(3,5-二翕# 好 一氟-本基）_曱氧基_曱基]_5,6_二 I35317.doc •21· 200924755 敦-苯并咪唑-丨_基卜乙醯胺， 2，N-二環己基-2-{2-[(4-乙氧基-2,6-二氟-苯基）_甲氧基·甲 基]-5,6-二氟·苯并咪唑_1_基卜乙醯胺， 2，N-二環己基_2_{2_[(2,6_二氟_苯基）_甲氧基_甲基]_5,6_二 氟-苯并咪唑·1_基卜乙醯胺， . 2，Ν_二環己基-2-{2-[(2,3-二氟-苯基）-甲氧基-曱基]_5,6·二 - 氟_苯并咪唑_1-基}-乙醯胺， 己基_2-[5,6-二氟-2-(2-羥基-1-苯基-乙基;)_笨并咪 峻-1-基]-乙醯胺， 2·[2·(3-氣-苄基）_5_氟_苯并咪唑_丨_基]_2，^二環己基-乙醯 胺， 2，Ν-二環己基-2-[5-氟-2·(4·異丙基-苄基）_苯并咪唑-^基]-乙酿胺， 2,Ν —ί衣己基_2_[2_(4_乙氧基·苄基）_5_氟_苯并咪唑基] 乙酿胺， 〇 2，Ν-二環己基_2_[5_氟_2_(3甲氧基_苄基）_笨并咪唑基 乙醯胺， Α ^ 2，Ν-二環己基_2·[2_(3,4_二甲氧基_节基）_5_氣-苯并味n . 基]-乙醢胺， 己基_2_[2_(2,4_二氟苄基）_5氟-苯并咪唑q·基 乙醯胺， ^ 2-{2-[(4-氯-苯基）_羥基_甲基]_5•氟·苯并咪唑q基卜2 環己基-乙酿胺， 2，N-二環己基_2-[5-氟-2-(甲氧基-苯基-曱基）·苯并咪唑 135317.doc -22- 200924755 基]-乙醯胺， 2-(2-苄基·6-氯-5-氟-苯并咪唑-1-基）-2,N-二環己某7 _ 忍· G醯 胺， 2-[6_氯-5-氟-2-(羥基-苯基-甲基）_苯并咪唑基]_2，N_二環 己基-乙酿胺， 2-(2-苄基-苯并咪唑-1-基）_2，N-二環己基-乙醯胺， 2-環己基-2-[5_氟_2_((R)_曱氧基-苯基-甲基）_笨并味唾4 基]-N-(4-羥基·環己基）-乙醯胺， 2-環己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-曱基）_苯并咪唑·^ 基]-N-(4-羥基-環己基）-乙醯胺，及 2-環己基-N-環戊基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-曱基）_苯 并咪唑-1-基]-乙醯胺。 其他較佳之式（I)化合物為選自由以下各化合物組成之群 的彼等者 2-環己基-2-[5,6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基）_苯并咪 吐-1-基]-N-(4-羥基·環己基乙酿胺， N-環己基·2-[5,6·二氟-2-(曱氧基-苯基·甲基）_苯并咪唑 基]-2-(4-甲氧基-苯基）_乙醯胺， 2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基_N_環己基_2·[5,6_二氟_2_ (甲氧基-苯基-甲基）-苯并咪η坐_1_基]_乙酿胺， Ν-環己基-2-[5,6·二氟_2-(甲氧基-苯基-甲基）_苯并咪唑 基]_3-(四氫-硫η底喃_4_基）_丙醢胺， 2-(3-氯-苯基）環已基·2-[5,6·二氟-2-(甲氧基-苯基-甲 基）_苯并咪唑-1-基】··乙醯胺， 135317.doc -23- ❹ ❹ 200924755 =己基·2_[2-(環己基_甲氧基_甲基）_5,6_:氟_苯并^ 1- 基]-2-(4-甲氧基_苯基）_乙醯胺， 2- ^Π，3]間二氧雜環戊締_5•基善環己基_2叫環己基· 乳甲基）-5,6_二氟·苯并咪唾-1-基]-乙醯胺， Ν-環己基_2-[2_(環己基_甲氧基_甲基）_5,6_二氣-苯并味峻_ 1- 基]-3-(四氫-硫哌喃_4•基）_丙醯胺， 2- (3-氣-苯基）_Ν_環己基_2_[2 (環己基_甲氧基-甲基）巧&二 氟-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， ’ Ν-環戊基-2-[5’6-二氟_2·(甲氧基-苯基_甲基）_笨并味唾小 基]2-(4-尹氧基-苯基）_乙酿胺， 2_苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-環戊基_2-[5,6-二氟_2_ (甲氧基-苯基-甲基）-苯并咪唑_i_基]乙醯胺， N-環戊基-2-[5,6-二氟_2-(〒氧基苯基_甲基）·苯并味嗤小 基]-3-(四氫-硫哌喃_4·基）_丙醯胺， 2-(3-氯-苯基）_N_環戊基_2_[5,6_二氟_2_(甲氧基-苯基-甲 基）-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， 2-[2·(環己基-甲氧基甲基）_5,6·二氟_苯并味唾•環 戊基-2-(4-曱氧基·苯基）_乙醯胺， 2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基環己基-甲氧基-甲 基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨_基]_Ν_環戊基-乙醯胺， 2-[2-(環己基-甲氧基·甲基）_5,6_二氟_笨并咪唑_丨_基]_ν_環 戊基-3-(四氫·硫旅喃_4_基）-丙醯胺， 2-(3-氣-苯基）-2-[2-(環己基_甲氧基-甲基）_5,6_二氟_苯并味 唑-1-基]-N-環戊基·乙醯胺， 135317.doc •24- 200924755 [氣氟2 (甲氧基_笨基-甲基）-笨并咪唑小基]_：^環 己基_2-(4·甲氧基-苯基）_乙醯胺， ==Γ1 A間二氧雜環戊稀I基)'2*氣-5·氟-2· 甲:基-本基-曱基)_苯并抓i基％環己基乙酿胺， t氣氟·2·(Ψ氧基_苯基·甲基）·笨并㈣小基㈣ 己基-3-(四氫-硫哌喃_4_基）_丙醯胺， ❹ ❹ =氣·5备2·(甲氧基·苯基甲基）_笨并“小基]叫_ 氣-苯基）-Ν-環己基-乙醯胺， 2^·氣-2-(環己基-甲氧基-甲基）_5•氟_苯并^坐+基]_Ν_ %己基-2-(4-甲氧基-苯基）_乙醯胺， 苯并[Μ]間二氧雜環蛛5_基邻_氣_2_(環己基-甲氧 基-甲基）-5•氟.苯并㈣小基]_N_環己基·乙酿胺， -苯并Π，3]間二氧雜環戊稀_5_基）_2_[6_氯冬（環己 基-甲巩基-甲基)_5_氟苯并咪唑·^基卜队環己基乙醯胺， 2-[6-氣-2_(環己基.曱氧基_甲基氣·苯并终卜基]-^ (3-氣-苯基）_N_環己基_乙醯胺， 2_[6·氯甲氧基苯基-甲基)-苯并咪咬小基]-N-環 戊基-2-(4-甲氧基·苯基）_乙醯胺， 2_(6；氣笨并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-2-[6-氣-5-氟_2_ (甲氧基-苯基·甲基）_苯并啼唾小基]_n_環戊基-乙醯胺， Η6·氣·5·氟-2-(甲氧基-笨基·甲基苯并咪唾小基]-N-環 戊基-3-(四氫-硫哌喃_4_基）_丙醯胺， 2:匕氣-5-氟-2-(甲氧基-苯基_甲基)_苯并咪唾_卜基]_2_(3_ 氯-苯基）-N-環戊基-乙醯胺， 135317.doc •25- 200924755 2-[6-氯-2-(環己基_甲氧基_甲基）_5_氟·苯并咪唑·基] 環戊基-2-(4-甲氧基_苯基）_乙醯胺， 2-苯并[1’3]間二氧雜環戊烯_5_基_2_[6_氣_2_(環己基-甲氧 基-甲基）-5-氟-苯并咪唑_丨_基]_N_環戊基_乙醯胺， 2-[6·氣_2_(環己基·甲氧基-甲基）I氣-苯并味唑小基]·Ν· . 環戊基_3-(四氫-硫哌喃-4-基）-丙醯胺， ' 2_[6_氯-2_(環己基—甲氧基-曱基）_5_氟-笨并哺哇+基 (3-氣-苯基）環戊基-乙醯胺， β 2，Ν-二環己基_2例環己基-甲氧基-甲基）_5,6_二氟_苯并味 °坐-1-基]-乙酿胺， ' Ν-環己基-2-[5,6-二氣-2_((Ιι)_2,2,2三氟小甲氧基小笨基_ 乙基）-苯并咪唑-1-基]_2_(4_甲氧基_苯基）_乙醯胺， Ν-環己基·2-[5,6-二氟·2_(⑻_2,2,2.三氟甲氧基小苯基_ 乙基）-苯并咪唑·丨_基]·2_(4_甲氧基_笨基）_乙醯胺， 2-[2-(苯并[ι’3]間：氧雜環戊烯_5_基-曱氧基-甲基)_5,6_二 〇 1_苯并咪唑基]·Ν·環己基邻-甲氧基-苯基)·乙醯胺， 2-環己基-2-[2-(環己基·甲氧基·甲基）_5,6•二氟.苯并味嗤_ . 1_基]_Ν-環戊基-乙醯胺， Ν·環戊基·2_[5ϋ_2_(⑻_2,2,2_三氣]•甲氧基小苯基-乙基)_笨并咪唑-1·基]-2_(4-甲氧基·笨基)-乙醯胺， 2-[2-(苯并Π，3]間二氧雜環戊稀_5_基_甲氧基.甲基）_5,6_二 氣·料味峻小基]_Ν_環戊基_2_(4_甲氧基-苯基）_乙醯胺， Ν-環己基-2-[5,6-二氟·2_((外甲氧基_苯基_曱基）_苯并咪 唑-1-基]-2-(四氫·硫哌喃_4_基）_乙醯胺， 135317.doc -26- 200924755 N-環己基-2-[5,6-二氣_2-((S)-甲氧基_苯基-甲基）-苯并味 σ坐-1-基]-3-(四氫_硫。辰喃基）-丙酿胺’ 2-{環己基胺甲醯基_[5,6_二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基）_ 苯并咪°坐-1-基]-甲基環丙烧甲酸乙酯， N-環己基_2-[5,6-二氟_2-((R)_甲氧基-苯基-曱基）-苯并咪 唑-1-基]_2·(四氫_硫派喃_4_基）-乙醯胺， >^-環己基-2-[5,6-二氟_2-((尺)-甲氧基-苯基-曱基）-苯并咪 唑-1-基]-3-(四氫-硫派喃_4-基）-丙醯胺， 2-{環己基胺曱醯基_[5,6_二氟-2-((R)-曱氧基-苯基-甲基）_ 苯并咪唑-1-基]-甲基卜環丙烷甲酸乙酯， N-環己基-2-[5,6-二氟_2-((S)-甲氧基-苯基-甲基）-苯并咪 峻-1-基]-2-(1，1-二側氧基-六氫-1λ6-硫派喃-4-基）_乙醯 胺， Ν-環己基_2-[5,6-二氟_2-((R)-甲氧基-苯基-曱基）-苯并„米 唑-1-基]-2-(1，1_二側氧基_六氫_u6-硫哌喃·4_基）_乙醯 胺， Ν-環己基_2_[5,6_二氟_2_((R)_甲氧基·苯基甲基）_苯并咪 唑-1-基]-3·(1，1_二側氧基_六氫_1λ6·硫哌喃_4_基）_丙醯 胺， 以及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 特别較佳之式（I)化合物為選自由以下各化合物組 的彼等者 、拜 二環己基-2-[5,6-二氟_2·(3_甲氧基_节基）_苯并 基]-乙酿胺， 、、 135317.doc •27- 200924755 裒己基_2-[2-(2,4-二氟-节基）-5,6-二氟-笨并_ „坐_ι_ 基]-乙酿胺， 2，N_—環己基·2_[5,6_二氟_2_(甲氧基_苯基-甲基苯并咪 。坐-1-基]•乙醯胺， ㈠_2，Ν-二環已基-2-[5,6-二氟-2-((R)-曱氧基-苯基-甲基）_ 苯并咪唑_1_基卜乙醯胺， ❹

(_MS)·2-環己基-N-環戊基-2-[5,6-二氟-2-((S)-曱氧基-苯 基-甲基）-笨并咪唑·丨·基]-乙醯胺， (_)-2-[2~(笨并[I〗]間二氧雜環戊烯_5_基-曱氧基-甲基）_ 5,6-一氟-笨并咪唑-1-基]-2，N-二環己基-乙醯胺， 2，N-—環己基_2_{2_[(3,5_二氟-苯基）_曱氧基-曱基]_5,6_二 氟-苯并咪唑_1-基}-乙醯胺， 2-[2-(3-氣-苄基）·5_氟-苯并咪唑•二環己基-乙醯 胺， 由以下各化合物組成之 -28- 二氟-2-(甲氧基-苯基-甲

200924755 坐-1-基]-N-(4-羥基-環己基）_乙醯胺， Γ:氣;苯基)_N_環己基-2_[5,6_二氣I(甲氧基-苯基-甲 基）-苯并咪唑_1_基]_乙醯胺， 2-(3_氯-苯基）-N-環戊基-2-[5,6-基）·苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， 2_(3·氣-苯基）-2-[2_(環己基_甲氧基-甲基）巧，6·二氟-苯并味 哇-1-基]-N-環戊基·乙醯胺， 2-[6-氯-5-氟_2_(甲氧基-苯基-甲基）_苯并味以·基]_2_(3 氯-苯基）-N-環己基-乙醯胺， 2，N-二環[基·2·[2_(環己基-甲氧基_甲基）_5,6•二氣_苯并味 唑-1-基]-乙醯胺， Ν-環己基-2-[5,6_二氟-2-((R)-甲氧基_苯基-甲基）苯并咪 唑-1·基]-2-(四氫-硫哌喃_4_基）-乙醯胺， 以及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 應瞭解，在本發明中通式（I)之化合物可在官能基處衍生 化以提供能夠在活體内轉化回母體化合物之衍生物。 本發明進一步係關於一種用於製備如以上所定義之式⑴ 化合物的方法’該方法包含： a)使式（II)化合物環化 R1\ d2

1353 l7.doc -29- 200924755 b)使式（III)化合物環化

R9及R1G係如以 R6、R7、Ri ❹ 其中 Ri、R2、R3、R4、R: 上所定義且PG為保護基。 式（II)或式⑽之化合物之環化反應可在熟習此項技術 者熟知之反應條件下，例如藉由如下所述之方法且類似於 =下所述之實例來執行。式⑽化合物中之適當保護基為 (例如）第三丁氧羰基（tert_B〇c)及苄氧幾基。 本發明亦係關於當藉由如上所述之方法製備時如以上 疋義的式（I)化合物。 式⑴化合物以及式（„)及⑽之起始物質可藉由 術中已知之方法或如下所述之方法製備。㈣W， 否則取代基 R1、R2、r3、R4、r5、r6 係如上所述。 汉、119及1110 本發明之式⑴化合物可（例如）藉由如下給出 序製備。製備式I化合物之典型程序示於流程^中法及程 135317.doc -30- 200924755 ❹ 流程1

5 」又 a R3 R1—N^C~ 3

在適當之有機溶劑（諸如曱醇）中’使2-疊氮基芳基胺1、 羧酸2、異腈3及酿4以多組分反應（MCR)(—種所謂ugi型反 應）縮合成5(流程1，步驟a ;典型程序可（例如）見於Gr〇ss & Meienhofer 之"The Peptides"第 2 卷，Academic press， N.Y.，1980 ’第365-381頁）。在隨後與適當試劑（諸如PPh3) 之分子内施陶丁格（Staudinger)型反應中，使疊氮基雙醯胺 5轉化為苯并咪唑〗（流程丨，步驟b)，該苯并咪唑[視需要可 如下被N-烷基化（流程1，步驟c):用強鹼（例如NaH或 LiHMDA)去質子化且隨後用烷化劑R2_x處理，其中X為典 型離去基團，諸如Cl、Br、I、S02烷基、S02l烷基、s〇2 芳基。基本組分2-4中之多者、尤其羧酸2在市面上有售β 否則’其可使用文獻中所述且熟習此項技術者通常已知之 程序由市售起始物質製備。舉例而言，α—烷氧基芳基乙酸 135317.doc •31· 200924755 2可如以下文獻中所述藉由醛6與鹵仿（例如氣仿）及醇（例如 甲醇）在鹼催化下縮合而合成：W. Reeve, C. W. Woods，J. Am. Chem. Soc. 1960，82，4062-4066 及 A. Carlsson，H. Corrodi, B. Waldeck Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2271-2285(流程2，步驟a)。 流程2

OH R4 =視需要經取代之芳基或雜芳基 合成α-烷氧基芳基乙酸2之替代性方法在於：在低溫（例 如-100°C)下，在氮氣或氬氣之蒙氣下，於惰性溶劑（如無 水THF或乙醚）中，用諸如n-BuLi之強鹼使適當化合物7鋰 化。將乙醛酸乙酯緩慢添加至如此形成之鋰親核物質中， 形成具有通用結構8之α-羥基芳基乙酸（流程3，步驟a)。羥 基酸8之烷基化反應可在周圍溫度或高溫下，使用習知加 熱法或微波照射加熱法，同時添加適當鹼三級胺（例如三 乙胺、N-乙基二異丙基胺）或無機鹼（例如Cs2C03、K2C03) 或氧化銀（I)(Ag20)，於溶劑（諸如DMF、二氯甲烷、二氣 乙烷或丙酮）中，用適當鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯 (或轉化成任何其他適當離去基團X之醇）執行，或藉由類 似的烧基化反應執行（流程3，步驟b)。或者，式9之目標結 構可藉由三信反應（Mitsunobu reaction)(D. L. Hughes, The 135317.doc -32- 200924755

Mitsunobu Reaction，in Organic Reactions，第 42卷，1992, John Wiley & Sons, New York ;第 335-656頁），應用由膦 (如三烷基膦，諸如三丁基膦（(n-Bu)3P);三苯膦（Ph3P)及 其類似物）與重氮化合物（如偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)、偶 氮二甲酸二異丙酯（DIAD)或偶氮二甲酸二-第三丁酯及其 - 類似物）於常用於此等轉化之溶劑（如THF、曱苯、二氣曱 烷及其類似物）中之混合物所活化的醇來得到。若待用溶 劑對所涉及之反應或試劑無不利影響且至少在某種程度上 © 可溶解試劑，則對待用溶劑之性質無特定限制。反應可在 周圍溫度至所用溶劑之回流溫度之寬溫度範圍内進行。使 化合物9發生酯水解以得到目標結構2可使用熟習此項技術 者已知之用於此類轉化反應的標準反應條件來達成，諸如 在室溫或高溫（其中可使用習知加熱法或微波照射加熱法） 下，於通常由THF與水組成之溶劑混合物中與驗氫氧化物 (例如 LiOH、NaOH、KOH)—起攪拌。

OH

R4=視需要經取代之芳基或雜芳基 R11 =氫、低碳烷基或氟-低碳烷基 135317.doc -33 - 200924755 異腈3可（例如）藉由用適當試劑（諸如光氣、p〇Ci3或 Me2N=CH+Cl C1·)使相應甲醯胺rLnH-CHO去水來獲得 或由相應胺R^-NH2與CHCI3及NaOH於適當溶劑（諸如甲醇） 中反應來獲得。 搭4在市面上有售或可藉由熟習此項技術者已知之多種 方法來製備。適當合成方法包括（例如）以適當還原劑（例如 二異丁基氫化銘（在低溫下）或UAIH4(在高溫或周圍溫度 下））於溶劑中將相應羧酸酯還原，接著將一級醇（例如用四 丙基高釕酸銨（VII)、活化Mn〇2或戴斯-馬丁（Dess_MarUn) 咼碘烷）氧化以產生醛4。2-疊氮基芳基胺丨通常係以三個步 驟由相應的2-胺基芳基羧酸製備，再藉由於適當溶劑（例如 曱醇）中與NaN〇2發生重氮化反應且隨後用適當疊氮鹽（諸 如NaN3或TMSN3)處理來轉化成2_疊氮基芳基羧酸。接著 將所得2-疊氮基芳基羧酸經由2_疊氮基芳基羧酸疊氮化物 之克爾蒂斯（Curtius)重排反應轉化成1，此2•疊氮基芳基羧 酸疊氮化物係由2-疊氮基芳基羧酸在鹼（諸如三乙胺）存在 下用適當試劑（例如曱酸氣乙酯）活化且隨後用適當的疊氮 陰離子源（例如NalSh)處理而獲得。或者，2_疊氮基芳基胺 1可由2-疊氮基芳基羧醯胺製備，此2_疊氮基芳基甲醯胺係 藉由在鹼（諸如二乙胺）存在下用適當試劑（例如甲酸氣乙 酯）將2-疊氮基芳基羧酸活化且隨後用氨處理而獲得。此醯 胺係藉由用適當§式劑（諸如NaOBr)處理以所謂何夫曼 (Hofmann)重排反應轉化為1 0 若起始物質中之一者或式⑴化合物含有在一或多個反應 135317.doc •34· 200924755 步驟之反應條件下不穩定或具有反應性的一或多個官能 基’則可應用此項技術中熟知之方法在關鍵步驟之前將適 當保護基（例如"Protective Groups in Organic Chemistry”， T. W. Greene及 P. G. M. Wutts，第 2版，1991，Wiley，New

York中所述）引入。該等保護基可使用文獻中所述之標準 方法在合成後期階段加以移除。 若化合物1、2、3或4含有立體對稱中心，則化合物⑴可 作為非對映異構體或對映異構體之混合物獲得，而非對映 異構體或對映異構體之混合物可藉由此項技術中熟知之方 法（例如（對掌性）HPLC或結晶）來分離。外消旋化合物可 (例如）由非對映異構體鹽藉由與光學純的酸一起結晶或藉 由使用對掌性錢劑或對掌性溶離劑以特定層析法將對映 體分離來分離成其對映體。 製備式（I)化合物之替代性途徑示於流程4中。 流程4

R2: 低碳烷基 匚 135317.doc •35_ (I) 200924755 在此途徑中，再次以Ugi型縮合反應使經單boc保護之鄰伸 方基一胺10、缓酸2、異腈3及搭4於有機溶劑（諸如曱醇）中 發生縮合反應，以得到雙醯胺11 (流程4，步驟a)。接著將 雙醯胺11用TFA或HC1去保護且自發經歷環化反應生成所 要苯并咪唾1(流程4 ’步驟b)，所要苯并咪唾I視需要可如 下被N-烷基化：用強鹼（例如NaH或LiHMDA)去質子化且 隨後用烷化劑R2-X處理，其中X為典型離去基團，諸如 CM、Br、I、S02烷基、S02氟烷基、S02芳基（流程4，步驟 c)。適用於此途徑之典型程序（例如）描述於以下文獻中： P. Tempest, V. Ma, S. Thomas, Z. Hua, M. G. Kelly, C.

Hulme Tetrahedron Lett. 2001，42, 4959-4962及 P. Tempest， V. Ma, M. G. Kelly, W. Jones, C. Hulme Tetrahedron Lett. 2001，42，4963-4968 或 W. Zhang，P. Tempest Tetrahedron

Lett. 2004，45，6757-6760。經單boc保護之鄰伸芳基二胺 10在市面上有售或可由相應未經保護之二胺藉由於有機溶 劑（諸如THF)中，在驗（諸如二異丙基乙胺）存在下用二碳 酸二-第三丁酯處理而製備。 在需要或必要時’ I中所存在之官能基（諸如_c〇2烷基、 胺基、氰基等）可使用熟習此項技術者已知之典型標準程 序衍生化為其他官能基（例如用LiA1H〇f _c〇2烷基還原 為-CHzOH ;使-C〇2烷基水解為cah且隨後視需要轉化為 醯胺；使胺基醯化）。 若起始物質中之一者或式⑴化合物含有在一或多個反應 步驟之反應條件下不穩定或具有反應性的一或多個官能 135317.doc -36· 200924755 基，則可應用此項技術中熟知之方法在關鍵步驟之前將適 當保護基（例如 Protective Groups in Organic Chemistry”， T. W. Greene及 Ρ· G_ M. Wutts，第 2版，1991，Wiley, New

York中所述）引入。該等保護基可使用文獻中所述之標準 方法在合成後期階段加以移除。 . 若化合物2、3、4或1 〇含有立體對稱中心，則化合物⑴ * 可作為非對映異構體或對映異構體之混合物獲得，而非對 映異構體或對映異構體之混合物可藉由此項技術中熟知之 ® 方法（例如（對掌性）HPLC或結晶）來分離。外消旋化合物可 (例如）由非對映異構體鹽藉由與光學純的酸一起結晶或藉 由使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑以特定層析法將對映 體分離來分離成其對映體。 在以上所示之流程中在步驟a及b或步驟a、b及c之後存 在於（I)中之W可使用單個反應步驟或一系列反應步驟轉化 成或置換為其他R1。以下給出兩個可能實例： 〇 a) Rl=CH2Ph可（例如）使用去苄基條件加以移除（例如在 溶劑（諸如甲酵）中，在催化劑（諸如木炭粉上之pd(〇))存在 * 下氫解）且新Rl可（例如）如下引入：用強鹼（例如LiHMDA) * 將所得conhr2去質子化且用烷化劑RJ-X(X為典型離去基 團，諸如a、Br、I、s〇2烧基、s〇2氟烷基、S02芳基，且 R為Α_1()烷基、低碳烷氧基_低碳烷基、低碳烷氧基-羰基_ 低碳烷基、環烷基、環烷基_低碳烷基、芳基-低碳烷基、 一-芳基-低碳烷基、雜芳基_低碳烷基或雜環基_低碳烷基） 處理或與Rl_X(Rl為芳基或雜芳基且X為Cl、Br、I或 135317.doc •37· 200924755 OS02CF3)在Pd(II)促進下偶合。 b)可使用適當條件（諸如在NaOH或LiOH存在下於異丙醇 中加熱）將（I)之-CR3CONRiR2-部分醯胺分解為_ CR3COOH。接著可使用胺HNWR2及典型的肽偶合試劑來 形成新的酿胺鍵，該肽偶合試劑諸如有n，n，-羰基二味唆 (CDI)、N，N’-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1-(3-二曱基-胺 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、1-[雙（二曱基胺 基）亞曱基]-lH-l，2,3-三唑幷[4,5-b]吡錠·3-氧化物六氟磷酸 鹽（HATU)、1-羥基-1，2,3-苯并三唑（HOBT)、〇_苯并三0坐_ 1-基-队队:^’:^-四甲基-四氟硼酸錁丨^丁⑺及其類似物^較 佳偶合劑為1-(3-二甲基胺基丙基）_3 -乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（EDCI)或N，N'-羰基二咪唑（CDI)。 存在於（I)中的在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定 或具有反應性之官能基可應用此項技術中熟知之方法在關 鍵步驟之刖用適當保護基（例如T. W· Greene及P. G. M.

Wutts 之 ’Protective Groups in Organic Chemistry"，第 2 版，1991，Wiley，New York中所述）加以保護。該等保護基 可使用文獻中所述之標準方法在合成後期階段加以移除。 使Ugi反應產物醯胺分解之替代性方法為：在乙酸與乙 酸酐之混合物中，用亞硝酸鈉處理苯并咪唑（諸如12)以得 到中間物重氮化反應產物，其在重排之後，一旦與鹼性氫 氧化物（例如LiOH、NaOH、KOH)與過氧化氫之混合物反 應即分解為相應的游離羧酸13(流程5，步驟a，參見：E H. White J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6011-6014, D. A： 135317.doc -38- 200924755

Evans, P. H. Carter, C. J. Dinsmore, J. C. Barrow, J. L.

Katz, D· W. Kung Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535-4538)。 就可使用之醯胺之性質而言，醯胺裂解反應為廣泛的，且 決不僅限於苄基醯胺。將對掌性酸應用於Ugi反應步驟中 可引起非對映異構體之形成，而非對映異構體可在醯胺12 . 或游離酸13之步驟時藉由標準層析法用標準二氧化矽來分 . 離。或者，對掌性酸13可藉由熟習此項技術者已知之標準 方法（諸如與對掌性胺一起結晶）或藉由對掌性層析而加以 ❹ 解析。 流程5

R12=保護基，諸如視需要經取代之苄基 式（1)化合物向醫藥學上可接受之鹽之轉化可藉由用無機 酸（例如氫齒酸，諸如鹽酸或氫溴酸，或其他無機酸，諸 如硫酸、硝酸、磷酸等）或用有機酸（諸如乙酸、檸檬酸、 順丁歸二酸、反丁烯二酸、酒石酸、曱烷磺酸或對甲笨磺 135317.doc -39- 200924755 = 處理此類化合物來進行。與無機酸或有機酸形成之鹽 :藉由熟習此項技術者已知之標準方法來獲得，例如以下

徑.將式⑴化合物溶於適當溶劑（諸如二嗯燒或THF)中 =添加適量的相應酸。可方便地藉由過渡或藉由層析將產 物分離。若存在酸基，則相應鹽可藉由用生理相容性驗處 理而自式⑴化合物製備。-種形成此類鹽之可能方法(例 如）為：將^當量之驗式鹽（諸如M(〇H)n，其中如金屬或 錄陽離子，且n=氫氧根陰離子數目）添加至該化合物於適 當溶劑(例如乙醇、乙醇-錢合物、四氫认水混合物) 中之溶液中且藉由蒸發或冷凍乾燥來移除溶劑。 式（I)化合物向醫藥學上可接受之酯之轉化可（例如）如下 進行：用縮合試劑、用羧酸（諸如乙酸）處理分子中所存在 之羥基以產生羧酸酯，該縮合試劑諸如有苯并三唑_丨_基氧 基三（二甲基胺基）六氟磷酸鱗（B〇p)、N，N_二環己基碳化 二亞胺（DCC)、N-(3-二曱基胺基丙基）_N,·乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（EDCI)或〇-(1，2-二氫·2_側氧基_丨_吼啶基）_n，n，n，n_ 四甲基四氟硼酸錁（TPTU)。此外，式⑴化合物中所存在之 缓基可在與如上所述類似之條件下與適當醇反應。 式（I)化合物及所有中間產物在未於實例中描述其製備的 情況下可根據類似方法或根據上述方法來製備。起始物質 在市面上有售’在此項技術中為已知的，或可藉由類似於 本文中所述之方法的方法來製備。 如上所述’已發現本發明之新穎化合物可結合於 選擇性地活化FXR »因此，其可用於治療及預防fxr調節 135317.doc -40- 200924755 劑（較佳為FXR激動劑）起作用之疾病。該等疾病包括高脂 質及膽固醇含量（尤其高LDL-膽固醇）、高三酸甘油酯、低 HDL-膽固醇、血脂異常、膽固醇吸收之疾病、動脈粥樣 硬化病、周圍閉塞性疾病、缺金性中風、糖尿病（尤其非 胰島素依賴型糖尿病）、代謝型症候群、糖尿病性腎病、 . 肥胖症、膽固醇膽石症、膽汁鬱積/肝纖維化、非酒精脂 _ 肪變性肝炎（NASH)、非酒精脂肪肝疾病（NAFLD)、牛^ 癣、癌症（尤其胃腸癌）、骨質疏鬆症、帕金森氏疾病 〇 (ParkinS〇n'S diSeaSe)、阿兹海默氏疾病（Alzheimer，s disease) 〇 因此，本發明亦係關於醫藥組合物，其包含如以上所定 義之化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 本發明同樣涵蓋如上所述用作治療活性物質、尤其用作 供治療及/或預防FXR調節劑（較佳為FXR激動劑）起作用之 疾病之用之治療活性物質的化合物。該等疾病包括高脂質 〇 及膽固醇含量（尤其高LDL-膽固醇）、高三酸甘油酯、低 祖-膽固醇、血脂異常、膽固醇吸收之疾病、動脈粥樣 - 硬化病、周圍閉塞性疾病、缺血性中風、糖尿病（尤其非 - 騰島素依賴型糖尿病）、代謝型症候群、糖尿病性腎病、 肥胖症、膽固醇膽石症、膽汁鬱積/肝纖維化、非酒精脂 肪變性肝炎(NASH)、非酒精脂肪肝疾病(Nafld)、牛皮日 癖、癌症（尤其胃腸癌）、骨質疏鬆症、帕金森氏疾病、阿 茲海默氏疾病。 在另-較佳實施例中，本發明係關於一種治療性及/或 135317.doc 41 200924755 預防性處理FXR調節劑（較佳為FXR激動劑）起作用之疾病 的方法。該等疾病包括高脂質及膽固醇含量（尤其高 膽固醇）、高三酸甘油酯、低HDL-膽固醇、血脂異常、膽 固醇吸收之疾病、動脈粥樣硬化病、周圍閉塞性疾病、缺 血性中風、糖尿病（尤其非胰島素依賴型糖尿病）、代謝型 . 症候群、糖尿病性腎病、肥胖症、膽固醇膽石症、膽汁鬱 • 積/肝纖維化、非酒精脂肪變性肝炎（NASH)、非酒精脂肪 ❺ 肝疾病（NAFLD)、牛皮癖、癌症（尤其胃腸癌）、骨質疏鬆 症、帕金森氏疾病、阿茲海默氏疾病，該方法包含將如以 上所定義之化合物投與人類或動物。 本發明亦涵蓋如以上所定義之化合物用於治療性及/或 預防性處理FXR調節劑（較佳為FXR激動劑）起作用之疾病 的用途。該等疾病包括高脂質及膽固醇含量（尤其高LDL-膽固醇）、高三酸甘油酯、低HDL_膽固醇、血脂異常、膽 固醇吸收之疾病、動脈粥樣硬化病、周圍閉塞性疾病、缺 〇 血性中風、糖尿病（尤其非胰島素依賴型糖尿病）、代謝型 ，侯群糖尿病性腎病、肥胖症、膽固醇膽石症、膽汁繫 積/肝纖維化、非酒精脂肪變性肝炎（NASH)、非酒精脂肪 ' 疾病（NAFLD)、牛皮癖、癌症（尤其胃腸癌）、骨質疏鬆 症、帕金森氏疾病、阿兹海默氏疾病。 、本發明亦係關於如上所述之化合物用於製備藥物的用 \ 中該等藥物可用於治療性及/或預防性處理受？狀激 動劑調節之疾; 忘，士、# 、 尤其用於治療性及/或預防性處理以下 疾病.同月曰質及膽固醇含量、高LDL_膽固醇、高三酸甘油 135317.doc -42· 200924755 醋、低HDL-膽固醇、血脂異常、動脈粥樣硬化疾病、糖 尿病、非胰島素依賴型糖尿病、代謝型症候群、肥胖症、 膽固醇膽石症、膽汁鬱積/肝纖維化、非酒精脂肪變性肝 炎（NASH)、非酒精脂肪肝病（NAFLD)、牛皮癬、膽固醇吸 收之疾病、癌症、胃腸癌、骨質疏鬆症、周圍閉塞性疾 - 病、缺血性中風、帕金森氏疾病及/或阿茲海默氏疾病。 . 該等藥物包含如上所述之化合物。 較佳為預防及/或治療高LDL膽固醇含量、高三酸甘油 ❹ 酯、血脂異常、膽固醇膽石症、癌症、非胰島素依賴型糖 尿病及代謝型症候群，尤其為高LDL膽固醇、高三酸甘油 酯含量及血脂異常。 為了測定式（I)化合物之活性，執行以下測試。關於結合 檢定之背景資料可見於：Nichols J S等人，"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome prolifer ator-activated receptor gamma ligand binding domain”，（1998) Anal. Biochem. 257: 112-119。 o 建構細菌及哺乳動物表現載體以產生與人類FXR(aa . 193-473)之配體結合域（LBD)融合的麩胱甘肽-s-轉移酶 (GST)及Gal4 DNA結合域（GAL)蛋白。為達成此建構，由 全長純系藉由聚合酶鏈反應（PCR)擴增編碼FXR LBD之序 列之多個部分且接著次選殖入質體載體内。藉由DNA序列 分析檢驗最終的純系。 藉由標準方法（Ausubel等人編輯之”最新分子生物學方法 (Current Protocols in Molecular Biology)，Wiley 出版社）， 135317.doc -43- 200924755 於大腸桿菌菌株BL21(pLysS)細胞中進行GST-LBD融合蛋 白之誘導、表現及後續純化。 放射性配體結合檢定法 以放射性配體置換檢定法評估測試物質與FXR配體結合 域之結合。該檢定法係於由50 mM Hepes (pH 7.4)、10 mM NaC卜5 mM MgCl2、0.01% CHAPS組成之緩衝液中執 行。對於96孔板中之各反應孔而言，在50 μΐ之最終體積 中，藉由震盪使40 ηΜ之GST-FXR LBD融合蛋白與10 pg麩 胱甘肽石夕酸纪SPA珠粒（PharmaciaAmersham)結合。添加放 射性配體（例如20 nM之2，N-二環己基-2-[2-(2,4-二甲氧基-苯基）-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺）及測試化合物，且執行閃燦 近似計數法。以96孔板執行所有結合檢定法且，利用 Packard TopCount使用 OptiPlates (Packard)量測所結合之配 體之量。在6χ10_9 Μ至2·5χ10_5 Μ測試化合物濃度之範圍 内作出劑量反應曲線且計算IC50值。 螢光素酶轉錄報導基因檢定法 在37°C下，在95% 02/5% C02蒙氣下，使幼倉鼠腎細胞 (BHK21 ATCC CCL10)生長於含有 10% FBS 之 DMEM 培養 基中。將細胞以1 〇5個細胞/孔之密度接種於6孔板中且接著 用pFA-FXR-LBD或表現質體加報導質體轉染。根據所提議 之方案用 Fugene 6試劑（Roche Molecular Biochemicals)逹 成轉染。繼轉染後六小時，藉由胰蛋白酶消化收穫細胞， 且以2χ105個細胞/孔之密度接種於96孔板中。在使細胞附 著24小時之後，將培養基移除且用100 μΐ含有測試物質或 135317.doc •44· 200924755 對照配體之無酚紅培養基（最終DMSO濃度：0.4%)置換。 隨後始用測試物質與細胞培養24小時後，丟棄5〇卜丨上清液 且接著添加50 μΐ螢光素酶恆光試劑（Luciferase Constant-Light Reagent)(R〇che Molecular Biochemicals) 以溶解細胞 並引發螢光素酶反應。用packard T〇pCount偵測發光，作 為對螢光素酶活性之度量。在測試物質存在下之轉錄活化 係以發光變化倍數（與在測試物質不存在之情況下所培養 ❹

之細胞相比）表示。EC50值係使用XLfit程式（ID Business Solutions Ltd. UK)來計算。 在至少一種上述檢定法中，式⑴之化合物具有較佳為 〇·1 πΜ至10 μΜ，更佳為0.1 nM至100 nM之活性（EC50或 IC50)。 舉例而言’在上述檢定法中’以下化合物顯示以下EC50 及ic5G值： 實例 SPA 結合 ICse [μΜ】 1 0.013 2 0.006 3 0.030 4 0.032 5 0.032 6 0.073 7 0.004 8 9.505 9 0.029 10 0.705 135317.doc -45- 200924755

11 0.010 12 0.357 13 0.153 14 0.219 15 0.037 16 0.596 17 0.906 18 0.860 19 0.129 20 0.902 21 0.009 22 0.009 23 0.010 24 0.057 25 0.002 26 0.094 27 0.016 28 0.034 29 0.029 30 0.0002 31 0.009 32 0.026 33 0.055 34 0.006 35 0.440 36 0.259 37 0.064 38 0.165 39 0.005 135317.doc -46- 200924755

40 0.014 41 0.018 42 0.007 43 0.014 44 0.003 45 0.086 46 0.012 47 0.096 48 1.740 49 0.404 50 0.046 51 0.440 52 0.029 53 0.068 54 0.003 55 0.002 56 0.006 57 0.002 58 0.005 59 0.007 60 0.002 61 0.003 62 0.019 63 0.013 64 0.069 65 0.005 66 0.012 67 0.007 68 0.037 135317.doc -47- 200924755

69 0.002 70 0.011 71 0.002 72 0.016 73 0.005 74 0.006 75 0.005 76 0.013 77 0.003 78 0.044 79 0.080 80 0.115 81 0.018 82 0.027 83 0.005 84 0.077 85 0.010 86 0.002 87 3.985 88 0.190 89 0.006 90 0.003 91 3.035 92 0.027 93 0.010 94 0.007 95 2.523 96 0.007 97 0.030 135317.doc -48- 200924755 98 4.613 99 0.525 100 1.760 101 3.445 ❹ 式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物，例 如呈用於經腸、非經腸或局部投與之醫藥製劑形式。舉例 而言，其可（例如）以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠 膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式經口投 與；（例如）以栓劑形式經直腸投與；（例如）以注射溶液或 懸浮液或輸注溶液形式非經腸投與；或（例如）以軟膏、乳 膏或油劑形式局部投與。經口投與較佳。 醫藥製劑之製備可以任何熟習此項技術者所熟知之方式 藉由使視需要與其他治冑上有價值之物質組合的所述式！ 化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽連同適合之無毒、惰 性、治療相容性固體或液體載劑物質及視需要之常用醫藥 佐劑一起形成草本投藥形式來實現。 ❷ 適當之載劑物質不僅可為無機載劑物質，而且可為有機 载劑物質。因此’例如’乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑 石、硬脂酸或其鹽可用作錠劑、包衣鍵劑、糖衣藥丸及硬 二膠囊之載劑物質。適用於軟明膠膠囊之载劑物質為 性植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇(然而視活 载劑二之適性用質而定，在軟明膠膠囊之情況下，可能不需要 . 相於製備溶液及糖漿之載劑物 疋醇、卜夕 ,’、 、轉化糖及其類似4勿。適用於注射溶液之載劑 1353J7.doc •49- 200924755 ㈣為（例如）水、醇、多元醇、甘油及植物油。適用於 劑之載劑物質為（例如）天然或硬化油m半液體 或液體多元醇。適用於局部製劑之載劑物質為甘油酯、半 合成及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂 肪醇、留醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 曰

❹ 常用穩定劑、防腐劑、濕_及乳化劑、稠度改良劑、 風味改良劑、用於改變渗透塵之鹽、緩衝物質、增溶劑、 著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑可考慮用作醫藥佐劑。 視待控制之疾病、患者之年齡與個體條件及投藥模式而 定，式I化合物之劑量可在寬限度内變化，且當然在各特 定情況下應適合於個別要求。對於成年患者，可考慮約i 至1000 mg、尤其約1至300 mg之每日劑量。視疾病之嚴重 程度及精確的藥物動力學概況而定，可以一或若干每曰劑 量單位（例如以1至3個劑量單位）投與化合物。 醫藥製劑適宜含有約^500 mg、較佳〖-μο mg之式〗化合 物。 【實施方式】 以下實例用於更詳細地說明本發明。然而不希望其以任 何方式限制本發明之範圍。 實例 縮窝 DMAP=4-二曱基胺基吡啶；DMF=N，N-二甲基甲醯胺； DMSO=二甲亞颯；NaHC03=碳酸氫鈉；Na2S04=硫酸鈉； h=小時；HATU=1-[雙（二甲基胺基）亞甲基]_1Η_12,3_三唑 135317.doc -50- 200924755 幷[4,5-b]"比鍵_3_氧化物六氟磷酸睐. 瓜，氣化氫； HPLC:高效液相層析法；ISP=正離子哈逾,财上 、 貝務（模式）；ISN=負 離子喷霧（模式）；min=分鐘；Li〇H=急备儿μ 、 虱氧化鋰；MS=質 譜；NH4C1=氣化銨；NMR=核磁共振.p_^ 佩，保護基；R=任何 基團，rt-至 >皿’ Si〇2=二氧化石夕凝膠；thf=四氯〇夫〇南 X=鹵素。 通用備註 在適當時，在氮氣或氬氣蒙氣下執行反應。若未另外提 © 及，則對於活體外概況研究而言使用對映異構體或非對映 異構體之混合物。 實例1 2-[2-(3·氣-苄基）-5,6-二氟-苯并咪唑·ι_基】·2，Ν_二環己基_ 乙醯胺 步驟1 : (2-胺基-4,5-二氟·苯基）_胺基甲酸第三丁酯 將 4,5-一 氣-2-硝基-苯胺（5.9 g’ 33.9 mmol，1 ·〇 當量； [CAS RN 78056-39-0])添加至二碳酸二-第三丁酯（14 8 g， 67.8 mmol，2.0當量；[CAS RN 24424-99-5])與 4-二甲基胺 基0比啶（0.21 g，1.7 mm〇l，〇.〇5當量；DMAP ; [CAS RN 1122-58-3])於THF(100 mL)中之溶液中，且將混合物在室 溫下攪拌72小時。在減壓下將溶劑蒸發且用乙酸乙酯自 NaHC03飽和溶液中萃取粗反應產物。將有機相經由 NajO4乾燥，將殘餘物溶解於二氣甲烷中且冷卻至〇。〇。 緩慢添加三氟乙酸（7.73 g，67.8 mmol，2.0當量）且將反應 135317.doc 200924755 混合物在0°C下攪拌48小時。添加2 N NaOH溶液以將溶液 pH值調整至7。將有機層分離且在減壓下蒸發。將殘餘物 溶解於乙酸乙酯中且將產物自NaHC〇3飽和溶液中萃取， 將有機相經由NaeO4乾燥且將中間物經由Kieseigel層析法 为離。將純化產物（4.28 g’ 15.6 mmol，1 .〇當量）溶於 DMF(50 mL)中且添mNH4C1飽和溶液（13 mL)。添加鋅粉 (5·10 g，78.0 mmol，5.0當量）且將懸浮液在8(rc下攪拌3〇 分鐘且在室溫下另攪拌2小時。將殘餘固體濾出且將有機 層蒸發。將產物用乙酸乙酯自NaHC〇3飽和溶液萃取，將 有機層經由NaaSO4乾燥且將粗反應產物經由Kieseigei層析 法純化。1H NMR (300 MHz，DMSO) : δ 1.46 ( s，9H)，5.03 (寬單峰，2Η)，6·65 (dd，J=8.2 Hz，J=12.9 Ηζ，1Η)，7,30 (dd，J=8.9 Ηζ，J=12.3 Ηζ，1Η)，8.38 (寬單峰，1H)eMS (ISN) : 243.4 [M-H]·。 步驟2 : 將環己烧甲链（25.80 mg’ 27.08 pL ’ 0.23 mmol，1·5 當 量；[2043-61-0])添加至（2-胺基-4,5-二氟-苯基）_胺基甲酸 第三丁酯（36.64 mg，0.15 mmol，1.0當量）於甲醇（2.0 mL) 中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌。在30分鐘之後，添 加（3 -氯-苯基）·乙酸（34.12 mg ’ 0.20 mmol，1.33 當量； [CAS RN 1878-65-5])及異氰環己烷（16,38 mg，18.41 μί， 0.15 mmol，1.0當量；[931-53-3])且在室溫下持續攪拌2小 時。添加4 M HC1於二噁烷（0.2 mL)中之溶液且將反應混合 物在室溫下授拌隔夜》在減壓下移除溶劑混合物且藉由逆 135317.doc -52- 200924755 相製備級HPLC用乙腈/水之梯度溶離來純化，得到15 7 mg(21%)標題化合物。MS (ISP) : 500.2 [M+H]+。 實例2 2，N-—環己基-2-[5,6-二氟-2-(4-異丙基-节基）-苯并啼峻_1_ 基]-乙醮胺 . 用（4-異丙基·苯基）_乙酸（[CAS RN 4476-28-2])置換（3- 氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP) : 508.4 [M+H]+。 〇 實例3 2，N-二環己基-2-[2-(4-乙氧基-苄基）-5,6-二氟-苯并咪峻_ι_ 基】-乙醢胺 用（4-乙氧基-苯基）-乙酸（[CAS RN 4919-33-9])置換 氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。Ms (ISP) : 510.3 [M+H]、 實例4 2，N-二環己基-2·[5,6-二氟·2_(3-甲氧基节基）-苯并味嗅小 基】-乙醢胺 - 用（3-甲氧基-苯基）-乙酸（[CAS RN 1798-09-0])置換（3_ 氯-苯基）_乙酸’類似於實例1製備此標題化合物，Ms (ISP) : 496.2 [M+H]+。 實例5 2，N-二環己基-2-[2-(3,4·二甲氧基-苄基）·5,6-二氟·苯并咪 峻-1-基】-乙班胺 用（3,4-一甲氧基-苯基）-乙酸（[CAS RN 93-40-3])置換（3 135317.doc -53- 200924755 氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。Ms (ISN) : 526.0 [M+H]、 實例6 2’N- —環己基-2-【5，6 -二氟-2-(2-幾基-节基）_苯并味嗤 基]-乙醯胺 用（3-羥基·苯基）-乙酸（[CAS RN 621-37-4])置換（3_氣-苯 基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。Ms (Isp): 482.5 [M+H]+。 ® 實例7 2，N-二環己基-2-[2-(2,4-二氟-苄基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1β 基]-乙醢胺 用（2,4-二氟^-苯基）-乙酸（[CAS RN 81228-09-3])置換（3· 氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。Ms (ISP) : 502.1 [M+H]+ 〇 實例8 • 2-{2-【(4-氯-苯基）-羥基-甲基]·5,6-二氟-苯并咪唑·i•基卜 2，N-二環己基-乙醮胺 * 用（4-氣-苯基）_經基乙酸（[CAS RN 492-86-4])置換（3-氣_ 苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP): 516.2 [M+H]+。 實例9 2-{2-[(R)-(4-氯-苯基）-幾基-甲基】_5,6_二氟-苯并咪嗅_1_ 基}-2，N-二環己基-乙斑胺 用（R)-(4-氣-苯基）-經基乙酸（[CAS RN 32189-36-9])置換 135317.doc -54- 200924755 (3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例丨製備此標題化合物。ms (ISP) : 516.3 [M+H]+。 實例10 2，N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-((S)-羥基·苯基_甲基）苯并咪 峻-1·基】-已雄胺 用（S)-羥基苯乙酸（[CAS RN 17199-29-0])置換（3_氣_苯 基）-乙酸’類似於實例1製備此標題化合物。Mg (is p): 482.5 [M+H]+。

實例11 (+)-2，]^-二環己基-2-[5,6-二氟-2-((尺)-經基_笨基_甲基）_苯 并咪唑-1-基】·乙醢胺 用（R)-經基苯乙酸（[CAR RN 611-71_2])置換（3_氣_苯基）_ 乙酸’類似於實例1製備此標題化合物。藉由對掌性製備 級HPLC(Chiralcel OD)用異丙醇/庚烷之梯度溶離來執行立 體異構體之分離。MS (ISP) : 482.5 [M+H]+。 實例12 2，N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-((8)-經基-苯基_甲基）_苯并咪 嗤-1-基]-乙班按 用（S)·羥基苯乙酸（[CAS RN 17199-29-0])置換（3_氣_笨 基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物^ Ms (Isp): 482.4 [M+H]+ » 實例13 2-{2-[(R)-(3-氯-苯基）羥基-甲基]-s，6-二氟·苯并味也小 基}-2，义二環己基-乙醯胺 135317.doc -55· 200924755 用（R)-(3-氣-苯基）-羥基乙酸（[CAS RN 61008 98 8])置換 (3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例丨製備此標題化合物。 (ISP) : 516.3 [M+H]+。 實例14 2_{2-【(S)-(3-氯-苯基）-羥基-甲基】_5,6二氟_苯并咪唑·^ . 基}-2，]\-二環己基-乙醢胺 用（S)-(3-氣-苯基）-羥基乙酸（[CAS RN 32222-43-8])置換 (3-氣-苯基）-乙酸’類似於實例1製備此標題化合物。Ms ❿ （ISP) : 516.3 [M+H].。 實例15 2，N-二環己基-2-{2-[(R)-(3,4-二氯-苯基）-羥基·甲基】_5,6 二氟-苯并咪唑-1·基卜乙醢胺 用（R)-(3,4-二氣-苯基）-經基乙酸（[CAS RN 51359-76-3J) 置換（3 -氣·苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。 MS (ISP) : 550.3 [M+H]+。 _ 實例16 2，Ν-二環己基-2-{2-[(2,3-二氣-苯基）-經基-甲基】_5,6-二氟_ 苯并咪唑-l-基}-乙醢胺 用（2,3-二氯-苯基）-羥基乙酸（[CAS RN 35599-91-8])置換 (3-氣-苯基）-乙酸’類似於實例1製備此標題化合物。Ms (ISP) : 550_3 [M+H]、 實例17 2，N-二環己基_2-【5,6-二氟·2-(經基- «tfc咬_2_基-甲基）-笨并 咪唑-1-基]-乙醢胺 •56- 135317.doc 200924755 用經基-0比咬-2-基-乙酸（[CAS RN 89791-91-3])置換（3_ 氯-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP) : 483.5 [M+H]+。 實例18 2，N-二環己基-2-【5,6-二氟-2·(輕基咬-3-基-甲基）_苯并 咪唑-1-基】-乙醢胺

用羥基-吡啶-3-基-乙酸（[CAS RN 49769-60-0])置換（3_ 氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。Ms (ISP) : 483.5 [M+H]+。 實例19 2，N-二環己基-2-{2-丨1-(3,4-二氣-苯基）-1-經基-乙基]_5,6_ 二氟-苯并咪唑-l-基}-乙醢胺 用 2-(3,4-二氯-苯基）-2-羥基丙酸（[CAS RN 75122-96-2J) 置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。 MS (ISP) : 564.3 [M+H]+。 實例20 2，N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-(1-羥基-1-吡啶-2-基-乙基）_苯 并咪唑-1-基]-乙醢胺 用2-羥基-2-吼啶-2-基-丙酸（[CAS RN 115919-16-9])置換 (3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。Ms (ISP) : 497.6 [M+H]+。 實例21 2，N-二環己基-2-[5,6_二氟_2-(甲氧基苯基-甲基）-苯并咪 唑-1-基]-乙醯胺 135317.doc -57· 200924755 用甲氧基-苯乙酸（[CAR RN 7021-09-2])置換（3-氣-苯 基）_乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP): 496.2 [M+H]+。 實例22 2，N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基）-苯并 . 咪唑-1_基]-乙醯胺 用（R)-甲氧基-苯乙酸（[CAR RN 3966-32-3])置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP): © 496.6 [M+H]+。 實例23 (-)-2，N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基）-苯并咪唑-1-基]-乙醢胺 用（R)-甲氧基-苯乙酸（[CAR RN 3966-32-3])置換（3-氣-笨基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。藉由對掌性 製備級HPLC(Chiralpak AD)用異丙醇/庚烷之梯度溶離來執 行立體異構體之分離。MS (ISP) : 496.5 [M+H]+。 ❹ 實例24 (+)-2-環己基-N-環戊基-2-[5,6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-曱基）-苯并咪唑-1-基】-乙醢胺 用（R)-甲氧基-苯乙酸（[CAS RN 3966-32-3])置換（3-氣·苯 基）-乙酸且用異氰環戊烷（[CAS RN 68498_54_4])置換異氰 環己烷，類似於實例1製備此標題化合物。藉由對掌性製 備級HPLC(Chiralpak AD)用異丙醇/庚烷之梯度溶離來執行 立體異構體之分離。MS (ISP) : 482·5 [M+H]+。 135317.doc -58· 200924755 實例25 (-)-(S)-2，N·二環己基-2-【5,6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲 基）-苯并咪唑-1-基】-乙醯胺 用（S)-曱氧基-苯乙酸（[CAS RN 26164-26-1])置換（3-氯-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。藉由對掌性 . 製備級HPLC(Chiralpak AD)用異丙醇/庚烷之梯度溶離來執 行立體異構體之分離。MS (ISP) : 496.5 [M+H]+。 實例26 © (-)-(R)-2，N-二環己基-2·[5,6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲 基）-苯并咪唑-1-基】-乙醯胺 用（S)-甲氧基-苯乙酸（[CAS RN 26164-26-1])置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。藉由對掌性 製備級HPLC(Chiralpak AD)用異丙醇/庚烷之梯度溶離來執 行立體異構體之分離。MS (ISP) : 4S>6.6 [M+H]+。 實例27 (-)-(S)-2·環己基-N-環戊基-2-[5,6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯 〇 基-甲基）-苯并味峻-1-基】-乙雄胺 , 用（S)-甲氧基-苯乙酸（[CAS RN 26164-26-1])置換（3-氯- 苯基）-乙酸且用異氰環戊烷（[CAS SN 68498-54-4])置換異 氰環己烷，類似於實例1製備此標題化合物。藉由對掌性 製備級HPLC(Chiralpak AD)用異丙醇/庚烷之梯度溶離來執 行立體異構體之分離。MS (ISP) : 482.4 [M+H]+。 實例28 (+)-(R)-2-環己基-N-環戊基-2-【5,6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯 135317.doc -59· 200924755 基-甲基）-苯并咪唑_1_基卜乙醯胺 用（S)-甲氧基-苯乙酸（[CAS RN 26164-26-1])置換（3-氣-苯基）-乙酸且用異氰環戊烷（[CAS SN 68498-54-4])置換異 氰環己烧，類似於實例丨製備此標題化合物。藉由對掌性 製備級HPLC(Chiralpak AD)用異丙醇/庚烷之梯度溶離來執 行立體異構體之分離。MS (ISP) : 482.4 [M+H]+。 實例29 2-[2-(苯并[1，3】間二氧雜環戊烯_5_基_甲氧基曱基）_5,6_二 氟_苯并咪唑-1_基卜2，N•二環己基_乙醢胺 用苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基_曱氧基-乙酸（[Cas rn 112579-50-7])置換（3-氣-苯基）_乙酸，類似於實例J製備標 題化合物》MS (ISP) : 540.5 [M+H]+。 實例30 (-)-2-[2-(苯并【13】間二氧雜環戊烯_s_基曱氧基甲基 5.6- 二氟-苯并咪唑基卜2 ]^_二環己基_乙醢胺 用苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基_甲氧基_乙酸（[CAs rn 112579 50 7])置換（3-氣_苯基）_乙酸，類似於實例1製備標 題化合物。藉由對掌性製備級HpLC(Chiralpak AD)用異丙 醇/庚烷之梯度溶離來執行立體異構體之分離。MS (isp): 540.5 [M+H]+。 實例31 (+)-2-丨2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5基甲氧基甲基卜 5.6- 二氟·苯并咪唑基卜2N二環己基乙醢胺

用苯并[1，3]間二氧雜環戊稀-5-基-曱氧基-乙酸（[CAS RN 135317.doc 200924755 1 12579-50-7])置換（3_氣_苯基）_乙酸，類似於實例1製備標 題化合物。藉由對掌性製備級HPLC(Chiralpak AD)用異丙 醇/庚烧之梯度溶離來執行立體異構體之分離。MS (lsp): 540.5 [M+H]+ 〇 實例32 2，N-二環己基·2-{5,6-二氟-2_[(2-氟-5-甲氧基-苯基)_甲氧 基-甲基】·苯并咪唑-l-基}•乙醢胺 用（2-氟-5·曱氧基-苯基）_甲氧基-乙酸（依據a. CarlSson， H. Corrodi, B. Waldeck Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2271-2285所述之一般說明由2_氟_3_曱氧基苯曱醛[CAs RN 105728-90-3]製備）置換（3_氣-苯基卜乙酸，類似於實例1製 備此標題化合物。MS (ISP) : 544.4 [M+H]+。 實例33 2，N-二環己基·2-{5,6-二氟-2-[(2-氟-4·甲氧基-苯基）·甲氧 基-甲基]-苯并味嗅-l-基}-乙雄胺 用（2-氟-4-曱氧基-苯基）_甲氧基-乙酸（[CAS rn 701263-54-9])置換（3-氣-苯基）·乙酸，類似於實例1製備此標題化 合物。MS (ISP) : 544.4 [M+H]+。 實例34 2，]^-二環己基-2-{2-[(3,5-二氟_苯基）_甲氧基_甲基】_5,6-二 氟•苯并咪唑-1-基卜乙醮胺 用（3,5-二氟-笨基）_ 甲氧基·乙酸（[caS RN 253324-72-0]) 置換（3-氣-笨基）-乙酸’類似於實例1製備此標題化合物。 MS (ISP) : 532.4 [M+H]+。 135317.doc •61 - 200924755 實例35 2，N-二環已基_2-{2-【(4-乙氧基-2,6-二氟-苯基）_甲氧基-甲 基】-5,6-二氟-苯并咪唑a·基丨-乙醯胺 步驟1 : 1-乙氧基-3,5-二氟-苯【CAS RN 144891-25-8】

將碳酸鉀（3 1.87 g’ 230.6 mmol，3.0當量）逐份添加至 3，5-二氟-笨酌·（io.o g’ 76.87 mmol，1.〇 當量）與蛾乙烧 (28.77呂’14.91111[，184.49 111111〇卜2.4當量）於丙酮（150 mL)中之溶液中’且將反應混合物加熱至回流歷時6小時。 將反應混合物過濾，將濾液傾注於冰水中且接著用乙酸乙 酯萃取。將有機層用水洗條，經由Na2S04乾燥且藉由在減 壓下蒸發來濃縮，得到7.60 g(63%)標題化合物。iH NMR (300 MHz，CDC13) : δ 1.41 (t，J=7.5 Hz，3H)，3.99 (q，J=7.5

Hz，2H)，6.36-6.43 (m，3H)。 步驟2 : (4-己氧基-2,6-二氟-苯基）-羥基乙酸乙酯 將 n-BuLi(31.13 mL，49.80 mmol，1.05 當量；1.6 Μ溶 液’於己烧中）在-l〇〇°C下在1小時内添加至ι_乙氧基_3,5_ 一氟-本（7.50 g , 47.42 mmol，1.0 當量）與 Ν-(2-二甲基胺 基-乙基）-N，N'，N，-三甲基-乙烷-1，2-二胺（8.63 g，10.40 mL，49.80 mmo卜1.05當量）於無水THF(125 mL)中之溶液 中。在45分鐘期間内緩慢添加乙醛酸乙酯（9 68 g，94 85 mmol，2.0當量）於曱苯（19 mL)中之溶液且在_10(TC下持續 攪拌2小時。移除冷卻浴且在_30Τ：τ，添加2 μ HC1溶液 135317.doc -62- 200924755 (105 mL)。藉由在減壓下蒸發將溶液濃縮且將反應混合物 用乙酸乙酯（3 X100 mL)萃取。將所組合之有機相經由 MgS〇4乾燥且藉由在減壓下蒸發來濃縮。藉由二氧化石夕柱 層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco Inc·)用 庚烷/乙酸乙酯之梯度溶離純化粗產物，得到8.2 g(66%)標 • 題化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.24 (t，J=7.5 Hz 3H), 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.47 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.〇〇 (q} J=7.5 Hz, 2H), 4.28 (q, J=7.5 Hz, 2H), 5.38 (d, J=6.0 Hz, © 1H)，6.41-6.47 (m, 2H)。 步驟3 : (4-乙氧基-2,6-一氣-苯基）-甲氧基··己酸已醋 將埃甲烧（21.82 g’ 9.78 mL，153.70 mmol，1 〇.〇 當量） 及氧化銀（1)(7.12 g，30.74 mmol ’ 2.0當量）添加至（4_乙氧 基-2,6-二氟-苯基）-羥基乙酸乙酯（4.〇 g，15.37 mmol，h〇 當量）於曱苯（50 mL)中之溶液中且將反應混合物加熱至 ❹ 60 c歷時1 8小時。將反應混合物過渡，將濾、液傾注於冰水 中且接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，經由 • Na2S〇4乾燥且藉由在減壓下蒸發來濃縮，得到4.1 g(97%) 標題化合物。NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.25 (t，J=7 5 Hz，3H)，1.41 (t，J=7.5 Hz，3H)，3.43 (s，3H)，4.01 (q，J=7 5 Hz，2H)，4.26 (q，J=7.5 Hz，2H)，5.05 (s，1H)，6.43-6,48 (m， 2H)。MS (ISP): 292.3 [M+NH4]+。 步驟4 : (4-乙氧基-2,6-二氟-苯基）_甲氧基_乙酸 135317.doc -63- 200924755 將1 M LiOH溶液（17.5 mL)添加至溶於THF(75 mL)及曱 酵（15 mL)中之（4-乙氧基-2,6-二氟-苯基）-甲氧基-乙酸乙酯 (4.0 g ’ 14.58 mmol，1.0當量）中且將反應混合物在室溫下 攪拌4小時。添加1 M HC1溶液（25 mL)，且藉由在減壓下 蒸發來移除有機溶劑，且用乙酸乙酯萃取殘餘物。將有機 層用水洗滌，經由NazSCU乾燥且藉由在減壓下蒸發來濃 縮，得到3.5 g(98%)標題化合物。4 NMR (300 MHz， DMSO)： δ 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.06 (q, J=7.5 Hz，2H)，4.97 (s，1H)，6.73-6.76 (m，2H)。MS (ISP) : 245.3 [M-Η]·。 步驟5 : 用（4-乙氧基-2,6-二氟-苯基）-甲氧基-乙酸置換（3_氣-苯 基）-乙酸’類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP): 576.5 [M+H]+ 〇 實例36 2，N-二環己基-2-{2-【(2,6-二氟-苯基）-甲氧基-甲基】-5,6-二 氣苯并味峻_1-基}-已酸胺 用（2,6-二氟-苯基）-曱氧基-乙酸（依據八.匸31*138 011,1·!. Corrodi, B. Waldeck Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2271-2285 所述之一般說明由2,6-二氟-苯曱醛[CAS RN 437-81-0]製 備）置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合 物。MS (ISP) : 532.3 [M+H]+。 實例37 2，N-二環己基-2-{2-[(2,3-二氟·苯基）·甲氧基-甲基卜5,6_二 135317.doc • 64 - 200924755 氟-苯并咪唑-1-基h 6醢胺 用（2,3-二氟-苯基）-甲氧基-乙酸（依據八.匸8出3011，^1. Corrodi, B. Waldeck Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2271-2285 所述之一般說明由2,3-二氟-苯甲醛[CAS RN 2646-91-5]製 備）置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合 物。MS (ISP) : 532.4 [M+H]+。 實例38 2，N-二環己基-2-【5,6-二氟-2·(2-羥基-1-苯基-乙基）_苯并咪 嗤-1-基】-己随胺 用3-羥基-2-苯基-丙酸（[CAS RN 552-63-6])置換（3-氣-苯 基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP): 496.6 [M+H]+。 實例39 2-[2_(3-氣-苄基）-5·氟-苯并咪唑j•基卜2，N_二環己基_乙 醢胺 向（2-胺基-5 -氟-苯基）_胺基甲酸第三丁酯（33 94 mg， 0·15 mmol，1.0當量；wM j Bamford，M_J.Alberti,N·

Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle5 j. T. Townsend, D. M. Wilson, J. WitheHngt〇n Bi00rg. Med· Chem. Lett. 2005, 15, 3402_ 3406中所述製備）於甲醇（2 q紅）中之溶液中添加環己烧甲 酿（25·8〇 mg ’ 27·08 吣 ’ 0.23 mmo卜 1.5當量；[2043-61- 〇])且將混σ物在至溫下授拌。3()分鐘之後，添加氣-苯 135317.doc * 65 - 200924755 基）-乙酸（34.12 mg，0.20 mmol，1·33 當量；[CAS RN 1878-65-5])及異氰環己烧（16.38 mg，18.41 pL , 0.15 mmol，ι·〇當量；[931_53-3])且在室溫下持續攪拌2小時。 添加4 M HC1於二噁烷（0.2 mL)中之溶液且將反應混合物在 室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑混合物且藉由逆相製 備級HPLC用乙腈/水之梯度溶離來純化，得到2.i mg(3%) 標題化合物。MS (ISP) : 482.3 [M+H]+。 實例40

2，N-二環己基-2-[5-氟-2-(4-異丙基-苄基）-苯并味嗅小基卜 乙醢胺 用（4-異丙基-苯基）-乙酸（[CAS RN 4476-28-2])置換（3_ 氣-苯基）·乙酸，類似於實例39製備此標題化合物。MS (ISP) : 490.1 [M+H]+。 實例41 2，N-二環己基_2-[2-(4-乙氧基_苄基）-5-氟·苯并咪唑·1基】_ 乙酸胺 用（4-乙氧基-苯基）-乙酸（[CAS RN 4919-33-9])置換（3 氯-苯基）-乙酸’類似於實例39製備此標題化合物。Ms (ISP) : 492.3 [M+H]+。 實例42 2，N-二環己基_2_[5-氟_2_(3_甲氧基-节基）·苯并咪唑]基卜 已酿胺 用（3-甲氧基-苯基）-乙酸（[CAS RN 1798-09-0])置換（3_ 氣-苯基）-乙酸，類似於實例39製備此標題化合物。Ms 135317.doc -66- 200924755 (ISP) : 478.3 [M+H]+。 實例43 2，N_二環己基-2-[2-(3,4-二甲氧基-苄基）_5_氟_苯并咪唑+ 基】-乙雄胺 用（3,4-二甲氧基-苯基）-乙酸（[CAS rn 93-40-3])置換（3 氯-苯基）-乙酸’類似於實例39製備此標題化合物。Ms (ISP) : 508.3 [M+H]+ 〇 實例44

❹ 2，N-二環己基-2-[2-(2,4-二氟-苄基）_5_氟-苯并咪唑q基卜 乙醢胺 用（2,4-二氟-苯基）乙酸（[CAS RN 81228·〇93])置換 氯-苯基）-乙酸，類似於實例39製備此標題化合物。Ms (ISP) : 484·3 [M+H]、 實例45 2-{2_[(4-氣-苯基）-經基·甲基卜5_故·苯并咪唾^基卜2 二 環己基醢胺 用（4-氣-苯基）-經基乙酸（[CAS RN 492_864])置換（3氣_ 苯基）-乙酸，類似於實例39製備此標題化合物。ms (ISP) : 498.3 [M+H]+。 實例46 2，N-二環己基-2-[5-氟·2·(甲氧基·苯基_甲基）苯㈣嗅小 基]-乙醢胺 用甲氧基-苯乙酸（[CARRN7〇21_〇9_2])置換（3•氯一苯 基）-乙酸，類似於實例39製備此標題化合物。ms (isp): 135317.doc -67. 200924755 478.3 [M+H]+。 實例47 2-(2-苄基-6-氣-5-氟··苯并咪唑-i_基）_2，Ν·二環己基-乙醢胺 用（2-胺基-4-氣-5-氟-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（[c AS RN 579474-50-3];如 WO 03/066 623 A1(F, Hoffmann-La Roche AG)中所述製備）置換（2-胺基_4,5-二氟-苯基）·胺基甲 酸第三丁酯（實例1，步驟1)且用苯乙酸（[CAS RN 103-82-2])置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合 物。MS (ISN) : 480.3 [M-Η]·。 實例48 2-[6-氣-5-氣-2-(羥基·苯基甲基）·苯并咪唑小基卜2，N_二環 己基-乙醢胺 用羥基苯乙酸（[CAS RN 90-64-2])置換苯乙酸，類似於 實例47製備此標題化合物。MS (ISP) : 497.6 [M+H]+。 實例49 2-(2·苄基-苯并咪嗅-1-基）_2，N-二環己基·乙醢胺 用（2-胺基-苯基）-胺基曱酸第三丁酯rn 146651- 75-4]，如 C. Τ· Seto, J. P. Mathias，G. M. Whitesides J. Am. Chem_ Soc. 1993, 1 15, 1321-1329 中所述製備）置換（2-胺基- 4,5-二氟-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（實例1，步驟丨）且用苯 乙酸（[CAS RN 103-82-2])置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於 實例1製備此標題化合物。MS (ISP) : 430.5。 實例50 2_環己基-2_[5-氟-2_((R)_甲氧基_苯基_甲基苯并咪唑小 135317.doc •68- 200924755 基]-N-(4-羥基-環己基）-乙醯胺 步驟1 : N -节基-2-環己基-2-[5-故-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基）-苯并 咪唑-1-基】-乙醢胺 向（2-胺基-5-氟-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（4.0 g，17.68 mmol，1.0 當量；WM.J.Bamford，M.J.Alberti，N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. ^ Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J.

Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15，3402-3406中所述製備）於甲醇（50 mL)中之溶液中添加環己烷曱 醛（1.98 g，2.13 mL，17.68 mmol，1,0 當量；[2043-61-0]) 且在室溫下攪拌混合物。30分鐘之後，添加（R)-甲氧基-苯 乙酸（2.94 g，17.68 mmol，1.0 當量；[CAS RN 3966-32-3]) 及異氰基曱基苯（2.07 g，2.15 mL，17.68 mmol，1.0 當 量；[93 1-53-3])且在室溫下持續攪拌2小時。添加4 M HC1 於二噁烷（1 8 mL)中之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌 _ 隔夜。在減壓下蒸發濃縮溶液，藉由添加1 M NaHC03溶 液將pH值調整至9且用二氣曱烷萃取水層。將所組合之有 機相經由MgS04乾燥且在減壓下蒸發濃縮。藉由二氧化矽 柱層析，使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion, Isco Inc.)，用庚烷（+1%三乙胺）/乙酸乙酯之梯度溶離純化粗產 物，得到 5.9 g(69%)標題化合物。NMR (300 MHz， CDC13)： δ 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3H), 135317.doc •69- 200924755 3.43 (s，3H)，4.01 (q，卜7·5 Hz，2H)，4 % (q，J=7 5 Hz， 2H), 5.05 (s, 1H), 6.43-6.48 (m, 2H) 〇 MS (ISP) : 486.4 [M+H]+。 步驟2 : 環己基_【5-氣-2-((R)_甲氧基苯基.甲基）_苯并咪峻·！·基】_ 乙酸 ‘ 在〇C下’在1小時内，將亞硝酸鈉（18.47 g，267.76 mm〇1，22·0當量）分成數小份添加至N-苄基-2-環己基·2-[5-氟2 ((R)-曱氧基_苯基·甲基）_苯并咪唑」基]乙醯胺（5.9工 g，I2·17 mm〇l，U當量）於乙酸（40 mL)與乙酸酐（8〇 mL) 之混合物中之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜，溫熱至室 溫。減壓蒸發，將溶液濃縮，藉由添加i M NaHC〇3溶液 將pH值調整至9且用乙醚萃取水層。將所組合之有機相經 由MgS〇4乾燥且在減壓下蒸發濃縮。將粗產物溶解於 THF :水之混合物（3:1，4〇 mL)中且添加u〇h(2 g， ❹ 121_71 mm〇b 10.0當量）於過氧化氫（2 76 g，24.84社， 243.42 mmol，20.0當量，· 30%水溶液）中之預製溶液且在 .室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發濃縮溶液，藉由添加乙 酸將pH值調整至4且用乙醚萃取水層。將所組合之有機相 經由MgS〇4乾燥且在減壓蒸發濃縮。藉由二氧化矽柱層析 法使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用 庚烷（+1%乙酸）/乙酸乙酯之梯度溶離純化，得到標題化合 物，其為兩種潔淨的非對映異構體：1·52 g異構體a(32〇/〇) 及1.50 g異構體B(31%)，以及0.90 g混合溶離份（19%)。異 135317.doc 70· 200924755 構體 A : MS (ISP) : 397.3 [M+H]+。異構體 B : MS (ISP): 397.1 [M+H]+。混合溶離份：MS (ISP) : 3 97.1 [M+H]+。 步驟3 : 將三乙胺（51.1 mg，70.0 μί，0·50 mmol，2.0 當量）及 HATU(124.7 mg，0_33 mmol，1.3 當量）添加至環己基-[5-. 氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基）·苯并咪唑-1-基]-乙酸（100

mg，0.25 mmol，1_0當量）於DMF(1.5 mL)中之溶液中且將 混合物在40°C下攪拌。15分鐘之後，添加反-4-胺基-環己 ® 醇鹽酸鹽（50.03 mg，0.33 mmol，1.3 當量；[CAS RN 50910-54-8])且在50°C下持續攪拌2小時。在減壓下移除溶 劑混合物且藉由逆相製備級HPLC，用乙腈/水之梯度溶離 純化，得到50 mg(40°/❶）標題化合物。MS (ISP) : 494.5 [M+H]+ ° 實例51 2-環己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基·苯基-甲基）-苯并咪唑-1- ©基]-N-(4-羥基-環己基）-乙醢胺

用順-4-胺基-環己醇（[CAS RN 40525-78-8])置換反-4-胺 • 基-環己醇鹽酸鹽，類似於實例50製備此標題化合物。MS 、 （ISP) : 494_5 [M+H]+ ° 實例52 2-環己基-N-環戊基-2-[5-氟_2-((11)-曱氧基-苯基·甲基）-苯 并味峻-1-基]-2*雄胺 用環戊胺（[CAS RN 1003-03-8])置換反-4-胺基-環己醇鹽 酸鹽，類似於實例50製備此標題化合物。MS (ISP) : 464.4 135317.doc -71 - 200924755 [M+H]+ 〇 實例53 2-環己基-2-[S，6-二氟-2_((R)-甲氧基_苯基-甲基）_苯并咪 唑-1-基]-N-(4-羥基-環己基）_乙醢胺 步驟1 : N-苄基-2-環己基_2_丨5,6-二氟_2((R)甲氧基苯基甲基）_ 苯并咪唑-1-基]-乙醢胺

用（2胺基-4，5-二氟-苯基）_胺基甲酸第三丁酯（實例j， 步驟1)置換（2-胺基-5-氟-笨基）·胺基甲酸第三丁酯，類似 於實例50步驟i製備此標題化合物，得到兩種潔淨的非對 映異構體：0.725 g異構體a(21。/。，較弱極性異構體）及 0.695 g異構體b(2〇%，較強極性異構體）。異構體a : MS (ISP) . 504.4 [M+H]+。異構體 B :⑽（ISP) : 504.4 [M+H]+。 步驟2 : 環己基_【5,6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基）-苯并咪唑_1_ 基】-乙酸 類似於實例50步驟2製備此標題化合物。來自異構體人之 酸：MS (ISP): 415.3 來自異構體B之酸： (ISP) : 415.3 [M+H]+。 步驟3 : 使用自異構體B所獲得之酸’類似於實例5〇步驟3製備此 標題化合物。MS (ISP) : 512.5 [M+H]+。 實例54 •72- 135317.doc 200924755 Ν·環己基-2-[S，6-二氟-2-(甲氧基·*苯基-甲基）_苯并咪唑·ι 基】-2-(4-甲氧基·苯基）_乙醢胺 步驟1 : (2-胺基-4，S-二氟·苯基）_胺基甲酸第三丁酯[Cas RN 1000698-88-3 ](替代性製法亦參見實例1步驟d 將碘（0.18 g，0.007 mmo 卜 〇·〇ι當量；[CAS RN 7553_ ❹ Ο 56 2])添加至 ι，2_二胺基 _4,5_二氟苯（lo.oo g, 69 mmol， 1·〇當量，[CAS RN 76179-40-3])與二碳酸二-第三丁酯 (12.87 g，59 mmol，0_85當量；[CAS RN 24424-99-5])於 無水乙醇（150 mL)中之經冰浴冷卻之混合物中。將混合物 置於冰箱中維持隔夜。在減壓下將溶劑蒸發且藉由二氧化 矽凝膠（500 g，ι:〇—19:1二氣甲烷/乙酸乙酯溶離劑）柱層 析來純化殘餘物’依溶離次序得到橙色固體狀之bilboes 生物（1_588’6.6%)及白色固體狀之所要化合物（12 58 §， 74.2%)。 步驟2 : 用對曱氧基苯甲醛（[CAS RN 123-11-5])置換環己烧甲搭 且用DL-α-甲氧基苯乙酸（[CAS RN 7021-09-2])置換（3-氣-苯基）-乙酸’類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP): 520.3 [M+H]+。 實例55 2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-環己基-2-丨5,6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基）-苯并咪唑-1-基】-乙醢胺 用胡椒醛（[CAS RN 120-57-0])置換環己烷曱醛且用DL- 135317.doc -73- 200924755 α-曱氧基苯乙酸（[CAS RN 7〇21_〇9-2])置換（3氣苯基乙 酸’類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP) : 534.3 [M+H]+。 實例56 N-環己基·2·[5,6-二氟-2-(甲氧基_苯基-甲基）_苯并咪唑_1 基】-3-(四氫-硫哌喃_4_基）-丙醢胺 用四氫-2H-硫派喃-4_乙搭（[CAS RN 372159-78-9])置換 環己烧甲越且用DL-α-曱氧基苯乙酸（[CAS RN 7021-09-2^ 置換（3-氣-苯基）_乙酸’類似於實例1製備此標題化合物。 MS (ISP) : 528.3 [M+H]+。 實例57 2-(3-氣-苯基）-N-環己基-2-【5,6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲 基）-苯并味咬-1-基】-乙驗胺 用3-氣苯甲搭（[CAS RN 587-04-2])置換環己烷甲醛且用 DL-α-甲氧基苯乙酸（[CAS RN 7021-09-2])置換（3-氣_苯 基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。MS (Isp): 524·3 [M+H]+ 〇 實例58 N-環己基-2-【2-(環己基_甲氧基-甲基）_5,6_二氟苯并咪唑_ 1-基】-2_(4-甲氧基-苯基）_乙斑胺 用對甲氧基苯甲醛（[CAS RN 123-11-5])置換環己院甲醛 且用DL-%己基-甲乳基-乙酸（[CAS RN 15540-18-8])置換 (3-氣-苯基）-乙酸’類似於實例丨製備此標題化合物。Ms (ISP) : 526·3 [M+H]+。 135317.doc -74- 200924755 實例59 2-苯并[1，3】間二氧雜環戊烯_5_基-N_環己基_2-[2_(環己基_ 甲氧基-甲基）-5,6-二氟-苯并味峻-i_基]_乙越^胺 用胡椒搭（[CAS RN 120-57-0])置換環己烧曱酸且用dl_ 環己基-甲乳基-乙酸（[CAS RN 15540-18-8])置換（3-氣-苯 基）-乙酸’類似於實例1製備此標題化合物。(ISp): 540.3 [M+H]+。 實例60 N-環己基-2-丨2-(環己基-甲氧基-甲基）_5,6_二氟_苯并咪嗤_ 1-基】-3-(四氫·硫哌喃-4-基）-丙醢胺 用四風-2H-硫旅喃-4-乙醒'([CAS RN 372159-78-9])置換 環己烷甲醛且用DL-環己基-曱氧基-乙酸（[CAS rN 1554〇_ 18-8])置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例丨製備此標題化 合物。MS (ISP) : 534.4 [M+H]+。 實例61 氣-苯基）-N-環己基-2·【2-(環己基-曱氧基_曱基）_56_二 氟-苯并咪唑-1-基卜乙醢胺 用3-氣苯甲醛（[CAS RN 587_04_2])置換環己烷甲醛且用 DL·環己基曱氧基-乙酸（[CAS RN 15540-18-8])置換（3-氣· 苯基）-乙酸’類似於實例1製備此標題化合物。Ms (lsp): 530.3 [M+H]+。 實例62 N-環戊基-2-[S，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基）_笨并咪唑 基】-2-(4-甲氧基-苯基）_乙醢胺 135317.doc -75- 200924755 用對曱氧基苯曱盤（[CAS RN 123-11-5])置換環己烷甲 醛、用〇1^-甲氧基苯乙酸（[匚八8 1^ 7021-09-2])置換（3-氣-苯基）-乙酸且用異氰環戊烷（[CAS RN 68498-54-4])置換 異氰環己烷，類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP) : 506.3 [M+H]+。 實例63 2-苯并丨1，3】間二氧雜環戊烯_5_基_N_環戊基_2_【s，6二氟-2_ (甲氧基-苯基-甲基）-苯并咪唑_1_基】·乙醢胺 用胡椒醛（[CAS RN 120-57-0])置換環己烷甲醛、用DL_ α-甲氧基苯乙酸（[CAS RN 7〇2卜〇9·2])置換（3-氣苯基）_乙 酸且用異氰環戊烧（[CAS RN 68498-54-4])置換異氰環己 烧’類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP) : 520.3 [M+H]+。 實例64 N_環戊基-2-【S，6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基）_苯并咪唑·i 基】_3_(四氫-硫旅味_4_基）_丙殖胺 用四氫-2H-硫哌喃_4·乙醛（[CAS RN 372159-78-9])置換 壤己院甲路、用DL_a_曱氧基苯乙酸（[CAS RN 7021-09-2]) 置換（3-氣-苯基）_乙酸且用異氰環戊烷（[cas rn 68498-54-4])置換異氰環己烷，類似於實例1此標題化合物。Ms (ISP) : 514.3 [M+H].。 實例65 2-(3-氱-苯基）_N_環戊基_2_[5 6二氟_2 (甲氧基苯基甲 基）-苯并咪唾-1-基】-乙醢胺 135317.doc -76- 200924755 用3-氯苯甲醛（[CAS RN 587-04-2])置換環己烷甲醛、用 DL-ct-曱氧基苯乙酸（[CAS RN 7021-09-2])置換（3-氯-笨 基）-乙酸且用異氰環戊烷（[CAS RN 68498-54-4])置換異氰 環己烧，類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP): 510.2 [M+H]+。 實例66 2-【2-(環己基·甲氧基_甲基卜5,6_二氟_苯并咪唑—j基】_N環 戊基-2-(4-f氧基-苯基）_乙醢胺

用對甲氧基苯甲醛（[C AS RN 123-11-5])置換環己烷甲 越、用〇[-環己基-甲氧基-乙酸（|^八8 11]^ 15 540-18-8])置 換（3-氣-笨基）-乙酸且用異氰環戊烧（[cas rn 68498-54-4])置換異氰環己烷，類似於實例丨製備此標題化合物。MS (ISP) : 512.3 [M+H]+。 實例67 2-苯并[1，3】間=氧雜環戊稀基_2_【2_(環己基甲氧基甲 基）·5,6-二氟·苯并咪唑-1-基】-N·環戊基·乙醢胺 用胡椒醛（[CAS RN 120-57-0])置換環己烷曱醛、用DL_ 環己基-甲氧基-乙酸（[CAS RN 1554(M8_8])置換（3氣苯 基）-乙酸且用異氰環戊烷（[CAS RN 68498_54·4])置換異氰 環己烷，類似於實例！製備此標題化合物。ms (ι§ρ): 526.3 [M+H]+。 實例68 2-[2·(環己基-甲氧基.甲基）_s，6•二氣苯并味嗤小基】養環 戊基-3-(四氫-硫旅喃_4_基）_丙雄胺 135317.doc •77· 200924755 用四氫-2H-硫哌喃_4_乙醛（[CAS RN 372159-78-9])置換 環己院甲醛、用DL-環己基-甲氧基-乙酸（[CAS RN 15540-18-8])置換（3-氣-苯基）_乙酸且用異氰環戊烷（[cas RN 68498-54-4])置換異氰環己烷，類似於實例1製備此標題化 合物。MS (ISP) : 520.3 [M+H]+。 實例69 2-(3-氣-苯基）·2-[2-(環己基-甲氧基-甲基）-5,6-二氟-苯并咪 唑-1-基】-N-環戊基_乙醢胺 用3-氯苯曱醛（[CAS RN 587-04-2])置換環己烷曱醛、用 DL-環己基-曱氧基·乙酸（[CAS RN 15540-18-8])置換（3-氣_ 苯基）-乙酸且用異氰環戊烷（[CAS RN 68498-54-4])置換異 氰環己烷，類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP): 516.3 [M+H]+。 實例70 2-[6_氣-5-氟-2-(甲氧基-苯基甲基苯并咪唑小基】_N_環 己基-2-(4-甲氧基-苯基）-乙酿胺 用（2-胺基-4-氣-5-氟-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（[CAS RN 579474-50-3];實例47)置換（2-胺基-4,5-二氟-苯基）-胺基 曱酸第三丁酯、用對曱氧基苯甲醛（[C AS RN 123-11-5])置 換環己烷甲醛且用DL-α·甲氧基苯乙酸（[CAS RN 7021-09-2])置換（3-氯-苯基）-乙酸’類似於實例1製備此標題化合 物。MS (ISP) : 536.3 [M+H]+。 實例71 2-(6-氣-苯并[1，3】間二氧雜環戊烯-5-基）-2-【6-氣-5-氟-2- 135317.doc -78· 200924755 (甲氧基-苯基-甲基）-苯并咪唑-1-基】-N-環己基-乙醢胺

用（2-胺基-4-氣-5-氟-苯基胺基甲酸第三丁酯（（[cAS RN 579474-50-3]);實例47)置換（2-胺基-4,5-二氟-苯基）_ 胺基甲酸第三丁酯、用胡椒醛（[CAS RN 120-57-0])置換環 己烷甲醛且用DL-α-曱氧基苯乙酸（[c AS RN 7021-09-2])置 換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。MS (ISP) : 584.2 [M+H]+。 實例72 2-[6-氣-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基）_苯并咪唑基】_N_環 己基- 3-(四氮-硫旅味-4-基）-丙雄胺

用（2-胺基-4 -氣-5-氟-苯基）_胺基甲酸第三丁酯（（[c AS RN 579474-50-3]);實例 47)置換（2-胺基-4,5-二氟-苯基）- 胺基曱酸第三丁酯、用四氫-2H-硫哌喃-4-乙醛（[CAS RN 372159-78-9])置換環己烷甲醛且用DL-α-甲氧基苯乙酸 ([CAS RN 7021-09·2])置換（3-氣·苯基）_乙酸，類似於實例 1製備此標題化合物。MS (ISP) : 544.3 [Μ+Η]+。 實例73 [6-氣-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基）_苯并味嗤_1·基卜2_(3_ 氯-苯基）-N-環己基乙醯胺

用（2-胺基-4-氣-5-氟·苯基）-胺基甲酸第三丁酯（（[c AS RN 579474-50-3]);實例47)置換（2-胺基-4,5-二氟-苯基）_ 胺基甲酸第三丁酯、用3-氣苯曱醛（[CAS RN 587-04-2])置 換環己烷曱醛且用DL-a-曱氧基苯乙酸（[CAS RN 7021-09_ 2])置換（3-氯-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合 135317.doc -79- 200924755 物。MS (ISP) : 540.2 [M+H]+。 實例74 2-[6-氣-2-(環己基·甲氧基-甲基）·5•氟·苯并咪唑小基】_Ν· 環己基-2-(4-甲氧基·苯基）_乙酸胺 用（2-胺基-4-氣-5-氟-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（（[cAS ’ RN 579474-50-3]);實例 47)置換（2-胺基-4,5-二氟·苯基）- 胺基甲酸第三丁酯、用對甲氧基苯甲醛（[CAS RN 123-11-5])置換環己烷甲醛且用DL-環己基-曱氧基-乙酸（[CAS RN ® 15540-18-8])置換（3-氣-苯基）_乙酸，類似於實例1製備此 標題化合物。MS (ISP) : 542.3 [M+H]+。 實例75 2 -苯并[1，3】間一氧雜環戊稀-5-基-2-[6 -氣- 2-(環己基-甲氧 基-甲基）-5-氟-苯并咪唑-1-基】_ν·環己基-乙醮胺

用（2-胺基-4-氣-5-氟-苯基）-胺基曱酸第三丁酯（（[CAS RN 579474-50-3]);實例 47)置換（2-胺基-4,5-二氟·苯基）_ _ 胺基甲酸第三丁酯、用胡椒醛（[C AS RN 120-5 7-0])置換環 己烷甲醛且用DL-環己基-甲氧基-乙酸（[CAS RN 15540-H . 8])置換（3-氣-苯基）-乙酸’類似於實例丨製備此標題化合 物。MS (ISP) : 556.3 [M+H]+。 實例76 2-(6-氣-苯并【1，3】間二氧雜環戊稀-5-基）-2-【6-氣-2-(環己 基-甲氧基-甲基）·5-氟-苯并咪唑-1·基】環己基-乙醢胺 用（2-胺基-4-氣-5-氟-苯基）-胺基曱酸第三丁酯（（[c as RN 579474-50-3]);實例 47)置換（2-胺基-4,5-二氟·苯基）_ I35317.doc -80 - 200924755 胺基甲酸第三丁酯、用四氫·2Η-硫旅喃-4-乙駿（[CAS RN 3 72159-78-9])置換環己烷甲醛且用DL-環己基甲氧基-乙 St_([CAS RN 15540-18-8])置換（3-氣-苯基）_乙酸，類似於 實例1製備此標題化合物。MS (ISP) : 590.3 [M+H]+。 實例77 2-【6-氣-2-(環己基-甲氧基-甲基）_5_氟-苯并哺嗤_ι_基】_2_ (3·氣-苯基）-N-環己基-乙醢胺 用（2-胺基-4-氯-5 -氟-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（（[cas RN 579474-50-3]);實例 47)置換（2-胺基-4,5-二氟-苯基）- 胺基甲酸第三丁酯、用3-氯苯甲醛（[CAS RN 587-04-2])置 換環己烧曱酸且用DL-環己基-甲氧基-乙酸（[cAS RN 15540-18-8])置換（3-氯-苯基）-乙酸，類似於實例！製備此 標題化合物。MS (ISP) : 546·3 [M+H]+。 實例78 2-[6-氣-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基）_苯并咪唑—I基】_N_環 戊基-2-(4-甲氧基-苯基）-乙酸胺 用（2-胺基-4-氣-5 -氟-苯基）-胺基曱酸第三丁酯（（[c AS RN 579474-50-3]);實例 47)置換（2-胺基-4,5-二氟-苯基）- 胺基甲酸第三丁酯、用對甲氧基苯曱醛（[CASRN123-ll-5])置換環己烷曱醛、用DL-α-甲氧基苯乙酸（[CAS RN 7021-09-2])置換（3-氣-苯基）_乙酸且用異氰環戊烷（[(：AS RN 68498-54-4])置換異氰環己烷，類似於實例i製備此標 題化合物。MS (ISP) : 522.3 [M+H]+。 實例79 135317.doc -81 - 200924755 2-(6-氣-苯并[Μ】間二氧雜環戊烯-5-基）-2-[6-氯-5-氟-2-(甲氧基-苯基-甲基）_苯并咪唑-1-基]-N-環戊基-乙醢胺 用（2-胺基-4-氣-5-氟-苯基）·胺基甲酸第三丁酯（（[CAS RN 579474-50-3]);實例 47)置換（2-胺基-4,5-二氟-苯基）-胺基曱酸第三丁酯、用胡椒醛（[CAS RN 120-57-0])置換環 • 己烷曱醛、用DL-α-甲氧基苯乙酸（[CAS RN 7021-09-2])置 換（3-氣-苯基）-乙酸且用異氰環戊烷（[CAS RN 68498-54-4])置換異氰環己烷，類似於實例1製備此標題化合物。MS ❹ （ISP) : 570.2 [M+H]+。 實例80 2-[6-氣-5-氟-2-(甲氧基-苯基·甲基）_苯并喃嗤_ι_基】_n-環 戊基-3-(四氩-硫哌喃-4-基）-丙醢胺

用（2-胺基-4-氯-5 -氟-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（([cAS RN 579474-50-3]);實例47)置換（2-胺基-4,5-二氟-苯基）-胺基曱酸第三丁酯、用四氫-2H-硫旅锋-4-乙搭（[CAS RN @ 372159-78-9])置換環己烷曱醛、用DL-a-甲氧基苯乙酸 ([CAS RN 7021-09-2])置換（3-氣-苯基）_乙酸且用異氰環戊 . 烧（[CAS RN 68498-54-4])置換異氰環己烧，類似於實例1 製備此標題化合物。MS (ISP) : 530.3 [M+H]+。 實例81 2-[6-氣-5-氟-2-(甲氧基·苯基-甲基）_苯并味嗅基]_2_(3_ 氣-苯基）-N-環戊基-乙醢胺

用（2-胺基-4-氣-5-氟-苯基）_胺基甲酸第三丁酯（（[CAS RN 579474-50-3]);實例47)置換（2-胺基·4,5·二氟-苯基）_ 135317.doc •82· 200924755 胺基甲酸第二丁醋、用3-氯苯曱搭（[cas RN 587-04-2])置 換環己烷甲醛、用DL-α-甲氧基苯乙酸（[(：AS RN 7〇21_〇9_ 2])置換（3-氯-苯基）-乙酸且用異氰環戊烷（[CAS RN 68498_ 54_4])置換異氰環己烷，類似於實例}製備此標題化合物。 MS (ISP) : 526.2 [M+H]+。 實例82 2-[6-氣-2·(環己基-甲氧基-甲基）_5_氟_苯并咪唑小基】_N_ 環戊基-2-(4-甲氧基-苯基）-乙醯胺

用（2-胺基-4-氣-5-氟苯基）-胺基甲酸第三丁酯（（[c AS RN 579474-50-3]);實例47)置換（2_ 胺基-4,5-二氟-笨基）-

胺基曱酸第三丁酯、用對曱氧基苯甲醛（[CASRN123-ll-5])置換環己烷甲醛、用DL-環己基曱氧基乙酸（[CAS RN

1 5 540-18-8])置換（3-氣-笨基）·乙酸且用異氰環戊烷（[CAS RN 68498-54-4])置換異氰環己烷，類似於實例1製備此標 題化合物。MS (ISP) : 528.3 [M+H]+。 實例83 2-苯并【1，3】間二氧雜環戊烯_5_基-2-[6-氣-2·(環己基-甲氧 基-甲基）-5-氟-苯并咪唑-1-基】環戊基-己醢胺 用（2-胺基-4-氣-5-氟-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（（[cAS RN 579474-50-3]);實例 47)置換（2-胺基-4,5-二氟-苯基）_ 胺基甲酸第三丁酯、用胡椒醛（[CAS RN 120-57-0])置換環 己烧甲醛、用〇1^環己基-甲氧基-乙酸（[〇入8 1^ 15540-18-8])置換（3-氯-苯基乙酸且用異氰環戊烷（[CAS RN 68498-54-4])置換異氰環己烷，類似於實例！製備此標題化合物。 135317.doc •83- 200924755 MS (ISP) : 542.3 [M+H]+。 實例84 2-[6·氯-2-(環己基_甲氧基-甲基）_5_氟_苯并咪唑^基卜N_ 環戊基-3-(四氩-硫旅味-4-基）-丙酿胺

用（2-胺基-4-氣-5 -氟·苯基）_胺基曱酸第三丁酯（（[c AS RN 579474-50-3]);實例47)置換（2·胺基 _4,5·二氟-苯基；)_ 胺基甲酸第二丁酯、用四氫-2Η-硫略n南_4_乙酸 ([CAS RN 372159-78-9])置換環己烷曱醛、用DL_環己基_曱氧基-乙 酸（[CAS RN 15540-18-8])置換（3_氣-苯基）_乙酸且用異氰 環戊院（[CAS RN 68498-54-4])置換異氰環己烷，類似於實 例1製備此標題化合物。MS (ISP) : 536.3 [M+H]+。 實例85 2-[6-氣-2-(環己基-甲氧基-甲基）_5_氟_苯并咪唑^基】-2_ (3-氣-苯基）環戊基-乙醢胺

用（2_胺基-4-氯-5 -氟-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（（[c AS RN 579474-50-3]);實例 47)置換（2·胺基·4,5-二氟-苯基）· 胺基曱酸第三丁酯、用3-氣苯甲醛（[CAS RN 587-04-2])置 換環己烧甲搭、用DL-環己基-曱氧基-乙酸（[CAS RN 1 5540-1 8-8])置換（3-氣苯基）-乙酸且用異氰環戊烷（[cas RN 68498-54-4])置換異氰環己烷，類似於實例1製備此標 題化合物。MS (ISP) : 532.3 [Μ+Η]+。 實例86 2，Ν-二環己基·2-[2-(環己基-甲氧基甲基）_5,6_二氟_苯并咪 唑-1-基]-乙醢胺 135317.doc -84· 200924755 用DL-環己基-曱氧基·乙酸（[CAS RN 15540_18-8])置換 (3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。Ms (ISP) : 502.4 [M+H]+。 實例87 N-環己基-2-[5,6_二氟-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基苯基_ 乙基）-苯并咪唑-1·基】-2·(4-甲氧基·苯基）_乙醮胺 用對甲氧基苯曱醛（[CAS RN 123-11-5])置換環己烷甲醛 且用（R)_(+)_a·曱氧基·α_(三氟甲基）苯乙酸（[CAS RN 2〇445_31-2])置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此 標題化合物。MS (ISP) : 588.3 [Μ+Η]+。 實例88 Ν-環己基-2-[5,6-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1_曱氧基苯基_ 乙基）-苯并咪唑_1-基]-2-(4-甲氧基-苯基）-乙醮胺 用對曱氧基苯曱醛（[CAS RN 123-11-5])置換環己烷甲醛 且用（SM-)-a-甲氧基_a_(三氟甲基）苯乙酸（[CAS rn 17257-71-5])置換（3·氣苯基）-乙酸’類似於實例1製備此 標題化合物。MS (ISP) : 588·3 [M+H]+。 實例89 苯并丨1，3】間二氧雜環戊烯_5_基-甲氧基_甲基）_5 6_二 氟-苯并咪唑-1-基]-N-環己基-2-(4-甲氧基-苯基）_乙醮胺 用對甲氧基苯甲醛（[Cks RN 123-11-5])置換環己烷甲醛 且用笨并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基·曱氧基_乙酸（[cAS rn 112579-50-7])置換（3-氣·笨基）-乙酸，類似於實例}製備此 標題化合物。MS (ISP) : 564.3 [M+H]+。 135317.doc -85- 200924755 實例90 2-環己基-2-[2-(環己基-甲氧基基）_5,6_二氟_苯并咪唑_ 1- 基卜N-環戊基-乙醢胺 用DL-環己基-甲氧基-乙酸（[CAS RN 15540-18-8])置換 (3-氯-苯基）-乙酸且用異氰環戊烷（[c AS SN 6849 8-54-4])置

. 換異氰環己烧’類似於實例1製備此標題化合物。MS . (ISP) : 488.4 [M+H]+ ° 實例91 ® N-環戊基-2-【5,6-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲氧基·ι_苯基· 乙基）-苯并咪唑-1-基】-2-(4-f氧基-苯基）_乙醯胺 用對曱氧基苯甲醛（[CAS RN 123-11-5])置換環己燒甲 酿、用（S)-(-)-a-曱氧基-α·(三氟曱基）苯乙酸（[cas RN 17257-71-5])置換（3-氯-苯基）_乙酸且用異氰環戊烷（[cAS RN68498-54_4])置換異氰環己烷’類似於實例1製備此標 題化合物。MS (ISP) : 574.3 [M+H]+。 φ 實例92 2- [2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5·基-甲氧基-甲基）_5 6_二 氟-苯并咪唑-1-基】_N_環戊基_2_(4_甲氧基_苯基）乙釀胺 用對曱氧基苯曱醛（[CAS RN 123-11-5])置換環己燒甲 醛、用苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基-甲氧基-乙酸（[cAS RN 112579-50-7])置換（3 -氯·苯基）_乙酸且用異氰環戊烷 ([CAS RN 6849844-4])置換異氰環己烷，類似於實例1製 備此標題化合物。MS (ISP) : 550.3 [M+H]+。 實例93 135317.doc -86- 200924755 N-環己基-2-丨5,6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基）-笨并味 峻-1-基]-2-(四氩-琉旅味-4-基）-乙班胺 用四氫-2H-硫哌喃-4-甲醛（[CAS RN 50675-19-9])置換環 己烷甲醛且用（S)-甲氧基-苯乙酸（[CAS RN 26164-26-1])置 換（3-氯-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物^ Ms (ISP) : 514.3 [M+H]+。 實例94 N-環己基·2-[5,6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基）-苯并咪 ® 嗅-l-基】-3-(四氫-硫旅味-4-基）-丙班胺 用四氫-2H-硫哌喃-4·乙醛（[CAS RN 372159-78-9])置換 環己烷乙醛且用（S)-曱氧基-苯乙酸（[CAS RN 26164-26-1J) 置換（3-氯-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。 MS (ISP) ： 528.4 [M+H]+ 〇 實例95 2-{環己基胺甲醢基-【5,6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基）_ Λ 苯并咪嗤-1-基】-甲基}-環丙炫甲睃乙_ 用2-甲醯基-1-環丙烷甲酸乙酯（[CAS RN 20417-61-2])置 -換環己烷甲醛且用（S)-曱氧基-苯乙酸（[CAS RN 26164-26-. 1])置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合 物。MS (ISP) : 526.4 [M+H]+。 實例96 N-環己基-2-[5,6-二氟_2-((R)-甲氧基·苯基-甲基）_苯并咪 唑-1-基]-2-(四氫-硫哌喃-4-基）-乙醯胺 用四氫-2H-硫哌喃-4-曱醛（[CAS RN 50675-19-9])置換環 135317.doc -87- 200924755 己烷曱醛且用（R)-曱氧基-苯乙酸（[CAS RN 3966-32-3])置 換（3-氯-苯基）-乙酸’類似於實例1製備此標題化合物。Ms (ISP) : 514.3 [M+H]+。 實例97 N-環己基-2-[5,6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基）_苯并味 唾-1-基]-3-(四氫-琉旅味-4-基）-丙酸胺 用四氫-2H-硫哌喃-4-乙醛（[CAS RN 372159-78-9])置換 環己烷甲醛且用（R)-甲氧基-苯乙酸（[CAS RN 3966-32-3]) 置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合物。 MS (ISP) ： 528.4 [M+H]+ ° 實例98 2-{環己基胺甲醢基-[5,6·二氟-2-((R)-曱氧基-苯基-甲基）_ 苯并咪唑-1-基]-甲基}-環丙烷甲睃乙酯 用2-曱醯基-1-環丙烷甲酸乙酯（[CAS RN 20417-6 1-2])置 換環己烷甲醛且用（R)-甲氧基-苯乙酸（[CAS RN 3966_32_ 3])置換（3-氣-苯基）-乙酸，類似於實例1製備此標題化合 物。MS (ISP) : 526.4 [M+H]+。 實例99 N-環己基-2·[5,6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基·甲基苯并咪 唑-1·基】-2·(1，1-二側氧基-六氫-1λδ-硫哌喃基）·乙醢胺 將39%過乙酸於乙酸（0.12 mL，20當量）中之溶液添加至 N-環己基-2-[5,6-二氟-2-((S)-甲氧基-苯基-甲基）_苯并„米 0坐-1-基]-2-(四氫-硫旅喃-4-基）-乙醯胺（16 mg，0.03 mmol，1當量；實例93)於乙酸乙酯（0.5 mL)中之溶液中。 135317.doc -88 - 200924755 將溶液在室溫下攪拌隔夜且在減壓下移除溶劑。添加甲苯 (0.5 mL)且將溶液再蒸發。藉由逆相製備級HpLc用乙腈/ 水之梯度溶離來將殘餘物純化，得到丨6 mg黃色膠狀之標 題化合物（94%)。MS (ISP) : 546.3 IM+H]+。 實例100 N-環己基-2-[5,6-二氟-2-((R)-甲氧基_苯基·甲基卜苯并咪 唑-1-基】-2-(1,1-二側氧基·六氫_1λ6_硫哌喃_4_基卜乙醯胺 用Ν-環己基-2-[5,6-二氟_2-((R)_甲氧基-苯基_甲基）_笨并 ί 咪唑-1-基]-2-(四氫-硫哌喃_4_基）_乙醯胺（實例96)置換n 環己基-2-[5,6-二氟-2-((8)-曱氧基_苯基_甲基）_苯并咪唑_1 基]-2-(四氫··硫π底喃-4-基）-乙醯胺，類似於實例％製備此 標題化合物。MS (ISP) : 546.3 [Μ+Η]+。 實例101 Ν-環己基-2-[5,6-二氟-2-((R)_甲氧基-苯基·甲基）笨并味 唑-1-基】-3-(13-二側氧基-六氫-1λ6·硫哌喃-4-基丙離胺 用Ν-環己基-2-[5,6_二氟-2-((R)-甲氧基·苯基-甲基笨并 咪唑-1-基l·3-(四氫·硫哌喃基）-丙醯胺（實例97)置換N 環己基-2-[5,6-二氟-2_((S)-曱氧基-苯基-甲基）_笨并咪唑_^ 基]-2-(四氫-硫哌喃_4_基）_乙醯胺，類似於實例99製備此 標題化合物。MS (ISP) : 560.4 [M+H]+。

實例A 含有以T成分之膜衣鍵劑可以習知方式製備： -89- 135317.doc 200924755 成分 每錠 键核· 式(I)化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 含水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚乙烯吡咯酮K30 (Povidone K30) 12.5 mg 15.0 mg 羥基乙酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (錠核重量） 120.0 mg 350.0 mg 膜衣： 羥丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg 將活性成分過篩且與微晶纖維素混合，且將混合物與聚 乙烯吡咯啶酮之水溶液一起造粒。將顆粒與羥基乙酸澱粉 鈉及硬脂酸鎂混合且壓縮，分別產生120 mg或350 mg之錠 核。用上述膜衣之水溶液/懸浮液塗佈錠核。

實例B 含有以下成分之膠囊可以習知方式製備： 成分 每膠囊 式(I)化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石 5.0 mg 135317.doc -90- 200924755

將各組分過筛且混合，並填入2號膠囊中 實例C 注射溶液可具有以下組成： 3.0 mg 150.0 mg 足量調成pH 5.0 補足1.0 ml 式(I)化合物 聚乙二醇400 乙酸 注射液用水 ❹ 將活性成分溶於聚乙二醇400與注射用水（部分）之混合 物中。藉由乙酸將pH值調整至5.0。藉由添加餘量水將體 積調整為1.0 mL。將溶液過濾，利用適當的過量填入小瓶 内且加以滅菌。

實例D 含有以下成分之軟明膠膠囊可以習知方式製備： 膠囊内含物 式(I)化合物 5.0 mg 黃蠟 8.0 mg 氫化豆油 8.0 mg 部分氫化之植物油 34.0 mg 豆油 110.0 mg 膠囊内含物重量 165.0 mg 明膠膠囊 明膠 75.0 mg 甘油85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg(乾物質) 二氧化鈦 0.4 mg 氧化鐵黃 1.1 mg ❹ 135317.doc -91 - 200924755 將活性成分溶於溫熱熔融之其他成分中且將混合物填入 適當尺寸之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理經填充之軟 明膠膠囊。

實例E 含有以下成分之藥囊可以習知方式製備： 式(I)化合物 50.0 mg 乳糖細粉 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0 mg 羧曱基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混 合，且與聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物一起造粒。將顆 粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填入藥囊中。 135317.doc -92-

Claims (1)

1. 200924755 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物 r1\

   R4 (I) © 其中 r1 為環烷基、低碳烷基、環烷基-低碳烷基、芳基、 芳基-低碳烷基、雜芳基、雜芳基-低碳烷基、雜環 基或雜環基-低碳烷基，其中環烷基、芳基、雜芳 基或雜環基視需要可經1至4個獨立選自由以下各 基組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳烷 基、低碳烷氧基、氟-低碳烷基及氟-低碳烷氧基； R 為氣或低碳烧基， R3 為環烷基、低碳烷基、環烷基-低碳烷基、芳基、 - 雜芳基-低碳烷基、雜環基或雜環基-低碳烷基，其 . 中環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視需要可經1至 4個獨立選自由以下各基組成之群之取代基取代： 經基、齒素、低碳烷基、低碳烷氧基、氟-低碳烷 基、氟-低碳烷氧基及低碳烷氧基羰基； R4 為芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其中芳基、 環院基、雜芳基或雜環基視需要可經1至4個獨立 135317.doc 200924755 選自由以下各基組成之群之取代基取代：自素、 低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、二側氧基-低碳伸 烷基、氟-低碳烷基及氟-低碳烷氧基； R5及R6彼此獨立地為氫、羥基、羥基-低碳烷基、低碳烷 氧基、低破烧基、氟-低碳院基或氟-低碳烧氧基； R7、R8、R9及R1Q彼此獨立地為氫、鹵素、經基、低碳烧 基、低碳烷氧基、氟-低碳烷基或氟·低碳烷氧基； 以及其醫藥學上可接受之鹽及酯。

   2. 如請求項1之化合物，其中R3為環烷基、低碳烷基、環 烷基-低碳烷基、芳基、雜芳基_低碳烷基、雜環基或雜 環基-低碳烷基，其中環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視 需要可經1至4個獨立選自由以下各基組成之群之取代基 取代：羥基、南素、低碳烷基、低碳烷氧基、氟_低碳烷 基及氟-低碳烷氧基。

   3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中為環烷基或芳 基’該芳基視需要可經經基取代。 4. 如請求項1或2之化合物’其中！^為環戊基、環己基或“ 羥基-苯基。 5·如請求項1或2之化合物，其中R2為氫。 6. 如請求項1或2之化合物’其中尺3為環烷基。 7. 如》月求項U2之化合物，其中r3為環己*、乙氧基-苯 氣笨基、笨并間二氧雜環戊烯基、氣-苯并間二氧 雜被戊稀基、四氫-硫派0南基、四氯·硫派鳴基-甲基、二 侧氧基-六氫-硫旅喃基、二側氧基-六氫_硫派喃基-甲 135317.doc • 2 - 200924755 基、氯苯基或乙氧基-鲮基_環丙基。 8.如吻求項1或2之化合物，其中R4為芳基或吼啶基，該芳 基視需要可經1至3個獨立選自由_素、低碳统基、低碳 烷氧基、羥基及二側氧基_低碳伸烷基組成之群之取代基 取代。 ' 9.如明求項1或2之化合物，其中R4為視需要可經1至2個獨 立選自由自素、低碳烷氧基及二側氧基_低碳伸烷基組成 之群之取代基取代的苯基。 ® 10·如請求項1或2之化合物，其中R4為3-氣-苯基、3-甲氧 基-苯基、2,4-二氟-苯基、笨基、苯并[13]間二氧雜環戊 稀-5-基或3,5-二氣-苯基。 11. 如請求項1或2之化合物，其中R5及R6彼此獨立地為氫、 羥基、羥基-低碳烷基、低碳烷氧基或低碳烷基。 12. 如請求項1或2之化合物，其中R5為氫或低碳烷氧基。 13. 如請求項1或2之化合物’其中R5為氫或曱氧基。 14_如請求項1或2之化合物’其中R6為氫或低碳烷基。 15.如請求項1或2之化合物，其中R6為氫。 16.如請求項1或2之化合物，其中R7、R8、R9及R1G彼此獨立 地為氫或鹵素。 17. 如請求項1或2之化合物，其中R7為氫。 18. 如請求項1或2之化合物，其中R8為氟基。 19. 如請求項1或2之化合物’其中R9為氫或氟基。 20. 如請求項1或2之化合物，其中R1G為氫。 21. 如請求項1或2之化合物’其係選自由以下各化合物組成 135317.doc 200924755 之群

   2-[2-(3-氯-节基）-5,6-二 基-乙酿胺， 2，Ν-二環己基-2-[5,6-二氟-2-(4-異丙基·苄基）_苯并咪唾 1-基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[2-(4-乙氧基·苄基）-5,6-二氟-苯并0米嗤 1-基]-乙醯胺， Ο ❹ 2，N-二環己基-2-[5,6-二氣i-2-(3 -曱氧基-节基）_苯并味0坐_ 1-基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[2-(3,4-二甲氧基-节基）_5,6-二氣-苯并 咪唑-1-基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[5,6-二氟- 2-(2-經基-节基）_苯并味β坐_ι_ 基.]-乙醯胺， 2，Ν-二環己基-2-[2-(2,4-二氟-苄基）_5,6-二氟—苯并咪β坐· 1- 基]-乙醯胺， 2- {2-[(4-氣-苯基）-羥基-甲基]-5,6-二氟-苯并咪唑_卜基}_ 2，N-二環己基-乙醯胺， 2-{2-[(R)-(4-氣-苯基）-經基·甲基]·5 6_二氣_苯并咪唑小 *}-2，Ν-二環己基-乙醯胺， 2，1^-二環己基-2-[5,6-二氟-2-((8)-羥基_苯基_曱基）_苯并 味σ坐-1 -基]-乙酿胺’ (+)-2，Ν-二環己基-2-[5,6-二氟_2_((R)_羥基-苯基曱基 苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[5,6-二氟-2-((8)_羥基_苯基_甲基）_苯并 135317.doc -4- 200924755 咪唑-1-基]-乙醯胺， 2-{2-[(R)-(3-氯-苯基）-羥基-曱基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2,义二環己基-乙醢胺， 2-{2-[(S)-(3-氣-苯基）-羥基-曱基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基}-2，N-二環己基-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-{2-[(RH3,4-二氣-苯基）-羥基-甲基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基}-乙醯胺， 2，斗二環己基-2-{2-[(2,3-二氣-苯基）-羥基-甲基]-5,6-二 氟-苯并咪唑-1-基卜乙醯胺， 2，N-二環己基-2·[5,6 -二氣-2-(經基-〇比°定-2-基-甲基）-苯弁 咪唑-1_基]•乙醯胺， 2，Ν-二環己基-2-[5,6-二氟-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基）-苯并 咪唑-1·基]-乙醯胺， 2，N -二 ί衣己基- 2- {2·[1-(3,4-二乳本基）·1·經基·乙基]-5,6· 二氟-苯并咪唑-1-基卜乙醯胺， 2，Ν -二壤己基-2 - [ 5，6 -二氣-2 - (1 -經基-1 -σ比11定-2 -基-乙基）_ 苯并咪唑-1-基卜乙醯胺， 2，Ν-二環己基-2-[5,6 -二氟- 2-(甲氧基-苯基-甲基）-苯弁味 唑-1-基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[5,6 -二氣-2-((R)-甲氧基·苯基-曱基）-苯 并咪唑-1·基]-乙醯胺， (-)-2，N-二環己基-2-[5,6-二氣- 2-((R)-曱氧基-苯基-曱基）_ 苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， (+)-2-環己基·Ν-ί哀戊基- 2-[5,6 -二乱_2-((R)_曱氧基-苯基· 135317.doc 200924755 曱基）-苯并咪唑-1-基]胃乙醯胺， (-HS)-2，N-二環己基-2-[5,6-二氟_2_((s)_甲氧基·苯基·甲 基）-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， (-)-(R)-2’N-二環己基-2-[5,6-二氟_2·(⑻_甲氧基_苯基_曱 基）-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， (-)-(S)-2-環己基-N-環戊基_2_[5,6_二氟_2_(⑻·甲氧基-苯 基-甲基）-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， (+) (R)-2-環己基-N-環戊基_2_[5,6_二氣_2_(⑻甲氧基_ 苯基-甲基）-苯并《米唾q-基卜乙醯胺， 2_[2_(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯丄基·曱氧基· f基）_5,6_ 二氣-苯并㈣+基]·2，Ν二環己基·乙醯胺， ()_[(苯并[1，3]間—氧雜環戊稀_5_基甲氧基_甲基）_ 5,6_二氟·苯并㈣^扣鼻二環己基.乙酿胺， (+)-2-[2-(苯并 Π，3]間二 乳雜環戍烯-5-基-甲氧基-曱基）· 5,6-一氟_笨并咪唑基 π二環己基邻，6•二I :環己基·乙酿胺， Α Ψ^Ι , 2_[(2-氟-5-甲氧基-苯基）-甲氧 基甲基]_本并味峻小基}-乙酿胺， 2，N-二環己基·2_{5,6_二 基-甲Am “ 藏2](2-氟-4_甲氧基-苯基）-甲敦 基甲基]-本并味唑小基}_乙醯胺， 2，N-二環己基 _2_{2_[ 5 一 ， 一氟_苯基）·甲氧基_甲基]-5,6-一虱-本并咪唑_丨_基卜乙醯胺， 2，N-二環己基_2_{2秦 甲基…氣·苯并，幻氧基广6--氣-本基)·甲氧基-9 M . 3 2_1-基}-乙醯胺， 2，N-已基_2_{2·[(2,6_ 氟-本基）-甲氧基-甲基]_5,6_ 1353I7.doc -6 200924755 二氣-苯并咪唑-i-基}-乙醯胺， 2，N-二環己基_2·{2_[(2,3_二氟_苯基）_甲氧基_曱基]·5,6_ 二氣-苯并咪唑-卜基}-乙醯胺， 2，Ν-—環已基-2-[5,6·二氟_2-(2-羥基-1-苯基-乙基）-苯并 B米嗤-1-基]-乙醯胺， 2 [2-(3-氣_苄基）_5_氟_苯并咪唑_丨_基]_2,N二環己基-乙 醯胺， ❹

   2，N-一環己基_2_[5_氟_2·(4·異丙基-苄基）_苯并咪唑 基]-乙酿胺， 2，Ν-一環己基_2_[2_(4_乙氧基苄基）_5•氟·笨并咪唑 基]-乙醯胺， 咪唾-1 _ 2，Ν-二環己基-2-[5-氟-2·(3-曱氧基-苄基）_笨并 基]-乙酿胺， 2，Ν- %己基-2-[2-(3,4·二甲氧基_节基）_5_氧_笨并味嗤-基]-乙酿胺， 2，Ν-二環己基 _2_[2-(2,4·二氟-苄基）_5· 基]-乙醜胺， 2-{2-[(4-氣-苯基）-經基-曱基]_5_敗_笨并啼嗤小基 一環己基-乙醯胺， 咪唑_ 2，Ν-二環己基·2-[5-氟-2-(甲氧基-苯基_甲基>笨并 1-基]-乙醯胺， 酿 2-(2-苄基-6-氣-5-氟-笨并咪唑基）_2，N_:環己美 胺， 土-乙 2-卜氣m(經基-苯基-甲基）·笨并咪 135317.doc 200924755 環己基-乙醯胺， 2-(2-苄基·苯并咪唑-1-基）-2，N-二環己基-乙醯胺， 2-環己基-2·[5-氟-2-((R)-曱氧基-苯基-甲基）-苯并咪唾小 基]-N-(4-羥基-環己基）-乙醯胺， 2-環己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基）_笨并味嗤小 基]-N-(4-經基-環己基）_乙醯胺， 2·環己基-N-環戊基-；2-[5H((R)_曱氧基·苯基_甲基 苯并咪唑-1·基]-乙醯胺， 2-環己基-2-[5,6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-曱基）_苯并咪 峻-1-基]-N-(4-羥基-環己基）_乙醯胺， N·環己基-2-[5,6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲基）·苯并咪唑_ 1- 基]-2-(4-甲氧基-苯基）·乙醯胺， 2- 苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基_N_環己基_2_[5,6_二氟_ 2-(甲氧基-苯基-甲基）_苯并咪唑_丨_基]_乙醯胺， N-環己基-2·[5,6-二氟-2-(甲氧基_苯基-甲基）_苯并咪唑_ 1- 基]-3-(四氫-硫派喃·4_基）_丙醯胺， 2- (3-氣-苯基）環己基_2_[5,6_二氟_2_(甲氧基苯基甲 基）-苯并咪唑-1-基]_乙醯胺， Ν-環己基-2-[2-(環己基_甲氧基_曱基）_5,6_二氟_笨并咪 唑-1-基]-2-(4·甲氧基·苯基）_乙醯胺， 2-笨并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基_Ν_環己基_2_[2_(環己 基-甲氧基-甲基）·5,6-二氟-苯并咪唑“―基卜乙醯胺， Ν-環己基-2-[2-(環己基_曱氧基·曱基）_5,6_二氟-苯并咪 唑-1-基]-3-(四氫-硫哌喃_4_基）_丙醯胺， 135317.doc 200924755 2-(3氣苯基）_Ν_環己基·Μ2_(環己基.甲氧基·甲基…_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， Ν-環戊基·2·[5’6-υ_(甲氧基苯基·甲基）·苯并味唾 1- 基]-2-(4-甲氧基·笨基）_乙醯胺， 2- 苯并[1，3]間二氧雜環戊缚_5_基.料戊基_2_[5,6_二氣_ 2-(曱氧基-苯基-甲基)_笨并咪唑小基卜乙醯胺， N-環戊基-2-[5,6·二氟·2_(甲氧基_苯基_甲基）_笨并心_ Ο ❹ 1- 基]-3-(四氫-硫哌喃_4·基）_丙醯胺， 2- (3-氯·苯基）·Ν-環戊基·2_[5,6_υ·(甲氧基_苯基_甲 基）-苯并咪唑-1·基;μ乙醯胺， 2-[2-(環己基-曱氧基-曱基）5,6二氟苯并咪唑_丨基]_Ν_ 環戊基-2-(4-甲氧基_苯基）_乙醯胺， 2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基_2胃[2_(環己基-曱氧基_ 甲基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_N_環戊基·乙醯胺， 2-[2-(環己基-甲氧基_甲基）_5,6_二氟_苯并咪唑·丨·基]-N_ 環戊基-3-(四氫·硫哌喃_4_基）_丙醯胺， 2-(3-氣-苯基）-2_[2-(環己基_甲氧基-曱基）_5,6_二氟_苯并 咪唑-1-基]-N-環戊基-乙醯胺， 2-[6-氯-5-氟-2-(曱氧基-苯基-甲基苯并咪唑_丨_基]_N_環 己基-2-(4-甲氧基·笨基）_乙醯胺， 2-(6-氣-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基）_2_[6·氯_5_氟_2_ (曱氧基-苯基·甲基）_苯并咪唑_i_基]_N_環己基-乙醯胺， 2-[6-氣-5_氟-2·(曱氧基-苯基-曱基）_苯并咪唑_丨-基]-N-環 己基-3-(四氫-硫哌喃_4-基）-丙醯胺， 135317.doc -9- 200924755 2-[6-氣-5-氣-2-(曱氧基-苯基-甲基苯并味唑小基]_2_ (3-氣-苯基）-N-環己基-乙酿胺， 2-[6-氣-2-(環己基-甲氧基-甲基）5_氣·苯并〇米唑小基]_N_ 環己基_2-(4-甲氧基-苯基）_乙醯胺， 2-苯并間二氧雜環戊烯i基_2_[6_氣_2_(環己基_甲 - 氧基-甲基)-5·氟-苯并咪唑-1-基]-N-環己基_乙醯胺， * 2_(6氣-苯并Π，3]間二氧雜環戊稀_5_基）_2·[6_氣_2_(環己 基曱氧基-甲基）-5-氟-笨并咪唑-1-基]-Ν-環己基-乙醯 〇 胺， 2-[6-氣-2-(環己基-甲氧基·甲基）_5_氣-苯并。米。坐小基]_2_ (3-氯-苯基）·Ν-環己基-乙酿胺， 2-[6-氣-5-敦-2-(甲氧基·苯基_曱基苯并〇米〇坐小基卜n-環 戊基-2-(4-甲氧基-苯基）_乙醯胺， 2-(6-氣-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基）_2_[6-氯_5_氟_2_ (甲氧基-苯基-曱基）·苯并咪唑—丨-基卜沭環戊基_乙醯胺， φ 2_[6-氣-5-氟-2-(曱氧基-苯基_甲基分苯并咪唑_丨_基卜Ν_環 戊基-3-(四氫-硫哌喃_4_基）丙醯胺， . 2_[6-氣-5-氟-2-(甲氧基_笨基_甲基）_苯并咪唑―卜基]_2_ . (3·氣-苯基）-N-環戊基-乙醯胺， 2_[6-氣-2-(環己基·甲氧基_甲基）_5·4苯并味。坐小基]養 環戊基-2-(4-甲氧基-苯基）_乙醯胺， 2_笨并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基_2_[6_氣_2 (環己基_甲 氧基-曱基）-5-氟-苯并咪唑_丨_基]·N_環戊基-乙醯胺， 氣_2·(環己基-曱氧基_甲基）_5备苯并^坐小基]-N_ 135317.doc 200924755 環戊基-3-(四氫-硫哌喃_4_基）·丙醯胺， 2-[6-氣-2-(環己基_甲氧基·甲基）_5_氟_苯㈣唾小基口_ (3-氯-苯基）-N-環戊基·乙酿胺， 2，N-二環己基-2-[2_(環己基甲氧基·甲基）5,6二氟-苯并 咪唑-1-基]-乙醯胺， N-環己基-2-[5,6-二氟_2_((R)_2,2,2_三氟小曱氧基小苯 基-乙基）-苯并咪唑-1_基]_2_(4_甲氧基_苯基）_乙醯胺， N-環己基-2-[5,6-二氟 _2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱氧基-1-苯 基-乙基）-苯并咪唑基]_2_(4_甲氧基_苯基）_乙醯胺， 2-[2-(笨并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基_曱氧基_甲基）_5,6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]環己基-2-(4-曱氧基-苯基）_乙醯 胺， 2-環己基-2-[2-(環己基_甲氧基-甲基）_5,6_二氟-苯并咪 唑-1-基]-N-環戊基-乙醯胺， N-環戍基-2-[5,6-二氟_2_(⑻_2,2,2_三氟·卜甲氧基+苯 基-乙基）-苯并咪唑-1-基]-2_(4_曱氧基_苯基）_乙醯胺， 2-[2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基-甲氧基_曱基）_5,6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]環戊基-2-(4-甲氧基-苯基）·乙醯 胺， N-環己基-2-[5,6-二氟_2_((s)_甲氧基-苯基_甲基）_苯并咪 唑-1-基]-2-(四氫-硫哌喃·4_基）_乙醯胺， N-環己基-2-[5,6-二氟_2_((s)_甲氧基_苯基_甲基）_苯并咪 唑-1-基]-3-(四氫-硫哌喃_4_基）_丙醯胺， 2-{環己基胺甲醯基·[5,6_二氟甲氧基_苯基-甲 1353I7.doc -1! · 200924755 基）-苯并咪唑-1-基]_甲基卜環丙烷甲酸乙酯， N-環己基-2·[5,6-二氟_2_((R)_甲氧基-苯基-甲基）_苯并咪 嗤-1-基]-2-(四氫-硫哌喃_4_基）_乙醯胺， N-裱己基-2-[5,6-二氟_2_((R)_曱氧基-苯基_曱基）·笨并咪 0坐-1-基]·3·(四氫_硫哌喃_4_基）_丙醯胺， 2-{環己基胺甲醯基_[5,6_二氟_2_((R)_曱氧基-笨基-甲 基）-苯并咪唾_丨_基]曱基環丙烷曱酸乙酯，

   N-環己基-2-[5,6-二氟_2_((s)_曱氧基_苯基_曱基）_苯并咪 ](1 _ 一側氧基-六氫-1 λ6·硫口底喃-4-基）_乙醢 胺， Ν-環己基-2-[5,6_二氟_2_((R)_甲氧基-苯基_甲基苯并味 坐基]2 (1，1 -二側氧基-六氫_ 1 λ6_硫派喃-4_基）_乙醯 胺，及 衣己基2 [5,6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-曱基）_苯并咪 坐基]3 (1，1 二側氧基·六氫_ 1 λ6-硫哌喃·4·基）_丙醯 胺， 以及其醫藥學上可接受之鹽及醋。 22.如請求項1或2之化合物’其係選自由以下各化合物組成 之群 2，Ν-二環己基-2-[5,6-二氟-2-(3-甲氧基-苄基）_苯并咪唑 1-基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[2-(2,4-二氟-苄基）-5,6-二氟-苯并咪唾. 1-基]-乙醯胺， 2，N-二環己基-2-[5,6-二氟_2-(甲氧基_苯基-曱基）_苯并咪 135317.doc -12- 200924755 唑-1 -基]-乙醯胺， (-)-2’Ν·二環己基·2_[5,6_二氣_2_((R)甲氧基_苯基-甲基）_ 苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， ㈠-⑻-2-環己基善環戊基_2_[5,6•二氟_2(⑻_甲氧基·苯 基-甲基）-苯并咪唑-1-基卜乙醯胺， (-)-2_[2-(笨并[1，3]間二氧雜環戊稀_5_基_甲氧基_甲基）_ 5,6-二氟-苯并咪唑·丨-基]^，^二環己基-乙醯胺， 2，N-二環己基_2-{2-[(3,5-二敗·苯基）_甲氧基_甲基]_5,6_ 二氟-苯并咪唑-1_基卜乙醯胺， ’ 2-[2-(3-氯-苄基）-5-氟-苯并咪峻_丨_基]_2，N_二環己義乙 醯胺， 2，N-二環己基-2-[5-氟-2-(曱氧基-苯基_曱基）_苯并咪唑-1 -基]•乙酿胺， 2-環己基-2-[5-氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基）_笨并咪唑^ 基]-N-(4-羥基-環己基）-乙醯胺，及 2-環己基-N-環戊基-2-[5-氟-2-((R)-曱氧基-苯基-甲基）· 苯并咪唑-1-基]_乙醯胺， 2-環己基-2-[5,6-二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基）_苯并_ 唑·1-基]-N-(4-羥基-環己基）-乙醯胺， 2-(3-氣-苯基）-N-環己基-2-[5,6-二氟-2-(甲氧基-苯基-甲 基）-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， 2-(3-氣-苯基）-N-環戊基-2-[5,6-二氟-2-(甲氧基-苯基·甲 基）-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺， 2-(3-氣-苯基）-2-[2-(環己基-甲氧基-甲基）_5,6-二氟·苯并 135317.doc -13- 200924755 味唾-1-基]-Ν-環戊基-乙醯胺， 2 [6氣-5-氟-2-(甲氧基-苯基_甲基）_苯并咪哇基]2 (3-氣·苯基）-Ν_環己基-乙醯胺， 2，Ν-二環己基_2_[2_(環己基_甲氧基_曱基）_5,6_二氟-笨并 咪唑-1-基]-乙醯胺， Ν-環己基-2-[5,6-二氟·2·((ΙΙ)_甲氧基_苯基_甲基）_笨并咪 唑-1-基]-2-(四氫-硫哌喃_4_基）_乙醯胺， 以及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 ❹ 23· 一種用於製備如請求項1至22中任一項所定義之式⑴化 合物的方法，該方法包括 a)使式（II)化合物環化 R\ 〇2

   Ο b)使式（III)化合物環化 R1\ D2

   135317.doc -14- 200924755 其中 R1、R2、R3、R4 5 .7S1 R R、R7、R8、R9 及 R1。係如請 求項1至21中任一項所定義且PG為保護基。 製 24.如請求項1或2之化合物，其係藉由如請求項23之方法 備。 25. -種醫藥組合物’其包含如請求項u 22中任一項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 26. 如請求項丨或2之化合物，其可用作治療活性物質。 27. -種如請求項u22中任—項之化合物用於製備藥物的 用途，該等藥物用於治療性及/或預防性處理以下疾病： 脂質及膽固醇含量提高，特定言之高固醇；高三 酸甘油酯，低HDL-膽固醇；血脂異常；膽固醇吸收之疾 病；動脈粥樣硬化病；周圍閉塞性疾病；缺血性中風； 糖尿病’特定言之非胰島素依賴型糖尿病；代謝型症候 群；糖尿病性腎病；肥胖症；膽固醇膽石症；膽汁繫積/ 肝纖維化；非酒精脂肪變性肝炎（NASH);非酒精脂肪肝 疾病（NAFLD)，牛皮癖；癌症’特定言之胃腸癌；骨質 疏鬆症；帕金森氏疾病（Parkinson’s disease);阿茲海默 氏疾病（Alzheimer's disease)。 -15 135317.doc 200924755 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   135317.doc