CN102471322A - 吡啶酮葡糖激酶激活剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物以及其药用盐，其中取代基是如说明书中公开的那些。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗代谢疾病和紊乱，例如II型糖尿病。

Description

吡啶酮葡糖激酶激活剂
本发明涉及式(I)化合物：
及其盐，并且涉及包含它们的药物组合物和治疗疾病和紊乱的方法。本文公开的化合物和组合物是葡糖激酶激活剂，可以用于治疗代谢疾病和紊乱，优选糖尿病，更优选II型糖尿病。
葡糖激酶(GK)是哺乳动物体内发现的四种己糖激酶之一(Colowick，S.P.，The Enzymes，第9卷(P.Boyer编辑)Academic Press，New York，NY，第1-48页，1973)。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶在细胞中分布有限，发现主要存在于胰β-细胞和肝实质细胞。另外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，已知在全身葡萄糖动态平衡中发挥重要作用(Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.，和Ruderman，N.B.在Joslin′s Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier，编辑)中，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994)。GK表现半数最大活性的葡萄糖浓度约为8mM。另外三种己糖激酶在葡萄糖相对很低的浓度下(＜1mM)就达饱和。因此，随着血糖浓度从禁食状态(5mM)增加到含碳水化合物进餐后的餐后状态(≈10-15mM)水平，通过GK途径的葡萄糖流量也随之增加(Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.在Ann.Rev.Nutrition第13卷(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编辑)中，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496页，1993)。这些发现在十多年前形成这样一个假说，即GK在β-细胞和肝实质细胞中发挥葡萄糖传感器的功能(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.，Amer.J.Physiol.246，E1-E13，1984)。近些年在转基因动物中的研究证实GK在全身葡萄糖动态平衡中的确发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后数天内因严重糖尿病死亡，而过量表达GK的动物具有改善的葡糖耐量(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，Cell 83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASEBJ.，10，1213-1218，1996)。在β-细胞中葡萄糖暴露的增加通过GK导致胰岛素分泌增加，在肝实质细胞中葡萄糖暴露的增加通过GK导致糖原沉积增加并可能导致葡萄糖产生降低。
II型青年成熟型糖尿病(MODY-2)是由于GK基因中突变引起功能丧失所致的这一发现表明，GK在人体中同样发挥葡萄糖传感器的功能(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，Biochem.J.309，167-173，1995)。支持GK在人体葡萄糖代谢的调节中具有重要作用的另外一个证据是鉴定出了表达具有增加的酶活性的GK突变型的患者。这些患者表现血浆胰岛素水平过高所致的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，New England J.Med.338，226-230，1998)。尽管大多数II型糖尿病患者中未发现有GK基因突变，但激活GK并由此增加GK传感器系统灵敏度的化合物在治疗所有II型糖尿病的高血糖症状中仍然有用。葡糖激酶激活剂将增加在β-细胞和肝实质细胞中葡萄糖代谢的流量，这将导致胰岛素分泌的增加。这些物质将会在治疗II型糖尿病中发挥作用。
在本发明的一个实施方案中，提供的是式(I)化合物：
Figure BDA0000131547910000021
其中
R1是芳基，所述芳基是未取代的或者独立地被以下各项所单-、二-或三-取代的：卤素，苯基，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基，或
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被卤素或低级烷基取代的，或
R2是选自由以下各项组成的组：低级烷基，低级卤代烷基，和环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素，氧代或羟基取代的；并且
R3是低级烷基或低级卤代烷基；
或其药用盐。
*表示不对称C原子。
在本发明再另一个优选的实施方案中，提供的是一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐和药用载体和/或辅剂。
在一个优选的实施方案中，R1是芳基，所述芳基是未取代的或者独立地被以下各项所单-、二-或三-取代的：卤素，苯基，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基。在另一个优选的实施方案中，R1是芳基，所述芳基是未取代的或者独立地被以下各项所单-、二-或三-取代的：卤素，苯基，低级烷基或烷氧基。
在一个进一步优选的实施方案中，R1是选自苯基或萘-1-基中的芳基。
在另一个优选的实施方案中，R1是苯基，未取代的或独立地被以下各项所单-、二-或三-取代的：卤素，苯基，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基。在另一个优选的实施方案中，R1是苯基，未取代的或被以下各项所单-、二-或三-取代的：氟，氯，苯基，-CF3，-CH3，-OCF3，-OCH3或-CH(CH3)2。
在另一个优选的实施方案中，R1是被氟双取代的苯基。
在另一个优选的实施方案中，R1是同时被氯和-CH3取代的苯基。
在另一个优选的实施方案中，R1是萘-1-基。
在另一个优选的实施方案中，R1是杂芳基，未取代的或被卤素或低级烷基取代的。在另一个优选的实施方案中，R1是吡啶基，未取代的或被卤素或低级烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，R1是未取代的吡啶。
在另一个优选的实施方案中，R2是-CH(CH3)2。
在另一个优选的实施方案中，R3是低级烷基，更优选甲基。
在本发明的一个进一步的实施方案中，提供的是式(I)化合物，其中
R1是-芳基，未取代的或独立地被以下各项所单-、二-或三-取代的：卤素，苯基，低级烷基或烷氧基，
-杂芳基，未取代的或被以下各项取代的：卤素或低级烷基，或
-萘-1-基；
R2是-低级烷基；并且
R3是-低级烷基；
或其药用盐。
在另一个优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-4-苯氧基-2H-吡啶-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯基氧基-2H-吡啶-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(4-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-[2-氧代-4-(吡啶-3-基氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(联苯-2-基氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2-异丙基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；或
2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
在本发明还再一个优选的实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐和药用载体。
在还一个实施方案中，本发明涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物，优选用于治疗代谢疾病和/或紊乱，更优选地，用于治疗糖尿病。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物用于制备用于治疗代谢疾病和/或紊乱的药物的用途，优选用于制备用于治疗糖尿病的药物。
在还另一个实施方案，提供用于治疗代谢疾病和/或紊乱的方法，该方法包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式(I)化合物。
在还一个实施方案中，本发明涉及用于制备式I化合物的方法，该方法包括：
使式(IX)化合物
Figure BDA0000131547910000051
其中R1和R2如权利要求1中定义，
与式(XI)化合物
Figure BDA0000131547910000052
其中R3如权利要求1中所定义，在酰胺偶联剂和碱存在下反应，以获得式(I)化合物，
Figure BDA0000131547910000061
并且，如果需要，将式(I)化合物转化成药用盐。
合适的酰胺偶联剂为例如TSTU(O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)，DIC(N，N’-二异丙基碳二亚胺)，EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)或BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)
Figure BDA0000131547910000063
六氟硼酸盐)。适宜的碱为例如HOBT(N-羟基苯并三唑)或DIPEA(DIEA，二异丙基乙胺)。
应当理解，本文采用的术语的目的是描述具体的实施方案，而不意在限制。此外，尽管在本发明的实践或测试中可以使用与此处描述的那些类似或等价的任何方法、装置和材料，现在描述的是优选的方法、装置和材料。
如本文所用，单独的或与其它基团组合的术语“烷基”是指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独的或与其它基团组合的术语“低级烷基”是指1-9个碳原子、优选1-6个碳原子的支链或直链一价烷基基团。该术语进一步例举为诸如以下的基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等，特别是甲基或异丙基(-CH(CH3)2)。
术语“环烷基”是指3-10个碳原子、优选3-7个碳原子、更优选的4-6个碳原子的一价单-或多碳环基团。该术语进一步例举为诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，冰片基，金刚烷基，茚基等的基团。在一个优选实施方案中，“环烷基”是指环丁基，环戊基或环己基。
术语“芳基”是指6-12个碳原子的芳族一价单-或多碳环基团，其具有至少一个芳环。这样的基团的实例包括，但不限于，苯基或萘基。该术语还包括部分饱和的基团如1，2，3，4-四氢化萘，1，2-二氢化萘，2，3-二氢化茚基，1H-茚基等。
术语″杂芳基″，是指5至12个原子的芳族单环或多环基团，其具有至少一个芳环，该芳环含有一个、两个或三个选自N，O和S的环杂原子，其余的环原子是C。杂芳基的一个或两个环碳原子可以用羰基替代。“杂芳基”的实例是：吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，
Figure BDA0000131547910000071
唑基，二唑基，异唑基，噻二唑基，噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，7-氮杂吲哚基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，噌啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并呋喃基，苯并
Figure BDA0000131547910000074
嗪基，苯并噻唑基，苯并三唑基，色烯基，色满基，异色满基，香豆素基，异香豆素基和苯并吡喃基。具体的杂芳基选自由以下组成的组：吡啶基，吡嗪基和嘧啶基。更具体地，“杂芳基”是指吡啶基。
如本文所用，术语“低级烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有先前给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。
如本文所用，术语“卤素”表示氟，氯，溴或碘基团，优选氟，氯或溴基团，并且更优选氟或氯基团。
术语“低级卤代烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤原子，优选氟或氯，最优选氟代替。其中优选的卤化低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”表示如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤原子，优选氟或氯，最优选氟代替。其中优选的卤化低级烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以以光学纯对映体，对映体的混合物，例如，外消旋物，光学纯非对映异构物，非对映异构物的混合物，非对映异构物外消旋物或非对映异构物外消旋物的混合物的形式存在。光学活性形式可以通过以下方法获得，例如，外消旋物的拆分，不对称合成或不对称色谱(采用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)。本发明包括所有这些形式。
如本文所用，术语″药用盐″是指式(I)化合物的任何药用盐。盐可以由药用非毒性酸和碱包括无机和有机酸和碱制备。这些酸包括例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可接受的碱盐包括碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
在本发明方法的实施中，可以将有效量的本发明任何一种化合物，或者本发明任何化合物的组合，或者其药用盐，通过本领域已知的常用和可接受的方法中的任何一种，单独或组合地给药。因此，可以将化合物或组合物经口给药(例如，口腔)，舌下给药，肠胃外给药(例如，肌肉内，静脉内或者皮下)，直肠给药(例如，由栓剂或洗剂)，透皮给药(例如，皮肤电穿孔)或者通过吸入给药(例如，通过气雾剂)，并且以固体、液体或气态剂量的形式，包括片剂和混悬剂给药。可以在连续治疗下，以单一单位剂量形式，或以随意的单一剂量治疗，进行给药。治疗组合物还可以为油乳剂或分散剂的形式，其结合有亲脂性盐如双羟萘酸，或者为可生物降解的持续释放组合物的形式，其用于皮下或者肌肉内给药。
用于制备此组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以采用的形式有：片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂，粉剂，肠溶衣的或者其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂-蛋白囊中)，持续释放制剂，溶液剂，混悬剂，酏剂，气雾剂等。载体可以选自：各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如，花生油，豆油，矿物油，芝麻油等。水，盐水，葡萄糖水溶液和二元醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于注射性溶液。例如，用于静脉内给药的制剂包含：一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解于水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。适宜的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。适宜的药物载体和它们的配制描述于Remington′sPharmaceutical Sciences(E.W.Martin著)中。在任何情况下，这样的组合物将含有与适宜的载体在一起的有效量的活性化合物，以制备用于向受者适宜给药的适宜剂量形式。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如给药方式、受治者的年龄和体重以及待治疗的患者的情况，并且最终将由主治医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作“治疗有效量”。例如，本发明化合物的剂量典型地在约1至约1000mg/天的范围内。优选地，治疗有效量在约1mg至约500mg/天的范围内。
应理解，本发明的通式(I)化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理上可接受并且在代谢上不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以从可商购的原材料起始和利用本领域技术人员已知的一般合成技术以及方法来制备。以下概述了适于制备这些化合物的反应方案。化学品可购自公司例如Aldrich，Argonaut Technologies，VWR和Lancaster。色谱供应和设备可以购自这样的公司例如AnaLogix，Inc，Burlington，WI；Biotage AB，Charlottesville，VA；Analytical Sales andServices，Inc.，Pompton Plains，NJ；Teledyne Isco，Lincoln，NE；VWRInternational，Bridgeport，NJ；Varian Inc.，Palo Alto，CA，和Multigram IIMettler Toledo Instrument Newark，DE。Biotage，ISCO和Analogix柱是用于标准色谱中的预装填硅胶柱。
优选地，式I化合物可以通过以下通用反应方案I制备。
通用反应方案I
Figure BDA0000131547910000101
其中P是苄基保护基的式II化合物是容易从商业来源获得的或者可以由可商购的2，4-二羟基吡啶制备(参见例如，PCT Int.Appl.WO2008/022979A1)。
许多氨基酸也是可从商业来源获得的。而不可商购的氨基酸可以使用文献方法制备。
式III化合物可以由氨基酸和保护的氨基酸制备。可以制备式III化合物，其中R2是芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，或者取代的杂环基。当这些化合物由可商购来源获得时，合适的保护的或未保护的氨基酸可以通过常规的方法被转化成所需的卤代酯，其中溴化物是优选的卤素。将氨基转化卤素优选溴化物的方法的一个实例利用重氮物种的形成，所述重氮物种然后可以原位转化成卤素，优选溴化物(参见例如，Archer，C.H.，Thomas，N.R.，Gani，D.Tet.Asymm.，1993，4(6)，1141-1152；Dener，J.M.，Zhang，L.-H.，Rapoport，H.J.Org.Chem.，1993，58，1159-1166；Souers，A.J.，Schurer，S.，Kwack，H.，Virgilio，A.A.，Ellman，J.A，Synthesis，1999，4，583-585)。得到的卤代酸或者可以保持作为酸，或者可以然后通过将酸转化成酯或酰胺的任何常规方法转化成适当官能化的酯或酰胺(参见例如，Archer，C.H.，Thomas，N.R.，Gani，D.Tet.Asymm.，1993，4(6)，1141-1152；PCT国际申请WO 03/055482A1)。
式III化合物，其中R2是芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，或者取代的杂环基，可以由可商购的物质制备(参见例如，美国专利4,977,144)。例如，合适的R2衍生物可以与丙二酸酯衍生物在标准条件下反应以制备取代的丙二酸酯(参见例如，Kortylewicz，Z.P.，Galardy，R.E.，J.Med.Chem.，1990，33，263-273)。然后可以在水解条件下处理得到的取代丙二酸酯以形成所得的二酸(参见例如，Kortylewicz，Z.P.，Galardy，R.E.，J.Med.Chem.，1990，33，263-273)。该二酸然后可以在将促进脱羧化的这种条件下加热以形成适当取代的酸(参见例如，Kortylewicz，Z.P.，Galardy，R.E.，J.Med.Chem.，1990，33，263-273)。在某些情况下，所需的单酸是可从商业来源获得的。然后可以在可以形成酰氯的条件下处理得到的取代酸(参见例如，Epstein，J.W.，Brabander，H.J.，Fanshawe，W.J.，Hofmann，C.M.，McKenzie，T.C.，Safir，S.R.，Osterberg，A.C.，Cosulich，D.B.，Lovell，F.M.，J.Med.Chem.，1981，24，481-490)。然后可以将剩余的酰氯用含羟基的试剂如甲醇处理，以形成相应的式III化合物。
对于式III化合物，在其中R2是芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，或者取代的杂环基，并且其氨基酸或官能化的型式不是可从商业来源获得的情况下，如果需要，可以通过常规方法制备所述氨基酸。几种天然和非天然氨基酸是可商购的或容易通过文献中报道的几种方法获得的(参见综述，例如D.J.Ager，Handbook of chiral chemicals，第2版，第11-30页，CRCPress)。这些方法中有烯酰胺(enamide)的不对称氢化(参见例如Ager，D.J.，Laneman，S.A.，The Synthesis of Unnatural Amino Acids，in AsymmetricCatalysis on Industrial Scale，Blaser，H.-U.，Schmidt，E.，Wiley-VCH：Weinheim，2004，p 23)，手性辅助派生的不对称诱导方法(参见例如Schollkopf，U.Pure and App.Chem.1983，55，1799-1806；Oppolzer，W.；Moretti，R.Tetrahedron，1988，44，5541；Evans，D.A.；Britton，T.C.；Ellman，J.A.；Dorow，R.L.J.Amer.Chem.Soc.，1990，112，p4011)和使用手性相转移催化的烷基化的不对称方法(参见例如O’Donnell，M.J.，Acc.Chem.Research 2004，37，506)。采用这些方法，可以制备式III化合物，其中R2是烷基，环烷基，卤代烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。
烷基和环烷基氨基酸，如环戊基丙氨酸，环己基丙氨酸和环丁基丙氨酸，或者是可商购的或者是容易从相应的卤化物或甲苯磺酸酯或甲磺酸酯经由上述通用方法获得的。类似地，含芳基和杂芳基的氨基酸或者是可商购的或者可以从容易获得的芳基或杂芳基甲基卤，使用上述的标准方法制备。可以制备氨基酸如2，6-氟苯基丙氨酸，2-噻吩基丙氨酸，2-氨基-3-异
Figure BDA0000131547910000121
唑-5-基-丙酸。几种氟-和氯-取代的亮氨酸，例如，2-氨基-4-氟-4-甲基-戊酸，2-氨基-4-氯-4-甲基-戊酸，2-氨基-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸，2-氨基-4，4-二氟-丁酸，2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸和2-氨基-4，4-二氯-丁酸是容易由文献(Gauthier，J.Y.等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，2008，923-928)中描述的已知方法获得的。羟基取代的亮氨酸，2-氨基-4-羟基-4-甲基-戊酸，可以从适当取代的亮氨酸，经由其N-溴代琥珀酰亚胺反应制备，如所报道的(Easton，C.J.等，Tetrahedron Lett.，1990，131，7059)。类似地，氟-取代的环烷基氨基酸可以经由已知方法获得(参见例如，Qiu，X.-L.；Meng，W.-D.；Qing，F.-L.，Tetrahedron，2004，60，6711)。如果偕-二氟环烷基是需要的，其可以使用二乙基氨基三氟化硫(DAST)试剂，经由相应的酮-衍生物获得(Middleton，W.J.；Bingham，E.M.，Organic Syn.，1977，57，50；Haas，A.；Lieb，M.，Chimia，1985，35，134)。含环烷酮的氨基酸，例如，环戊烷-3-酮，可以使用适当保护的环戊烷-3-酮甲基甲苯磺酸酯或甲磺酸酯制备(PCT国际申请WO 2003095438；PCT国际申请WO2007115968)，其导致经由上述的氨基酸合成通用方法制备保护的氨基酸，2-氨基-3-(8，8-二甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-丙酸。带有吡咯烷酮环的氨基酸衍生物，2-氨基-3-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-丙酸甲酯，可以采用文献报道制备(Ramsamy，K.；Olsen，R.K.；Emery，T.，Synthesis，1982，1，42-43，Eustache，J.；Grob，A.；Lam，C.；Sellier，O.；Schulz，G.Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998 8，2961-2966)。含杂环基的氨基酸，2-氨基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸，是可商购的，而相应的类似物，2-氨基-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸可以采用报道的程序制备(PCT国际申请WO2001005783；PCT国际申请WO2007070201)。具有2-四氢呋喃环的氨基酸，2-氨基-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸，可以由2-呋喃基衍生物经由2-呋喃基环的氢化和随后的采用标准方法的非对映异构体分离而制备(参见例如，PCT国际申请WO2004033462；PCT国际申请WO9214706)。具有双环体系如降冰片基环的氨基酸是容易得到的。例如可商购的2-降冰片烷甲醇(norborananemethanol)，其可以采用上述的标准方法转化成氨基酸衍生物。
对于其中R2是在次甲基环连接碳原子上被氟取代的环烷基的式III的氨基酸衍生物，如2-氨基-3-(1-氟-环丁基)-丙酸，2-氨基-3-(1-氟-环戊基)-丙酸，或者2-氨基-3-(1-氟-环己基)-丙酸。这些化合物可以通过用相应的(1-氟-环烷基)-甲醇类似物的三氟甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物或相应的溴化物烷基化(二苯亚甲基-氨基)-乙酸烷基酯而制备。得到的二苯亚甲基衍生物可以采用标准程序转化成氨基酸(参见例如Venkatraman，S.；Bogen，S.L.；Arasappan，A.；Bennett，F.；Chen，K.；Jao，E.；Liu，Y.-T.；Lovey，R.；Hendrata，S.；Huang，Y.；Pan，W.；等.；J.Med.Chem.；2006 49，6074-6086)。三氟甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物可以采用已知用于将醇转化成三氟甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯的任何条件由醇制备。溴化物衍生物可以采用已知用于将醇转化成溴化物的任何条件由醇制备。(1-氟-环烷基)-甲醇类似物是文献中已知的(参见例如；Mongelli，N.；Animati，F.；D′Alessio，R.；Zuliani，L.；Gandolfi，C..Synthesis1988，4，310-13.；PCT国际申请WO 2006064286)或可以从相应的环氧化物通过用合适的氟化试剂处理而制备(Demjanow；D.Chem.Ber.1922，55，2725)，所述氟化试剂例如吡啶-氢氟化物(参见例如Haufe，G.；Wessel，U.；Schulze，K；Alvernhe，G.；J.Fluorine Chem.；1995；74；283-292)。
对于其中R2是烷基或在次甲基环连接碳原子上被羟基取代的环烷基的式III的氨基酸衍生物，如2-氨基-4-羟基-4-甲基-戊酸，2-氨基-3-(1-羟基-环丁基)-丙酸，2-氨基-3-(1-羟基-环戊基)-丙酸，或者2-氨基-3-(1-羟基-环己基)-丙酸。这些化合物可以通过用以下化合物的三氟甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物烷基化(二苯亚甲基-氨基)-乙酸烷基酯而制备：相应的(1-羟基-环烷基)-甲醇类似物(1-羟基甲基-环己醇是可商购的；对于2-甲基-丙-1，2-二醇，参见Richardson，W.H.J.Org.Chem.1989，54，4677-4684.；Richardson，W.H.；Lovett，M.B.；Olson，L.J.Org.Chem 1989，54，3523-3525.，对于1-羟基甲基-环戊醇，参见Tamao，K.；Ishida，N.Tetrahedron Lett.1984，25，4245-4248，对于1-羟基甲基-环丁醇，参见Roberts，J.D.；Sauer，C.W.J.Am.Chem.Soc.1949，71，3925-3929；Wade，P.A.；Kondracki，P.A.J.Org.Chem.1993，58，3140-3147)，相应的溴化物(对于1-卤代-2-甲基-丙-2-醇，参见Mueller，D.C.；Seyferth，D.Organometal.Chem.Syn.1971，1，127-144.，对于1-卤代甲基-环戊醇，参见Traynham，J.G.；Pascual，O.S.Tetrahedron 1959，7，165-172；Okabe，M.；Tada，M.Bull.Chem.Soc.Jpn 1982，55，1498-1503；Baumstark，A.L.；Niroomand，F.；Vasquez，P.C.J.Org.Chem.1984，49，4497-4500；Tabuchi，T.；Inanaga，J.；Yamaguchi，M.Tetrahedron Lett.1986，27，3891-3894；Canonne，P.；Belley，M.；Fytas，G.；Plamondon，J.Can.J.Chem.1988，66，168-173.；Jereb，M.；Zupan，M.；Stavber，S.Green Chem.2005，7，100-104，对于1-卤代甲基-环丁醇，参见Traynham，J.G.；Pascual，O.S.Tetrahedron 1959，7，165-172；Erickson，K.L.；Kim，K.J.Org.Chem 1971，36，2915-2916；Erickson，K.L.J.Org.Chem.1973，38，1463-1469，对于1-卤代甲基-环己醇，参见Detty，M.R.J.Org.Chem 1980，45，924-926.；Detty，M.R.；Seidler，M.D.J.Org.Chem.1981，46，1283-1292；Baumstark，A.L.；Niroomand，F.；Vasquez，P.C.J.Org.Chem.1984，49，4497-4500)，或者相应的叔醇保护的类似物(对于1-羟基-2-甲基-丙-2-醇，参见Denmark，S.E.；Stavenger，R.A.J.Am.Chem.Soc.2000，122，8837-8847，对于1-羟基甲基-环戊醇，参见PCT国际申请WO19960117，对于1-羟基甲基-环己醇，参见Tanino，K.；Shimizu，T.；Kuwahara，M.；Kuwajima，I.J.Org.Chem.1998，63，2422-2423)。得到的二苯亚甲基衍生物可以采用标准程序转化成氨基酸(参见例如Venkatraman，S.；Bogen，S.L.；Arasappan，A.；Bennett，F.；Chen，K.；Jao，E.；Liu，Y.-T.；Lovey，R.；Hendrata，S.；Huang，Y.；Pan，W.；等.；J.Med.Chem.；2006 49，6074-6086)。三氟甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物可以采用已知用于将醇转化成三氟甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯的任何条件从醇制备。溴化物衍生物可以采用已知用于将醇转化成溴化物的任何条件从醇制备。备选地，这些化合物可以通过相应的醛与甘氨酸，保护的甘氨酸或保护的甘氨酸膦酸酯衍生物的缩合，接着氢化而制备(参见例如Ojima，I.；Kato，K.；Nakahashi，K.；Fuchikami，T.；Fujita，M.J.Org.Chem.1989，54，4511-4522Alexander，P.A.；Marsden，S.P.；Munoz Subtil，D.M.；Reader，J.C.Org.Lett.2005，7，5433-5436；Davies，J.R.；Kane，P.D.；Moody，C.J.；Slawin，A.M.Z.J.Org.Chem.2005，70，5840-5851)。相应的醇保护的醛是文献中已知的(对于保护的2-羟基-2-甲基-丙醛，参见Denmark，S.E.；Stavenger，R.A.J.Am.Chem.Soc.2000，122，8837-8847；Frezza，M.；Soulere，L.；Queneau，Y.；Doutheau，A.Tetrahedron Lett.2005，46，6495-6498；Trost，B.M.；Shin，S.；Sclafani，J.A.J.Am.Chem.Soc.2005，127，8602-8603，对于保护的1-羟基-环戊烷甲醛，参见Parkes，K.E.B.；Pattenden，G.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1988，1119-1134，对于保护的1-羟基-环己烷甲醛，参见Ito，Y.；Matsuura，T.；Murakami，M.J.Am.Chem.Soc.1987，109，7888-7890；Matsuda，T.；Tanino，K.；Kuwajima，I.Tetrahedron Lett.1989，30，4267-4270；Hayashi，M.；Yoshiga，T.；Oguni，N.Synlett 1991，479-480；Hayashi，M.；Yoshiga，T.；Nakatani，K.；Ono，K.；Oguni，N.Tetrahedron1994，50，2821-2830；Tanino，K.；Shimizu，T.；Kuwahara，M.；Kuwajima，I.J.Org.Chem.1998，63，2422-2423)，或可以采用适合将伯醇氧化成醛的任何方法从醇制备。醇官能团的去掩蔽(Unmasking)可以采用已知用于将保护的醇如甲硅烷基保护的醇或酯保护的醇转化成醇的任何条件完成。
对于其中R2是偕二卤代烷基的式III的氨基酸衍生物，如2-氨基-4，4-二氟-丁酸，2-氨基-4，4-二氯-丁酸或2-氨基-4，4-二氟-戊酸，这些化合物或者它们适当保护的衍生物，可以如文献(PCT国际申请WO 2005040142，Synthesis 1996，12，1419-1421)中所述制备。
式IV化合物可以由式III化合物和式II化合物通过在文献中描述的标准方法制备(参见例如，PCT Inter.Appl.WO 2003/068230A1)。
式V化合物可以由式IV化合物通过标准方法除去氧连接的保护基而制备(参见例如，PCT Inter.Appl.WO 2003/068230A1；Greene，T.W.Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley&Sons，Inc.：New York，1991)。
式VI化合物可以由可商购原料，使用标准条件制备。(参见例如，Molecules，2005，10，190-194)。更优选地，可以使用全部都可商购的下列试剂：1，2-二氟-3-碘-苯，1-氟-3-碘-苯，碘-苯，1-碘-2-甲基-苯，1，3-二氟-2-碘-苯，1-碘-2-三氟甲基-苯，1-氟-4-碘-苯，3-碘-吡啶，2-碘-联苯，1-碘-2-异丙基-苯，2，4-二氟-1-碘-苯，1-氯-3-碘-2-甲基-苯，1，4-二氟-2-碘-苯，1-碘-萘，1-氯-2-碘-苯，1-碘-2-三氟甲氧基-苯，1-氟-2-碘-苯，1-碘-2-甲氧基-苯。
式VII化合物可以由式V化合物和式VI化合物，使用标准条件制备(参见例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，17，712-716；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，4309-4312)。
式VIII化合物可以由式VII化合物，使用标准还原条件制备(参见例如，Anorganische Chemie，1983，38，398-403)。
式IX化合物可以由式VIII化合物制备。对于式VIII化合物，R4可以是烷基或任何取代基，其可以通过将酯转化成羧酸的常规方法，优选经由水解而除去(参见例如，New，J.S.，Christopher，W.L.，Jass，P.A.，J.Org.Chem.，1989，54，990-992)。
式X化合物可以是未取代的或取代的杂芳基或杂环基烷基，其是可商购的或文献中已知的。更优选的杂芳基包括2H-[1，2，3]三唑-4-基，1H-吲哚-7-基，5H-咔唑-1-基，2，3-二氢-1H-吲哚-7-基，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基，4，5，6，6a-四氢-3αH-环戊二烯并[b]噻吩-2-基，2H-[1，2，4]三唑-3-基，嘧啶-4-基，呋咱-3-基，哒嗪-3-基，(Z)-4，6，8，10-四硫杂-5，7，9，11-四氮杂-环戊二烯并环癸烯-5-基，噻唑-4-基，二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基，异
Figure BDA0000131547910000171
唑-5-基，1H-咪唑-2-基，1H-苯并咪唑-2-基，[1，2，5]噻二唑-3-基，
Figure BDA0000131547910000172
唑-2-基，苯并
Figure BDA0000131547910000173
唑-2-基，4，5-二氢-
Figure BDA0000131547910000174
唑-2-基，嘧啶-2-基，[1，2，4]
Figure BDA0000131547910000175
二唑-5-基，
Figure BDA0000131547910000176
唑-3-基，[1，2，4]三嗪-3-基，[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基，1H-吲唑-3-基，异喹啉-3-基，和喹啉-2-基。最优选的杂芳基包括1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，和[1，2，4]噻二唑-5-基。
如果适宜的是制备式X化合物，其中R3a是取代的1H-吡唑-3-基，最优选：1-乙酰基-1H-吡唑-3-基，1-叔丁氧基羰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基，或者5-甲基-1H-吡唑-3-基，这些化合物是可商购的。
如果适宜的是制备式X化合物，其中R3a是取代的1H-吡唑-3-基，最优选：1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲基-2-三乙基硅烷基氧基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(1-羟基-环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲氧基羰基-环己基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基-1H-吡唑-3-基，1-(3-羧基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-1-(4-甲氧基羰基-苯基)-丁基-1H-吡唑-3-基，1-(3-叔丁氧基羰基氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁-2-炔基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-羟基-丁-2-炔基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基，1-异丁基-1H-吡唑-3-基，1-辛基-1H-吡唑-3-基，1-己基-1H-吡唑-3-基，1-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-1H-吡唑-3-基，1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-乙磺酰基-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基，1-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吡唑-3-基，1-丙基-1H-吡唑-3-基，1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基，1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-苯乙基-1H-吡唑-3-基，1-叔丁氧基羰基-1H-吡唑-3-基，1-异丙基-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-羟基-丁基)-1H-吡唑-3-基，1-丁基-1H-吡唑-3-基，1-乙基-1H-吡唑-3-基，1-苄基-1H-吡唑-3-基，1-甲基-1H-吡唑-3-基，或者1H-吡唑-3-基，这些化合物是可商购的或可以如美国专利申请US 2008021032中所述制备。
如果适宜的是制备式X化合物，其中R3a是取代的1H-吡唑-3-基，最优选：1-(二甲基-氧膦基(phosphinoyl)甲基)-1H-吡唑-3-基，1-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基，或者1-(二乙氧基-磷酰基甲基)-1H-吡唑-3-基，这些化合物可以如PCT国际申请WO 2008005964中所述制备。
如果适宜的是制备式X化合物，其中R3a是1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基，该化合物可以如PCT国际申请WO 2005090332中所述制备。
式IX化合物的羧酸和式X的胺可以通过用以形成羧酸和胺之间的酰胺键的任何常规手段转化成式I化合物(参见例如，Montalbetti，C.A.G.N.，Falque，V.，Tetrahedron，2005，61，10827-10852)。如果式I化合物是对映体或非对映异构体的混合物，则可以利用合适的色谱技术，如超临界流体色谱，来制备手性纯的或手性富集的式I化合物。如果R3含有任何保护基官能团，则该官能团可以经由标准脱保护方法除去。
方案1
化合物2(a-x)可以按照方案1中略述的反应合成。氨基酸或保护的氨基酸，即化合物1(a-x)，可以转化成重氮物种，然后在标准条件下原位转换成溴化物(参见例如，Archer，C.H.，Thomas，N.R.，Gani，D.Tet.Asymm.，1993，4(6)，1141-1152；Dener，J.M.，Zhang，L.-H.，Rapoport，H.J.Org.Chem.，1993，58，1159-1166；Souers，A.J.，Schurer，S.，Kwack，H.，Virgilio，A.A.，Ellman，J.A，Synthesis，1999，4，583-585)。得到的卤代酸或者可以保持酸的形式，或者可以如反应方案1中描述的通过将酸转换成酯的任何常规方法转化成适当官能化的酯(参见例如，Archer，C.H.，Thomas，N.R.，Gani，D.Tet.Asymm.，1993，4(6)，1141-1152)。
方案2
Figure BDA0000131547910000191
化合物2(a-x)可以按照方案2中略述的反应合成。式3(a-x)化合物，其中X是卤素或可以被取代或通过碳偶联的任何官能团，可以购买或由可商购的物质在标准条件下制备(参见例如，Fujimoto，R.A.，Francis，J.E，Hutchison，A.J.，U.S.专利US4977144；Kortylewicz，Z.P.，Galardy，R.E.，J.Med.Chem.，1990，33，263-273)。然后可以将化合物3(a-x)与丙二酸酯衍生物在标准条件下反应以制备取代的丙二酸酯(参见例如，Kortylewicz，Z.P.，Galardy，R.E.，J.Med.Chem.，1990，33，263-273)。然后可以将得到的取代的丙二酸酯，即化合物4(a-x)，在水解条件下处理以形成得到的二酸(参见例如，Kortylewicz，Z.P.，Galardy，R.E.，J.Med.Chem.，1990，33，263-273)。然后可以将二酸化合物5(a-x)在将促进脱羧基的条件下加热以形成适当取代的酸(参见例如，Kortylewicz，Z.P.，Galardy，R.E.，J.Med.Chem.，1990，33，263-273)。在某些情况下，取代的酸化合物6(a-x)可以由商业来源获得。然后可以将得到的取代的酸，即化合物6(a-x)，在标准条件下处理以制备酰氯，接着原位生成邻位溴化物(参见例如，Epstein，J.W.，Brabander，H.J.，Fanshawe，W.J.，Hofmann，C.M.，McKenzie，T.C.，Safir，S.R.，Osterberg，A.C.，Cosulich，D.B.，Lovell，F.M.，J.Med.Chem.，1981，24，481-490)。如反应方案2中所述，该酰氯然后可以用合适的醇处理，以形成化合物2(a-x)。
方案3
Figure BDA0000131547910000201
化合物8(a-x)可以按照方案3中略述的反应合成。其中P是保护基，优选苄基的式7(a-x)化合物可以容易地由商业来源获得或可以容易地由可商购的2，4-二羟基吡啶制备(参见例如，PCT Int.Appl.WO2008/022979A1)。化合物7(a-x)可以在标准脱保护条件下处理，然后进一步与化合物2(a-x)反应，以提供化合物8(a-x)(参见例如，PCT Inter.Appl.WO 2003/068230A1)。
方案4
Figure BDA0000131547910000202
化合物9(a-x)可以按照方案4中略述的反应合成。式9(a-x)化合物可以由式8(a-x)化合物通过除去氧连接基团的标准方法制备(参见例如，PCTInter.Appl.WO 2003/068230A1；Greene，T.W.Protective Groups in OrganicSynthesis；John Wiley&Sons，Inc.：New York，1991)。
方案5
Figure BDA0000131547910000211
化合物11(a-x)可以按照方案5中略述的反应合成。式11(a-x)化合物可以由可商购的原料即10(a-x)，使用在反应方案5中所述的标准条件制备，在原料中R1优选是芳族或杂芳族体系。(参见例如，Molecules，2005，10，190-194)。
方案6
Figure BDA0000131547910000212
化合物12(a-x)可以按照方案6中略述的反应合成。式12(a-x)化合物可以由式9(a-x)化合物和式11(a-x)化合物，使用标准条件制备(参见例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，17，712-716；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，4309-4312)。
方案7
Figure BDA0000131547910000213
化合物13(a-x)可以按照方案7中略述的反应合成。式13(a-x)化合物可以由式12(a-x)化合物，使用标准还原条件制备(参见例如，AnorganischeChemie，1983，38，398-403)。
方案8
Figure BDA0000131547910000221
化合物14(a-x)可以按照方案8中略述的反应合成。式14(a-x)化合物可以由13(a-x)化合物，使用将酯转化成羧酸的常规方法，优选经由水解而制备。(参见例如，New，J.S.，Christopher，W.L.，Jass，P.A.，J.Org.Chem.，1989，54，990-992)。
方案9
Figure BDA0000131547910000222
化合物16(a-x)可以按照方案9中略述的反应合成。羧酸，化合物14(a-x)，和适宜的可商购或可合成得到的胺可以在标准酰胺键形成条件下处理，以提供化合物16(a-x)(参见例如，Montalbetti，C.A.G.N.，Falque，V.，Tetrahedron，2005，61，10827-10852)。可能需要16(a-x)的最终脱保护或化学转化以制备需要的最终化合物。
现在本发明进一步在下面的实施例中描述，所述的实施例意在仅是示例性的，并且不限制本发明的范围。
实施例
实施例1
2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000231
2-溴-4-甲基-戊酸甲酯的制备：于25℃，将4-甲基-戊酸(50g，0.43mol)在四氯化碳(200mL)中的溶液用亚硫酰二氯(125mL，1.72mol)处理。然后将反应物加热至65℃并且搅拌30min。此时间之后，将反应物从加热中移除，然后用N-溴琥珀酰亚胺(100g，0.56mol)，四氯化碳(200mL)和48％氢溴酸水溶液(40滴)处理。然后将反应物加热至85℃并且搅拌过夜。此时间之后，将反应物冷却至0℃，并且小心地用甲醇(150mL)猝灭，直到观察到没有进一步的气体逸出。然后将混合物过滤并且用己烷洗涤。将深色溶液真空中浓缩。然后将余下的液体在水(300mL)和己烷(3×300mL)之间分配。将合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，漂洗并且真空浓缩。将得到的剩余物真空中蒸馏，以提供2-溴-4-甲基-戊酸甲酯，为无色油状物(60g，66％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure BDA0000131547910000232
4.28(t，1H，J＝7.5Hz)，3.77(s，3H)，1.90(t，2H，J＝7.5Hz)，1.78-1.71(m，1H)0.93(dd，6H，J1＝14.1Hz，J2＝6.6Hz)。GC-MS：209[M]+，tR＝5.50min。
2-(4-苄基氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-4-甲基-戊酸甲酯的制备：将4-苄基氧基-1H-吡啶-2-酮(15g，74.6mmol)在N，N，-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液用2-溴-4-甲基-戊酸甲酯(29.2g，112mmol，80％纯度)和碳酸钾(15.5g，112mmol)处理。将混合物于80℃搅拌过夜。在此时，使反应物冷却至25℃，然后真空浓缩至干燥。将剩余物用乙酸乙酯(300mL)洗涤，并且将剩余的固体通过过滤移除。将滤液真空浓缩。急骤柱色谱(乙酸乙酯∶石油醚：1∶2)提供2-(4-苄基氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-4-甲基-戊酸甲酯(18g，73％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure BDA0000131547910000241
7.41-7.36(m，5H)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，6.06-6.00(m，2H)，5.7(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝5.4Hz)，4.99(s，2H)，3.71(s，3H)，1.96-1.86(m，2H)，1.49-1.42(m，1H)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz)，0.93(d，3H，J＝6.9Hz)，。LC-MS：330[M+1]+，tR＝2.71min。
2-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-4-甲基-戊酸甲酯的制备：将2-(4-苄基氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-4-甲基-戊酸甲酯(6.4g，19.5mmol)在甲醇(100mL)中的溶液用披10％钯的碳(0.6g)处理。将反应混合物在H2的气氛下搅拌过夜。此时，将反应混合物过滤以移除催化剂。将滤液真空浓缩以提供2-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-4-甲基-戊酸甲酯(4.4g，94％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：
Figure BDA0000131547910000242
10.69(s，1H)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，5.91(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝2.1Hz)，5.57(d，1H，J＝2.4Hz)，5.26(dd，1H，J1＝11.4Hz，J2＝4.2Hz)，3.62(s，3H)，2.06-1.77(m，2H)，1.30-1.26(m，1H)，0.86-0.83(m，6H)。LC-MS：240[M+1]+，tR＝1.48min.
1，2-二氟-3-碘苯二乙酸酯的制备：将过氧化氢(4.2mL)和乙酸酐(18.3mL)的溶液于40℃搅拌4h。此时，将反应物用1，2-二氟-3-碘-苯(5.0g，20.8mmol)处理。将得到的溶液于40℃搅拌过夜。此时，将溶剂在真空中除去。将剩余物用乙醚洗涤以提供1，2-二氟-3-碘苯二乙酸酯(1.9g，25.5％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure BDA0000131547910000243
7.90-7.86(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.32-7.27(s，1H)，2.00(s，6H)。
2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-3-碘-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯的制备：于25℃，将碳酸钠(500mg，4.6mmol)和2-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-4-甲基-戊酸甲酯(1.0g，4.2mmol)在水(50mL)中的溶液用1，2-二氟-3-碘苯二乙酸酯(1.5g，4.2mmol)处理。将混合物于25℃搅拌30min。此时，将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将得到的剩余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，然后加热至回流30min。在冷却至25℃之后，将溶液蒸发至干燥以提供2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-3-碘-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(2.0g)。该物质在没有进一步纯化的情况下使用；LC-MS：478[M+1]+，tR＝3.03min
2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯的制备：将2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-3-碘-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(2.0g，粗制)在乙酸(30mL)中的溶液用锌(1g，15mmol)处理。将混合物于30℃搅拌过夜。此时，将固体通过过滤移除。将滤液真空中浓缩。将得到剩余物溶解于乙酸乙酯(40mL)中，并且用水(1×20mL)洗涤。将有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩以提供2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.2g)。该物质在没有进一步纯化的情况下使用；LC-MS：352[M+1]+，tR＝1.64min。
2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸的制备：将2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.2g，粗制)在甲醇(30mL)中的溶液用4M氢氧化钠水溶液(2.1mL)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物于真空浓缩。将剩余物溶解于水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(1×10mL)萃取。将水层用盐酸水溶液酸化。将产生的沉淀物通过过滤收集，然后用乙醚洗涤以提供2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(900mg，三个步骤63.6％)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：13.14(s，1H，宽)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51-7.29(m，3H)，6.26-6.22(m，1H)，5.57(s，1H)，5.32(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝4.8Hz)，2.08-1.85(m，2H)，1.30(s，1H，宽)，0.88(d，6H，J＝6.6Hz)。LC-MS：338[M+1]+，tR＝2.52min。HPLC：在214nm为100.00％，在254nm为99.43％，tR＝5.58min。
2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺的制备：于25℃，将2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(100mg，0.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.9mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲
Figure BDA0000131547910000252
六氟磷酸盐(HATU)(171mg，0.45mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(32mg，0.33mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并且用饱和氯化铵水溶液(20mL)，饱和碳酸氢钠水溶液溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，漂洗且真空浓缩。硅胶柱色谱(100％乙酸乙酯)提供2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(95mg，76％)，为白色固体；ES+-HRMS m/e对于C21H22N4O3F2[M+H+]计算值417.1733，实测值417.1733；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000261
ppm 10.96(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.49(m，1H)，7.23-7.37(m，2H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，6.22(dd，J＝7.9，2.8Hz，1H)，5.74(dd，J＝11.6，4.9Hz，1H)，5.55(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.97-2.07(m，1H)，1.77(ddd，J＝14.2，9.6，4.9Hz，1H)，1.23-1.37(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例2
2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000262
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1-氟-3-碘-苯开始提供2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(101mg，71％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C21H23N4O3F[M+H+]计算值399.1827，实测值399.1828。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000263
ppm 10.95(s，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.08(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.65-7.05(m，1H)，6.38(d，J＝2.1Hz，1H)，6.14(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，5.74(dd，J＝11.4，4.8Hz，1H)，5.51(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.92-2.07(m，1H)，1.77(ddd，J＝14.1，9.5，4.8Hz，1H)，1.24-1.39(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例3
4-甲基-2-(2-氧代-4-苯氧基-2H-吡啶-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由碘-苯开始提供4-甲基-2-(2-氧代-4-苯氧基-2H-吡啶-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(66mg，58％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C21H24N4O3[M+H+]计算值381.1921，实测值381.1921。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000272
ppm 10.94(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝1.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，2H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.21(d，J＝7.7Hz，2H)，6.38(d，J＝1.9Hz，1H)，6.13(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，5.73(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，5.41(d，J＝2.7Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.90-2.08(m，1H)，1.76(ddd，J＝14.0，9.5，4.9Hz，1H)，1.31(br.s.，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例4
4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯基氧基-2H-吡啶-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000273
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1-碘-2-甲基-苯开始提供4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯基氧基-2H-吡啶-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(121mg，77％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C22H26N4O3[M+H+]计算值395.2078，实测值395.2078。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000274
ppm 10.93(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31(td，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.24(td，J＝7.2，0.9Hz，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，6.38(d，J＝2.2Hz，1H)，6.13(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，5.72(dd，J＝11.3，4.9Hz，1H)，5.27(d，J＝2.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.13(s，3H)，1.92-2.04(m，1H)，1.77(ddd，J＝14.1，9.4，4.9Hz，1H)，1.24-1.38(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例5
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000281
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1，3-二氟-2-碘-苯开始提供2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(105mg，84％，对于最后的步骤)；ES+-HRMSm/e对于C21H22N4O3F2[M+H+]计算值417.1733，实测值417.1732。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000282
ppm 10.97(s，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.41-7.50(m，1H)，7.34-7.40(m，2H)，6.38(d，J＝2.1Hz，1H)，6.25(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，5.73(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，5.50(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.96-2.08(m，1H)，1.78(ddd，J＝14.2，9.6，4.9Hz，1H)，1.31(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例6
4-甲基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000291
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1-碘-2-三氟甲基-苯开始提供4-甲基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(111mg，82％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C22H23N4O3F3[M+Na+]计算值471.1614，实测值471.1615。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000292
ppm 10.97(s，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75-7.82(m，1H)，7.79(t，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，6.16(dd，J＝7.9，2.7Hz，1H)，5.74(dd，J＝11.3，4.9Hz，1H)，5.50(d，J＝2.7Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.94-2.07(m，1H)，1.77(ddd，J＝14.1，9.5，4.9Hz，1H)，1.31(br.s.，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例7
2-[4-(4-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000293
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1-氟-4-碘-苯开始提供2-[4-(4-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(102mg，82％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C21H23N4O3F[M+Na+]计算值421.1646，实测值421.1643。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.93(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24-7.37(m，4H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，6.13(dd，J＝7.8，2.8Hz，1H)，5.73(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，5.40(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.94-2.06(m，1H)，1.76(ddd，J＝14.1，9.5，4.9Hz，1H)，1.23-1.37(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例8
4-甲基-2-[2-氧代-4-(吡啶-3-基氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由3-碘-吡啶开始提供4-甲基-2-[2-氧代-4-(吡啶-3-基氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(143mg，94％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C20H23N5O3[M+H+]计算值382.1874，实测值382.1874。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000303
ppm 10.95(s，1H)，8.52-8.55(m，2H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(ddd，J＝8.3，2.6，1.1Hz，1H)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52-7.57(m，1H)，6.38(d，J＝2.2Hz，1H)，6.17(dd，J＝7.9，2.8Hz，1H)，5.74(dd，J＝11.7，4.9Hz，1H)，5.47(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.94-2.06(m，1H)，1.77(ddd，J＝14.2，9.6，4.9Hz，1H)，1.25-1.38(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例9
2-[4-(联苯-2-基氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000311
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由2-碘-联苯开始提供2-[4-(联苯-2-基氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(106mg，77％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C27H28N4O3[M+H+]计算值457.2234，实测值457.2235。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000312
ppm 10.90(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.49(td，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.42-7.47(m，3H)，7.36-7.41(m，2H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，6.35(d，J＝2.1Hz，1H)，6.02(dd，J＝7.8，2.8Hz，1H)，5.66(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，5.32(d，J＝2.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.83-1.97(m，1H)，1.71(ddd，J＝14.0，9.3，4.9Hz，1H)，1.12-1.25(m，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，2H)，0.80(d，J＝6.6Hz，2H)
实施例10
2-[4-(2-异丙基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1-碘-2-异丙基-苯开始提供2-[4-(2-异丙基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(100mg，82％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C24H30N4O3[M+H+]计算值423.2391，实测值423.2390。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.95(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.10(m，1H)，6.38(d，J＝2.1Hz，1H)，6.15(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，5.72(dd，J＝11.3，4.9Hz，1H)，5.31(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.91-3.07(m，1H)，1.99(s，1H)，1.76(ddd，J＝14.1，9.4，4.9Hz，1H)，1.32(br.s.，1H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例11
2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000322
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由2，4-二氟-1-碘-苯开始提供2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(99mg，79％，对于最后的步骤)；ES+-HRMSm/e对于C21H22N4O3F2[M+H+]计算值417.1733，实测值417.1732。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.94(s，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.59(m，3H)，7.21(t，J＝8.6Hz，1H)，6.38(d，J＝2.1Hz，1H)，6.18(dd，J＝7.9，2.8Hz，1H)，5.73(dd，J＝11.6，4.8Hz，1H)，5.44(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.95-2.07(m，1H)，1.77(ddd，J＝14.2，9.6，4.8Hz，1H)，1.20-1.37(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例12
2-[4-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000331
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1-氯-3-碘-2-甲基-苯开始提供2-[4-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(75mg，60％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C22H25N4O3Cl[M+H+]计算值429.1688，实测值429.1687。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000332
ppm 10.95(s，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，6.38(d，J＝2.1Hz，1H)，6.16(dd，J＝7.9，2.8Hz，1H)，5.73(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，5.33(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.17(s，3H)，1.94-2.05(m，1H)，1.77(ddd，J＝14.1，9.5，5.0Hz，1H)，1.23-1.39(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例13
2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000333
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1，4-二氟-2-碘-苯开始提供2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(94mg，75％，对于最后的步骤)；ES+-HRMSm/e对于C21H22N4O3F2[M+H+]计算值417.1733，实测值417.1734。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000341
ppm 10.95(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.57(m，3H)，7.22-7.30(m，1H)，6.38(d，J＝2.1Hz，1H)，6.20(dd，J＝7.8，2.8Hz，1H)，5.74(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，5.52(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.95-2.07(m，1H)，1.77(ddd，J＝14.2，9.5，4.9Hz，1H)，1.23-1.39(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例14
4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1-碘-萘开始提供4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(106mg，82％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C25H26N4O3[M+H+]计算值431.2078，实测值431.2078。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000343
ppm 10.93(s，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，6.24(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，5.72(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，5.34(d，J＝2.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.93-2.06(m，1H)，1.71-1.81(m，1H)，1.33(br.s.，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例15
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000351
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1-氯-2-碘-苯开始提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(85mg，68％，对于最后的步骤)；ES+-HR S m/e对于C21H23N4O3Cl[M+H+]计算值415.1532，实测值415.1531。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000352
ppm 10.96(s，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.34-7.44(m，2H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，6.16(dd，J＝7.8，2.8Hz，1H)，5.73(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，5.32(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.93-2.05(m，1H)，1.77(ddd，J＝14.0，9.5，4.9Hz，1H)，1.32(br.s.，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例16
4-甲基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000353
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1-碘-2-三氟甲氧基-苯开始提供4-甲基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(89mg，64％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C22H23N4O4F3[M+Na+]计算值487.1563，实测值457.1564。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000361
ppm 10.96(s，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42-7.53(m，3H)，6.38(d，J＝2.1Hz，1H)，6.16(dd，J＝7.9，2.8Hz，1H)，5.74(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，5.44(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.94-2.06(m，1H)，1.77(ddd，J＝14.2，9.5，4.9Hz，1H)，1.22-1.38(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例17
2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000362
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1-氟-2-碘-苯开始提供2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(84mg，68％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C21H23N4O3F[M+H+]计算值399.1827，实测值399.1826。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000363
ppm 10.95(s，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.50(m，4H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，6.18(dd，J＝7.9，2.8Hz，1H)，5.73(dd，J＝11.6，4.8Hz，1H)，5.41(d，J＝2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.95-2.06(m，1H)，1.77(ddd，J＝14.2，9.6，4.8Hz，1H)，1.23-1.39(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例18
2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA0000131547910000371
以与实施例1中示出的分步顺序类似的方式，由1-碘-2-甲氧基-苯开始提供2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为白色固体(103mg，83％，对于最后的步骤)；ES+-HRMS m/e对于C22H26N4O4[M+H+]计算值411.2027，实测值411.2026。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000131547910000372
ppm 10.92(s，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27-7.36(m，1H)，7.22(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.02(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.37(d，J＝2.0Hz，1H)，6.11(dd，J＝7.9，2.8Hz，1H)，5.71(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，5.27(d，J＝2.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，1.93-2.04(m，1H)，1.76(ddd，J＝14.2，9.4，5.0Hz，1H)，1.31(br.s.，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例19
体外葡糖激酶活性
包括在实施例中列出的化合物的式I化合物由此实施例的程序在体外活化葡糖激酶。以此方式，它们提高葡萄糖代谢的通量，这引起胰岛素分泌的增加。因此，式I化合物是可以用于提高胰岛素分泌的葡糖激酶活化剂。
葡糖激酶体外分析方案：采用来自肠系膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1k单位/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶，通过将葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来分析葡糖激酶(GK)。
Figure BDA0000131547910000381
重组人肝GK1在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲和柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的程序进行色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在30℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行分析，终温育体积为120μl。温育反应物含有以下成分：25mM Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCl，5mM D-葡萄糖，1mMATP，1.8mM NAD，2mM MgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，试验药物或10％DMSO，～7单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它来自Boehringer Mannheim。将测试化合物溶解于DMSO，然后以12μl体积加入不含GST-GK的温育反应物，至DMSO的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax 250微平板分光光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预温育10分钟，使温度平衡，然后加入20μl GST-GK开始反应。
加入酶后，用分光光度法监测340nm处的光密度(OD)的增加，确定变化率(OD340/min)。比较在对照孔(10％DMSO，不含GK激活剂)中的GK活性(OD340/min)与在含测试GK激活剂的孔中的活性，并且计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，即，SC15。下表中提供了实施例中化合物的体外葡糖激酶活性：
  实施例 SC1.5平均值(μM)
  1 10.4
  2 ＞30
  3 21.7
  4 7.3
  5 4.2
  6 11.4
  7 ＞30
  8 26.1
  9 ＞30
  10 4.5
  11 22.5
  12 9.0
  13 16.6
  14 2.6
  15 6.2
  16 8.8
  17 8.4
  18 8.1
参考文献：
Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M.和Matschinsky，F.M.Variable effectsof maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucokinasemutations on the substrate interactions and stability of the enzyme.Biochem.J.309：167-173，1995。
Neet，K.，Keenan，R.P.和Tippett，P.S.Observation of a kinetic slowtransition in monomeric glucokinase.Biochemistry 29；770-777，1990。

Claims (21)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0000131547900000011
其中
R1是芳基，所述芳基是未取代的或者独立地被以下各项所单-、二-或三-取代的：卤素，苯基，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基，或
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被卤素或低级烷基取代的，或
R2是选自由以下各项组成的组：低级烷基，低级卤代烷基，和环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素，氧代或羟基取代的；并且
R3是低级烷基或低级卤代烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是芳基，未取代的或者独立地被以下各项所单-、二-或三-取代的独立地被以下各项所单-、二-或三-取代的：卤素，苯基，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是苯基，未取代的或者独立地被以下各项所单-、二-或三-取代的独立地被以下各项所单-、二-或三-取代的：卤素，苯基，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
4.根据权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其中R1是苯基，未取代的或被以下各项取代的：氟，氯，苯基，-CF3，-CH3，-OCF3，-OCH3或-CH(CH3)2。
5.根据权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其中R1是被氟二取代的苯基或同时被氯和-CH3取代的苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是杂芳基，未取代的或被卤素或低级烷基取代的。
7.根据权利要求1或6所述的化合物，其中R1是吡啶，未取代的或被卤素或低级烷基取代的。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是萘-1-基。
9.根据权利要求1至8中任何一项所述的化合物，其中R2是低级烷基。
10.根据权利要求1至9中任何一项所述的化合物，其中R2是-CH(CH3)2。
11.根据权利要求1至10中任何一项所述的化合物，其中R3是低级烷基。
12.根据权利要求1至11中任何一项所述的化合物，其中R3是甲基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下化合物组成的组：
2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-4-苯氧基-2H-吡啶-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯基氧基-2H-吡啶-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(4-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-[2-氧代-4-(吡啶-3-基氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(联苯-2-基氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2-异丙基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-2H-吡啶-1-基]-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
或其药用盐。
14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至13中任何一项的式(I)化合物和药用载体和/或辅剂。
15.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项所述的式(I)化合物。
16.用于治疗代谢疾病和/或紊乱的根据权利要求1至13中任何一项所述的式(I)化合物。
17.用于治疗糖尿病的根据权利要求16所述的式(I)化合物。
18.根据权利要求1至13中任何一项所述的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗糖尿病。
19.一种治疗代谢疾病和/或紊乱的方法，该方法包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的根据权利要求1至13中任何一项的式(I)化合物的步骤。
20.一种用于制备根据权利要求1至13中任何一项的式(I)化合物的方法，该方法包括：
使式(IX)化合物
Figure FDA0000131547900000041
其中R1和R2如权利要求1中定义，
与式(XI)化合物
Figure FDA0000131547900000042
其中R3如权利要求1中定义，在酰胺偶联剂和碱存在下反应，以得到式(I)化合物
Figure FDA0000131547900000043
并且，如果需要，将式(I)化合物转化成药用盐。
21.如上所述的本发明。
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