JP5695643B2 - ピリドングルコキナーゼアクチベーター - Google Patents
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- 0 *CC(C(Nc1n[n](*)cc1)=O)N(C=CC(O*)=C1)C1=O Chemical compound *CC(C(Nc1n[n](*)cc1)=O)N(C=CC(O*)=C1)C1=O 0.000 description 1
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Description
で示される化合物及びその塩、それらを含有する医薬組成物、ならびに疾患及び障害を処置する方法に関する。本明細書に開示される化合物及び組成物は、代謝疾患及び障害、好ましくは糖尿病、より好ましくはII型糖尿病の処置のために有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
*は、不斉C−原子を意味する。
[式中、
R1は、アリール(該アリールは、非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロゲンアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている)、又は
ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている)であり;
R2は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、及びシクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソもしくはヒドロキシで置換されている)からなる群より選択され;そして
R3は、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルである]
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
R1が、−アリール(非置換であるか、或いはハロゲン、フェニル、低級アルキルもしくはアルコキシで独立に単置換、二置換又は三置換されている)、
−ヘテロアリール(非置換であるか、又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている)、又は
−ナフタレン−1−イルであり;
R2が、−低級アルキルであり;そして
R3が、−低級アルキルである、
式(I)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェノキシ−2H−ピリジン−1−イル)−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−(2−オキソ−4−o−トリルオキシ−2H−ピリジン−1−イル)−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−[2−オキソ−4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−[2−オキソ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(ビフェニル−2−イルオキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2−イソプロピル−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(3−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−[2−オキソ−4−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;又は
2−[4−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
からなる群より選択される。
[式中、R1及びR2は、請求項1と同義である]
で示される化合物を、式(XI):
[式中、R3は、請求項1と同義である]
で示される化合物と、アミドカップリング試薬及び塩基の存在下で反応させて、式(I):
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式(I)で示される化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法に関する。
実施例1
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
2−ブロモ−4−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製: 四塩化炭素(200ml)中の4−メチル−ペンタン酸(50g、0.43mol)の溶液を、塩化チオニル(125ml、1.72mol)で25℃にて処理した。次に反応物を65℃に加熱し、30分間撹拌した。この後、反応物を熱から離し、次にN−ブロモスクシンイミド(100g、0.56mol)、四塩化炭素(200ml)及び48%臭化水素水溶液(40滴)で処理した。次に反応物を85℃に加熱し、一晩撹拌した。この後、反応物を0℃に冷却し、更なる気体の発生が観察されなくなるまで、メタノール(150ml)で注意深くクエンチした。次に混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。暗色の溶液を減圧下で濃縮した。次に残りの液体を水(300ml)とヘキサン(3×300ml)で分液した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすぎ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を減圧下で蒸留して、2−ブロモ−4−メチル−ペンタン酸メチルエステルを無色の油状物(60g、66%)として得た; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.77 (s, 3H), 1.90 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 0.93 (dd, 6H, J1 = 14.1 Hz, J2= 6.6 Hz)。GC−MS:209[M]+、tR=5.50分。
2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1−フルオロ−3−ヨード−ベンゼンから出発して、2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(101mg、最終工程で71%)として得た;ES+−HRMS m/e C21H23N4O3F[M+H+]の計算値399.1827、実測値399.1828。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.08 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.65 - 7.05 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.4, 4.8 Hz, 1 H), 5.51 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.92 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.5, 4.8 Hz, 1 H), 1.24 - 1.39 (m, 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェノキシ−2H−ピリジン−1−イル)−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、ヨード−ベンゼンから出発して、4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェノキシ−2H−ピリジン−1−イル)−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(66mg、最終工程で58%)として得た;ES+−HRMS m/e C21H24N4O3[M+H+]の計算値381.1921、実測値381.1921。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 6.38 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J=7.8, 2.7 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.90 - 2.08 (m, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.0, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.31 (br. s., 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
4−メチル−2−(2−オキソ−4−o−トリルオキシ−2H−ピリジン−1−イル)−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1−ヨード−2−メチル−ベンゼンから出発して、4−メチル−2−(2−オキソ−4−o−トリルオキシ−2H−ピリジン−1−イル)−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(121mg、最終工程で77%)として得た;ES+−HRMS m/e C22H26N4O3[M+H+]395.2078の計算値、実測値395.2078。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.31 (td, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.24 (td, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=11.3, 4.9 Hz, 1 H), 5.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.4, 4.9 Hz, 1 H), 1.24 - 1.38 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
2−[4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1,3−ジフルオロ−2−ヨード−ベンゼンから出発して、2−[4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(105mg、最終工程で84%)として得た;ES+−HRMS m/e C21H22N4O3F2[M+H+]の計算値417.1733、実測値417.1732。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J=7.8, 2.9 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.50 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 1.78 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.9 Hz, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
4−メチル−2−[2−オキソ−4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1−ヨード−2−トリフルオロメチル−ベンゼンから出発して、4−メチル−2−[2−オキソ−4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(111mg、最終工程で82%)として得た;ES+−HRMS m/e C22H23N4O3F3[M+Na+]の計算値471.1614、実測値471.1615。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 1 H), 7.79 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.9, 2.7 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.3, 4.9 Hz, 1 H), 5.50 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.31 (br. s., 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1−フルオロ−4−ヨード−ベンゼンから出発して、2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(102mg、最終工程で82%)として得た;ES+−HRMS m/e C21H23N4O3F[M+Na+]の計算値421.1646、実測値421.1643。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 4 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.1, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.23 - 1.37 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
4−メチル−2−[2−オキソ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、3−ヨード−ピリジンから出発して、4−メチル−2−[2−オキソ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(143mg、最終工程で94%)として得た;ES+−HRMS m/e C20H23N5O3[M+H+]の計算値382.1874、実測値382.1874。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 8.52 - 8.55 (m, 2 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J=8.3, 2.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.7, 4.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.9 Hz, 1 H), 1.25 - 1.38 (m, 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
2−[4−(ビフェニル−2−イルオキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、2−ヨード−ビフェニルから出発して、2−[4−(ビフェニル−2−イルオキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(106mg、最終工程で77%)として得た;ES+−HRMS m/e C27H28N4O3[M+H+]の計算値457.2234、実測値457.2235。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.49 (td, J=7.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 3 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.33 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.02 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.66 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 1.71 (ddd, J=14.0, 9.3, 4.9 Hz, 1 H), 1.12 - 1.25 (m, 1 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 2 H)。
2−[4−(2−イソプロピル−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1−ヨード−2−イソプロピル−ベンゼンから出発して、2−[4−(2−イソプロピル−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(100mg、最終工程で82%)として得た;ES+−HRMS m/e C24H30N4O3[M+H+]の計算値423.2391、実測値423.2390。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.15 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=11.3, 4.9 Hz, 1 H), 5.31 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.91 - 3.07 (m, 1 H), 1.99 (s, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.1, 9.4, 4.9 Hz, 1 H), 1.32 (br. s., 1 H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、2,4−ジフルオロ−1−ヨード−ベンゼンから出発して、2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(99mg、最終工程で79%)として得た;ES+−HRMS m/e C21H22N4O3F2[M+H+]の計算値417.1733、実測値417.1732。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 3 H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.6, 4.8 Hz, 1 H), 5.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 1.20 - 1.37 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
2−[4−(3−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1−クロロ−3−ヨード−2−メチル−ベンゼンから出発して、2−[4−(3−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(75mg、最終工程で60%)として得た;ES+−HRMS m/e C22H25N4O3Cl[M+H+]の計算値429.1688、実測値429.1687。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1 H), 5.33 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.1, 9.5, 5.0 Hz, 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
2−[4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1,4−ジフルオロ−2−ヨード−ベンゼンから出発して、2−[4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(94mg、最終工程で75%)として得た;ES+−HRMS m/e C21H22N4O3F2[M+H+]の計算値417.1733、実測値417.1734。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 3 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.20 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.52 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
4−メチル−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1−ヨード−ナフタレンから出発して、4−メチル−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(106mg、最終工程で82%)として得た;ES+−HRMS m/e C25H26N4O3[M+H+]の計算値431.2078、実測値431.2078。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 3 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1 H), 5.34 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 1.33 (br. s., 1 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1−クロロ−2−ヨード−ベンゼンから出発して、2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(85mg、最終工程で68%)として得た;ES+−HRMS m/e C21H23N4O3Cl[M+H+]の計算値415.1532、実測値415.1531。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.0, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.32 (br. s., 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
4−メチル−2−[2−オキソ−4−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1−ヨード−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから出発して、4−メチル−2−[2−オキソ−4−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(89mg、最終工程で64%)として得た;ES+−HRMS m/e C22H23N4O4F3[M+Na+]の計算値487.1563、実測値457.1564。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 3 H), 6.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 5.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.22 - 1.38 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1−フルオロ−2−ヨード−ベンゼンから出発して、2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(84mg、最終工程で68%)として得た;ES+−HRMS m/e C21H23N4O3F[M+H+]の計算値399.1827、実測値399.1826。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.29 - 7.50 (m, 4 H), 6.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=11.6, 4.8 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J=14.2, 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
2−[4−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
実施例1に概説された段階的順序と同様の方法により、1−ヨード−2−メトキシ−ベンゼンから出発して、2−[4−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを白色の固体(103mg、最終工程で83%)として得た;ES+−HRMS m/e C22H26N4O4[M+H+]の計算値411.2027、実測値411.2026。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.11 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1 H), 5.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 1.76 (ddd, J=14.2, 9.4, 5.0 Hz, 1 H), 1.31 (br. s., 1 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
グルコキナーゼインビトロ活性
実施例に記載された化合物を含む式(I)の化合物は、本実施例の手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはインスリン分泌を増加させるグルコース代謝の流量を増加させる。したがって、式(I)の化合物は、インスリン分泌を増加させるために有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
Claims (9)
- R2が、−CH(CH3)2である、請求項1記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項1又は2記載の化合物。
- 化合物が、下記:
2−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェノキシ−2H−ピリジン−1−イル)−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−(2−オキソ−4−o−トリルオキシ−2H−ピリジン−1−イル)−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−[2−オキソ−4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−[2−オキソ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(ビフェニル−2−イルオキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2−イソプロピル−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(3−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−2−[2−オキソ−4−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−2H−ピリジン−1−イル]−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−[4−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - 治療有効量の請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
- 治療上活性な物質としての使用のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 糖尿病の処置における使用のための、請求項6記載の式(I)の化合物。
- 糖尿病の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
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