BR112013000750B1 - 1-hidroxiimino-3-fenil-propanos - Google Patents

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Abstract

1-hidroxiimino-3-fenil-propanos essa invenção se refere aos novos 1-hidroxilimino-3-fenil-propanos da fórmula: onde r1 a r10 são como definidos na descriçãoe nas reivindicações, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. esses compostos são agonistas de gpbar1 e podem ser usados como medicamentos para o tratamento de doenças, tais como diabetes do tipo ii.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere aos novos 1- hidroxiimino-3-fenil-propanos apresentando atividade farmacêutica, à fabricação dos mesmos, às composições farmacêuticas que contém os mesmos e à sua potencial utilização como medicamentos.
Especificamente, a presente invenção se refere aos compostos com a fórmula:
Figure img0001
onde R1 a R10 são tal como descrito abaixo, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos são moduladores ou ligandos do receptor GPBAR1. Mais especificamente, os compostos são potentes agonistas GPBAR1 e podem ser úteis para o tratamento e ' prevenção de doenças metabólicas e inflamatórias, especificamente o diabetes tipo II.
Diabetes melito é uma ameaça cada vez maior para a saúde humana. Por exemplo, nos Estados Unidos, estimativas atuais afirmam que cerca de 16 milhões de pessoas sofrem de diabetes melito. Diabetes tipo II, também conhecida como diabetes melito não-insulino-dependente é responsável por cerca de 90 a 95% dos casos de diabetes, matando cerca de 193.000 residentes nos EUA a cada ano. Diabetes tipo II é a sétima causa de todas as mortes. Nas sociedades ocidentais, diabetes tipo II afeta atualmente 6% da população adulta com frequência de ampliação mundial de 6% ao ano. Embora existam certos traços hereditários que podem predispor indivíduos especificamente ao desenvolvimento de diabetes tipo II, a força motriz por trás do aumento atual da incidência da doença é o aumento do sedentarismo, dieta e obesidade que agora prevalescem nos paises desenvolvidos. Cerca de 80% dos diabéticos com diabetes tipo II estão significativamente acima do peso. Além disso, um número crescente de jovens está desenvolvendo a doença. Diabetes tipo II é reconhecida agora internacionalmente como uma das principais ameaças para a saúde humana no século 21.
Diabetes tipo II se manifesta como a incapacidade de regular adequadamente os niveis de glicose no sangue e pode ser caraterizada por um defeito na secreção da insulina ou por resistência à insulina. A saber, aqueles que sofrem de diabetes tipo II tem muito pouca insulina ou não conseguem utilizar a insulina de forma eficaz. A resistência à insulina se refere à incapacidade dos tecidos do corpo de responder adequadamente à insulina endógena. A resistência à insulina se desenvolve devido a vários fatores, incluindo a genética, obesidade, aumento da idade, e açúcar elevado no sangue durante longos periodos de tempo. Diabetes tipo II, às vezes chamado de (inicio em idade madura), pode se desenvolver em qualquer idade, porém, mais comumente se torna aparente durante a idade adulta. No entanto, a incidência de diabetes do tipo II em crianças está aumentando. Nos diabéticos, os niveis de glicose se acumulam no sangue e na urina causando excesso de mição, sede, fome e problemas com metabolismo de gordura e proteina. Se não tratada, a diabetes melito pode causar complicações potencialmente fatais, incluindo cegueira, insuficiência renal e doenças do coração.
Diabetes tipo II é atualmente tratado em diversos niveis. Um primeiro nivel de tratamento é por meio de dieta e/ou exercícios, propriamente ou em combinação com agentes terapêuticos. Tais agentes podem incluir insulina ou medicamentos que diminuem os niveis de glicose no sangue. Cerca de 49% dos indivíduos com diabetes tipo II necessitam de medicamentos orais, cerca de 40% necessitam de injeções de insulina ou uma combinação de injeções de insulina e medicamentos orais, e 10% empregam dieta e e exercícios.
As terapias atuais incluem: secretagogos de insulina, tais como sulfoniluréias, que aumentam a produção de insulina a partir de células-p do pâncreas; efetores hipoglicemiantee, tais como a metformina, que reduzem a produção de glicose pelo figado; ativadores do receptor y ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPARy), tais como as tiazolidinadionas, que melhoram a ação da insulina, e inibidores de a-glicosidae que interferem com a produção de glicose do intestino. Existem, no entanto, as deficiências associadas aos tratamentos atualmente disponíveis. Por exemplo, sulfoniluréias e injeções de insulina podem estar associadas aos episódios de hipoglicemia e ganho de peso. Além disso, os pacientes muitas vezes perdem a capacidade de resposta às sulfoniluréias ao longo do tempo. Os inibidores de a-glicosidase conduzem frequentemente aos problemas gastrointestinais e agonistas PPARy tendem a causar ganho de peso aumentado e edema.
Os ácidos biliares (BA) são moléculas anfipáticas que são sintetizadas no figado a partir do colesterol e armazenadas na vesícula biliar até a secreção para o duodeno e no intestino onde desempenham um papel importante na solubilização e absorção de vitaminas solúveis em lipideos e gordura na dieta. Aproximadamente 99% de BA são absorvidos novamente por difusão passiva e transporte ativo no íleo terminal e transportados de volta para o fígado através da veia portal (circulação enterohepática). No fígado, BA diminuem sua própria biosíntese do colesterol, através da ativação do receptor farnesóide X (FXRa) e parceiro de heterodímero pequeno (SHP), levando à repressão transcricional do colesterol 7a-hidroxilase, a etapa de limitação de taxa da biossíntese de BA a partir do colesterol. GPBAR1, denominado na literatura TGR5, M-BAR ou BG37 recentemente, foi identificado como um receptor acoplado à proteína G (GPCR) sensível ao BA (Kawamata e outros, J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). GPBAR1 é GPCR acoplado a G(alfa)s e estimulação por ligação aos ligandos causa ativação de ligação da adenilila ciclase que conduz à elevação do cAMP intracelular e ativação subsequente das vias de sinalização a jusante. O receptor humano compartilha 86, 90, 82 e 83% de identidade de aminoácido com o receptor de bovino, coelho, rato e camundongo respectivamente. GPBAR1 é abundantemente expresso no trato intestinal, monócitos e macrófagos, pulmão, baço, placenta (Kawamata e outros, J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440). BA induziu a internalização do receptor, produção de cAMP intracelular e ativação de cinase regulada por sinal extracelular em GPBAR1 expressando HEK293 e células CHO.
Foi verificado que GPBAR1 é abundantemente expresso em monócitos/macrófagos dos seres humanos e coelhos (Kawamata e outros, J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435- 9440), e tratamento com BA suprimiu a produção de citocina induzida por LPS em macrófagos alveolares de coelho e células de THP-1 humano expressando GPBAR1. Estes dados sugerem que os ácidos biliares podem suprimir a função dos macrófagos através da ativação de GPBAR1. No fígado GPBAR1 funcional foi encontrado nas membranas plasmáticas de células de Kupffer, mediando a inibição da expressão de citocina induzida por LPS (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84), e de células endoteliais sinusoidais, onde sais biliares conduziram a um aumento do cAMP intracelular e à ativação e expressão aumentada de óxido nítrico endotelial (NO) sintase. (Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704). Além disso, GPBAR1 vem sendo detectada nos colangiócitos de fígado de rato (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84). Ácidos biliares hidrofóbicos, tais como o ácido taurolitocólico, aumento de cAMP em colangiócitos sugerindo que PBBAR1 pode modular a secreção dutal e fluxo biliar. Com efeito, a coloração de GPBAR1 colocalizada com regulador de condutância de transmembrana em fibrose cística (CFTR) de canal cloreto regulado por monofosfato de adenosina cíclica e o transportador de absorção de sal biliar dependente de sódio apical (ASBT). Um acoplamento funcional dos GPBAR1 para secreção de cloreto e fluxo biliar tem sido demonstrado utilizando agonistas de GPBAR1 (Keitel e outros, Hepatology 2009 50, 861-870, Pellicciari e outros, J Med Chem 2009, 52 (24), 7958-7961). Em resumo, agonistas de GPBAR1 podem desencadear um protetor assim como mecanismo medicamentoso em fígados colestáticos. GPBAR1 é expresso em linhas celulares enteroendócrinas intestinais humanas (NCTH716) e de origem em murinos (STC-1, GLUTag) (Maruyama e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). Estimulação de GPBAR1 por BA, estimulou a produção de cAMP em células NCI- H716. Aumento intracelular em cAMP sugeriu que BA pode induzir a secreção de peptideo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) . De fato, a ativação de GPBAR1 por BA promoveu a secreção de GLP-1 nas células STC-1 (Katsuma e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390). Receptor de especificidade foi demonstrado por experiências de interferência de RNA, que revelaram que a expressão reduzida de GPBAR1 resultou na secreção reduzida de GLP-1. Há provas convincentes de que GLP-1 mediada por GPBAR1 e liberação de PYY das células L intestinais se estende in vivo. No cólon de rato isolado perfundido vascularmente, BAs mostraram provocar a secreção de GLP-1 (Plaisancie e outros, J. Endocrin. 1995, 145, 521-526) . Com o emprego de uma combinação de estudos de ganho e perda de função genética in vivo, a sinalização de GPBAR1 mostrou induzir a liberação de GLP-1, levando à função pancreática e hepática aperfeiçoada e tolerância a glicose melhorada em camundongos obesos (Thomas e outros, Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177). Em humanos, a administração intracolônica de desoxicolato apresentou aumentos marcantes dos niveis plasmáticos de GLP-1 e de PYY cosecretada co-PYY secretada (Adrian e outros, Gut 1993, 34, 1219-1224). GLP-1 é um peptideo secretado a partir de células L enteroendócrinas tendo sido demostrado que estimula a liberação de insulina em forma dependente da glicose em seres humanos (Kreymann e outros, Lancet 1987, 2, 1300- 1304) e os estudos em animais experimentais demonstraram que este hormônio de incretina é necessário para a homeostase da glicose normal. Além disso, o GLP-1 pode exercer uma série de efeitos benéficos no diabetes e obesidade, incluindo: 1) aumento da eliminação de glicose, 2) supressão da produção de glicose, 3) redução do esvaziamento gástrico, 4) redução da ingestão de alimentos e 5) a perda de peso. Mais recentemente, muitas pesquisas têm sido focadas na utilização de GLP-1 no tratamento de condições e transtornos, tais como, diabetes melito, estresse, obesidade, controle do apetite e saciedade, doença de Alzheimer, inflamação e doenças do sistema nervoso central, (vide, por exemplo, Bojanowska e outros, Med. Sei. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry e outros, Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385, e Meier e outros, Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117). No entanto, a utilização de um peptideo para o tratamento clinico é limitado devido à administração difícil e estabilidade in vivo. Por isso, uma pequena molécula que imita os efeitos quer de GLP-1 diretamente, ou aumenta a secreção de GLP-1, podem ser úteis no tratamento de uma variedade de condições ou transtornos descritos acima, ou seja, a diabetes melito. PYY é cosegregado com o GLP-1 a partir de células-L do intestino após uma refeição. Um produto de clivagem de dipeptidil-peptidase IV (DPP4) de PYY é PYY [3- 36] (Eberlein e outros, Peptides 1989, 10, 797-803) (Grandt e outros, Regul. Pept. 1994, 51, 151-159). Este fragmento constitui aproximadamente 40% da imunoreatividade semelhante à PYY total nos extratos intestinais de humanos e caninos e cerca de 36% da imunorreat ividade de PYY no plasma total em jejum para ligeiramente mais de 50%, na sequência de uma refeição. PYY [3-36] é declaradamente um ligando seletivo para os receptores Y2 e Y5. A administração periférica de PYY alegadamente reduz a secreção de ácido gástrico, motilidade gástrica, secreção pancreática exócrina (Yoshinaga e outros, Am. J. Physiol. 1992, 263, G695-701), a contração da vesícula biliar e a motilidade intestinal (Savage e outros Gut 1987, 28, 166 - 170). Tem sido demonstrado que a injeção intra-arqueada (IC) ou intraperitoneal (IP) de PYY3-36 reduziu a alimentação em ratos e, como tratamento crônico, o ganho de peso reduzido do corpo. Infusão intravenosa (IV) (0,8 pmol/ kg/min.) durante 90 minutos de PYY3-36 reduziu a ingestão de alimentos em indivíduos obesos seres humanos normais em 33% ao longo de 24 horas. Essa verificação sugere que o sistma PYY pode ser um alvo terapêutico para o tratamento da obesidase (Blocm e outros, Nature 2002, 418, 650-654).
Além disso, a ativação do GPBAR1 pode ser benéfica para o tratamento da obesidade e síndrcme metabólica. Camundongos alimentados can uma dieta rica em gordura (HFD) apresentando 0,5% de ácido cólico ganharam menos peso que os camundongos de controle em HFD sozinho independente da ingestão de alimentos (Watanabe e outros, Nature, 2006, 439, 484-489). Estes efeitos foram independentes de FXR-alfa, e é provável que resultem da ligação de BA para GPBAR1. O mecanismo mediado por GPBAR1 proposto conduz à indução subsequente do hormônio da tiróide dependente de cAMP ativando o tipo 2 de enzima (D2), que converte o T3 inativo no T4 ativo, resultando na estimulação do receptor da hormônio da tiróide e prcmoção do gasto de energia. Em ambos roedores e seres humanos, os tecidos mais termogenicamente importantes (o adiposo marrem e músculo esqueletal) são especificamente alvejados por esse mecanismo porque eles coespressam D2 e GPBAR1. A via de sinalização de BA-GPBAR1-CAMP-D2 é, portanto, um mecanismo importante para o ajuste fino da hemeostase energética que pode ser direcionada para melhorar o controle metabólico.
Evans et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 7962-7965, descreve uma série de 3-aril-4-isoxazol carboxamidas que são agonistas de receptores TCR5 e potencialmente úteis no tratamento do diabetes tipo II e de suas complicações. WO 2004/005243 descreve derivados de l,3-difenil-prop-2-en-l- ona tendo um grupo hidroxiimino que são agonistas PPAR, an particular agonistas PPAR gama úteis no tratamento de uma variedade de doenças tais cano doenças cardiovasculares e diabetes.
É, portanto, um objetivo da presente invenção proporcionar agonistas de GPBZXR1 seletivos atuando diretamente. Tais agonistas são úteis ccmo substâncias terapeuticamente ativas, especificamente no tratamento e/ou prevenção de doenças que estão associadas com a ativação de GPBAR1.
Os novos conpostos da presente invenção excedem os ccmpostos conhecidos na técnica, na medida em que são moléculas pequenas e se ligam e ativam selecivamente GPBAR1 de forma muito eficiente. Espera-se que apresentem um potencial terapêutico melhorado em comparação com os compostos já conhecidos na arte e possam ser utilizados para o tratamento do diabetes, obesidade, sindrome metabólica, hipercolesterolemia, dislipidemia e uma grande variedade de doenças agudas e crônicas inflamatórias.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere aos 1-hidroxiimino- 3-fenil-propanos da fórmula:
Figure img0002
onde R1 é - (CH2)m-fenila, onde m é 0 ou 1 e fenila é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, hidróxi e halogênio, ou - (CH2) n-heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é selecionada do grupo consistindo em piridina, lH-piridin-2-ona, 1-óxi-piridina, lH-pirimidin-2-ona, quinolina e pirazina, e não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi Ci-7-alquila Ci-7, alcóxi Ci-7-alcóxi Ci-7-alquila C1-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, carboxil-alquil C1-7 e ainocarbonil-alquila C1-7; R2 é hidrogênio ou alquila Ci-7, ou no caso de R4 ser hidrogênio, R2 será fenila não substituída ou fenila substituída por alquila Ci-7; R3 é hidrogênio, R5 é hidrogênio ou hidróxi, ou R3 e R5 são substituídos por uma ligação dupla; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-y, cicloalquila Ci-7, C2-7-alquenila, halogênio-alquila Ci-7, fenila não substituída ou fenila substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-7, halogênio, halogênio- alquila Ci-7, halogênio-alcóxi Ci-7 e alquilsulfonila Ci-7, fenil-alquila Ci-7, onde fenila não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-7, halogênio, halogênio-alquil Ci-7 e halogênio- alcóxi Ci-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila Ci-7 ou oxo, e heterociclila, dita heterociclila sendo selecionada de morfolinila, piperazinila e piperidinila e não sendo substituída ou substituída por alquila Ci-7, oxo ou alquila carbonila Ci-7; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formam um anel cicloalquila C3_7; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila Ci-7; ou R4 e R6 em conjunto com so átomos de carbono aos quais eles estão anexados formam um grupo ciclico
Figure img0003
onde m é 0 ou 2; R7 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, alquila C1-7, alquenila C3-7, alquinila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi Ci-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7,hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi-alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, carboxila- alquenila C3-7, carboxila-alquinila C1-7, carboxila-alcóxi 6-1-7, tetrazolila, alcoxicarbonila C1-7, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilóxi C1-7, alqui1sulfonilamino cicloalquilsulfonilamino C3-7, aminosulf onila, (alquila Ci- 7)-aminosulfonila, di-(alquila C1-7) -aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquila Ci-7-amino, di-(alquila C1-7) -amino, alcóxi Ci-7-alquilamino Ci-7, alcóxi Ci-7-alquil C1-7- alquilamino C1-7, alcóxi Ci-7-halogênio-alquilamino C1-7 hidróxi-alquil Ci-7-alquilamino C1-7, um aminoácido anexado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C3-7-amino, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi- alquil C1-7 ou carboxila, carboxil-alquila C1-7- aminocarbonila, carboxil-alquil C1-7-(alquila Ci-7)- aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, alquil Ci-7-aminocarbonila, di-(alquila C1-7)- aminocarbonila, alquilsulfonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, halogênio-alquil Ci-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil Ci-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, halogênio-hidróxi-alquil Ci-7-aminocarbonila, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, cicloalquila C3-7 aminocarbonila, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, heterociclil-alquil Ci-7-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, hidróxi-alquil Ci-7-aminocarbonila-alquila C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquila C1-7, di-(alcoxicarbonil C1-7)-alquila Ci-7, alquilcarbonil amino Ci-7-alquil C1-7- aminocarbonila, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquil carbonil amino -C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, cicloalquila C3-7-alquila Ci-7, onde cicloalquila C3--7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi Ci-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila Ci-7, alcoxicarbonila Ci~7, aminocarbonila, alquilsulf onila Ci-7, aminosulf onila, alquilcarbonila C1-7, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonila ou hidroxisulfonil- alquil Ci-7-aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila Ci-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-7, alcóxi Ci-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil C1-7 ou alquilsulfonila Ci-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, cicloalquila C1-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcóxi Ci-7-alquil C1-7 ou alcoxicarbonila C1-7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituida ou sendo substituida por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila Ci-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila Ch-7, alcóxi Ci-7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7- carbonil amino, alcóxi Ci-7-carbonil-alquil Ci-7-carbonil amino, alquilsulf onila C1-7, alquilsulf onilamino C1-7, aminosulf onila, alquilaminosulfonila C1-7, di- (alquila C1-7) -aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil Ci-7-alcóxi C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, carboxil-alquila Ci-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-carbonil aminoalquilsulfonila C1-7, fenil-alquil Ci-7-aminocarbonila, tetrazolil- aminocarbonila, tetrazolil-alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil- alquil Ci-7-aminocarbonila; R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, alquila C1-7, alquenila C3-7, alquinila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi Ci-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi-alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, carboxila- alquenila C3-7, carboxila-alquinila C1-7, carboxila-alcóxi C1-7, tetrazolila, alcoxicarbonila C1-7, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilóxi C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, cicloalquilsulfonilamino C3-7, aminosulfonila, (alquila C1-7) -aminosulfonila, di- (alquila C1-7) -aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquila Ci-7-amino, di-(alquila C1-7)-amino, alcóxi Ci-7-alquilamino C1-7, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-alquilamino C1-7, alcóxi C1-7- halogênio-alquilamino C1-7 hidróxi-alquil Ci-7-alquilamino C1-7, um aminoácido anexado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C:u7-amrno, onde cicloalquila C>7 não é substituída ou é substituída par hidróxi, hidróxi-alquil Ci_7 ou carboxila, carboxil-alquila Ci_7-aminocarbonila, carboxil-alquil Ci_7- (alquila Ci_7)-aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci_7-alquil C^-aminocarbonila, alquila Ci_7-aminocarbonila, di-( alquila Ci_7)-aminocarbonila, alquilsulfonil Cj_7-alquil Ci_7-aminocarbonila, halogênio-alquil Ci_7-aminocarbonila, hidróxi-alquil CI^T- aminocarbonila, hidróxi-alquil Ci_7-alquil Ci_7-aminocarbonila, halogênio- hidróxi-alquil Ci_7-aminocarbonila, alcóxi C^-alquil Ci_7-aminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C-^ não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C7_7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C7_7 ou oxo, heterociclil-alquil Ci_7-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila Ci-7 ou oxo, hidróxi-alquil Ci_7-aminocarbonila-alquila Ci_7, alcoxicarbonil Ci_7-alquila Ci_7, di-( alcoxicarbonil Ci_7) -alquila Ci_7, alquilcarbonil amino Ci_7-carbonila C7_7, alquilcarbonil amino C7_7, carboxil-alquilcarbonil amino Ci_7, alcoxicarbonil Ci„7-alquilcarbonil amino Ci_7, cicloalquila Cx_7, onde cicloalquila CK? não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil <X7 ou carboxila, cicloalquila C3_7-alquila Ci_7, onde cicloalquila C>7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil Cj._7 ou carboxila, heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila Ci_7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila Ci_7, alcóxi Ci_7, oxo, carboxila, carboxil-alquila C7_7, alcoxicarbonila C7_7, aminocarbonila, alquilsulfonila Ci_7, aminosulfonila, alquilcarbonila C^, carboxil-alquil Ci-^aminocarbonila ou hidroxisulfonil-alquil Ci_7- aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila Ci-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila Ci_7, alcóxi Ci-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil Ci_7 ou alquilsulfonila Ci_7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila Ci_7, cicloalquila Ci-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil-alquila Ci_7, alcóxi Ci_7-alquil Ch.7 ou alcoxicarbonila Ci-7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo on halogênio, alquila Ci_7, hidróxi, hidróxi-alquila Cw, ciano, ciano-alquila Ci-7, amino, alcóxi Ci-7, carboxila, carboxil- alquila Ci_7, alcóxi Ci_7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil Ci_7-carbonil amíno, alcóxi Ci-^arbonil-alquil C^7-carbonil amino, alquilsulfonila Cl-7, alquilsulfonilamino Ci_7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila Ci-7, di-(alquila Ci_7)-aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil Ci_7-alcóxi Ci_7, alcoxicarbonil Ci_7-alquil Ci_7-aminocarbonila, carboxil-alquila Ci-r-aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci_7-alquil Ci_7-carbonil aminoalquilsulfonila Ci-7, fenil-alquil Ci-^aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil-alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil-alquil Ci~7- aminocarbonila; e R10 é selecionado do grupo consistindo an hidrogênio, halogênio e alquila C7_7; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, can a condição de que urn cαnposto selecionado a partir do grupo que consiste em 1-propanona, l-(3,4-dimetilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-butanona, l-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-l-(4-metilfenil)-3-fenil-3-(2-tienil)-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-l-(4-metilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-l,3-bis(4-metilfenil)-3-fenil-, oxima, 1-propanona, 3-(lH-indol-3-il)-l-(4-metilfenil)-3-fenil-, oxima, calcona, 4,4'-dimetil-, beta-fenil, oxima calcona, 4,4'-dibrano-, beta-metil, oxima l-brono-4((2E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluor-1- (hidroxiimino) -2-butenil) -benzeno, l-brcmo-2-metil-4((2E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluor-1- (hidroxiimino)-2-butenil)-benzeno, 4,4,4-trifluor-3-hidroxi-l-(4-metilfenil)-3-[3- (trifluormetil)fenil]butan-l-ona oxima, l-clorofenil-3-(1',2',4'-triazolil-(!')-3-(2- metoxifenil)propano-l-ona-oxima, e l-clorofenil-3-(1', 2',4'-triazolil-(l')-3-(4- metilfenil) propano-l-ona-oxima é excluído.
A invenção também se refere aos processos para fabricação dos cαπpostos da fórmula I.
A invenção também se refere às corposições farmacêuticas corpreendendo um cαnposto cano descrito acima e um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou um adjuvante.
Um aspecto adicional da invenção é a utilização de cαπpostos de fórmula geral I cano substâncias terapêuticas ativas para o tratamento de doenças que estão associadas à modulação da atividade de GPBAR1. Assim, a invenção se refere a um método para o tratamento de una doença associada à modulação da atividade de GPBAR1 tais como, por exemplo, diabetes, especificamente diabetes do tipo II ou diabetes gestacional.
DESCKKÿO EEUMffiDA DA.INVENÇÃO
A menos que definido de outra forma, todos cs termos técnicos e científicos oipregados no presente documento apresentam o mesmo significado nornalmente entendido por um versado na técnica rarum à qual essa invenção se refere. Além disso, as definições que se seguorsão apresentadas para ilustrar e definir o significado e âmbito dos vários tenros usados para descrever a invenção.
A nomenclature utilizada no presente Pedido se baseia na nomenclatura sistemática lUPãC, salvo indicação an contrário.
Os termos "composto (s) dessa invenção" e "composto (s) da presente invenção" se referem aos compostos da fórmula I and estereoisôreros, solvates ou sais dos mesmos (por eznqalo, sais farmaceuticamente aceitáveis).
O termo "substituinte" indica um átono ou um grupo de átoros substituindo um átaro de hidrogênio na molécula de origem.
O tenro "halogênio" se refere ao flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bramo sendo de interesse específico. Íbis especificamente, halogênio se refere ao flúor e cloro.
O tenro "alquila", sozinho ou on combinação can outros grupos se refere a um radical hidrocarbcneto alifático saturado mcnovalmsnte de cadeia linear ou ramificada, de um a vinte átaros de caxbcno, especificamente 1 a 16 átomos de carbono, mais especificamente 1 a 10 átaros de carbono. O tenro "alquila Ci_10" se refere a um radical Mdrocarboneto alifátioo, saturado, ncnovalente, de cadeia linear ou ramificada de um a dez átomos de carbono, tal caro, por exemplo, meti la, etila, n-prepila, iscprqoila, n-butila, s-butila , isto é, t-butila, pentila, 1,1,3,3-tetrametil-butila e semelhantes. Mais especificamente, o tenro "alquila" abrange também os grupos alquila inferior, tal coro descrito a seguir.
O tenro "alquila inferior" ou "alquila Cp" isoladamente ou em combinação, significa um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 7 átomos de carbono, especificamente um grupo linear ou de cadeia ramificada com 1 a 6 átomos de carbono e mais especificamente um grupo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila C1-7 de cadeia linear e ramificada são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, as pentilas isoméricas, as hexilas isoméricas e as heptilas isoméricas, especificamente metila e etila.
O termo "alquenila inferior" ou "alquenila C2-7" significa um residue de hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada apresentando uma ligação olefinica e 2 a 7, de preferência 3 a 6, especificamente preferido 3 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila são etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila e isobutenila, especificamente, 2-propenila (alila).
O termo "alquinila inferior" ou "alquinila C2-7" significa um residuo de hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada apresentando uma ligação tripla e 2 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila inferior são etinila e 1-propinila (-CSC-CH2) .
O termo "cicloalquila" ou "cicloalquila C3-7" significa um grupo hidrocarboneto saturado, monociclico, apresentando de 3 a 7 átomos de carbono, tais como, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila, mais especificamente ciclopropila. Além disso, o termo "cicloalquila" também abrange grupos hidrocarboneto biciclicos apresentando entre 3 e 10 átomos de carbono. Biciclico significa que consiste em dois carbociclos saturados com um ou mais átomos de carbono em comum. Exemplos de cicloalquila biciclica são biciclo [2,2.1] heptanila ou biciclo [2,2,2] octanila.
O termo "cicloalquilalquila inferior" ou "cicloalquila C3-7-alquila C1-7" se refere aos grupos alquila inferior tal como definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo cicloalquila. Entre os grupos cicloalquilalquila inferior de especial interesse reside o ciclopropilmetila.
O termo "alcóxi inferior" ou "alcóxi Ci-7" se refere ao grupo R'-0-, em que R' é um grupo alquila inferior e o termo "alquila inferior" apresentando o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos alcóxi inferiores são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, s-butóxi e t-butóxi, especificamente metóxi.
O termo "alcoxialquila inferior" ou "alcóxi C1-7- alquila C1-7" se refere aos grupos alquila inferior como definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo alcóxi inferior. Entre os grupos alcoxialquila inferior de particular interesse são metoximetila e 2- metoxietila.
O termo "alcoxialcoxialquila inferior" ou "alcóxi Ci-7-alcóxi Ci-7-alquil C1-7" se refere a grupos alquila inferior conforme definido acima onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo alcóxi inferior que é propriamente também substituído por um grupo alcóxi inferior adicional. Entre os grupos alcoxialcoxialquila inferiores de interesse especifico se encontra o - (CH2)2-O- (CH2)2-O-CH3. O termo hidróxi significa o grupo -OH.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hidróxi- alquil C1-7" se refere aos grupos alquila inferior conforme definido acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo hidróxi. Entre os grupos hidroxialquila inferior de interesse estão hidroximetila ou hidroxietila.
O termo "hidroxialquenila inferior" ou "hidróxialquenila C1-7" se refere aos grupos alquenila inferior conforme definido acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquenila inferior é substituído por um grupo hidróxi. Entre os gupos hidroxialqueila inferior de interesse especifico está 3- hidróxi-propinila.
O termo "hidroxialquinila inferior" ou "hidróxi- alquinila C1-7" se refere aos grupos alquinila inferior conforme definido acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquinila inferior é substituído por um grupo hidróxi. Entre os grupos hidroxialquinila inferior de interesse especifico está o 3-hidróxi-propinila.
O termo "halogênio alquila inferior" ou "halogênio-alquila C1-7" se refere aos grupos alquila inferior conforme definido acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, especificamente flúor ou cloro, mais especificamente flúor. Entre os grupos halogênio alquila inferior de interesse especifico se encontram trifluormetila, difluoometila, trifluoretila, 2,2-difluoretila, fluormetila e clorometila, com trifluormetila ou difluormetila sendo de interesse especifico.
O termo "halogenioalcóxi inferior" ou "halogênio- alcóxi C1-7" se refere a um grupo alcóxi inferior conforme definido acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído por um átomo de halogênio, especificamente flúor ou cloro, mais especificamente flúor. Entre os grupos halogenioalcóxi inferior de interesse especifico estão trifluormetóxi, difluormetóxi, fluormetóxi e clorometoóxi, mais especificamente trifluormetóxi. O termo "carboxila" significa o grupo -COOH.
O termo "carboxilalquila inferior" ou "carboxil- alquil Ci-7" se refere aos grupos alquila inferior conforme definido acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo carboxila. Entre os grupos carboxialquila inferior ou de interesse especifico estão carboxilmetila (-CH2-COOH) e carboxiletila (-CH2-CH2-COOH) .
O termo "carboxialquenila inferior" ou "carboxila-alquenila C1-7" se refere aos grupos alquenila inferior conforme definido acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquenila é substituído por um grupo carboxila. Entre os grupos carboxialquenila inferior de interesse especifico está o 3-carboxil- propenila (-CH=CH-CH2-COOH).
O termo "carboxilalquinila inferior" ou "carboxila-alquinila C1-7" se refere aos grupos alquinila inferior conforme definido acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquinila inferior é substituído por um grupo carboxila. Entre os grupos carboxialquinila inferior de interesse especifico está 3- carboxil-propinila.
O termo "carboxialcóxi inferior" ou "carboxil- alcóxi C1-7" se refere a um grupo alcóxi inferior, conforme definido acima onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído por um grupo carboxila. Um grupo carboxialcóxi inferior de interesse especifico se encontra carboxilmetóxi (-O-CH2-COOH).
O termo "carboxialquilaminocarbonila inferior" ou "carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonila" se refere a aminocarbonila conforme definido acima onde um dos átomos de hidrogênio do grupo amino é substituído por carboxil- alquil Ci-7. Um grupo carboxialquilaminocarbonila inferior preferido é -CO-NH-CH2-COOH.
O termo "alcoxicarbonila inferior" ou "alcoxicarbonila C1-7" se refere ao grupo-COOR, onde R é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado fornecido anteriormente. Grupos alcoxicarbonila inferior de interesse especifico são metoxicarbonila ou etoxicarbonila.
O termo "alcoxicarbonilalquila inferior" ou "alcoxicarbonil Ci-7-alquil C1-7" significa grupos alquila inferior conforme definido acima, onde um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por alcoxicarbonila C1-7. Um grupo alcoxicarbonilalquila inferior, específico é -CH2-COOCH3.
O termo "di-(alcoxicarbonil inferior)-alquila" ou "di-(alcoxicarbonil Ci-7)-alquil C1-7" significa grupos alquila inferior conforme definido acima, onde dois dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior são substituídos por alcoxicarbonila C1-7. Um grupo di- (alcoxicarbonil inferior)-alquila é -CH-(COOCH3) 2 .
O termo "alcoxicarbonílalcoxi inferior" ou "alcoxicarbonil Ci-7-alcóxi C1-7" significa um grupo alcóxi inferior conforme definido acima, onde um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído por alcoxicarbonila C1-7. Um exemplo de grupo alcoxicarbonilalcoxi inferior é -O-CH2-COOCH3.
O termo "alcoxicarbonil alquilaminocarbonil inferior" ou "alcoxicarbonil Ci-7-alquilaminocarbonil C1-7" se refere a aminocarbonila conforme definido acima, onde um dos átomos de hidrogênio do grupo amino é substituído por alcoxicarbonil Ci-7-alquil C1-7. 0 grupo alcoxicarbonil alquilaminocarbonila inferior é -CO-NH-CH2-COOCH3.
O termo "alquilsulfonila inferior" ou "alquilsulfonila Ci-7" significa o grupo -S(O)2-R, onde R é um grupo alquila inferior conforme definido acima. Um grupo alquilsulfonila inferior de interesse especifico se encontra metilsulfonila.
O termo "alquilcarbonila inferior" ou "alquilcarbonila C1-7" significa o grupo -C(O)-R, onde R é um grupo alquila inferior conforme definido acima. Um grupo alquilcarbonila inferior de interesse especifico é metilcarbonila ou acetila.
O termo "alquilsulfonilóxi Ci-7" significa o grupo -O-S(O)2-R, onde R é um grupo alquila inferior conforme definido acima. O termo "aminosulfonila" significa o grupo - S(O)2-NH2.
O termo "alquilaminosulfonila inferior" ou "alquilaminosulfonila C1-7" define o grupo —S(O)2—NH—R, onde R é alquila inferior e o termo "alquila inferior" apresenta o significado fornecido anteriormente. Um exemplo de um grupo alquilaminosulfonila inferior é metilaminosulfonila.
O termo "di-alquilaminosulfonila inferior" ou "di-(alquila C1-7)-aminosulfonila" define o grupo -S(O)2- NRR' , onde R e R' são grupos alquila inferior conforme definido acima. Um exemplo de um grupo di- alquilaminosulf onila inferior é dimetilaminosulfonila.
O termo "heterociclilsulfonila" define um grupo - S(O)2-Het, onde Het é um grupo heterociclila conforme definido abaixo no presente documento. "Amino" se refere ao grupo -NH2. O termo "alquilamino C1-7" significa um grupo -NHR, onde R é alquila inferior e o termo "alquila inferior" apresenta o significado fornecido anteriormente. O termo "di-(alquila Ci-7) -amino" significa um grupo -NRR' , onde R e R' são grupos alquila inferior conforme definido acima.
O termo "alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-alquilamino Ci-7" se refere a um grupo -NRR", onde R é um grupo alquila inferior, conforme definido acima e R" é um grupo alcoxialquila inferior, conforme definido no presente documento.
O termo "hidroxialquil Ci-7-alquilamino Ci-7" se refere a um grupo -NRR"' , onde R é um grupo alquila inferior conforme definido acima e R'" é um grupo hidroxialquila inferior conforme definido no presente documento.
O termo "alcóxi C1_7-halogênio-alquilamino Ci-7" se refere a um grupo -NRxRy, onde Rx é um grupo alquila inferior conforme definido acima e Ry é um grupo halogênio alquila inferior conforme definido no presente documento.
O termo "cicloalquil-amino" ou "cicloalquila C3_7- amino" significa um grupo -NH-RC, onde Rc é um grupo cicloalquila conforme definido acima.
O termo "carboxilalquil-alquilamino" ou "carboxil-alquil Ci-7-alquilamino Ci-7" define o grupo -NR- RB, onde R é alquila inferior conforme definido acima e RB é carboxialquila inferior e possui o significado descrito previamente.
O termo "alquilsulfonilamino inferior" ou "alquilsulf onilamento C]-7" define o grupo -NH-S(O)2-R, onde R é alquila inferior e o termo "alquila inferior" apresenta o significado fornecido anteriormente.
O termo "cicloalquilsulfonilamino" ou "cicloalquilsulf onilamino C3_7" define o grupo -NH-S (O) 2~RC, onde Rc é cicloalquila e apresenta o significado fornecido anteriormente. Um exemplo é ciclopropisulfonilamino.
O termo "alquilcarbonil amino inferior" ou "alquilcarbonil amino C1-7" define o grupo -NH-CO-R, onde R é alquila inferior e o termo "alquila inferior" apresenta o significado fornecido anteriormente.
O termo "carboxilalquilcarbonil amino" ou "carboxil-alquilcarbonil amino C1-7" define o grupo -NH-CO- RB, onde RB é carboxilalquila inferior e apresenta o significado fornecido anteriormente.
O termo "alcoxicarbonil-carbonil amino inferior" ou "alcoxicarbonil Ci-7-carbonil amino" define o grupo -NH- CO-RE, onde RE é alcoxicarbonila inferior e apresenta o significado fornecido anteriormente.
O termo "alcoxicarbonil-alquilcarbonil amino inferior" ou "alcoxicarbonil Ci-7-alquilcarbonil amino C1-7" define o grupo -NH-CO-R-RE, onde R é um grupo alquila inferior conforme definido acima e pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo alcoxicarbonila inferior RE conforme definido acima.
O termo "alcoxicarbonil-alquilcarbonil amino alquilsulfonila inferior" ou "alcoxicarbonil Ci-7-alquil carbonil amino Ci-7-alquilsulfonila C1-7" se refere ao grupo -S (O) 2-R-NH-CO-R'-RE, onde R e R' são grupos alquila inferior conforme definido acima e pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior R' é substituído por um grupo alcoxicarbonila inferior RE conforme definido acima.
O termo "um aminoácido anexado através do grupo amino do aminoácido" significa o substituinte -NR-CHRA- COOH, onde R é hidrogênio ou alquila inferior conforme definido acima e RA é a cadeia lateral de um aminoácido, especificamente a cadeia lateral de um aminoácido natural, porém RA indica também os ooutros substituintes orgânicos, tais como, clorometila. O termo "aminocarbonila" se refere ao grupo -CO- NH2.
O termo "alquilaminocarbonila inferior" ou "alquilaminocarbonila Ci-7" se refere a um grupo -CONH-R, onde R é alquila inferior conforme definido no presente documento anteriormente.
O termo "dialquilaminocarbonila inferior" ou "di- (alquila C1-7) -aminocarbonil" se refere a um grupo -CONRR' , onde R e R' são grupos alquila inferior conforme definido acima.
O termo "alquilsulfonil inferior- alquilaminocarbonil inferior" ou "alquilsulfonil C1-7- alquilamino carbonila C1-7" se refere a um grupo -CONR-RS, onde R é alquila inferior conforme definido anteriormente no presente documento e Rs é um grupo alquilsulfonila conforme definido acima. O termo "hidroxisulfonila" significa o grupo - S(0)2-OH.
O termo "hidroxisulfonilalquil-aminocarbonil inferior" ou "hidroxisulfonil-alquilamino carbonila C1-7" significa um grupo -CONH-RW, onde Rw é um grupo alquila inferior conforme definido acima e onde um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por - S(O)2-OH. Um exemplo é -CONH-CH2-CH2-S(O)2-0H.
O termo "aminocarbonilalquila inferior" ou "aminocarbonil-alquila C1-7" significa grupos alquila inferior conforme definido acima, onde um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por aminocarbonila. Um grupo aminocarbonilalquila inferior de interesse especifico é -CH2-CONH2.
O termo "halogênio alquil-aminocarbonil inferior" ou "halogênio-alquilamino carbonila C1-7" se refere a um grupo -CONH-Ry, onde Ry é um grupo halogênio alquila inferior conforme definido acima.
O termo "hidroxialquil-aminocarbonila inferior" ou "hidróxi-alquilamino carbonila C1-7" significa um grupo - CONH-R , onde R ' é um grupo hidroxialquila inferior conforme definido acima.
O termo "hidroxialquil-aminocarbonilalquila inferior" ou "hidróxi-alquilamino carbonila Ci-7-alquila Ci- 7" indica um grupo alquila inferior conforme definido acima onde um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo -CONH-R"', onde R"' é um grupo hidroxialquila inferior conforme definido acima.
O termo "halogênio hidroxialquil-aminocarbonila inferior" ou "halogênio-hidróxi-alquilamino carbonila C1-7" significa um grupo -CONH-RN, onde RN é um grupo hidroxialquila inferior conforme definido acima e onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo hidroxialquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, especificamente flúor ou cloro.
O termo "(hidroxialquila inferior)- alquilaminocarbonila inferior" ou "hidróxi-alquil C1-7- alquilaminocarbonil C-L-J" significa um grupo -CONR-R"', onde R é um grupo alquila inferior conforme definido anteriormente no presente documento, especificamente metila, e R é um grupo hidroxialquila inferior conforme definido acima.
O termo "alcoxialquil inferior- aminocarbonila" ou "(alcóxi Ci-7-alquil C1-7) -aminocarbonila" significa um grupo -CONH-RZ, onde Rz é um grupo alcoxialquila inferior conforme definido acima.
O termo "cicloalquil-aminocarbonila" ou "cicloalquil C3-7-aminocarbonila" significa um grupo -CONH- Rc, onde Rc é um grupo cicloalquila conforme definido acima.
O termo "carboxilalquil-aminocarbonila inferior" ou "carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonila" significa um grupo -CONH-RD, onde RD é um grupo carboxilalquila inferior conforme definido acima, por exemplo -CONH-CH2-COOH.
O termo "alcoxicarbonil alquila inferior- aminocarbonila" ou "alcoxicarbonil Ci-7-alquilaminocarbonil C1-7" define o grupo -CO-NH-R-RE, onde R é um grupo alquila inferior conforme definido acima e pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo alcoxicarbonila inferior conforme definido acima.
O termo "heterociclil-aminocarbonil" significa um grupo -CONH-Het, onde Het é um grupo heterociclila conforme definido a seguir no presente documento.
O termo "heterociclilalquila inferior- aminocarbonila" ou "heterociclil-alquil Ci-7-aminocarbonila" se refere a um grupo -CONH-RH, onde RH é um grupo alquila inferior conforme definido acima onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo heterociclila, conforme definido no presente documento a seguir.
O termo "alquilcarbonil amino inferior- alquilaminocarbonila" ou "alquilcarbonil amino Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila" se refere à aminocarbonila conforme definido acima onde um dos átomos de hidrogênio do grupo amino é substituído por alquilcarbonil amino Ci-7-alquila C1-7. Um exemplo de grupo alquil carbonil amino inferior- alquilaminocarbonila é -CO-NH-CH2-NH-CO-CH3. O termo "fenilóxi" se refere ao grupo -O-Ph onde Ph é fenila.
O termo "fenilalquila infeiror" ou "fenil-alquila C1-7" significa grupos alquila inferior conforme definido acima onde um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituido por um grupo fenila opcionalmente substituído.
O termo "fenilalquila inferior-aminocarbonila" ou "(fenil-alquil C1-7)-aminocarbonil" significa um grupo CONH-RV, onde Rv é um grupo fenilalquila inferior conforme definido acima. O termo "heterociclila" se refere a um anel monociclico ou biciclico saturado ou parcialmente saturado contendo de 3 a 10 átomos no anel, que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Biciclicos significa consistindo em dois ciclos apresentando dois átomos no anel em comum, isto é, a ponte separando os dois anéis tanto é uma ligação simples ou uma cadeia de um ou dos átomos do anel. Exemplos de anéis heterociclila monociclicos incluem azirinila, azetidinila, oxetanila, piperidinila, piperazinila, azepinila, diazepanila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiadiazolidinila, diidrofurila, tetraidrofurila, diidropiranila, tetraidropiranila, tiomorfolinila e 1,l-dioxo-lÀ6- tiomorfolinila. Exemplos de anéis heterociclila biciclicos são 8-aza-biciclo[3,2.1]octila, quinuclidinila, 8-oxa-3- aza-biciclo[3,2.1]octila, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonila, 3- oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonila e 3-tia-9-aza- biciclo[3.3.1]nonila. Exemplos de heterociclila parcialmente insaturada são diidrofurila, imidazolinila, diidro-oxazolila, tetraidro-piridinila ou diidropiranila.
O termo "heterociclilalquila inferior" ou "heterociclil-alquil C1-7" se refere aos grupos alquila inferior conforme definido acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo heterociclila conforme definido acima. O termo "heterociclilcarbonila" se refere ao grupo -CO-Het onde Het é um grupo heterociclila conforme definido acima.
O termo "heteroarila" se refere em geral a um anel aromático de 5 ou 6 elementos que compreende um, dois, três ou quatro átomos selecionados de nitrogêno, oxigênio e/ou enxofre, tal como, piridila, pirazinila, pirimidinila, 2,4-dioxo-lH-pirimidinila, piridazinila, 2-oxo-l,2- diidropiridinila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiadiazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, azepinila, diazepinila. O termo "heteroarila" se refere, adicionalmente, aos grupos aromáticos biciclicos compreendendo 5 a 12 átomos no anel, onde um ou ambos os anéis podem conter um, dois ou três átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tais como, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila, pirazol[1,5-a]piridila, imidazo[l,2- a]piridila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzotriazolila, indolila e indazolila.
O termo "heteroarilalquila inferior" ou "heteroaril-alquil C1-7" se refere aos grupos alquila inferior conforme definidos acima onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo heteroarila conforme definido acima. Um exemplo especifico de um grupo heteroarilalquila inferior é tetrazolil-alquil C1-7.
O termo "heteroaril-aminocarbonila" significa um grupo -CONH-RU, onde Ru é um grupo heteroarila conforme definido acima. Um exemplo especifico de um grupo heteroaril-aminocarbonila é tetrazolilaminocarbonila.
O termo "oxo" significa que um átomo de carbono do anel heterociclila ou heteroarila pode ser substituído por =0, assim significando que o anel de heterociclila ou heteroarila pode conter um ou mais grupos carbonila (-CO-).
O termo "farmaceuticamente aceitável" indica um atributo de um material que é geralmente seguro, não tóxico e nem biológica nem de outra forma indesejável e é aceitável para fins veteriários, bem como para uso farmacêutico humano.
Os compostos da fórmula I podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos sais que retêm a eficácia biolófica e propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biológica ou de outra forma indesejáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ambos sais ácidos e de adição de base. Os sais são, por exemplo, sais de adição de ácido dos compostos da fórmula I e ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nitrico, ácido carbônico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou ácidos orgânicos, tais como, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido fórico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido citrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido malônico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido succinico ou ácido salicilico. Além disso,
os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preprados por adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais drivados de uma base inorgânica incluem, porém não estão limitados aos sais de sódio, potássio, litio, amónio, cálcio, magnésio, zinco, cobre, manganês e sais de aluminio e semelhantes. Os sais deriados de bases orgânicas incluem, porém não estão limitados aos sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas ciclicas e resinas trocadoras de ion básicas, tais como, resina isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromina, piperazina, N-etilpiperidina, piperidina e poliamina. 0 composto da fórmula I também pode estar presente na forma de zwitterions. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I de interesse especifico são os sais de sódio ou sais com aminas terciárias.
Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser afetada no curso do processo de fabricação ou pode ser realizada, por exemplo, como uma consequência das propriedades higroscópicas de um composto anidro da fórmula I (hidração). O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" também inclui solvatos fisiologicamente aceitáveis.
"Isômeros" são compostos que possuem fórmulas moleculares idênticas, porém diferem na natureza ou na sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Estereoisômeros que são idênticos um ao outro são denominados "diaestereoisômeros". Os diastereoisômeros apresentam dois ou mais centros quirais e são caracterizados por propriedades fisicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividade. Os estereoisômreos que não são idênticos sobrepostos são denominados "enantioméricos" ou algumas vezes isômeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um "centro quiral".
O termo "modulator" indica uma molécula que interage com o alvo. As interações incluem, por exemplo, atividade agonista, antagonista ou agonista inversa.
O termo "agonista" indica a composto que melhora a atividade de outro composto ou sitio receptor conforme definido, por exemplo, em Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7a ed." na página 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985. Um "agonista pleno" afeta uma resposta plena considerando-se que o "agonista parcial" afeta menos a ativação plena mesmo quando ocupa a população receptora total. Um "agonista inverso" produz um efeito oposto ao de um agonista, ainda que se liga ao mesmo sitio de ligação do receptor.
O termo "concentração meia máxima eficaz" (EC5O) indica a concentração plasmática de um composto especifico necessária para se obter 50% do máximo de um efeito especifico in vivo.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" indica uma quantidade de um composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, (i) trata ou previne a doença específica, condição ou transtorno, (ii) atenua, alivia ou elimina um ou mais sintomas da doença específica, condição ou transtorno ou (iii) impede ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença específica, condição ou transtorno descrito no presente documento. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do composto, doença a ser tratada, gravidade da doença a sertratada, idade e saúde relativa do individuo, a via e forma de administração, o julgamento do médico ou veterinário e outros fatores.
Em detalhes, a presente invenção se refere aos compostos da fórmula:
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onde R1 é - (CH2) m-fenila, onde m é 0 ou 1 e fenila é substituida por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, hidróxi e halogênio, ou - (CH2) n_heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é selecionada do grupo consistindo em piridina, lH-piridin-2-ona, 1-óxi-piridina, lH-pirimidin-2-ona, quinolina e pirazina, e não é substituida ou é substituida por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi Ci-7-alquila C1-7, alcóxi Ci-7-alcóxi Ci-7-alquila C1-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, carboxil-alquil C1-7 e ainocarbonil-alquila C1-7; R2 é hidrogênio ou alquila C1-7, ou no caso de R4 ser hidrogênio, R2 será fenila não substituida ou fenila substituida por alquila Ci-7; R3 é hidrogênio, R5 é hidrogênio ou hidróxi, ou R3 e R5 são substituídos por uma ligação dupla; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-7, cicloalquila C1-7, C2-7-alquenila, halogênio-alquila C1-7, fenila não substituída ou fenila substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila C1-7, halogênio-alcóxi C1-7 e alquilsulfonila C1-7, fenil-alquila C1-7, onde fenila não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquil C1-7 e halogênio- alcóxi C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7 ou oxo, e heterociclila, dita heterociclila sendo selecionada de morfolinila, piperazinila e piperidinila e não sendo substituída ou substituída por alquila C1-7, oxo ou alquila carbonila Ci-7; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formam um anel cicloalquila C3-7; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila Ci-7; ou R4 e R6 em conjunto com so átomos de carbono aos quais eles estão anexados formam um grupo cíclico
Figure img0005
onde m é 0 ou 2; R7 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, alquila C1-7, alquenila C3-7, alquinila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi Ci-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi-alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, carboxila- alquenila C3-7, carboxila-alquinila C1-7, carboxila-alcóxi C1-7, tetrazolila, alcoxicarbonila C1-7, alquilsulf onila C1-7, alquilsulf onilóxi Cx-7, alquilsulf onilamino C1-7, cicloalquilsulf onilamino C3-7, aminosulfonila, (alquila C1-7) -aminosulfonila, di-(alquila Ci-7) -aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquil Ci-7-amino, di-(alquil C1-7) -amino, alcóxi Ci-7-alquilamino C1-7, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-alquilamino C1-7, alcóxi C1-7- halogênio-alquilamino Ci-7 hidróxi-alquil Ci-7-alquilamino C1-7, um aminoácido anexado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C3-7-amino, onde cicloalquila C3-7 não é substituida ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, carboxil-alquila Ci-7-aminocarbonila, carboxil- alquil Ci-7~ (alquila C1-7) -aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, alquila Ci-7-aminocarbonila, di-(alquila C1-7)- aminocarbonila, alquilsulfonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, halogênio-alquil Ci-7-aminocarbonila, hidróxi- alquil Cx-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, halogênio-hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituida ou é substituida por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituida ou é substituida por alquila Ci-7 ou oxo, heterociclil-alquil Ci-7-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituida ou é substituida por alquila C1-7 ou oxo, hidróxi-alquil Ci-7-aminocarbonila-alquila C1-7, alcoxicarbonil Ci_7-alquila C1-7, di-(alcoxicarbonil Ci-7)-alquila C1-7, alquilcarbonil amino Ch-7-carbonila Ch-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino C1-7, alcoxicarbonil Ci~7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituida ou é substituida por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, cicloalquila C3-7-alquila Cy-i, onde cicloalquila C3-7 não é substituida ou é substituida por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclila, dita heterociclila sendo substituida ou não substituida por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7, aminocarbonila, alquilsulf onila C1-7, aminosulf onila, alquilcarbonila C1-7, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonila or hidroxisulfonil- alquil Ci-7-aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila Ci-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, cicloalquila C1-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcóxi Ci-7-alquil C1-7 ou alcoxicarbonila C1-7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi Ci-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi Ci-7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7- carbonil amino, alcóxi Ci-7-carbonil-alquil Ci-7-carbonil amino, alquilsulfonila Ci-7, alquilsulf onilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-(alquila C1-7) -aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil Ci-7-alcóxi C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, carboxil-alquila Ci-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-carbonil aminoalquilsulfonila Cl-7, fenil-alquil C1_7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil-alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil-alquil Ci-7- aminocarbonila ; R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila Ci-7, ciano, ciano-alquila Ci-7, alquila Ci-7, alquenila C3-7, alquinila Ci-7, alcóxi Ci-7, alcóxi Ci-7-alquila Ci-7, hidróxi, hidróxi-alquila Ci~7, hidróxi-alquenila C3_7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi-alcóxi Ci-7, carboxila, carboxil-alquila Ci-7, carboxila- alquenila C3-7, carboxila-alquinila Ci-7, carboxila-alcóxi Ci-7, tetrazolila, alcoxicarbonila Ci-7, alquilsulf onila Ci-7, alquilsulf onilóxi Ci-7, alquilsulfonilamino Ci-7, cicloalquilsulfonilamino C3-7, aminosulfonila, (alquila Ci-7) -aminosulfonila, di- (alquila Ci-7)-aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquila Ci-7-amino, di-(alquila Ci-7) -amino, alcóxi Ci-7-alquilamino Ci-7, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-alquilamino Ci-7, alcóxi Ci-7- halogênio-alquilamino Ci-7 hidróxi-alquil Ci-7-alquilamino Ci-7, um aminoácido anexado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C3_7-amino, onde cicloalquila C3_7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil Ci-7 ou carboxila, carboxil-alquila Ci~7-aminocarbonila, carboxil- alquil Ci-7-(alquila Ci-7) -aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, alquila Ci-7-aminocarbonila, di-(alquila Ci-7)- aminocarbonila, alquilsulfonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, halogênio-alquil Ci_7-aminocarbonila, hidróxi-alquil aminocarbonila, hidróxi-alquil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, halogênio- hidróxi-alquil Ci_7-aminocarbonila, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C>7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil Ci_7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila Cu ou oxo, heterociclil-alquil C^-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila Ci_7 ou oxo, hidróxi-alquil Ci_7-aminocarbonila-alquila Ci_7, alcoxicarbonil Ci-7-alquila Cx_7, di-( alcoxicarbonil Ci_7) -alquila Ci_7, alquilcarbonil amino Ci_7-carbonila Ci_7, alquilcarbonil amino Ci_7, carboxil-alquilcarbonil amino Ci_7, alcoxicarbonil C^-alquilcarbonil amino Ci_7, cicloalquila Ci_7, onde cicloalquila Ca_7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil Cl..7 ou carboxila, cicloalquila C^-alquila Ci_7, onde cicloalquila C>7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil Ci_7 ou carboxila, heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila Ci-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila Ci_7, alcóxi Ci-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila Ci-7, alcoxicarbonila Ci_7, aminocarbonila, alquilsulfonila Ci_7, aminosulfonila, alquilcarbonila Ci_7, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonila or hidroxisulfonil-alquil CM- aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila Ci_7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila Ci_7, alcóxi Ci-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil Ci_7 ou alquilsulfonila Ci_7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila Ci~7, cicloalquila Ci-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil-alquila Ci_7, alcóxi Ci_7-alquil Cl..- ou alcoxicarbonila Ci_7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila Ci_7, hidróxi, hidróxi-alquila C^, ciano, ciano-alquila Ci_7, amino, alcóxi Ci_7, carboxila, carboxil- alquila Ci-7, alcóxi Ci-7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil Ci_7-carbonil amino, alcóxi Ci_7-carbonil-alquil Ci^-carbonil amino, alquilsulfonila Cl-7, alquilsulfonilamino Ci_7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila Cl-7, di-(alquila Ci_7) -aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil C^.7-alcóxi Ci_7, alcoxicarbonil C^-alquil C^-aminocarbonila, carboxil-alquila. Ci-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci_7-alquil Ci_7-carbonil aminoalquilsulfonila Ci_7, fenil-alquil Ci-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil-alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil-alquil C.-- aminocarbonila; and R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila Ci_7; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ccm a condição de que um canposto selecionado a partir do grupo que consiste em 1-propanona, l-(3,4-dimetüfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-butanona, l-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3-fenil-3-(2-tienil)-, oxima, 1-prcpancna, 3-hidrcxi-l-(4-metilfenil)-3,3-difenil-, exima, 1-prcpanona, 3-hidrcxi-l,3-bis(4-íretilfenil)-3-fenil-, oxima, 1-prcpancna, 3-(lH-indol-3-il)-l-(4-metilfenil)-3-fenil-, oxima, calcona, 4,4'-diiretil-, beta-fenil, exima calocna, 4,4'-dibrarr>-, beta-metil, cxirra l-brano-4 ((2E )-3- (3,5-diclorofenil) -4,4,4-trif luar-1- (hidroxiimino) - 2-butenil) -benzeno, l-braiD-2aietil-4 ((2E) -3- (3,5-diclorofenil) -4,4,4-trifluor-1- (hidroxiimino) -2-butenil) -benzeno, 4,4,4-trif luor-3-Mdroxi-l- (4anetilfenil) -3- [ 3- (triflrxsnrietil)fenil]butan-l-ona oxine, l-clorofenil-3- (1', 2', 4'-triazolil- (!') -3-(2anetx^fenil)propeux>-l- αaa-cxirra, e l-clorofenil-3- (1' ,2' ,4'-triazolil- (1' )-3-(4-rrotilfenil)prqçano-l- é excluído.
Urr grupo dos carpostos da fámuLa I de acordo con a invenção são aqueles, code R1 é -(CH2)n-heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é selecionada do grupo consistindo on piridina, lH-piridin-2-cna, 1-áxi-piridina, IH-pirimidin- 2-cna, quinolina e pirazina, e não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentorente selecionados do grupo consistindo on alquila Ci_7, halogênio, halogênio-alquila C]_7, hidróxi, hidróxi-alquila Ci_7, alcóxi Cw, alcóxi Ci-7-alquila Cx_7, alcóxi Ci-7-alcóxi Ci_;-alquila Ci_7, cicloalquila C^7, cicloalquila Cs-7-alquila Ci_7, carbcxil-alquil Ci_7 e ainocarbcnil-alquila Ci_7.
Especificanente, a invenção se refere aos carpostos da fórmula I de acordo oαn a invenção, code R1 é -(CH2)n-heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é selecionada do grupo consistindo on piridina, lH-piridin-2-cna, 1-óxi-piridina, quinolina e pirazina, e não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentorente selecionados do grupo consistindo on alquila Ci_7, halogênio, halogênio-alquila Ci-7, hidróxi, hidróxi-alquila Ci_7, alcóxi Q_7, alcóxi Ci-7-alquila Ci_7, alcóxi Ci_^aloóxi Ci-r-alquila Ci_7, cicloalquila Cj.7, cicloalquila C3-7-alquila Ci_7, carbcxil-alquil C77 e ainocarbcnil-alquila Ci_7.
Especificanente, a invenção se refere aos carpostos da fórmula I conforme mostrados acirra, onde R1 é -(CH2)n-heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é piridina ou 1-óxi-piridina e não é substituída ou é substituida por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-7, halogênio, halogênio-alquila Ci-7, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-7, alcóxi Ci-7, alcóxi Ci-7-alquila Ci-7, alcóxi Ci-7-alcóxi Ci-7-alquila Ci-7, cicloalquila C3_7, cicloalquila C3_7-alquila Ci-7, carboxil-alquil Cj--? e aminocarbonil-alquila Ci-7.
Adicionalmente, a invenção se refere aos compostos da fórmula I conforme mostrados acima, onde R1 é - (CH2) n_heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é 1H- piridin-2-ona, que não é substituida ou é substituida por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-7, halogênio, halogênio- alquila Ci-7, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-7, alcóxi Ci-7, alcóxi Ci-7-alquila Ci-7, alcóxi Ci-7-alcóxi Ci-7-alquila Ci-7, cicloalquila C3_7, cicloalquila C3_7-alquila Ci-7, carboxil- alquil Ci-7 e ainocarbonil-alquila Ci-7.
Mais especificamente, a invenção se refere aos compostos da fórmula I de acordo com a invenção, onde R1 é ~(CH2) n~heteroarila, onde n é 0 e heteroarila é piridina ou lH-piridin-2-ona e não é substituida ou é substituida por alquila Ci-7.
A invenção também se refere aos compostos da fórmula I conforme mostrados acima, onde R1 é -(CH2)m- fenila, onde m é 0 ou 1 e fenila é substituida por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-7, hidróxi e halogênio.
Compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são adicionalmente aqueles onde R2 e R3 são hidrogênio. Especificamente, a presente invenção também se refere aos compostos da fórmula I, onde R5 é hidrogênio.
Um grupo dos compostos da fórmula I é aquele, onde R4 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-7, cicloalquila C1-7, alquenila C2-7 e halogênio-alquil C1-7.
Outro grupo de compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção é especificamente aquele onde R4 é selecionado do grupo consistindo em: fenila não substituída ou fenila substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila Ci-7, halogênio-alcóxi C1-7 e alquilsulfonila C1-7, fenil-alquila C1-7, onde fenila não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquil C1-7 e halogênio- alcóxi Cl-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7 ou oxo, e heterociclila, dita heterociclila sendo selecionada de morfolinila, piperazinila e piperidinila e não sendo substituída ou substituída por alquila C1-7, oxo ou alquila carbonila C1-7.
A invenção também se refere aos compostos da fórmula I, onde R4 é selecionado do grupo consistindo em: fenila não substituída ou fenila substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila Ci-7, halogênio-alcóxi C1-7 e alquilsulfonila C1-7, fenil-alquila C1-7, onde fenila não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquil C1-7 e halogênio- alcóxi Cl-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituida ou sendo substituida por alquila C1-7 ou oxo, piperidinila e 1,1-dimetilpiperidinio.
Mais especificamente, a presente invenção se refere aos compostos da fórmula I, onde R4 é selecionado do grupo consistindo em: fenila não substituida ou fenila substituida por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila C1-7, halogênio-alcóxi C1-7 e alquilsulfonila C1-7, e fenil-alquila C1-7, onde fenila não é substituida ou é substituida por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquil C1-7 e halogênio- alcóxi C1-7 .
Mesmo mais especificamente, R4 é fenila não substituida ou fenila substituida por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquila C1-7, halogênio-alcóxi C1-7 e alquilssulfonila C1-7.
A invenção também se refere aos compostos da fórmula I, onde R4 é heteroarila, dita heteroarila não sendo substituida ou sendo substituida por alquila C1-7 ou oxo. Especificamente, R4 é heteroarila selecionada do grupo consistindo em piridila, indolila e tiazolila, mais especificamente piridila, dita heteroarila não sendo substituida ou sendo substituida por alquila C1-7 ou oxo.
A invenção se refere adicionalmente aos compostos da fórmula I, onde R4 é heterociclila, dita heterociclila sendo selecionada de morfolinila, piperazinila e piperidinila e não sendo substituida ou substituida por alquila C1-7, oxo ou alquila carbonila C1-7. Mais especificamente, R4 é heterociclila selecionada a partir de piperidinila e 1,1-dimetilpiperidinio.
Um grupo adicional de compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção é aquele, onde: R7 e R9 são hidrogênio e R8 é selecionado do grupo consistindo em: halogênio, halogênio-alquila Ci-7, ciano, ciano-alquila Ci-7, alquila Ci-7, alquenila C3_7, alquinila Ci-7, alcóxi Ci-7, alcóxi Ci-7-alquila Ci-7, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-7, hidróxi-alquenila C3--7, hidróxi-alquinila C3_7, hidróxi-alcóxi Ci-7, carboxila, carboxil-alquila Ci~7, carboxila- alquenila C3_7, carboxila-alquinila Ci-7, carboxila-alcóxi Ci-7, tetrazolila, alcoxicarbonila Ci-7, alquilsulfonila Ci-7, alquilsulf onilóxi Ci-7, alquilsulfonilamino Ci-7, cicloalquilsulfonilamino C3-7, aminosulfonila, (alquila Ci-7) -aminosulfonila, di- (alquila Ci-7) -aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquila Ci-7-amino, di-(alquila Ci-7) -amino, alcóxi Ci-7-alquilamino Ci-7, alcóxi Ci-7-alquil Ci~7-alquilamino Ci-7, alcóxi Ci- 7-halogênio-alquilamino C1-7, hidróxi-alquil Ci-7-alquilamino Ci-7, um aminoácido anexado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C3-7-amino, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil Ci-7 ou carboxila, carboxil-alquila Ci-7-aminocarbonila, carboxil- alquil Ci-7- (alquila Ci-7) -aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, alquila Ci-7-aminocarbonila, di-(alquila Ci-7) - aminocarbonila, alquilsulfonil Ci-7-alquil Cj-7-aminocarbonila, halogênio-alquil Ci-7-aminocarbonila, hidróxi- alquil Ci-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, halogênio-hidróxi-alquil Ci-7-aminocarbonila, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3--7 não é substituida ou é substituida por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituida ou é substituida por alquila C1-7 ou oxo, heterociclil-alquil Ci-7-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituida ou é substituida por alquila C1-7 ou oxo, hidróxi-alquil Ci-7-aminocarbonila-alquila Ci-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquila C1-7, di-(alcoxicarbonil Ci-7) -alquila Ci-7, alquilcarbonil amino Ci-7-carbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C1-7, onde cicloalquila 63-7 não é substituida ou é substituida por hidróxi, hidróxi-alquil Ci-7 ou carboxila, cicloalquila C3-7-alquila Ci-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituida ou é substituida por hidróxi, hidróxi-alquil Ci-7 ou carboxila, heterociclila, dita heterociclila sendo substituida ou não substituida por alquila C1-7,. halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7, aminocarbonila, alquilsulf onila C1-7, aminosulfonila, alquilcarbonila C1-7, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonila ou hidroxisulfonil- alquil Ci-7-aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, cicloalquila C1-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcóxi Ci-7-alquil C1-7 ou alcoxicarbonila C1-7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi Ci-7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7- carbonil amino, alcóxi Ci-7-carbonil-alquil Ci-7-carbonil amino, alquilsulf onila C1-7, alquilsulf onilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulf onila C1-7, di-(alquila C1-7) -aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil Ci-7-alcóxi C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarboní la, carboxil-alquila Ci-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-carbonil aminoalquilsulfonila C1-7, fenil-alquil Ci-7-aminocarbonila, tetrazolil- aminocarbonila, tetrazolil-alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil-alquila Ci- 7-aminocarbonila.
Mais especificamente, a invenção se refere aos compostos da fórmula I, onde R8 é fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila Ci- 7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi Ci-7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil Ci-7-carbonil amino, alcóxi Ci-7-carbonil-alquil Ci-7-carbonil amino, alquilsulfonila C1-7, alquilsulf onilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-(alquila C1-7)- aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil C1-7- alcóxi Ci-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, carboxil-alquila Ci-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1-7- alquil Ci-7-carbonil aminoalquilsulf onila C1-7, fenil-alquil Ci-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil- alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil-alquil C1-7- aminocarbonila.
A invenção também se refere taos compostos da fórmula I, onde R8 é selecionado do grupo consistindo em: halogênio, halogênio-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, alquila C1-7, alquenila C3-7, alquinila C1-7, alcóxi Ci-7, alcóxi Ci-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3_7, hidróxi-alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, carboxila- alquenila C3-7, carboxila-alquinila C1-7, carboxila-alcóxi C1-7, tetrazolila, alcoxicarbonila C1-7, alquilsulf onila C1-7, alquilsulf onilóxi C1-7, alquilsulf onilamino C1-7, cicloalquilsulf onilamino C3-7, aminosulfonila, (alquila C1-7) -aminosulfonila, di-(alquila C1-7) -aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquila Ci-7-amino, di-(alquila C1-7) -amino, alcóxi Ci-7-alquilamino C1-7, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-alquilamino C1-7, alcóxi Ci~ 7-halogênio-alquilamino C1-7; hidróxi-alquil Ci-7-alquilamino C1-7, um aminoácido anexado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C3-7-amino, onde cicloalquila C3-7 não é substituida ou é substituida por hidróxi, hidróxi-alquil Ci-7 ou carboxila, carboxil-alquila Ci-7-aminocarbonila, carboxil- alquil C1-7- (alquila C1-7) -aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, alquila Ci-7-aminocarbonila, di-(alquila Cj.-7) - aminocarbonila, alquilsulfonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, halogênio-alquil Ci-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil C1-7-amino carbonila, hidróxi-alquil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, halogênio- hidróxi-alquil Ci-7-aminocarbonila, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituida ou é substituida por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituida ou é substituida por alquila C1-7 ou oxo, heterociclil-alquil Ci-7-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, hidróxi-alquil Ci-7-aminocarbonila-alquila C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquila C1-7, di-(alcoxicarbonil C1-7) -alquila C1-7, alquilcarbonil amino Ci-7-carbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino Ci- 7, alcoxicarbonil Ci-7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, e cicloalquila C3-7-alquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila.
A invenção se refere, adicionalmente, aos compostos da fórmula I, onde R8 é selecionado do grupo consistindo em: heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7, aminocarbonila, alquilsulfonila Ci-7, aminosulfonila, alquilcarbonila C1-7, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonila ou hidroxisulfonil- alquil Ci-7-aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, cicloalquila C1-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcóxi Ci-7-alquil C1-7 ou alcoxicarbonila C1-7, e fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio or carboxyl.
Mais especificamente, a invenção se refere aos compostos da fórmula I, onde R8 é heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi Ci-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi Ci-7-carbonila, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-7, aminosulfonila, alquilcarbonila C1-7, carboxil-alquil C1-7- aminocarbonila ou hidroxisulf onil-alquil C1-7- aminocarbonila. Mais especificamente, a dita heterociclila é selecionada do grupo consistindo em azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, tetraidropiridinila, morfolinila, piperazinila, tetraidropirimidinila, tiomorfolinila e 2-tia-6-azaspiro[3.3]heptano-il.
Ainda mais especificamente, a invenção se refere aos compostos da fórmula I, onde R8 é heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, cicloalquila C1-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi Ci-7-alquil C1-7 ou alcoxicarbonila C1-7. Mais especificamente, a dita heteroarila é selecionada do grupo consistindo em piridila, pirimidinila, tienila e tiazolila.
Mais especificamente, R8 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi-alquila C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alquilsulfonila C1-7, cicloalquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclila, dita heterociclila sendo substituida ou não substituida por alquila Ci-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-7, alcóxi Ci-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila Ci-7, alcoxicarbonila Ci-7, aminocarbonila, alquilsulf onila Ci-7, aminosulfonila, alquilcarbonila Ci-7, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonila ou hidroxisulfonil- alquil Ci-7-aminocarbonila, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituida ou sendo substituida por alquila Ci-7, cicloalquila Ci-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil- alquila Ci-7, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7 ou alcoxicarbonila Ci-7, fenilóxi, onde fenila não é substituida ou é substituida por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituida ou sendo substituida por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila Ci-7, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-7, ciano, ciano-alquila Ci-7, amino, alcóxi Ci-7, carboxila, carboxil-alquila Ci-7, alcóxi Ci-7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil Ci-7- carbonil amino, alcóxi C!-7-carbonil-alquil Ci-7-carbonil amino, alquilsulfonila Ci-7, alquilsulf onilamino Ci-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila Ci-7, di-(alquila Ci-7)-aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil Ci-7-alcóxi Ci-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, carboxil-alquila Ci-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-carbonil aminoalquilsulfonila Ci-7, fenil-alquil Ci-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil-alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil-alquil Ci-7- aminocarbonila.
Outro grupo dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção é aquele, onde: R7 e R8 são hidrogênio e R9 é selecionado do grupo consistindo em: halogênio, halogênio-alquila Ci-7, ciano, ciano-alquila Ci-7, alquila Ci-7, alquenila C3_7, alquinila Ci-7, alcóxi Ci-7, alcóxi Ci-7-alquila Ci-7, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-7, hidróxi-alquenila C3_7, hidróxi-alquinila C3_7, hidróxi-alcóxi Ci-7, carboxila, carboxil-alquila Ci-7, carboxila- alquenila C3_7, carboxila-alquinila Ci-7, carboxila-alcóxi Ci-7, tetrazolila, alcoxicarbonila Ci-7, alquilsulfonila Ci-7, alquilsulfonilóxi Ci-7, alquilsulfonilamino Ci-7, cicloalquilsulfonilamino C3_7, aminosulfonila, (alquila Ci-7) -aminosulfonila, di- (alquila Ci~7) -aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquila Ci-7-amino, di-(alquila Ci-7) -amino, alcóxi Ci-7-alquilamino Ci-7, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-alquilamino Ci-7, alcóxi Ci- 7-halogênio-alquilamino Ci-7 hidróxi-alquil Ci-7-alquilamino Ci-7, um aminoácido anexado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C3_7-amino, onde cicloalquila C3_7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil Ci-7 ou carboxila, carboxil-alquila Ci-7-aminocarbonila, carboxil- alquil Ci-7- (alquila Ci-7) -aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, alquila Ci-7-aminocarbonila, di-(alquila C1-7)- aminocarbonila, alquilsulf onil Ci-^-alquil Ci-7-aminocarbonila, halogênio-alquil Ci-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil C1-7- aminocarbonila, hidróxi-alquil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, halogênio-hidróxi-alquil Ci-7-aminocarbonila, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, heterociclil-alquil Ci-7-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, hidróxi-alquil Ci-7-aminocarbonila-alquila C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquila C1-7, di-(alcoxicarbonil C1-7) -alquila C1-7, alquilcarbonil amino Ci-7-carbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino Ci- 71 alcoxicarbonil Ci-7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituida ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil Ci-7 ou carboxila, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituida ou é substituida por hidróxi, hidróxi-alquil Ci-7 ou carboxila, heterociclila, dita heterociclila sendo substituida ou não substituida por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7, aminocarbonila, alquilsulf onila C1-7, aminosulfonila, alquilcarbonila C1-7, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonila ou hidroxisulfonil- alquil Ci-7-aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituida ou não substituida por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituida ou sendo substituida por alquila Ci-7, cicloalquila C1-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcóxi Ci-7-alquil Ci-7 ou alcoxicarbonila C1-7, fenilóxi, onde fenila não é substituida ou é substituida por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituida ou sendo substituida por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi Ci-7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7- carbonil amino, alcóxi Ci-7-carbonil-alquil Ci-7-carbonil amino, alquilsulf onila C1-7, alquilsulf onilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulf onila C1-7, di-(alquila C1-7)-aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil Ci-7-alcóxi C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, carboxil-alquila Ci-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-carbonil aminoalquilsulfonila C1-7t fenil-alquil Ci-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil-alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil-alquil C1-7- aminocarbonila.
Especificamente, a invenção se refere aos compostos da fórmula I, onde: R7 e R8 são hidrogênio e R9 é selecionado do grupo consistindo em: halogênio, hidróxi-alquila Ci-7, hidróxi-alquinila C3-71 carboxila, carboxil-alquila C1-7, hidróxi-alquil C1-7-amino carbonila, hidróxi-alquil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituida ou não substituida por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, e fenila, dita fenila não sendo substituida ou sendo substituida por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi Ci-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi Ci-7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7- carbonil amino, alcóxi Ci-7-carbonil-alquil Ci-7-carbonil amino, alquilsulfonila C1-7, alquilsulf onilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-(alquila C1-7) -aminosulfonila, heterociclilsulf onila, alcoxicarbonil Ci-7-alcóxi C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, carboxil- alquila Ci-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-carbonil aminoalquilsulfonila Ci-7, fenil-alquil Ci-7-aminocarbonila, tetrazolil- aminocarbonila, tetrazolil-alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonila.
Mais especificamente, a invenção se refere aos compostos da fórmula I, onde dita fenila não é substituida ou é substituida por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi- alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi Ci-7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil Ci-7-carbonil amino, alcóxi Ci- 7-carbonil-alquil Ci-7-carbonil amino, alquilsulf onila Ci-7, alquilsulf onilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-(alquila C1-7) -aminosulfonila, heterociclilsulf onila, alcoxicarbonil Ci-7-alcóxi C1-7, alcoxicarbonil Cj.-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, carboxil- alquila Ci-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil Ci-7-alquil C1-7- carbonil aminoalquilsulf onila C1-7, fenil-alquil C1-7- aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil- alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil-alquil C1-7- aminocarbonila.
Em um aspecto, a invenção se refere aos compostos
Figure img0006
onde R1 é - (CH2)m-fθnila, onde m é 0 ou 1 e fenila é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, hidróxi e halogênio, ou - (CH2) n_heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é selecionada do grupo consistindo em piridina, lH-piridin-2-ona, 1-óxi-piridina, quinolina e pirazina, e não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-7, alcóxi Ci-7, alcóxi Ci-7-alquila Ci-7, alcóxi Ci-7-alcóxi Ci-7-alquila Ci-7, cicloalquila C3_7, cicloalquila C3_7-alquila Ci-7, carboxil-alquil Ci-7 e ainocarbonil-alquila Ci-7; R2 é hidrogênio ou alquila Ci-7, ou no caso de R4 ser hidrogênio, R2 será fenila não substituida ou fenila substituida por alquila Ci-7; R3 é hidrogênio, R5 é hidrogênio ou hidróxi, ou R3 e R5 são substituídos por uma ligação dupla; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-7, cicloalquila Ci-7, alquenila C3-7, halogênio-alquila Ci-7, fenila não substituida ou fenila substituida por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-7, halogênio, halogênio- alquila Ci-7, halogênio-alcóxi Ci-7 e alquilsulfonila Ci-7, fenil-alquila Ci-7, onde fenila não é substituida ou é substituida por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-7, halogênio, halogênio-alquil Ci-7 e halogênio- alcóxi Ci-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituida ou sendo substituida por alquila Ci-7 ou oxo, piperidinila e 1, 1-dimetilpiperidinio; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formam um anel cicloalquila C3_7; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila Ci-7; ou R4 e R5 em conjunto com so átomos de carbono aos quais eles estão anexados formam um grupo ciclico
Figure img0007
onde m é 0 ou 2; R7 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, halogênio- alquila Ci-7, ciano, ciano-alquila Ci-7, alquila Ci-7, alcóxi Ci-7, alcóxi Ci-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila Ci-7, hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi- alcóxi Ci-7, carboxila, carboxil-alquila Ci-7, carboxila- alquenila C3_7, carboxila-alquinila Ci-7, carboxila-alcóxi Ci-7, tetrazolila, alcoxicarbonila Ci-7, alquilsulfonila Ci-7, alquilsulfonilóxi Ci-7, alquilsulf onilamino Ci-7, cicloalquilsulfonilamino C3_7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila Ci-7, di-alquilaminosulfonila Ci-7, heterociclilsulfonila, alquilamino Ci-7, di-alquilamino Ci-7, alcóxi Ci-7-alquilamino Ci-7, hidroxialquil Ci-7-alquilamino Ci-7, um aminoácido anexado através do grupo amino do aminoácido, carboxil-alquil aminocarbonila Ci-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil aminocarbonila Ci-7, alquila aminocarbonila Ci-7, alquilsulf onil Ci-7-alquil aminocarbonila Ci-7, halogênio-alquil aminocarbonila Ci-7, hidróxi-alquil aminocarbonila Ci-7, hidróxi-alquil Ci-7-alquil aminocarbonila Ci-7, alcóxi Ci-7-alquil aminocarbonila Ci-7, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3_7 não é substituida ou é substituida por hidróxi, hidróxi-alquil Ci-7 ou carboxila, heterociclilaminocarbonila, onde heterociclila não é substituida ou é substituida por alquila Ci-7, heterociclil-alquil aminocarbonila Ci-7, alquilcarbonil amino Ci-7-carbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino Ci- 7 r alcoxicarbonil Ci-7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C1-7, cicloalquila Ca-7-alquila C1-7, heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heterociclilcarbonila, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, carboxyl or carboxil-alquila C1-7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila Ci-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi Ci-7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7- carbonil amino, alquilsulf onila C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulf onila C1-7, di-alquilaminosulf onila C1-7, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil Ci-7-alcóxi C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonila, fenil-alquil Ci-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil-alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil-alquil C1-7- aminocarbonila; R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio halogênio, halogênio-alquila Ci_7, ciano, ciano-alquila Ci_7, alquila Ci_7, alcóxi Ci_7, alcóxi Ci_^alquila Cw, hidróxi, hidróxi-alquila Oμ7, hidróxi- alquenila C>7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi-alcóxi Ci_7, carboxila, carboxil-alquila Ci_7, carboxila-alquenila CM, carboxila-alquinila Ci_7, carboxila-alcóxi Ci_7, tetrazolila, alcoxicarbonila Ci_7, alquilsulfonila Ci„7, alquilsulfonilóxi C1-7, alquilsulfonilamino Ci_7, cicloalquilsulfonilamino C^, aminosulfonila, alquilaminosulfonila Ci_7, di- alquilaminosulfonila Ci_7, heterociclilsulfonila, alquilamino Ci_7, di-alquilamino Ci_7, alcóxi Ci-7-alquilamino Ci_7, hidroxialquil Ci-7-alquilamino C1-7, um aminoácido anexado através do grupo amino do aminoácido, carboxil-alquil aminocarbonila C7_7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil aminocarbonila Ci_7, alquila aminocarbonila Ci-7, alquilsulfonil Ci-r-alquil aminocarbonila Ci_7, halogênio-alquil aminocarbonila Ci_7, hidróxi-alquil aminocarbonila Ci_7, hidróxi-alquil Ci-7-alquil aminocarbonila C7_7, alcóxi Ci-7—alquil aminocarbonila C7_7, cicloalquilaminocarbonila C^, onde cicloalquila C7..7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil Cw ou carboxila, heterociclilaminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila Ci_7, heterociclil-alquil aminocarbonila Ci_7, alquilcarbonil amino Ci-7-carbonila Ci~7, alquilcarbonil amino Cq7, carboxil-alquilcarbonil amino Ci_7, alcoxicarbonil Ci-^alquilcarbonil amino 7,cicloalquila Ci-7, cicloalquila C<--alquila Ci-7, heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila Ci_7, hidróxi, hidróxi-alquila C^, alcóxi Ci_7, carboxila, carboxil-alquila Ci-7, alcoxicarbonila Ci_7 ou alquilsulfonila CM, heterociclilcarbonila, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila Ci_7, carboxila ou carboxil-alquila Ci_7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila Ci-7, hidróxi, hidróxi-alquila Ci_7, ciano, ciano-alquila Ci_7, amino, alcóxi Ci_ 7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi CV7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil Ci-7-carbonil amino, alquilsulfonila Ci_7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila Ci_7, di-alquilaminosulfonila Ci_7, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil Ci-7-alcóxi Ci_7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci_7-aminocarbonila, fenil-alquil Ci-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil-alquil Ci-7-aminocarbonila e carboxil-alquil Ci„7-aminocarbonila; e R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila G_7; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, can a condição de que um cαnposto selecionado a partir do grupo que consiste em 1-prcpanona, l-(3,4-dimetilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-butanona, l-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-l-(4-metilfenil)-3-fenil-3-(2-tienil)-, oxima, 1-prcpanona, 3-hidroxi-l-(4-metilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-prcpanona, 3-hidroxi-l,3-bis(4-metilfenil)-3-fenil-, oxima, 1-prcpanona, 3-(lH-indol-3-il)-l-(4-metilfenil)-3-fenil-, oxirra, calcona, 4,4'-dimetil-, beta-fenil, oxima calcona, 4,4'-dibrano-, beta-metil, oxima l-brono-4((2E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluor-1- (hidroxiimino) -2-butenil) -benzeno, l-brano-2-metil-4((2E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluor-1- (hidroxiimino) -2-butenil) -benzeno, 4,4,4-trifluor-3-hidroxi-l-(4-metilfenil)-3-[3- (trifluormetil)fenil]butan-l-ona oxima, l-clorofenil-3-(!', 2', 4'-triazolil-(1')-3-(2- metoxifenil)prcpano-l-ona-oxima, e l-clorofenil-3-(1', 2', 4'-triazolil-(1')-3-(4-metilfenil)propano- 1-ona-oxiπa é excluído. Cαrpostos específicos da fórmula I são os que se seguαn: (E) -3- (4-dimetilamino-f enil) -3-f enil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima, (Z) -3- (4-dimetilamino-fenil) -3-f enil- l-piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan- 1-ona oxima, (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan- 1-ona oxima, (E)-3-(4-brαno-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima., (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-prqpan-l- ona oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-m-tolil-propan-l-ona oxima, (+) - (E) -3- (4-dimetilamino-fenil) -l-piridin-4-il-3-p-tolil- propan-l-ona oxima, (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-p-tolil- propan-l-ona oxima, (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-pixidin-4-il-3-p-tolil-propan-l- ona oxirra, 3- (3-brαno-fenil) - l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan- 1-ona oxima, (E)-3-(3-brαno-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-prcpan-1-ona oxima, 3- (3-brαno-fenil) - l-piridin-4-il-pentan- 1-ona oxima, (E)-3,3-difenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-brαno-fenil)-1-(l-óxi-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1- ona oxima, (E)-3-(4-ciclopropil-fenil)-3-fenil-l-piridin-4- il-propan-l-ona oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1- piridin-4-il-propan-l-ona oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil-fenil)-1- piridin-4-il-propan-l-ona oxima, (E)-3-(3'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima, Metilamida do ácido 4'-{3-[(E)-hidroxiimino]-1- fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4-sulfônico, (E)-3-fenil-l-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-propan-l-ona oxima, (E)-3-(3'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima, (E)-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-l-ona oxima, (E)-3- (4'-etanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4'-hidroximetil-bifenil-4-il)-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-l-ona oxima, Éster etilico do ácido (4'-{3-[(E)-hidroxiimino]- 1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-iloxy)-acético, 3-(4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-l-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, 3-(3'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-l-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-l-ona oxima, 3- ( 3'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-l-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, 3-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-l-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, l-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, ( + )- (E)-l-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (-)-(E)-l-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (-)-(Z)-l-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (+)-(Z)-l-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E)-3-{4-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-fenil}-l- piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, 3-(4-piperidin-l-il-fenil)-l-piridin-4-il-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, 3-(4-morfolin-4-il-fenil)-l-piridin-4-il-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, 3-(4-dietilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-l-ona oxima, (Z)-3-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-2-o-tolil- propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-2-o-tolil- propan-l-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2- fenil-propan-l-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3- fenil-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4- il)-3-fenil-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-l-(2,3,5- triflúor-fenil)-propan-l-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, (+)-(E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)- 3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (-)-(-E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)- 3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-diflúor-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-diflúor-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, (E)-1-(3,5-diflúor-fenil)-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, 1- (2-cloro-5-flúor-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima, (E)-1-(2-flúor-6-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima, 1-(2-metil-piridin-4-il)-3, 3-difenil-propan-l-ona oxima, 1-(5-cloro-2-flúor-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima, 1-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima, (E)-2-(10,ll-diidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5- il)-l-piridin-4-il-etanona oxima, 2-(9H-fluoren-9-il)-l-piridin-4-il-etanona oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(lH-indol-3-il)-1- piridin-4-il-propan-l-ona oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-lH-indol-3- il)-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-piridin-2-il-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3-metil-piridin- 2-il)-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima, 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil- propenona oxima, 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3, 3-difenil-propan- l-ona oxima, (E)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3- piridin-2-il-propan-l-ona oxima, Ácido 3-{3-[(E)-hidroxiimino]-l-fenil-3-piridin- 4-il-propil}-benzdico, Ácido 4-{3-[hidróxiimino]-3-piridin-4-il-l-o- tolil-propil}-benzdico, Ácido 3-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-l-o- tolil-propil}-benzdico, (E)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima, (Z)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima, Éster metilico do ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico, Ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido 4'-{3- [ (E)-hidroxiimino]-l-fenil-3-piridin- 4-il-propil}-bifenil-3-carboxilico, Ácido 4 ' -{3- [ (E)-hidroxiimino]-l-fenil-3-piridin- 4-il-propil}-bifenil-4-carboxilico, Éster etilico do ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3- carboxilico, Ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilico, Ácido {4 - [3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético, Éster metilico do ácido 2-flúor-4'-[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico, Ácido 2-flúor-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, Éster metilico do ácido 3-cloro-4'-[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico, Ácido 3-cloro-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, 3-[4-(3-hidróxi-prop-l-inil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, Ácido 4- [3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-benzóico, Ácido 3—{4—[3—[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrilico, 3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, Ácido 3-({4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-meti1- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- propiônico, Ácido ({4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, Ácido 4' - [ (S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-meti1- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido 4'-[(S)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido 4'-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido 4 ' -[(R)—3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido (S)-2-({4'-[(S)-3-[hidroxiimino]—3—(2— metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}- amino)-propiônico, ({4'-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- acético, ((R)-1-Fenil-etil)-amida do ácido 4' —[ (S)—3 — [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico, 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, Ácido 5-{3-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piridina-2-carboxilico, Éster metilico do ácido 3-flúor-3'-[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico, Ácido 3-flúor-3'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico, Ácido 3'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilico, Ácido (E)-3'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, 3-(4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, Ácido {3—[3—[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético, 3-[3-(3-hidróxi-prop-l-inil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4 -il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, 3- [3-(3-hidróxi-propil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, Ácido ({3'- [3- [ (E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}-amino)- acético, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metóxi-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, 4 -{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, Ácido 5-{4 -[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil]-pent-4-inóico, Ácido 3-flúor-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido 4-flúor-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilico, 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-l-piridin-4-il-hexan-l- ona oxima, Ácido 5—{4—[3—[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pentanóico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1- (2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima, Ácido (E)—4'—[3—[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-(3-metil-piridin-2-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, 3- (4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-flúor-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(2-flúor-6-metil-piridin- 4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-3- o-tolil-propan-l-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-l-quinolin-6-il-3-o-tolil- propan-l-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-6-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-flúor-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil-piridin- 3-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-4, 4-dimeti1-1-(2-metil-piridin- 4-il)-pentan-l-ona oxima, Ácido 4'-{3-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3- [hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxilico, Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3- (2-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1- (2- metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona oxima, Ácido 4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4- carboxilico, Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]- bifeni1-4-carboxilico, (E)-3-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-l-il)- fenil]-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E)—3—[4—(4-metanosulfonil-piperazin-l-il)- fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)- propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima, Ácido (E) - 4 ' - (1- ( 4- dor0-2-metilf eni1) -3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4- carboxilico, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-1- (2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima, Ácido (E)-4'-(1-(4-flúor-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifeni1-4- carboxilico, (E,R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3- o-tolilpropan-l-ona oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-pirimidin-5- il-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3 - ( 4-(4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (E,R)-3-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, Ácido (E,R)-4'-(3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3- (hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxilico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)- 1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima, Ácido 4'-[1- (4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifeni1-4- carboxilico, Éster etilico do ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-flúor- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxilico, Ácido 4 - {4-[1-(4-clor0-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- tiofeno-2-carboxilico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidróxi-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil- fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E)-2-metil-3,3-difenil-l-piridin-4-il-propan-l- ona oxima, (E)-3-hidróxi-3,3-difenil-l-piridin-4-il-propan- 1-ona oxima, (Z)-3-hidróxi-3,3-difenil-l-piridin-4-il-propan- 1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-l-pirazin-2-il-3-o-tolil- propan-l-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(7-cloro-quinolin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, (E)-2-[1-(4-metóxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-etanona oxima, (Z)-2-[1-(4-metóxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-etanona oxima, 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-lH- piridin-2-ona, 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-l- metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-l-etil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-l-etil-lH-piridin-2-ona, Ácido 4 ' -[3-[ (E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifeni1-4- carboxilico, Ácido 4'-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico, Ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico, Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-5- metil-hexil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-5- metil-hexil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-[(Z)— hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hexil}- l-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-triflúor-1-[(E)- hidroxiimino]-heptil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hex-5- enil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]- heptil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-l-[(E)- hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-l-[(E)— hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, 5-[3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-4-(4- trifluormtóxi-fenil)-butil]-l-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-l-isopropil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil }-l-isopropil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-(2-metoxi-etil)-lH-piridin-2-ona, 2 - (5-{3- (4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acetamida, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil]-l-ciclobutil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-l-ciclobutil-lH-piridin-2-ona, Ácido 3-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-l-il)- propiônico, Ácido 4—(5—{3—(4-bromo-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-l-il)- butirico, 5-{3- (4-bromo-2-flúor-fenil)—1—[(E) — hidroxiimino]-hexil}-l-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-3-ciclopentil-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-2-flúor-fenil)—1—[(E)— hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona, Ácido 3'-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifeni1-4-carboxilico, Éster metilico do ácido 3,3'-diflúor-4'-[3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1- o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido 3,3'-diflúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico, 5-{3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona, lodeto de 4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-1,1-dimetil-piperidinio, 5-{3- ( 4-bromo-fenil)-1-[ (E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1,4-dimetil-lH-piridin-2-ona, 5-{3- ( 4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1,4-dimetil-lH-piridin-2-ona, Ácido 4'- [3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3- carboxilico, Ácido 3-{4'- [3-[ (E)-hidroxiimino]-3-(1-meti1-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- il}-propiônico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-[(E) - hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona, Ácido 4'- [1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil- 4-carboxilico, Éster metilico do ácido 4'-[1-(2-cloro-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico, Ácido 4 ' - [1- (2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(l-metil-6-oxo-l,β-diidro-piridin-3-il)-propil]-3-flúor- bifenil-4-carboxilico, 5-{1-[ (E)-hidroxiimino]-3-[4-(morfolina-4- carbonil)-fenil]-3-o-tolil-propil}-1-metil-lH-piridin-2- ona, N-(2-hidróxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3- (1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzamida, N-(2-hidróxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-N- metil-benzamida, Ácido (1—{4—[3—[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}- piperidin-4-il)-acético, Ácido ({4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}-metil- amino)-acético, Éster etilico do ácido 4 — { 4 — [ 3 — [ (E) — hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1- o-tolil-propil]-benzoilamino}-butirico, Ácido 4—{4—[3—[(E)-hidroxiimino]-3-(1-meti1-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzollamino}-butirico, Ácido 3—{4—[3—[(E)-hidroxiimino]-3-(1-meti1-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzoilamino}-propiônico, Ácido {4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}- acético, (E/Z)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N-(2- hidroxietil)benzamida, Trans-4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(l-metil-6-oxo-l,β-diidro-piridin-3-il)-propil]-2-flúor- N-(4-hidróxi-ciclohexil)-benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N-meti1- N- (l-metilpiperidin-4-il)benzamida, (E)-4 - (1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzamida, (E) - 4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3-il) propil) -2-f lúor-2V- (oxetan-3-il)benzamida, Ácido {3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-β-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- fenóxi}-acético, Ácido 2-flúor-4-{3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil- propil] -fenóxi}-benzóico, 5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3- o-tolil-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)- 1-(hidroxiimino)propil)-1-metiIpiridin-2(1H)-ona, Ácido (E)-4'-(1-(4-flúor-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxilico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, Ácido (E)-4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxilico, (E)-metil 2-(4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-ilcarboxamido)acetato, Ácido (E)-2-(4'-(l-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-ilcarboxamido)acético, (E)-N-((lH-tetrazol-5-il)metil)-4'-(1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxamida, Ácido trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-flúor-benzoilamino}-ciclohexano carboxilico, (E)-4- (1- (2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-W- (2- metóxietil)benzamida, (E)-4- (1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-ciclopropil-2- fluorbenzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il) propil) -2-flúor-Air- (2,2,2-trifluoretil)benzamida, Ácido 3-{3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- fenóxij-benzóico, Ácido 3'-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifeni1-2-carboxilico, 5-{3- (4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona, Ácido 4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico, (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2- ona, (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2- ona, Ácido ( + )-4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3 - [ (E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido (-)-4[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluorfenil)-1- (hidróxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, Ácido (E)-4' -(1-(2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4- carboxilico, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-etil-2- fluorbenzamida, (E)-N- (2-acetamidoetil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil) benzamida, 4- ( (E)-3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-2- hidroxipropil)benzamida, 4- ( (E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-2- hidroxipropil)benzamida, (E)-5-(3-(2-clorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5,5'-(1-(2-clorofenil)-3- (hidroxiimino)propano-1,3-diil)bis(l-metilpiridin-2(1H)- ona) , (E)-4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carbonitrila, 3-bromo-5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, Éster metilico do ácido (-)-({4'-[1-(4-cloro-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- acético, Éster metilico do ácido (+)-({4'-[1-(4-cloro-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- acético, Ácido (-)-({4'-[l-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, Ácido ( + )- ({4'-[1-(4-cloro-2-meti1-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carbonil]-amino)-acético, Éster metilico do ácido ({4'-[1-(4-flúor-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, ({4'-[1-(4-flúor-2-meti1-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético acid, 5-{3-(4'-amino-bifenil-4-il)-3-(4-flúor-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2- ona, 5-{3-(4-flúor-2-metil-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-[4’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]- propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, (E,R)-4 -(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o- tolilbutan-2-ona oxima, (Z,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o- tolilbutan-2-ona oxima, (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-2-il)-4-o- tolilbutan-2-ona oxima, (E,R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-morfolin-4- il-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, Éster etilico do ácido 1-{4- [ (R)-3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- fenil}-piperidina-4-carboxilico, Ácido l-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4 -il ) -1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4- carboxilico, (E,R)-3-{4-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-fenil}- 1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E,R)—3-{4-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-fenil}- 1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E,R)-3-[4-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)- fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E,R)-3-[4-(3-metóxi-azetidin-l-il)-fenil]-1- (2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E,R)-3-[4-(1,1-dioxo-lÀ6-thiomorfolin-4-il)- fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Compostos específicos adicionais da fórmula I são como se segue: Ácido (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzóico, (R, E)-N-(2-hidroxietil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, (R, E)-N-(2-hidroxietil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)-N-metilbenzamida, 4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)-N- ((S)-2-hidroxipropil)benzamida, Ácido trans-4-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzamido)-ciclohexano carboxilico, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)-N,N-dimetilbenzamida, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)-N-metilbenzamida, Ácido (R,E)-l-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-3- carboxilico, Ácido 3-cloro-2-((4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil- amino)metil)propanóico, Ácido (S,E)-l-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxilico, Ácido 4 - [ (S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzóico, 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino] - 3- (2-metil-piridin-4-il) -propil] - AT,N-dimetil- benzamida, Ácido 1-{4 - [ (R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico, Ácido l-{4-[(S)-l-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico, (S,E)-dietil 2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)malonato, (R,E)-3-(4-etinilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)- 3-o-tolilpropan-l-ona oxima, Ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (R, E)-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acetamida, Ácido (R,E)-4'-(3-(2-cloropiridin-4-il)-3- (hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxilico, Ácido (R,E)-4'-(3-(hidroxiimino)-l-o-tolil-3-(2- (trifluormetil)piridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxilico, Ácido (R)-4'-(3-(2-cloro-5-fluorpiridin-4-il)-3- (hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifeni1-4-carboxilico, Ácido (R)-4'-(3-(5-cloro-2-fluorpiridin-4-il)-3- (hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxilico, Ácido (R,E)-4'-(3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- (hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxilico, 3-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-l-ona oxima, Ácido (+)4'-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- bifeni1-4-carboxilico, Ácido (-)-4'-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- bifenil-4-carboxilico, Ácido (R,E)-4'-(3-(hidroxiimino)-4-(piridin-4- il)-1-o-tolilbutil)bifeni1-4-carboxilico, (R,E)-l-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)fenil)pirrolidin-2-ona Ácido (lS,3s)-3-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil-amino)ciclobutano carboxilico, 4- ( (E)-3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-1- hidroxipropan-2-il)benzamida, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-1- hidroxipropan-2-il)benzamida, (E)-N- (l-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-4-(3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida, (E)-N-(1,3-diidroxypropan-2-il)-4 -(3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida, N- ( (R)-l-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-( (E)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida, N- ( (S)-l-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-( (E)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida, N- ((R)-2,3-diidroxypropil)-4-((E)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(1- (hidroximetil)ciclopropil)benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(3,3,3-triflúor-2- hidroxipropil)benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(2- (metilsulfonil)etil)benzamida, (RS)-4-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-N-(2-hidróxi-etil)-benzamida, 4-((E)-1-(4-clor0-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N- ( (R)-2,3- diidroxypropil)benzamida, (RS)-4-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-N-(2-metanosulfonil-etil)-benzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(3-(metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4- (etilsulfonil)fenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-hidroxifenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-N-(3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)acetamida, (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N- (2- hidroxietil)benzamida, (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N- (2- hidroxietil)-N-metilbenzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)propil)-1-metiIpiridin- 2(1H)-ona, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4- isopropóxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-meti1-1H- piridin-2-ona, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4- hidróxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona, Ácido (RS)-3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-2-flúor-fenóxi}-benzóico, Ácido (RS)-2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[ (E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro- piridin-3-il)-propil]-2-flúor-fenóxi}-benzóico acid, Ácido (RS)-4 -{4 -[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1, 6-diidro-piridin-3- il)-propil]-2-flúor-fenóxi}-butirico, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[3-flúor-4- (2-hidróxi-etóxi)-fenil]-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-l- metil-lH-piridin-2-ona, Éster do ácido (RS)-metanosulfônico 4—[l—(4— cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-2-flúor-fenila, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4- metiltiazol-5-il)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-4 -(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-N- (2- hidroxietil)benzamida, (R,E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (hidróxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1 - metilpiridin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (hidróxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona, 4-((E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-((R)-2,3- diidroxypropil)benzamida, (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-(2- (metilsulfonil)etil)benzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3 - (4-(hidroximetil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)benzenosulfonamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-(2- metóxietóxi)etil)piridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-etóxietil)piridin- 2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-metóxietil)piridin- 2 (1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-hidroxietil)piridin- 2(1H)-ona, (E)-2-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)acetamida, (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil) fenil)propil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)propanamida, Ácido (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)propanóico, Ácido (RS)-3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-fenóxi}-benzóico, Ácido (RS)-2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-β-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-fenóxi}-benzóico, Ácido (RS)-5-{4-[1-(4-cloro-2-meti1-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-fenóxi}-2-flúor-benzóico, Ácido (RS)-4-{4-[1-(4-cloro-2-meti1-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3- il)-propil]-fenóxi}-butirico, (E)-5 - (3 - (2,5-diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3- (4-(metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(3,5-difluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3- (4-(metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3- (4-(metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (RS)-N-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-fenil}-metanosulfonamida, Amida do ácido (RS)-ciclopropanosulfônico {4—[l— (4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-fenil] , (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-[4-(2-oxo-pyrrolidin-l-il)-fenil]-propil}- 1-metil-lH-piridin-2-ona, Ácido (IR,3r)-3-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o- tolilpropil) fenilamino)ciclobutanecarboxilico, (3R,E)-3-(4-(3-cloro-2-metoxipropilamino)fenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin- 4 — il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-propan-l-ona oxima, Ácido (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzóico, Ácido (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil) - 3- (hidróxiimino)-3-(1-meti1-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)benzóico, (R,E)-4-(4-bromofenil)-4-(4-cloro-2-metilfenil)- 1-(piridin-2-il)butan-2-ona oxima, (R,E)-3- (4-hidroxifenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)- 3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-3-(4-etoxifenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3- o-tolilpropan-l-ona oxima, (S, E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-3- ( 4- hidroxifenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima, (S,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-etoxifenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima, (R,E)-l-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamida, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o- tolilpropan-l-ona oxima, Ácido (R,E)-2-(l-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)acético, Ácido (R,E)-2-(l-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)etanosulfônico, (3R,E)-3-(4-(2-tia-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, Carboxilato de (R)-t-butil 4-(4-(3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o- tolilpropil) fenil)-5,6-diidropiridina-l(2H), 1-óxido de (R,E)-4-(3-(4-(4-carboxypiperidin-l- il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-2- metilpiridina, Ácido (R,E)-l-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- (hidroximetil)piridin-4-il)-1-o- tolilpropil) fenil)piperidina-4-carboxilico, (R,E)-1-(2-metiIpiridin-4-il)-3-(4-(l,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenil)-3-o- tolilpropan-l-ona oxima, (R, E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-diidropiridin-2(1H)-ona, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4- il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4- (1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, Ácido (S,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (S,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3- (4- morfolinofenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, Ácido {4-[(R)-1-(4 -cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- acético, (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)- 1-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)propan-l-ona oxima, l-oxido de (R,E)-4-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro- 2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-2-metilpiridina, (3R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)- 2-metil-l-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima, (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima, Carboxilato de (R,E)-t-butil 4-(4-(1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidina-1, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin- 4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-propan-l-ona oxima, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin- 4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)propan-1- ona oxima, (S)-3- (4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin- 4-il)-3-fenil-propan-l-ona oxima, (E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(3- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, Ácido N- {4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-succinâmico, Ácido (+)-4'-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido ( —)—4’ — [1—(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido (+)-4'-[1-(4-c1oro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico, Ácido (-)4'-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [ (E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico, Ácido ( + )—4’ — [1—(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico, Ácido ( —)—4’ — [1—(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico, Éster metilico do ácido N-{4'-[1-(4-flúor-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-malonâmico, Ácido N- {4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3- [ (E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-malonâmico, Amida do ácido 4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-sulfônico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor-fenil)-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, Ácido 4'-[1- (2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico, 5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-flúor-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2- ona, 5-{(S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-flúor-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2- ona, Amida do ácido 4'-[(R)-1-(4-flúor-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-sulfônico, Amida do ácido 4'- [ (S)-1-(4-flúor-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-sulfônico, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-flúor-4-metilfenil)- 1-(hidroxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-flúor-2-metanosulfonil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2- ona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-cloro-4-fluorfenil)- 1-(hidroxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, Ácido (E)-4'-(1-(2-flúor-4-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifeni1-4-carboxilico, Ácido (E)-4'-(1-(2-cloro-4-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxilico, Amida do ácido 4'-[(R ou S)-1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-meti1-6-oxo-1,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-sulfônico, Amida do ácido 4'- [ (R ou S)-1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro- piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-sulfônico, 5-{(R or S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2- ona, Δ7—{ 4 ’ — [ (R OU S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-metanosulfonamida, (R,E)-3-(4-(5-metil-1, 3,4-oxadiazol-2-il)fenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-3-(4-(5-ciclopropil-l, 3, 4-oxadiazol-2- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-3 - (4-(5-(metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-3-(4-(5-(2-metóxietil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(5-(tetraidro- 2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-o-tolilpropan- l-ona oxima, Ácido (R,E)-2-(5-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)acético, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(oxazol-2- il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-3-(4-(1-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il)fenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, Ácido (R,E)-2-(4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il)acético, (+)-(R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(2,4-difluorfenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima, Ácido (-)-(R,E)-1-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidina-4-carboxilico, Ácido (S,E)-l-(4-(l-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidina-4-carboxilico, Ácido (lR,5S)-3-(4-((R,E)-1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico, Ácido (1—{4 —[(S)-1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidin-4-il)-acético, Ácido (E)-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidróxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzóico, (E)-M-ciclopropil-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzamida, (E)-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida, 4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-((R)-2-hidróxi-propil)- benzamida, (E)-4 - (1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)-N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)benzamida, (E)-N-ciclohexil-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzamida, (E)-(4-(l-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)(4,4-difluorpiperidin-1- il)metanona, (E)-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)-(morfolino)metanona, (E)-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)(4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metanona, 4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-(1, 1-dioxo-hexahidrO-1À6- tiopiran-4-il)-benzamida, 4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-propil]-N- [2-(1,1-dioxo-lÀ6- tiomorfolin-4-il)-etil]-benzamida, (E)-3-(2,4-difluorfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)- 3-(4-(trifluormetil)fenil)propan-l-ona oxima, (E)-3-(2,4-difluorfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)- 3-(6-morfolinopiridin-3-il)propan-l-ona oxima, (E)-1-(4-(5-(1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)piridin-2- il)piperazin-l-il)etanona, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(3,5-difluorfenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima, 4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxilato de (E)-metila, Ácido (rac)-(E)-4'-(l-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3- fluorbifeni1-4-carboxilico, Ácido (-)-4'-[(R)-1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3- flúor-bifenil-4-carboxilico, Ácido (+)-4'-[(S)-l-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3- flúor-bifenil-4-carboxilico, 3-Cloro-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidróxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4- carboxilato de (E)-metila, Ácido (rac)-(E)-3-cloro-4'-(1-(4-cloro-2- fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)bifenil-4-carboxilico, Ácido (-)-3-cloro-4'-[(R)-l-(4-cloro-2-flúor- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido (+)-3-cloro-4'-[(S)-1-(4-cloro-2-flúor- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico, 4'- (1- (4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)-3-metoxibifenil-4-carboxilato de (E)-metila, Ácido (rac)-(E)-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3- metoxibifenil-4-carboxilico, Ácido (E)-4'-(l-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidróxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2- metilbifenil-4-carboxilico, Ácido (E)-5-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)tiofeno- 2-carboxilico, (E)-5-(4-(l-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)pirimidine-2,4(1H,3H)-diona, (E)-2 - (4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-il)acetonitrila, Ácido (E)-2-(4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-il)acético, Ácido (-)-(R,E)-2-(4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)- 3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-il)acético, Ácido (+)-(S,E)-2-(4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)- 3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-il)acético, Ácido (-)-(R,E)-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxilico, Ácido (+)-(S,E)-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxilico, Ácido (-)-(R,E)-4'-(l-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)propil)-2-metilbifenil-4-carboxilico, Ácido (+ )-(S,E)-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-2-metilbifenil-4-carboxilico, 4- (4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxilato de (-)-(R,E)-etila, Ácido (-)-(R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxilico, 4 - (4-(1- (4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxilato de (+)-(S,E)-etila, Ácido ( + )- (S,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxilico, (E)-5-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)pirimidine-2,4(1H,3H)-diona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2,4-diclorofenil)-1- (hidróxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, Ácido (E)-4'-(l-(2,4-diclorofenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxilico, Ácido (-)-4'-[(R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico, Ácido (+)-4'-[(S)-1-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico, Ácido (E)-4(1-(2,4-diclorofenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-2-metilbifeni1-4-carboxilico, Ácido (—)—4’—[(R)-l-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-metil-bifenil-4-carboxilico, Ácido ( + )-4' - [ (S) —1- (2,4-Dicloro-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-metil-bifeni1-4-carboxilico (E)-5-(3-(4-brornofenil)-3-(4-fluorfenil)-1- (hidróxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidina-l-sulfonamida, 3- (4- (3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il) -1- o-tolilpropil)fenil)azetidina-l-carboxilato de (R,E)-t- butila, (R, E)-3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-1- (2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-l-(3-(4-(3-(hidroxiimino)-3- (2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidin-l- il)etanona, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)azetidin-3-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (R,E)-3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-l-sulfonamida, (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o- tolilpropil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, Ácido (S,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil) fenil)ciclohexano carboxilico, Ácido (lR,4s)-4-(4-((S,E)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil) fenil)ciclohexano carboxilico, Ácido (IS,4r)-4 - (4-( (S,E)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil) fenil)ciclohexano carboxilico, Ácido (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxilico, Ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil]-ciclohexano carboxilico, Ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metilpiridin-4 -il ) -1-o-tolil-propil]-fenil]-ciclohexano carboxilico, Ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona, (R,Z)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona, 5-[ (S) -1-[(E) -hidroxiimino]-3-(4-metanosulfonil- fenil)-3-o-tolil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona, (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxilato de sódio, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzonitrila, (R,Z)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzonitrila (R,E)-5-(3-(4-(lH-tetrazol-5-il)fenil)-1- (hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o- tolilpropil) -l-metilpirimidin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4 - (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpirimidin- 2(1H)-ona, Ácido (R,E)-4-(4-(l-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)ciclohexano carboxilico, Ácido (IR,4r)-4-(4-((R,E)-1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)ciclohexano carboxilico, Ácido (IS,4 s)-4-(4-( (R,E)-1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)ciclohexano carboxilico, 4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1- carboxilato de (R,E)-t-butila, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(piperidin-4- il)fenil)-3-o-tolilpropil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-5-(3-(4-(l-acetilpiperidin-4-il)fenil)-1- (hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropil)-1- metilpiridin-2 (1H)-ona, (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1- sulfonamida, (R,E)-l-(4-(4-(l-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidin-1-il)etanona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Mais especificamente, a invenção se refere aos compostos da fórmula I que se seguem: Ácido {4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético, 3-[4- (3-hidróxi-propil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, Ácido ( {4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-bifeni1-4-carbonil}-amino)-acético, Ácido 4'-[(S)—3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-meti1- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, Ácido 4'-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metilpiridin-4 -il ) -1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, (E)-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-(3-metil-piridin-2-il)-propil]-bifenil-4-carboxilico, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima, Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico, (E,R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-pirimidin-5- il-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, (E,R)-3-(4-(4-hidroxipiperidin-l-il)fenil)-1- (2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima, Ácido 4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico Ácido 4’—[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico, Ácido 3,3'-diflúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifeni1-4-carboxilico, Ácido 4'-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil- 4-carboxilico, N- (2-hidróxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzamida, Ácido (E)-4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxilico, Ácido 3-{3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- fenóxi]-benzóico, Ácido 4'- [1- (4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico, (E)-5-(3-(2-clorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4 - (metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2 (1H)-ona, Ácido 1—{4 —[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4- carboxilico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Mais especificamente, a invenção também se refere aos compostos da fórmula I que se seguem: Ácido 1—{4—[(R)—1—(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico, Ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, Ácido (R,E)-2-(l-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)acético, Ácido (R,E)-2-(l-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)etanosulfônico, Ácido 4—{4—[(R)—3—[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexano carboxilico, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2 (1H)-ona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I também constituem individualmente os compostos da presente invenção de interesse especifico. Exemplos dos mesmos são os que se seguem: Sal de sódio de (R,E)-5-(3-(4-(lH-tetrazol-5- il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2 (1H)-ona, Ácido (+)-4'-[1- (4-clor0-2-metil-fenil) -3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico; composto com trietilamina 1:0,9, Ácido (-)-4'-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico; composto com trietilamina 1:0,85, Ácido (+)—4’—[1—(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico; composto com trietilamina 1:1, Ácido (-)4'- [ 1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico; composto com trietilamina 1:0,7, Ácido (+)—4’—[1—(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico; composto com trietilamina 1:0,75, e Ácido ( —)—4’ — [1—(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[ (E) - hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico; composto com trietilamina 1:0,75.
Os compostos da fórmula I podem apresentar um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros, tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diaestereoisômeros, racematos diaestereoisoméricos, ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamente ativas podem ser obtidas, por exemplo, por decomposição dos racematos, por sintese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromtografia com um adsorvente quiral ou eluente). A invenção engloba todas essas formas.
Especificamente, os compostos da fórmula I da presente invenção são oximas e assim podem existir em duas formas isoméricas na ligação dupla C=N-OH, isso é, o isômero E- (ou anti) e o isômero Z (ou sin).
Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nessa invenção podem ser derivatizados em grupos funcionais para prover derivados que são capazes de retro conversãono composto de origem invivo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis que são capazes de produzir os compostos de origem da fórmula geral I in vivo estão também dentro do escopo dessa invenção.
Um aspecto adicional da presente invenção é o processo para fabricação de compostos da fórmula I conforme definido cima, o processo compreendendo: reagao de uma cetona da formula II:
Figure img0008
onde R1 a R12 sao conforme definidos acima, cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base de modo a obter um composto da fórmula I:
Figure img0009
onde R1 a R12 são conforme definido acima, e, se desejado, convertendo o composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável.
Bases apropriadas são, por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio. A reação é realizada em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, etanol ou metanol, em temperaturas entre temperatura ambiente e refluxo do solvente.
Opcionalmente, a taxa de isômeros E e Z do composto da fórmula I pode ser modificada por tratamento da oxima obtida da fórmula I com ácidos, tais como, ácido clorídrico nos solventes tais como etanol, DME e dioxano ou em misturas dos mesmos em temperaturas entre temperatura ambiente e refluxo do solvente. Os isômeros E e Z podem ser separados por cromatografia ou por HPLC.
A invenção se refere, adicionalmente, aos compostos da fórmula I conforme definido acima obtidos de acordo com um processo acima.
Em mais detalhes, os compostos da fórmula I podem ser preparados conforme descrito a seguir nos esquemas 1 a 12, ou em analogia aos métodos descritos a seguir com métodos conhecidos na técnica. Todos os materiais de partida estão tanto comercialmente disponíveis, descritos na literatura ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica ou por métodos em analogia aos descritos a seguir. A menos que de outra forma indicado R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9, R10 são conforme definidos acima. Esquema 1
Figure img0010
No Esquema 1 e descrita a slntese dos compostos da formula geral la, em que R2, R3 e R5 sao hidrogenio. A síntese começa a partir de cetona Al e aldeído A2 os quais são transformados nas enonas correspondentes (calconas) A3 por meio de tratamento com uma base, tal como hidróxido de sódio ou de potássio, ou piperidina, em um solvente, tal como metanol ou etanol à temperatura ambiente até o refluxo (etapa a) . Alternativamente, as condições de micro-ondas podem ser empregadas. Em alguns casos, a conversão dos materiais de partida em condições isentas de solvente, na presença de hidróxido de sódio pode ser utilizada (por exemplo, Cave, G.W.V; Raston, C.L.J Chem. Soc. , Perkin Trans.1, 2001, 3258-3264). A adição conjugada à enona A3 pode ser obtida empregando reagentes orgânicos de zinco, que são ou comercialmente disponíveis ou podem ser gerados in situ a partir dos ácidos aril borônicos correspondentes e dietil zinco (por exemplo, Dong, L.; Xu, Y.-J.; Gong, L.- Z.; Mi, A. - Q. ; Jiang, Y.-Z. Synthesis 2004, 1057-1061), em um solvente, tal como o tolueno, a uma temperatura elevada para render cetona A4 (etapa b). Alternativamente, a reação catalisada por ródio, com um ácido aril borônico em uma mistura de dioxano e água a uma temperatura elevada na presença de um catalisador, tal como, dimero cloro(1,5- ciclooctadieno)ródio (I) provê cetona A4 (Itooka, R.; Iguchi, Y.; Miyaura, Chemistry Letters N., 2001, 722-723). Ainda um outro método utiliza reagentes de Grignard, R4 MgX (com X = Br, Cl) na presença de iodeto de cobre em um solvente, tal como éter dietilico ou THE, a 0°C (Skytte, D. M.; Nielsen, S.F.; Chen, M.; Zhai, L.; Olsen, C.E.; Christensen, S. B, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 436-440). Adicionalmente, organo cupratos podem ser utilizados para a adição conjugada de enona A3 que pode ser preparada por exemplo a partir de CuBr DMS e R4Li, em um solvente tal como éter dietilico ou THE, a temperaturas entre -78°C e a temperatura ambiente (por exemplo, Malmberg, H.; Nilsson, M. Tetrahedron 1982, 38, 1509-1510) . Outro método consiste na adição de alilsilanos à enona A3 catalisada por ácidos de Lewis, tais como TÍCI4, em solventes tais como o diclorometano (Hosomi, A.; Kobayashi, H; Sakurai, FL; Tetrahedron Letters, 1980, 21, 955-958).
No caso de R4 ser urn residue de 3-substituido indol, a adição conjugada pode ser conseguida usando indóis, na presença de uma quantidade catalítica de tricloreto de antimônio, em um solvente tal como o acetonitrila sob condições de refluxo para dar os compostos A4 (por exemplo, Maiti, G. ; Kundu, P. Synthetic Communications 2007, 37, 2309 - 2316). A conversão da cetona A4 os compostos da fórmula Ia é realizada utilizando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como hidróxido desódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente tal como etanol, metanol ou água (ou suas misturas) a temperatura ambiente até 200°C (etapa c) , opcionalmente sob irradiação de microondas. Se necessário e desejado, a proporção de isômeros E e Z pode ser modificada por tratamento da oxima isolada com ácidos, tais como, o ácido clorídrico em solventes, tais como, etanol, DME e dioxano ou misturas destes, a temperaturas entre a temperatura ambiente e de refluxo do solvente. A separação dos isômeros E e Z pode ser conseguida por meio de cromatografia de coluna ou por HPLC. Os compostos da fórmula geral Ia além disso podem conter um ou mais estereocentros e podem, opcionalmente, ser separados em enantiômeros opticamente puros ou diastereômeros por meio de métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por meio de cromatografia HPLC, cromatografia em uma coluna de HPLC quiral ou por cromatografia com um eluente quiral. Os compostos racêmicos que transportam um grupo carboxilato ou tetrazol também podem ser separados nos seus antípodas, por exemplo, através de sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras, aquelas transportando uma fração amina podem também ser separadas nos seus antípodas, por exemplo, através de sais diastereoméricos por cristalização com ácidos quirais opticamente puros. Esta separação quiral pode ser realizada quer no produto final da fórmula Ia ou no intermediário quiral A4.
Se R1 for um radical piridina, esse pode ainda ser transformado no piridina-N-óxido correspondente por oxidação utilizando ácido m-cloroperbenzóico, em um solvente tal como CH2CI2, MeOH ou suas misturas à temperatura ambiente. Para a preparação de compostos em que R1 é uma piridin-4-ona, piridina-3-ona ou pirimidin-2-ona, estes podem ser preparados a partir dos derivados de composto 4-metóxi-piridina, 2-metóxi-piridina ou 2- metoxipirimidina correspondente, por clivagem do grupo metóxi, por tratamento com HC1 em dioxano/água a uma temperatura elevada ou por tratamento com tribrometo de boro em diclorometano a -78°C a 0°C. Além disso, a N- alquilação de uma piridina-ona pode ser conseguida por alquila em um solvente tal como DMA, acetona ou THE, na presença de uma base, carbonato de potássio.
Se R1 contiver um grupo metóxi, este pode ser clivado no fenol correspondente, por tratamento com tribrometo de boro em diclorometano a -78°C a 0°C. 10 Esquema 2
Figure img0011
com R3,R5 = ligação dupla
No Esquema 2 uma via de sintese alternativa para os compostos de formula (I) e descrita tanto do acido Bla (R = H) quanto do ester de Bib (R = Me, Et). 0 acido Bla e convertido na amida de Weinreb B2 correspondente por tratamento com cloridrato de N,O-dimetilhidroxil-amina na presença de um reagente de acoplamento, tal como, cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (EDCI) , fosfato hexafluor 2-(benzotriazol-l-il)-N,N, N ’, N' - tetrametil-urônio (HBTU), tetrafluorborato de O-(l,2- dihidro-2-oxo-l-piridil) -N , N, N, N-tetra-metilurônio (TPTU) , hexafluorborato de O-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametil-urônio (HATU) ou hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)-fosfônio (BOP) e uma base, tal como etil-diisopropil-amina, trietilamina ou N- metilmorfolina, eventualmente na presença de 4- dimetilamino-piridina ou 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), em um solvente, tal como diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida ou dioxano em temperaturas entre 0°C e temperatura ambiente. Alternativamente, a amida de Weinreb B2 pode ser preparada a partir do éster Blb por tratamento com cloridrato de N,O- dimetil-hidroxilamina na presença de cloreto de í-propilmagnésio, em um solvente, tal como, éter dietilico ou THE a -10°C a 0°C (etapa a). A partir dessas amidas de Weinreb B2 a cetona B3 é preparada por adição de Grignard de R'-alcinaMgBr (com R' = R6-10 fenila substituida) em um solvente, tal como, THF ou éter dietilico a temperaturas de 0°C para a temperatura ambiente ou por adição dos reagentes orgânicos de litio preparados a partir de R'alcina-H com n-BuLi em TNF a temperaturas de - 78°C para a temperatura ambiente (etapa b). A adição conjugada catalisada de cobre para as alcinonas B3 usando haletos de magnésio R4, na presença de iodeto de cobre em solventes, tais como, éter dietilico ou THF fornece as alcenonas B4. Alternativamente, as alcenonas B4 podem ser sintetizadas através da adição de cupratos R4CuLi previamente preparado a partir de CuBr DMS, R4 Li, em um solvente tal como THF a -78°C. O derivado saturado B5 pode ser preparado a partir da enona B4 por 1,4 por hidroboração com 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN) em um solvente tal como diclorometano, seguido de hidrólise com metanol (por exemplo, Matsumoto, Y.; Hayashi, T. Synlett 1991, 349-350) (etapa e).
A conversão da cetona B4 ou B5 nos compostos da fórmula Ia ou Ib é obtida utilizando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente, tal como, o etanol ou o metanol à temperatura ambiente até o refluxo (etapa d). Se necessário e desejado, a proporção de isômeross E e Z pode ser modificada por tratamento da oxima isolada com ácidos, tais como, o ácido clorídrico em solventes, tais como, etanol, DME e dioxano ou misturas destes, em temperaturas entre a temperatura ambiente e refluxo do solvente. A separação dos isômeross E e Z pode ser obtida por meio de cromatografia em coluna ou por HPLC. Os compostos de fórmula geral Ia/Ib em adição podem conter um ou mais estereocentros e podem, opcionalmente, ser separados em enantiômeros opticamente puros ou diastereômeros por meio de métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de cromatografia de HPLC, cromatograf ia em uma coluna de HPLC quiral ou por cromatografia com um eluente quiral. Os compostos racêmicos que transportam um grupo carboxilato ou tetrazol também podem ser separados nos seus antípodas, por exemplo, através de sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras, os que transportam porção amina podem também ser separados nos seus antípodas, por exemplo, através de sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros. Esta separação quiral pode ser realizada quer no produto final de fórmula Ia ou no intermediário quiral B5.
Se R1 for uma fração piridina, isto pode ser ainda transformado nos piridina-N-óxidos correspondentes, por oxidação utilizando ácido ía-cloroperbenzóico, em um solvente tal como CH2CI2, MeOH ou suas misturas à temperatura ambiente. Para a preparação de compostos em que R1 é uma piridin-4-ona ou piridina-3-ona, estes podem ser preparados a partir dos derivados 2-metóxi-piridina correspondentes, por clivagem do grupo metóxi, por tratamento com HC1 em dioxano em uma temperatura elevada ou por tratamento com tribrometo de boro em diclorometano a - 78°C a 0°C. Além disso, a N-alquilação da piridin-ona pode ser realizada por tratamento com haletos de alquila em um solvente tal como DMA, acetona ou THF, base, tal como, carbonato de potássio.
Se R1 contiver um grupo metóxi, esse pode ser clivado no fenol correspondente, por tratamento com tribrometo de boro em diclorometano a -78°C a 0°C. Esquema 3
Figure img0012
Ainda outro método para a preparação dos compostos da fórmula (I) é ilustrado no Esquema 3. A sintese inicia a partir o ácido Cl que pode ser convertido na amida Weinreb C2a (R' =NMeOMe) ou no cloreto ácido C2b (R' = Cl) . 0 ácido Cl é convertido na amida Weinreb C2a correspondente por tratamento com N,O-dimetilcloridrato de hidroxilamina na presença de um reagente de acoplamento, tal como, cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etil- carbodiimida (EDCI), 2-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'~ tetrametil-urônio hexaflúor fosfato (HBTU), O-(1,2-diidro- 2-oxo-1-piridil) -N, N, N, Af-tet ra-metilurônio-tetra- fluorborato (TPTU), 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio hexaflúor-fosfato (HATU) ou benzotriazol- 1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexaflúor-fosfato (BOP) e a base, tal como, etil-diisopropilamina, trietilamina ou N- metil-morfolina, opcionalmente na presença de 4- dimetilamino-piridina ou 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), em um solvente, tal como, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida ou dioxano em temperaturas entre 0°C e temperatura ambiente. Alternativamente, o ácido Cl pode ser convertido no cloreto ácido C2 por tratamento com cloreto de oxalila em CH2CI2 na presença de um traço de DMF a temperatura ambiente. Tratamento da amida Weinreb C2a ou cloreto ácido C2b com um composto organolitio RxLi ou organomagnésio R1MgX (X= Cl, Br, I) fornece a cetona C3 intermediária (etapa b).
Se o composto organolitio R1!! ou organomagnésio R1MgX (com X = Cl, Br, I) não estiver comercialmente disponível, o mesmospodem ser gerado in situ a partir de R1-X correspondente(com X= Cl, Br, I) por tratamento com n- BuLi ou i-PrMgCl ou i-PrMgCl LiCl a -100°C a 0o em um solvente tal como THF. A conversão da cetona C3 nos compostos da fórmula (I) é obtida empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente tal como etanol ou metanol a temperatura ambiente até o refluxo (etapa c). Se necessário e desejado a taxa de isômeros E e Z pode ser modificada por tratamento da oxima isolada com ácidos tal como ácido clorídrico em solventes, tais como, etanol, DME e dioxano ou em misturas dos mesmos em temperaturas entre a temperatura ambiente e a de refluxo do solvente. A separação dos isômeros E e Z pode ser obtida tanto por cromatografia de coluna ou por HPLC. Compostos da fórmula geral I também podem conter um ou mais estereocentros e podem ser opcionalmente separados em enantiômeros opticamente puros ou diastereômeros por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por cromatografia de HPLC, cromatografia sobre uma coluna de HPLC quiral ou cromatografia com um eluente quiral. Compostos racêmicos transportando um grupo carboxilato ou tetrazol também podem ser separados em seus antípodas por exemplo via sais diastereoméricos por cristalização com optically pure amines, those transportando uma fração amina também podem ser separados em seus antípodas, por exemplo, via sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros. Essa separação quiral pode ser realizada tanto no produto final da fórmula I quanto nos intermediários quirais C2 ou C3.
Se R1 for uma fração piridina, ela pode ser adicionalmente transformada nos piridina-W-óxidos correspondentes por oxidação empregando ácido m- cloroperbenzóico em um solvente tal como CH2C12, MeOH ou misturas dos mesmos a temperatura ambiente. Para a preparação dos compostos nos quais R1 é uma piridin-4-ona, piridina-2-ona ou pirimidin-2-ona, esses podem ser preparados a partir dos derivados de 2-metóxi-piridina correspondentes, por clivagem da fração metóxi por tratamento com HC1 em dioxano em temperatura elevada ou por tratamento com tribrometo de boro em diclorometano a 5 -78°C a 0°C. A N-alquilação adicional da piridin-ona pode ser obtida por tratamento com haletos de alquila em um solvente, tal como, DMA, acetona ou THF na presença de uma base, tal como, carbonato de potássio.
Se R1 portar um grupo metóxi, esse pode ser clivado no fenol correspondente por tratamento com tribrometo de boro em diclorometano a -78°C a 0°C. Esquema 4
Figure img0013
O material de partida Cl (R2,R3 = H) para a sintese descrita no Esquema 3 pode ser preparado de acordo com Esquema 4. 0 aldeido Dl é condensado com cianoacetato de etila na presença de uma base, tal como, piperidina em temperatura elevada or na presença de hidróxido de sódio ou potássio em um solvente, tal como,etanol para fornecer o derivado ínsaturado alfa,beta D2. Adição 1,4 de R4-haleto de magnésio ao composto D2 em um solvente, tal como, tolueno ou THE em temperaturas entre 0°C e refluxo do solvente rende 2-ciano-propanoato de etila D3. Hidrólise e 5 descarboxilação sob condições ácidas em ácido acético na presença de H2SO4 em temperatura elevada fornece o ácido Cl (R2, R3 = H) . Esquema 5
Figure img0014
Modificações adicionais dos substituintes R7, R8 ou R9 na tarila pode ser obtida pelas sínteses descritas no Esquema 5. Para a introdução de uma fração amina as condições Buchwald-Hartwig podem ser usadas. Portanto, s bromo-cetona El (R7, R8 ou R9 = Br) é reagida com uma amina primária ou secundária na presença de um catalisador, tal como, tris(dibenzilideno-acetpma)dipaládio(0) e um ligando, tal como, 2-(di-t-butilfosfino)bifenil ou 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila em tolueno na presença de uma base, tal como, t-butilato de sódio (etapa a). Esse intermediário assim é convertido nos compostos E2 empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente, tal como, etanol ou metanol a temperatura ambiente até 200°C, opcionalmente sob irradiação de micro- ondas (etapa b) . Alternativamente, a sequencia das duas etapas sintéticas pode ser invertida.
Reação de Suzuki de bromo-cetona El (R7, R8 ou R9 = Br) com uma arila apropriadamente substituida ou heteroarila R'-ácido borônico ou R'- éster do ácido borônico, tal como, por exemplo, ésteres metilicos do ácido borônico, ésteres etileno glicol do ácido borônico ou ésteres pinacol do ácido borônico, na presença de um catalisador apropriado, preferivelmente um catalisador de paládio, tal como, aduto diclorometano de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)-ferrocene]paládio(II) ou tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) e uma base, preferivelmente carbonato de sódio, carbonato de sódio hidrogenado, fluoreto de potássio, carbonato de potássio, ou trietilamina em solventes, tais como, dioxano, água, tolueno, N,N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos podem ser usados para a introdução de arila apropriada e frações heteroarila. Alternativamente, no acoplamento cruzado catalisado de paládio, organotrifluorboratos, tais como, R'BF3K na presença de um catalisador de paládio, tal como, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), acetato de paládio(II) ou aduto diclorometano de dicloro [ 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene]paládio(II) na presença de carbonato de césio or fosfato de potássio em solventes, tais como, tolueno, THF, dioxano, água ou misturas dos mesmos em temperatura elevadas podem ser empregados. Esse intermediário assim é convertido nos compostos E3 empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente tal como etanol ou metanol a temperatura ambiente até 200°C, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas (etapa b) .
Se R' contiver uma fração éster essa pode ser hidrolisadsa de acordo com procedimentos padrão, por exemplo, por tratamento com um hidróxido alcalino, tal como, LiOH ou NaOH em uma mistura de solvente polar, tal como, tetraidrofurano/etanol/água ou para ésteres t_- butilicos, por tratamento com, por exemplo, ácido trifluoracético, opcionalmente na presença de anisol em um solvente, tal como, diclorometano ou dicloroetano entre 0°C e a temperatura de refluxo dos solventes (etapa d) . Esses ácidos podem ser adicionalmente transformados em amidas por tratamento com aminas apropriadas ou ésteres de aminoácido na presença de um reagente de acoplamento tal como N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida-cloridrato (EDCI), 2-(benzotriazol-l-il)-N,N, N',N'-tetrametil-urônio hexaflúor fosfato (HBTU), O-(1,2-diidro-2-oxo-l-piridil)-N,N, N,N- tetra-metilurônio-tetra-fluorborato (TPTU), 0-(7- azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexaflúor- fosfato (HATU) ou benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexaflúor-fosfato (BOP) e a base, tal como, etil-diisopropilamina, trietilamina, N- metilmorfolina, opcionalmente na presença de 4- dimetilamino-piridina ou 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), em solventes, tais como, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida ou dioxano em temperaturas entre 0°C e temperatura ambiente. Alternativamente, a sequencia das etapas sintéticas para a preparação de E4 pode ser invertida.
Modificação adicional de bromo-cetona El (R7, R8 ou R9 = Br) também é possivel por reação de Heck com acrilato de alquila na presença de um catalisador de paládio, tal como, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) ou acetato de paládio(II) na presença de uma base, tal como, trietilamina, carbonato de potássio ou carbonato de sódio hidrogenado em solventes, tais como, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrila, tolueno ou dioxano (etapa e) . Esse intermediário assim é convertido uem duas etapas nos compostos E5 por hidrólise do éster empregando condições padrão com um hidróxido alcalino, tal como, LiOH ou NaOH em uma mistura de solvente polar, tal como, tetraidrofuran/etanol/água seguido por formação de oxima empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente, tal como, etanol ou metanol a temperatura ambiente até o refluxo (etapas d, b) . O derivado saturado correspondente E6 pode ser preparado a partir do produto da reação de Heck por hidrogenação empregando condições padrão, tal como, Pd/C em um solvente tal como etanol, metanol ou acetato de etila antes da hidrólise do éster e a formação de oxima (etapas f, d, b) . Alternativamente, a sequencia das etapas sintéticas pode ser invertida.
Reações de Sonogashira do brometo de arila El com alcinas apropriadas em THF na presença de uma base, tal como, trietilamina ou piperidina com uma quantidade catalitica de, por exemplo, Pd (PPh3) 4/CuI ou Pd(OAc)2/CuI ou PdCl2 (PPh3) 2/CuI a 45°C a 80°C fornece as alcinas E7. Para a sintese dos compostos E7 com R' ' = H, pode ser necessário realizar essa reação com alcinas que contenham um grupo de proteção apropriado, por exemplo, trimetilsilila ou triisopropilsilila, seguido por clivagem desse grupo de proteção empregando métodos e reagentes conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de potássio em metanol a temperatura ambiente no caso onde R'' for trimetilsilila (etapa g). Esse intermediário E7 rende oxima E8 após tratamento com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente, tal como, etanol ou metanol a temperatura ambiente até o refluxo (etapa b) . A hidrogenação de alcinas E7 empregando condições padrão, tal como, Pd/C em um solvente tal como etanol, metanol ou acetato de etila fornece os alcanos correspondentes seguido por conversão nas oximas por tratamento com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente tal como etanol ou metanol a temperatura ambiente até o refluxo fornece compostos E9 (etapas f, b) . Os intermediários de alcina obtidos após a etapa g podem ser convertidos nos derivados [ 1,2,3]-triazol N (1)-substituídos.
Preferivelmente tais transformações são realizadas em um reator de fluxo continuo, conforme descrito na seção experimental, na presença de azida de sódio e um brometo de alquila ou iodeto. Essa transformação é seguida por formação de oxima (etapa b) conforme descrito acima.
A preparação do derivado de ácido E10 pode ser obtida a partir de brometo de arila El por hidroxicarbonilação catalisada por paládio seguido por formação de oxima (etapas h,b) ou por metóxi carbonilação catalisada por paládio de oxima (etapas i,d,b). Para a hidroxicarbonilação, o brometo de arila El pode ser tratado com formato de lítio como uma fonte de monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio, tal como, acetato de paládio (II) e um ligando tal como 1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno (dppf) na presença de anidrido acético e uma base, tal como, N,N-diisopropil- etilamina em um solvente tal como DMF (por exemplo, Berger, P.; Bessmernykh, A.; Caille, J.-C.; Mignonac, S. Synthesis 2006, 3106-3110). Para a carbonilação de metóxi, o brometo de arila El é reagido com monóxido de carbono e metanol em acetato de etila na presença de um catalisador de paládio, tal como, dicloro[1,11-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio(II) na presença de uma base, tal como, trietilamina. A hidrólise do éster é então obtida de acordo com procedimentos padrão, por exemplo, por tratamento com um hidróxido alcalino, tal como LiOH ou NaOH em uma mistura de solvente polar tal como tetraidrofurano/etanol/água. Os intermediários derivados de cada via são então transferidos para as oximas empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente tal como etanol ou metanol a temperatura ambiente até o refluxo.
Alternativamente, o derivado ácido E10 pode ser preparado a partir do intermediário E7 (para R"= CH2OH) por oxidação catalisada de tetóxido de rutênio empregando RUCI3, NaIO4 em uma mistura de solvente de CH3CN, água e CCI4 (etapa j) seguido por formação de oxima empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente, tal como , etanol ou metanol a temperatura ambiente até 200 °C, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas (etapa b).
O grupo carbóxi nos intermediários sintéticos obtido após as etapas h, (i,d), ou (g,j) pode ser elaborado para heterociclos aromáticos métodos e reagentes descritos na técnica. Por exemplo, [1,3,4]-oxadiazóis podem ser produzidos por reação do intermediário do ácido carboxilico com uma acil hidrazida na presença de hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,2V'-tetrametilurônio e diisopropiletilamina em N, N-dimetilformamida em temperaturas entre 20°C e 150°C, seguido por ciclização de desidratação catalisada por ácido em temperaturas entre 60°C e 150°C, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas. A sintese de heterociclo é seguida por formação de oxima (etapa b) conforme descrito acima.
A preparação do derivado de ácido Eli é obtida a partir de cetona El por acoplamento curzado catalisado- paládio com cianoacetato de alquila (Rc = CN, RD = COOMe ou COOEt) ou malonato dialquila (Rc = RD = COOMe ou COOEt) na presença de um catalisador de paládio, tal como, aduto diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio(II) ou tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) ou acetato de paládio(II) na presença de a ligando, tal como 1,1'- bis(difenilfosfino) ferrocene (dppf) e a base, tal como, t- butilato de potássio em solventes, tais como, dioxano, água, tolueno, N,N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos (etapa k). Hidrólise e descarboxilação de Eli sob condições ácidas em ácido acético na presença de H2SO4 em temperatura elevada, seguido por formação de oxima empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente tal como etanol ou metanol a temperatura ambiente até o refluxo fornece o ácido E12 (etapas 1, b).
A preparação do derivado de metilsulfona E13 é acompanhada de cetona El por reação com metanosulfinato de sódio na presença de iodeto de cobre(I), hidróxido de sódio e prolina, em um solvente, tal como, sulfóxido de dimetila, em temperaturas entre 60°C e 150°C, seguido por formação de oxima conforme descrito acima (etapas m, b).
Derivados de heterociclila da fórmula E14 (A é um heteroátomo, tal como, oxigênio, nitrogênio ou enxofre, especificamente N-t-butóxicarbonil) pode ser preparado a partir cetona El por acoplamento cruzado cocatalizado de paládio/cobre com haleto de heterociclilzinco (II), preferivelmente, iodeto de heterociclilzinco (II), conforme descrito na técnica (por exemplo, Corley e outros, J. Org. Chem. 2004, 69, 5120) . Essa reação foi realizada na presença de um sistema de catalisador aproriado, por exemplo, aduto diclorometano [1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II) e iodeto de cobre(I), em um solvente, tal como, N,N-dimetilacetamida, em temperaturas entre 60°C e 100°C (etapa n), seguido por formação de oxima conforme descrito acima (etapa b) . Haletos heterociclilzinco (II) podem ser preparados a partir dos haletos de heterociclila correspondentes conforme descrito na seção experimental. No caso de A ser N-t- butóxicarbonila, o grupo de proteção pode ser clivado empregando métodos conhecidos na técnica (por exemplo, cloreto de hidrogêio em 1,4-dioxano ou ácido trifluoracético em diclorometano em temperaturas entre 0°C e 30°C) e a amina secundária resultante pode ser elaborada na amida correspondente, sulfonamida ou sulfamida empregando reagentes e condições descritos na seção experimental.
As reações de acoplamento cruzado partindo do brometo de arila El descritas no esquema 5, especialmente etapas b, g, e n, podem também ser realizadas nos prcursores de El, por exemplo, amida Weinreb C2a (R7, R8, ou R9 = Br ou I) ou aldeido Dl (R7, R8, ou R9 = Br, I ou Cl) .
Se necessário e desejado a taxa de isômeros E e Z pode ser modificada por tratamento da oxima isolada com ácidos, tal como ,ácido clorídrico em solventes, tais como, etanol, DME e dioxano ou em misturas dos mesmos em temperaturas entre temperatura ambiente e refluxo do solvente. Separação dos isômeros E e Z pode ser obtida tanto por cromatografia de coluna ou por HPLC. Compostos da fórmula geral I também podem conter um ou mais estereocentros e podem ser opcionalmente separados em enantiômeros opticamente puros ou diastereômeros por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por cromatografia de HPLC, cromatografia sobre uma coluna de HPLC quiral ou cromatografia com um eluente quiral. Compostos racêmicos transportando um grupo carboxilato ou tetrazol também podem ser separados em seus antipodas, por exemplo, via sais diastereoméricos por cristalização especialmente com aminas opticamente puras, aqueles transportando uma fração amina também podem ser sepaados em seus antipodas, por exemplo, via sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros. Essa separação quiral pode ser realizada tanto no produto final da fórmula I ou nos intermediários quirais.
Se R1 for uma fração piridina, essa pode ser adicionalmente transformada nos piridina-N-óxidos correspondentes, por oxidação empregando ácido m- cloroperbenzóico, em um solvente, tal como, CH2CI2, MeOH ou misturas dos mesmos a temperatura ambiente. Para a preparação dos compostos nos quais R1 é uma piridin-4-ona ou piridina-3-ona, esses podem ser preparados a partir dos derivados 2-metóxi-piridina correspondentes, por clivagem da fração metóxi por tratamento com HC1 em dioxano em temperatura elevada or por tratamento com tribrometo de boro em diclorometano a -78 °C a 0°C. N-alquilação adicional da piridin-ona pode ser obtida por tratamento com haletos de alquila em um solvente, tal como, DMA, acetona ou THF na presença de uma base, tal como, carbonato de potássio.
Se R1 portar um grupo metóxi, esse pode ser clivado no fenol correspondente por tratamento com tribrometo de boro em diclorometano a -78 °C a 0°C.
Outra sintese dos compostos da fórmula Id, na qual R2 é Ph-R" com R' '= H ou alquila C1-7 é ilustrada no Esquema 6. A sintese inicia a partir do ácido F1 que pode ser convertido na amida Weinreb F2a (R' =NMeOMe) ou no cloreto ácido F2b (R' = Cl) . Para a conversão na amida Weinreb F2a o ácido F1 é tratado com N,O-dimetilcloridrato de hidroxilamina na presença de um reagente de acoplamento, tal como, N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida- cloridrato (EDCI), 2-(benzotriazol-l-il)-N,N, N',Nf- tetrametil-urônio hexaflúor fosfato (HBTU), 0-(1,2-diidro- 2-oxo-l-piridil)-N,N, N,N-tetra-metilurônio-tetra- fluorborato (TPTU), O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio hexaflúor-fosfato (HATU) ou benzotriazol- 1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexaflúor-fosfato (BOP) e a base, tal como, etil-diisopropilamina, trietilamina, N- metilmorfolina, opcionalmente na presença de 4- dimetilamino-piridina ou 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), em solventes, tais como diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida ou dioxano em temperaturas entre 0°C e temperatura ambiente. Tratamento da amida Weinreb F2a com um composto organolitio R CH2LI ou organomagnesio R CH2MgX (X= Cl, Br, I) fornece o intermediário cetona F3 (etapa b). Esguema 6
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Alternativamente, o acido FI pode ser convertido no cloreto ácido F2b por tratamento com cloreto de oxalila em CH2C12 na presença de um traço de DMF a temperatura 10 ambiente ou por tratamento com SOC12 (etapa a). Acoplamento Negishi pode ser empregado para a preparação da cetona F3. Portanto, o cloreto ácido F2b é tratado com zinco em pó e um catalisador de paládio apropriado, tal como, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), seguido por adição de 15 um haleto de benzila apropriado R2CH2X (X= Cl, Br, I) em solventes, tais como, tolueno, THE, DMA em temperaturas entre -78 °C e temperatura ambiente (etapa b) .
A alquilação de F3 com um haleto de benzila apropriado RδR7R8R9R10PhCH2Br (X= Cl, Br, I) na presença de uma base, tal como, n-BuLi, LDA, t-BuOK, NaH, LiHMDS em temperaturas variando de -78 a 100°C em um solvente, tal como, DMF, THF ou CH2C12 fornece cetona F4 (etapa c).
A conversão da cetona F4 nos compostos da fórmula Id é obtida empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente tal como etanol ou metanol a temperatura ambiente até o refluxo (etapa d). Se necessário e desejado, a taxa de isômeros E e Z pode ser modificada por tratamento da oxima isolada com ácidos, tais como, ácido clorídrico em solventes, tal como, etanol, DME e dioxano ou em misturas dos mesmos em temperaturas entre temperatura ambiente e refluxo do solvente. Separação dos isômeros E e Z pode ser obtida tanto por cromatografia de coluna ou por HPLC. Compostos da fórmula geral Id também podem conter um ou mais estereocentros e podem ser opcionalmente separados em enantiômeros opticamente puros ou diastereômeros por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia de HPLC, cromatografia sobre uma coluna de HPLC quiral ou cromatografia com um eluente quiral. Compostos racêmicos transportando um grupo carboxilato ou tetrazol também podem ser separados em seus antípodas, por exemplo, via sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras, aqueles transportando uma fração amina também podem ser separados em seus antípodas, por exemplo, via sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros. Essa separação quiral pode ser realizada tanto no produto final da fórmula Id quanto no intermediário quiral F4.
Se R1 for uma fração piridina, essa pode ser adicionalmente transformada em piridina-N-óxidos correspondentes por oxidação empregando ácido m- cloroperbenzóico em um solvente, tal como, CH2CI2, MeOH ou misturas dos mesmos a temperatura ambiente. Para a preparação dos compostos nos quais R1 é uma piridin-4-ona ou piridina-3-ona, esses podem ser preparados a partir dos derivados 2-metóxi-piridina correspondentes, por clivagem da fração metóxi por tratamento com HC1 em dioxano em temperatura elevada or por tratamento com tribrometo de boro em diclorometano a -78 °C a 0°C. N-alquilação adicional de piridin-ona pode ser obtida por tratamento com haletos de alquila em um solvente, tal como, DMA, acetona ou THF na presença de uma base, tal como, carbonato de potássio. Se R1 portar um grupo metóxi, esse pode ser clivado no fenol correspondente por tratamento com tribrometo de boro em diclorometano a -78°C a 0°C. Esquema 7
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A preparação dos compostos da fórmula (I) contendo substituintes amida R7, R8 ou R9 na arila pode ser obtida pelas sínteses descritas no Esquema 7. A fração éster dos compostos G1 (R7, R8 ou R9 = COOR', R' é alquila, preferivelmente metila, etila ou t-butila) é hidrolisada empregando condições padrão por exemplo por tratamento com um hidróxido alcalino, tal como, LiOH ou NaOH em uma mistura de solvente polar, tal como, tetraidrofuran/etanol/água ou por ésteres t-butila, por tratamento, por exemplo, com ácido trifluoracético, opcionalmente na presença de anisol em um solvente, tal como, diclorometano ou dicloroetano entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes para fornecer compostos G2 (etapa a) . Esses ácidos podem ser adicionalmente transformados em amidas G3 por tratamento com uma amina apropriada ou éster de aminoácido na presença de a reagente de acoplamento, tal como, N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida-cloridrato (EDCI), 2-(benzotriazol-l-il)-N,N, N' ,N'-tetrametil-urônio hexaflúor fosfato (HBTU) , 0-(l,2-diidro-2-oxo-l-piridil)-7V,7V,Δ/r,?7- tetra-metilurônio-tetra-fluorborato (TPTU) , 0-(7- azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexaflúor- fosfato (HATU) ou benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexaflúor-fosfato (BOP) e a base, tal como, etil-diisopropilamina, trietilamina, N- metilmorfolina, opcionalmente na presença de 4- dimetilamino-piridina or 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), em solventes, tais como, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida ou dioxano em temperaturas entre 0°C e temperatura ambiente (etapa b) . Se G3 contiver uma fração éster, esta pode ser convertida no ácido descrito na etapa a. A conversão da cetona G3 nos compostos da fórmula G4 ou G5 é obtida empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente tal como etanol ou metanol a temperatura ambiente até o refluxo (etapa c). Se necessário e desejado a taxa de isômeros E e Z pode ser modificada por tratamento da oxima isolada com ácidos, tal como, ácido clorídrico em solventes, tal como, etanol, DME e dioxano ou em misturas dos mesmos em temperaturas entre temperatura ambiente e refluxo do solvente. Separação dos isômeros E e Z pode ser obtida tanto por cromatografia de coluna ou por HPLC. Alternativamente, a sequencia das etapas sintéticas para a preparação de G4 pode ser invertida. Esquema 8
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A preparação dos compostos da fórmula (I) contendo substituintes OR'', R7, R8 ou R9 na arila pode ser obtida pelas sinteses descritas no Esquema 8. Se o anel de arila do intermediário Hl contiver uma fração fenol protegida (R7, R8 ou R9 = OR' , R' será preferivelmente metila, isopropila ou t-butil) podendo ser convertido no fenol livre H2 tanto por tratamento com ácidos minerais fortes, tais como, HBr, HC1 ou semelhantes em temperatura elevadas variando a partir 20 a 150°C ou alternativamente em temperaturas mais brandas empregando, por exemplo, BBr3 ou BCI3 em solventes apróticos tais como diclorometano, THF ou semelhantes em temperaturas variando a partir -50 a 50°C (etapa a) . Fenol livre H2 propriamente é apropriado para várias reações de acoplamento (etapa b) : Por um lado, pode ser usado, por exemplo, em um acoplamento mediado com cobre (II) com ácidos borônicos aropriadamente substituídos (ou os ésteres de pinacol correspondentes) na presença de piridina, DMAP ou trietilamina ou semelhante nos solventes apróticos, tais como, diclorometano, acetonitrila ou semelhantes para prover diariléteres H3. Por outro lado, vários heteroarilfeniléteres H3 podem ser formados, por exemplo, por tratamento do fenol H2 com uma cloropiridina funcionalizada, cloropirazina ou cloropirimidina na presença de uma base, tal como, DABCO, trietilamina, diisopropilamina, NaH ou t-BuOK em um solvente apropriado, tal como, DMF, THF ou semelhante a 0°C para temperatura de refluxo do solvente. Outra possibilidade para a sintese de éteres diarila da fórmula H3 é reagir fenóis H2 com um haleto de arila apropriado, preferivelmente um fluoreto de arila usando uma base apropriada, tal como, carbonato de césio, hidreto de sódio, carbonato de potássio ou semelhantes em um solvente apropriado, tal como, DMF, DMSO, DMA ou semelhante em várias temperaturas, preferivelmente variando da temperatura ambiente à temperatura e refluxo do solvente. Outro método para prover compostos H3 é a alquilação dos fenóis H2 por tratamento com uma base, tal como, hidreto de sódio, t-butilato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de prata ou semelhantes seguido por tratamento com' um agente de alquilação, tal como, por exemplo, uma alquila substituida ou haleto de aril-alquila ou triflato em solventes apropriados, tais como THF, DMF ou semelhanes em várias temperatura. Ainda outro método para a sintese dos compostos H3 é a reação de Mitsunobu dos fenóis H2 com alcoóis apropriadamente substituídos na presença de dialquilazodicarboxilatos e trifenilfosfina em um solvente tal como THE ou dioxano. Se H3 contiver uma fração éster, essa pode ser convertida no ácido conforme descrito no 5 Esquema 7 (etapa a). A conversão da cetona H3 nos compostos da fórmula le é obtida empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente tal como etanol ou metanol a 10 temperatura ambiente até o refluxo (etapa c). Se necessário e desejado a taxa de isômeros E e Z pode ser modificada por tratamento da oxima isolada com ácidos, tal como, ácido clorídrico em solventes, tais como, etanol, DME e dioxano ou em misturas dos mesmos em temperaturas entre temperatura 15 ambiente e refluxo do solvente. Separação dos isômeros E e Z pode ser obtida tanto por cromatografia de coluna ou por HPLC. Esquema 9
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A preparação dos compostos da fórmula If contendo substituintes alquila R2 pode ser obtida pelas sinteses descritas no Esquema 9. Alquilação de J1 com um haleto de alquila apropriado R2X (X=C1, Br, I) ou triflato de alquila na presença de uma base, tal como, n-BuLi, LDA, t- BuOK, NaH, LiHMDS em temperaturas variando a partir -78 a 100 °C em um solvente tal como DMF, DMA ou THF fornece cetona J2 (etapa a). A conversão da cetona J2 nos compostos da fórmula If é obtida empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente tal como etanol ou metanol a temperatura ambiente até o refluxo (etapa b). Se necessário e desejado a taxa de isômeros E e Z pode ser modificada por tratamento da oxima isolada com ácidos, tal como, ácido clorídrico em solventes, tais como, etanol, DME e dioxano ou em misturas dos mesmos em temperaturas entre temperatura ambiente e refluxo do solvente. Separação dos isômeros E e Z pode ser obtida tanto por cromatografia de coluna ou por HPLC.
Figure img0019
A preparação dos compostos da fórmula Ig contendo OH substituintes R5 pode ser obtida pelas sínteses descritas no Esquema 10. Tratamento de cetona Kl com a base, tal como, NaH ou LDA em um solvente , tal como, DMF, 5 DMA ou THF em temperaturas a partir -78 °C a temperatura ambiente seguido por tratamento com cetona K2 fornece hidróxi-cetonas K3 (etapa a) . A conversão da cetona K3 nos compostos da fórmula Ig é obtida empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido 10 de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente tal como etanol ou metanol a temperatura ambiente até o refluxo (etapa b). Separação dos isômeros E e Z pode ser obtida tanto por cromatografia de coluna ou por HPLC. Esquema 11
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A preparação dos compostos da fórmula Ih contendo substituintes R4 e R5 que formam um anel cicloalquila C3_7 5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados pode ser obtida pelas sínteses descritas no Esquema 11. Uma cetona cíclica L2 é condensada com cianoacetato de etila LI na presença de uma base, tal como, fluoreto de césio, hidróxido de sódio ou potássio em temperatura elevada em um 10 solvente, tal como, etanol para fornecer o derivado alfa,beta insaturado L3 (etapa a). Adição 1,4 de um haleto de arilmagésio ao composto L3 em um solvente tal como tolueno ou THE em temperaturas entre 0°C e refluxo do solvente rende 2-ciano-propanoato de etila L4 (etapa b) .
Hidrólise e descarboxilação para fornecer ácido L5 pode ser conduzida em condições básicas, por exemplo, tratamento com KOH em uma mistura de solvente tal como etileno glicol/água em temperatura elevada (etapa c) . 0 ácido L5 é convertido na amida Weinreb correspondente L6 por tratamento com N,0- dimetilcloridrato de hidroxilamina na presença de a reagente de acoplamento tal como N- (3-dimetilaminopropil)- N'-etil-carbodiimida-cloridrato (EDCI), 2-(benzotriazol-1- il) -N,N, N',M'-tetrametil-urônio hexaflúor fosfato (HBTU), O- (1,2-diidro-2-oxo-l-piridil) -N,N, AZ^N-tetra-metilurônio- tetra-fluorborato (TPTU), hexaflúor-fosfato de O-(7- azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU) ou benzotriazol-l-iloxitris(dimetil-amino)fosfônio hexaflúor- fosfato (BOP) e uma base, tal como, etil-diisopropilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, opcionalmente na presença de 4-dimetilamino-piridina ou 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), em solventes, tais como, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida ou dioxano em temperaturas entre 0°C e temperatura ambiente (etapa d). Tratamento da amida Weinreb L6 com um organolitio R1Li ou composto organomagnésio R1MgX (X= Cl, Br, I) fornece o intermediário cetona L7 (etapa e) . Se os compostos organolitio R1Li ur organomagnésio R1MgX não se encontrarem comercialmente disponíveis, os mesmos podem ser gerados in situ a partir de R1-X correspondente por tratamento com n- BuLi ou i-PrMgCl ou 1-PrMgCl LiCl a -100°C a 0°C em um solvente tal como THF. A conversão da cetona L7 nos compostos da fórmula Ih é obtida empregando cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, tal como, hidróxido de sódio, carbonato de sódio hidrogenado ou acetato de sódio em um solvente, tal como, etanol ou metanol a temperatura ambiente até o refluxo (etapa f). Se necessário e desejado a taxa de isômeros E e Z pode ser modificada por tratamento da oxima isolada com ácidos tal como ácido clorídrico em solventes, tais como, etanol, DME e dioxano ou em misturas dos mesmos em temperaturas entre temperatura ambiente e refluxo do solvente. Separação dos isômeros E e Z pode ser obtida tanto por cromatografia de coluna ou por HPLC. Esquema 12
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Nos casos onde o substituinte R7 ou R8 nos compostos da fórmula geral I for um grupo ciano que é tanto anexado à fenila diretamente quanto através de uma alquila ou um grupo arila adicional (compostos Ml, Esquema 12), o grupo ciano pode ser tanto hidrolisado no ácido carboxilico sob condições básicas (por exemplo, com sódio aquoso ou hidróxido de litio) ou ácidas (por exemplo, ácido clorídrico ou sulfúrico) para fornecer o composto M2 (etapa a) ou pode ser convertido nos tetrazóis correspondentes M3 (etapa b) usando procedimentos padrão, tais como, por exemplo, tratamento com azida de sódio na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, brometo de zinco (II) ou cloreto de amónio em água ou solventes orgânicos, como diclorometano ou N,N-dimetilformamida em temperaturas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente. O grupo carboxila nos compostos da fórmula M2 pode ser submetido aos acoplamentos amida com tetrazóis substituidos amino ou amino-alquila (tanto comercialmente disponíveis ou que podem ser preparados por métodos da literatura) aplicação das condições descritas no Esquema 7, para fornecer compostos M4 (etapa c) . O grupo tetrazol nos tetrazóis substituidos amino ou amino-alquila pode ser opcionalmente protegido, por exemplo, com um grupo de proteção trifenilmetila (tritila) que pode ser clivado aos a etapa de reação aplicando métodos conhecidos dos versados na técnica e conforme descrito na literatura.
Conforme descrito anteriormente no presente documento os compostos da fórmula I da presente invenção podem ser usados como medicamento para o tratamento de doenças que estão associadas à modulação da atividade de GPBAR1.
Como os compostos da fórmula I da invenção são agonistas do receptor de GPBAR1, os compostos serão úteis para diminuir a glicose, lipideos e resistência à insulina em pacientes diabéticos e não diabéticos que apresentam tolerância à glicose debilitada ou que estão em uma condição pré-diabética. Os compostos da fórmula I são adicionalmente úteis para melhorar a hiperinsulinemia, que frequentemente ocorre em pacientes diabéticos ou pré- diabéticos, por modulação das oscilações no nivel da glicose sérica que freqüentemente ocorrem naqueles pacientes. Os compostos da fórmula I também são úteis na redução dos riscos associados à sindrome metabólica, na redução dos riscos associados à sindrome metabólica, na redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose ou retardo do inicio da aterosclerose e redução no risco de angina, ataque cardíaco, AVC e doença das artérias coronárias. Mantendo-se a hiperglicemia sob controle, os compostos são úteis para retardar ou prevenir restenose vascular e retinopatia diabética.
Os compostos da fórmula I da presente invenção são úteis no aperfeiçoamento ou restauração da função da célula β, de modo que podem ser úteis no tratamento do diabetes do tipo I ou no retardo ou prevenção de um paciente com diabetes do tipo 2 de precisar de terapia com insulina. Os compostos podem ser úteis para redução do apetite e peso corpóreo em indivíduos obesos e pode portanto, ser útil na redução do risco de comorbidades com obesidade, tais como, hipertensão, aterosclerose, diabetes e dislipidemia B. Elevando-se os níveis de GLP-1 ativo in vivo, os compostos são úteis no tratamento de transtornos neurológicos, tais como, doença de Alzheimer, esclerose múltipla e esquizofrenia.
Assim, a expressão "doenças que estão associadas a modulação da atividade de GPBAR1" significa doenças, tais como, doenças metabólicas, cardiovasculares e inflamatórias, por exemplo, diabetes, especificamente diabetes do tipo 2, diabetes gestacional, glicose em jejum debilitada, tolerância à glicose debilitada, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade, síndrome metabólica, isquemia, enfarte do miocárdio, retinopatia, restenose vascular, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia ou hiperlipidemia, transtornos lipídicos, tais como, o colesterol HDL baixo, ou colesterol LDL elevado, pressão arterial alta, angina de peito, doença das artérias coronárias, aterosclerose, hipertrofia cardíaca, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, transtornos associados a nutrição parentérica, especialmente durante a sindrome do intestino delgado, sindrome do intestino irritável (IBS), doenças alérgicas, figado gorduroso (por exemplo, doença do figado gorduroso não alcoólica, NAFLD), fibrose do figado (por exemplo, esteatose hepática não alcoólica, NASH), colangite esclerosante primária (PSC), cirrose hepática, cirrose biliar primária (PBC), colestase do figado, fibrose renal, anorexia nervosa, bulimia nervosa e transtornos neurológicos, tais como, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, esquizofrenia e cognição diminuida.
Em um aspecto especifico, a expressão "doenças que estão associadas com a modulação da atividade de GPBAR1" se refere ao diabetes, especificamente diabetes tipo 2, diabetes gestacional, glicose em jejum debilitada, tolerância à glicose debilitada, hiperglicemia, sindrome metabólica, obesidade, hipercolesterolemia e dislipidemia.
A invenção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo um composto conforme definido acima e um veiculo farmaceuticamente aceitável e/ou adjuvante. Mais especificamente, a invenção se refere às composições farmacêuticas úteis para o tratamento de doenças que são associadas à modulação da atividade de GPBAR1.
Adicionalmente, a invenção se refere aos compostos da fórmula I conforme definido acima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente as substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento de doenças que estão associadas à modulação da atividade de GPBAR1. Especificamente, a invenção se refere aos compostos da fórmula I para uso no diabetes, especificamente diabetes do tipo 2, diabetes gestacional, glicose em jejum debilitada, tolerância à glicose debilitada, hiperglicemia, sindrome metabólica, obesidade, hipocolesterolemia e dislipidemia, mais especificamente para uso no diabetes, preferivelmente diabetes do tipo 2, diabetes gestacional ou hiperglicemia.
Em outro aspecto, a invenção se refere a um método para o tratamento de doenças que estão associadas com a modulação de atividade de GPBAR1, o método compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto da fórmula I a um ser humano ou animal. Especificamente, a invenção se refere a um método para o tratamento de diabetes, especificamente diabetes do tipo 2, diabetes gestacional, glicose em jejum debilitada, tolerância a glicose debilitada, hiperglicemia, sindrome metabólica, obesidade, hipercolesterolemia e dislipidemia, mais especificamente para o tratamento de diabetes, preferivelmente diabetes do tipo 2, diabetes gestacional ou hiperglicemia.
A invenção se refere, adicionalmente, ao uso dos compostos da fórmula I conforme definido acima para o tratamento de doenças que estão associadas à modulação de atividade de GPBAR1.
Além disso, a invenção se refere ao uso dos compostos da fórmula I conforme definido acima para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que estão associadas à modulação de atividade de GPBAR1. Especificamente, a invenção se refere ao uso dos compostos da fórmula I conforme definido acima para a preparação de medicamentos para o tratamento de diabetes, especificamente diabetes do tipo 2, diabetes gestacional, glicose em jejum debilitada, tolerância a glicose debilitada, hiperglicemia, sindrome metabólica, obesidade, hipercolesterolemia e dislipidemia, mais especificamente para a preparação de medicamentos para o tratamento de diabetes, preferivelmente diabetes do tipo 2, diabetes gestacional ou hiperglicemia.
Também é contemplada aqui uma terapia de combinação usando um ou mais compostos da fórmula I ou composições da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos, independentemente selecionados do grupo consistindo em: (a) agonistas gama do receptor ativado de proliferador de peroxissoma (PPAR) humana (por exemplo, tiazolidinadionas e glitazonas, por exemplo, rosiglitazona, troglitazona, pioglitazona, englitazona, balaglitazona e netoglitazona), (b) biguanidas, tais como, metformina, cloridrato de metformina, buformina e fenformina, (c) inibidores da dipeptidil peptidase IV (DPP- 4), tais como sitagliptina, fosfato de sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, carmegliptina e denagliptina, (d) incretinas, tais como, agonistas de receptor de peptideo-1 semelhante a glucagon (GLP-1), tal como, exenatida (Byetta™), liraglutida (Victoza™), amida de GLP- 1 (7-36) e os seus análogos, GLP-1 (7-37) e seus análogos, AVE-0010 (ZP-10), R1583 (taspoglutida), GSK-716155 (albiglutida, GSK/Human Genome Sciences), BRX-0585 (Pfizer/ Biorexis) e CJC-1134-PC (Exendina-4: PC-DAC™) ou peptideo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), (e) análogos de insulina ou insulina, tais como a insulina LysPro ou formulações para inalação compreendendo insulina, (f) sulfoniluréias, tais como, tolazamida, clorpropamida, glipizida, glimepirida, gliburida, glibenclamida, tolbutamida, aceto-hexamida ou glipizida, (g) inibidores de a-glicosidase, tais como os inibidores da miglitol, acarbose, epalrestat, ou voglibose, (h) inibidores da biossintese de colesterol, tais como inibidores da HMG CoA redutase, por exemplo, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina, itavastina, nisvastatina e rivastatina, inibidores de esqualeno epoxidase, ou, por exemplo, a terbinafina, (i) agentes de elevação de HDL no plasma, tais como, inibidores de CETP, por exemplo, anacetrapibe, torcetrapibe e dalcetrapibe, ou agonistas de PPAR alfa, tais como, por exemplo, gemfibrozila, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato, (j) agonistas de alfa/gama duplo PPAR, tais como, muraglitazar, naveglitazar, aleglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, farglitazar e JT-501, (k) sequestrantes de ácidos biliares, por exemplo, resinas de troca aniônica, ou aminas quaternárias (por exemplo, colestiramina ou colestipol)), ou inibidores do transportador de ácido biliar do ileo (BATi); (l) álcool de nicotinila, ácido nicotinico, niacinamida ou sais dos mesmos, (m) inibidores da absorção de colesterol, tais como, ezetimibe ou inibidores de acil-coenzima A: colesterol O-acil transferase (ACAT), tais como, avasimiba, (n) moduladores seletivos do receptor de estrogênio, tais como, raloxifeno ou tamoxifeno) ou alfa LXR ou beta agonistas, antagonistas ou agonistas parciais (por exemplo, 22 (R)-hidroxicolesterol, 24 (S) hidroxicolesterol, T0901317 ou GW3965); (o) inibidores de proteina de transferência de triglicerideos microssômicos (MTP), antagonista alfa-2 e imidazolinas (por exemplo, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxan), (p) secretores de insulina, tais como, linoglirida, nateglinida, repaglinida, hidrato de cálcio mitiglinida ou meglitinida), (q) inibidores de SGLT-2 (por exemplo, dapagliflozina, sergliflozina e tofoglifozina), (s) ativadores de glicoquinase, tais como, os compostos descritos, por exemplo, no WO 00/58293 Al; (t) inibidores da proteina tirosina fosfatase-lB (PTP-1B), (u) antagonistas do receptor de glucagon, (v) agentes antiobesidade, tais como, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, sibutramina, orlistat, antagonistas de neuropeptideo Y1 ou Y5, agonistas de neuropeptideo Y2, agonistas de MC4R (receptor de melanocortina 4), agonistas inversos/antagonistas do receptor de canabinóide 1 (CB-1) e agonistas do receptor adrenérgico de β3 (por exemplo, GW-320659), agonista do fator de crescimento do nervo (por exemplo, axocina), agonistas do hormônio do crescimento AOD-9604), inibidores de reabsorção/transportadores de 5-HT (serotonina) (por exemplo, Prozac),inibidores de reabsorção de DA (dopamina), (por exemplo, Bupoprion), bloqueadores de reabsorção de 5HT, NA e DA, extratos de plantas esteroidais (por exemplo, P57), agonistas de CCK-A (colecistocinina-A), agonistas/inversos antagonistas de GHSRla (receptor de secreção de hormônio do crescimento), anticorpo de grelina, antagonistas de MCH1R (hormônio de concentração de melanina IR) (por exemplo, SNAP 7941), agonista/antagonista de MCH2R (hormônio 2R concentrando melanina), agonistas ou antagonistas de H3 (receptor de histamina 3), agonistas de Hl (receptor de histamina 1), inibidores de FAS (sintase de ácido graxo), inibidores de ACC-2 (acetil-CoA carboxilase), inibidores de DGAT-2 (diacilglicerol aciltransferase-2), inibidores de DGAT-1 (diacilglicerol aciltransferase 1) , agonistas de CRF (fator de liberação de corticotropina) , antagonistas de galanina, UCP-1 (proteina-1 de acoplamento), 2 ou 3 ativadores, leptina ou um derivado de leptina, antagonistas opióides, antagonitas de orexina, agonistas de BRS3, agonistas IL-6, agonistas de a-MSH, antagonistas de AgRP, agonistas de BRS3 (subtipo 3 do receptor de bombesina), agonistas de 5-HT1B, antagonistas POMC, CNTF (fator neurotrófico ciliar ou derivado de CNTF), Topiramato, antagonista de glicocorticóide, agonistas de 5- HT2C (receptor de serotonina 2C) (por exemplo, Lorcaserina),inibidores de PDE (fosfodiesterase), inibidores de transportador de ácido graxo, inibidores de transportador de dicarboxilato, inibidores de transportador de glicose, (w) agentes antiinflamatórios, tais como, inibidores de ciclo-oxigenase-2 (COX-2), (por exemplo, rofecoxib e celecoxib); glucocorticóides, azulfidina, inibidores de trombina (por exemplo, heparina, argatrobano, melagatrano, dabigatrano) e inibidores da agregação de plaqueta (por exemplo, antagonistas do receptor de glicoproteina Ilb/fibrinogênio Ilia ou aspirina) e de ácido ursodesoxicólico (UDCA) e ácido norursodeoxicólico (norUDCA) e (y) antihipertensores, tais como, BETA bloqueadores (por exemplo, os antagonistas dos receptores da angiotensina II, tais como, losartana, eprosartana, irbesartana, tasosartana, telmisartana ou valsartana, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, tais como captopril, enalapril, cilazapril, ramapril, zofenopril, lisinopril e fosinopril; bloqueadores do canal de cálcio, tais como, antagonistas de nifedipina e diltiazam e endoteliana.
Tais outros compostos farmaceuticamente ativos podem ser administrados em uma quantidade comumente usada, portanto, ao mesmo tempo ou sequencialmente com um composto da fórmula I ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo. No tratamento de pacientes que sofrem de diabetes do tipo 2, a resistência à insulina, obesidade, sindrome metabólica, transtornos neurológicos, e comorbidades que acompanham estas doenças, mais de um composto farmaceuticamente ativo é normalmente administrado. Os compostos de fórmula I da presente invenção podem ser geralmente administrados a um paciente que já está recebendo um ou mais outros medicamentos para estas condições. Quando um composto de fórmula I é utilizado simultaneamente com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos, é preferida uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem unitária que contém tais outros compostos farmaceuticamente ativos e os compostos de fórmula geral I. Assim, a invenção também se refere a uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula I em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos, tal como definido acima. Quando utilizado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, o composto de fórmula I da presente invenção e os outros compostos farmaceuticamente ativos podem ser utilizados em doses mais baixas que quando cada um é utilizado isoladamente. Esses tipos de composições farmacêuticas são também incluídas na invenção.
No entanto, a terapia de combinação também inclui terapias nas quais o composto de fórmula I e um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos são administrados em formas de dosagem diferentes, mas com esquemas que se sobrepõem. Assim, a invenção também se refere a um método para o tratamento de uma das doenças que estão associadas com a modulação da atividade GPBAR1, cujo método compreende a administração a um ser humano ou animal de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de fórmula I em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos. O teste que se segue foi realizado a fim de determinar a atividade dos compostos de fórmula I:
O DNAc do receptor de GPBAR1 humano (Genbank: NM 170699, com a exceção de uma mutação silenciosa C:G na posição 339 do códon de iniciação) foi amplificado por reação em cadeia da polimerase (PCR) a partir de DNAc humano e inserido em pCineo (Promega) por métodos convencionais (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel e outros) . 0 clone final foi verificado por análise da sequência de DNA. 0 plasmideo foi transfectado em células CHO deficientes em atividade de diidrofolato redutase (CHO-dhfr-), utilizando Lipofectamina plus (Invitrogen). Os clones foram isolados, em condições de diluição limitadas e identificados pelas atividades no ensaio de AMPc utilizando ácido litocólico como agonista. Uma linhagem de células clonais exibindo a maior atividade de aumentos de AMPc foi selecionada e identificada como dando respostas consistentemente boas por até pelo menos 20 passagens. Ensaio AMPc
Células CHO-dhfr (menos) expressando os receptores humanos de GPBAR1 foram semeadas 17-24 horas antes da experiência, 50.000 células por poço em placas negras de 96 poços com fundo claro plano (Corning Costar # 3904) em DMEM (Invitrogen No. 31331), lx suplemento HT, com soro bovino fetal a 10% e incubadas em CO2 a 5% e 37 °C em um incubador umidifiçado. O meio de crescimento foi trocado com tampão bicarbonato de Krebs Ringer com 1 mM IBMX e incubadas a 30°C durante 30 minutos. Os compostos foram adicionados a urn volume de ensaio final de 100 μL e incubados por 30 minutos a 30°C. 0 ensaio foi parado por adição de 50 μg L de reagente de lise (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) e 50 μL de soluções de detecção (20 μM mAb Alexa700-cAMP 1:1, e 48 μM Rutênio-2- AHA-AMPc) e agitado por 2 horas a temperatura ambiente. A transferência de energia desenvolvida no tempo é medida por um leitor TRF (Evotec Technologies GmbH, Hamburg, Alemanha), equipado com laser ND:YAG como fonte de excitação. A placa é medida duas vezes com a excitação a 355 nm e na emissão com um retardo de 100 ns e um fechamento de 100 ns, tempo de exposição total de 10 segundos em 730 (largura da faixa 30 nm) ou 645 nm (largura da faixa 75 nm) , respectivamente. O sinal medido a 730 nm foi corrigido para base de rutênio, a excitação direta de Alexa e o controle de tampão. O sinal FRET é calculado como se segue: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) com P = Ru730- B730/Ru645-B645, onde T730 é o poço de teste medido a 730 nM, T645 é poço de teste medido a 645 nm, B730 e B645 são os controles de tampão em 730 nm e 645 nm, respectivamente. O teor de AMPc é determinado a partir da função do vão de curva padrão de 10 μM a 0,13 nM AMPc.
Os valores EC50 foram determinados usando análise de Base de Atividade (ID Business Solution, Limited). Os valores EC50 para uma ampla faixa de ácidos biliares gerados nesse ensaio estavam de acordo com os valores publicados na literatura científica. Especificamente, para PBAR1, foi testado em células CHO não transfectadas no mesmo ensaio como acima.
Os compostos de acordo com a fórmula I apresentam uma atividade no ensaio acima (EC50) preferivelmente de 0,5 nM a 10 μM, mais preferivelmente de 0,5 nM a 1 μM e mais preferivelmente de 0,5 nM a 100 nM. Por exemplo, os compostos que se seguem mostraram os valores de EC50 para humanos que se seguem no ensaio 5 AMPc funcional descrito acima:
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Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações 5 farmacêuticas para administração entérica, parentérica ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, por via perorai, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas duras e moles de gelatina, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios, parentericamente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou suspensões ou soluções de infusão ou topicamente, por exemplo, sob a forma de pomadas, cremes ou óleos. A administração oral é a preferida.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que seja familiar a qualquer pessoa versada na técnica, por colocação dos compostos descritos de fórmula I e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica, em conjunto com materiais apropriados, não tóxicos, inertes, terapeuticamente compatíveis ou materiais veiculo líquidos e, caso desejado, adjuvantes farmacêuticos comuns.
Os materiais veiculo apropriados não são apenas materiais veiculo inorgânicos, mas também materiais veiculo orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais podem ser utilizados como materiais veiculo para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os materiais veiculo apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semissólidos e liquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo nenhum transportador pode, no entanto, ser necessário, no caso de cápsulas de gelatina mole). Os materiais veiculo apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Os materiais veiculo apropriados para soluções injetáveis são, por exemplo, óleos, água, alcoóis, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais veiculo apropriados para os supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semilíquidos ou líquidos. Os materiais veiculo apropriados para preparações tópicas são glicerideos, glicerideos semissintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras liquidas, parafinas liquidas, alcoóis graxos líquidos, esteróis, polietileno-glicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores usuais, conservantes, agentes umectantes e emulsionantes, agentes de melhoria da consistência, agentes que melhoram o sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes, agentes de mascaramento e antioxidantes são levados em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos de fórmula I pode variar dentro de amplos limites dependendo da doença a ser controlada, a idade e o estado individual do paciente e do modo de administração, e naturalmente, será ajustada aos requisitos individuais em cada caso especifico. Para pacientes adultos, uma dosagem diária de cerca de 1 a 1.000 mg, especialmente cerca de 1 a 300 mg, é levada em consideração. Dependendo da gravidade da doença e do perfil farmacocinético preciso o composto pode ser administrado com uma ou várias unidades de dosagem diária, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas contêm, convenientemente cerca de 1-500 mg, preferencialmente 1-100 mg de um composto de fórmula I. Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invenção em mais detalhes.
Contudo, os mesmos são se destinam a limitar o escopo da mesma de que forma for. Exemplos Abreviaturas : CAS RN = número de registro do Chemical Abstracts, 9-BBN = 9-borabiciclo [3.3.1] nonano, BBr3 = tribrometo de boro, BOP = hexafluorfosfato de benzotriazol- 1-iloxitris (dimetilamino) fosfônio, CuBr DMS = complexo de dimetilsulfeto brometo de cobre, Cul, = iodeto de cobre, DMA = dimetilacetamida, DME = 1,2-dimetoxietano, DMF = N, N-dimetilformamida, EI = impacto de elétrons, ESI" = ionização por electrospray negativo, ESI+ = ionização por electrospray positivo, Et3N = trietilamina, EtOAc = acetato de etila, h = hora, HATU = hexaf luorf osf ato de 1-[bis metileno (dimetilamino)]-1H-1,2,3-triazol [4,5-b] piridina- 3-óxido, HC1 =cloreto de hidrogênio, HPLC = cromatografia liquida de alto desempenho, min. = minutos, KHSO4 = sulfato de potássio hidrogenado, LiOH = hidróxido de litio, MgSO4 = sulfato de magnésio, MPLC = cromatografia liquida de médio desempenho, MS = espectrometria de massa, NaH = hidreto de sódio, NaHCO3 = carbonato de sódio hidrogenado, NaOH = hidróxido de sódio, Na2SO4 = sulfato de sódio, NH4C1 = cloreto de amónio, P = grupo de proteção, R = qualquer grupo, rt = temperatura ambiente, SiO2 = gel de silica, TBME = t-butilmetiléter, TBTU = tetraf luorbotato de 0- benzotriazolil tetrametilisourônio, TiCl4 = tetracloreto de titânio, THE = tetraidrofurano, X = halogênio. Exemplos 1 e 2 (E)-3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-fenil-l-piridin-4- il-propan-l-ona oxima e (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3- fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (E e Z oximas)
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Etapa 1:3- (4-Dimetilamino-fenil) -3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona
Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de dietilzinco em hexano (1,0 M, 31 mL) foi adicionada a uma solução de ácido fenil borônico (1,26 g) em tolueno anidro (80 mL) . A mistura foi agitada a 60°C por toda noite, foi resfriada a 0°C e uma solução de (E)-3-(4-dimetilamino- fenil)-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [18461-18-2], 1,05 g) em tolueno anidro (20 mL) foi adicionada. Após agitação a temperatura ambiente por 3 horas, uma solução aquosa saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a camada inorgânica foi extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc/n- heptano 2:1) seguido por trituração de n-heptano forneceu o composto titulo (840 mg, 62%) como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 331,2 ([M+H]+). Etapa 2: (E)-3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-l-ona oxima e(Z) -3- (4 - dimetilamino-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-1-ona oxima
Uma solução de 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil- l-piridin-4-il-propan-l-ona (838 mg), cloridrato de hidroxilamina (353 mg) e carbonato de sódio hidrogenado (426 mg) em etanol/água (21 mL, 20:1) foi aquecida sob refluxo por 2 horas. Uma solução aquosa saturada de NH4C1 foi adicionada a mistura de reação e extração foi realizada com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 2:1) forneceu (E)-3-(4- dimetilamino-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (420 mg, 48%) como uma espuma branca, MS(ESI + ) : m/z = 346,1 ((M+H]+), (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima (20 mg, 2%,) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 346,1 ( [M+H]+) e 3-(4- dimetilamino-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima como uma mistura de isômeros (313 mg, 36%), MS (ESI + ) : m/z = 346, 1 ( [M+H]+) . Exemplos 3 e 4 (+)-(E)-3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima e (-)-(E)-3- (4- dimetilamino-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima
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Separação quiral por HPLC de 3-(4-dimetilamino- fenil) -3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (Chiralpak AD, 10% EtOH /n-heptano) rendeu (+)-(E)-3-(4-dimetilamino- fenil) -3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 346, 1 ([M+H]+) e ( — ) — (E)—3 — (4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 346,1 ( [M+H]+) . Exemplo 5 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il- propan-l-ona oxima
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Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4- il-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [16232-03-4]) e ácido fenilborônico foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 366,1 ( [M+H]+, lBr) . Etapa 2: (E)-3-(4-Bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin- 4-il-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparada (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il- propan-l-ona oxima como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 381,1 ( [M+H]+, lBr) . Exemplo 6 (E)-3-(4-Dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
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Etapa 1: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il- 3-0-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [18461-18-2]) e ácido borônico o-tolil foi preparado o composto titulo como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 345,2 ( [M+H]+) . Etapa 2: (E)-3-(4-Dimetilamino-fenil)-1-piridin- 4-Í1-3-O-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l- ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHC03 foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 360,2 ([M+H]+). Exemplo 7 3-(4-Dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-m- tolil-propan-l-ona oxima
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Etapa 1: 3-(4-Dimetilamino~fenil)-l-piridin-4-il- 3-m-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [18461-18-2]) e ácido m-tolil borônico foi preparado o composto titulo como um liquido alaranjado, MS (ESI + ) : m/z = 345, 1 ( [M+H] +) . Etapa 2: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il- 3-m-tolil-propan-l--ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-m-tolil-propan-l- ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3:1) como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 360,1 ( [M+H]+) . Exemplos 8 a 10 (+)- (E)-3-(4-Dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il- 3-p-tolil-propan-l-ona oxima, (-)-(E)-3-(4-dimetilamino- fenil) -l-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-l-ona oxima e (Z)-3- (4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-l- ona oxima
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Etapa 1: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il- 3-p-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [18461-18-2]) e ácido p-tolil borônico foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 345,2 ([M+H]+). Etapa 2: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il- 3-p-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-i1-3-p-tolil-propan-1- ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 360,2 ( [M+H]+) . Etapa 3:( + )-(E)-3-(4-Dimetilamino-fenil)-1- piridin-4-il-3-p-tolil-propan-l-ona oxima, (-)-(E)-3-(4- dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-l-ona oxima e (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-p- tolil-propan-l-ona oxima
Separação quiral por HPLC de 3-(4-dimetilamino- fenil) -l-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-l-ona oxima (Chiralpak AD, 15% de etanol em n-heptano) rendeu (+)-(E)- 3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-l- ona oxima como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 360,2 ([M+H]+), (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il- 3-p-tolil-propan-l-ona oxima como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 360,1 ([M+H]+) e (Z)-3- (4-dimetilamino- fenil) -l-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-l-ona oxima como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 360, 2 ( [M+H]+) . Exemplo 11 3-(3-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-1-ona oxima
Figure img0037
Etapa 1:3- (3-Bromo-fenil) -l-piridin-4-il- propenona 3-Bromobenzaldeido (6,3 mL) , 4-acetilpiridina (6,0 mL) e microesferas de hidróxido de sódio (2,16 g) foram combinados empregando um pilão, e a mistura foi agregada até um pó amarelo pálido se formar (10-15 minutos). O pó foi lavado com água/etanol (10:3) e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:1) para fornecer o composto titulo (1.54 g, 10%) como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 287,9 ( [M+H]+, IBr) . Etapa 2: 3-(3-Bromo-fenil)-3-o-tolil-l-piridin-4- il-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de (E)-3-(3-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-propenona e ácido o- tolil borônico foi preparado o composto título como um óleo incolor, MS (ESI+) : m/z = 380,1 ( [M+H]+, IBr) . Etapa 3: 3-(3-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o- tolil-propan-1-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (3-bromo-fenil)-3-o-tolil-l-piridin-4-il-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOs foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 395,0 ( [M+H] +, lBr) . Exemplo 12 (E)-3-(3-Bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il- propan-l-ona oxima
Figure img0038
Etapa 1: 3-(3-Bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4- il-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de (E)-3-(3-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (Exemplo 11) e ácido fenilborônico foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 380, 1 ( [M+H]+, lBr) . Etapa 2: (E)-3-(3-Bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin- 4-il-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (3-bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 381,0 ([M+H]+, lBr) . Exemplo 13 3-(3-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-pentan-l-ona oxima
Figure img0039
Como um subproduto a partir a mistura de reação bruta do Exemplo 12, etapa 2, separação por HPLC (coluna Chiralpak AD, 10% isopropanol em n-heptano) forneceu 3-(3- bromo-fenil)-l-piridin-4-il-pentan-l-ona oxima como uma mistura de isômeros E e Z (4:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 333,0 ([M+H]+, IBr). Exemplo 14 (E)-3,3-Difenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0040
Etapa 1: 3,3-Difenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de (E)-3-fenil-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [53940-08-2]) e ácido fenilborônico foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 288,0 ([M+H]+). Etapa 2: (E)-3,3-Difenil-l-piridin-4-il-propan-l- ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir 3,3- difenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOs foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 303,1 ( [M+H] +) . Exemplo 15 (E)-3- (4-Bromo-fenil)-1-(l-óxi-piridin-4-il)-3- fenil-propan-l-ona oxima
Figure img0041
A uma solução de (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima (Exemplo 5, 75 mg) em diclorometano (2 mL) e metanol (0,5 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (57 mg) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas, uma solução aquosa saturada de NaHCCb foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc to CH2Cl2/MeOH 9:1) para render (E)-3- (4-bromo-fenil)-1-(l-óxi-piridin-4-il)-3-fenil-propan-l-ona oxima (78 mg, 98%) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 397,0 ( [M+H]+, IBr) . Exemplo 16 (E)-3-(4-Ciclopropil-fenil)-3-fenil-l-piridin-4- il-propan-l-ona oxima
Figure img0042
A uma solução de (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima Eexemplo 5, 100 mg) em tolueno (0,9 mL) e água (0,1 mL) foi adicionado ciclopropiltrifluorborato de potássio (47 mg), tripotássio fosfato monoidrato (199 mg) e tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (6 mg). A mistura foi aquecida a 100°C por toda noite. Após resfriamento a temperatura ambiente uma solução aquosa saturada de NaHCCb foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:1) para render (E)-3-(4- ciclopropil-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (43 mg, 49%) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 343.3 ( [M+H]+) . Exemplo 17 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1- piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0043
Etapa 1: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil- fenil ) -l-piridin-4-il-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [18461-18-2]) e acido 3, 4-dimetilbenzeno boronico foi preparado o composto título como um óleo alaranjado, MS (ESI + ) : m/z = 359,3 ([M+H]+). Etapa 2: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil- fenil)-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-l-piridin-4- il-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto título como uma mistura de isômeros E e Z (2,3:1) como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 374,3 ([M+H]+). Exemplo 18 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil-fenil)-1- piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0044
Etapa 1: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil- fenil ) -l-piridin-4-il-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [18461-18-2]) e ácido 3,5-dimetil-fenila borônico foi preparado o composto título como um óleo alaranjado, MS (ESI + ) : m/z = 359,3 ([M+H]+). Etapa 2: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil- fenil) -l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil-fenil)-l-piridin-4- il-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2,9:1) como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 374,3 ( [M+H] +) . Exemplo 19 (E)-3-(3'-Metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0045
A uma solução agitada de (E)-3-(4-bromo-fenil)-3- fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima Eexemplo 5, 10 mg), ácido (3-metilsulfonilfenil)borônico (58 mg), tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (30 mg) em 1,2-dimetoxietano (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (90 mg) . A mistura foi agitada a 80°C por toda noite. Água foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com éter dietilico (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 2:1 para EtOAc) para render (E)-3-(3'~ metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-l-piridin-4-i1-propan- l-ona oxima (21 mg, 18%) como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 457,2 ([M+H]+). Exemplo 20 (E)-3-(4'-Metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0046
Em analogia ao Exemplo 19, a partir de (E)-3-(4- bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (Exemplo 5) e ácido (4-metilsulfonilfenil)borônico foi 5 preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 457,2 ([M+H]+). Exemplo 21 Metilamida do ácido 4’—{3—[(E)-hidroxiimino]-1- fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4-sulfônico
Figure img0047
Em analogia ao Exemplo 19, a partir de (E)-3-(4- bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona. oxima (Exemplo 5) e ácido (4-metilaminosulfonil)benzeno borônico foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS 15 (ESI + ) : m/z = 472,3 ([M+H]+). Exemplo 22 (E)-3-Fenil-l-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-propan-l-ona oxima
Figure img0048
A uma solução agitada de (E)-3-(4-bromo-fenil)-3- fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima Exemplo 5, 10 mg) e ácido pirimidina-5-borônico (49 mg) em uma mistura de DMA/H2O (2,1 mL, 20:1) tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (36 mg), trifenilfosfina (17 mg) e fluoreto de potássio (31 mg) foram adicionados. A mistura foi irradiada em microondas a 140°C por 15 minutos. Uma solução aquosa saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em um cartucho ISOLUTE Flash NH2 (EtOAc) para render o composto titulo (45 mg, 45%) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 381,1 ( [M+H]+) . Exemplo 23 (E)-3-(3'-Metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0049
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de (E)-3-(3- bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (Exemplo 12) e ácido (3-metilsulfonilfenil)borônico foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 457,2 ([M+H]+). Exemplo 24 (E)-3-(4'-Metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0050
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de (E)-3-(3- bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (Exemplo 12) e ácido (4-metilsulfonilfenil)borônico foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 457,3 ([M+H]+). Exemplo 25 (E)-3-[4-(6-Metil-piridin-3-il)-fenil]-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0051
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de (E)-3-(4- bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (Exemplo 5) e ácido 6-metilpiridina-3-borônico foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 394,1 ( [M+H]+) . Exemplo 26 (E)-3-(4'-Etanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0052
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de (E)-3-(4- bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (Exemplo 5) e ácido 4-(etanosulfonil)benzenoborônico foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 471,1 ([M+H]+). Exemplo 27 (E)-3-(4'-Hidroximetil-bifenil-4-il)-3-fenil-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0053
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de (E)-3-(4- bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (Exemplo 5) e ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 409, 2 ([M+H]+). Exemplo 28 Éster etilico do ácido (4'-{3-[(E)-Hidroxiimino]- l-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-ilóxi)-acético
Figure img0054
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de (E)-3-(4- bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (Exemplo 5) e éster do ácido 3-(etoxicarbonil)metóxi fenilborônico pinacol foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 481,3 ([M+H]+). Exemplo 2 9 3- (4'-Metanosulfonil-bifenil-3-il)-l-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0055
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de 3-(3- bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 11) e ácido (4-metilsulfonilfenil) preparado o composto titulo como uma mistura e Z (3:1) como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : ( [M+H]+) . Exemplo 30 3- (3'-Metanosulfonil-bifenil-3-il)-l-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0056
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de 3-(3- bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 11) e ácido (3-metilsulfonilfenil)borônico foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 471,2 ( [M+H]+) . Exemplo 31 3-(4-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-l-ona oxima
Figure img0057
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o- tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [16232- 03-4]) e ácido o-tolil borônico foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 380,1 ( [M+H] +, IBr) . Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-c>- tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOs foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2,5:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 395,1 ( [M+H]+, lBr) . Exemplo 32 3-(3'-Metanosulfonil-bifenil-4-il)-l-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0058
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de 3-(4- bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 31) e ácido (3-metilsulfonilfenil)borônico foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 471,1 ( [M+H]+) . Exemplo 33 3-(4'-Metanosulfonil-bifenil-4-il)-l-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0059
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de 3-(4- bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 31) e ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2:1) como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 471,1 ( [M+H]+) . Exemplo 34 l-Piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0060
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de 3-(4- bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 31) e ácido pirimidina-5-borônico foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2,3:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 395,2 ([M+H]+). Exemplos 35 a 38 (+)-(E)-l-Piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (-)-(E)-l-piridin-4- il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima, (-)-(Z)-l-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima e (+) - (Z)-l-piridin-4-il-3-(4- pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0061
A separação de l-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5- il-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 34) por HPLC quiral em uma coluna Chiralpak AD com 30% de etanol em n-heptano rendeu (+)-(E)-l-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5- il-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 395,2 ([M+H]+), (-)-(E)- 1- piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-l- ona oxima como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 395,2 ([M+H]+), (-)-(Z)-l-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 395,2 ([M+H]+) e ( + )-(Z)-l-piridin-4-il-3- (4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 395,2 ([M+H]+). Exemplo 39 (E)-3-{4-[(2-Metóxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1- piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0062
A uma suspensão de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (23 mg), t-butilato de sódio (83 mg), 2 (di-t-butilfosfino)bifenil (15 mg) e 3—(4 — bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 31, 200 mg) em tolueno (10 mL) foi adicionada uma solução de N- (2-metóxietil)metilamina (158 mg) em tolueno (10 mL) . A mistura de reação foi agitada a 80°C por toda noite, resfriada para temperatura ambiente e uma solução aquosa saturada de NH4C1 foi adicionada. As fases foram separadas e a camada inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de sílica (EtOAc/n-heptano 2:1 para EtOAc) rendeu (E)-3-{4-[ (2- metóxi-etil)-metil-amino]-fenil}-l-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-l-ona oxima contendo menos de 10% do isômero Z (88 mg, 43%) como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 404,3 ( [M+H]+) . Exemplo 40 3-(4-Piperidin-l-il-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-
Figure img0063
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de 3-(4- bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 31) e piperidina foi preparada 3-(4-piperidin-l- 5 il-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como uma mistura de isômeros E e Z (2:1) como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 400,3 ( [M+H]+) . Exemplo 41 3-(4-Morfolin-4-il-fenil)-l-piridin-4-il-3-o- 10 tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0064
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de 3-(4- bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 31) e morfolina foi preparada 3-(4-morfolin-4-il- 15 fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como uma mistura de isômeros E e Z (2:1) como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 402,3 ( [M+H]+) . Exemplo 42 3- (4-Dietilamino-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-l-ona oxima
Figure img0065
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de 3—(4 — bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 31) e dietilamina foi preparada 3-(4-dietilamino- fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como uma mistura de isômeros E e Z (6:1) como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 388,2 ([M+H]+). Exemplos 43 e 44 (Z)-3-(4-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-2-o-tolil- propan-l-ona oxima e (E)-3-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il- 2-0-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0066
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-2-o- tolil-propan-l-ona
A uma solução de l-piridin-4-il-2-o-tolil-etanona (CAS RN: [1184032-72-1]) (300 mg) em THF (10 mL) foi adiionado hidreto de sódio (55% em óleo mineral, 65 mg) a temperatura ambiente e a mistura foi aquecida a 45 °C por 3 horas. A mistura de reação foi então resfriada para 0°C, e uma solução de brometo de 4-bromobenzila (390 mg) em THF (2 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi então agitada a 50°C por 3 horas. Gelo e água foram adicionados à mistura de reação, as fases foram separadas e a camada inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:2) rendeu o composto titulo (105 mg, 19%) como um óleo amarelo, MS (EI + ) : m/z = 379 ( [M] +, lBr) . Etapa 2: (Z)-3-(4-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-2- o-tolil-propan-l-ona oxima e (E)-3-(4-bromo-fenil)-1- piridin-4-i1-2-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-2-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparada (Z)-3-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-2-o-tolil- propan-l-ona oxima como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 395,0 ([M+H]+, lBr) e (E)-3-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-i1- 2-O-tolil-propan-l-ona oxima como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 395,0 ([M+H]+, lBr) . Exemplo 45 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2- fenil-propan-l-ona oxima
Figure img0067
dimetil-isonicotinico
A uma suspensão do ácido 2,6-dicloropiridina-4- carboxilico (16 g) (CAS RN: [5398-44-7]) em n-butanol (150 mL) foi adicionado cloreto de tionila (9,1 mL) em gotas. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 1 hora e meia, resfriada para temperatura ambiente e então uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (160 mL) foi adicionada (pH ~7). A mistura foi extraida com EtOAc (2 vezes 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer éster butilico do ácido 2,6-dicloro-isonicotinico (21,51 g) como um produto bruto, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
A uma solução de éster butilico do ácido 2,6- dicloro-isonicotinico (21,51 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,0 g) em tolueno (250,0 mL) foi adicionado dimetil zinco (2M em tolueno, 65,0 mL) em gotas. A mistura de reação foi agitada ao refluxo por 2 horas e meia, resfriada para temperatura ambiente e então uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (250 mL) foi adicionada em gotas. As fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com dietil éter (2 vezes 200 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:4) para render éster butilico do ácido 2,6-dimetil-isonicotinico (16,67 g, 96%, 2 etapas) as yellow liquid, MS (ESI + ) : m/z = 208,0 [M+H] + . Etapa 3: N-Metóxi-2,6, N-trimetil-isonicotinamida Sob argônio uma suspensão de éster butilico do ácido 2,6-dimetil-isonicotinico (16,67 g) e Cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina (12,2 g) em THF (150 mL) foi resfriada para -20°C. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2M em THF, 120,6 mL) foi adicionada por minutos mantendo a temperatura abaixo de -5°C. A mistura foi agitada por 2 horas e meia a -10°C e saturada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (200 mL) . As fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc/n- heptano 2:1 para EtOAc) rendeu o composto titulo (14,1 g, 90%) como um liquido amarelo, MS (ESI+): m/z = 195,0 [M+H]+. Etapa 4: 1-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-2-fenil- etanona
A -78°C, a uma solução de N-metóxi-2, 6, N- trimetil-isonicotinamida (1 g) e brometo de benzila (0,73 mL) em THF (30 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6M em hexano, 6,6 mL) em gotas. A reação foi agitada a -78°C por 3 horas. Uma solução aquosa saturada de NH4C1 (200 mL) foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:2) rendeu o composto titulo (1,8 g, 99%) como um liquido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 226,1 [M+H]+. Etapa 5 :3- (4-Bromo-fenil) -1- (2, 6-dimetil- piridin-4-il)-2-fenil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 43, etapa 1, a partir de 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2-fenil-etanona e brometo de 4-bromobenzila foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 394,0 ([M+H]+, lBr) . Etapa 6: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil- piridin-4-il)-2-fenil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2-fenil- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparada uma 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil- piridin-4-il)-2-fenil-propan-l-ona oxima como uma mistura de isômeros E e Z (1:2) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 409,2 ( [M+H] +, IBr) . Exemplo 46 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3- fenil-propan-l-ona oxima
Figure img0068
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4- il)-propenona
Em analogia ao Exemplo 11, etapa 1, a partir de 4-bromobenzaldeido e 1-(2-cloropiridin-4-il)etanona (CAS RN: [23794-15-2]) foi preparado o composto titulo como um sólido amarelo, MS (EI + ) : m/z = 321 ( [M]+, IBr, 1C1). Etapas 2 e 3: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro- piridin-4-il)-3-fenil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-propenona e ácido fenilborônico foi preparada 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro- piridin-4-il)-3-fenil-propan-l-ona como um sólido amarelo, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-l- ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2,6:1) como um óleo incolor, MS (ESI ): m/z = 413,0 ( [M-H] ", lBr, 1C1) . Exemplo 47 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4- il)-3-fenil-propan-l-ona oxima
Figure img0069
Etapas 1 e 2: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro- piridin-4-il)-3-fenil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 11, etapa 1, a partir 4- bromobenzaldeido e 1-[2,6-dicloropiridin-4-il]etanona (CAS RN: [185319-20-4]) foi preparada 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6- dicloro-piridin-4-il)-propenona como um sólido amarelo, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-propenona e ácido fenilborônico foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (EI + ) : m/z = 433 ( [M] +, lBr, 1C1) . Etapa 3 :3- (4-Bromo-f enil) -1- (2, 6-dicloro- piridin-4-il)-3-fenil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-fenil- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 449, 0 ([M+H]+, lBr,lCl). Exemplo 48 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-3-o-tolil-1-(2,3,5- triflúor-fenil)-propan-l-ona oxima
Figure img0070
Etapas 1 e 2: 3-(4-Bromo-fenil)-3-o-tolil-1- (2,3,5-triflúor-fenil)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 11, etapa 1, a partir de 4-bromobenzaldeido e 2,3,5-trifluoracetofenona (CAS RN: [243459-93-0]) foi preparada (E)-3-(4-bromo-fenil)-1- (2,3,5-triflúor-fenil)-propenona como um sólido amarelo, que foi diretamente submetida a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo exemplo 1, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,3,5-triflúor-fenil)- propenona e ácido fenilborônico foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (EI): m/z = 432 ( [M]+, lBr) . Etapa 3 :(E) -3- (4-bromo-fenil) -3-o-tolil-1- (2,3,5-triflúor-fenil)-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-3-o-tolil-1-(2,3,5-triflúor-fenil)-propan- l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI-): m/z = 446, 0 ([M-H]~, lBr) . Exemplo 49 3- (4-Bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0071
Etapas 1-3: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro fenil) -3-o-tolil-propan-l-ona oxima
A uma solução de 4-bromobenzaldeido (1,5 g) e 2,5-dicloroacetofenona (2,30 g) em MeOH (12 mL) foi adicionado 2M NaOH (12,16 mL) a 0°C. A solução foi agitada a 50°C por 2 horas e a temperatura ambiente por toda noite. O precipitado foi removido por filtração e foi lavado com uma mistura de MeOH: água (1:1). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc) para render 3-( 4-bromo-fenil)-1-(2,5-diclorofenil)-propenona como um óleo amarelo (2,98 g) , que foi diretamente submetido a próxima reação.
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-propenona e ácido o- tolilborônico foi preparada 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5- dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona como óleo amarelo claro, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-l- ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2,4:1) como uma espuma branca, MS (EI) : m/z = 463 ( [M] +, lBr) . Exemplos 50 e 51 (+)-(E)-3-(4-Bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)- 3-o-tolil-propan-l-ona oxima e (-)-(E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil- propan-l-ona oxima
Figure img0072
A separação de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro- fenil )-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 49) por HPLC quiral em uma coluna Chiralpak AD com 5% isopropanol inn- heptano forneceu (+)-(E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro- fenil ) -3-o-tolil-propan-l-ona oxima como uma espuma branca, MS (ESI-): m/z = 459, 9 ( [M-H] ", lBr,lCl) e (-)-(E)-3-(4- bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como uma espuma branca, MS (ESI-) : m/z = 460,0 ( [M- H] ", IBr,1C1) . Exemplo 52 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-1-(2,5-diflúor-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0073
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2,5-diflúor-fenil)- propenona
Em analogia ao Exemplo 49, etapa 1, a partir 4- bromobenzaldeido e 2,5-diflúor-acetofenona foi preparado o composto titulo como um sólido amarelo, MS (ESI+): m/z = 323,1 ( [M+H] +, IBr) . Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2,5-diflúor-fenil)- 3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(2,5-diflúor-fenil)-propenona e ácido o- tolilborônico foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (EI) : m/z = 414 ( [M]+, lBr) . Etapa 3: (E)-3-(4-Bromo-fenil)-1-(2,5-difluor fenil) -3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(2,5-diflúor-fenil)-3-o-tolil-propan-l- ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI-): m/z = 428,0 ([M-H]~, lBr). Exemplo 53 (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-diflúor-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0074
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(3,5-diflúor-fenil)- propenona
Em analogia ao Exemplo 49, etapa 1, a partir de 4-bromobenzaldeido e 3,5-difluoraceto-fenona foi preparado o composto titulo como um sólido amarelo, MS (EI) : m/z = 322 ([M]+, lBr). Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(3,5-diflúor-fenil)- 3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(3,5-diflúor-fenil)-propenona e ácido o- tolilborônico foi preparado o composto titulo como um sólido incolor, MS (EI): m/z = 414 ([M]+, lBr) . Etapa 3: (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-diflúor- fenil) -3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(3,5-diflúor-fenil)-3-o-tolil-propan-l- ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCd foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (EI) : m/z = 429 ( [M] +, lBr) . Exemplo 54 (E)-1-(3,5-Diflúor-fenil)-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0075
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de (E)-3-(4- bromo-fenil)-1-(3,5-diflúor-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 53) e ácido pirimidina-5-borônico foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 430,3 ([M+H]+). Exemplo 55 1- (2-Cloro-5-flúor-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima
Figure img0076
Etapa 1:jV-Metóxi-N-metil-3,3-difenil- propionamida
A uma solução de ácido 3,3-difenilpropiônico ((CAS RN: [606-83-7]), 1,5 g) em DMF (17 mL) foi adicionado TBTU (3,0 g) e Et3N (2,8 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos e novamente foi resfriada para 0°C. Cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina (0,78 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias. Uma solução saturada de NaHCO3 e TBME foram adicionados, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com TBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1M KHSO4 seguido por salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:1) para render o composto titulo como um óleo marrom claro (1,5 g, 84%), MS (ESI + ) : m/z = 270,2 ([M+H]+). Etapa 2: 1-(2-Cloro-5-flúor-piridin-4-il)-3, 3- difenil-propan-l-ona A -70°C e a uma solução de 2-cloro-5-flúor-4- iodopiridina (873 mg) em THE (20mL) foi adicionado n-butil litio (2,2 mL, 1,6M em hexano) lentamente por um periodo de 15 minutos. A aquela solução N-metóxi-N-metil-3,3-difenil- propionamida (200 mg) em THF (8 mL) foi adicionada e agitação continuou naquela temperatura por 1 hora. Uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada, a mistura foi diluida com EtOAc, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SOo filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (CH2Cl2/n-heptano 1:2) para render o composto título como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 340, 09 ( [M+H]+, 1C1). Etapa 3: 1-(2-Cloro-5-flúor-piridin-4-il)-3,3- difenil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 1- (2-cloro-5-flúor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparada 1-(2-cloro-5-flúor-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima como uma mistura de isômeros E e Z (1,8:1) como uma espuma branca, MS (EI): m/z = 354 ( [M]+, 1C1) . Exemplo 56 (E)-1-(2-flúor-6-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima
Figure img0077
Etapa 1: 1-(2-flúor-6-metil-piridin-4-il)-3,3- difenil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 55, etapa 2, a partir N- metóxi-N-metil-3,3-difenil-propionamida e 2-flúor-4-iodo-6- picolina foi preparado o composto título como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z - 320,1449 ([M+H]+). Etapa 2: (E)-1-(2-flúor-6-metil-piridin-4-il)- 3,3-difenil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 1- (2-flúor-6-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOs foi preparado o composto titulo como um óleo branco, MS (ESI + ) : m/z = 335, 1553 ( [M+H]+) . Exemplo 57 1-(2-Metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-l-ona oxima
Figure img0078
Etapa 1: 1-(2-Metil-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 55, etapa 2, os compostos titulo foram preparados a partir de N-metóxi-W-metil-3,3- difenil-propionamida e 4-bromo-2-metilpiridina como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 302,15 ([M+H]+). Etapa 2: 1-(2-Metil-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 1- (2-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparada 1-(2-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-l- ona oxima como uma mistura de isômeros E e Z (3:1) como uma espuma branca, MS (ESI+): m/z = 317,16 ([M+H]+). Exemplo 58 1- (5-Cloro-2-flúor-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima
Figure img0079
Etapa 1: 1-(5-Cloro-2-flúor-piridin-4-il)-3,3- difenil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 55, etapa 2, o composto titulo foi preparado a partir de N-metóxi-N-metil-3,3- difenil-propionamida e 5-cloro-2-flúor-4-iodopiridina como um liquido amarelo claro, MS (EI) : m/z = 339 ([M]+, 1C1) . Etapa 2: 1-(5-Cloro-2-flúor-piridin-4-il)-3,3- difenil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 1- (5-cloro-2-flúor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparada 1-(5-cloro-2-flúor-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima como uma mistura de isômeros E e Z (1,5:1) como uma espuma branca, MS (EI): m/z = 354 ([M]+, 1C1) . Exemplo 59 1-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima
Figure img0080
Etapa 1: 1-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3,3- difenil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 55, etapa 2, o composto titulo foi preparado a partir de AA-metóxi-N-metil-3,3- difenil-propionamida e 2-flúor-4-iodo-5-picolina (CAS RN: [153034-94-7]) como um liquido amarelo, MS (ESI+): m/z = 320,1 ( [M+H] +) . Etapa 2: 1-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il) -3,3- difenil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 1- (2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (1,5:1) como um óleo branco, MS (ESI + ) : m/z = 335,1 ( [M+H]+) . Exemplo 60 (E)-2-(10,ll-Diidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5- il)-l-piridin-4-il-etanona oxima
Figure img0081
dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-N-metóxi-TV-met il-acetamida
Em analogia ao Exemplo 55, etapa 1, a partir de ácido 10,ll-diidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepteno-5-acético (CAS RN: [4037-50-7]) e Cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 296, 3 ([M+H]+). Etapa 2 :2- (10 , ll-Diidro-5H- dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-l-piridin-4-il-etanona
Em analogia ao Exemplo 55, etapa 2, a partir 2- (10, ll-diidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-N-metóxi-N- metil-acetamida e 4-iodopiridina foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 314,1 ( [M+H]+) . Etapa 3 :2 - (10, ll-Diidro-5ff- dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-l-piridin-4-il-etanona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 2- (10, ll-diidro-5H-dibenzo[a,d] ciclohepten-5-il) -l-piridin-4- il-etanona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo contendo menos de 5% do isômero Z como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = ( [M+H] + ) . Exemplo 61 2-(9H-Fluoren-9-il)-l-piridin-4-il-etanona oxima
Figure img0082
Etapa 1: 2-(9H-Fluoren-9-il)-N-metóxi-N-metil- acetamida
Em analogia ao Exemplo 55, etapa 1, a partir de ácido fluoreno-9-acético (CAS RN: [6284-80-6]) e Cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina foi preparado o composto titulo como um óeo esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 268,1 ( [M+H]+) . Etapa 2 :2- ( 9H-Fluoren-9-il) -l-piridin-4-il- etanona
Em analogia ao Exemplo 55, etapa 2, a partir 2- (9H-fluoren-9-il)-N-metóxi-N-metil-acetamida e 4- iodopiridina empregando complexo de isopropilmagnésio- cloerto de litio em THF a temperatura ambiente (ao invés de n-BuLi a -70°C) foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 286, 1 ([M+H]+) . Etapa 3 :2 - (9H-Fluoren-9-il) -l-piridin-4-il- etanona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir 2- (9H-fluoren-9-il)-l-piridin-4-il-etanona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (1:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 301,3 ([M+H]+). Exemplo 62 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(lH-indol-3-il)-1- piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0083
Etapa 1: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(lH-indol-3- il)-l-piridin-4-il-propan-l-ona
A uma solução agitada de (E)-3-(4-dimetilamino- fenil) -l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [18461-18-2], 200 mg) e indol (93 mg ) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado cloreto de antimônio (III) (181 mg), e a mistura de reação foi refluxada por 4 horas. Água foi adicionada a mistura de reação, e a mistura foi extraida com EtOAc (2 vezes) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc/n- heptano 1:1 para EtOAc) rendeu o composto titulo como um sólido amarelo (150 mg, 51%), MS (ESI+): m/z = 370,2 ( [M+H]+) . Etapa 2: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(lH-indol-3- il)-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-dimetilamino-fenil)-3-(lH-indol-3-il)-l-piridin-4-il- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2,8:1) como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 385, 4 ( [M+H] +) . Exemplo 63 3- (4-Dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-lH-indol-3- il)-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0084
Etapa 1: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-lH- indol-3-il)-l-piridin-4-il-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 62, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [18461-18-2]) e 2-metilindol (CAS RN: [90-25-5]) foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 384,3 ( [M+H]+) . Etapa 2: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-lH- indol-3-il)-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-lH-indol-3-il)-1-piridin- 4-il-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (8,8:1) como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 399,3 ([M+H]+). Exemplo 64 (E)-3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-piridin-2-il-l- piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0085
Etapa 1: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-piridin-2-il- l-piridin-4-il-propan-l-ona
Ao iodeto de cobre (I) (151 mg) dissolvido em dipropisulfeto (0,226 mL) foi adicionado dietiléter (7 mL) e a solução resultante foi resfriada a 0°C. A essa solução foi adicionada uma solução preparada recentemente de 2- piridillitio (preparada a partir 2-bromopiridina (0,15 mL) em éter (1 mL) com n-BuLi (1,6M em hexano, 0,99 mL) a - 70°C, e agitada por 5 minutos antes do uso) através de uma seringa. A solução escura foi agitada por mais 15 minutos e então foi adicionada a uma solução de (E)-3-(4- dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [18461-18-2], 200 mg) em dietiléter (1,5 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 3 horas a temperatura ambiente por toda noite. Reagente de 2-piridil cobre adicional foi preparado e adicionado a 0°C. Agitação continuou a 0°C por 2 horas e a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi saturada com uma solução aquosa saturada de NaHCCh, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 2:1) rendeu o composto título (41 mg, 16%) como um óleo alaranjado, MS (ESI + ) : m/z = 332,3 ([M+H]+) . Etapa 2: (E)-3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-piridin- 2-il-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-dimetilamino-fenil)-3-piridin-2-il-l-piridin-4-il- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto título como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 347,2 ([M+H]+). Exemplo 65 (E)-3- (4-Dimetilamino-fenil)-3-(3-metil-piridin- 2-il)-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Figure img0086
Etapa 1: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(3-metil- piridin-2-il)-l-piridin-4-il-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 64, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (CAS RN: [18461-18-2]) e 2-bromo-3-metilpiridina (CAS RN: [3430- 17-9]) foi preparado o composto título como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 346, 1 ([M+H]+). Etapa 2: (E)-3-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(3-metil- piridin-2-il)-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-dimetilamino-feníl)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-piridin- 4-il-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto título como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 361,3 ([M+H]+). Exemplo 66 1-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil- propenona oxima
Figure img0087
Etapa 1: 1-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-3-fenil- propinona
A uma solução de N-metóxi-2,6, N-trimetil- isonicotinamida (Exemplo 45, etapa 3, 3,0 g) em THF (75 mL) foi adicionado brometo de feniletinilmagnésio (1M em THF, 30,9 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora, a temperatura ambiente por 1 hora e meia e foi então saturada por adição de uma solução aquosa saturada de NH4C1 (20 mL) . A mistura foi agitada por mais 30 minutos. As fases foram separadas e a inorgânica foi extraída com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de sílica (EtOAc/n-heptano 1:1) rendeu o composto título (2,77 g, 76%) como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 236,1 ( [M+H]+) . Etapa 2 :1- (2,6-Dimetil-piridin-4-il) - 3,3- difenil-propenona A -78°C, a uma suspensão de CuBr.DMS (2,9 g) em THF (60 mL) foi adicionado fenillítio (2M em dibutiléter, 7,1 mL) em gotas. Após agitação da mistura por 1 hora e meia a -78°C, 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil- propinona (2,77 g) em THF (15 mL) foi adicionada e a agitação continuou a -78°C por 1 hora e meia. A reação foi saturada por adição de uma solução aquosa saturada de NH4C1. As fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:2) rendeu o composto titulo (2,22 g, 60%) como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 314,1 ( [M+H]+) . Etapa 3 :1- (2,6-Dimetil-piridin-4 - il) - 3,3- difenil-propenona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 1- (2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propenona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (1:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 329,2 ( [M+H]+) . Exemplo 67 1-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan- 1-ona oxima
Figure img0088
Etapa 1:1- (2, 6-Dimetil-piridin-4-il )-3,3- difenil-propan-l-ona Sob argônio, a uma solução de 9- borabiciclo [3,3,1 ] nonano (9-BBN, 0,5M em THF, 0,7 mL) (CAS RN: [280-64-8]) em diclorometano seco (0,5 mL) foi adicionada uma solução de 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3- difenil-propenona (100 mg, exemplo 66, etapa 2) em diclorometano seco (0,5 mL) em gotas. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. Metanol (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada vigorosamente por 10 minutos. A solução foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:1) para render o composto titulo (60 mg, 60%) como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : ra/z = 316, 1 ( [M+H] +) . Etapa 2 :1- (2,6-Dimetil-piridin-4 - il) - 3,3- difenil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 1- (2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 331,2 ( [M+H]+) . Exemplo 68 (E)-1- (2,6-Dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3- piridin-2-il-propan-l-ona oxima
Figure img0089
Etapa 1: 1- (2,6-Dimetil-piridin-4-il)-3-piridin- 2-il-propinona
A uma solução de 2-etinilpiridina (80 mg) em THE (4 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6M em hexano, 0,39 mL) a - 78°C. A reação foi agitada naquela temperatura por 15 minutos e então uma solução de N-metóxi-2,6, N-trimetil- isonicotinamida (100 mg, exemplo 45, etapa 3) em THE (1 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 5 minutos, a 0°C por 1 hora e meia e então foi saturada por adição de água. As fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:2 para EtOAc) rendeu o composto titulo (77 mg, 66%) como um óleo marrom, MS (ESI + ) : m/z = 237,2 ([M+H]+). Etapa 2: 1-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3- piridin-2-il-propenona
Em analogia ao Exemplo 66, etapa 2, a partir de 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-piridin-2-il-propinona e fenillitio foi preparado o composto titulo como um óleo alaranjado, MS (ESI + ) : m/z = 315,0 ([M+H]+). Etapa 3: l-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3- piridin-2-il-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 67, etapa 1, a partir de 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3-piridin-2-il- propenona com 9-BBN foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 317,2 ( [M+H]+) . Etapa 4 :(E) -1- (2,6-Dimetil-piridin-4-il) -3- fenil-3-piridin-2-il-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 1- (2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3-piridin-2-il-propan-l- ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 332,3 ([M+H]+). Exemplo 69 Ácido 3-{3-[(E)-Hidroxiimino]-l-fenil-3-piridin- 4-il-propil}-benzóico
Figure img0090
A -78°C, a uma solução de (E)-3-(3-bromo-fenil)- 3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (60 mg, exemplo 12) em THF (1,5 mL) n-BuLi (1,6 M em hexano, 0,11 mL) foi adicionado em gotas. Após agitação por 30 minutos naquela temperatura gás dióxido de carbono foi borbulhado no interior da solução por 5 minutos a -78°C. A mistura de reação foi então aquecida para 0°C e agitada por 15 minutos. A reação foi saturada por adição de solução aquosa IN KHSO4, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de coluna sobre gel de silica (CH2C12/MeOH 97:3) rendeu ácido 3—{3 — [(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-benzóico (16 mg, 29%) como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 347,1391 ([M+H]+) . Exemplo 70 Ácido 4-{3-[Hidroxiimino]-3-piridin-4-il-l-o- tolil-propil}-benzóico
Figure img0091
Em analogia ao Exemplo 69, a partir de 3-(4- bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima foi preparado o ácido 4-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-l-o- tolil-propil}-benzóico como uma mistura de isômeros E e Z (1,5:1) como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 361,1532 ( [M+H] +) . Exemplo 71 Ácida 3-{3-[Hidroxiimino]-3-piridin-4-il-l-o- tolil-propil}-benzóico
Figure img0092
Em analogia ao Exemplo 69, a partir de 3— (3 — bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 12) foi preparada ácido 3-{3-[hidroxiimino]-3- piridin-4-il-l-o-tolil-propil}-benzóico como uma mistura de isômeros E e Z (1:2,5) como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 361,1538 ([M+H]+). Exemplos 72 e 73 (E)-1-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima e (Z)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3- difenil-propan-l-ona oxima
Figure img0093
Etapa 1:7V-Metóxi-AZ-metil-3, 3-difenil- propionamida
A uma solução de ácido 3,3-difenilpropiônico (CAS RN: [606-83-7], 1,5 g) em DMF (17 mL) foi adicionado TBTU (2,98 g) e Et3N (2,1 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos e novamente resfriada para 0°C. Cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina (0,78 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução aguosa saturada de NaHCO3 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com TBME (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com IN KHSO4 aquoso e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:1) para render o composto titulo (1,52 g, 85%) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 270,2 ([M+H]+). Etapas 2 e 3: (E)-1-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)- 3,3-difenil-propan-l-ona oxima e(Z)-1-(2,6-dicloro- piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-l-ona oxima A -70°C a uma solução de 2,6-dicloro-4- iodopiridina (1,02 g) em THF (20 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 2,3 mL) em gotas. A mistura foi agitada por mais 15 minutos tempo no qual uma solução de N-metóxi- M-metil-3,3-difenil-propionamida (200 mg) em THF (10 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a -70°C. Uma solução aquosa saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:10) para render 1-(2, 6-dicloro-piridin- 4-il)-3,3-difenil-propan-l-ona (465 mg, 88%) como um óleo amarelo, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 1- (2, 6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparada (E) -1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-l-ona oxima como um sólido branco, MS (ESI-): m/z = 368,9 ([M-H]', 1C1) e (Z)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3- difenil-propan-l-ona oxima como um óleo incolor, MS (ESI") : m/z = 368,9 ( [M-H] ", 1C1) . Exemplo 74 Éster metilico do ácido 4[3-[Hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico
Figure img0094
Etapa 1: Éster etílico do ácido 3-(4-bromo- fenil) -2-ciano-acrílico
A uma solução de 4-bromo-benzaldeido (5 g) e cianoacetato de etila (2,9 mL) em tolueno (50 mL) foi adicionada piperidina (0,046 mL) , e a mistura foi agitada ao refluxo por 2 horas com um separador Dean-Stark. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, agitada por toda noite e tolueno foi evaporado em vácuo. O resíduo bruto foi cristalizado a partir de EtOAc para render o composto título (6,77 g, 90%) como um sólido amarelo claro, MS (EI): m/z = 279 ([M]+,lBr). Etapa 2: Éster etílico do ácido 3-(4-bromo- fenil) -2-ciano-3-o-tolil-propiônico
Uma solução de éster etílico do ácido 3-(4-bromo- fenil)-2-ciano-acrílico (6,65 g) em tolueno (50 mL) foi adicionada a uma solução de cloreto de o-tolilmagnésio em THE (1M, 30,9) a 0°C. Após a adição estar completa, a solução foi aquecida a 85°C por 1 hora e meia, e agitação continuou a temperatura ambiente por toda noite. A mistura foi aquecida por mais 2 horas a 85°C, resfriada e derramada sobre gelo. IM HC1 foi adicionado, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraída com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (Et20/n-heptano 1:3) para render o composto título (6,45 g, 73%) como um óleo amarelo claro, MS (ESI-) : m/z = 370,0444 ( [M-H]’, lBr) . Etapa 3: Ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil- propiônico
A uma solução de éster etílico do ácido 3—(4 — bromo-fenil)-2-ciano-3-o-tolil-propiônico (6,65 g) em ácido acético (48 mL) foi adicionada água (18 mL) e H2SO4 concentrado (17,6 mL) a 0°C. A mistura foi refluxada por 2 dias, resfriada e derramada sobre gelo, extraída com EtOAc (3 vezes) e cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi precipitado a partir de EtOAc:n-heptano para render o composto título (3,8 g, 67%) como um sólido branco, MS (ESI’): m/z = 317,0181 ([M-H]’) . Etapa 4: 3-(4-Bromo-fenil)-Ar-metóxi-N-metil-3-o- tolil-propionamida
A uma solução de ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-o- tolil-propiônico (3,7 g) em DMF (45 mL) foi adicionado TBTU (5,2 g) e Et2N (4,8 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos e novamente 5 resfriada para 0°C. Cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina (1,36 g) foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e meia. Uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas 10 orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (EtOAc/n-heptano 1:2) para render o composto título como um óleo incolor (4,1 g, 97%), MS (ESI + ) : m/z = 15 362,0750 ([M+H]+, IBr) . Etapa 5: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona
A uma solução de n-BuLi (12,9 mL 1,6 M em hexano) foi adicionada, em gotas, uma solução de 4-bromo-2- 20 metilpiridina (3,56 g) em THF (170 mL) a -70°C por um período de 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a - 70°C por 5 minutos, antes que uma solução de 3-(4-bromo- fenil ) -N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (2,5 g) em THF (100 mL) fosse adicionada em gotas. Após a adição estar 25 completa, a mistura foi agitada a -70°C por 3 horas. Uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraída com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O 30 produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (EtOAc/n-heptano 1:1) para fornecer o composto título como um óleo amarelo (1,49 g, 55%), MS (ESI + ) : m/z = 394,0797 ([M+H]+, IBr). Etapa 6: Éster metilico do ácido 4'-[3-(2-Metil- piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico A uma solução agitada de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (400 mg), ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico (275 mg), aduto de diclorometano diclor(1,1'-bis(difenil-fosfino)- ferroceno) paládio (II) (41 mg) em dioxano (3 mL) e água (2,6 mL) foi adicionada a solução aquosa 2M de carbonato de sódio (1,52 mL) . A mistura foi agitada a 80°C por uma hora e meia. Uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:1) para render o composto titulo como uma espuma amarela (400 mg, 88%), MS (ESI + ) : m/z = 450,2063 ([M+H]+). Etapa 7: Éster metilico do ácido 4"-[3- [Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico
Uma solução de éster metilico do ácido 4'-[3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico (36 mg), cloridrato de hidroxilamina (11 mg) e carbonato de sódio hidrogenado (14 mg) em uma mistura de etanol (0,5 mL) e água (0,1 mL) foi aquecido sob refluxo por 1 hora e meia. Uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 2:1) para render o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3,3:1) como uma espuma branca (28 mg, 75%), MS (ESI + ) : m/z = 465,2 ( [M+H]+) . Exemplo 75 Ácido 4'-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0095
A uma solução de éster metilico do ácido 4’—[3— [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bif enil-4-carboxilico (352 mg) em THF (7,5 mL) foi adicionada uma gota de metanol e a solução aquosa 1 M de hidróxido de litio (7,6 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A 1M solução aquosa de KHSO4 (7,5 mL) foi adicionada, as fases foram separadas e an extração foi realizada com EtOAc e uma solução saturada de NH4CI. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatograf ia flash sobre gel de sílica (CH2C12/MeOH 9:1) para render ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico como uma mistura de isômeros E e Z (3:1) como uma espuma branca (288 mg, 84%), MS (ESI’): m/z = 449,2 ([M-H]’). Exemplo 7 6 Ácido 4'-{3-[ (E)-Hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin- 4-il-propil}-bifenil-3-carboxilico
Figure img0096
Em analogia ao Exemplo 19, a partir de (E)-3-(4- bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (Exemplo 5) e ácido 3-metoxicarbonil fenilborônico foi preparado éster metilico do ácido 4' —{3—[ (E) — hidroxiimino]-l-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3- carboxilico, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 75, a partir de éster metilico do ácido 4'-{3-[(E)-hidroxiimino]-l-fenil-3- piridin-4-il-propil}-bifenil-3-carboxilico foi preparado o ácido 4’—{3— [ (E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il- propil}-bifenil-3-carboxilico como um óleo incolor, MS (ESI-): m/z = 421,0 ( [M-H] . Exemplo 77 Ácido 4'-{3-[(E)-hidroxiimino]-l-fenil-3-piridin- 4-il-propil}-bifenil-4-carboxilico
Figure img0097
Etapa 1: Éster metilico do ácido 4'-{3-[(E)~ Hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 19, a partir de (E)-3-(4- bromo-fenil)-3-fenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona oxima (Exemplo 5) e ácido 4-metoxicarbonil fenilborônico foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 437,2 ( [M+H]+) . Etapa 2: Ácido 4'-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil- 3-piridin-4-il-propil}-bifeni1-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido 43-[ (E)-hidroxiimino]-l-fenil-3- piridin-4-il-propil}-bifenil-3-carboxilico foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 423,3 ( [M+H] +) . Exemplo 78 Éster etílico do ácido 4'-[3-[Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico
Figure img0098
Etapa 1: Éster etilico do ácido 41 -[3-(2-metil- piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilico Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona (Exemplo 74, etapa 5) e ácido 3-etoxicarbonil fenilborônico foi preparado o composto título como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 464,22 ([M+H]+). Etapa 2: Éster etílico do ácido 4'-[3- [Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-3-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de éster etílico do ácido 4'- [3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo- l-o-tolil-propil ]-bifenil-3-carboxílico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto título como uma mistura de isômeros E e Z (3,4:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 479,2319 ([M+H]+). Exemplo 7 9 Ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilico
Figure img0099
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster etílico do ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-píridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico foi preparado o ácido 4’ — [3 —[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o- tolil-propil ]-bif enil-3-carboxí lico como uma mistura de isômeros E e Z (3,5:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 451,20 ( [M+H] +) . Exemplo 80 Ácido {4-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético
Figure img0100
Etapas 1 e 2: Ácido {4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)- 3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-acético
A uma solução de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (Exemplo 74, etapa 5) (70 mg) em dioxano (2 mL) foi adicionado cianoacetato de etila (30,1 mg). A essa mistura foram adicionados aduto de diclorometano dicloro(1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) (7,2 mg) e t- butóxido de potássio (60 mg) . A mistura de reação foi agitada a 80°C por 2 horas. Uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (EtOAc/n-heptano 1:1 para EtOAc) para render éster etílico do ácido ciano-(4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o- tolil-propil] -fenil } -acético (28 mg, 37%) como um óleo amarelo claro, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 3, a partir de éster etílico do ácido ciano-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)- 3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-acético foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI ) : m/z = 372, 1 ( [M-H] ’) . Etapa 3: Ácido {4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir {4- [3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}- ácido acético e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3,6:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 389, 19 ( [M+H]+) . Exemplo 81 Éster metilico do ácido 2-flúor-4'-[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico
Figure img0101
Etapa 1: Éster metilico do ácido 2-flúor-4'-[3- (2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxílico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona (Exemplo 74, etapa 5) e ácido 2-flúor-4- (metoxicarbonil)fenilborônico foi preparado o composto titulo como um óleo marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 468,1961 ( [M+H]+) . Etapa 2: Éster metilico do ácido 2-flúor-43- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de éster metilico do ácido 2-flúor-43-(2-metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOs foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2,8:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 483,2073 ( [M+H]+) . Exemplo 82 Ácido 2-flúor-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0102
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido 2-flúor-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico foi preparado o ácido 2-flúor-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico como uma mistura de isômeros E e Z (2,4:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 469, 1922 ( [M+H]+) . Exemplo 83 Éster metilico do ácido 3-cloro-4'-[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico
Figure img0103
Etapa 1: Éster metilico do ácido 3-cloro-4'-[3- (2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona (Exemplo 74, etapa 5) e ácido (3-cloro-4- metoxicarbonil)benzeno borônico foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 484, 1680 ( [M+H] +, 1C1) . Etapa 2: Éster metilico do ácido 3-cloro-41 -[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifeni1-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de éster metilico do ácido 3-cloro-4'-[3-(2-metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (4,2:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 499,3 ( [M+H] +, 1C1) . Exemplo 84 Ácido 3-cloro-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0104
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido 3-cloro-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 83) foi preparado o ácido 3-cloro-4'-[3- [hidróxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico como uma mistura de isômeros E e Z (4,2:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 485,1626 ( [M+H]+) . Exemplo 85 3-[4-(3-Hidróxi-prop-l-inil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0105
Etapa 1: 3-[4-(3-Hidróxi-prop~l-inil)-fenil]-l- (2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona ((Exemplo 74, etapa 5), 400 mg) em trietilamina (4,1 mL) recebeu a adição de tetracis(trifenilfosfina)paládio (59 mg) e Cul (10 mg) . A 80°C 2-propin-l-ol (0,12 mL) foi adicionada lentamente, e a solução foi agitada naquela temperatura por 3 horas. A solução foi concentrada em vácuo e redissolvida em EtOAc e uma solução saturada de NH4C1. As fases foram separadas e a inorgânica extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (EtOAc/n-heptano 2:1) para render o composto título (264 mg, 70%) como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 370,1 ( [M+H]+) . Etapa 2: 3-[ 4-(3-Hidróxi-prop-l-inil)-fenil]-1- (2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-[4 - (3-hidróxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto título como uma mistura de isômeros E e Z (6,4:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 385, 1908 ([M+H]+). Exemplo 86 Ácido 4-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-benzóico
Figure img0106
Etapa 1: Ácido 4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-3-oxo- l-o-tolil-propil ] -benzóico 3- [4- (3-hidróxi-prop-l-inil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (60 mg) foi dissolvida em tetracloreto de carbono (0,6 mL) , acetonitrila (0,6 mL) e água (0,9 mL). A essa solução bifásica foram adicionados metaperiodato de sódio (143 mg) e hidrato clorato de rutênio (III) (24 mg) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hra. Água foi adicionada a a mitura bruta e a fase inorgânica foi extraida com diclorometano (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (CH2C12/MeOH 9:1) para render o composto titulo (20 mg, 34%) como um sólido branco, MS (ESI-): m/z = 358,0 ([M-H]” Etapa 2: Ácido 4-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metilpiridin-4 -il ) -1-o-tolil-propil]-benzóico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido 4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- benzóico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOs foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3,3:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 375,1702 ([M+H]+) . Exemplo 87 Ácido 3-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrilico
Figure img0107
Etapa 1: Éster metilico do ácido 3-{4-[3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-acrilico A 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona ((Exemplo 74, etapa 5), 300 mg em DMF (3 mL) recebeu adição de tetrads(trifenilfosfina)paládio (130 mg), acrilato de metila (0,103 mL) e trietilamina (0,16 mL). A mistura de reação foi agitada a 100°C por toda noite, foi resfriada a temperatura ambiente e diluida com EtOAc e uma solução saturada de cloreto de amónio. As fases foram separadas e a inorgânica extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:1) para render o composto titulo (62 mg, 20%) como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 400,1912 ( [M+H]+) . Etapa 2: Ácido 3-{4-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-3- oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrilico
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido 3-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolil-propil ] -fenil } -acrilico foi preparado o composto titulo, MS (ESI + ) : m/z = 386, 2 ([M+H]+). Etapa 3: Ácido 3-{4-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido 3-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -fenil } -acrilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros Z a E (1,7:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 401,1859 ([M+H]+). Exemplo 88 3-[4-(3-Hidróxi-propil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0108
Etapas 1 e 2: 3-[4-(3-Hidróxi-propil)-fenil]-1- (2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima 3-[4-(3-Hidróxi-prop-l-inil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (Exemplo 85, etapa 1; 40 mg) em acetato de etila (6 mL) foi hidrogenada na presença de Pd (5% sobre carbono, 7 mg) a temperatura ambiente por 1 hora e meia. A solução foi filtrada sobre decalite, o resíduo do filtro foi lavado com acetato de etila, e a solução foi evaporada para render 3-[4-(3- hidróxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (41 mg, 64%) como um óleo incolor, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3- o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparada 3-[4-(3-hidróxi-propil)- fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como uma mistura de isômeros E e Z (2,7:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z - 389,2 ([M+H]+). Exemplo 89 Ácido 3-({4'-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-
Figure img0109
Etapa 1: Ácido 4'-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-3- oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 75, a partir de éster metilico do ácido 4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolil-propil] -bifenil-4-carboxilico (Exemplo 74, etapa 6) foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 436, 1906 ([M+H]+). Etapa 2: Éster etílico do ácido 3-({4'-[3-(2- Metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carbonil}-amino)-propiônico
A uma solução do ácido 4'-[3-(2-metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em THE (1 mL) foi adicionado TBTU (41 mg) e trietilamina (0,048 mL) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. Cloridrato do éster etílico de beta-alanina (21,2 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. Uma solução saturada de NH4CI e EtOAc foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraída com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para render o composto título (72 mg) como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 535,3 ( [M+H]+) . Etapa 3: Ácido 3-({4'-[3-(2-Metil-piridin-4-il)- 3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- propiônico
Em analogia ao Exemplo 75, a partir de éster etílico do ácido 3-({4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l- o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiônico foi preparado o composto título, MS (ESI+): m/z = 507,2 ( [M+H]+) . Etapa 4: Ácido 3-({4'-[3-[Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}- amino)-propiônico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido 3-({4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiônico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto título como uma mistura de isômeros E e Z (4:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 522,2376 ([M+H]+). Exemplo 90 ({4' — [3 —[Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- 1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-ácido acético
Figure img0110
Etapa 1: Éster metilico do ácido ({4'—[3—(2— Metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carbonil}-amino)-acético
Em analogia ao Exemplo 89, etapa 2, a partir do ácido 4’ — [3 —(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico e cloridrato do éster metilico de glicina foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 507,2 ([M+H]+). Etapas 2 e 3: Ácido ({43-[Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}- amino)-acético
Em analogia ao Exemplo 89, etapa 3, a partir do éster metilico do ácido ( {4 ' - [3-(2-metil-piridin-4-il)-3- oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético foi preparado ácido ({4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l- o-tolil-propil] -bifenil-4-carbonil } -amino) -acético, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de ({4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- bifenil-4-carbonil}-amino)-ácido acético e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3,8:1) como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 508,2 ([M+H]+). Exemplos 91 a 94 Ácido 4'-[(S)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, ácido 4'-[(S)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico, ácido 4'-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o- tolil-propil] -bifenil-4-carboxilico e ácido 4'-[(R)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0111
A separação do ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 75) por HPLC quiral (Chiralpak AD, 15%(etanol 5 +0,5% ácido fórmico) em heptano) rendeu ácido 4’—[(S)—3— [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil- propil] -bifenil-4-carboxilico como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 451,2010 ([M+H]+) e ácido 4 ’ - [ (S ) -3- [ (Z ) - hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il) -1-o-tolil-propil]- 10 bifenil-4-carboxilico como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 451,2013 ([M+H]+), e uma fração adicional que foi adicionalmente separada por por HPLC quiral .. (Reprosil- Chiral-NR, 15% (etanol + 0,5% ácido fórmico)/heptano) para fornecer ácido 4'-[ (R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- 15 piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 451,2010 ([M+H]+), e ácido 4'-[(R)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o- tolil-propil ] -bif enil-4-carboxilico como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 451,2017 ([M+H]+). Exemplo 95 Ácido (S)-2-({4'-[(S)-3-[Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}- amino)-propiônico
Figure img0112
Etapa 1: Ácido 41 -[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)- 3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico acid e 4'- [(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- bifeni1-4-carboxilico
A separação do ácido 4'-[3-(2-metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 89, etapa 1) por HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 20% (etanol + 0,5% ácido fórmico)/heptano) rendeu ácido 4'-[(S)-3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico, MS (ESI + ) : m/z = 436,1913 ([M+H]+), e ácido 4'-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 436,1918 ( [M+H]+) . Etapa 2: Éster etílico do ácido (S)—2—({4' — [(S) — 3- (2-Metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carbonil}-amino)-propiônico
Em analogia ao Exemplo 89, etapa 2, a partir do ácido 4'-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -bif enil-4-carboxí lico e cloridrato do ester etil L- alanina foi preparado o composto título como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 535,3 ((M+H]+). Etapa 3: Ácido (S)-2-({4'-[(S)-3-(2-metil- piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}- amino)-propiônico
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster etílico do ácido (S)-2-({4'-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)- 3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- propiônico foi preparado o composto título como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 507,2281 ([M+H]+). Etapa 4: Ácido (S)-2-({41 -[(S)-3-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carbonil}-amino)-propiônico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido (S)-2-({4'-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolil-propil] -bifenil-4-carbonil}-amino)-propiônico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHC03 foi preparado o composto título como uma mistura de isômeros E e Z (3:1) como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 522,3 ( [M+H]+) . Exemplo 96 ({4 ' - [ (R) -3- [ (E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- ácido acético
Figure img0113
Etapa 1: Éster metilico do ácido ({4'-[ (R)-3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carbonil}-amino)-acético
Em analogia ao Exemplo 89, etapa 2, a partir do ácido 4'-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -bif enil-4-carboxilico (Exemplo 95, etapa 1) e cloridrato de éter metil glicina foi preparado o composto titulo as espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 507,2282 ( [M+H]+) . Etapas 2 e 3: Ácido( { 4 ' - [ (R) -3- [(E)- Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carbonil}-amino)-acético
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido ({4'-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo- l-o-tolil-propil] -bifenil-4-carbonil}-amino)-acético foi preparado ácido ({4'-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo- l-o-tolil-propil ]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido ({4'-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -bifenil-4-carbonil } -amino) -acético e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o ácido ({4’—[(R)-3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o- tolil-propil ]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético como uma mistura de isômeros que foi separada por HPLC quiral (Reprosil-Chiral-NR, 70% n-heptano, 30% de etanol + 0,5% ácido fórmico) para fornecer o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 508,3 ([M+H]+). Exemplo 97 ((R)-1-fenil-etil)-amida do ácido 4'-[(S)-3- [Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico
Figure img0114
Etapa 1: ((R)-1-fenil-etil)-amida do ácido 4'- [(S)-3-(2-Metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- bifeni1-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 89, etapa 2, a partir do ácido 4'-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -bifenil-4-carboxilico (Exemplo 95, etapa 1) e (R) - (+)-1-feniletilamina foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 539,4 ([M+H]+). Etapa 2: ((R)-1-fenil-etil)-amida do ácido 41- [(S)-3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil] -bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo exemplo 74, etapa 7, a partir de ((R)-1-fenil-etil)-amida do ácido 4'-[ (S)-3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3,4:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 553,702 ( [M+H]+) . Exemplo 98 3-(3-Bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0115
Etapa 1: Éster etílico do ácido 3-(3-Bromo- fenil) -2-ciano-acrílico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 1, a partir de 3-bromobenzaldeído e cianoacetato de etila foi preparado o composto título como um sólido branco, MS (EI+): m/z = 279 ( [M] +, IBr) . Etapa 2: Éster etílico do ácido 3-(3-Bromo- fenil ) -2-ciano-3-o-tolil-propiônico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 2, a partir de éster etílico do ácido 3-(3-bromo-fenil)-2-ciano-acrílico e cloreto de o-tolilmagnésiofoi preparado o composto título como um óleo incolor, MS (ESI-): m/z = 370,04 (([M-H]“), IBr) . Etapa 3: Ácido 3-(3-Bromo-fenil)-3-o-tolil- propiônico acid
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 3, a partir de éster etílico do ácido 3-(3-bromo-fenil)-2-ciano-3-o-tolil- propiônico foi preparado o composto título como um sólido branco, MS (ESI-): m/z = 317,02 ([M-H]’), IBr). Etapa 4: 3-(3-Bromo-fenil)-AT-metóxi~77-metil-3-o- tolil-propionamida
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 4, a partir do ácido 3-(3-bromo-fenil)-3-o-tolil-propiônico e cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina foi preparado o composto titulo como um sólido branco, mp 89°C, MS (ESI + ) : m/z = 362,07 ( [M+H]+, 1 Br) . Etapa 5: 3-(3-Bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida e 4-bromo-2-metilpiridina foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 394,08 ([M+H]+, 1 Br) . Etapa 6: 3-(3-Bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (5,7:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 409, 0895 ([M+H]+, lBr) . Exemplo 99 Ácido 5-{3-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piridina-2-carboxilico
Figure img0116
Etapa 1: Ácido 5-{3-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-3- ox o-l-o-tolil-propil]-fenil}-piridina-2-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 98, etapa 5) e ácido 2- (metilcarbóxi)piridina-5-borônico (4 horas a 80°C, 40 horas a temperatura ambiente) foi preparado o composto titulo como um semissólido esbranquiçado, MS (ESI-) : m/z = 435,2 ([M-H] ’, lBr). Etapa 2: Ácido 5-{3-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piridina-2- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido 5—{3—[3—(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -fenil } -piridina-2-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3:1) como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 452,4 [M+H]+. Exemplo 100 Éster metilico do ácido 3-flúor-3'-[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico
Figure img0117
Etapa 1: Éster metilico do ácido 3-flúor-3'-[3- (2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il) -3-o-tolil- propan-l-ona (Exemplo 98, etapa 5) e ácido (3-flúor-4- metoxicarbonil)fenilborônico foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = ^<0Qr2. ( [M+H]+) . Etapa 2: Éster metilico do ácido 3-flúor-3'-[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do éster metilico do ácido 3-flúor-3'-[3-(2-metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (4,4:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 483,2 ( [M+H]+) . Exemplo 101 Ácido 3-flúor-3'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0118
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido 3-flúor-3[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico foi preparado o ácido 3-flúor-3'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico que contém menos de 8% do isômero Z como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 469,19 ([M+H]+). Exemplo 102 Ácido 3'-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilico
Figure img0119
Etapa 1: Ácido 3'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3- oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona (Exemplo 98, etapa 5) e ácido 3-carbóxi fenilborônico foi preparado o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI”): m/z = 434,3 ([M-H]”). Etapa 2: Ácido 3[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido 3'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- bifenil-3-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (8,5:1) como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 451,20 ([M+H]+). Exemplo 103 Ácido (E)-3'- [3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0120
Etapa 1: Éster metilico do ácido 33-(2-Metil- piridin-4 -il ) -3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 19, a partir de 3-(3- bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona (Exemplo 98, etapa 5) e ácido 4-metoxicarbonil- fenilborônico foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 450, 3 ( [M+H]+) . Etapas 2 e 3: Ácido (E)-31 -[3-[Hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do éster metilico do ácido 3'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo- l-o-tolil-propil] -bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparado o éster metilico do ácido 3'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido 3'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico foi preparado o ácido (E)-3'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- 1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico que contém menos de 10% do isômero Z como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 451,20 ( [M+H]+) . Exemplo 104 3-(4'-Metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0121
Etapa 1: 3-(4'-Metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de 3-(3- bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona (Exemplo 98, etapa 5) e ácido 4-(metilsulfonil) fenilborônico foi preparado o composto titulo como espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 470,2 ([M+H]+). Etapa 2: 3-(4'-Metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, 3—(4’— metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (4,8:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 485, 19 ([M+H]+). Exemplo 105 Ácido {3-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético
Figure img0122
Etapa 1: Éster etílico do ácido ciano-{3-[3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-acético
Em analogia ao Exemplo 80, etapa 1, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 98, etapa 5) e cianoacetato de etila foi preparado o composto título como um óleo amarelo claro, MS (ESI*): m/z = 427,2 ([M+H]+). Etapa 2: Ácido {3-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-3- oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 3, a partir do éster etilico do ácido ciano-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)- 3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-acético foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 374,17 ( [M+H] +) . Etapa 3: Ácido {3-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido {3 —[3 —(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- fenil}-acético foi preparado o composto titulo que contém menos de 6% do isômero Z como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 389,19 ( [M+H] +) . Exemplo 106 3-[3-(3-Hidróxi-prop-l-inil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0123
Etapa 1: 3-[3-(3-Hidróxi-prop-l-inil)-fenil]-l- (2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 85, etapa 1, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona (Exemplo 98, etapa 5) e 2-propin-l-ol foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 370,18 ([M+H]+). Etapa 2: 3-[3-(3-Hidróxi-prop-l-inil)-fenil]-1- (2-metil-piridin-4-il) -3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3- [3- (3-hidróxi-prop-l-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 385,1 ((M+H]+). Exemplo 107 3- [3- (3-Hidróxi-propil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0124
Etapa 1: 3-[3-(3-Hidróxi-propil)-fenil]-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 88, etapa 1, a partir de 3- [3- (3-hidróxi-prop-l-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 374,2 ([M+H]+). Etapa 2: 3-[3-(3-Hidróxi-propil)-fenil]-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-[3-(3-hidróxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3- o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3:1) como um óleo incolor, MS (ESI1) : m/z = 389,2 ( [M+H]+) . Exemplo 108 Ácido ({3'-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}-amino)- acético
Figure img0125
Etapa 1 e 2: Ácido ({3'-[3-(2-Metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}-amino)- acético
Em analogia ao Exemplo 89, etapa 2, a partir do ácido 3'—[3—(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- bifenil-3-carboxilico (Exemplo 102, etapa 1) e cloridrato de éster metil glicina foi preparado éster metilico do ácido ({3’—[3—(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -bifenil-3-carbonil}-amino)-acético como uma espuma branca, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido ({3'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolil-propil] -bifenil-3-carbonil}-amino)-acético foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI-) : m/z = 491,3 ([M-H]"). Etapa 3: Ácido ({3'-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}- amino)-acético
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 4, a partir do ácido ({3'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-bifenil-3-carbonil}-amino)-acético e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo que precipitou como um sólido branco quando da elaboração, MS (ESI'): m/z = 506,2 ([M-H]'). Exemplo 109 3- (4-Bromo-fenil) -1- (2-metóxi-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0126
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-metóxi-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 98, etapa 4) e 4-bromo-2-metoxipiridina foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 410,2 ( [M+H]+, lBr) . Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-metóxi-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metóxi-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2,7:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 425,1 ( [M+H]+, lBr) . Exemplo 110 4-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0127
Etapa 1:4 - [3 - ( 4-Bromo-f enil) -3-o-tolil- propionil]-IH-piridin-2-ona
A uma solução de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metóxi- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (Exemplo 109, etapa 1; 190 mg) em dioxano (9 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (1 mL) e a mistura foi aquecida a 100 °C por 2 horas. A solução foi resfriada a temperatura ambiente e adicionada a uma mistura de água e EtOAc. A fase inorgânica foi extraida com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para render o composto titulo bruto como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 396, 1 ([M+H]+, IBr) . Etapa 2 :4 — [ 3 — ( 4-Bromo-fenil) - 3-o-tolil- propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
A uma solução de 4-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil- propionil ]-lH-piridin-2-ona (150 mg) em DMA (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (58 mg) e iodeto de metila (0,06 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas, água e TBME foram adicionados. As fases foram separadas e a fase inorgânica foi extraida com TBME e EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:10 para EtOAc) para render o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI+) : m/z = 410,2 ([M+H]+, IBr). Etapa 3 :4 - { 3 - ( 4-Bromo-fenil) —1— [(E) — hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir 4- [3- (4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-lH-piridin- 5 2-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI+): m/z = 425, 1 ([M+H]+ ,lBr). Exemplo 111 Ácido 5-{4-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4-inóico
Figure img0128
Etapa 1: Éster metilico do ácido 5-{4-[3-(2- Metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4- inóico
Em analogia ao Exemplo 85, etapa 1, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 74, etapa 5) e éster metilico do ácido pent-4-inóico foi preparado o composto titulo como um óleo marrom, MS (ESI + ) : m/z = 426,2067 ([M+H]+). Etapas 2 e 3: Ácido 5-{4-[3-[Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4-inóico
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido 5-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolil-propil] -fenil}-pent-4-inóico foi preparado o ácido 25 5-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- fenil}-pent-4-inóico, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido 5-{4 -[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-fenil}-pent-4-inóico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCq foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (4,2:1) como um óleo incolor, MS (ESI-): m/z = 425,1862 ([M-H]’). Exemplo 112 Ácido 3-flúor-4' - [3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0129
Etapa 1: Éster metilico do ácido 3-flúor-4'-[3- (2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona e ácido 3-flúor-4-metoxicarbonil fenil borônico foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 468,1977 ([M+H]+). Etapas 2 e 3: Ácido 3-flúor-4'-[3-[hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido 3-flúor-4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3- oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico foi preparado ácido 3-flúor-4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil]-bifenil-4-carboxilico, que foi diretamente submetido a próxima reação.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido 3-flúor-4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (5,8:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 469, 1917 ([M+H]+). Exemplo 113 Ácido 4-flúor-4' — [3 —[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilico
Figure img0130
Etapa 1: Éster metilico do ácido 4-flúor-4[3- (2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-3- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona e ácido (4-flúor-3- metoxicarbonilfenil)borônico foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 468,1977 ( [M+H]+) . Etapas 2 e 3: Ácido 4-flúor-41-[3-[hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido 4-flúor-4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3- oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilico foi preparado ácido 4-flúor-4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolil-propil] -bifenil-3-carboxilico, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido 4-flúor-4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -bif enil-3-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 469, 1910 ([M+H]+). Exemplo 114 3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-l-piridin-4-il-hexan-l- ona oxima
Figure img0131
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-l-piridin-4- il-hexan-l-ona A 0°C, a uma suspensão de Cul (73 mg) em THE (1 mL) foi adicionado cloreto de isobutilmagnésio (0,38 mL, 2M em dietiléter) em gotas. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora, tempo no qual a suspensão se tornou marrom. A essa mistura de reação uma suspensão de Cul (66 mg) e 3-(4- bromo-fenil)-l-piridin-4-il-propenona (100 mg) em THE (1 mL) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. Uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:2 para EtOAc) para render o composto titulo (30 mg, 25%) as óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 346, 0 ([M+H]+, lBr) . Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-l-piridin-4- il-hexan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-l-piridin-4-il-hexan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2,7:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 361,2 ([M+H]+, lBr) . Exemplo 115 Ácido 5-{4-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pentanóico
Figure img0132
Ácido 5—{4—[3—[Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4-inóico como uma mistura de isômeros E e Z (4,2:1) (Exemplo 84; 50 mg) em metanol (2 mL) foi hidrogenada na presença de Pd (5% sobre carbono, 6 mg) a temperatura ambiente por 5 horas. A solução foi filtrada sobre decalite, o residue do filtro foi lavado com metanol e a solução foi evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (gradient CH2CI2 para CH2Cl2/MeOH 1:1) para render ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o- tolil-propil ] -fenil } -pentanóico como uma mistura de isômeros E e Z (4,4:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 431,4 ( [M+H]+) . Exemplo 116 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1- (2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Figure img0133
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2- il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona
A uma solução de 2-bromo-3-metilpiridina (0,35 mL) em éter dietilico (4 mL) n-BuLi (2,4 mL, 1,6 M em hexano) foi adicionado a -70°C e a solução foi agitada por 10 minutos naquela temperatura. Essa solução foi então adicionada à solução previamente preparada de iodeto de cobre (I) (296 mg) e sulfeto de diisopropila (0,44 mL) em éter dietilico (28 mL) a 0°C. A solução combinada foi agitada por 15 minutos a 0°C, e uma solução de 3-(4-bromo- fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propenona (470 mg) em éter dietilico (8 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0°C por 3 horas, então solução de cuprato adicional foi adicionada (preparada conforme descrito acima). Agitação continuou por 2 horas a 0°C a temperatura ambiente por toda noite. Uma solução saturada de NaHCCh foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (EtOAc/n-heptano 1:9 para EtOAc) para render o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 395,0 ([M+H]+, IBr). Etapa 2 :(E) -3- (4-Bromo-fenil) -3- (3-metil- piridin-2-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo que contém menos de 6% do isômero Z como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 410,0872 ([M+H]+, lBr) . Exemplo 117 Ácido (E)-4'-[3-[Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-(3-metil-piridin-2-il)-propil]-bifenil-4- carboxi1ico
Figure img0134
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona oxima (Exemplo 116) e ácido 4- carbóxi fenilborônico foi preparado ácido (E)—4’—[3— [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(3-metil-piridin- 2-il)-propil]-bifenil-4-carboxilico que contém menos de 6% do isômero Z com um pó branco, MS (ESI + ) : m/z = 452,1971 ( [M+H]+) . Exemplo 118 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0135
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona (Exemplo 74, etapa 6) e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparada 3—(4— bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona oxima como uma mistura de isômeros E e Z (3,3:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 409,0895 ([M+H]+, IBr). Exemplo 119 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0136
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) e 2-cloro-4-iodopiridina (CAS RN: [153034-86-7]) foi preparada 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona como um óleo incolor, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparada 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin- 4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como uma mistura de isômeros E e Z (2,1:1) como um sólido branco, MS (El): m/z = 428 ( [M] +, lBr, 1C1) . Exemplo 120 (E)-3- (4-Bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0137
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) e 2,6-dicloro-4-iodopiridina (CAS RN: [98027-84-0]) foi preparada 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6- dicloro-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona como um sólido branco, que foi diretamente submetido a próxima reação.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparada (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como um sólido branco, MS (ESI-): m/z = 460,9832 ([M-H]", lBr). Exemplo 121 3-(4-Bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-flúor-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0138
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-flúor- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3- (4-bromo-fenil) -N-metóxi-Z7-metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) e 5-cloro-2-flúor-4-iodopiridina (CAS RN: [659731-48-3]) foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI-): m/z = 430,0014 ([M-H]”, lBr) . Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-flúor- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-flúor-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (1,6:1) como uma espuma branca, MS (ESI’): m/z = 445,0124 ([M-H]”, lBr) . Exemplo 122 (E)-3-(3-Bromo-fenil)-1-(2-flúor-6-metil-piridin- 4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0139
Etapa 1: 3-(3-Bromo-fenil)-1-(2-flúor-6-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 98, etapa 4) e 2-flúor-4-iodo-6-picolina (CAS RN: [884494-45-5]) foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 412,1 ([M+H]+, IBr). Etapa 2:(E)-3-(3-Bromo-fenil)-1-(2-flúor-6- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-flúor-6-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 427,0801 ([M+H]+, IBr). Exemplo 123 (E)-3-(3-Bromo-fenil)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-3- o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0140
Etapa 1: 3-(3-Bromo-fenil)-1-(5-bromo-piridin-3- il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 98, etapa 4) e 3,5-dibromopiridina (CAS RN: [625- 92-3]) empregando brometo de i-propilmagnésio ao invés de n-butil litio foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 457,9738 ([M+H] , IBr) . Etapa 2 :(E) -3- (3-Bromo-fenil) -1- (5-bromo- piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(3-bromo-fenil)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-3-o-tolilpropan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCC>3 foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 472, 9850 ([M+H]+, lBr) . Exemplo 124 3- (4-Bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0141
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) e 2-flúor-4-iodo-5-picolina (CAS RN: [153034-94-7]) foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI’): m/z = 410,0558 ([M-H]’, lBr). Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3- (4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (1,6:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 427,0813 ([M+H]+, lBr) . Exemplo 125 3-(4-Bromo-fenil)-l-quinolin-6-il-3-o-tolil- propan-l-ona oxima
Figure img0142
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-l-quinolin-6-il-3-o- tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3- (4-bromo-fenil) -77-metóxi-N-met il-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) e 6-bromoquinolina (CAS RN: [5332-25- 2]) foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 430,0791 ([M+H]+, lBr) . Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-l-quinolin-6-il-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-l-quinolin-6-il-3-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (5,6:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 445, 0907 ( [M+H] +, lBr) . Exemplo 126 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-flúor-6-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0143
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-flúor-6-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) e 2-flúor-4-iodo-6-picolina (CAS RN: [884494-45-5]) foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (EI) : m/z = 411 ([M]+, lBr) . Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-flúor-6-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-6-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2,4:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 427,0804 ([M+H]+, lBr) . Exemplo 127 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-flúor-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0144
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-flúor- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) e 2-cloro-5-flúor-4-iodopiridina (CAS RN: [659731-48-3]) foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI”) : m/z = 430,0013 ([M-H]’, lBr) . Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-flúor- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-flúor-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (1,6:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 447,733 ([M+H]+). Exemplo 128 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil-piridin- 3-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0145
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil- piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3- (4-bromo-fenil) -N-metóxi-A7-metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) e 2-flúor-5-metilpiridina (CAS RN: [2369-19-9]) foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 411 ( [M]+, IBr) . Etapa 2 :(E) -3- ( 4-Bromo-f enil) -1- (2-flúor-5- metil-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil-piridin-3-il)-3-o- tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 427,0814 ([M+H]+, IBr). Exemplo 129 3-(4-Bromo-fenil)-4,4-dimetil-l-(2-metil-piridin- 4-il)-pentan-l-ona oxima
Figure img0146
Etapa 1: Metóxi-metil-amida do ácido 3-(4-Bromo- fenil)-4,4-dimetil-pentanóico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 4, a partir do ácido 3-(4-bromo-fenil)-4,4-dimetil-pentanóico (CAS RN: [1017356-66-9]) e Cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 328,0895 ([M+H]+, lBr) . Etapas 2 e 3: 3-(4-Bromo-fenil)-4,4-dimetil-l-(2- metil-piridin-4-il)-pentan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de metóxi-metil-amida do ácido 3-(4-bromo-fenil)-4,4-dimetil- pentanóico e 2-flúor-4-iodo-5-picolina (CAS RN: [153034-94- 7]) foi preparada 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil- piridin-4-il)-4,4-dimetil-pentan-l-ona como um óleo incolor, que foi diretamente submetida a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-4,4 - dimetil-pentan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (3,7:1) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 375, 1062 ([M+H]+, lBr) . Exemplo 130 Ácido 4'—{3—(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3- [hidróxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxilico
Figure img0147
Etapa 1: Éster metilico do ácido 4'-[3-(2-flúor- 5-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona (Exemplo 124, etapa 1) e ácido 4- metoxicarbonilfenil)borônico foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 468,1961 ( [M+H]+) . Etapa 2: Ácido 4'- [3-(2-flúor-5-metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster metilico do ácido 4'-[3-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3- oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI-) : m/z = 452,1661 ( [M-H] ’) . Etapa 3: Ácido 4 '-{3-(2-flúor-5-metil-piridin-4- il)-3-[hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir do ácido 41 -[3-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-bif enil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (1,7:1) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 469, 1924 ([M+H]+). Exemplo 131 Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0148
A uma suspensão de ácido 3-flúor-4'-[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico (Exemplo 112; 151 mg) em DME (2,5 mL) foi adicionado HC1 em dioxano (4M, 0,8 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 4 horas, foi concentrada e dissolvida em acetato de etila (5 mL) e uma solução aguosa saturada de NaHCCb (0,1 mL). Uma solução aquosa saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z - 469,3 ( [M+H]+) . Exemplo 132 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3- (2-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona oxima
Figure img0149
Etapas 1 e 2: Éster etílico do ácido 3-(4-bromo- fenil) -2-ciano-3-(2-trifluormetil-fenil)-propiônico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 1, a partir 4- bromobenzaldeido e cianoacetato de etila foi preparado éster etílico do ácido (E)-3-(4-bromo-fenil)-2-ciano- acrílico como um sólido amarelo, que foi diretamente submetido to the following etapa.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 2, a partir do éster etílico do ácido (E)-3-(4-bromo-fenil)-2-ciano- acrílico e trifluoreto de 2-bromobenzo (CAS RN: [392-83-6]) foi preparado o composto título como um óleo marrom, MS (ESI-): m/z = 424,0 ([M-H]’, lBr) . Etapas 3 e 4: 3-( 4-Bromo-f enil)-TV-metóxi-N-metil- 3-(2-trifluormetil-fenil)-propionamida
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 3, a partir do éster etílico do ácido 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-3-(2- trifluormetil-fenil)-propiônico foi preparado o ácido 3-(4- bromo-fenil)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propiônico como um pó marrom, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 4, a partir do ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-(2-trifluormetil-fenil)- propiônico e cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina foi preparado o composto título como um óleo marrom viscoso, MS (ESI + ) : m/z = 416,2 ([M+H]+, lBr) . Etapa 5: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3- (4-bromo-fenil) -77-metóxi-A7-metil-3- (2-trifluormetil- fenil)-propionamida e 4-bromo-2-metilpiridina foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 448,0 ([M+H]+, IBr). Etapa 6 :(E) - 3- ( 4-Bromo-fenil) -1- (2-metil- piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona oxima
Uma solução de 3-( 4-bromo-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona (80 mg), cloridrato de hidroxilamina (37 mg) e carbonato de sódio hidrogenado (45 mg) em uma mistura de etanol (4 mL) e água (0,7 mL) foi aquecida sob refluxo por 2 horas. Uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em DME (5 mL) e HC1 em dioxano (4M, 0,45 mL) foram adicionados a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50°C por toda noite, foi concentrada e dissolvida em acetato de etila (5 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (0,1 mL) . Uma solução aquosa saturada de NH4C1 foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 vezes) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (CH2Cl2/MeOH 95:5) para render o composto titulo (65 mg, 79%) como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 463,1 ( [M+H]+, IBr) . Exemplo 133 (E)-3-(4'-Metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona oxima
Figure img0150
Etapa 1: 3-(4'-Metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-triflúor- metil-fenil)-propan-l-ona (Exemplo 132, etapa 5) e 4- (metilsulfonil)-ácido fenilborônico (CAS RN: [149104-88-1]) foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 524,2 ([M+H]+). Etapa 2: (E)- 3-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)- 1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan- l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de 3-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 539,2 ( [M+H]+) . Exemplo 134 Ácido 4’ — [3—[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4- carboxilico
Figure img0151
Etapa 1: Ácido 4'-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-3- oxo-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-triflúor- metil-fenil)-propan-l-ona (Exemplo 132, etapa 5) e ácido 4- carbóxi fenilborônico (CAS RN: [14047-29-1]) foi preparado o composto titulo como um sólido amarelo, MS (ESI-) : m/z = 488,148 ( [M-H]’) . Etapa 2: Ácido 4'-[ 3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil) -propil] - bifeni1-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-(2- trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHC03 foi preparado o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 505,173 ([M+H]+). Exemplo 135 Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]- bifenil-4-carboxilico
Figure img0152
Etapa 1: 3-flúor-41 -[3-(2-metil-piridin-4-il)-3- oxo-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxilico acid
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-triflúor- metil-fenil)-propan-l-ona (Exemplo 132, etapa 5) e ácido 4- carbóxi-3-flúor-fenilborônico (CAS RN: [120153-08-4]) foi preparado o composto titulo como uma espuma marrom, MS (ESI + ) : m/z = 508,1 ( [M+H]+) . Etapa 2: Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]- bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 3-flúor-4'-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-(2- trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI- ) : m/z = 521,2 ( [M-H] ") . Exemplo 136 (E)-3- [4-(4-Metanosulfonil-piperazin-l-il)- fenil]-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0153
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (E)-3-(4- bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 31) e 1-metanosulfonil-piperazina (CAS RN: [55276- 43-2]) foi preparado o composto titulo como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI+) : m/z = 479,2 ( [M+H]+) . Exemplo 137 (E)-3-[4-(4-Metanosulfonil-piperazin-l-il)- fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)- propan-l-ona oxima
Figure img0154
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (E)-3-(4- bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil- fenil ) -propan-l-ona oxima (Exemplo piperazina (CAS RN: [55276-43-2]) titulo como uma espuma amarela, ( [M+H] +) . Exemplo 138 (E) -3- (4-Bromofenil) -3- (4-cloro-2-metilfen.il) -1- (2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima
Figure img0155
Etapa 1:3- (4-bromofenil) -3- (4-cloro-2- metilfenil)-2-cianopropanoato de etila
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 2, a partir de éster etilico do ácido 3-( 4-bromo-fenil)-2-ciano-acrílico (Exemplo 74, etapa 1) e brometo de 4-cloro-2-tolilmagnésio foi preparado o composto título como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 406,00[M+H]+. Etapa2 :Ácido 3- (4-Bromofenil) -3- (4-cloro-2- metilfenil)propanóico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 3, a partir 3- (4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-2-cianopropanoato de etila foi preparado o composto título como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 352, 98 [M+H]+. Etapa 3 :3- (4-Bromofenil) -3- (4-cloro-2- metilfenil)-N-metóxi-N-metilpropanamida
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 4, a partir do ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-propanóico e cloridrato de N,0-dimetil hidroxilamina foi preparado o composto título como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 398,03[M+H]+. Etapa 4 :3- (4-Bromofenil) -3- (4-cloro-2- metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-N-metóxi-N- metilpropanamida e 4-bromo-2-metilpiridina foi preparado o composto titulo como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 430,04[M+H] +. Etapa 5 :(E) -3- ( 4-Brornofenil) - 3- (4-cloro-2- metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3- (4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo que contém menos de 10% do isômero Z como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 445, 05 [M+H]+. Exemplo 139 Ácido (E)-4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidróxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4- carboxilico
Figure img0156
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima (Exemplo 138) e ácido 4-carbóxi fenilborônico foi preparado o composto titulo como uma espuma marrom clara, MS (ESI + ) : m/z 485,162[M+H]+. Exemplo 140 (E)-3-(4-Bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-1- (2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima
Figure img0157
Etapa 1: 3-(4-bromofenil)-2-ciano-3-(4-flúor-2- metilfenil)propanoato de etila
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 2, a partir de éster etilico do ácido 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-acrilico (Exemplo 74, etapa 1) e brometo de 4-flúor-2-tolilmagnésio foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI-): m/z = 390,03 [M-H]'. Etapa 2: Ácido 3-(4-Bromofenil)-3-(4-flúor-2- metilfenil)-propanóico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 3, a partir 3- (4-bromofenil)-2-ciano-3-(4-flúor-2-metilfenil)propanoato de etila foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 335, 01[M+H]+. Etapa 3 :3- ( 4-Bromofenil) - 3- (4-f lúor-2- metilfenil)-N-metóxi-N-metilpropanamida
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 4, a partir do ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-propanóico e cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 382,06[M+H] +. Etapa 4 :3- (4-Bromofenil) -3- (4-flúor-2- metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(4-bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-N-metóxi-N- metilpropanamida e 4-bromo-2-metilpiridina foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 414,07[M+H]+. Etapa 5 :(E) -3- (4-Bromofenil) -3- (4-flúor-2- metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de 3-(4-bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-1- (2- metilpiridin-4-il)propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHC03foi preparado o composto titulo que contém menos de 10% do isômero Z como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 427,08[M+H]+. Exemplo 141 Ácido (E)-4'-(1-(4-flúor-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4- carboxilico
Figure img0158
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de 3-(4-bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima (Exemplo 140) e ácido 4-carbóxi fenilborônico foi preparado o ácido (E) — 4 ’ — (1 — (4— flúor-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)bifenil-4-carboxilico que contém menos de 10% do isômero Z como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI + ) : m/z = 4 69, 1 [M+H] + . Exemplo 142 (E,R)-3-(4-Bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3- o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0159
Etapa 1: (S)-3-(4-Bromo-f enil)-AZ-metóxi-N-metil- 3-o-tolil-propionamida e (R)-3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-AT- me til-3-0-tolil-propionamide
A separação de 3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N- metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) por HPLC quiral (Chiralpak, 3% de etanol/heptano) rendeu (S)-3-(4- bromo-fenil)-W-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ): m/z = 362,0752 ([M+H]+, IBr) e (R)-3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil- propionamida como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 362,0751 ([M+H]+, IBr) . Etapa 2 :(R) -3- (4-Bromo-fenil) -1- (2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de (R) -3- (4-bromo-fenil) -AFmetóxi-N-metil-3-o-tolil- propionamida e 4-bromo-2-metilpiridina foi preparado o composto titulo como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 394,0797 ([M+H]+ , IBr). Etapa 3 :(E,R)-3-(4- Bromofenil) -1- (2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l~ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOs foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 409,2 ([M+H]+, lBr) . Exemplo 143 (E,R) -1-(2-Metil-piridin-4-il)-3-(4-pirimidin-5- il-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0160
Em analogia ao Exemplo 22, a partir de (E,R)-3- (4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l- ona oxima (Exemplo 142, etapa 1) e ácido pirimidina-5- borônico foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 409, 3 ([M+H]+). Exemplo 144 (E,R) -1- (2-Metilpiridin-4-il) -3-(4-(4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0161
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (E,R)-3- (4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l- ona oxima (Exemplo 142, etapa 1) e 1-metanosulfonil- piperazina (CAS RN: [55276-43-2]) foi preparado o composto titulo como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 493,3 ([M+H]+) . Exemplo 145 (E,R)-3-(4-(4-Hidroxipiperidin-l-il)fenil)-1-(2- 10 metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0162
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (E,R)-3- (4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l- ona oxima (Exemplo 142, etapa 1) e 4-hidroxipiperidina foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 430,2 ([M+H]+). Exemplo 146 Ácido (E,R) -4'-(3-(2,6-Dicloropiridin-4-il)-3- (hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxilico
Figure img0163
Etapa 1: Ácido (R)-4(3-(Metóxi(metil)amino)-3- oxo-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-bromofenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolilpropanamida (Exemplo 142, etapa 1) e ácido 4-boronobenzóico (CAS RN: [14047-29-1]) foi preparado o ácido (R)-4'-(3- (metóxi(metil)amino)-3-oxo-l-o-tolilpropil)bifenil-4- carboxilico como uma espuma marrom clara, MS (ESI-) : m/z = 402,1 ( [M-H] ’) . Etapas 2 e 3 :Ácido(R)-4'-(3-(2,6- Dicloropiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)bifenil-4- carboxilico
A uma solução de ácido (R)-4'-(3- (metóxi(metil)amino)-3-oxo-l-o-tolilpropil)bifenil-4- carboxilico (1,59 g) em dioxano (10 mL) foi adicionado LiOH em dioxano/água (0,067M, 52,9 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo para fornecer ácido (R)-4'-(3-(metóxi(metil)amino)-3-oxo-l-o- tolilpropil) bifenil-4-carboxilico bruto, sal de litio, que foi diretamente submetido a próxima reação.
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir do ácido (R)-4'-(3-(metóxi(metil)amino)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) bifenil-4-carboxilico, sal de litio e 2,6- dicloro-4-iodopiridina foi preparado o composto titulo como uma espuma marrom clara, MS (ESI ): m/z = 488,2 ([M-H] , 1C1) . Etapa 3: Ácido (E,R)-41 -(3-(2,6-Dicloropiridin-4- il)-3-(hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifeni1-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido (R)-4'-(3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3-oxo-1-o- tolilpropil) bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI-) : m/z = 503,09 ([M-H]-, 1C1). Exemplo 147 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)- 1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Figure img0164
isonicotinico
Uma solução do ácido 2-metil-isonicotinico (2,50 g) em cloreto de tolueno (43,4 g, 26,5 mL) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, cloreto de tolueno remanescente removido por destilação azeotrópica com tolueno e o residue dissolvido em etanol (70 mL) . Após aquecimento ao refluxo por 12 horas, etanol foi removido por destilação e ao residue foi adicionada uma solução saturada de NaHCO3 (100 mL) . Extração com acetato de etila (3 x 50 mL) e secagem das fases orgânicas combinadas sobre MgSO4 forneceu após evaporação do solvente orgânico o composto titulo como um líquido marrom claro (3,20 g, 96%), que foi usado para a etapa consecutiva sem qualquer purificação adicional, MS (ESI + ) : m/z = 166,1 [M+H] + . Etapa 2: 1-(2-Metil-piridin-4-il)-etanona
A uma solução de éster etílico do ácido 2-metil- isonicotínico (3,20 g) e acetato de t-butila em n-heptano a -5°C foi lentamente adicionado hexametildisilazida de lítio (46,5 mL; 1 M solução em THF). Após agitação por 2 horas, uma solução de ácido sulfúrico (4,13 mL) em água (20 mL) foi adicionada dentro de 20 minutos mantendo a temperatura de reação abaixo de 10°C. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por toda noite. Extração sobre uma solução saturada de NaHCCb (100 mL) com acetato de etila (3 x 50 mL) e secagem das fases orgânicas combinadas sobre Na2SO4 forneceu, após evaporação do solvente orgânico, o composto título como um líquido marrom claro (2,40 g, 92%), que foi usado para a etapa consecutiva sem qualquer purificação adicional, MS (ESI + ) : m/z = 136,0 [M+H]+. Etapa 3 :(E) -3 - (4-Cloro-2-flúor-fenil) -1- (2- metil-piridin-4-il)-propenona
A uma solução de 1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona (1,10 g) e 4-cloro-2-fluorbenzaldeído (1,55 g) em etanol (12,5 mL) foi adicionada piperidina (0,21 g, 0,24 mL) e a mistura de reação aquecida por irradiação do micro-ondas para 110°C por 1 hora. Evaporação do solvente sob pressão reduzida e purificação do produto de reação bruto por cromatografia de coluna de sílica eluindo com uma mistura de n-heptano/acetato de etila (2:1) forneceu 0,70 g (31%) do composto título como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 276, 0 [M+H] +. Etapa 4: 3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor- fenil) -1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, ácido 4- bromobenzenoborônico foi primeiro reagido com dietilzinco. O produto dessa reação foi tratado com (E)-3-(4-cloro-2- flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propenona para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 434,0 [M+H] + . Etapa 5:(E)-3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2- flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, 3-(4-bromofenil) -3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)- propan-l-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo 10% do isômero Z correspondente como um pó esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 448, 9 [M+H] + . Exemplo 148 Ácido 4'- [1- (4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico
Figure img0165
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, (E)-3-(4- bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin- 4-il)-propan-l-ona oxima (Exemplo 147, etapa 5) foi reagida com ácido 4-carbóxi fenilborônico na presença de aduto de dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio(II) diclorometano em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 489, 3 [M+H]+. Exemplo 149 Éster etílico do ácido 4-{4-[1-(4-Cloro-2-flúor- fenil) -3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
Figure img0166
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, (E)-3-(4- bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin- 4—il)-propan-l-ona oxima (Exemplo 147, etapa 5) foi reagida com ácido 5-(etoxicarbonil)tiofen-3-ilborônico na presença de aduto de dicloro(1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) diclorometano em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio sob aquecimento por irradiação do microondas para 100°C por 30 minutos provendo o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 523,2 [M+H] + . Exemplo 150 Ácido 4-{4-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- tiofeno-2-carboxilico
Figure img0167
A uma solução de éster etílico do ácido 4—{4—[1— (4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (15 mg) em dioxano/água (1,5 mL, 1:1) foi adicionado LiOH (7,2 mg) e a mistura de reação aquecida por irradiação do micro- ondas para 100°C por 30 minutos. Ácido fórmico foi adicionado para neutralizar LiOH e a mistura de solvente removida por evaporação sob pressão reduzida. Purificação do produto de reação bruto por cromatografia de coluna de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (95:5, contendo 4% ácido fórmico) forneceu 14 mg (98%) do composto título como um pó esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 495,1 [M+H]+. Exemplo 151 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-1-(4-hidróxi-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0168
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(4-metóxi-fenil)-3- o-tolil-propan-l-ona
Uma solução agitada de 4-bromoanisol (639 mg) em THF (15 mL) sob argônio foi resfriada a -78 °C. Uma solução de n-butil litio (2,07 ml, 1,6 M em hexano) foi adicionada lentamente enquanto mantendo a temperatura abaixo de -70°C. Após agitação por 40 minutos, uma solução de 3-(4-bromofenil) -N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (400 mg, exemplo 74, etapa 4) em THF (15 mL) foi adicionada enquanto mantendo a temperatura abaixo de -70°C. A mistura foi agitada nessa temperatura por 1 hora. A reação foi parada por adição de solução aquosa de cloreto de amónio saturado (15 mL) . Água foi adicionada e a mistura foi extraida com acetato de etila (3 vezes) . A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca empregando MgSO4, filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SiO∑, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 3:2) para fornecer o composto titulo (390 mg) como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 409,2 [M+H] + . Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(4-hidróxi-fenil)-3- o-tolil-propan-l-ona
Uma solução agitada de 3-( 4-bromo-fenil)-1-(4- metóxi-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona (214 mg) em diclorometano (5,1 mL) sob argônio foi resfriada a -78°C. Uma solução de BBr3 (2,09 mL, 1 M em diclorometano) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada a -78 °C por 45 minutos, a 0°C por 4 horas e a temperatura ambiente por 30 minutos. Uma vez que a reação não foi completada, a mistura foi novamente resfriada para -78 °C e uma solução de BBr3 (1 mL, 1 M em diclorometano) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos e a 0°C por 4 horas e meia. Água e uma solução aquosa de NaHCCh saturado foram adicionados e a mistura foi extraida com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca empregando MgSO4, filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SÍO2, ciclohexano/acetato de etila 1:0 a 7:3) para fornecer o composto titulo (21 mg) como um sólido marrom claro, MS (ESI-) : m/z = 394,8 [M-H]". Etapa 3 :(E) -3- (4-Bromo-f enil) -1- (4-hidróxi- fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Uma suspensão de 3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidróxi- fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona (16 mg), cloridrato de hidroxilamina (7 mg) e NaHCCh (6,8 mg) em etanol (0,455 mL) e água (0,016 mL) foi aquecida ao refluxo por 2 horas e meia. Após resfriamento para temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foi adicionada e a mistura foi extraida com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca empregando MgSO4, filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por TLC de preparação (SiO2, diclorometano/metanol 9:1) para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente (13 mg) como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI"): m/z = 408, 1 [M-H]". Exemplo 152 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil- fenil) -3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0169
Etapa 1:3- (4-Bromo-fenil) -1- (4-metóxi-3, 5- dimeti1-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 1, 4-bromo-2,6- dimetilanisol foi reagida primeiro com n-butil litio e posteriormente com 3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o- tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 437,4 [M+H]+. Etapa 2 :3- (4-Bromo-fenil) -1- (4-hidróxi-3, 5- dimeti1-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 2, 3-(4-bromo- fenil) -1- (4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-3-o-tolil-propan-l- ona foi treated com BBr3 em diclorometano para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI-) : m/z = 420, 9 [M-H]" . Etapa 3: (E)-3-(4-Bromo-fenil)-1-(4-hidróxi-3,5- dimetil-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 3-(4-bromo- fenil) -1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-3-o-tolil-propan-l- ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido esbranguiçado, MS (ESI") : m/z = 436,2 [M-H]". Exemplo 153 (E)-2-Metil-3,3-difenil-l-piridin-4-il-propan-l- ona oxima
Figure img0170
Etapa 1:2-Metil-3,3-difenil-l-piridin-4-il- propan-l-ona
A uma solução de 3,3-difenil-l-piridin-4-il- propan-l-ona (200 mg, exemplo 14, etapa 1) em THE (11 mL) foi adicionado NaH (33 mg como uma suspensão a 55% em óleo mineral) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por uma hora e meia e colocada em um banho de gelo. lodometano (109 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada por 1 hora a 0°C e por 2 horas a temperatura ambiente. N,N- dimetilacetamida (0,5 mL) foi adicoonada e a mistura foi agitada por toda noite a temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada e a mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi seca empregando MgSO4, filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SiO2, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 0:1) para fornecer o composto titulo (148 mg) como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 302,3 [M+H]+. Etapa 2 : (E)-2-Metil-3,3-difenil-l-piridin-4-il- propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 2-metil-3,3- difenil-l-piridin-4-il-propan-l-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 317,16 [M+H] + . Exemplo 154 (E)-3-Hidróxi-3,3-difenil-l-piridin-4-il-propan- 1-ona oxima
Figure img0171
Etapa 1: 3-Hidróxi-3,3-difenil-l-piridin-4-il- propan-l-ona
A uma solução agitada de 4-acetilpiridina (1,25 g) em N, N-dimetilacetamida (10 mL) foi adicionado NaH (0,413 g, como uma suspensão a 55% em óleo mineral) a 0°C. Após agitação por 30 minutos, benzofenona (1,882 g) foi adicionada. Após 30 minutos, o banho de resfriamento foi removido. A mistura foi agitada por toda noite a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada para 0°C. NaH (0,413 g, como uma suspensão a 55% em óleo mineral) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 horas. Água e acetato de etila foram adicionados. 0 pH foi ajustado para 8 empregando 1 M HC1 aquoso. A mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi seca empregando MgSO4, filtradas e concentradas a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SÍO2, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 0:1) para fornecer o composto titulo (119 mg) como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 304,2 [M+H] + . Etapa 2: (E)-3-Hidróxi-3,3-difenil-l-piridin-4- il-propan-l-ona oxima
A uma solução de 3-hidróxi-3,3-difenil-l-piridin- 4-il-propan-l-ona (115 mg) em metanol (4 mL) foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (63 mg) e acetato de sódio (75 mg) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi seca empregando MgSO4, filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SiO2, ciclohexano/acetato de etila 4:1 a 1:3) para fornecer o composto titulo (60 mg) como um sólido incolor, MS (ESI+) : m/z = 319,1 [M+H]+. Exemplo 155 (Z)-3-Hidróxi-3,3-difenil-l-piridin-4-il-propan- 1-ona oxima
Figure img0172
O composto titulo (38 mg) foi obtido como um subproduto do exemplo 154, etapa 2 como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 319,1 [M+H] + . Exemplo 156 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-l-pirazin-2-il-3-o-tolil- propan-l-ona oxima
Figure img0173
Etapa 1: 3-( 4-Bromo-fenil)-l-pirazin-2-il-3-o- tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 1, 2- bromopirazina foi reagida primeiro com n-butil litio e posteriormente com 3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o- tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 381,2 [M+H]+. Etapa 2: (E)-3-(4-Bromo-fenil)-l~pirazin-2-il-3- o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 3-(4-bromofenil )-l-pirazin-2-il-3-o-tolil-propan-l-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb para fornecer o composto titulo contendo cerca de 10% do isômero Z correspondente como uma espuma incolor, MS (ESI”) : m/z = 393,8 [M-H]’. Exemplo 157 (E)-3-(4-Bromo-fenil)-1-(7-cloro-quinolin-4-il)- 3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0174
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 1, 7-cloro-4- iodoquinolina foi reagida primeiro com n-butil litio e posteriormente com 3-(4-bromo-fenil)-W-metóxi-N-metil-3-o- tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4). O produto dessa reação não poderia ser obtido puro e foi reagido em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCg para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI") : m/z = 478,9 [M-H]". Exemplo 158 (E)-2-[1-(4-Metóxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-etanona oxima
Figure img0175
metóxi-fenil)-ciclohexil]-acético
A uma solução agitada de brometo de 4- anisilmagnésio (33,64 ml, 1 M em THF) resfriada em um banho de gelo foi adicionada uma solução de éster etilico do ácido ciano-ciclohexilideno-acético (5 g, CAS RN: [6802— 76-2]) em tolueno (55 mL) a uma temperatura máxima de 5°C. A mistura foi agitada por 5 minutos e então aquecida a 85°C por 3 horas e meia. A mistura foi agitada por toda noite a temperatura ambiente. A mistura foi derramada em gelo. 1 M HC1 foi adicionado e a mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) , filtrada e concentrada a secura. 0 produto foi purificado por filtração sobre uma frita de vidro preenchida com gel de silica empregando n-heptano/éter dietilico 1:0 para 88:12 como um solvente. O produto puro (4,7 g) e produto ligeiramente impuro (1,8 g) foram obtidos como óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 319,2 [M+NH4] + . Etapa 2: Ácido [1-(4-metóxi-fenil)-ciclohexil]- acético
Uma mistura de éster etilico do ácido ciano-[1- (4-metóxi-fenil)-ciclohexil]-acético (1,84 g), hidróxido de potássio (1,27 g), etilene glicol (5 mL) e água (0,025 mL) foi aquecida a 180°C por 21 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, água foi adicionada e lavada com éter dietilico. A fase aquosa foi acidificada empregando HC1 concentrado e extraida com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) , filtrada e concentrada a secura para fornecer o composto título como um sólido esbranquiçado (1,21 g) , MS (ESI-): m/z = 247,1 [M-H]’. Etapa 3 :N-Metóxi-2- [1- (4-metóxi-fenil) - ciclohexil]-N-metil-acetamida
A uma solução de [1-(4-metóxi-fenil)-ciclohexil]- ácido acético (1,2 g) em diclorometano (9,7 mL) foi adicionado cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina (577 mg) . A mistura foi resfriada em um banho de gelo. 1,1'- carbonildiimidazol (1,01 g) foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 minutos a 0°C e por 2 dias a temperatura ambiente. Uma mistura de água e 1 M HC1 foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada a secura. 0 produto foi purificado por cromatograf ia (20 g SÍO2 modificado com NH3, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 3:2) para fornecer o composto título (1,13 g) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 292,2 [M+H]+. Etapa 4: 2-[1- (4-Metóxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2- metil-piridin-4-il)-etanona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 1, 4-bromo-2- metilpiridina foi reagida primeiro com n-butil lítio e posteriormente com W-metóxi-2-[1-(4-metóxi-fenil)- ciclohexil]-N-metil-acetamida para fornecer o composto título como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 324,3 [M+H]+. Etapa 5: (E)-2-[1-(4-Metóxi-fenil)-ciclohexil]-1- (2-metil-piridin-4-il)-etanona oxima
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 2—[l—(4— metóxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 339,3 [M+H]+. Exemplo 159 (Z)-2-[1-(4-Metóxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-etanona oxima
Figure img0176
O composto titulo foi obtido como um subproduto do exemplo 158, etapa 5 como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 339,3 [M+H]+. Exemplo 160 5-{1- [ (E)-Hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1H- piridin-2-ona
Figure img0177
Etapa 1: 6, N-Dimetóxi-27-metil-nicotinamida
Em analogia ao Exemplo 158, etapa 3, ácido 6- metoxinicotinico foi reagido com cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina e 1, 1'-carbonildiimidazol para fornecer o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 197,3 [M+H]+. Etapa 2 :1- ( 6-Metóxi-piridin-3-il) -3-fenil- propinona
A uma solução de 6, N-dimetóxi-N-metil- nicotinamida (1,14 g) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução de brometo de feniletinilmagnésio (11,62 ml, 1 M em THE) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por uma hora e meia e a temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução de brometo de f enilet inilmagnésio (2,91 ml, 1 M em THE) foi adicionada e a mistura foi agitada por toda noite a temperatura ambiente. Uma solução de brometo de feniletinilmagnésio (5,81 ml, 1 M em THE) foi adicionada e a mistura foi agitada por 24 horas a temperatura ambiente. An solução aquosa de cloreto de amónio foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos. Água gelada foi adicionada e a mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSCL), filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SÍO2, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 0:1) para fornecer o composto titulo (0,934 g) como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 238,1 [M+H]+. Etapa 3: 1-( 6-Metóxi-piridin-3-il)-3,3-difenil- propenona
A uma solução de 1-(6-metóxi-piridin-3-il)-3- f enil-propinona (275 mg) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foram adicionados ácido fenilborônico (170 mg), tetrads (trifenilfosfina) paládio (0) (41 mg) e ácido acético (7 mg). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos, a 80°C por 10 horas e a 60°C por toda noite. A mistura foi concentrada a secura. 0 produto foi purificado por cromatografia (SiO?, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 85:15) para fornecer o composto titulo (144 mg) como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 316,2 [M+H]+. Etapa 4: 1-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3,3-difenil- propan-l-ona
A uma solução de 1-(6-metóxi-piridin-3-il)-3,3- dif enil-propenona (135 mg) em diclorometano (1,7 mL) foi adicionado catecolborano (81 mg, 95% puro). A mistura foi agitada por 2 horas e meia a temperatura ambiente. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi extraida com diclorometano. A fase orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SiO2, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 85:15) para fornecer o composto titulo (56 mg) como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 318,2 [M+H]+. Etapa 5: 5-(3,3-Difenil-propionil)-lH-piridin-2- ona
A uma solução de 1-(6-metóxi-piridin-3-il)-3,3- difenil-propan-l-ona (468 mg) em 1,4-dioxano (25 mL) foi adicionado HCL aquoso, concentrado (2,69 mL). A mistura foi agitada por 2 horas a 100°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi derramada em gelo e extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SiO2, diclorometano/metanol 1:0 para 4:1) para fornecer o composto titulo (127 mg) como um sólido incolor, MS (ESI”) : m/z = 302,0 [M-H]’. Etapa 6: 5-{1-[(E)-Hidroxiimino]-3,3-difenil- propil}-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3,3- difenil-propionil)-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI-) : m/z = 317,1 [M-H] ’. Exemplo 161 5-{1-[(E)-Hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1- metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0178
Etapa 1: 5-(3,3-Difenil-propionil)-1-metil-lH- piridin-2-ona
A uma solução de 5-(3,3-difenil-propionil)-1H- piridin-2-ona (60 mg, exemplo 160, etapa 5) em N,N- dimetilacetamida (1 mL) foram adicionados carbonato de potássio em pó (30 mg) e iodometano (30 mg) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas e meia. Água foi adicionada e a mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SiO2, diclorometano/metanol 1:0 para 85:15) para fornecer o composto titulo (54 mg) como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 318,2 [M+H]+. Etapa 2: 5-{1-[(E)-Hidroxiimino]-3,3-difenil- propil } -l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3,3- difenil-propionil)-l-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 333,3 [M+H]+. Exemplo 162 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0179
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3- il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 1, 5-bromo-2- metoxipiridina foi reagida primeiro com n-butil litio e posteriormente com 3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o- tolil-propionamida (Exemplo 74, etapa 4) para fornecer o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 410,2 [M+H]+. Etapa 2 :5- [3- (4-Bromo-f enil) -3-o-tolil- propionil]-lH-piridin-2-ona
A uma solução de 3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metóxi- piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (384 mg) em 1,4- dioxano (16 mL) foi adicionado HCL aquoso, concentrado (17 mL). A mistura foi agitada por 1 hora e meia a 100°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi derramada em gelo e extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SiO2, diclorometano/metanol 1:0 para 9:1) para fornecer o composto titulo (338 mg) como uma espuma incolor, MS (ESI" ): m/z = 393,8 [M-H]". Etapa 3 :5 - [3 - ( 4-Bromo-f enil) -3-o-tolil- propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 410,2 [M+H] + . Etapa 4 :5 - { 3- (4-Bromo-f enil )-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3— (4 — bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCC>3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 425,1 [M+H] + . Exemplo 163 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil }-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0180
O composto titulo foi obtido como um produto secundário do exemplo 162, etapa 4 como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 425,1 [M+H]+. Exemplo 164 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil} -l-etil-lH-piridin-2-ona
Figure img0181
Etapa 1:5- [3- (4-Bromo-fenil) -3-o-tolil- propionil]-l-etil-lH-piridin~2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5-[3-(4- bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 162, etapa 3) foi reagida com iodoetano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 424,1 [M+H]+. Etapa 2 :5 - { 3- (4 - Bromo-f enil) -1- [ (E) - hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-etil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-[3- (4- bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-etil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 439,3 [M+H]+. Exemplo 165 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil }-l-etil-lH-piridin-2-ona
Figure img0182
O composto titulo foi obtido como um produto secundário do exemplo 164, etapa 2 como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 439, 1 [M+H]+. Exemplo 166 Ácido 4'-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico
Figure img0183
Etapa 1: Ácido 41 -[3-(l-Metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
A uma suspensão agitada de 5-[3-(4-bromo-fenil)- 3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (50 mg, exemplo 162, etapa 3) e ácido 4-carbóxi fenilborônico (32 mg) em 1,4-dioxano (0,4 mL) sob argônio foram adicionados aduto dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)- paládio(II) diclorometano (4,5 mg), água (0,3 mL) e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio (0,18 mL) . A mistura foi agitada a 80°C por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com acetato de etila e com uma solução saturada de KHSO4. O filtrado combinado foi extraido com acetato de etila. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada a secura. 0 produto foi purificado por cromatografia (SÍO2, diclorometano/metanol 1:0 para 9:1) para fornecer o composto titulo (75 mg, não totalmente puro) como um sólido incolor, MS (ESI ) : m/z = 450,2 [M-H] Etapa 2: Ácido 4'-[3-[ (E)-Hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 4’—[3— (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -bifenil-4-carboxilico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 467,3 [M+H]+. Exemplo 167 Ácido 4'-[(S)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico
Figure img0184
Exemplo 168 Ácido 4'- [ (R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico
Figure img0185
Ácido 4'- [3-[ (E)-Hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico (Exemplo 166) foi separado nos enantiômeros empregando Chiralpak AD como a fase estacionária e 30% (etanol + 0,5% HCOOH)/70% n-heptano como a fase móvel para fornecer os compostos titulo como sólido esbranquiçados. Exemplo 169 Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico
Figure img0186
Etapa 1: Éster metilico do ácido 3-flúor-4'-[3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- 15 propil]-bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, 5— [3— (4 — bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 162, etapa 3) foi reagida com ácido 3-flúor-4- metoxicarbonil fenilborônico na presença de aduto de diclorometano dicloro(l,l- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 484,3 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 3-flúor-4'-[3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxilico
A uma suspensão de éster metilico do ácido 3- flúor-4'-[3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo- l-o-tolil-propil] -bifenil-4-carboxilico (35 mg) em THE (0,2 mL) e MeOH (0,2 mL) foi adicionada uma solução aquosa 1M de LiOH (0,145 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e a temperatura ambiente por 1 hora. Uma vez que a solução não foi terminada, solução aquosa 1M de LiOH (0,435 mL) foi adicionada em porções enquanto agitando por mais 24 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada empregando 1 M HC1. Os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo. 0 sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer o composto titulo (29 mg) como um sólido incolor, MS (ESI’): m/z = 468,2 [M-H]’. Etapa 3: Ácido 3-flúor-41 -[3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil] -bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 3- flúor-4'-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo- l-o-tolil-propil ] -bifenil-4-carboxilico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI+): m/z = 485,3 [M+H]+. Exemplo 170 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-5- metil-hexil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0187
Etapa 1:(E) -3- (4-Bromo-f enil) -1- ( 6-metóxi- piridin-3-il)-propenona
A uma solução de 5-acetil-2-metoxipiridina (2,317 g) em metanol (50 mL) foram adicionados 4-bromobenzaldeido (3,120 g) e hidróxido de potássio (0, 946 g) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e meia. A mistura foi colocada em um banho de gelo. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com metanol e seco para fornecer o composto titulo como um sólido incolor (4,281 g), MS (ESI + ) : m/z = 318,1 [M+H]+. Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3- il)-5-metil-hexan-l-ona
A uma suspensão agitada de Cul (18 mg) em THF (3 mL) sob argônio a 0°C foi adicionado cloreto de isobutilmagnésio (1,04 mL, 2 M solução em éter dietilico). A mistura foi agitada a 0°C por 50 minutos para fornecer uma suspensão escura. (E)-3-(4-Bromo-fenil)-1-(6-metóxi- piridin-3-il)-propenona (300 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0°C por 140 minutos. Solução aquosa de cloreto de amónio saturado foi adicionada e a mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi seca (MgSOJ , filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SiO2, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 7:3) para fornecer o composto titulo (279 mg) como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 376,2 [M+H]+. Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-hexanoil]- IH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromo- fenil) -1-(6-metóxi-piridin-3-il)-5-metil-hexan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 362, 1 [M+H] +. Etapa 4: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-hexanoil]- 1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-5-metil-hexanoil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 376, 2 [M+H] + . Etapa 5 :5-{3 - (4-Bromo-fenil) -1- [ (E) - hidroxiimino]-5-metil-hexil}-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3—(4— bromo-fenil)-5-metil-hexanoil]-l-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 391,1 [M+H] + . Exemplo 171 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-5- metil-hexil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0188
O composto titulo foi obtido como um produto secundário do exemplo 170, etapa 5 como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 391,1 [M+H] + . Exemplo 172 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-ciclopentil-l-[(E)- hidroxiimino]-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0189
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-3-ciclopentil-l-(6- metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 2, (E)-3-(4- bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 170, etapa 1) foi reagida com brometo de ciclopentil magnésio na presença de Cul para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 388,2 Etapa 2 :5- [3- (4-Bromo-fenil) -3-ciclopentil- propionil]-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromo- fenil) -3-ciclopentil-l-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 374,0 [M+H]+. Etapa 3 :5- [3- ( 4-Bromo-fenil) -3-ciclopentil- propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 388,2 [M+H] + . Etapa 4: 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-ciclopentil-l- [(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-[3- (4- bromo-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2- ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOβ para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 403,2 [M+H]+. Exemplo 173 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-ciclopentil-l-[ (Z) - hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0190
O composto titulo foi obtido como um produto secundário do exemplo 172, etapa 4 como um sólido incolor, MS (ESI+) : m/z = 403,2 [M+H]+. Exemplo 174 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hexil}- l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0191
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3- il)-hexan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 2, (E)-3-(4- bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 170, etapa 1) foi reagida com brometo de n-propil magnésio na presença de Cul para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI+): m/z = 362,1 [M+H]+. Etapa 2 :5- [3- (4-Bromo-fenil) -hexanoil]-1H- piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromo- fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-hexan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 350,2 [M+H]+. Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-hexanoil]-1-metil- IH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-hexanoil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 362 [M+H] +. Etapa 4 :5 - { 3- (4-Bromo-f enil) -1- [ (E) - hidroxiimino]-hexil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-[3-(4- bromo-fenil)-hexanoil]-l-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 377,1 [M+H] + . Exemplo 175 5-{3-(4-Bromo-fenil)-7,7,7-triflúor-1-[(E)- hidroxiimino]-heptil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0192
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-7,7,7-triflúor-l-(6- metóxi-piridin-3-il)-heptan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 2, (E)-3-(4- bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 170, etapa 1) foi reagida na presença de Cul com o reagente de Grignard preparado a partir de l-bromo-4,4,4- trifluorbutano para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 430,2 [M+H] + . Etapa 2: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-7,7,7-triflúor- heptanoil]-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromofenil) -7,7,7-triflúor-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-heptan-l- ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 416,1 [M+H]+. Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-7,7,7-triflúor- heptanoil] -1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-7,7,7-triflúor-heptanoil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 430,2[M+H] + . Etapa 4: 5-{3-(4-Bromo-fenil)-7,7,7-triflúor-1- [(E)-hidroxiimino]-heptil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3— (4 — bromo-fenil)-7,7,7-triflúor-heptanoil]-1-metil-lH-piridin- 2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo 14% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 445,3 [M+H] + . Exemplo 176 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hex-5- enil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0193
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3- il)-hex-5-en-l-ona
A uma suspensão de (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6- metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 170, etapa 1, 200 mg) em diclorometano (3 mL) foi lentamente adicionado TiCl4 (1 M em diclorometano, 0,63 mL) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5 minutos. Aliltrimetilsilano (79 mg) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Água gelada foi adicionada e a mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi seca empregando MgSO4, filtrada e concentrada a secura. 0 produto foi purificado por cromatografia (SiO2, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 7:3) para fornecer o composto titulo (135 mg) como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 360, 1 [M+H]+. Etapa 2: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-hex-5-enoil]-1H- piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromo- fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-hex-5-en-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI-): m/z = 344,0 [M-H]-. Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-hex-5-enoil]-1- metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-hex-5-enoil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI+) : m/z = 360,1 [M+H]+. Etapa 4 :5 - { 3- (4-Bromo-fenil )-1-[(E)- hidroxiimino]-hex-5-enil}-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3—(4— bromo-fenil)-hex-5-enoil]-l-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-): m/z = 373, 1 [M-H]". Exemplo 177 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]- heptil}-1-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0194
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3- il)-heptan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 2, (E)-3-(4- bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 170, etapa 1) foi reagida com cloreto de n-butil magnésio na presença de Cul para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z - 376,2 [M+H] + . Etapa 2 :5- [3 - ( 4-Bromo-f enil) -heptanoil]-1H- piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromo- fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-heptan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 362,1 [M+H]+. Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-heptanoil]-1-metil- lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-heptanoil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 376,2 [M+H] + . Etapa 4 :5-{ 3- (4-Bromo-fenil) -1-[(E)- hidroxiimino]-heptil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-[3-(4- bromo-fenil)-heptanoil]-l-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo 4% do isômero Z correspondente como uma espuma incolor, MS (ESI + ): m/z = 391,3 [M+H]+. Exemplo 178 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-ciclohexil-l-[(E)- hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0195
Etapa 1:3-(4-Bromo-fenil)-3-ciclohexil-l-(6- metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 2, (E)-3-(4- bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 170, etapa 1) foi reagida com cloreto de ciclohexil magnésio na presença de Cul para fornecer o composto título como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 402,3 [M+H]+. Etapa 2 :5- [3- (4-Bromo-fenil) -3-ciclohexil- propionil]-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromo- fenil) -3-ciclohexil-l-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto título como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 388,2 [M+H]+. Etapa 3 :5- [3- ( 4-Bromo-f enil) -3-ciclohexil- propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-ciclohexil-propionil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto título como um sólido rosa claro, MS (ESI + ) : m/z = 402,2 [M+H] + . Etapa 4: 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-ciclohexil-l- [(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-[3-(4- bromo-fenil)-3-ciclohexil-propionil]-1-metil-lH-piridin-2- ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto título como uma espuma incolor, MS (ESI+) : m/z = 417,2 [M+H] + . Exemplo 179 5-{3- (4-Bromo-fenil)-3-ciclobutil-l-[(E)- hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0196
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-3-ciclobutil-l-(6- metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 2, (E)-3-(4- bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 170, etapa 1) foi reagida na presença de Cul com o reagente de Grignard preparado a partir de brometo de ciclobutila para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 374,2 Etapas 2 -3: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-ciclobutil- propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromo- fenil) -3-ciclobutil-l-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-propionil]-1H- piridin-2-ona como um óleo amarelo claro, que foi diretamente submetido a próxima etapa.
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-ciclobutil-propionil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 374,1 [M+H]+. Etapa 4: 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-ciclobutil-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3— (4 — bromo-fenil)-3-ciclobutil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2- ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 389, 1 [M+H]+. Exemplo 180 5-[3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-4-(4- trifluormtóxi-fenil)-butil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0197
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 2, (E)-3-(4- bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 170, etapa 1) foi reagida com brometo de 4- (trifluormetóxi)benzil magnésio na presença de Cul. O produto dessa reação não poderia ser obtido puro e foi reagido em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano. O produto dessa reação foi reagido em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, com iodometano na presença de carbonato de potássio. Finalmente, o produto dessa reação foi reagido em analogia ao Exemplo 151, etapa 3 com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 509,3[M+H]+. Exemplo 181 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-l-isopropil-lH-piridin-2-ona
Figure img0198
Etapa 1:5- [3- (4-Bromo-fenil) -3-o-tolil- propionil]-l-isopropil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5-[3-(4- bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 162, etapa 3) foi reagida com iodeto de isopropila na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 438,2 [M+H]+. Etapa 2 :5 - { 3 - (4-Bromo-fenil )-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-l-isopropil-lH-piridin-2- ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3— (4 — bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-isopropil-lH-piridin-2- ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOs para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 453,2 [M+H]+. Exemplo 182 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil }-l-isopropil-lH-piridin-2-ona
Figure img0199
5 0 composto titulo foi obtido como um produto secundário do exemplo 181, etapa 2 como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 453,2 [M+H]+. Exemplo 183 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- 10 tolil-propil}-l-ciclopropilmetil-lH-piridin-2-ona
Figure img0200
Etapa 1:5- [3- (4-Bromo-fenil) -3-o-tolil- propionil] -l-ciclopropilmetil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 162, etapa 3) foi reagida com (bromometil)ciclopropano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 450,2 [M+H] + . Etapa 2 :5-{3- (4-Bromo-fenil) -1- [ (E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-lH- piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-ciclopropilmetil-lH- piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOs para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI+): m/z = 465,1 [M+H]+. Exemplo 184 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil) -l-ciclopropilmetil-lH-piridin-2-ona
Figure img0201
O composto titulo foi obtido como um produto secundário do exemplo 183, etapa 2 como uma espuma incolor, 15 MS (ESI + ): m/z = 465, 1 [M+H]+. Exemplo 185 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-!- (2-metóxi-etil)-lH-piridin-2-ona
Figure img0202
Etapa 1:5- [3- (4-Bromo-f enil) -3-o-tolil- propionil] -1-(2-metóxi-etil)-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 162, etapa 3) foi reagida com 2-bromoetil metil éter na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 454,1 [M+H]+. Etapa 2 :5-{3- ( 4-Bromo-fenil) —1— [(E) — hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-(2-metóxi-etil)-1H- piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-[3-(4- bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-(2-metóxi-etil) -1H- piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 469,2 [M+H]+. Exemplo 186 2- (5-{3- (4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil }-2-oxo-2H-piridin-l-il)-acetamida
Figure img0203
Etapa 1:2 -{ 5- [3 - (4-Bromo-fenil) - 3-o-tolil- propionil ]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-acetamida
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 162, etapa 3) foi reagida com iodoacetamida na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 453,1 [M+H]+. Etapa 2 :2 - (5-{ 3- (4-Brorno-fenil) -1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2fí-piridin-l-il)- acetamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 2—{5—[3—(4— bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H-piridin-l-il}- acetamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI-) : m/z = 466,1 [M-H]-. Exemplo 187 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil} -l-ciclobutil-lH-piridin-2-ona
Figure img0204
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 162, etapa 3) foi reagida com brometo de ciclobutila na presença de carbonato de potássio. O produto dessa reação foi reagido em analogia ao Exemplo 151, etapa 3 com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 465,2 [M+H] + . Exemplo 188 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil] -1-ciclobutil-lH-piridin-2-ona
Figure img0205
O composto titulo foi obtido como um produto secundário do exemplo 187 como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 465,2 [M+H]+. Exemplo 189 Ácido 3-(5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E) - hidroxiimino]-3-o-tolil-propil]-2-oxo-2H-piridin-l-il)-
Figure img0206
Bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2fí-piridin-l-il}- 15 propiônico
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 162, etapa 3) foi reagida com metil-3- bromopropionato na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto título como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 482,2 Etapa 2: Ácido 3-{5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-o-tolil- propionil ] -2-oxo-2H-piridin-l-il} -propiônico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 3-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil- propionil] -2-oxo-2H-piridin-l-il}-propiônico foi hidrolisado para fornecer o composto título como um sólido incolor, MS (ESI”) : m/z = 466, 0 [M-H]". Etapa 3: Ácido 3-(5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-l-il)- propiônico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 3-{5- [3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H-piridin-l- il}-propiônico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto título como um sólido incolor, MS (ESI") : m/z = 481,0 [M-H]". Exemplo 190 Ácido 4-(5—{3—(4-Bromo-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-l-il)- butirico
Figure img0207
Etapa 1: Éster metilico do ácido 4-{5-[3-(4- bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H-piridin-1-il} - butirico
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5— [3—(4 — bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 162, etapa 3) foi reagida com metil-4- bromobutirato na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 496,2 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 4-{5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-o-tolil- propionil] -2-oxo-2H-piridin-l-il}-butirico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 4-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil- propionil ]-2-OXO-2 H-piridin-l-il}-butirico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-) : m/z = 480,1 [M-H] Etapa 3: Ácido 4-(5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-l-il)- butirico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 4 —{5 — [3- (4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H-piridin-l- il}-butirico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-): m/z = 495,1 [M-H]-. Exemplo 191 5-{3-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-hexil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0208
Etapa 1:(E)-3-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-1-(6- metóxi-piridin-3-il)-propenona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 1, 5-acetil-2- metoxipiridina foi reagida com 4-bromo-2-fluorbenzaldeido na presença de hidróxido de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor. MS (ESI + ) : m/z = 336,2 [M+H]+. Etapa 2: 3-( 4-Bromo-2-flúor-fenil)-1-(6-metóxi- piridin-3-il)-hexan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 2, (E)-3-(4- bromo-2-flúor-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona foi reagida combrometo de n-propilmagnésio na presença de Cul para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 380,0 [M+H] + . Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-hexanoil]- IH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromo- 2-flúor-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-hexan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 366, 0 [M+H]+. Etapa 4: 5-[3-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-hexanoil]- 1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-2-flúor-fenil)-hexanoil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI'1') : m/z = 380,2 [M+H]+. Etapa 5: 5-{3-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-hexil}-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-[3-(4- bromo-2-flúor-fenil)-hexanoil]-l-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto título como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 395,1 [M+H] + . Exemplo 192 5-{3- (4-Bromo-2-flúor-fenil)-3-ciclopentil-l- [(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0209
Etapa 1: 3-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-3-ciclopentil- 1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 2, (E)-3-(4- bromo-2-flúor-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 191, etapa 1) foi reagida com brometo de ciclopentil magnésio na presença de Cul para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI+): m/z = 406,2 [M+H]+. Etapa 2 :5 - [ 3 - (4-Bromo-2-flúor-fenil) - 3- ciclopentil-propionil]-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromo- 2-flúor-fenil)-3-ciclopentil-l-(6-metóxi-piridin-3-il)- propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto título como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 392,2 [M+H] + . Etapa 3 :5- [3- (4-Bromo-2-f lúor-fenil) -3- ciclopentil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-2-flúor-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-lH-piridin-2- ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto título como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 406, 3 [M+H] + . Etapa 4 :5 - { 3 - ( 4-Bromo-2-f lúor-f enil) -3- ciclopentil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3—(4— bromo-2-flúor-fenil)-3-ciclopentil-propioni1]-1-metil-lH- piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 421,1 [M+H]+. Exemplo 193 5-{3-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0210
Etapa 1: 3-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-1-(6-metóxi- piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
A uma solução de ácido o-tolilborônico (506 mg) em tolueno (32 mL) foi adicionado dietilzinco (11,2 ml, 1 M solução em hexano) a 0°C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e então agitada a 60°C por toda noite. Após resfriamento em um banho de gelo, uma solução de (E)- 3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)- propenona (500 mg, exemplo 191, etapa 1) em tolueno (21 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas. A solução aquosa de cloreto de amónio saturado foi adicionada e a mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi seca (MgSOí) , filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SÍO2, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 1:1) para fornecer o composto titulo (392 mg) como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 428,0 [M+H]+. Etapa 2: 5-[3-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-3-o-tolil- propionil] -lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromo- 2-flúor-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan- l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4- dioxano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 414,1 [M+H]+. Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-3-o-tolil- propionil ] -1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-2-flúor-fenil)-3-o-tolil-propionil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 428,0 [M+H]+. Etapa 4 :5-{3-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3—(4— bromo-2-flúor-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-lH- piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI+): m/z - 443,1 [M+H]+. Exemplo 194 Ácido 3'-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico
Figure img0211
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, 5—{3—(4— bromo-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil- propil } -l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 193, etapa 4) foi reagida com ácido 4-carbóxi fenilborônico na presença de aduto de diclorometano dicloro(1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)-paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 485,2 [M+H] + . Exemplo 195 Éster metilico do ácido 3,31-Diflúor-41 -[3-[ (E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1- o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0212
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, 5—{3—(4— bromo-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolilpropil } -l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 193, etapa 4) foi reagida com ácido 3-flúor-4-metoxicarbonil fenilborônico na presença de aduto de diclorometano dicloro (1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno)paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 517,4 [M+H]+. Exemplo 196 Ácido 3,3'-diflúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico
Figure img0213
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 3,3'-diflúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxilico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido marrom claro, MS (ESI”) : m/z = 501,1 [M-H]”. Exemplo 197 5-{3-(2-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-l-[(E)- hidroxiimino]-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0214
Etapa 1:(E) - 3- (2-Cloro-fenil)-1-( 6-metóxi- piridin-3-il)-propenona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 1, 5-acetil-2- metoxipiridina foi reagida com 2-clorobenzaldeido na presença de hidróxido de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 274,2 [M+H]+. Etapa 2: 3-(2-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-l-(6- metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 2, (E)-3-(2- cloro-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona foi reagida com brometo de ciclopentil magnésio na presença de Cul para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 344,2 [M+H]+. Etapa 3:5- [3-(2-Cloro-fenil)-3-ciclopentil- propionil]-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(2-clorofenil) -3-ciclopentil-l-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 330,2 [M+H] + . Etapa 4 :5- [3-(2-Cloro-fenil)-3-ciclopentil- propionil ] -1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5-[3-(2- cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 344,2 [M+H]+. Etapa 5: 5-{3-(2-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-[3-(2- cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2- ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 359,2 [M+H]+. Exemplo 198
Figure img0215
hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-1,1-dimetil-piperidinio Etapa 1: 3-(2-Cloro-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3- il)-3-(l-metil-piperidin-4-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 2, (E)-3-(2- cloro-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 197, etapa 1) foi reagida com o reagente de Grignard preparado a partir 4-cloro-l-metil-piperidina na presença de Cul para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 373, 1 [M+H]+. Etapa 2 :5 - [3 - (2-Cloro-fenil) -3- (1-metil- piperidin-4-il)-propionil]-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa. 2, 3-(2-cloro- fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-(l-metil-piperidin-4- il)-propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto título como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 359,2 [M+H]+. Etapas 3 e 4: lodeto de 4-[1-(2-Cloro-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-1,1-dimetil-piperidínio
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5— [3— (2 — cloro-fenil)-3-(l-metil-piperidin-4-il)-propionil]-1H- piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio. O produto dessa reação foi reagido em analogia ao Exemplo 151, etapa 3 com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOa para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ): m/z - 402,4 [M-I~]+. Exemplo 199 5-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil }-1,4-dimetil-lH-piridin-2-ona
Figure img0216
Etapas 1 e 2: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-o-tolil- propionil] -4-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 1, 5-bromo-2- etapa 2 para fornecer o composto título como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 410,2 [M+H]+. Etapa 3 :5 - [3 - (4-Bromo-f enil) - 3-o-tolil- propionil] -1,4-dimetil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5— [3— (4 — bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-4-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 424,2 [M+H]+. Etapa 4 :5 - { 3 - ( 4-Bromo-f enil) -1- [ (E) - hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1,4-dimetil-lH-piridin-2- ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3— (4 — bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1,4-dimetil-lH-piridin-2- ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOβ para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 439,2 [M+H]+. Exemplo 200 5- {3- (4-Bromo-fenil)-1-[(Z) -hidroxiimino]-3-o- tolil-propil} -1,4-dimetil-lH-piridin-2-ona
Figure img0217
O composto titulo foi obtido como um produto secundário do exemplo 199, etapa 4 como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 439,3 [M+H] + . Exemplo 201 Ácido 4'-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3- carboxilico
Figure img0218
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, 5—{3—(4— bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1- metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 162, etapa 4) foi reagida 5 com 3-carboxyácido fenilborônico na presença de aduto de diclorometano dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)- paládio (II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI-): 10 m/z = 465,1 [M-H]". Exemplo 202 Ácido 3-{4'-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- il}-propiônico
Figure img0219
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, 5—{3—(4— bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1- metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 162, etapa 4) foi reagida com ácido 4-(2-carboxietil)benzeno borônico na presença de aduto de diclorometano dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)- ferrocene)paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI") : m/z = 493,2 [M-H]". Exemplo 203 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0220
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1- (6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona Ácido 4-bromoborônico (220 mg) e dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) (29 mg) foram colocados em um frascosob argônio. Dioxano (1,9 mL), água (0,21 mL), (E)-3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (200 mg, exemplo 197, etapa 1) e NaHCCL (6,1 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60°C por 4 horas e meia. Após resfriamento para temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SÍO2, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 3:2) para fornecer o composto título (331 mg, não totalmente puro) como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 430,1 [M+H]+. Etapa 2: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)- propionil]-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromofenil) -3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan- 1-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4- dioxano para fornecer o composto titulo como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI-): m/z = 413,9 [M-H]~. Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)- propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-propionil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-): m/z = 429, 9 [M-H]". Etapa 4: 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)- 1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3— (4 — bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-propionil]-1-metil-lH- piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 445, 1 [M+H] + . Exemplo 204 Ácido 4'-[1-(2-Cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil- 4-carboxilico
Figure img0221
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, 5—{3—(4— bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]- propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 203, etapa 4) foi reagida com ácido 4-carbóxi fenilborônico na presença de aduto de diclorometano dicloro(1,1' - bis(difenilfosfino)ferroceno)-paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI-) : m/z = 485,2 [M-H]-. Exemplo 205 Éster metilico do ácido 4'-[1-(2-Cloro-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico
Figure img0222
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, 5—{3—(4— bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]- propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 203, etapa 4) foi reagida com ácido 3-flúor-4-metoxicarbonil fenilborônico na presença de aduto de diclorometano (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M de solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 519,2 [M+H]+. Exemplo 206 Ácido 4'- [1-(2-Cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-3-flúor- bifenil-4-carboxilico
Figure img0223
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 4'-[ 1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 205) foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI-) : m/z = 503,0 [M-H]“. Exemplo 207 5-{l-[(E)-Hidroxiimino]-3-[4-(morfolina-4- carbonil)-fenil]-3-o-tolil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0224
piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzóico
Uma mistura de 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil- propionil ] -1-met il-lH-piridin-2-ona (150 mg, exemplo 162, etapa 3), aduto de diclorometano dicloro(1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene)paládio(II) (30 mg), NaHCOs (77 mg), acetato de etila (4,5 mL) e água (1,5 mL) foi trata com monóxido de carbono a 150°C/8 mPa por 20 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com acetato de etila e com solução aquosa de KHSO4. 0 filtrado combinado foi extraido com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) , filtrada e concentrada a secura. O residue foi absorvido em solução aquosa 1 M de NaOH e lavado com éter dietilico. A fase aquosa foi acidificada empregando HCL aquoso, concentrada e extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) , filtrada e concentrada a secura para fornecer o composto titulo (129 mg) como um sólido marrom claro, MS (ESI"): m/z = 374,1 [M-H]". Etapa 2: 1-Metil-5-{3-[4-(morfolina-4-carbonil)- fenil]-3-o-tolil-propionil}-lH~piridin-2-ona
Uma mistura de ácido 4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzóico (60 mg), morfolina (17 mg), hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (108 mg, reagente BOP) e N- etildiisopropilamina (62 mg) em tetraidrofurano (0,6 mL) foi agitada por toda noite a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SÍO2, diclorometano/metanol 1:0 para 9:1) para fornecer o composto titulo (75 mg) como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 445,4 [M+H] + . Etapa 3: 5-{1-[(E)-Hidroxiimino]-3-[4-(morfolina- 4-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-propil}-1-metil-lH-piridin-2- ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, l-metil-5- {3-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-propionil}- lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 460,4 [M+H]+. Exemplo 208 N-(2-Hidróxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3- (1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzamida
Figure img0225
Etapa 1: N-(2-Hidróxi-etil)-4-[3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4—[3— (1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com etanolamina empregando ragente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 419,3 [M+H]+. Etapa 2 :N- (2-Hidróxi-etil) -4- [3- [ (E) - hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1- o-tolil-propil]-benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N- (2- hidróxi-etil)-4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- 3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 434,4 [M+H]+. Exemplo 209 N-(2-Hidróxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-N- metil-benzamida
Figure img0226
Etapa 1:N- (2-Hidróxi-etil) -N-metil-4- [3- (1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4—[3— (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado ao 2- (metilamino)etanol empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI + ) : m/z = 433,4 [M+H] + . Etapa 2 :N- (2-Hidróxi-etil) - 4- [3 - [ (E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1- o-tolil-propil]-N-metil-benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N- (2- hidróxi-etil)-N-metil-4-[3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 448,2 [M+H]+. Exemplo 210 Ácido (1-{4- [3- [ (E)-Hidroxiimino]-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}- piperidin-4-il)-acético
Figure img0227
Metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -benzoil}-piperidin-4-il)-acético
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[3- (l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3-il) -3-oxo-l-o-tolil- propil ]-benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com éster etilico do ácido 2-(piperidin-4-il)-acético empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto título como uma espuma marrom clara, MS (ESI + ) : m/z = 529,3 [M+H]+. Etapa 2: Ácido(1-{4-[3-(1-Metil-6-oxo-1,6- diidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoil}- piperidin-4-il)-acético
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster etílico do ácido (1-{4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzoil}-piperidin-4- il)-acético foi hidrolisado para fornecer o composto título como uma espuma marrom clara, MS (ESI-): m/z = 499,3 [M-H]' Etapa 3: Ácido (1-{4-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il) -1-o-tolil-propil]- benzoil}-piperidin-4-il)-acético
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido (1-{4- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil ] -benzoil } -piperidin-4 -il ) -acético foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI ) : m/z = 514,4 [M-H]-. Exemplo 211 Ácido ({4-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}-metil- amino)-acético
Figure img0228
Etapa 1: Éster metilico do ácido (metil-{4-[3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -benzoil}-amino)-acético
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com cloridrato do éster sarcosina metilico empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 461,3 [M+H]*'. Etapa 2: Ácido (metil-{4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzoil}- amino)-acético
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido (metil-{4 -[3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzoil}-amino)- acético foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-) : m/z = 445,3 [M-H]". Etapa 3: Ácido ({4-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzoil}-metil-amino)-acético
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido (metil-{4-[3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo- l-o-tolil-propil ] -benzoil } -amino) -acético foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI’ ) : m/z = 460,3 [M-H]’. Exemplo 212 Éster etílico do ácido 4-{4-[3-[ (E)- Hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1- o-tolil-propil]-benzoilamino}-butirico
Figure img0229
Metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -benzoilamino}-butirico
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4—[3— (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com cloridrato de metil-4-aminobutirato empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 475, 1 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 4-{4-[3-(1-Metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzoilamino}- butirico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 4-{4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzoilamino}- butirico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como uma espuma marrom clara, MS (ESI-) : m/z = 449, 3 [M-H]" Etapa 3: Éster etilico do ácido 4 — { 4 — [ 3 — [ (E) — Hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1- o-tolil-propil]-benzoilamino}-butirico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 4—{4 — [3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil ]-benzoilamino}-butirico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina em etanol e água na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 504,3 [M+H]+. Exemplo 213 Ácido 4-{4- [3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzoilamino}-butirico
Figure img0230
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster etilico do ácido 4-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzoilamino}-butirico (Exemplo 212, etapa 3) foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 474,3 [M+H]+. Exemplo 214 Ácido 3-{4-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzoilamino}-propiônico
Figure img0231
Etapa 1: Éster etílico do ácido 3-{4-[3-(1-Metil- 6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- benzoilamino}-propiônico
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com cloridrato do éster beta-alanina empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto título como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 475, 2 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 3-{4-[3-(1-Metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzoilamino}- propiônico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster etílico do ácido 3-{4-[3-(1-metil-6-oxo-l,6-díidro-píridin- 3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzoilamino}-propiônico foi hidrolisado para fornecer o composto título como um sólido incolor, MS (ESI-): m/z = 445,3 [M-H]". Etapa 3: Ácido 3-{4-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzoilamino}-propiônico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 3—{ 4 — [3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzoilamino } -propiônico foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI-) : m/z = 460,3 [M-H]-. Exemplo 215 Ácido {4-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}- acético
Figure img0232
Etapa 1: Éster metilico do ácido {4-[3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- benzoilamino}-acético
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4—[3 — (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il) -3-oxo-l-o-tolil- propil ]-benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado ao cloridrato de éster glicina metilico empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 447,3 [M+H] + . Etapa 2: Ácido {4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzoilamino}- acético
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido {4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin- 3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzoilamino}-acético foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-): m/z = 431,2 [M-H]". Etapa 3: Ácido {4-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzoilamino}-acético
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido {4-[3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzoilamino } -acético foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI-): m/z = 446, 3 [M-H]". Exemplo 216 (E/Z)-4-(1-(2-Clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N- (2- hidroxietil)benzamida
Figure img0233
Etapa 1: 4-(l-(2-Clorofenil)-3-(6-metoxipiridin- 3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoato de metila
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-3-(2- cloro-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 197, etapa 1) foi reagida com ácido 3-flúor-4- (metoxicarbonil)fenilborônico na presença de dimero cloro (1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e NaHCO3 em dioxano e água a 60 °C para fornecer o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 428,2 [M+H]+. Etapa 2: 4-(1-(2-Clorofenil)-3-oxo-3-(6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)propil)-2-fluorbenzoato de metila
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 4-(l-(2- clorofenil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropil)-2- fluorbenzoato de metila foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 414,2 [M+H]+. Etapa 3: 4-(1-(2-Clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil) -2-fluorbenzoato de metila
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 17 4-(l-(2- clorofenil)-3-oxo-3-(6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)- 2-fluorbenzoato de metila foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI + ) : m/z = 428,2 [M+H]+. Etapa 4: Ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzóico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, 4—(1—(2— clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-fluorbenzoato de metila foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI” ): m/z = 412,0 [M-H]’. Etapa 5: 4-(1-(2-Clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-flúor-N- (2- hidroxietil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-(l- (2-clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-fluorbenzóico foi acoplado ao 2-aminoetanol empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ): m/z = 457,2 [M+H]+. Etapa 6 :(E/Z) - 4- (1- (2-Cloro fenil) - 3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-2-flúor-N-(2-hidroxietil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(l-(2- clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-flúor-N-(2-hidroxietil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor. A razão de isômeros de E/Z foi de 4:1, MS (ESI + ) : m/z = 472,2 [M+H] +. Exemplo 217 trans-4-[1-(2-Cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-2-flúor- N-(4-hidróxi-ciclohexil)-benzamida
Figure img0234
Etapa 1: trans-4-[1-(2-Cloro-fenil)-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-flúor-N- (4- hidróxi-ciclohexil)-benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-(l- (2-clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-fluorbenzóico (Exemplo 216, etapa 4) foi acoplado com trans-4-aminociclohexanol empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 511,3 [M+H]+. Etapa 2 :trans-4- [1- (2-Cloro-fenil) -3 - [ (E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-flúor-N-(4-hidróxi-ciclohexil)-benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, trans-4-[l- (2-cloro-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- 3-oxo-propil]-2-flúor-N- (4-hidróxi-ciclohexil)-benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor. A razão de isômeros E/Z foi 87:13, MS (ESI + ) : m/z = 526,4 [M+H]+. Exemplo 218 (E)-4-(1-(2-Clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N-metil- N- (l-metilpiperidin-4-il)benzamida
Figure img0235
Etapa 1: 4-(1-(2-Clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-f lúor-N-met il-ΔA- (1- metilpiperidin-4-il)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-(l- (2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-fluorbenzóico (Exemplo 216, etapa 4) foi acoplado à l-metil-4-(metilamino)piperidina empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 524,3 [M+H]+. Etapa 2 :(E) -4- (1- (2-Clorof enil) -3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-2-flúor-N-metil-N- (l-metilpiperidin-4- il)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(l-(2- clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-flúor-N-metil-N- (l-metilpiperidin-4- il)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo contendo 10% do isômero Z correspondente como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 539, 3 [M+H]+. Exemplo 219 (E)-4-(1-(2-Clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzamida
Figure img0236
Etapa 1: 4-(1-(2-Clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil) -2-flúor-N-(tetraidro- 2H-piran-4-il)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-(l- (2-clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-fluorbenzóico (Exemplo 216, etapa 4) foi acoplado à tetraidro-2H-piran-4-amina empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 497,2 [M+H]+. Etapa 2 :(E) -4 - (1- (2-Cl or o fenil) - 3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-2-flúor-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(l-(2- clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil) -2-flúor-N- (tetraidro-2/í-piran-4-il) benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo 4% do isômero Z correspondente como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 512,3 [M+H] + . Exemplo 220 (E)-4- (1- (2-Clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3-il) propil) -2-f lúor-AZ- (oxetan-3-il)benzamida
Figure img0237
Etapa 1: 4-(1-(2-Clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-flúor-N- (oxetan-3- il)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-(l- (2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-fluorbenzóico (Exemplo 216, etapa 4) foi acoplado à oxetan-3-amina empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 469,2 [M+H]+. Etapa 2 :(E) - 4- (1- (2-Clorofenil) - 3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-2-flúor-N- (oxetan-3-il)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4—(1—(2— clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-flúor-N-(oxetan-3-il)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo contendo 7% do isômero Z correspondente como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 484,2 [M+H]+. Exemplo 221 Ácido {3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- fenóxi}-acético
Figure img0238
Etapa 1:(E)-3-(2-Flúor-4-metóxi-fenil)-1-(6- metóxi-piridin-3-il)-propenona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 1, 5-acetil-2- metoxipiridina foi reagida com 2-flúor-4-metoxibenzaldeido na presença de hidróxido de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 288,1 [M+H]+. Etapa 2: 3-(2-Flúor-4-metóxi-fenil)-1-(6-metóxi- piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-3-(2- flúor-4-metóxi-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona foi reagida com ácido o-tolilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e NaHCOs em dioxano e água a 60 °C para fornecer o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 380,3 [M+H] + . Etapa 3: 5-[3-(2-Flúor-4-metóxi-fenil)-3-o-tolil- propionil] -lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(2-flúor- 4-metóxi-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan- l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4- dioxano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI+): m/z = 366,2 [M+H]+. Etapa 4: 5-[3-(2-flúor-4-metóxi-fenil)-3-o-tolil- propionil] -1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(2— flúor-4-metóxi-fenil)-3-o-tolil-propionil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 380,3 [M+H] + . Etapa 5:5-[3-(2-flúor-4-hidróxi-fenil)-3-o- tolil-propionil] -l-metil-lH-piridin-2-ona
A uma solução agitada de 5-[3-(2-flúor-4-metóxi- fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (200 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionada uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano (4,22 mL) a - 78 °C. A mistura foi agitada a - 78°C por 30 minutos e a 0°C por 30 minutos. Uma solução aquosa de NaHCO3 foi cuidadosamente adicionada e a mistura foi extraida com diclorometano. A fase orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e concentrada a secura. 0 produto foi purificado por cromatografia (SiO2, diclorometano/metanol 1:0 para 4:1) para fornecer o composto titulo (157 mg) como uma espuma marrom clara, MS (ESI + ) : m/z = 366, 2 [M+H]+. Etapa 6: Éster etilico do ácido {3-flúor-4-[3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -fenóxi}-acético
A uma solução agitada de 5-[3-(2-flúor-4-hidróxi- fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (71 mg) em N, N-dimetilacetamida (1,5 mL) foram adicionados etilbromoacetato (36 mg) e carbonato de césio (69 mg) . A mistura foi agitada por 3 horas e meia a temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraida com éter dietilico. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SÍO2, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 0:1) para fornecer o composto titulo (77 mg) como um óleo marrom claro, MS (ESI+): m/z = 452,2 [M+H]+. Etapa 7: Ácido {3-flúor-4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenóxi}- acético
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster etilico do ácido {3-flúor-4-[3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil] - fenóxi}-acético foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 424,2 [M+H]+. Etapa 8: Ácido {3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil- propil] -fenóxi}-acético
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido {3- flúor-4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l- o-tolil-propil ] -fenóxi } -acético foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 439,2 [M+H]+. Exemplo 222 Ácido 2-flúor-4-{3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil] -fenóxi}-benzóico
Figure img0239
Etapa 1: Éster metilico do ácido 2-flúor-4-{3- flúor-4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l- o-tolil-propil] -fenóxi}-benzóico
A uma solução de 5-[3-(2-flúor-4-hidróxi-fenil)- 3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (50 mg, exemplo 221, etapa 5) em diclorometano (1,2 mL) foram adicionados ácido 3-flúor-4-metoxicarbonil fenilborônico (83 mg), acetato de cobre (II) (75 mg), piridina (54 mg) e crivo molecular. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de ar com exclusão de umidade por toda noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com 1 M HC1. A fase orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e concentrada a secura. O produto foi purificado por cromatografia (SiO2, ciclohexano/acetato de etila 1:0 para 1:1) para fornecer o composto titulo (35 mg) como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 518,3 [M+H]+. Etapa 2: 2-flúor-4-{3-flúor-4-[3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenóxi}- benzóico acid
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 2-flúor-4-{3-flúor-4-[3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenóxi}- benzóico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 504,2 [M+H]+. Etapa 3: Ácido 2-flúor-4-{3-flúor-4-[3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1- o-tolil-propil]-fenóxi}-benzóico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 2- flúor-4-{3-flúor-4-[3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenóxi}-benzóico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 519,2 [M+H] + . Exemplo 223 5-{(R)-3-(4-Bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3- o-tolil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0240
Etapa 1: (R)-3-(4-Bromofenil)-1-(6-metoxipiridin- 3-il)-3-o-tolilpropan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 1, 5-bromo-2- metoxipiridina foi reagida primeiro com n-butil litio e posteriormente com (R)-3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil- 3-o-tolil-propionamida (Exemplo 142, etapa 1) para fornecer o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 410,1 [M+H]+. Etapa 2 :5 - [ (R) - 3- (4-Bromo-fenil) - 3-o-tolil- propionil] -lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, (R)-3-(4- bromofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-o-tolil-propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 396,0 [M+H]+. Etapa 3 :5 - [ (R) - 3- ( 4-Bromo-f enil) - 3-o-tolil- propionil] -1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5-[(R)-3-(4- bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 410,2 [M+H]+ . Etapa 4 :5 - { (R) -3 - ( 4-Bromo-f enil) -1-[(E)~ hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-[(R)-3-(4- bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 425, 1 [M+H]+. Exemplo 224 (E)-5-(3-(4-Bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)- 1-(hidroxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0241
Etapa 1:3- (4-Bromofenil) -3- (4-flúor-2- metilfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 1, 5-bromo-2- metoxipiridina foi reagida primeiro com n-butil litio e posteriormente com 3-(4-bromofenil)-3-(4-flúor-2- metilfenil)-N-metóxi-N-metilpropanamida (Exemplo 141, etapa 3) para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 430,06 [M+H]+. Etapa 2 :5- (3 - ( 4 -Bromof enil) - 3- (4-flúor-2- metilfenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4- bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-1-(6-metoxipiridin-3- il)propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI+) : m/z = 416,05 [M+H]+. Etapa 3 :5- (3- (4-Bromofenil) -3- (4-flúor-2- metilfenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5— (3—(4 — bomofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)propanoil)piridin-2(1H)- ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 428,07 [M+H] + . Etapa 4: (E)-5-(3-(4-Bromofenil)-3-(4-flúor-2- metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)- ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(4- bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)propanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCg para fornecer o composto titulo contendo 10% do isômero Z correspondente como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 443,08 [M+H]+. Exemplo 225 Ácido (E)-4'-(1-(4-flúor-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxilico
Figure img0242
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, (E)-5-(3-(4- bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 224, etapa 4) foi reagida com ácido 4-carbóxi fenilborônico na presença de aduto de diclorometano dicloro(1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno) paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo contendo 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 485,19 [M+H] + . Exemplo 226 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0243
Etapa 1:3- ( 4-Bromof enil) -3- (4-cloro-2- metilfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 1, 5-bromo-2- metoxipiridina foi reagida primeiro com n-butil litio e posteriormente com 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2- metilfenil)-N-metóxi-N-metilpropanamida (Exemplo 138, etapa 3) para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 446, 03 [M+H]+. Etapa 2 :5- (3- ( 4-Bromof enil) -3- (4-cloro-2- metilfenil)propanoil)piridin-2(lH)-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3— (4 — bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(6-metoxipiridin-3- il)propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI+) = 432,019 [M+H]+. Etapa 3 :5- (3 - ( 4 - Bromof enil) - 3- (4-cloro-2- metilfenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—(3—(4— bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)propanoil)piridin- 2(lH)-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 446, 03 [M+H]+. Etapa 4: 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2- ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(4- bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)propanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCb para fornecer o composto titulo contendo 10% do isômero Z correspondente como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 461,05 [M+H]+. Exemplo 227 Ácido (E)-4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxilico
Figure img0244
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, 5—{3—(4— bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 226, etapa 4) foi reagida com ácido 4-carbóxi fenilborônico na presença de dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio(II) diclorometano adduct em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo contendo 10% do isômero Z correspondente como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 501,16 [M+H]+. Exemplo 228 2- (41 - (1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4- ilcarboxamido)acetato de (E)-metila
Figure img0245
A uma solução de ácido (E)-4'-(1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxilico (0,15 g, exemplo 227) em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados HATU (125 mg), diisopropiletilamina (155 mg) e cloridrato de glicina éster metilico (41,4 mg) e a mistura de reação foi agitada por 3 horas e meia a temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada sobre água e acetato de etila e as camadas foram separadas. The aqueos layer foi extraida com 2 times com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas 2 vezes com água e um vez com salmoura, secas sobre MgSOo filtradas, tratadas com gel de silica e evaporadas. O composto foi purificado por duas cromatografias de gel de silica sobre uma coluna de 20 g e coluna de 10 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclorometano : metanol (100 : 0 a 90 : 10) para fornecer o composto titulo (0,122 g) como uma espuma marrom clara, MS (ESI + ) : m/z = 572, 19 [M+H]+. Exemplo 229 Ácido (E)-2-(4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-ilcarboxamido)acético
Figure img0246
A uma solução de acetato de (E)-metil 2-(4’-(l- (4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-ilcarboxamido) (0,1 g, exemplo 228) em dioxano (1 mL) e água (1 mL) foi adicionado monohidrato de hidróxido de litio (9,17 mg) e a solução limpida foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas e meia. A solução foi então evaporada e diluida com 2 mL de água. A solução limpida foi tratada com algumas gotas de HC1 1M. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto titulo (62 mg) como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 556, 16 [M+H]+. Exemplo 230 (E)-N-((lH-tetrazol-5-il)metil)-4'-(1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxamida
Figure img0247
Em analogia ao Exemplo 228, ácido (E)-4'- (1-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)propil)bifeni1-4-carboxilico (Exemplo 227) foi reagido com 5-aminometiltetrazol na presença de HATU para fornecer o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 582,2 [M+H] + . Exemplo 231 Ácido trans-4-{4-[1-(2-Cloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- 15 propil]-2-flúor-benzoilamino}-ciclohexano carboxilico
Figure img0248
Etapa 1: Éster metilico do ácido trans-4-{4-[1- (2-Cloro-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- 3-oxo-propil]-2-flúor-benzoilamino}-ciclohexano
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4—(l— (2-clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-fluorbenzóico (Exemplo 216, etapa 4) foi acoplado ao cloridrato do éster metilico do ácido trans-4- amino-ciclohexilcarboxilico empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI+): m/z = 553,3 [M+H]+. Etapa 2: Ácido trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2- flúor-benzoilamino}-ciclohexano carboxilico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-flúor- benzoilamino}-ciclohexano carboxilico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI- ): m/z = 537,3 [M-H]-. Etapa 3: Ácido trans-4-{4-[1-(2-Cloro-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3- il)-propil]-2-flúor-benzoilamino}-ciclohexano carboxilico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido trans- 4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-flúor-benzoilamino}- ciclohexano carboxilico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo 13% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 552,3 [M+H] + . Exemplo 232 (E)-4-(1-(2-Clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3-il)propil) -2-flúor-A7- (2- metóxietil)benzamida
Figure img0249
Etapa 1: 4-(1-(2-Clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-flúor-N- (2- metóxietil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-(l- (2-clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,β-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-fluorbenzóico (Exemplo 216, etapa 4) foi acoplado à 2-metóxietilamina empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 471,1 [M+H] + . Etapa 2 :(E) - 4- (1- (2-Clorofenil) - 3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-2-flúor-N- (2-metóxietil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(l-(2- clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il) -3- oxopropil)-2-flúor-N-(2-metóxietil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 486,2 [M+H]+. Exemplo 233 (E)-4- (1- (2-Clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-ciclopropil-2- fluorbenzamida
Figure img0250
Etapa 1: 4-(1-(2-Clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il) -3-oxopropil) -TV-ciclopropil-2- fluorbenzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-(l- (2-clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-fluorbenzóico (Exemplo 216, etapa 4) foi acoplado a ciclopropilamina empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 453, 1 [M+H]+. Etapa 2 :(E) - 4- (1- (2-Clorofenil) - 3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-N-ciclopropil-2-fluorbenzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(l-(2- clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-N-ciclopropil-2-fluorbenzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo 4% do isômero Z correspondente como um sólido ceroso incolor, MS (ESI + ) : m/z = 468,2 [M+H]+. Exemplo 234 (E)-4-(1-(2-Clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N- (2,2,2-trifluoretil)benzamida
Figure img0251
Etapa 1: 4-(1-(2-Clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil) -2-flúor-N-(2,2,2- trifluoretil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-(l- (2-clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-fluorbenzóico (Exemplo 216, etapa 4) foi acoplado à 2,2,2-triflúor-etilamina empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 495,1 [M+H] + . Etapa 2 :(E) - 4- (1- (2-Clorofenil) - 3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-2-flúor-N-(2,2,2-trifluoretil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(l-(2- clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-flúor-N- (2,2,2-trifluoretil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOs para fornecer o composto titulo contendo 8% do isômero Z correspondente a um sólido ceroso incolor, MS (ESI + ) : m/z = 510,2 [M+H] + . Exemplo 235 Ácido 3-{3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- fenóxi}-benzóico
Figure img0252
Etapa 1: Éster metilico do ácido 3-{3-flúor-4- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -fenóxi } -benzóico
Em analogia ao Exemplo 222, etapa 1, 5—[3—(2— flúor-4-hidróxi-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-lH- piridin-2-ona (Exemplo 221, etapa 5) foi reagida com ácido 3-metóxicarbonil fenilborônico em diclorometano na presença de acetato de cobre (II), piridina e ar para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 500,3 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 3-{3-flúor-4-[3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenóxi}- benzóico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 3-{3-flúor-4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenóxi}- benzóico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 486, 3 [M+H]+. Etapa 3: 3-{3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- fenóxi}-benzóico acid
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 3—{3— flúor-4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l- o-tolil-propil ] -fenóxi } -benzóico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOβ para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 501,2,2 [M+H]+. Exemplo 236 Ácido 3'-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3- (1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-2-carboxilico
Figure img0253
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, 5—{3—(4— bromo-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolilpropil } -l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 193, etapa 4) foi reagida com ácido 2-carbóxi fenilborônico na presença de aduto de diclorometano de dicloro(l,l'-bis(difenilfosfino)- ferroceno)paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo contendo 10% do isômero Z correspondente como um sólido marrom claro, MS (ESI-): m/z = 483,1 [M-H]-. Exemplo 237 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1- [ (E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0254
Etapa 1:(E)-3-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-1-(6- metóxi-piridin-3-il)-propenona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 1, 5-acetil-2- metoxipiridina foi reagida com 4-cloro-2-fluorbenzaldeido na presença de hidróxido de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor. MS (ESI + ) : m/z = 292,1 [M+H]+. Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor- fenil) -1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 193, etapa 1, ácido 4- bromobenzenoborônico foi primeiro reagido com dietilzinco. 0 produto dessa reação foi tratado com (E)-3-(4-cloro-2- flúor-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona para fornecer o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 449, 9 [M+H]+. Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor- fenil) -propionil]-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromofenil) -3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)- propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um pó esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 435,8 [M+H]+. Etapa 4: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor- fenil) -propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—[3—(4— bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-propionil]-1H- piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 450,0 [M+H]+. Etapa 5: 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor- fenil) -1-[ (E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2- ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5— [3— (4 — bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-propionil]-1-metil- lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo 12% do isômero Z correspondente como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI + ) : m/z = 463,0 [M+H]+. Exemplo 238 4'-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico acid
Figure img0255
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, 5—{3—(4— bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 237, etapa 5) foi reagida com ácido 4-carbóxi fenilborônico na presença de aduto de diclorometano dicloro (1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno)paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M de solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo contendo 12% do isômero Z correspondente como um sólido esbranquiçado, MS (ESI-): m/z = [M-H]-. Exemplo 239 e 240 (+)-5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2- ona e (-)-5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0256
A separação de 5-{ 3-(4-bromo-f enil)-3-( 4-cloros- flúor-fenil) -1-[ (E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona (Exemplo 237) por HPLC quiral em uma coluna Chiralpak-AD empregando uma mistura de solvente de n- heptano/etanol (7/3 v/v) forneceu (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)- 3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1- metil-lH-piridin-2-ona, MS (ESI+): m/z = 463,02 [M+H]+ como um sólido branco e (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2- flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona, MS (ESI + ) : m/z = 463,02 [M+H]+ como um sólido branco. Exemplo 241 Ácido (+)-4'-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0257
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, ( + )—5—{3— (4 — bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 239) foi reagido com ácido 4-carbóxi fenilborônico na presença de aduto diclorometano dicloro (1,1'- bis(difenilfosfino)-ferrocene)paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo como sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 505,3 Exemplo 242 Ácido (-)-4'-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0258
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, (—)—5—{3—(4— bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 240) foi reagido com ácido 4-carbóxi fenilborônico na 10 presença de aduto de diclorometano dicloro(1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno)paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo como sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 505,1 [M+H]+. Exemplo 243 (E)-5-(3-(4-Bromofenil)-3-(2-fluorfenil)-1- (hidroxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0259
Etapa 1:(E) - 3- (2-f lúor-fenil) -1- ( 6-metóxi- piridin-3-il)-propenona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 1, 5-acetil-2- metoxipiridina foi reagida com 2-fluorbenzaldeido na presença de hidróxido de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 258,2 [M+H] +. Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-flúor-fenil)-1- (6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-3-(2- flúor-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona foi reagida com ácido 4-bromo fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e NaHCCb em dioxano e água a 60 °C para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 414,1 [M+H]+. Etapa 3 :5- (3- (4-Bromofenil) -3- (2- fluorfenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-bromo- fenil) -3- (2-flúor-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan- l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4- dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 400,0 [M+H]+. Etapa 4: 5- [3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-flúor-fenil) - propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5-(3-(4- bromofenil)-3-(2-fluorfenil)propanoil) -piridin-2(1H)-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 414,0 [M+H]+. (E)-5-(3-(4-Bromofenil)-3-(2- fluorfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H) - ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-[3-(4- bromo-fenil)-3-(2-flúor-fenil)-propionil]-1-metil-lH- piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 429, 0 [M+H] + . Exemplo 244 Ácido (E)-4'-(1-(2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4- carboxilico
Figure img0260
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, (E)-5-(3-(4- bromofenil)-3-(2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 243, etapa 5) foi reagido com ácido 4-carbóxi fenilborônico na presença de aduto de diclorometano dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno)paládio(II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo como um sólido marrom claro, MS (ESI-) : m/z = 469, 1 [M-H]'. Exemplo 245 (E)-4-(1-(2-Clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6~oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-etil-2- fluorbenzamida
Figure img0261
Etapa 1: 4-(1-(2-Clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-etil-2- fluorbenzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-(l- (2-clorofenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-2-fluorbenzóico (Exemplo 216, etapa 4) foi acoplado com cloridrato de etilamina empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 441,3 [M+H]+. Etapa 2 :(E) -4 - (1- (2-Clorofenil) -3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-N-etil-2-fluorbenzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(l-(2- clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)-N-etil-2-fluorbenzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 para fornecer o composto titulo contendo 4% do isômero Z correspondente a um sólido ceroso incolor, MS (ESI + ) : m/z = 456,2 Exemplo 246 (E)-N- (2-Acetamidoetil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil) benzamida
Figure img0262
Etapa 1: N-(2-Acetilamino-etil)-4-[3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[3- (l-metil-6-oxo-l,β-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com N- acetiletileno diamina empregando reagente BOP em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 460,4 [M+H] + . Etapa 2 :(E) -N- (2-Acetamidoetil) -4- (3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N-(2- acetilamino-etil)-4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOs para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 475,2 [M+H] + . Exemplo 247 4-((E)-3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N- ((S)-2- hidroxipropil)benzamida
Figure img0263
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com (R)-(-)-l-amino-2-propanol empregando reagente BOP em tetraidrofurano. O produto dessa reação foi reagido em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCOa para fornecer o composto titulo contendo 5% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 448,2 + . Exemplo 248 4-((E)-3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-2- hidroxipropil)benzamida
Figure img0264
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com (S)-(+)-l-amino-2-propanol empregando reagente BOP em tetraidrofurano. O produto dessa reação foi reagido em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo contendo 5% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 448,2 [M+H]+. Exemplo 249 (E)-5-(3-(2-Clorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0265
Etapa 1: 3-(2-Cloro-fenil)-3-(4-metanosulfonil- fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-3-(2- cloro-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 197, etapa 1) foi reagida com ácido 4-(metilsulfonil) fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo- octadieno) ródio (I) e NaHCCb em dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 430, 1 [M+H]+. Etapa 2 :5 - [3 - (2-Cloro-fenil) - 3- (4- metanosulfonil-fenil)-propionil]-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(2-clorofenil) -3-(4-metanosulfonil-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3- il)-propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 416,0 [M+H]+. Etapa 3 :5 -[3- (2-Cloro-fenil) - 3- (4- metanosulfonil-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5-[3-(2- cloro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-1H- piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 430,1 [M+H]+. Etapa 4 :(E) - 5- (3 - (2-Clorofenil) -1- (hidróxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3— (2 — cloro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-1-metil- lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI+): m/z = 445,2 [M+H]+. Exemplo 250 (E)-5,5'-(1-(2-Clorofenil)-3- (hidroxiimino)propano-1,3-diil)bis(l-metilpiridin-2(1H)- ona)
Figure img0266
Etapa 1: 3-(2-Cloro-fenil)-1,3-bis-(6-metóxi- piridin-3-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-3-(2- cloro-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 197, etapa 1) foi reagida com ácido 2-metóxi-5- piridinaborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo- octadieno) ródio (I) e NaHCOs em dioxano e água a 60 °C para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 381,1 [M+H]+. Etapa 2: 5,5'-[1-(2-Clorofenil)-3-oxopropano-l,3- diil]dipiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(2-clorofenil) -1,3-bis-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona foi reagida com HCL aguoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranguiçado, MS (ESI + ) : m/z = 355,1 [M+H]+. Etapa 3: 5,51-(2-Clorofenil)-3-oxopropano-l,3- diil]bis(l-metilpiridin-2(1H)-ona)
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5,5'-[l-(2- clorofenil)-3-oxopropano-l,3-diil]dipiridin-2(1H)-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 383,1 [M+H]+. Etapa 4 :(E)-5,5'-(l - (2-Clorof enil) -3- (hidróxiimino)propano-1,3-diil)bis(l-metilpiridin-2(1H)- ona)
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5,5' —[1—(2 — clorofenil)-3-oxopropano-l,3-diil]bis(l-metilpiridin-2(1H)- ona) foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido esbranguiçado, MS (ESI + ) : m/z = 398,1 [M+H] + . Exemplo 251 (E)-4'-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carbonitrila
Figure img0267
Em analogia ao Exemplo 166, etapa 1, 5—{3—(4— bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 226, etapa 4) foi reagida com ácido 4-ciano fenilborônico (CAS RN: [126747-14-6]) na presença de aduto de diclorometano dicloro(1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) em uma mistura de 1,4-dioxano, água e 2 M solução aquosa de carbonato de sódio para fornecer o composto titulo contendo 10% do isômero Z correspondente como um sólido branco, MS (ESI+) : m/z = 482,16 [M+H]+. Exemplo 252 3-Bromo-5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[ (E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0268
Etapa 1:(R)-3-Bromo-5-(3-(4-bromofenil)-3-o- tolilpropanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
A uma solução de (R)-5-(3-(4-bromofenil)-3-o- tolilpropanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (0,1 g, exemplo 223) em DMF (1 mL) foram adicionados piridina (217 μL) e então bromo (12,6 μL) em gotas. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e vinte e cinco minutos. A mistura de reação foi derramada sobre água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada 5 aquosa foi extraida 2 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e um vez com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de silica e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia (SÍO2, n-heptano/acetato de etila 100 : 0 10 para 50 : 50) para fornecer o composto titulo como um sólido marrom claro (0,093 g; 78%), MS (ESI + ) : m/z = 489,0 [M+H]+. Etapa 2: 3-Bromo-5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona
A uma suspensão de (R)-3-bromo-5-(3-(4- bromofenil)-3-o-tolilpropanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona em etanol (2,5 mL) e água (0,1 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (30,9 mg) e cloridrato de hidroxilamina (32,0 mg) e a mistura de reação foi agitada ao refluxo (temperatura do banho de óleo de 100 °C) por 2 horas. A mistura de reação foi derramada sobre água e diclorometano e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, 25 secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, tratadas com gel de silica e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (10 g coluna de gel de silica, CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de 30 etila (100 : 0 para 50 : 50) para fornecer o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 504,99 [M+H]+. Exemplos 253 e 254 Éster metilico do ácido (-)-({ 4'-[1-(4-Cloro-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- acético e éster metilico do ácido (+)-({4'-[1-(4-cloro-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- acético
Figure img0269
A separação de 2-(4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-ilcarboxamido)acetato de (E)-metila (Exemplo 228) por HPLC quiral em uma coluna Chiralpak-AD empregando uma mistura de solvente de n-heptano : 2- propanol (3 : 2 v/v) forneceu éster metilico do ácido (-)- ( {4'-[1-(4-cloro-2-meti1-fenil)-3-[ (E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4- carbonil}-amino)-acético como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 572,19 [M+H]+ e éster metilico do ácido ( + )- ({4'-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4- carbonil}-amino)-acético como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 572, 19 [M+H]+. Exemplo 255 Ácido (-)- ( {4'-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético
Figure img0270
Em analogia ao Exemplo 229, a partir de éster metilico do ácido (-)-({4'-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético foi preparado o composto título como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 558,18 [M+H]+. Exemplo 256 Ácido (+)-({4'-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- 15 propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- acético
Figure img0271
Em analogia ao Exemplo 229, a partir de éster metilico do ácido (+)-({4'-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [ (E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 558,18 [M+H]+. Exemplo 257 5 Éster metilico do ácido ({4'-[1-(4-flúor-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético
Figure img0272
Em analogia ao Exemplo 228, a partir do ácido (E)-4'-(1-(4-flúor-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4- carboxilico (Exemplo 225) e cloridrato de éster glicina- metilico foi preparado o composto titulo como uma espuma marrom clara, MS (ESI + ) : m/z = 556,22 [M+H]+. Exemplo 258 Ácido ({4'-[1- (4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carbonil)-amino)-acético
Figure img0273
Em analogia ao Exemplo 229, a partir de éster metilico do ácido ({4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,β-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético (Exemplo 225) foi preparado o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 'ã^2.r2A [M+H]+. Exemplo 259 5 —{3 — (4'-Amino-bifenil-4-il)-3-(4-flúor-2-metil- 10 fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2- ona
Figure img0274
Em analogia ao Exemplo 166, a partir de (E)-5-(3- (4-bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 224) e éster do ácido 4-amino fenilborônico pinacol (CAS RN: [214360-73-3]) foi preparado o composto título como uma espuma marrom clara, MS (ESI + ) : m/z = 456,21 [M+H]+. Exemplo 260 5-{3-(4-flúor-2-metil-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-[4'-(1 hora-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]- propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0275
A uma solução de (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4- flúor-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin- 2(lH)-ona (0,1 g, exemplo 224) em dioxano (1 mL) foi adicionado aduto de diclorometano [1,1*— bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (CAS RN: [95464-05-4]) (9,21 mg), ácido 4-(lH-tetrazol-5-il) fenilborônico (64,3 mg, CAS RN: [179942-55-3]), água (0,65 mL) e solução aquosa 2M de carbonato de sódio (338 μL) e a mistura de reação foi aquecida por 23 horas a 80°C. A mistura de reação foi derramada sobre solução aquosa de ácido cítrico a 10% e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de gel de sílica empregando um sistema de MPLC (20 g coluna de gel de sílica, CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de diclorometano : metanol (100 : 0 para 75 : 25) . O produto foi purificado uma segunda vez por HPLC de preparação (coluna phenomenex gemini) com gradiente de acetonitrila : água (contendo 0,5% de ácido fórmico) (10: 90 para 98 : 2) para render o composto titulo contendo 10% do isômero Z correspondente como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 509,21 [M+H]+. Exemplo 261 e 262 (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o- tolilbutan-2-ona oxima e (Z,R) -4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2- ona oxima
Figure img0276
Etapa 1: (R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4- o-tolilbutan-2-ona A -78°C, a uma solução de 4-metilpiridina (308 mg) em THF (7 mL) n-butil litio (1,6 M em hexano, 2,07 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida lentamente para temperatura ambiente, agitada por 1 hora naquela temperatura, e resfriada novamente para -78°C. (R)-3-(4- Bromofenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolilpropanamida (Exemplo 142, etapa 1; 400 mg) em THF (3 mL) foi adicionada lentamente e a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura foi derramada em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) , as fases foram separadas, e a inorgânica foi extraida com EtOAc (2 x 10 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. 0 material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (30% to 60% EtOAc em n-heptano para CH2Cl2/MeOH 9:1) para render o composto titulo como um óleo amarelo (220 mg, 51%), MS (ESI+): m/z = 394,0 ([M+H]+, IBr) . Etapa 2: (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)- 4-o-tolilbutan-2-ona oxima e (Z,R)-4 -(4-bromofenil)-1- (piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de (R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO2 foi preparada (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o- tolilbutan-2-ona oxima como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 409, 0908 ([M+H]+, IBr) e (Z,R)-4-(4-bromofenil)-1- (piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona oxima como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 409,0909 ( [M+H] + , IBr) . Exemplo 263 (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-2-il)-4-o- tolilbutan-2-ona oxima
Figure img0277
Etapa 1: (R)-4-(4-Bromofenil)-1-(piridin-2-il)-4- o-tolilbutan-2-ona
Em analogia ao Exemplo 261, etapa 1, a partir de (R)-3-(4-bromofenil)-N-metóxi-W-metil-3-o-tolilpropanamida (Exemplo 142, etapa 1) e 2-metil-piridina foi preparado o composto título como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 394,0 ( [M+H]+, IBr) . Etapa 2: (E,R)-4-(4-Bromofenil)-1-(piridin-2-il)- 4-o-tolilbutan-2-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de (R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-2-il)-4-o-tolilbutan-2-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 409,0904 ([M+H]+, lBr) . Exemplo 264 (E,R)-1-(2-Metil-piridin-4-il)-3-(4-morfolin-4- il-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0278
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (E,R)-3- (4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan- l-ona oxima (Exemplo 142) e morfolina foi preparada (E,R)- 1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima como um semissólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 416,3 ( [M+H]+) . Exemplo 265
Éster etilico do ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)- Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- fenil}-piperidina-4-carboxilico
Figure img0279
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (E,R)-3- (4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l- ona oxima (Exemplo 142) e piperidina-4-carboxilato de etila 5 empregando carbonato de césio ao invés de t-butilato de sódio as base em dioxano ao invés de tolueno foi preparado o éster etílico do ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina- 4-carboxílico como um semissólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 10 486, 5 ( [M+H]+) . Exemplo 266 Ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4- carboxilico
Figure img0280
Em analogia ao Exemplo 75, a partir do éster etilico do ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil]-piperidina-4- carboxilico foi preparado o ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- fenil}-piperidina-4-carboxilico como uma espuma amarela clara, MS (ESI-): m/z = 456,2 ([M-H]”). Exemplo 267 (E,R)-3-{4-[(2-Metóxi-etil)-metil-amino]-fenil}- 1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0281
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (E,R)-3- (4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il) -3-o-tolil-propan- l-ona oxima (Exemplo 142) e 2-metóxi-N-metiletanamina foi preparada (E,R)— 3 —{4 —[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-fenil}- 1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 418,4 ([M+H]+). Exemplo 268 (E,R)-3-{4-[ (2-Hidróxi-etil)-metil-amino]-fenil}- 1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0282
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (E,R)-3- (4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan- l-ona oxima (Exemplo 142) e 2-(metilamino)etanol foi preparada (E,R)-3-{4-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]- fenil}-l-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 404,3 ( [M+H]+) . Exemplo 269 (E,R)-3-[4-(4-Hidroximetil-piperidin-l-il)- fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0283
Etapa 1: (R)-3-[4-(4-Hidroximetil-piperidin-1- il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (R)-3-(4- bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona (Exemplo 142, etapa 2) e piperidin-4-il-metanol foi preparada (R)-3-[4-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-fenil]- 1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 429, 3 ([M+H]+). Etapa 2: (E,R)-3-[4-(4-Hidroximetil-piperidin-l- il) -fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-3-[4-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCO3 foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 444 , 4 ( [M+H] +) . Exemplo 270 (E,R)-3-[4-(3-Metóxi-azetidin-l-il)-fenil]-1- (2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0284
Etapa 1:(R) -3- [4 - (3-Metóxi-azetidin-l-il) - fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (R)-3-(4- bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona (Exemplo 142, etapa 2) e cloridrato de 3- metoxiazetidina na presença de aduto de clorofórmio tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (X-PHOS) e carbonato de césio em t-butanol foi preparada (R)-3-[4-(3- metóxi-azetidin-l-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 401,3 ( [M+H]+) . Etapa 2:(E,R)-3-[4-(3-Metóxi-azetidin-l-il)- fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de (R)-3-[4-(3-metóxi-azetidin-l-il)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHCCh foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 416,3 ( [M+H]+. Exemplo 271 (E,R)-3-[4-(l,l-Dioxo-lX6~tiomorfolin-4-il)- fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0285
Etapa 1: (R)-3-[4-(1,l-Dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4~ il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (R)-3-(4- bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona (Exemplo 142, etapa 2) e tiomorfolina 1,1-dioxida na presença de aduto de clorofórmio tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenil (X-PHOS) e carbonato de césio em t- butanol foi preparada (R)-3-[4-(1,l-dioxo-llambda6- tiomorfolin-4-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 449,2 ( [M+H] +) . Etapa 2: (E,R)-3-[4-(1,l-Dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4- il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)—3—[4—(1,1-dioxo-1lambda6-1iomorfolin-4-il)-fenil]-1- (2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHC03 foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 464,2 ( [M+H]T) . Exemplo 272 Ácido 4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzóico
Figure img0286
Etapa 1: Éster metilico do ácido 4-[(R)-3-(2- Metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzóico
A uma solução de (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (Exemplo 142, etapa 2, 100 mg) em metanol (1,5 mL) e acetato de etila (1,5 mL) foram adicionados aduto de diclorometano [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (11) (10 mg), trietilamina (53,3 μL) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 130°C por 20 horas sob uma atmosfera de monóxido de carbono (7 mPa). Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com acetato de etila (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (acetato de etila/n-heptano 0:1 para 1:0) para render o composto titulo como um óleo incolor (95 mg, 87%), MS (ESI + ) : m/z = 374,1 ( [M+H] +) . Etapa 2: Ácido 4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzóico
A uma solução de éster metilico do ácido 4- [ (R) - 3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzóico (98 mg) em tetraidrofurano (3 mL) foi adicionada solução aquosa 1 M de hidróxido de litio (2,62 mL) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etila foram adicionados, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com acetato de etila (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para render ácido 4- [ (R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3- oxo-l-o-tolil-propil]-benzóico como um sólido branco. Essa foi reagida em analogia ao Exemplo 132, etapa 6 com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido branco (98 mg, 60%), MS (ESI”): m/z = 372,9 ([M-H]” ) • Exemplo 273 N- (2-Hidróxi-etil)-4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzamida
Figure img0287
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4- [(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o- tolil-propil ] -benzóico (Exemplo 272) foi acoplado com 2- aminoetanol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 418,3 [M+H]+. 5 Exemplo 274 N- (2-Hidróxi-etil)-4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-N-metil-benzamida
Figure img0288
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4- 10 [(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o- tolil-propil ] -benzóico (Exemplo 272) foi acoplado com 2- (metilamino)etanol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto título como um 15 sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 432,4 [M+H]+. Exemplo 275 4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-N-((S)-2-hidróxi-propil)-benzamida
Figure img0289
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4- [(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o- tolil-propil ] -benzóico (Exemplo 272) foi acoplado com (S)- 5 l-aminopropan-2-ol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 432,4 [M+H] + . Exemplo 276 Ácido trans-4-{4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}- ciclohexano carboxilico
Figure img0290
Etapa 1: Éster metilico do ácido 4—{4—[(R)—3— [(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil propil] -benzoilamino}-ciclohexano carboxilico
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4- [(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-l-o- tolil-propil]-benzóico (Exemplo 272) foi acoplado com cloridrato de trans-metil 4-aminociclohexano carboxilato empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um óleo viscoso amarelo claro. Etapa 2 :Ácido trans-4-{4-[ (R) -3 - [ (E) - Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- benzoilamino}-ciclohexano carboxilico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}- ciclohexano carboxilico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI-): m/z = 498,2 [M-H]’. Exemplo 277 4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-N,N-dimetil-benzamida
Figure img0291
Etapa 1: N,N-Dimetil-4-[(R)-3-(2-metil-piridín-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4- [ (R) -3- (2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- benzóico (intermediário do exemplo 272, etapa 2) foi acoplado com cloridrato de dimetilamina empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto título como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI + ) : m/z = 387,2 [M+H] + . Etapa 2: 4-[ (R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-N,N-dimetil-benzamida
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir N, N-dimetil-4-[ (R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolil-propil ]-benzamida e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 402,4 ( [M+H]+) . Exemplo 278 4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-N-metil-benzamida
Figure img0292
Etapa 1: N-Metil-4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)- 3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4- [(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- benzóico (intermediário do exemplo 272, etapa 2) foi acoplado com metilamina empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto título como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 373,1 [M+H] + . Etapa 2: 4-[ (R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-N-metil-benzamida
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir N- metil-4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzamida e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI+): m/z = 388,2 ( [M+H]+) . Exemplo 279 Ácido l-{4- [ (R) -3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-azetidina-3- carboxilico
Figure img0293
Etapa 1: Ácido 1-{4-[(R)-3-(2-Metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-azetidina-3-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (R)-3-(4- bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona (Exemplo 142, etapa 2) e cloridrato de metil azetidina- 3-carboxilato na presença de aduto de clorofórmio tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) , 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil e carbonato de césio em t-butanol foi preparado éster metilico do ácido 1-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo- l-o-tolil-propil] -fenil}-azetidina-3-carboxilico. Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 1-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo- l-o-tolil-propil ]-fenil}-azetidina-3-carboxílico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como uma espuma amarela. Etapa 2: Ácido l-{4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-azetidina- 3-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de ácido 1—{4—[(R)—3 —(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-fenil}-azetidina-3-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 430,3 ([M+H]+). Exemplo 280 Ácido 2-clorometil-3-{4-[(R)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- fenilamino}-propiônico
Figure img0294
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de ácido l-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil] -fenil}-azetidina-3-carboxilico (Exemplo 279, etapa 1) e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 466,2 ([M+H]+). Exemplo 281 Ácido 1-{4-[(S)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4- carboxilico
Figure img0295
Etapa 1: Ácido 1-{4-[(S)-3-(2-Metil-piridin-4- 11)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (S)-3-(4- bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona e piperidina-4-carboxilato de etila na presença de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) , 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil e t- butóxido de sódio em tolueno foi preparado éster etilico do ácido l-{4-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolil-propil] -fenil}-piperidina-4-carboxilico.
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, a partir de éster etilico do ácido l-{4-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)- 3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilico na presença de solução aquosa 1 M de hidróxido de litio em tetraidrofurano foi preparado o ácido 1-{4-[ (S)-3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico como um sólido amarelo claro, MS (ESI’) : m/z = 441,3 ([M-H]’). Etapa 2: Ácido 1-{4-[ (S)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina- 4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 1-{4 - [ (S)—3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-fenil}-piperidina-4-carboxilic e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI-): m/z = 456, 3 ([M-H]’). Exemplo 282 Ácido 4- [ (S)-1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzóico
Figure img0296
Etapa 1:(S) -3- ( 4-Bromo-fenil) - 3- (4-cloro-2- metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona
A separação de 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2- metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona (Exemplo 138, etapa 4) por HPLC quiral (Chiralcel OD, heptano/isopropanol 3:1) produziu (S)-3-(4-bromo-fenil)-3- (4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l- ona (óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 428,0 ([M+H]+)) e (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona (óleo amarelo claro, MS (ESI+): m/z = 428,0 ( [M+H]+) ) . Etapa 2: 4-[ (S)-1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzóico Éster metilico do ácido
Em analogia ao Exemplo 272, etapa 1, a partir de (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-meti1-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona e aduto de diclorometano [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II) na presença de trietilamina e gás monóxido de carbono foi preparado o composto titulo como uma espuma vermelha clara, MS (ESI + ) : m/z = 408,3 ([M+H]+). Etapa 3: Ácido 4-[ (S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)- 3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzóico
Em analogia ao Exemplo 272, etapa 2, a partir do éster metilico do ácido 4-[ (S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- (2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzóico na presença da solução aquosa 1 M de hidróxido de litio foi preparado o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI") : m/z = 392,0 ( [M-H] ’) . Etapa 4: Ácido 4- [ (S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- benzóico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir ácido 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin- 4-il)-3-oxo-propil]-benzóico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI+): m/z = 409,3 ( [M+H] +) . Exemplo 283 4-[ (S)-1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N,N-dimetil- benzamida
Figure img0297
Etapa 1: 4-[(S)-1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-N,N-dimetil-benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4- [(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3- oxo-propil]-benzóico (Exemplo 282, etapa 3) foi acoplado com cloridrato de dimetilamina empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI + ) : m/z = 421,1 [M+H] + . Etapa 2: 4-[(S)-1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N,N-dimetil- benzamida
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir 4- [ (S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-meti1-piridin-4-il)-3- oxo-propil]-N,N-dimetil-benzamida e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto título como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 436,3 ( [M+H] +) . Exemplo 284 Ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico
Figure img0298
Etapa 1: Ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (R)-3-(4- bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin- 4-il)-propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1) e piperidina-4- carboxilato de etila na presença de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila e t- butóxido de sódio em tolueno foi preparado o éster etilico do ácido l-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil- piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4- carboxilico.
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, a partir do éster etilico do ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)- 3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4 - carboxilico na presença da solução aquosa 1 M de hidróxido de litio em tetraidrofurano foi preparado o ácido 1—{4— [(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3- oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilico como um sólido amarelo, MS (ESI’): m/z = 475, 1 ([M-H]”). Etapa 2: Ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 1—{4—[(R)—1—(4-cloro-2-meti1-fenil)-3-(2-metil- piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um semissólido amarelo, MS (ESI”) : ra/z = 490,3 ( [M-H]”) . Exemplo 285 Ácido l-{4-[(S)-l-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico
Figure img0299
Etapa 1: Ácido 1-{4-[(S)-1-(4-Cloro-2-metil- fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (S)-3-(4- bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin- 4-il)-propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1) e piperidina-4- carboxilato de etila na presença de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil e t- butóxido de sódio em tolueno foi preparado o éster etilico do ácido 1-{4-[ (S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil- piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4- carboxilico.
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, a partir do estér etilico do ácido 1-{4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)- 3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil]-piperidina-4- carboxilico na presença da solução aquosa 1 M de hidróxido de litio em tetraidrofurano foi preparado o ácido 1—{4 — [(S)—1—(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3- oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilico como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 477,2 ([M+H]+). Etapa 2: Ácido l-{4-[(S)-1-(4-Cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-fenil]-piperidina-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 1 — {4—[(S)—1—(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil piridin-4-il) -3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI-): m/z = 490,3 ([M-H]-). Exemplo 286 Éster dietilico do ácido 2-{4-[(S)-3-[(E)- Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- fenil}-malônico
Figure img0300
Etapa 1:(S) -3- (4-Bromo-fenil) -1- (2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de (S)-3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil- propionamida (Exemplo 142, etapa 1) e 4-bromo-2- metilpiridina foi preparado o composto titulo como sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 394,0 ([M+H]+, lBr) . Etapa 2: Éster dietilico do ácido 2-{4-[(S)-3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-malônico
A uma solução de (S)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (600 mg) em malonato de dietila (11 mL) foram adicionados hidreto de sódio (124 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (81,4 mg) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (26,5 mg) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 135°C por 1 hora e meia. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etila foram adicionados, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com acetato de etila (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (10% a 70% de acetato de etila em n-heptano) para render o composto titulo como um óleo amarelo claro (514 mg, 71%), MS (ESI + ) : m/z = 474,3 ([M+H]+). Etapa 3: Éster dietilico do ácido 2-{4-[(S)-3- [(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil] -fenil}-malônico
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir do éster dietilico do ácido 2-{4-[(S)-3-(2-metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-malônico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma mistura de isômeros E e Z (2,7:1) como um óleo branco, MS (ESI + ) : m/z = 489,3 ([M+H]+. Exemplo 287 (R)-3-(4-Etinil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)- 3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0301
Etapa 1: (R)-1-(2-Metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- 3-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-propan-l-ona
A uma solução de (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (Exemplo 142, etapa 2, 150 mg) em piperidina (3 mL) foram adicionados sob argônio iodeto de cobre (I) (3,6 mg) e tetracis- trifenilfosfina paládio(0) (22 mg). A mistura de reação foi aquecida a 50°C e etiniltrimetilsilano (480 μL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 50°C por toda noite. Água e éter t-butil metilico foram adicionados, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com éter t-butil metilico (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (15% a 50% acetato de etila em n-heptano) para render o composto titulo como um óleo amarelo claro (105 mg, 61%), MS (ESI + ) : m/z = 412,4 ( [M+H]+) . Etapa 2 :(R) - 3- (4-Etinil-fenil) -1- (2-metil piridin-4-il) -3-o-tolil-propan-l-ona
A uma solução de (R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3- o-tolil-3-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-propan-l-ona (100 mg) em metanol (5 mL) foi adicionada a 0°C carbonato de potássio (3,4 mg) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etila foram adicionados, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com acetato de etila (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (15% a 50% acetato de etila em n- heptano) para render o composto titulo como um óleo incolor (60 mg, 95%), MS (ESI + ) : m/z = 340,2 ([M+H]+) . Etapa 3 :(R) -3- (4-Etinil-fenil) -1- (2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-etini1-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 355,4 ( [M+H]+) . Exemplo 288 Ácido {4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético
Figure img0302
Etapa 1: Ácido (R)-2-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)- 3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)acético
Uma mistura de (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 142, etapa 2; 3,5 g, 8,88 mmol), malonato de dietila (67,5 g, 421 mmol) hidreto de sódio (724 mg, 18,1 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (475 mg, 518 μmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (155 mg, 518 μmol) foi aquecida a 135°C por 90 minutos. Após resfriamento a mistura de reação foi dividida entre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O residue foi dissolvido em água (13 mL) e ácido acético (19 mL, 19,8 mmol) então sob resfriamento ácido sulfúrico concentrado (11,9 g, 116 mmol) foi adicionado em gotas a uma temperatura abaixo de 30°C. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 16 horas, então dividida entre solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O residue foi dissolvido em tetraidrofurano (110 mL) , então após adição de solução aquosa 1 M de hidróxido de litio (350 mL, 350 mmol) e metanol (110 mL) a mistura de reação foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. Após adição de solução aquosa 1 M de sulfato hidrogenado de potássio (60 mL) e solução saturada, aquosa, de cloreto de amónio (100 mL) a mistura de reação foi extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Cromatografia (SiO2) produziu o composto titulo (1,96 g, 59%). Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 374,3 ([M+H]+). Etapa 2: {4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ácido acético
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir ácido {4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -fenil } -acético e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 389, 4 ( [M+H]+) . Exemplo 289 N- (2-Hidróxi-etil)-2-{4-[(R)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- fenil}-acetamida
Figure img0303
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido {4- [(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o- tolil-propil ] -fenil } -acético (Exemplo 288) foi acoplado com 2-aminoetanol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol- 1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 432,3 [M+H]+. Exemplo 290 Ácido 4'-{(R)-3-(2-Cloro-piridin-4-il)-3-[(E)- hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxilico
Figure img0304
carbamoil)-1-o-tolil-etil]-bifenil-4-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil- propionamida (Exemplo 142, etapa 1) e ácido 4- boronobenzóico foi preparado o composto titulo como uma espuma marrom clara, MS (ESI + ) : m/z = 404,2 [M+H]+. Etapa 2: Sal de litio do ácido 41 -[(R)-2-(metóxi- metil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-bifenil-4-carboxilico
A uma solução do ácido 4’-[(R)-2-(metóxi-metil- carbamoil)-1-o-tolil-etil]-bifenil-4-carboxilico (1,59 g) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionada solução de hidróxido de litio (0,067 M em 1,4-dioxano/água, 52,9 mL) , então a mistura de reação foi agitada por 10 minutos e concentrada em vácuo para fornecer o composto titulo. Etapa 3: Ácido 4'-[(R)-3-(2-cloro-piridin-4-il)- 3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir sal de litio do ácido 4'-[(R)-2-(metóxi-metil-carbamoil)-1-o- tolil-etil ] -bif enil-4-carboxílico, 2-cloro-4-iodopiridina e N,N-diisopropyletilamina foi preparado o composto título como uma espuma marrom, MS (ESI’) : m/z = 454 , 1 [M-H] . Etapa 4: Ácido 4 '-{ (R)-3-(2-cloro-piridin-4-il)- 3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 4'-[(R)-3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -bif enil-4-carboxí lico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto título como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI’) : m/z = 469,1 ( [M-H] ") . Exemplo 291 Ácido 4'- [ (R) -3-[(E)-Hidroxiimino]-l-o-tolil-3- (2-trifluormetil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico
Figure img0305
trifluormetil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir do sal de lítio do ácido 4'-[(R)-2-(metóxi-metil-carbamoil)-1- o-tolil-etil]-bifenil-4-carboxílico (Exemplo 290, etapa 2), 4-iodo-2-(trifluormetil)piridina e N,N-diisopropiletilamina foi preparado o composto título como uma espuma marrom, MS (ESI’) : m/z = 488, 3 [M-H]’. Etapa 2: 4'-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-1-o-tolil- 3-(2-trifluormetil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico acid
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir 4'- [(R)-3-oxo-l-o-tolil-3-(2-trifluormetil-piridin-4-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico acid e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma marrom clara, MS (ESI-): m/z = 503,0 ([M-H]-). Exemplo 292 Ácido 4'-{(R)-3- (2-Cloro-5-flúor-piridin-4-il)-3- [(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxilico
Figure img0306
Etapa 1: Ácido 4'-[(R)-3-(2-Cloro-5-flúor- piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir do sal de litio do ácido 4'-[(R)-2-(metóxi-metil-carbamoil)-1- o-tolil-etil]-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 290, etapa 2), 2-cloro-5-flúor-4-iodopiridina e N,N-diisopropiletilamina foi preparado o composto titulo como uma espuma esbranguiçada, MS (ESI-) : m/z = 472,1 [M-H] . Etapa 2: Ácido 4 '-{ (R)-3-(2-Cloro-5-flúor- piridin-4-il)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}- bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 4'-[(R)-3-(2-cloro-5-flúor-piridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI-): m/z = 487,2 ([M-H]"). Exemplo 293 Ácido 4'—{(R)-3-(5-Cloro-2-flúor-piridin-4-il)-3- [(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxilico
Figure img0307
Etapa 1:Ácido 4 ' — [(R)-3-(5-Cloro-2-flúor- piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir do sal de litio do ácido 4'-[(R)-2-(metóxi-metil-carbamoil)-1- o-tolil-etil]-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 290, etapa 2) e 5-cloro-2-flúor-4-iodopiridina a -90°C foi preparado o composto titulo como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI") : m/z = 472,0 [M-H]", Etapa 2: Ácido 4 1 - { (R)-3-(5-cloro-2-flúor- piridin-4-il)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil} - bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 4'-[(R)-3-(5-cloro-2-flúor-piridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolil-propil] -bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI’): m/z = 487,3 ([M-H]"). Exemplo 294 Ácido 4'-{(R)-3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-3- [(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxilico
Figure img0308
Etapa 1: Ácido 41 -[(R)-3-(2,6-dimetil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir do sal de litio do ácido 4'-[(R)-2-(metóxi-metil-carbamoil)-1- o-tolil-etil]-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 290, etapa 2) e 4-bromo-2,6-dimetilpiridina a -90°C foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI-) : m/z = 448,1 [M-H]-. Etapa 2: Ácido 4'-{(R)-3-(2,6-Dimetil-piridin-4- il)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 4'-[(R)-3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -bif enil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um semissólido branco, MS (ESI-) : m/z = 463,3 ( [M-H]-) . Exemplo 295 3-(4-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-1-ona oxima
Figure img0309
Etapa 1:3- (4-Bromo-fenil) -l-piridin-4-il- propenona
Em analogia ao Exemplo 11, etapa 1, a partir de 4-bromobenzaldeido e 4-acetilpiridina na presença de microesferas de hidróxido de sódio foi preparado o composto titulo como um sólido amarelo. Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o- tolil-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-propenona e ácido o- tolilborônico foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 380,1 ([M+H]+, lBr) . Etapa 3: 3-(4-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o- tolil-propan-j-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 395,1 ( [M+H]+, lBr) . Exemplo 296 Ácido 4 ' - [ (S)-1- (4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico
Figure img0310
Etapa 1: Ácido 4'-[(S)-1-(4-Cloro-2-metil-fenil)- 3- (2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1) e ácido 4-boronobenzóico foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela. Etapa 2: Ácido 4 ' - [ (S)-1-(4-Cloro-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- bifeni1-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 4'-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-meti1-piridin- 4-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI-): m/z = 483,1 ([M-H]-). Exemplo 297 Ácido 4' - [ (R) -1- (4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico
Figure img0311
Etapa 1: Ácido 4'-[(R)-1-(4-Cloro-2-metil-fenil)- 3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4- carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1) e ácido 4-boronobenzóico foi preparado o composto titulo como uma espuma marrom, MS (ESI + ) : m/z = 470, 1 ([M+H]+). Etapa 2: Ácido 41 -[(R)-1-(4-Cloro-2-metil-fenil)- 3- [ (E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 4'-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin- 4-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto título como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 485, 3 ([M+H]+). Exemplo 298 Ácido 4'-{(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-4-piridin-4- il-l-o-tolil-butil}-bifenil-4-carboxilico
Figure img0312
Etapa 1: (R)-4-(4-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il-4- o-tolil-butan-2-ona
A uma solução de 4-metilpiridina (308 mg, 3,31 mmol) em tetraidrofurano at -78°C foi adicionada em gotas solução de n-butil litio (1,6 M em hexano, 2,07 mL, 3,31 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e resfriada novamente a -78°C. (R)-3- (4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (Exemplo 142, etapa 1; 400 mg, 1,1 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução saturada de carbonato de sódio hidrogenado e acetato de etila foram adicionados, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com acetato de etila (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (10% metanol em diclorometano) para render o composto titulo como um óleo amarelo (51%), MS (ESI + ) : m/z = 394,0 ( [M+H]+) . Etapa 2: (R,Z)-4-(4-Bromo-fenil)-l-piridin-4-il- 4-o-tolil-butan-2-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de (R)-4-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-4-o-tolil-butan-2-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 409,1 ( [M+H]+, lBr) . Etapa 3: Ácido 4'-{(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-4- piridin-4-il-l-o-tolil-butil}-bifenil-4-carboxilico
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 6, a partir de (R,Z)-4-(4-bromo-fenil)-l-piridin-4-il-4-o-tolil-butan-2- ona oxima e ácido 4-boronobenzóico foi preparado o ácido 4'-{(R)-3-[(Z)-hidroxiimino]-4-piridin-4-il-l-o-tolil- butil}-bifeni1-4-carboxilico.
A substância bruta foi dissolvida em 1,2- dimetoxietano e solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 16 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etila foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com acetato de etila (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (0% a 10% metanol em diclorometano) para render o composto titulo como um sólido amarelo (68%), MS (ESI + ) : m/z = 451,2 ([M+H]+). Exemplo 299 l-{4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pirrolidin-2-ona
Figure img0313
Etapa 1: l-{4-[(R)-3-(2-Metil-piridin~4-il)-3- oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-pirrolidin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (R)-3-(4- bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona (Exemplo 142, etapa 2) e pirrolidin-2-ona na presença de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno e carbonato de césio em 1,4-dioxano foi preparado o composto titulo como um semissólido branco, MS (ESI+) : m/z = 399,1 ([M+H]+). Etapa 2: 1-{4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pirrolidin-2- ona
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de 1-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- fenil}-pirrolidin-2-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 414,3 ( [M+H] +) . Exemplo 300 Ácido 3-{4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenilamino}- ciclobutanocarboxilico
Figure img0314
Etapa 1: Ácido 3-{4-[(R)-3-(2-Metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenilamino}- ciclobutanocarboxilico
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (R)-3-(4- bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona (Exemplo 142, etapa 2) e cloridrato de cis-etil 3- aminociclobutano carboxilato na presença de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O), 4,5-bis(difenil- fosfino)-9,9-dimetilxanteno e carbonato de césio em 1,4- dioxano foi preparado éster etilico do ácido 3—{4—[(R)—3— (2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenilamino}- ciclobutanocarboxilico.
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, a partir de éster etilico do ácido 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)- 3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclobutanocarboxilico na presença da solução aquosa 1 M de hidróxido de litio em tetraidrofurano foi preparado o ácido 3—{4—[(R)—3—(2— metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenilamino}- ciclobutanocarboxilico como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 429,2 ( [M+H]+) . Etapa 2: Ácido 3-{4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenilamino}- ciclobutanocarboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de ácido 3—{4 — [(R)—3—(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-fenilamino }-ciclobutanocarboxilico na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z - 444,2 ([M+H]+). Exemplo 301 4-((E)-3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N- ((R)-1- hidroxipropan-2-il)benzamida
Figure img0315
Etapa 1: J7-( (R)-l-Hidroxipropan-2-il)-4-(3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil) benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado ao (R)-2-aminopropan-l-ol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 433,3 Etapa 2: 4-( (E)-3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N- ((R)-1- hidroxipropan-2-il)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N-((R)-1- hidroxipropan-2-il)-4-(3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin- 3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 448,2 [M+H] + . Exemplo 302 4-((E)-3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-1- hidroxipropan-2-il)benzamida
Figure img0316
Etapa 1: 77-( (S)-l-Hidroxipropan-2-il)-4-(3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado ao (S)-2-aminopropan-l-ol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 433,3 Etapa 2: 4-( (E)-3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-1- hidroxipropan-2-il)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 7V-((S)-1- hidroxipropan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin- 3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 448,2 [M+H]+. Exemplo 303 (E)-N- (l-Hidróxi-2-metilpropan-2-il)-4-(3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida
Figure img0317
Etapa 1: N-(l-Hidróxi-2-metilpropan-2-il)-4-(3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il) -3-oxo-l-o- tolilpropil) benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com 2- amino-2-metilpropan-l-ol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 447,3 [M+H]+. Etapa 2: (E)-Δ7-(l-Hidróxi-2-metilpropan-2-il)-4- (3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)- 1-o-tolilpropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N- (1- hidróxi-2-metilpropan-2-il)-4 -(3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado contendo < 10% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 462,3 [M+H] + . Exemplo 304 (E)-N- (1,3-Diidroxipropan-2-il)-4-(3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida
Figure img0318
Etapa 1: N-(1,3-Diidroxipropan-2-il)-4-(3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com 2- aminopropano-1,3-diol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI+): m/z = 449,2 [M+H]+. Etapa 2: (E)-N-(1,3-Diidroxipropan-2-il)-4-(3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N-(l,3- diidroxipropan-2-il)-4-(3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin- 3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado contendo < 10% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 464,2 [M+H]+. Exemplo 305 N- ( (R)-l-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida
Figure img0319
Etapa 1: 2V-( (R)-l-Hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4- (3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil) benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4—[3— (l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil ]-benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com (R)-2-amino-3-metilbutan-l-ol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 461,3 [M+H]+. Etapa 2: N-((R)-l-Hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4- ( (E)-3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)-1-o-tolilpropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N-((R)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado contendo < 10% do isômero Z correspondente, MS (ESI+) : m/z = 476, 2 [M+H] + . Exemplo 306 N-((R)-l-Hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida
Figure img0320
Etapa 1: N-( (S)-l-Hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4- (3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com (S)-2-amino-3-metilbutan-l-ol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 461,3 [M+H] + . Etapa 2: AT-( (S)-l-Hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4- ( (E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)-1-o-tolilpropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N-((S)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado contendo < 10% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 476,2 [M+H]+. Exemplo 307 N- ((R)-2,3-Diidroxipropil)-4-((E)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida
Figure img0321
Etapa 1:N- ( (R) -2,3-Diidroxipropil) - 4- (3 - (1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4—[3— (1-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com (R)-3-aminopropano-l,2-diol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z ~ 449, 3 [M+H]+. Etapa 2: 27-( (R)-2,3-Diidroxipropil)-4-( (E)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N-((R)-2,3- diidroxipropil)-4-(3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado contendo < 10% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z - 464,3 [M+H]+. Exemplo 308 (E)-4-(3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N- (1- (hidroximetil)ciclopropil)benzamida
Figure img0322
Etapa 1: N-(1-(Hidroximetil)ciclopropil)-4-(3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil) benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4—[3— (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com cloridrato de (1-aminociclopropil)metanol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 445, 4 [M+H]+. Etapa 2: (E)-4-(3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(1- (hidroximetil)ciclopropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N-(l- (hidroximetil)ciclopropil)-4-(3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado contendo < 10% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 460,4 [M+H] + . Exemplo 309 (E)-4-(3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N- (3,3,3-triflúor-2- hidroxipropil)benzamida
Figure img0323
Etapa 1: 4-(3- (1-Metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)-N-(3,3,3-triflúor-2- hidroxipropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4—[3— (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com 3- amino-1,1,1-trifluorpropan-2-ol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 487,4 [M+H]+. Etapa 2: (E)-4-(3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(3,3,3- triflúor-2-hidroxipropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(3-(l- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)- N- (3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado contendo < 10% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 502,2 [M+H] + . Exemplo 310 (E)-4-(3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N- (2- (metilsulfonil)etil)benzamida
Figure img0324
Etapa 1: 4-( 3-(l-Metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)-N-(2- (metilsulfonil)etil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4—[3— (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-benzóico (Exemplo 207, etapa 1) foi acoplado com 2- (metilsulfonil)etanamina empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um semissólido marrom claro, MS (ESI-): m/z = 479,1 [M-H]". Etapa 2: (E)-4-(3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N- (2- (metilsulfonil)etil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4—(3—(l— metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)- N- (2-(metilsulfonil)etil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado contendo < 10% do isômero Z correspondente, MS (ESI+): m/z = 496,2 [M+H]+. Exemplo 311 4-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-N- (2-hidróxi-etil)-benzamida
Figure img0325
Etapas 1-4: Ácido 4-[ 1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]- benzóico
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-3-(4- cloro-2-fluorfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-l-ona (Exemplo 237, etapa 1) foi reagida com ácido 4- metoxicarbonil fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C. O produto dessa reação não poderia ser obtido puro e foi reagido em analogia ao Exemplo 162, etapa 2 com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer a sólido amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem purificação. Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, o composto foi reagido com iodometano na presença de carbonato de potássio. Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, o éster metilico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, que foi purificado por extração. MS (ESI'): m/z = 412,0 [M-H]". Etapa 5: 4-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-N-(2-hidróxi- etil)-benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4— [1 — (4-cloro-2-flúor-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-benzóico foi acoplado com etanolamina empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 457,1 [M+H]+. Etapa 2: 4-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-N- (2-hidróxi-etil)-benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4—[l—(4— cloro-2-flúor-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-3-oxo-propil]-N- (2-hidróxi-etil)-benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor contendo 7% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 472,2 [M+H] + . Exemplo 312 4-((E)-1-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N- ((R)-2,3- diidroxipropil)benzamida
Figure img0326
Etapa 1: 4-(1-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N- ( (R)-2,3- diidroxipropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-[l- (4-cloro-2-flúor-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-benzóico (Exemplo 311, etapa 4) foi acoplado com (R)-3-amino-l,2-propanediol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 487,3 [M+H]+. Etapa 2 :4 - ( (E) -1- (4-Cloro-2-fluorfenil) -3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-N-((R)-2,3-diidroxipropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(l-(4- cloro-2-fluorfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)-3-oxopropil)—Δ7—((R)-2,3-diidroxipropil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor contendo < 10% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 502,1 [M+H]+. Exemplo 313 4-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-N- (2-metanosulfonil-etil)-benzamida
Figure img0327
Etapa 1: 4-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-N- (2- metanosulfonil-etil)-benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4— [1 — (4-cloro-2-flúor-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-benzóico (Exemplo 311, etapa 4) foi acoplado com 2-metanosulfonil-etilamina empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 519,2 [M+H]+. Etapa 2: 4-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-N- (2-metanosulfonil-etil)-benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4—[1— (4 — cloro-2-flúor-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-3-oxo-propil]-N-(2-metanosulfonil-etil)-benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor contendo 3% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 534,1 [M+H]+. Exemplo 314 (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0328
Etapa 1:(E) - 5- (3- (4-Cloro-2- fluorfenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, (E)-3-(4- cloro-2-fluorfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ona (Exemplo 237, etapa 1) foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto título como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 278,0 [M+H] + . Etapa 2 :(E)-5-(3-(4-Cloro-2- fluorfenil)acriloil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, (E)-5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 292,0 [M+H]+. Etapa 3 :5- (3- (4-Cloro-2-fluorfenil) - 3- (4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)acriloil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 314, etapa 2) foi reagida com ácido 4- (metilsulfonil)fenilborônico na presença de dímero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto título como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 448,0 [M+H]+. Etapa 4 :(E) - 5- (3- (4-Cloro-2-fluorfenil) -1- (hidróxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto título como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 463,1 [M+H]+. Exemplo 315 (E)-5-(3-(4-Cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3- (3-(metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0329
Etapa 1:5- (3 - (4-Cloro-2-fluorfenil) - 3- (3- (metilsulfonil)fenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)acriloil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 314, etapa 2) foi reagida com ácido 3- (metilsulfonil) fenilborônico na presença de dímero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto título como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 448,0 [M4-H] + . Etapa 2 :(E) - 5- (3 - (4-Cloro-2-fluorfenil) -1- (hidróxiimino)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 463, 1 [M+H] + . Exemplo 316 (E)-5- (3- (4-Cloro-2-fluorfenil)-3-(4- (etilsulfonil)fenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0330
Etapa 1:5 - (3 - (4-Cloro-2-fluorfenil) - 3- (4- (etilsulfonil)fenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)acriloil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 314, etapa 2) foi reagida com 4- (etilsulfonil)ácido fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 462,2 [M+H]+. Etapa 2: (E)-5-(3-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3-(4- (etilsulfonil)fenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5— (3—(4 — cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 477,0 [M+H] + . Exemplo 317 (E)-5- (3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona Cl
Figure img0331
Etapa 1:5 - (3- (4-Cloro-2-fluorfenil) - 3- (4- (hidroximetil)fenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)acriloil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 314, etapa 2) foi reagida com ácido 4- (hidroximetil) fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio (I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto título como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 400,2 [M+H]+. Etapa 2 :(E) - 5- (3 - (4-Cloro-2-fluorfenil) -1- (hidroxiimino)-3-(4-(hidroximetil)fenil)-propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor contendo 15% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 415,2 [M+H]+. Exemplo 318 (E)-5-(3-(4-Cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-hidroxifenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0332
Etapa 1:5 - (3- (4-Cloro-2-fluorfenil) - 3- (4- hidroxifenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)acriloil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 314, etapa 2) foi reagida com ácido 4-hidroxi fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo- octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4- dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 386,0 [M+H]+. Etapa 2 :(E) -5- (3- (4-Cloro-2-f luorfenil) -1- (hidróxiimino)-3-(4-hidróxifenil)propil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, (E)-5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4- hidroxifenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 401,1 [M+H]+. Exemplo 319 (E)-N-(3-(1-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)acetamida
Figure img0333
Etapa 1: N-(3-(1-( 4-Cloro-2-fluorfenil)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxopropil)fenil)acetamida
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)acriloil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 319, etapa 2) foi reagida com ácido 3-acetamido fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo- octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4- dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido marrom, MS (ESI+): m/z = 427,1 [M+H]+. Etapa 2: (E)-N- (3-(1-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)acetamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N-(3-(l-(4- cloro-2-fluorfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)-3-oxopropil)fenil)acetamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 442,2 [M+H] + . Exemplo 320 (E)-3-(1-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-(2- hidroxietil)benzamida
Figure img0334
Etapa 1:3- (1- (4-Cloro-2-fluorfenil) - 3- (6- metoxipiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoato de etila
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-3-(4- cloro-2-flúor-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 237, etapa 1) foi reagida com ácido 3- (etoxicarbonil)fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 442,2 [M+H]+. Etapa 2: 3-(l-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3-oxo-3-(6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)benzoato de etila
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(l-(4- cloro-2-fluorfenil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3- oxopropil)benzoato de etila foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 426, 0 [M+H]+. Etapa 3: 3-(1-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoato de etila
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 3-(l-(4- cloro-2-fluorfenil)-3-oxo-3-(6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)propil)benzoato de etila foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 442,2 [M+H]+. Etapa 4: Ácido 3-(1-( 4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzóico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, 3-(l-(4- cloro-2-fluorfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)-3-oxopropil)benzoato de etila foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI- ): m/z = 412,0 [M-H] Etapa 5: 3-(1-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N- (2- hidroxietil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 3-(l- (4-cloro-2-fluorfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin- 3-il)-3-oxopropil)benzóico (Exemplo 320, etapa 4) foi acoplado com 2-aminoetanol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 457,3 [M+H] + . Etapa 6 :(E) -3 - (1- (4-Cloro-2-fluorfenil) -3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 3—(l—(4— cloro-2-fluorfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)-3-oxopropil)-N- (2-hidroxietil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor contendo 8% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 472,1 [M+H]+. Exemplo 321 (E)-3-(1-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N- (2- hidroxietil)-N-metilbenzamida
Figure img0335
Etapa 1: 3-(1-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-(2- hidroxietil)-N-metilbenzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 3-(l- (4-cloro-2-fluorfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin- 3-il)-3-oxopropil)benzóico (Exemplo 320, etapa 4) foi acoplado com 2-(metilamino)etanol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 471,4 [M+H] +. Etapa 2 :(E) - 3- (1- (4-Cloro-2-fluorfenil) - 3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 3-(l-(4- cloro-2-fluorfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)-3-oxopropil)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor contendo 7% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 486,4 [M+H]+. Exemplo 322 (E)-5-(3-(4-Cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)propil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona
Figure img0336
Etapa 1:5- (3- (4-Cloro-2-fluorfenil) - 3- (3- (morfolina-4-carbonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 3-(l- (4-clor0-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin- 3-il)-3-oxopropil)benzóico (Exemplo 320, etapa 4) foi acoplado com morfolina empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 483,2 [M+H] + . 4 64/65 6 Etapa 2 :(E) -5- (3- (4-Cloro-2-fluorfenil) -1- (hidroxiimino)-3-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(4- cloro-2-fluorfenil)-3-(3-(morfolina-4- carbonil)fenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor contendo 7% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 498,2 [M+H]+. Exemplo 323 5-{3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4- isopropóxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona
Figure img0337
Etapa 1:(E) - 3- (4-Cloro-2-metil-fenil) -1- ( 6- metóxi-piridin-3-il)-propenona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 1, 5-acetil-2- metoxipiridina foi reagida com 4-cloro-2-metilbenzaldeido na presença de hidróxido de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z - 288,1 [M+H] + . Etapa 2 :5 - [ (E) -3 - (4-Cloro-2-metil-fenil) - acriloil]-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, (E)-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 274,2 [M+H] +. Etapa 3 :5 - [ (E) -3 - (4-Cloro-2-metil-fenil) - acriloil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5-[(E)-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 288,0 [M+H]+. Etapa 4: 5-[3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor- 4-isopropóxi-fenil)-propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, 5-[(E)-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-1-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com ácido 3-flúor-4-isopropóxi fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 442,2 [M+H]+. Etapa 5: 5-{3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor- 4-isopropóxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil- IH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3—(4— cloro-2-metil-fenil)-3-( 3-flúor-4-isopropóxi-fenil)- propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 457,2 [M+H]+. Exemplo 324 5-{3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4- hidróxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona
Figure img0338
Etapa 1: 5-[3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor- 4-hidróxi-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Uma solução de 5-[3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3- (3-flúor-4-isopropóxi-fenil)-propionil]-1-metil-lH-piridin- 2-ona (Exemplo 323, etapa 4, 1,969 g) em diclorometano (32,5 mL) foi resfriada a -10°C. Nessa temperatura solução de tricloreto de boro (1 M em diclorometano, 13,4 mL) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi agitada a - 10°C por 1 hora. A mistura de reação bruta foi derramada em solução saturada de água/carbonato de sódio hidrogenado, extraida 3 vezes com acetato de etila, as camadas orgânicas foram lavadas 2 vezes com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI-) : m/z = 397,9 [M-H] Etapa 2: 5-{3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor- 4-hidróxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—[3—(4— cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4-hidróxi-fenil)- propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo < 5% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI-): m/z = 413,0 [M-H]-. Exemplo 325 Ácido 3-{4-[l- (4-cloro-2-metil-fen.il) -3- [ (E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-flúor-fenóxi}-benzóico
Figure img0339
Etapa 1: Éster metilico do ácido 3—{4—[1—(4— Cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-3-oxo-propil]-2-flúor-fenóxi}-benzoico
Em analogia ao Exemplo 222, etapa 1, 5—[3—(4— cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4-hidróxi-fenil)- propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 324, etapa 1) foi reagida com ácido 3-metóxicarbonil fenilborônico em diclorometano na presença de acetato de cobre(II), piridina e ar para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 534,1 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 3-{4- [ 1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2- flúor-fenóxi}-benzóico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-flúor- fenóxi}-benzóico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-) : m/z = 518,2 [M- Etapa 3: 3-{4-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[ (E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-flúor-fenóxi}-benzóico acid
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 3—{ 4 — [1- (4-cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-flúor-fenóxi}-benzóico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI-): m/z = 532,9 [M-H]-. Exemplo 326 Ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-2-flúor-fenóxi}-benzóico
Figure img0340
Etapa 1: Éster etilico do ácido 2-cloro-5-{4-[1- (4-cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-flúor-fenóxi}-benzóico
Em analogia ao Exemplo 222, etapa 1, 5—[3—(4— cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4-hidróxi-fenil)- propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 324, etapa 1) foi reagida com ácido 4-cloro-3-etoxicarbonil fenilborônico em diclorometano na presença de acetato de cobre(II), piridina e ar para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 582,2 [M+H] + . Etapa 2: Ácido 2-Cloro-5-{4 -[1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxopropil] -2-flúor-fenóxi}-benzóico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster etilico do ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2- flúor-fenóxi}-benzóico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-) : m/z = 552,2 [M-H]’. Etapa 3: Ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-2-flúor-fenóxi}-benzóico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 2- cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-flúor-fenóxi}-benzóico foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI”) : m/z = 567,2 [M-H]”. Exemplo 327 Ácido 4-{4-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-flúor-fenóxi}-butirico
Figure img0341
Etapa 1: Éster metilico do ácido 4-{4-[l-(4- cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-3-oxo-propil]-2-flúor-fenóxi}-butirico
Em analogia ao Exemplo 221, etapa 6, 5-[3-(4- cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4-hidróxi-fenil)- propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 324, etapa 1) foi reagida com 4-bromobutirato de metila em N, N- dimetilacetamida na presença de carbonato de césio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 500,3 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 4-{4-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3- (1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2- flúor-fenóxi]-butirico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 4-{4-[ 1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- (1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-flúor- fenóxi}-butirico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI-): m/z = 484,1 [M- H]-. Etapa 3: Ácido 4-{4-[ 1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-2-flúor-fenóxi}-butirico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 4 — { 4 — [1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-flúor-fenóxi}-butirico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI”) : m/z = 499,2 [M-H]-. Exemplo 328 5-{3 - (4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[3-flúor-4-(2- hidróxi-etóxi)-fenil]-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil- lH-piridin-2-ona
Figure img0342
Etapa 1: 5-{3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[3-flúor- 4- (2-hidróxi-etóxi)-fenil]-propionil}-l-metil-lH-piridin-2- ona
Em analogia ao Exemplo 221, etapa 6, 5—[3—(4— cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4-hidróxi-fenil)- propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 324, etapa 1) foi reagida com 2-bromoetanol em N,N-dimetilacetamida na presença de carbonato de césio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 444,2 [M+H]+. Etapa 2: 5-{3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[3-flúor- 4- (2-hidróxi-etóxi)-fenil]-1-[(E)-hidroxiimino]-propil} -1- metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5—{3—(4— cloro-2-metil-fenil)-3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]- propionil}-1-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 459, 3 [M+H]+. Exemplo 329 Éster do ácido metanossulfônico 4-[1-(4-cloro-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-2-flúor-fenila
Figure img0343
Etapa 1: Éster do ácido metanossulfônico 4—[1— (4 — cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-3-oxo-propil]-2-flúor-fenila
Em analogia ao Exemplo 221, etapa 6, 5—[3—(4— cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4-hidróxi-fenil)- propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 324, etapa 1) foi reagida com metanossulfonato de 2-(metilsulfonil) etila em acetona, na presença de carbonato de césio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 478,1 [M+H]+. Etapa 2: Éster metanossulfônico do ácido 4— [1—(4 — cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-2-flúor-fenila
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, éster do ácido metanossulfônico 4 -[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-flúor- fenila foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 493,1 [M+H]+. Exemplo 330 (E)-5-(3-(4-Bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4- metiltiazol-5-il)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0344
Etapa 1:(E) -1- ( 6-Metoxipiridin-3-il) - 3- (4- metiltiazol-5-il)prop-2-en-1-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 1, 5-acetil-2- metoxipiridina foi reagida com 4-metiltiazol-5-carbaldeido na presença de hidróxido de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 261,1 [M+H]+. Etapa 2: 3-(4-Bromofenil)-1-(6-metoxipiridin-3- il)-3-(4-metiltiazol-5-il)propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-l-(6- metoxipiridin-3-il)-3-(4-metiltiazol-5-il)prop-2-en-1-ona foi reagida com ácido 4-bromo fenilborônico na presença do dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 419,1 [M+H]+. Etapa 3: 5-(3-(4-Bromofenil)-3-(4-metiltiazol-5- il)propanoil)piridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4- bromofenil)-1-(β-metoxipiridin-3-il)-3-(4-metiltiazol-5- il)propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 405,2 [M+H] + . Etapas 4 e 5:(E)-5- ( 3- (4-Bromofenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-metiltiazol-5-il)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—(3—(4— bromofenil)-3-(4-metiltiazol-5-il)propanoil)piridin-2(1H)- ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio. O produto dessa reação foi reagido em analogia ao Exemplo 151, etapa 3 com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 432,1 [M+H]+. Exemplo 331 (E)-5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0345
Etapa 1:5- (3- (4-Cloro-2-metilfenil) -3- (4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, 5-[(E)-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 323, etapa 3) foi reagida com ácido 4- (metilsulfonil)fenil-borônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 444,2 [M+H] . Etapa 2 :(E) -5 - (3 - (4-Cloro-2-metilf enil) -1- (hidróxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 459,2 [M+H]+. Exemplo 332 (E)-4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-(2- hidroxietil)benzamida
Figure img0346
6-oxo-l, 6-diidropiridin-3-il) -3-oxopropil) benzoato de metila
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, 5-[(E)-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 323, etapa 3) foi reagida com ácido 4- (metoxicarbonil)fenil-borônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido laranja, MS (ESI + ) : m/z = 424,1 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzóico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, 4-(l-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)-3-oxopropil)benzoato de metila foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI-): m/z = 408,1 [M-H]’. Etapa 3: 4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N- (2- hidroxietil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-(l- (4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin- 3-il)-3-oxopropil)benzóico foi acoplado com 2-aminoetanol empregando hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 453,2 [M+H]+. Etapa 4 :(E) - 4- (1- (4-Cloro-2-metilfenil) -3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4—(l—(4— cloro-2-metilfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)-3-oxopropil)-N- (2-hidroxietil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 468,2 [M+H] + . Exemplos 333 e 334 (-)- (E)-5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona e (+)-(E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3- (4- (metilsulfonil)fenil)-propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0347
A separação de (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (hidróxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 331) por HPLC quiral em uma coluna Chiralpak-AD empregando uma mistura de solvente de n-heptano/isopropanol (65:35 v/v) forneceu (-)-(E)-5-(3-(4- cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, MS (ESI + ) : m/z = 459, 0 [M+H]+ como um sólido incolor e ( + )- (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona, MS (ESI + ) : m/z = 459,0 [M+H]+ como um sólido incolor. 4- ( (E)-1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N- ((R)-2,3- diidroxipropil)benzamida
Figure img0348
Etapa 1: 4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N- ( (R)-2,3- diidroxipropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4—(l— (4-cloro-2-metilfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin- 3-il)-3-oxopropil)benzóico (Exemplo 332, etapa 2) foi acoplado com hexafluorfosfato de (R)-3-aminopropano-l,2- diol empregando benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 483,2 [M+H]+. Etapa 2 :4 - ( (E) -1- ( 4-Cloro-2-metilf enil) -3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-N- ((R)-2,3-diidroxipropil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(l-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)-3-oxopropil)-N-((R)-2,3-diidroxipropil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido esbranquiçado, MS (ESI+): m/z = 498,2 [M+H]+. (E)-4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)-N- (2- (metilsulfonil)etil)benzamida
Figure img0349
Etapa 1: 4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-(2- (metilsulfonil)etil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 207, etapa 2, ácido 4-(l- (4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-β-oxo-l, 6-diidropiridin- 3-il)-3-oxopropil)benzóico (Exemplo 332, etapa 2) foi acoplado com 2-(metilsulfonil)etanamina empregando hexaffluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio em tetraidrofurano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 515,3 [M+H]+. Etapa 2 :(E) -4- (1- (4-Cloro-2-metilf enil) - 3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(l-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)-3-oxopropil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 530, 1 [M+H]+. (E)-5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0350
Etapa 1:5- (3 - ( 4-cloro-2-metilfenil) -3- (4- (hidroximetil)fenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, 5-[(E)-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 323, etapa 3) foi reagida com ácido 4- (hidroximetil)fenil-borônico na presença de dimero cloro (1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 396,1 [M+H]+. Etapa 2 :(E) -5- (3- (4-cloro-2-metilfenil) -1- (hidróxiimino)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2.( 1H) -ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = [M+H]+. Exemplo 338 (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)propil)benzeno sulfonamida
Figure img0351
Etapa 1: 4 -(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzeno sulfonamida
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, 5—[(E)—3—(4— cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 323, etapa 3) foi reagida com 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno sulfonamida na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio (I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 445,3 [M+H]+. Etapa 2 :(E) - 4- (1- ( 4-Cl or o-2-met ilf enil) -3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)benzeno sulfonamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 4-(l-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3- il)-3-oxopropil)benzeno sulfonamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 460,2 [M+H] + . Exemplo 339 (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-(2-metóxi etóxi)etil)piridin-2(1H)-ona
Figure img0352
Etapa 1:3- (4-Cloro-2-metilf enil) -1- ( 6- metoxipiridin-3-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-3-(4- Cloro-2-metil-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona (Exemplo 323, etapa 1) foi reagida com ácido 4- (metilsulfonil)fenil-borônico na presença de dimero cloro (1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 444,2 [M+H]+. Etapa 2 :5- (3- (4-Cloro-2-metilfenil) -3- (4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, 3-(4-cloro- 2-metilfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propan-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 430,2 [M+H]+. Etapa 3 :5 - (3 - ( 4-Cl or o-2-met ilf enil) -3- (4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)-1-(2-(2-metóxi etóxi)etil)piridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5-(3-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona foi reagida com l-bromo-2-(2-metóxi etóxi)etano na presença de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio para fornecer o composto titulo como um óleo marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 532,2 [M+H]+. Etapa 4 :(E) -5- (3- (4-Cloro-2-meti 1 feni 1) -1- (hidróxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)-fenil)propil)-1-(2-(2- metóxi etóxi)etil)piridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1- (2-(2-metóxi etóxi)etil)piridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo 12% do isômero Z correspondente como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 547,3 [M+H] + . Exemplo 340 (E)-5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3- (4- (metilsulfonil)fenil)-propil)-1-(2-etóxietil)piridin- 2 (1H)-ona
Figure img0353
Etapa 1:5- (3 - ( 4-Cloro-2-metilf enil) -3- (4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)-1-(2-etóxietil)piridin- 2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5-(3-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)- fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (Exemplo 339, etapa 2) foi reagida com l-bromo-2-etoxietano na presença de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio para fornecer o composto título como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 502,2 [M+H] + . Etapa 2 :(E) -5- (3- (4-Cloro-2-metilfenil) -1- (hidróxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2- etóxietil)piridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1- (2-etóxietil)piridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto título como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 517,1 [M+H]+. Exemplo 341 (E)-5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-metóxietil)piridin- 2 (1H)-ona
Figure img0354
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5-(3-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (Exemplo 339, etapa 2) foi reagida com l-bromo-2-metoxietano na presença de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio. O produto dessa reação foi reagido em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto título como um sólido incolor contendo menos de 10% do isômero Z correspondente, MS (ESI + ) : m/z = 503,2 [M+H]+. Exemplo 342 (E)-5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-propil)-1-(2- hidroxietil)piridin-2(1H)-ona
Figure img0355
Etapa 1:5- (3- (4-Cloro-2-metilfenil) -3- (4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)-1-(2-hidroxietil)piridin- 2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—(3—(4— cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)- fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (Exemplo 339, etapa 2) foi reagida com 2-bromoetanol na presença de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 474,2 [M+H] + . Etapa 2 :(E) -5- (3- (4-Cloro-2-met ilf enil) -1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2- hidroxietil)piridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1- (2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto título contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 489, 3 [M+H]+. Exemplo 343 (E)-2-(5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)acetamida
Figure img0356
Etapa 1: 2-(5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-l(2H)- il)acetamida
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—(3—(4— cloro-2-metilfenil)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (Exemplo 339, etapa 2) foi reagida com 2-iodoacetamida na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ): m/z = 487,3 [M+H]+. Etapa 2: (E)-2-(5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-l- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)acetamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 2—(5—(3—(4— cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)acetamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI ): m/z = 500,1 [M-H] . Exemplo 344 (E)-3-(5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)propanamida
Figure img0357
Etapa 1: 3-(5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(4- (meti1sulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-l(2H)- il)propanamida
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—(3—(4— cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)- fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (Exemplo 339, etapa 2) foi reagida com 3-bromopropanamida na presença de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI-) : m/z = 499, 1 [M-H]-. Etapa 2: (E)-3-(5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-1- (hidróxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)propanamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 3-(5-(3-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)propanamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 516,4 [M+H]+. Exemplo 345 Ácido (E)-3-(5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)propanóico
Figure img0358
Etapa 1: 3-(5-(3-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-l(2H) - il)propanoato de metila
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5—(3—(4— cloro-2-metilfenil)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (Exemplo 339, etapa 2) foi reagida com 3-bromopropanoato de metila na presença de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 518,4 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-l(2H)- il)propanóico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, 3-(5-(3-(4- clor0-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-2- oxopiridin-l(2H)-il)propanoato de metila foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI-): m/z = 500,2 [M-H]'. Etapa 3 :Ácido(E) -3- (5- (3 - (4-cloro-2- metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-l(2H) - il)propanóico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 3-(5- (3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4 - (metilsulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-l(2H)- il)propanóico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido esbranquiçado, MS (ESI-) : m/z = 515,3 [M-H]’. Exemplo 346 Ácido 3-{4-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-fenóxi}-benzóico
Figure img0359
Etapa 1:5 - [ 3 - ( 4 - Cloro-2-metil-f enil) -3- (4 - hidróxi-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, 5-[(E)-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 323, etapa 3) foi reagida com ácido 4-hidróxi fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo- octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4- dioxano e água a 60 °C para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-) : m/z = 380,1 [M-H]’. Etapa 2: Éster metilico do ácido 3-{4-[l-(4- Cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-benzóico
Em analogia ao Exemplo 222, etapa 1, 5-[3-(4- cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidróxi-fenil)-propionil]-1- metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 346, etapa 1) foi reagida com ácido 3-metoxicarbonil fenilborônico em diclorometano na presença de acetato de cobre(II), piridina e ar para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 516,4 [M+H]+. Etapa 3: 3-{4-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}- benzóico acid
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}- benzóico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-): m/z = 500,1 [M-H]-. Etapa 4: Ácido 3-{4-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-fenóxi[-benzóico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 3—{4 — [1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-benzóico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo 9% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI-): m/z = 515,3 [M-H]-. Exemplo 347 Ácido 2-cloro-5-{4 - [1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-fenóxi}-benzóico
Figure img0360
Etapa 1: Éster etílico do ácido 2-cloro-5-{4-[1- (4-cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-benzóico
Em analogia ao Exemplo 222, etapa 1, 5-[3-(4- cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidróxi-fenil)-propionil]-1- metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 346, etapa 1) foi reagida com ácido 4-cloro-3-etoxicarbonil fenilborônico em diclorometano na presença de acetato de cobre(II), piridina e ar para fornecer o composto título como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z - 564,2 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo- propil] -fenóxi}-benzóico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster etílico do ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]- fenóxi}-benzóico foi hidrolisado para fornecer o composto título como um sólido incolor, MS (ESI”) : m/z = 534,1 [M- H]~. Etapa 3: Ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-fenóxi]-benzóico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 2- cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenóxi]-benzóico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI-) : m/z = 549,2 [M-H]-. Exemplo 348 Ácido 5-{4-[l-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-fenóxi}-2-flúor-benzóico
Figure img0361
Etapa 1: Éster metilico Cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-2-flúor-benzóico
Em analogia ao Exemplo 222, etapa 1, 5—[3—(4— cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidróxi-fenil)-propionil]-1- metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 346, etapa 1) foi reagida com ácido 4-flúor-3-metoxicarbonil fenilborônico em diclorometano na presença de acetato de cobre(II), piridina e ar para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 534,2 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 5-{4-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]- fenóxi}-2-flúor-benzóico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, Éster metilico do ácido 5-{4-[l-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(l- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}- 2-flúor-benzóico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-) : m/z = 518,1 [M- H]-. Etapa 3: Ácido 5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3- il)-propil]-fenóxi}-2-flúor-benzóico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 5—{4— [1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-2-flúor-benzóico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-) : m/z = 533,1 [M- H]Á Exemplo 349 Ácido 4-{4-[1- (4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-fenóxi}-butirico
Figure img0362
Etapa 1: Éster metilico do ácido 4-{4-[l-(4- Cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-butirico
Em analogia ao Exemplo 221, etapa 6, 5-[3-(4- cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidróxi-fenil)-propionil]-1- metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 346, etapa 1) foi reagida com 4-bromobutirato de metila em N, AZ-dime ti lace t amida na presença de carbonato de césio para fornecer o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 482,2 [M+H]+. Etapa 2: Ácido 4-{4-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]- fenóxi}-butirico
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, éster metilico do ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}- butirico foi hidrolisado para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI-: m/z = 466,1 [M-H]-. Etapa 3: 4-{4-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-fenóxi}-butirico acid
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, ácido 4—{4— [1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-butirico foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI-): m/z = 481,1 [M-H]". Exemplo 350 (E)-5-(3-(2,5-Diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3- (4-(metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0363
Etapa 1:(E) - 3- (2,5-Diclorofenil) -1- (6- metoxipiridin-3-il)prop-2-en-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 1, 5-acetil-2- metoxipiridina foi reagida com 2,5-diclorobenzaldeido na presença de hidróxido de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor. MS (ESI + ) : m/z = 308,1 [M+H]+. Etapa 2 :(E) -5- (3- (2, 5- Diclorofenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, (E)-3-(2,5- diclorofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 294,0 [M+H] + . Etapa 3: (E)-5-(3-(2,5-Diclorofenil)acriloil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, (E)-5-(3- (2,5-diclorofenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro. Etapa 4 :5- (3- (2,5-Diclorofenil) - 3- (4 - (metilsulfonil)fenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-5-(3- (2,5-diclorofenil)acriloil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio (I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 464,1 [M+H]+. Etapa 5 :(E) - 5- (3- (2,5-Diclorofenil) -1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-(3-(2,5- diclorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo 3% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 479, 1 [M+H] + . Exemplo 351 (E)-5-(3-(3,5-Difluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3- (4-(metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0364
Etapa 1:(E) -3 - (3, 5-Difluorfenil) -1- (6- metoxipiridin-3-il)prop-2-en-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 1, 5-acetil-2- metoxipiridina foi reagida com 3,5-difluorbenzaldeido na presença de hidróxido de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor. MS (ESI + ) : m/z = 276,2 [M+H]+. Etapa 2 :(E) -5- (3- (3,5- Difluorfenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, (E)-3-(3,5- difluorfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 262,1 [M+H]+. Etapa 3: (E)-5-(3-(3,5-Difluorfenil)acriloil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, (E)-5-(3- (3,5-difluorfenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 276,1 [M+H]+. Etapa 4 :5 - (3- (3,5-Difluorfenil) - 3- (4- (metilsulfonil)fenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, (E)-5-(3- (3,5-difluorfenil)acriloil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio (I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 432,3 [M+H]+. Etapa 5 :(E) -5 - (3- (3,5-Difluorfenil) -1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5— (3— (3,5 — difluorfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 447,2 [M+H]+. Exemplo 352 (E) -5-(3-(3,5-Diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3- (4- (metilsulfonil)fenil)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0365
Etapa 1:(E) - 3- (3, 5-Diclorofenil) -1- (6- metoxipiridin-3-il)prop-2-en-l-ona
Em analogia ao Exemplo 170, etapa 1, 5-acetil-2- metoxipiridina foi reagida com 3, 5-diclorobenzaldeido na presença de hidróxido de potássio para fornecer o composto titulo como um sólido incolor. Etapa 2 :(E) -5- (3-(3,5- Diclorofenil)acriloil)piridin-2(lH)-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, (E)-3-(3,5- diclorofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-l-ona foi reagida com HCL aquoso, concentrado em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como um sólido incolor. Etapas 3-5: (E)-5-(3-(3,5-Diclorofenil)-1- (hidróxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, (E)-5-(3- (3,5-diclorofenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio. O produto dessa reação foi tratado em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, com ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico na presença de dímero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) dimero e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C. O produto dessa reação foi reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 479, 1 [M+H] + . Exemplo 353 N-{4- [1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[ (E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-fenil}-metanosulfonamida
Figure img0366
Etapa 1: 5-[3-(4-Amino-fenil)-3-(4-cloro-2-meti1- fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 203, etapa 1, 5-[(E)-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 323, etapa 3) foi reagida com 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina na presença de dimero cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) e carbonato de sódio hidrogenado em 1,4-dioxano e água a 60°C para fornecer o composto titulo como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 381,3 [M+H]+. Etapa 2: N-{4-[ 1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenil}- metanosulfonamida
Em um frasco de fundo redondo de 10 mL 5—[3— (4 — amino-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1-metil- lH-piridin-2-ona (88 mg) e cloreto de metanosulfonila (40,1 mg) foram combinados com piridina (0,87 mL) para fornecer uma solução marrom. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação bruta foi concentrada em vácuo. A mistura de reação foi extraida 3 vezes com acetato de etila, as camadas orgânicas foram lavadas 3 vezes com água e secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de silica, 20 g, 0% a 10% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto titulo (68 mg) como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 459,3 [M+H]+. Etapa 3: 77-{ 4- [ 1-( 4-Cloro-2-metil-f enil)-3-[ (E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-fenil}-metanosulfonamida
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, N-{4-[1-(4- cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-3-oxo-propil]-fenil}-metanosulfonamida foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo 4% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 474,2 [M+H]+. Exemplo 354 Amida do ácido ciclopropanosulfônico {4-[l-(4- cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-fenila}
Figure img0367
Etapa 1: Amida do ácido ciclopropanosulfônico{4- [1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenila}
Em analogia ao Exemplo 353, etapa 2, 5— [3— (4 — amino-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1-metil- lH-piridin-2-ona (Exemplo 353, etapa 1) foi reagida com cloreto de ciclopropanossulfonila em piridina para fornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 485,2 [M+H]+. Etapa 2: Amida do ácido {4-[1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-fenil}- ciclopropanossulfônico
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, amida do ácido {4 —[1—(4-clor0-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenil}- ciclopropanossulfônicoe foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo 7% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 500,3 [M+H]+. Exemplo 355 5-{3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-propil}- 1-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0368
Etapa 1: 4-Cloro-2V-{ 4-[ 1-( 4-cloro-2-metil-fenil) - 3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]- fenil}-butiramida
Em um frasco de fundo redondo de 10 mL, 5—[3— (4 — amino-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1-metil- lH-piridin-2-ona (Exemplo 353, etapa 1, 100 mg) foi dissolvida em diclorometano (1,3 mL) e piridina (41 mg). Então a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e cloreto de 4-clorobutirila (41,6 mg) foi adicionado lentamente. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada 1 vez com 1 M HC1 e 2 vezes com água. As camadas aquosas foram extraídas 2 vezes com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 20 g, 0% a 10% metanol em diclorometano) para fornecer o composto título como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 485, 3 [M+H]+. Etapa 2: 5-{3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[4-(2- oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-propionil}-1-metil-lH-piridin- 2-ona
Em um frasco de fundo redondo de 5 mL, 4-cloro-N- {4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenil}-butiramida (87 mg) foi combinada com tetraidrofurano (1,15 mL) para fornecer uma solução incolor. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e t-butóxido de potássio (20,1 mg) foi adicionado para fornecer uma solução amarela que foi agitada por 2 horas a 0°C e por 1 hora e meia a temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada sobre água, então extraida 3 vezes com acetato de etila, as fases orgânicas foram lavadas 2 vezes com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de silica, 20 g, 0% a 10% metanol em diclorometano) para fornecer o composto titulo (58 mg) como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 449,2 [M+H] + . Etapa 3: 5-{3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-l-[(E)~ hidroxiimino]-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-propil}- 1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-{3-(4- cloro-2-metil-fenil)-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-l-il) - fenil] - propionil}-l-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo contendo menos de 10% do isômero Z correspondente como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 464,2 [M+H]+. Exemplo 356 Ácido 3—{4—[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenilamino}- ciclobutanocarboxilico
Figure img0369
3—{4—[(R)—3—(2-Metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenilamino}- ciclobutanocarboxilico
Em analogia ao Exemplo 39, a partir de (R)-3-(4- bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona (Exemplo 142, etapa 2) e cloridrato de trans-etil 3- aminociclobutanocarboxilato na presença de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0), 4,5-bis(difenil fosf ino) -9, 9-dimetilxanteno e carbonato de césio em 1,4- dioxano foi preparado o éster etilico do ácido 3—{4—[(R)— 3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]- fenilamino}-ciclobutanocarboxilico.
Em analogia ao Exemplo 169, etapa 2, a partir do éster etilico do ácido 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)- 3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclobutanocarboxilico na presença da solução aquosa 1 M de hidróxido de litio em tetraidrofurano foi preparado o ácido 3-{4-[(R)-3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenilamino}- ciclobutanocarboxilico como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 429,2 ([M+H]+). Etapa 2: Ácido 3-{4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenilamino}- ciclobutanocarboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ]-fenilamino}-ciclobutanocarboxilico na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 444,4 ([M+H]+). Exemplo 357 (R)-3-[4-(3-Cloro-2-metóxi-propilamino)-fenil]-1- (2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0370
A uma solução de (R)-3-[4-(3-metóxi-azetidin-l- il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima (Exemplo 270, 31 mg) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado a temperatura ambiente ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (187 μL). A mistura de reação foi aquecida a 50°C e agitada por 4 horas. Uma solução saturada de carbonato de sódio hidrogenado (2 mL) foi adicionada para neutralizar a solução bruta seguido por uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio. Acetato de etila foi adicionado, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraída com acetato de etila (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (25% a 100% acetato de etila em n- heptano) para render o composto título como uma espuma amarela clara (89%), MS (ESI + ) : m/z = 452,3 ([M+H]+). Exemplo 358 (R) -3-(4-Metanosulfonil-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0371
Etapa 1:(R)-3-(4-Metanosulfonil-fenil)-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
A uma solução de L-prolina (35 mg) em sulfóxido de dimetila (4 mL) foi adicionada a temperatura ambiente hidróxido de sódio (12 mg). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. (R)-3-(4-Bromo- fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (Exemplo 142, etapa 2, 150 mg), metanosul f inato de sódio (311 mg) e iodeto de cobre copper (I) (58 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 110°C e agitada por 4 horas. Água e acetato de etila foram adicionados, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com acetato de etila (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (50% a 100% acetato de etila em n- heptano) para render o composto titulo como um óleo amarelo (57%), MS (ESI + ) : m/z = 394,0 ([M+H]+). Etapa2 :(R)-3-(4-Metanosulfonil-fenil)-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3- o-tolil-propan-l-ona na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 409,2 ([M+H]+). Exemplo 359 (R)-3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(4- metanosulfonil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Figure img0372
Etapa 1:(R) -3- (4-Cloro-2-metil-f enil) -3- (4 - metanosulfonil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 358, etapa 1, a partir de (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1) na presença de metanosulfinato de sódio, L-prolina, hidróxido de sódio e iodeto de cobre (I) em 1,4-dioxano foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 428,1 ( [M+H]+) . Etapa 2:(R) -3- (4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(4- metanosulfonil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-1- (2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 443,2 ( (M+H]+) . Exemplo 360 Ácido 4-[3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzóico
Figure img0373
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir do ácido 4-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3-oxo-l- o-tolil-propil ]-benzóico (Exemplo 207, etapa 1) e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 391,3 ([M+H]+). Exemplo 361 Ácido 4-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-benzóico
Figure img0374
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir do ácido 4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-benzóico (Exemplo 332, etapa 2) e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 425,1 ( [M+H]+) . Exemplo 362 (E,R) -4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-metil- fenil)-l-piridin-2-il-butan-2-ona oxima
Figure img0375
Etapa 1:(R)-4-(4-Bromo-fenil)-4-(4-cloro-2- meti1-fenil)-l-piridin-2-il-butan-2-ona
Em analogia ao Exemplo 261, etapa 1, a partir de (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-N-metóxi-N- metil-propionamida e 2-metil-piridina foi preparado o composto titulo como um óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 430,0 ([M+H] +, lBr). Etapa 2: (E,R)-4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2- metil-fenil)-l-piridin-2-il-butan-2-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 74, etapa 7, a partir de (R)-4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-piridin- 2-il-butan-2-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparada (E,R)-4- (4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-l-piridin-2-il- butan-2-ona oxima como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 445,1 ( [M+H] +, lBr) . Exemplo 363 (R)-3-(4-Hidróxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)- 3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0376
Etapa 1:(R) -3- (4-Hidróxi-fenil) -1- (2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
A uma suspensão branca de (R)-3-(4-bromo-fenil)- 1- (2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (Exemplo 142, etapa 2, 200 mg) e hidróxido de potássio (62,6 mg) em 1,4-dioxano (1 mL) e água (0,6 mL) sob argônio foram adicionados 2-di-t-butilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenila (17,2 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (9,3 mg). A mistura de reação foi aquecida a 100°C e agitada por 3 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etila foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com acetato de etila (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (30% a 100% acetato de etila em heptano) para render o composto titulo como um semissólido amarelo claro (77%), MS (ESI + ) : m/z = 332,1 ([M+H]+). Etapa 2 :(R)-3-(4-Hidróxi-fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il) -3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-hidróxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 347,2 ( [M+H] +) . Exemplo 364 (R) -3- (4-Etóxi-fenil) -1- (2-metil-piridin-4-.il) -3- o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0377
Etapa 1:(R) - 3- (4-Etóxi-fenil) -1- (2-metilpiridin-4-il) -3-o-tolil-propan-l-ona
A uma suspensão branca de (R)-3-(4-bromo-fenil)- 1- (2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (Exemplo 142, etapa 2, 200 mg) e hidróxido de potássio (171 mg) em 1,4-dioxano (1 mL) e água (2 mL) sob argônio foram adicionados 2-di-t-butilfosfino-2', 4',6' - triisopropilbifenila (17,2 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (9,3 mg). A mistura de reação foi aquecida a 100°C e agitada por 3 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, brometo de cetil trimetilamônio (18,5 mg) e iodoetano (158 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 1 hora. Uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio e acetato de etila foi adicionada, as fases foram separadas e a inorgânica foi extraida com acetato de etila (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica (0% a 50% acetato de etila em heptano) para render o composto titulo como um liquido incolor (90%), MS (ESI + ) : m/z = 360,2 ([M+H]+). Etapa 2 :(R) -3- (4-Etóxi-fenil) -1- (2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-etóxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 375,2 ( [M+H]+) . . Exemplo 365 (S)-3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidróxi- fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Figure img0378
Etapa 1:(S) - 3- ( 4-Cloro-2-metil-f enil) -3- (4- hidróxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 363, etapa 1, a partir de (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1) na presença de hidróxido de potássio, 2-di-t-butilfosfino- 2',4',6'-triisopropilbifenila e tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio(0) foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 366,1 ([M+H]+). Etapa 2 :(S) -3- ( 4-Cloro-2-metil-fenil) -3- (4- hidróxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidróxi-fenil)-1-(2- metil-piridin-4-il)-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 381,2 ([M+H]+). Exemplo 366 (S)-3- (4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(4-etóxi-fenil)- 1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Figure img0379
Etapa 1:( S) - 3- ( 4-Cloro-2-metil-f enil) - 3- (4- etóxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 364, etapa 1, a partir de (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona na presença da hidróxido de potássio, 2-di-t-butilfosfino-2' , 4' , 6' - triisopropilbifenila, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), brometo de cetil trimetilamônio e iodoetano foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 394,0 ([M+H]+) . Etapa 2 :(S) -3- (4-Cloro-2-metil-fenil) -3- (4- etóxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-etóxi-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma esbranquiçada, MS (ESI1) : m/z = 409,4 ( [M+H] +) . Exemplo 367 (R,E)-1-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamida
Figure img0380
Etapa 1: Ácido (R)-1-(4-(3-(2-Metilpiridin-4-il)- 3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxilico
Uma mistura de (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 142, etapa 2; 2,00 g, 5,07 mmol), piperidina-4-carboxilato de etila (1,2 g, 7,61 mmol), t-butóxido de sódio (975 mg, 10,1 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenila (484 mg, 1,01 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (464 mg, 507 μmol) em tolueno (100 mL) foi aquecida a 85°C por 4 horas e a temperatura ambiente por 17 horas, então filtrada através de terra diatomácea. Após evaporação de material volátil, o residue foi dissolvido em tetraidrofurano (50 mL) , solução aquosa 1 M de hidróxido de litio (50 mL, 50 mmol) e metanol (15 mL), então após 2 horas tratado com solução aquosa 1 M de sulfato hidrogenado de potássio (40 mL) e solução saturada, aquosa de cloreto de amónio (50 mL) . A mistura foi extraida com acetato de etila, a camada orgânica lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Cromatografia (SÍO2; gradiente de diclorometano- metanol) produziu o composto título (2,24 g, 66%). Sólido amarelo claro, MS (ESI") : m/z = 441,3 ( [M-H]-) . Etapa 2: (R)-1-(4-(3-(2-Metilpiridin-4-il)-3-oxo- l-o-tolilpropil) fenil)piperidina-4-carboxamida
Uma mistura de ácido (R)-1-(4 -(3-(2-metilpiridin- 4-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico (100 mg, 226 μmol) , trietilamina (229 mg, 2,26 mmol) e tetrafluorcarbonato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (218 mg, 678 μmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 15 minutos, então tratada com cloreto de amónio (96,7 mg, 1,81 mmol), então após 20 horas dividida entre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e evaporada para produzir o composto título bruto (131 mg), que foi diretamente usado na próxima etapa. Óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 442,4 ( [M+H]+) . Etapa 3 :(R,E)-l-(4-(3 - (hidroxiimino) - 3- (2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamida
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-1-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) fenil ) piperidina-4 -carboxamida e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto título como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 457,5 ([M+H]+). Exemplo 368 (R,E)-1-(2-Metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o- tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0381
Etapa 1: (R)-l-(2-Metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o- tolilpropan-l-ol
O composto titulo foi obtido como um produto secundário do exemplo 367, etapa 1. Espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 318,2 ([M+H]+). Etapa 2: (R)-1-(2-Metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o- tolilpropan-l-ona
Uma mistura de (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3- fenil-3-o-tolilpropan-l-ol (110 mg, 347 μmol), e dióxido de manganês (121 mg, 1,39 mmol) em tolueno (2 mL) foi aquecida a 90°C por 3 horas, então filtrada através de terra diatomácea e concentrada em vácuo. Cromatografia (gel de silica, 10g, 10% to 50% acetato de etila em heptano) produziu o composto titulo (60 mg, 55%). Semissólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 316,3 ( (M+H]+) . Etapa 3: (R,E)-1-(2-Metilpiridin-4-il)-3-fenil-3- o-tolilpropan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o-tolilpropan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 331,2 ( [M+H]+) . Exemplo 369 Ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)acético
Figure img0382
Etapa 1: Acetato de 2-(1-(4-(3-(2-Metilpiridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)(R)-metila
Uma mistura de ácido (R)-1-(4-(3-(2-metilpiridin- 4-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxilico (Exemplo 367, etapa 1; 100 mg, 226 μmol) trietilamina (68,6 mg, 94,5 μl, 678 μmol) e tetraf luorborato de 0- (benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (79,8 mg, 249 μmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 15 minutos, então tratada com cloridrato de 2-aminoacetato de metila (42,6 mg, 339 μmol). A mistura de reação foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente, então dividida entre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para fornecer o composto titulo bruto (130 mg), que foi diretamente usado na próxima etapa. Óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 514,6 ([M+H]+). Etapa 2: Ácido (R,E)-2-(l-(4-(3-(Hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)acético
Uma solução de acetato de 2-(1-(4-(3-(2- metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)piperidina- 4-carboxamido) (R)-metila (116 mg, 226 μmol) em tetraidrofurano (3 mL), solução aquosa 1 M de hidróxido de litio (2,26 mL, 2,26 mmol) e metanol (1 mL) foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente, então após adição de solução aquosa 1 M de sulfato hidrogenado de potássio (2,5 mL) e solução saturada, aquosa de cloreto de amónio (5 mL) a mistura de reação foi extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir ácido [(1-{4-[(R)-3- (2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}- piperidina-4-carbonil)-amino]-acético. Esse foi reagido em analogia ao Exemplo 132, etapa 6 com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para produzir o composto titulo (42 mg, 36%). Semissólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 515,6 ([M+H]+). Exemplo 370 Ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)etanosulfônico
Figure img0383
Uma mistura de ácido (R)-1-(4-(3-(2-metilpiridin- 4-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxilico (100 mg, 226 μmol), trietilamina (68,6 mg, 678 μmol) e tetrafluorborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N, N,N',N tetrametilurônio (79,8 mg, 249 μmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi agitada por 15 minutos a temperatura ambiente, então tratada com ácido 2-aminoetanosulfônico (42,4 mg, 339 μmol), então após 20 horas material volátil foi removido sob vácuo para fornecer o composto titulo bruto (303 mg, óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 550,4 ([M+H]+)). Esse foi absorvido em etanol (5 mL) , água (1 mL) e tratado com carbonato de sódio hidrogenado (57 mg, 0,68 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (47 mg, 0,68 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 2 horas, então tratada com solução saturada, aquosa, de cloreto de amónio (10 mL) e concentrada em vácuo. 0 residuo foi suspenso em 1,4- dioxano (5 mL), então após adição de solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano; 0,56 mL, 2,3 mmol) a mistura de reação foi aquecida a 50°C por 4 horas. Após resfriamento solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado (4 mL) e solução saturada, aquosa de cloreto de amónio (10 mL) foram adicionadas e a mistura foi evaporada a secura. 0 residuo foi cromatografado (fase reversa [Cie] SiO2; gradiente água-metanol) para produzir o composto titulo (92 mg, 72%) . Semissólido amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 565,3 ( [M+H] +) . Exemplo 371 (3R,E)-3-(4-(2-tia-6-azaspiro[3,3]heptan-6- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0384
Etapa 1: (3R)-3-(4-(2-tia-6-azaspiro[3,3]heptan- 6-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 270, etapa 1 a partir de (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 142, etapa 2) e hemioxalato de 2-tia-6-azaspiro[3,3]heptano (Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3524) . Óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z = 429,3 ([M+H]+). Etapa 2j(3R, E) -3-(4-(2-tia-6- azaspiro[3,3]heptan-6-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3- o-tolilpropan-l-ona oxima
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de (3R)-3-(4 -(2-tia-6- azaspiro[3,3]heptan-6-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3- o-tolilpropan-l-ona. Semissólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 444,5 ( [M+H]+) . Exemplo 372 4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1- o-tolilpropil)fenil)-5,6-diidropiridina-l(2H)-carboxilato de (R)-t-butila
Figure img0385
Etapa 1: 4-(4-(3-(2-Metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil) fenil)-5,6-diidropiridina-l(2H)-carboxilato de (R)-t-butila
Uma mistura de (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 142, etapa 2; 300 mg, 761 μmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-diidropiridina-l(2H)-carboxilato de t-butila (353 mg, 1,14 mmol), aduto de diclorometano [1,1'- bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (27,8 mg, 38,0 μmol) em 1,4-dioxano (7,5 mL), água (5 mL) e solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (1,14 mL, 2,28 mmol) foi aquecida a 85°C por 4 horas, então após resfriamento dividida entre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Cromatografia (SiO2; gradiente heptano-acetato de etila) produziu o composto titulo (365 mg, 97%) . Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 497, 4 ([M+H]+). Etapa 2 :4- (4- (3- (Hidroxiimino) -3- (2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6- diidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-t-butila
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 1, etapa 2 a partir de 4-(4-(3-(2-metilpiridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)-5,6-diidropiridina-l(2H)- carboxilato de (R)-t-butila. Espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 512,5 ( [M+H]+) . Exemplo 373 (R,E)-4-(3-(4-(4-Carboxypiperidin-l-il)fenil)-1- (hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-2-metilpiridina 1-óxido
Figure img0386
Uma solução de ácido (R,E)-1-(4 -(3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)- fenil)piperidina-4-carboxilico (Exemplo 266; 95 mg, 208 μmol) em diclorometano (3 mL) e metanol (0,75 mL) foi tratada com ácido 3-cloroperbenzóico (42 mg, 241 μmol) a 0°C. A mistura de reação alcançou a temperatura ambiente sobre 3 horas, então após adição de solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado (3 gotas) e solução saturada, aquosa de cloreto de amónio (5 gotas) concentrada sob vácuo. O residue foi purificado por preparative HPLC para fornecer o composto titulo (49 mg, 50%). Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z - 474,1 ([M+H]+). Exemplo 374 Ácido (R,E)-1-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2- (hidroximetil)piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)- piperidina-4-carboxilico
Figure img0387
Anidrido trifluoracético (421 mg, 2,01 mmol) foi adicionado a 0°C a uma suspensão de (R,E)-4-(3-(4-(4- carboxypiperidin-l-il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o- tolilpropil)-2-metilpiridina 1-óxido (95 mg, 201 μmol) em diclorometano (3 mL) para fornecer uma suspensão branca, então após 1 hora outra porção de anidrido trifluoracético (421 mg, 2,01 mmol) foi adicionada. A mistura de reação alcançou a temperatura ambiente em 1 hora, então foi tratada com solução 1M aquosa, de hidróxido de sódio e agitada por mais 90 minutos. Após extração com diclorometano, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residuo foi purificado por HPLC de preparação para produzir o composto titulo (13 mg, 14%) . Óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 474,4 ([M+H]+). Exemplo 375 (R,E)-1- (2-Metilpiridin-4-il)-3-(4-(1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0388
Solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4- dioxano, 0,22 mL, 0,88 mmol) foi adicionada a uma solução de 4- (4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o- tolilpropil) fenil)-5,6-diidropiridina-l(2H)-carboxilato de (R,E)-t-butila (45 mg, 87,9 μmol) em 1,4-dioxano (4 mL) . A mistura de reação foi aquecida por 17 horas a 50°C, então tratada com solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado (4 mL) e dividida entre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O material bruto foi triturado com acetato de etila para fornecer o composto titulo (20 mg, 55%) . Sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 412,4 ( [M+H]+) . Exemplo 376 (R,E)-1-(2-Metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenil)-3-o- tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0389
Etapa 1:(R)-1-(2-Metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)-1,2,3, 6-tetraidropiridin-4-il)fenil)-3-o- tolilpropan-l-ona
Solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4- dioxano, 2 mL) foi adicionada a uma solução de 4-(4-(3-(2- metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)-5,6- diidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-t-butila (Exemplo 372, etapa 1; 100 mg, 201 μmol) . A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 17 horas, então dividida entre solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residue foi dissolvido em diclorometano (5 mL) , então resfriado para 0°C e tratado com N,N- diisopropiletilamina (78 mg, 604 μmol) e cloreto de metanosulfonila (34,6 mg, 302 μmol) . 0 banho de gelo foi removido, então após 3 horas a mistura de reação foi dividida entre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Cromatografia (SÍO2; gradiente heptano-acetato de etila) produziu o composto titulo (24 mg, 25%). Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 475,1 ( [M+H]+) . Etapa 2: (R,E)-l-(2-Metilpiridin-4-il)-3-(4-(l- (metilsulfonil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenil)-3-o- tolilpropan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)- 1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma incolor, MS (ESI + ) : m/z = 490,4 ( [M+H]+) . Exemplo 377 (R,E)-4-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-diidropiridin-2(1H)-ona
Figure img0390
Etapa 1: (R)-4-(4-(3-(2-Metilpiridin-4-il)-3-oxo- l-o-tolilpropil ) fenil)-5,6-diidropiridin-2(1H)-ona
Solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4- dioxano, 1,5 mL, 6,0 mmol) foi adicionada a temperatura ambiente a uma solução de 4-(4 -(3-(2-metilpiridin-4-il)-3- oxo-l-o-tolil-propil)fenil)-5,6-diidropiridina-l(2H)- carboxilato de (R)-t-butila (Exemplo 372, etapa 1; 200 mg, 403 μmol) em 1,4-dioxano (4 mL) , então após 2 horas a mistura de reação foi evaporada. O residuo foi suspenso em diclorometano (8 mL), então tratado com N,N- diisopropiletilamina (312 mg, 2,42 mmol) e cloreto de metanosulfonila (92 mg, 805 μmol) a 0°C. O banho de gelo foi removido, então após 16 horas a mistura de reação foi dividida entre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Cromatografia (SiO2; gradiente heptano-acetato de etila, então diclorometano-metanol 9:1) forneceu o composto titulo (27 mg, 16%; espuma marom clara, MS (ESI+): m/z = 411,2 ([M+H]+)) e (R) -3-[4-(1-metanosulfonil-1,2,3,6-tetraidro- piridin-4-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (66 mg, 35%). Etapa 2 :(R,E)-4-(4-(3 - (hidroxiimino) -3- (2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6- diidropiridin-2(1H)-ona
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) fenil ) -5 , 6-diidropiridin-2 ( 1H) -ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 426, 1 ([M+H]+). Exemplo 378 (R,E)-1-(2-Metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4- il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0391
Etapa 1: 4-(4-(3-(2-Metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) fenil ) piperidina-l-carboxilato de (R)-t-butila
Solução de iodeto de iodeto de (l-(t- butoxicarbonil)piperidin-4-il)zinco(II) (0,5 M em N,N- dimetilacetamida, 2,0 mL, 1,0 mmol; preparação de acordo com J. Org. Chem. 2004, 69, 5120) foi adicionada a temperatura ambiente sob argônio a uma mistura de (R)-3-(4- bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 142, etapa 2; 200 mg, 507 μmol), iodeto de cobre(I) (9,7 mg, 51 μmol) e aduto de diclorometano [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II) (18,6 mg, 25,4 μmol) em N, N-dimetilacetamida (3 mL) . A mistura de reação foi aquecida a 85°C, então após 4 horas dividida entre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Cromatografia (SiO2; gradiente heptano-acetato de etila) produziu o composto titulo (144 mg, 57%). Espuma esbranquiçada, MS (ESI + ) : m/z = 499,3 ( [M+H]+) . Etapa 2 :(R, E) -1- (2-Metilpiridin-4-il) -3- ( 4- (piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de 4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil) fenil) piperidina-l-carboxilato de (R)-t-butila e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 414,4 ([M+H]+). Exemplo 379 (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0392
Etapa 1: (R)-1-(2-Metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 376, etapa 1 a partir de 4-(4-(3-(2-metilpiridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)piperidina-l-carboxilato de (R)-t-butila (Exemplo 378, etapa 1) e cloreto de metanosulfonila. Espuma branca, MS (ESI+): m/z = 477,2 ( [M+H]+) . Etapa 2: (R,E)-1-(2-Metilpiridin-4-il)-3-( 4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de 4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) fenil ) piperidina-l-carboxilato de (R)-t-butila e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 492,3 ([M+H]+). Exemplo 380 Ácido (S,E)-2-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético
Figure img0393
Etapa 1: Ácido (S)-2-(4-(3-(2-Metilpiridin-4-il)- 3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)acético
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 288, etapa 1 a partir de (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 286, etapa 1) e malonato de dietila. Espuma branca, MS (ESI") : m/z = 372,3 ( [M-H]") . Etapa 2: Ácido (S,E)-2-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido (S)-2-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) fenil ) acético e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 389,2 ( [M+H] +) . Exemplo 381 (S,E)-1-(2-Metilpiridin-4-il)-3-(4- morfolinofenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0394
Etapa 1:(S)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4- morfolinofenil)-3-o-tolilpropan-l-ona 0 composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 271, etapa 1 a partir de (S)-3-(4-bromofenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 286, etapa 1) e morfolina. Espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 401,4 ( [M+H]+) . Etapa 2 :(S, E) -1- (2-Metilpiridin-4- il) -3- (4- morfolinofenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (S)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-morfolinofenil)-3-o- tolilpropan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 416,5 ( [M+H]+) . Exemplo 382 Ácido {4-[ (R)-1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- acético
Figure img0395
Etapa 1:Ácido(R) -2 - (4 - (1- (4-Cloro-2- metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxopropil)fenil) acético
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 288, etapa 1 a partir de (S)-3-(4-bromo-fenil)-3- (4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l- ona (Exemplo 282, etapa 1) e cianoacetato de etila. Sólido amarelo claro. Etapa 2: Ácido {4-[(R)-1-(4-Cloro-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- fenil}-acético
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido (R)-2-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metilpiridin- 4-il)-3-oxopropil)fenil)acético e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 423,2 ([M+H]+). Exemplo 383 (R,E)-3-(4-Bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)- 1-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)propan-l-ona oxima
Figure img0396
Etapa 1: (R)-4-(3-(4-Bromofenil)-3-(4-cloro-2- metilfenil)propanoil)-2-metilpiridina 1-óxido
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 373 a partir de (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2- metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1). Sólido branco, MS (ESI+): m/z = 444,2 ( [M+H]+) . Etapa 2 :(R) -3- (4-Bromofenil) -3- (4-cloro-2- metilfenil)-1-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)propan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 374 a partir de (R)-4-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro- 2-metilfenil)propanoil)-2-metilpiridina 1-óxido. Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 444,2 ([M+H]+). Etapa 3:(R,E)-3-(4-Bromofenil)-3-(4-cloro-2- metilfenil)-1-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)propan-l-ona oxima Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2- (hidroximetil)piridin-4-il)propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1) e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 459,2 ( [M+H]+) . Exemplo 384 (R,E)-4-(3-(4-Bromofenil)-3-(4-cloro-2- metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-2-metilpiridina 1-óxido
Figure img0397
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-4-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)propanoil)- 2-metilpiridina 1-óxido (Exemplo 383, etapa 1) e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 459, 1 ([M+H]+). Exemplo 385 (3R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)- 2-metil-l-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima
Figure img0398
Etapa 1:( 3R) -3- (4 -bromof enil) - 3- (4-cloro-2- metilfenil)-2-metil-l-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona Hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral, 23 mg, 0,54 mmol) foi adicionada a uma solução de (R)-3-(4- bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4- il) propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1; 208 mg, 0,49 mmol) em tetraidrofurano (7 mL) , então após 90 minutos a mistura de reação foi resfriada a 0°C e tratada com iodometano (73 mg, 0,54 mmol). O banho de gelo foi removido, então após 2 horas a mistura de reação foi dividida entre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Cromatografia (SiO2; heptano-acetato de etila 1:1) produziu o composto titulo (149 mg, 70%) . Óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 442,3 ( [M+H]+) . Etapa 2: (3R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2- metilfenil)-2-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (3R)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-2-metil-l- (2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 457,0 ([M+H]+). Exemplo 386 (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona oxima
Figure img0399
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1) e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 443,0 ([M+H]'1'). Exemplo 387 4- (4- (1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-1- carboxilato de (R,E)-t-butila
Figure img0400
Etapa 1: 4-(4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(2- metilpiridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)piperidina-1- carboxilato de (R)-t-butila
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 378, etapa 1 a partir de (R)-3-(4-bromofenil)-3- (4- cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1) e iodeto de (l—(t— butoxicarbonil)piperidin-4-il)zinco(II). Espuma esbranquiçada, MS (ESI + ) : m/z = 533,2 ([M+H]+). Etapa 2 :4 - (4 - (1- ( 4-Cloro-2-metilf enil) -3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidina-l-carboxilato de (R,E)-t-butila
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 4- (4- (1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3- oxopropil)fenil)piperidina-l-carboxilato de (R)-t-butila e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 548,0 ([M+H]+). Exemplo 388 (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin- 4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)propan-l-ona oxima
Figure img0401
Solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4- dioxano, 0,4 mL, 1,6 mmol) foi adicionada a temperatura ambiente a uma solução de 4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidina-l-carboxilato de (R,E)-t-butila 10 (Exemplo 387; 90 mg, 164 μmol) em 1,4-dioxano (5 mL) . A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 17 horas, então dividida entre solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para produzir o composto titulo (33 mg, 45%) . Sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 448,0 ([M+H]+). Exemplo 389 (R,E)-3-(4-Cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin- 4-il)-3-(4-(l-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)propan-l- ona oxima
Figure img0402
Etapa 1:(R) - 3- ( 4-Cloro-2-metilfenil )-l-(2- metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)propan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 376, etapa 1 a partir de 4-(4- (1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3- oxopropil)fenil)piperidina-l-carboxilato de (R)-t-butila (Exemplo 387, etapa 1) e cloreto de metanosulfonila. Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 511,3 ([M+H]+). Etapa 2 :(R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3 - (4- (1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI + ) : m/z = 526,3 ([M+H]+). Exemplo 390 (S)-3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin- 4-il)-3-fenil-propan-l-ona oxima
Figure img0403
Etapa 1:(S) -3- (4-cloro-2-metilfenil) -1- (2- metilpiridin-4-il)-3-fenilpropan-1-ona
Uma mistura de (S)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2- metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1; 200 mg, 466 μmol) malonato de dietila (112 mg, 700 μmol), aduto de diclorometano [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II) (19 mg, 23 μmol) e t-butóxido de potássio (157 mg, 1,4 mmol) em 1,4- dioxano (4 mL) foi aquecido a 80°C por 5 horas, então dividida entre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Cromatografia (SiO2; gradiente heptano-acetato de etila) produziu o composto titulo (129 mg, 79%) . Óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 350,2 ([M+H]+). Etapa 2 :(S) -3- (4-Cloro-2-metil-fenil) -1- (2- metil-piridin-4-il)-3-fenil-propan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (S)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3- fenilpropan-1-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um sólido branco, MS (ESI+) : m/z = 365,1 ( [M+H]+) . Exemplo 391 (E)-1-(2-metilpiridin-4-il) -3-(3- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0404
(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 358, etapa 1 a partir de 3-(3-bromofenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 98, etapa 10 5) e metanosulfinato de sódio. Óleo amarelo, MS (ESI + ) : m/z - 394,3 ([M+H]+). Etapa 2 :(E) -1- (2-Metilpiridin-4-il) -3- (3- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de 15 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-o- tolilpropan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 409,3 ( [M+H]+) . Exemplo 392 Ácido N- {4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-succinâmico
Figure img0405
A uma solução de (E)-5-(3-(4'-aminobifenil-4-il)- 3-(4-flúor-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (0,05 g, 110 μmol, exemplo 259) em N, N-dimetilformamida foi adicionado a temperatura ambiente anidrido succinico (12,1 mg, 121 μmol) e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 26 horas. A mistura de reação foi derramada sobre água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, tratadas com gel de silica e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna de 10 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 90:10). Espuma marrom clara (0, 043 g, 70%). MS (ESI + ) : m/z = 556,2 ([M+H]+). Exemplos 393 e 394 Ácido (+)-4'-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxílico; composto com trietilamina 1:0,9
Figure img0406
e ácido (-)-4'- [1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico; composto com trietilamina 1:0,85
Figure img0407
A separação de ácido (E)-4'-(1-(4-cloro-2- 10 metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxilico (Exemplo 227) em um sistema SFC (cromatografia de fluido supercritica) empregando uma coluna Daicel AD eluindo com 50% metanol (contendo 0,2% trietilamina)/CO2 forneceu ácido ( + ) - 4 ' - [1- .(4-cloro-2-metil-fenil) -3- [ (E) -hidroxiimino] -3- (1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico; composto com trietil-amina 1:0,9 como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 501,16 ([M+H]+) e ácido (-) -4'-[1- (4-cloro-2-metil-fenil) -3- [ (E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico; composto com trietil-amina 1:0,85 como um sólido marrom, MS (ESI + ) : m/z = 501,2 5 ( [M+H] +) . Exemplos 395 e 396 Ácido (+)-4'-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico; composto com trietilamina 1:1
Figure img0408
E ácido (-)-4'- [1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico; composto com trietilamina 1:0,7
Figure img0409
A separação do ácido (E)-4'-(1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)bifenil-4-carboxilico (Exemplo 139) em um sistema SFC empregando uma coluna Daicel AD eluindo com metanol a 40% (contendo 0,2% trietilamina)/CO2 forneceu ácido (+)-4*- [1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxilico; composto com trietil-amina 1:1 como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 485,16 ([M+H]+) e ácido (-)-4'-[1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico; composto com trietil-amina 1:0,7 como um sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 485,2 ( [M+H]+) . Exemplos 397 e 398 Ácido (+)-4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico; composto com trietilamina 1: 0,75
Figure img0410
e ácido (-)-4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico; composto com trietilamina 1:0,75
Figure img0411
A separação do ácido (E)-4’-(1-(4-flúor-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)bifenil-4-carboxilico (Exemplo 141) por HPLC quiral em um sistema SFC empregando uma coluna Daicel AD eluindo com metanol a 40% (contendo trietilamina a 0,2%)/CO2 forneceu ácido (+)-4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- bifenil-4-carboxilico; composto com trietil-amina 1:0,75 como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 469, 19 ([M+H]+) e ácido ( —)—4’ — [1—(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico; composto com trietil-amina 1:0,75 como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 469,2 [M+H]+. Exemplo 399 Éster metilico do ácido N- {4'-[1-(4-flúor-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-malonâmico
Figure img0412
A uma solução resfriada em gelo de aminobifenil-4-il)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (0,1 g, 220 μmol, exemplo 259) em diclorometano (2 mL) foi adicionada trietilamina (48,9 mg, 67,3 μL, 483 μmol) seguido por cloreto de metil malonila (33,0 mg, 25,9 μl, 241 μmol). A solução marrom clara foi agitada a 0°C por 75 minutos, o banho de resfriamento foi removido e agitação continuou por 1 hora e vinte e cinco minutos a temperatura ambiente. A solução foi resfriada novamente a 0°C e outra batelada de cloreto de metil (33,0 mg, 25,9 μl, 241 μmol) foi adicionada. O banho de resfriamento foi removido e agitação continuou por 20 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada sobre água e diclorometano e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, tratadas com gel de silica e evaporadas. 0 composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna de 20 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 90:10) para fornecer o composto titulo como uma espuma marrom clara (0,045 g; 33%). MS (ESI + ) : m/z = 556,2 ([M+H]+). Além disso, 3-(4'- (1-(4-flúor-2-metilfenil)-3-(3-metóxi-3- oxopropanoiloxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-ilamino)-3-oxopropanoato de (E)-metila (0,044 g, 36%) foi isolado como uma espuma marrom clara. MS (ESI + ) : m/z = 656,2 ([M+H]+). Exemplo 400 Ácido N— {4 ' - [1- (4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-malonâmico
Figure img0413
A uma solução de 3-(4'-(1-(4-flúor-2-metilfenil)- 3-(3-metóxi-3-oxopropanoiloxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-ilamino)-3- oxopropanoato de (E)-metila (0,044 g, 67,1 μmol, a partir do exemplo 399) em dioxano (1 mL) e água (1 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de litio (7,04 mg, 168 μmol) . A solução limpida resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e 25 minutos, e então os solventes foram removidos. O residue foi dissolvido em água (2 mL) e o pH da solução foi ajustado para aproximadamente pH 3 empregando ácido clorídrico 1M aquoso. A suspensão resultante foi filtrada, lavada ado com água e a torta do filtro seca em um vácuo alto. Sólido incolor (0,023 g, 63%). MS (ESI + ) : m/z = 542,2 ([M+H]+). Exemplo 401 Amida do ácido 4 ' - [1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3- [ (E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-sulfônico
Figure img0414
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 166, a partir de (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4- flúor-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin- 2(lH)-ona (Exemplo 224) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzeno sulfonamida (CAS RN 214360-51-7). 0 composto foi purificado por cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 90:10) . Espuma marom clara. MS (ESI + ) : m/z = 520,2 ( [M+H]+) . Exemplo 402 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor-fenil)-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0415
Etapa 1:(E) -3- ( 4-Bromo-f enil) -1- ( 6-metóxi- piridin-3-il)-propenona
A uma solução de 5-acetil-2-metoxipiridina (5,0 g, 33,1 mmol, CAS RN 213193-32-9) em metanol (100 mL) foi adicionado 4-bromobenzaldeido (6,73 g, 36,4 mmol, CAS RN 1122-91-4). A essa solução foi adicionado hidróxido de potássio (2,04 g, 36,4 mmol) e a pasta resultante foi agitada a temperatura ambiente por 8 horas. Após agitação em um banho de gelo por 30 minutos. A suspensão branca foi filtrada e lavada com 30 mL de metanol resfriado em gelo para fornecer o composto desejado como um sólido incolor (9,76 g, 92%). MS (ESI-): m/z = 318,1 ([M-H]"). Etapa 2: 3-(4-Bromofenil)-3-(2,4-difluorfenil)-1- (6-metoxipiridin-3-il)propan-l-ona
A uma suspensão de ácido 2,4-difluor f enilborônico (620 mg, 3,93 mmol, CAS RN 100124-06-9) em tolueno (30 mL) foi adicionada em gotas por 10 minutos, dietil zinco (1M solução em hexanos, 11,8 mL, 11,8 mmol, CAS RN 557-20-0) mantendo a temperatura abaixo de 30°C. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada por toda noite. Após 16 horas o aquecimento foi parado e a solução de turva de (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3- il)-propenona (0,5 g, 1,57 mmol) em tolueno (30 mL) foi adicionada em gotas por 5 minutos. Após agitação a temperatura ambiente por 24 horas e meia a mistura de reação foi derramada na solução aquosa de cloreto de amónio saturado e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 70:30). Óleo incolor (0,263g, 38%). MS (ESI + ) : m/z = 432,0 ([M+H]+). Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor- fenil) -propionil]-lH-piridin-2-ona
A uma solução de 3-(4-bromofenil)-3-(2,4 - difluorfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)propan-l-ona (0,245 g, 567 μmol) em dioxano (6 mL) foi adicionada ácido clorídrico a 37% (1,23 g, 1,04 mL, 12,5 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100°C por 1 hora e meia. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada sobre água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. Sólido esbranquiçado (0,227 g, 95%). MS (ESI~) : m/z =418,0 ( [M-H] ’) . Etapa 4: 5-[ 3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor- fenil) -propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
A uma solução de 5-(3-(4-bromofenil)-3-(2,4- difluorfenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (0,225 g, 538 μmol) em N, N-dimetilacetamida (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (81,8 mg, 592 μmol) e iodometano (80,2 mg, 35,3 μL, 565 μmol) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi derramada sobre água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, tratadas com gel de silica e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna 10 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de n- heptano:acetato de etila (100:0 para 0:100). Espuma incolor (0,20 g, 86%). MS (ESI + ) : m/z = 432,0 ([M+H]+). Etapa 5:5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor- fenil) -1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH-piridin-2- ona
A uma solução de 5-(3-(4-bromofenil)-3-(2,4- difluorfenil)propanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (0,2 g, 463 μmol) em etanol (5 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (80,4 mg, 1,16 mmol) e carbonato de sódio hidrogenado (77,7 mg, 925 μmol) e a suspensão incolor resultante foi aquecida ao refluxo (100°C temperatura do banho de óleo) por 4 horas e meia. Após resfriamento a mistura de reação foi derramada sobre água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, tratadas com gel de silica e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 0:100). Espuma incolor (0,205g, 99%). MS (ESI + ) : m/z = 449,1 ([M+H]+). Exemplo 403 Ácido 4'-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0416
O cromatografias de gel de silica empregando uma coluna de 20 g e um sistema de HPLC eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 70:30). Espuma marrom clara. MS (ESI + ) : m/z = 489, 2 ([M+H]+). Exemplos 404 e 405 (-)-5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-flúor-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2- ona
Figure img0417
e (+)-5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-flúor-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2- ona
Figure img0418
Separação de (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-flúor- 2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H) - ona (Exemplo 224) por HPLC quiral em uma coluna Chiralpak- AD empregando uma mistura de solvente isocrático de 2- propanol (20%) em n-heptano forneceu (-)-5-{3-(4-bromo- 10 fenil)-3-(4-flúor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]- propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona como uma espuma marrom clara, MS (ESI + ) : m/z = 443,08 [M+H]+ e ( + )-5-{3-(4-bromofenil) -3-(4-flúor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]- propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona como uma espuma marrom 15 clara, MS (ESI + ) : m/z = 443,1 [M+H] + . Exemplo 406 Amida do ácido (-)-4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-sulfônico
Figure img0419
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 166, a partir de (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4- flúor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil- lH-piridin-2-ona (Exemplo 404) e 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno sulfonamida (CAS RN 214360- 51-7). O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna 10 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 90:10). Sólido marrom claro. MS (ESI + ) : m/z = 520,2 ( [M+H]+) . Exemplo 407 Amida do ácido (+)-4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-sulfônico
Figure img0420
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 166, a partir de (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4- flúor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil- lH-piridin-2-ona (Exemplo 405) e 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno sulfonamida (CAS RN 214360- 51-7). O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna 10 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 10 90:10) . Sólido marrom claro. MS (ESI + ) : m/z = 520,2 ( [M+H]+) . Exemplo 408 (E)-5- (3-(4-bromofenil)-3-(2-flúor-4-metilfenil) - 1- (hidroxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0421
Etapa 1:(E) -3- (2-flúor-4-metil-fenil) -1- ( 6- metóxi-piridin-3-il)-propenona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 1, a partir 5-acetil-2-metoxipiridina e 2-flúor-4-metilbenzaldeido (CAS RN 146137-80-6). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 272,1 ([M+H]+). Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-flúor-4-metil- fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 2, a partir de (E)-3-(2-flúor-4-metil- fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona e ácido 4- bromobenzenoborônico (CAS RN 5467-74-3). 0 composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 60:40). Óleo incolor. MS (ESI + ) : m/z = 430,1 ( [M+H]+) . Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-flúor-4-metil- fenil)-propionil]-lH-piridin-2-ona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 3, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-3-(2- flúor-4-metil-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l- ona. Sólido marrom claro. MS (ESI + ) : m/z = 414,0 ([M+H]+). Etapa 4: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-flúor-4-metil- fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 4, a partir 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2- flúor-4-metil-fenil)-propionil]-lH-piridin-2-ona. O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 0:100) . Sólido incolor. MS (ESI-) : m/z = 474,1 ( [M+HCOO] ’) . Etapa 5: (E)-5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-flúor-4- meti1-fenil)-1-(hidroxiimino)-propil}-1-metil-lH-piridin-2- ona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2- flúor-4-metil-fenil)-propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona. 0 composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 0:100). Sólido incolor. MS (ESI + ) : m/z = 445,1 ( [M+H]+) . Exemplo 409 (E)-5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-flúor-2- metanosulfonil-fenil)-1-(hidroxiimino)-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona
Figure img0422
Etapa 1: 4-flúor-2-metilsulfanil-benzaldeido A uma solução de 2,4-difluorbenzaldeido (3,0 g, 21,1 mmol, CAS RN 1550-35-2) em tolueno (29 mL) foi adicionado tiometóxido de sódio (2,03 g, 28,9 mmol) e a suspensão resultante foi agitada a 80°C por 7 horas. Aquecimento foi removido e a agitação continou a temperatura ambiente por mais 18 horas. A mistura de reação foi tratada com éter dietilico (50 mL) e água (15 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila (50 mL each). As camadas orgânicas foram lavadas com solução saturada, aquosa de carbonato de sódio hidrogenado e com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O residue foi dissolvido em 50 mL n-heptano e 50 mL éter dietilico e a solução limpida foi evaporadq lentamente até uma solução turva se formar. A precipitação originalmente oleosa e tornou um sólido branco que foi filtrado, lavado com n- heptano e seco sob alto vácuo para fornecer o composto como um sólido incolor (1,35 g, 37%) . MS (ESI + ) : m/z = 170,0 ( [M+H]+) . Etapa 2: (E)-3-(4-flúor-2-metilsulfanil-fenil)-1- (6-metóxi-piridin-3-il)-propenona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 1, a partir de 1-(6-metóxi-piridin-3- il)-etanona (CAS RN 213193-32-9) e 4-flúor-2-metilsulfanil- benzaldeido. Sólido amarelo. MS (ESI + ) : m/z = 304,1 ( [M+H]+) . Etapa 3 :3- (4-Bromo-f enil) -3-(4-flúor-2- metilsulfanil-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 2, a partir de (E)-3-(4-flúor-2- me tilsulfanil-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propenona e ácido 4-bromo f enilborônico (2,14 g, 10,7 mmol, CAS RN 5467-74-3). O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna de 50 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 50:50). Espuma marrom clara. MS (ESI + ) : m/z = 462,0 ([M+H]+). Etapa 4 :5- [3- ( 4-Bromo-fenil) -3- (4-flúor-2- metilsulfanil-fenil)-propionil]-lH-piridin-2-ona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 3, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-3-(4 - flúor-2-metilsulfanil-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)- propan-l-ona. Espuma marrom clara. MS (ESI + ) : m/z = 448,0 ( [M+H]+) . Etapa 5 :5 - [ 3 - ( 4-Bromo-fenil) - 3- (4-flúor-2- metilsulfanil-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 4, a partir 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4 - flúor-2-metilsulfanil-fenil)-propionil]-lH-piridin-2-ona. 0 composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna 10 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 0:100) . A fim de remover os traços finais do solvente o composto foi dissolvido em acetato de etila, lavado cinco vezes com água, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. Sólido incolor (0,232 g, 84%). MS (ESI+): m/z = 462,0 ( [M+H] +) . Etapa 6 :5- [3- ( 4-Bromo-f enil) -3- (4-flúor-2- metanosulfonil-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
A uma solução de 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-flúor- 2-metilsulfanil-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (0,222 g, 482 μmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado áido 3-cloroperoxibenzóico (238 mg, 964 μmol) e a solução limpida resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e 45 minutos. Após 30 minutos uma precipitação se formou. A mistura de reação foi derramada sobre solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado e diclorometano e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado e um vez com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e óxido de alumínio básico, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de gel de sílica em uma coluna 20 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 0:100). Espuma incolor (0,121 g, 51%). MS (ESI + ) : m/z = 494,0 ( [M+H] +) . Etapa 7: (E)-5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-flúor-2- metanosulfonil-fenil)-1-(hidroxiimino)-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4- flúor-2-metanosulfonil-fenil)-propionil]-1-metil-lH- piridin-2-ona. 0 composto foi purificado por cromatografia de gel de sílica em uma coluna 20 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 90:10). Espuma incolor. MS (ESI + ) : m/z = 509,0 ( [M+H]+) . Exemplo 410 (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-cloro-4-fluorfenil)- 1-(hidroxiimino)propil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0423
Etapa 1:(E) - 3- (2-Cloro-4-flúor-fenil) -1- (6- metóxi-piridin-3-il)-propenona
O composto título foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 1, a partir de 1-(6-metóxi-piridin-3- il)-etanona (CAS RN 213193-32-9) e 2-cloro-4- fluorbenzaldeido (CAS RN 84194-36-5). Sólido incolor. MS (ESI + ) : m/z = 292,1 ([M+H]+). Etapa 2: 3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-cloro-4-flúor- fenil) -1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l-ona
O composto título foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 2, a partir de (E)-3-(2-cloro-4-flúor- fenil ) -1- ( 6-metóxi-piridin-3-il ) -propenona e ácido 4-bromo fenilborônico (CAS RN 5467-74-3). O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 50:50). Óleo viscoso incolor. MS (ESI + ) : m/z = 450,0 ([M+H]+). Etapa 3: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-cloro-4-flúor- fenil) -propionil]-lH-piridin-2-ona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 3, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-3-(2- cloro-4-flúor-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-l- ona. Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 436,0 ([M+H]+). Etapa 4: 5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-cloro-4-flúor- fenil) -propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 4, a partir 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2- cloro-4-flúor-fenil)-propionil]-lH-piridin-2-ona. O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 0:100) . Sólido incolor. MS (ESI + ) : m/z = 450,0 ( [M+H+] ) . Etapa 5: (E)-5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(2-cloro-4- flúor-fenil)-1-(hidroxiimino)-propil}-1-metil-lH-piridin-2- ona
O composto título foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2- cloro-4-flúor-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona. 0 composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 0:100) para fornecer o composto desejado como um sólido incolor, MS (ESI+): m/z = 465,0 ([M+H]+). Exemplo 411 Ácido (E)-4'-(1-(2-flúor-4-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxilico
Figure img0424
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 166, a partir de (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2- flúor-4-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin- 2(lH)-ona e ácido 4-carbóxi fenilborônico (CAS RN 14047-29- 1) . O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 90:10). Sólido amarelo. MS (ESI + ) : m/z = 485,2 ([M+H]+). Exemplo 412 Ácido (E)-4(1-(2-cloro-4-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxilico
Figure img0425
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 166, a partir de (E)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2- cloro-4-flúor-fenil)-1-(hidroxiimino)-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona (Exemplo 410) e ácido 4-carbóxi fenilborônico (CAS RN 14047-29-1). O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclormetano:metanol (100:0 para 90:10). O sólido amarelo resultante foi purificado por HPLC de preparação (coluna phenomenex gemini) com gradiente de acetonitrila:água (10:90 para 95:5) seguido por outra purificação de HPLC de preparação (coluna Reprosil Chiral- NR) empregando 80% n-heptano:20% EtOH (contendo 0,5% ácido fórmico) como eluente para fornecer o composto desejado como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 505, 1 ([M+H]+). Exemplo 413 Amida do ácido (-)-4'-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-sulfônico
Figure img0426
Etapa 1: (-)-5-[3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2- metil-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona e (+)-5- [3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1- metil-lH-piridin-2-ona Separação de 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2- metil-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 226, etapa 3) por separação quiral em uma coluna Chiralpak- AD empregando uma mistura isocrática de 30% de etanol em n- heptano forneceu (-)-5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2- metil-fenil)-propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona como um sólido incolor, MS (ESI + ): m/z = 446, 03 ([M+H]+) e ( + )-5- [3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1- metil-lH-piridin-2-ona como um sólido incolor, MS (ESI + ) : m/z = 446,0 ( [M+H] +) . Etapa 2: Amida do ácido (-)-4'-[1-(4-Cloro-2- metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3- oxo-propil]-bifenil-4-sulfônico
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 166, a partir de (-)-5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno sulfonamida (CAS RN 214360-51-7). O composto foi purificado por cromatograf ia de gel de silica em uma coluna 10 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de n- heptano:acetato de etila (100:0 para 100:0). Sólido marrom claro. MS (ESI + ) : m/z = 521,1 ([M+H]+). Etapa 3: Amida do ácido (-)-4'-[1-(4-Cloro-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l, 6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-sulfônico
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 5 a partir de amida do ácido (—)—4’—[l— (4-cloro-2-metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4-sulfônico. O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna 20 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 90:10). Sólido incolor. MS (ESI + ) : m/z = 536, 1 ([M+H]+). Exemplo 414 Amida do ácido (+)-4'- [1-(4-Cloro-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-sulfônico
Figure img0427
metil-fenil)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-3- oxo-propil]-bifenil-4-sulfônico
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 166 a partir de (+)-5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 413, etapa 1) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzeno sulfonamida (CAS RN 214360-51-7). 0 composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna 10 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de n-heptano:acetato de etila (100:0 para 100:0) . Sólido marrom claro. MS (ESI + ) : m/z = 521,1 ( [M+H]+) . Etapa 2: Amida do ácido (+)-4'-[1-(4-Cloro-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-sulfônico
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 5 a partir de amida do ácido (+)-4'-[l- (4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4-sulfônico. O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna 20 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 90:10). Sólido incolor. MS (ESI + ) : m/z = 536,1 ([M+H]+). Exemplo 415 (+)-5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2- ona
Figure img0428
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de (+)-5-[3-(4-bromo-fenil)- 3-(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2- ona (Exemplo 413, etapa 1) . O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna 10 g 15 empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de n- heptano:acetato de etila (100:0 para 0:100) . Espuma incolor. MS (ESI + ) : m/z = 461,0 ([M+H]+). Exemplo 416 ( + ) -N-{4'-[1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3- [ (E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il} -metanosulfonamida
Figure img0429
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 166, a partir de (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4- cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil- lH-piridin-2-ona (Exemplo 415) e ácido 4- (metanosulfonilamino)fenilborônico (CAS RN 380430-57-9). O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica em uma coluna 20 g empregando um sistema de MPLC eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 90:10). Espuma marrom clara. MS (ESI + ) : m/z = 550,2 ([M+H]+). Exemplo 417 ((-) , E)-3-[4-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)- fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0430
Etapa 1: (-)-3-[4-(5-Metil-[1,3, 4]oxadiazol-2- il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona
A uma solução de ácido 4-[(-)-3-(2-metil-piridin- 4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzóico (80 mg; exemplo 272, etapa 2) e diisopropiletilamina (0, 078 mL) em N,N- dimetilformamida (2,6 mL) foi adicionado hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N,N’,N'-tetrametilurônio (102 mg) e a mistura de reação agitada a temperatura ambiente. Após 5 minutos, ácido acético hidrazida (35 mg; CAS RN 1068-57-1) foi adicionada e a mistura de reação aquecida por irradiação de micro-ondas a 100°C por 10 minutos. A mistura de reação foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,24 mL; fortemente exotérmico) e aquecimento por irradiação de micro-ondas a 140 °C continuou por mais 10 minutos. A mistura de reação foi extraida sobre uma solução saturada de carbonato de sódio hidrogenado (50 mL) com acetato de etila (3 x 50 mL) e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de sódio. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (100:0 para 50:50) para fornecer o composto titulo como um óleo vermelho claro. MS (ESI + ) : m/z = 398,1 ( [M+H]+) . Etapa 2: ((-), E)-3-[4-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol- 2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l- ona oxima
O composto titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de (-)-3-[4-(5-metil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona. O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 98:2). Sólido rosa claro. MS (ESI + ) : m/z = 413,1 ([M+H]+). Exemplo 418 ((-) , E)-3-(4-(5-Ciclopropil-l,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0431
Etapa 1:(-) -3- [4 - (5-Ciclopropil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 417, etapa 1 a partir do ácido 4 -[(-)-3-(2-metil- piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzóico (Exemplo 272, etapa 2) e hidrazida do ácido ciclopropanocarboxilico (CAS RN 6952-93-8) . Óleo amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 424,1 ( [M+H] +) . Etapa 2: ((-) , E)-3-(4-(5-Ciclopropil-l,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o- tolilpropan-l-ona oxima
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 417, etapa 2, a partir de (-)-3-[4-(5-ciclopropil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 439,1 ([M+H]+). Exemplo 419 ((-) , E)-3-[4-(5-Metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2- il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0432
Etapa 1:(-) -3- [4- (5-Metoximetil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 417, etapa 1 a partir do ácido 4-[(-)-3-(2-metil- piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzóico (Exemplo 272, etapa 2) e metóxi-hidrazida do ácido acético (CAS RN 20605-41-8). Óleo vermelho claro. MS (ESI + ) : m/z = 428,1 ( [M+H]+) . Etapa 2 :( (-) ,E) -3- [4- (5-Metoximetil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 417, etapa 2, a partir de (-)-3-[4-(5-metoximetil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Sólido rosa claro. MS (ESI + ) : m/z = 443,5 ([M+H]+). Exemplo 420 ((-), E)-3-{4-[5-(2-Metóxi-etil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0433
Etapa 1:( —)—3—{4 — [5 — (2-Metóxi-etil) - [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-!-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 417, etapa 1 a partir do ácido 4-[(-)-3-(2-metil- piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzóico (Exemplo 272, etapa 2) e hidrazida do ácido 3-metóxi-propiônico (CAS RN 21920-89-8). Óleo amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 442,4 ( [M+H]+) . Etapa 2 :((-), E)-3-{4-[5- (2-Metóxi-etil) - [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-!-(2-metil-piridin-4-i1)-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 417, etapa 2, a partir de (-)-3-{4-[5-(2-metóxi- etil)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 457,4 ([M+H]+). Exemplo 421 ((-) , E) -1-(2-Metil-piridin-4-il)-3-{4-[5- (tetraidro-piran-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-3-o- tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0434
Etapa 1: (-)-l-(2-Metil-piridin-4-il)-3-{4-[5- (tetraidro-piran-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-3-o- tolil-propan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 417, etapa 1 a partir do ácido 4-[(-)-3-(2-metil- piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzóico (Exemplo 272, etapa 2) e hidrazida do ácido tetraidro-piran-4- carboxilico (CAS RN 59293-18-4). Óleo amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 468,4 ([M+H]+). Etapa 2: ((-), E)-1-(2-Metil-piridin-4-il)-3-{4 - [5-(tetraidro-piran-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-3- o-tolil-propan-l-ona oxima
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de (-)-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-{4-[5-(tetraidro-piran-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-3-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 483,3 ([M+H]+). Exemplo 422 Ácido (5-{4-[(-)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,3,4]oxadiazol-2- il)-acético
Figure img0435
Etapa 1: Éster etílico do ácido (5—{4—[(—)—3—(2— Metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-acético
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 417, etapa 1 a partir do ácido 4- [ (-)-3-(2-metil- piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-benzóico (Exemplo 272, etapa 2) e éster etílico do ácido acético- hidrazinocarbonila (CAS RN 30866-24-1). Óleo amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 470,4 ([M+H]+). Etapa 2: Ácido (5-{4-[(-)-3-(2-Metil-piridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)- acético
A uma solução de éster etílico do ácido (5—{4—[ ( — )-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-acético (146 mg) em uma mistura de etanol (5 mL) e água (1,25 mL) foi adicionado carbonato de sódio hidrogenado (104 mg) e a mistura de reação agitada a temperatura ambiente por 4 horas. A solução foi ajustada aproximadamente para pH 3 por emprego de 1M de ácido clorídrico, aquoso e então extraída sobre uma solução saturada de salmoura (50 mL) com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e o produto de reação bruto purificado por cromatografia de gel de sílica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de diclorometano:metanol (100:0 para 90:10). Sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 442,4 ([M+H]+). Etapa 3: Ácido (5-{4-[(-)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-acético
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 417, etapa 2, a partir de ácido (5-{4-[ (-)-3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil-propil]-fenil}- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-acético e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 457,2 ( [M+H]+) . Exemplo 423 Ácido (5-{4-[(-)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,3,4]oxadiazol-2- il)-acético
Figure img0436
Etapa 1:(-) -1- (2-Metil-piridin-4-il) -3 - (4- oxazol-2-i1-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona
A uma solução de (-)-3-(4-bromofenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (120 mg; exemplo 142, etapa 2), oxazol (126 mg) e tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (68 mg) foi adicionado t-butóxido de lítio (141 mg) e a mistura de reação aquecida por irradiação do micro- ondas para 120°C por 30 minutos. A mistura de reação foi extraida sobre uma solução saturada de carbonato de sódio hidrogenado (50 mL) com acetato de etila (3 x 50 mL) e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de sódio. 0 produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n- heptano/acetato de etila (1:1 to 2:1) para fornecer o composto titulo como um óleo incolor. MS (ESI + ) : m/z = 383,0 ( [M+H] +) . Etapa 2: Ácido (5-{4-[(-)-3-[(£)-Hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-acético
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de (-)-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-(4-oxazol-2-il-fenil)-3-o-tolil-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 398,1 ([M+H]+) Exemplo 424 (-)-1-(2-Metil-piridin-4-il)-3-[4-(1-metil-lH- [1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
Figure img0437
Etapa 1: (-)-1-(2-Metil-piridin-4-il)-3-[4-(1- metil-lH-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-3-o-tolil-propan-l-ona Sintese conduzida em fluxo empregando um sistema de fluxo FlowSyn (Uniqsis) equipado com um reator de bobina de cobre fabricado domesticamente, um misturador de peça em T padrão e regulador de 1.723,6 kPa de retropressão;
Uma corrente de solução contendo (-)-3-(4-etinil- fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (150 mg em 5 mL, c = 0,088 mol/L; exemplo 287, etapa 2) e iodometano (125 mg em 5 mL, c = 0,177 mol/L) em acetato de etila foi combinada com uma segunda corrente de azida de sódio (58 mg em 5 mL, c = 0,177 mol/L) em água e direcionada através de uma bobina de cobre (volume = 21 mL) a 150°C. Ambos os canais estavam operando a uma vazão de 0,4 mL/min, que se iguala a um tempo de residência de 26 minutos. A corrente de produto foi coletada em uma solução a 25% de hidróxido de amónio e extraida com acetato de etila (3 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e o produto de reação bruto purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:1 para 2:1) para prover o composto titulo como um sólido incolor. MS (ESI + ) : m/z = 397,3 ( [M+H]+) . Etapa 2: (-)-1-(2-Metil-piridin-4-il)-3-[4-(1- metil-lH-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-3-o-tolil-propan-l-ona oxima
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de (-)-1-(2-metil-piridin-4- il)-3-[4-(1-metil-lH-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-3-o-tolil- propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. 0 produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (NH2 coluna de gel de sílica, CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:4 para 0:1) para prover o composto título como um sólido incolor. Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 412,4 ([M+H]+). Exemplo 425 Ácido (4-{4-[(-)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,2,3]triazol-1- il)-acético
Figure img0438
Etapa 1: (4-{4-[(-)-3-(2-Metil-piridin-4-il)-3- oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,2,3]triazol-l-il)-acético Éster etilico do ácido
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 424, etapa 1 a partir de (-)-3-(4-etinil-fenil)-1- (2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-l-ona (Exemplo 287, etapa 2) e éster etílico do ácido bromo-acético (CAS RN 105-36-2) empregando uma vazão de 0,25 mL/min por canal que se iguala ao tempo de residência de 42 minutos. Sólido marrom claro. MS (ESI + ) : m/z = 469, 4 ( [M+H]+) . Etapa 2: (4-{4-[(-)-3-[(£)-Hidroxiimino]-3-Ci- met il-piridin-4 -il ) -1-o-tolil-propil]-fenil}- [ 1,2,3]triazol-l-il)-acético Éster etílico do ácido
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir do éster etílico do ácido (4-{4-[(-)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolil- propil ] -fenil }-[ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-il) -acético e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 484,4 ( [M+H] +) . Etapa 3: Ácido (4-{4-[(-)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}- [ 1,2,3]triazol-l-il)-acético
A uma solução de éster etilico do ácido (4 —{4— [ ( — )-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil ] -fenil }-[ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-il ) -acético (35 mg) em uma mistura de dioxano (1 mL) e água (1 mL) foi adicionado hidróxido de litio (14 mg) e a mistura de reação aquecida por irradiação do micro-ondas a 120°C por 20 minutos. A solução foi ajustada aproximadamente para pH 3 empregando 1 M ácido cloridrico aquoso e então extraida sobre uma solução saturada de salmoura (50 mL) com acetato de etila (3 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e o produto de reação bruto purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de diclorometano/metanol (100:0 para 90:10). Sólido amarelo claro. MS (ESI-): m/z = 454,1 ([M-H]’). Exemplo 426 (-)-3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor-fenil)-1-(2- metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Figure img0439
Etapa 1: Éster etílico do ácido 3-(4-Bromo- fenil)-2-ciano-3-(2,4-diflúor-fenil)-propiônico
A uma solução de 2,4-diflúor-l-iodo-benzeno (12,0 g) em THF anidro (200 mL) foi adicionada uma solução de complexo de cloreto de isopropilmagésio-cloreto de lítio (52,9 mL, 14% solução em THF) lentamente por 10 minutos a temperatura ambiente. Após agitação por 1 hora, uma solução de éster etílico do ácido 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano- acrílico (10,0 g; exemplo 74, etapa 1) em THF anidro (100 mL) foi adicionada e agitação continuou a temperatura ambiente. Após 1 hora, uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foi adicionada (100 mL), as fases separaram e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e o produto de reação bruto purificado por cromatografia de gel de sílica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:0 para 3:1) para prover o composto título como um óleo amarelo claro. MS (ESI-): ra/z = 391,9 ([M-H]-). Etapa 2: Ácido 3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor- fenil) -propiônico
A uma solução de éster etílico do ácido 3-(4- brorno-fenil)-2-ciano-3-(2,4-diflúor-fenil)-propiônico (2,4 g) em ácido acético (11 mL) foi adicionada água (6 mL) e concentrada H2SO4 (6,83 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por toda noite, então resfriada e derramada sobre gelo e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. 0 produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:0 para 1:1) para prover o composto titulo como um sólido esbranquiçado. MS (ESI-): m/z = 339, 0 ([M-H]"). Etapa 3: 3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor-fenil)~ jV-metóxi-N-metil-propionamida,(-) -3- ( 4-Bromo-fenil) -3- (2,4-diflúor-fenil)-N-metóxi-N-metil-propionamida e (+)-3- ( 4-Bromo-fenil) -3- (2,4-dif lúor-fenil) -N-metóxi-AT-metil- propionamida
Os compostos titulo foram produzidos em analogia ao Exemplo 74, etapa 4, a partir de ácido 3-(4-bromo- fenil)-3-(2,4-diflúor-fenil)-propiônico e cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina. 0 produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:0 para 1:1) para prover 3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor-fenil)-N- metóxi-N-metil-propionamida como um óleo amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 386,3 ([M+H]+). Separação de 3-(4-bromo fenil) -3-(2,4-diflúor-fenil)-N-metóxi-N-metil-propionamida por HPLC quiral (Chiralpak-AD, 8% isopropanol em n-heptano) rendeu (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor-fenil)-N- metóxi-AZ-metil-propionamida como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 386,1 ([M+H]+) e ( + )-3-(4-bromo-fenil)-3- (2,4-diflúor-fenil) -N-metóxi-AZ-metil-propionamida como um óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 386,1 ([M+H]+). Etapa 4: (-)-3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor- fenil) -1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de (-)-3-(4-bromo-fenil)-3- (2,4-diflúor-fenil)-N-metóxi-N-metil-propionamida e 4- bromo-2-metilpiridina. Óleo amarelo claro. MS (ESI4) : m/z = 416,3 ([M+H]+). Etapa 5: (-)-3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor- fenil) -1- (2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de (-)-3-(4-bromo-fenil)-3- (2,4-diflúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 431,3 ( [M+H]+) . Exemplo 427 Ácido l-{4-[ (-)-1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico
Figure img0440
Etapa 1: Éster etilico do ácido 1-{4-[(-)-1-(2,4- Diflúor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]- fenil}-piperidina-4-carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 39, a partir de (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4- diflúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona (Exemplo 426, etapa 4) e éster etilico do ácido piperidina- 4-carboxilico (CAS RN 1126-09-6) na presença de duto de clorofórmio tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) , 2- diciclohexilfosfino-2',4' ,6'-triisopropilbifenil (X-PHOS) e t-butóxido de sódio. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (2:1 a 1:1) para prover o composto titulo como um óleo amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 493,5 ([M+H]+). Etapa 2: Éster etilico do ácido 1-{4- [ (-)-1-(2,4- Diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de éster etilico do ácido 1- {4 - [ (-)-1- (2,4-diflúor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3- oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. 0 produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (NH2 coluna de gel de silica, CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:4 para 0:1) para prover o composto titulo como um sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 508,5 ([M+H]+). Etapa 3: Ácido 1-{4-[(-)-1-(2,4-Diflúor-fenil)-3- [(E) -hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 425, etapa 3, a partir de éster etilico do ácido 1- {4 - [ (-)-1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4- carboxilico. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:4 a 0:1) para prover o composto titulo como um sólido amarelo claro. MS (ESI") : m/z = 478,3 ( [M-H]’) . Ácido l-{4-[(+)-1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico
Figure img0441
Etapa 1: (+)-3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor- fenil) -1- (2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir do ácido (+)-3-(4-bromo- fenil ) -3- ( 2 , 4 -dif lúor-f enil ) -propiônico (Exemplo 426, etapa 3) e 4-bromo-2-metilpiridina. Óleo amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 416, 3 ( [M+H] +) . Etapa 2: Éster etilico do ácido 1-{4-[ ( + )-1-(2,4- Diflúor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]- fenil}-piperidina-4-carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 427, etapa 1, a partir de éster etilico do ácido (+)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona e piperidina-4-carboxilico (CAS RN 1126-09-6). Sólido amarelo claro. MS (ESI”): m/z = 491,0 ( [M-H]”) . Etapa 3: Éster etilico do ácido 1-{4-[ (+)-1-(2,4- diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de éster etilico do ácido 1- {4-[(+)-1-(2,4-diflúor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3- oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (NH2 coluna de gel de silica, CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:4 para 0:1) para prover o composto titulo como um sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 508,3 ((M+H]+). Etapa 4: Ácido 1-{4-[(+)-1-(2,4-Diflúor-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 425, etapa 3, a partir do éster etilico do ácido 1- {4- [ ( + )-1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[ (E)-hidroxiimino]—3—(2 — metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4 - carboxilico. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de diclorometano/metanol (100:1 para 50:3) para prover o composto titulo como um sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 480,1 ([M+H]+). Exemplo 429 Ácido (lS,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4-Diflúor-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- 3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilico
Figure img0442
Etapa 1: Éster etílico do ácido (IS, 5J?)-3-{ 4-[ (- )-1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxopropil ] -fenil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilico
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 427, etapa 1, a partir de (-)-3-(4-bromo-fenil)-3- (2,4-diflúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona (Exemplo 426, etapa 4) e éster etílico do ácido (IS, 5J?)-3- aza-biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico (CAS RN 174456-77-0) e usado diremente na etapa de reação consecutiva. Sólido amarelo claro. Etapa 2: Éster etílico do ácido (IS, 5J?)-3-{ 4-[ (- )-1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[(£)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-propil]-fenil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de éster etílico do ácido (IS,5R)— 3 —{4 —[(-)-1-(2,4-diflúor-fenil)-3-(2-metil-piridin- 4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. 0 produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica empregando um sistema de MPLC (NH2 coluna de gel de sílica, CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:4 para 0:1) para prover o composto titulo como um sólido amarelo claro. MS (ESI+): m/z = 506,5 ( [M+H]+) . Etapa 3: Ácido (IS, 51?)-3-{ 4-[(-)-1-(2, 4-Dif lúor- fenil) -3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-fenil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 425, etapa 3, a partir de éster etilico do ácido (IS,5E)-3-{4-[(-)-1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-3- aza-biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilico. O produto de reação bruto foi purificado por cromatograf ia de gel de silica empregando um.sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de diclorometano/metanol (100:1 to 50:3) para prover o composto titulo como um sólido amarelo claro. MS (ESI-) : m/z = 478,2 ( [M-H]’) . Exemplo 430 Ácido (1-{4-[(+)-1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[ (E) - hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidin-4-il)-acético
Figure img0443
O composto titulo foi produzido em analogia ao ácido 1—{4 —[( + )- l-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4- carboxilico (Exemplo 428) substituindo na etapa 2 o éster etilico do ácido piperidina-4-carboxilico com piperidin-4- il-acético (CAS RN 59184-90-6). Sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 494,3 ([M+H]+). Exemplo 431 Ácido 4- [1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzóico
Figure img0444
Etapa 1: 3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor-fenil)- 1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 74, etapa 5, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4- diflúor-fenil)-N-metóxi-N-metil-propionamida (Exemplo 426, etapa 3) e 4-bromo-2-metilpiridina. Óleo amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 416,2 ([M+H]+). Etapa 2: Éster metilico do ácido 4-[l-(2,4- Diflúor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]- benzóico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 272, etapa 1, a partir de 3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4- diflúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona. Óleo amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 396,0 ( [M+H]+) . Etapa 3: Éster metilico do ácido 4-[l-(2,4- diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-propil]-benzóico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir éster metilico do ácido 4- [1-(2,4-diflúor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-i1)-3-oxo- propil ] -benzóico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 411,5 ([M+H]+). Etapa 4: Ácido 4-[1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzóico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 425, etapa 3, a partir éster metilico do ácido 4- [1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-propil]-benzóico. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de diclorometano/metanol (98:2 para 85:15) para prover o composto titulo como um sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 397,1 ([M+H]+) . Exemplo 432 N-Ciclopropil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida
Figure img0445
Etapa 1: Ácido 4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzóico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 431, etapa 2, a partir éster metilico do ácido 4- [1-(2,4-diflúor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxopropil ] -benzóico (Exemplo 431, etapa 2). O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de diclorometano/metanol (98:2 para 85:15) para prover o composto titulo como um óleo amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 382,1 ([M+H]+). Etapa 2: N-Ciclopropil-4-[1-(2, 4-diflúor-fenil) - 3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzamida
A uma solução de ácido 4-[1-(2, 4-diflúor-fenil)- 3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzóico (40 mg) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N'-tetrametilurônio (48 mg) e trietilamina (29 μL) e a mistura de reação agitada a 40°C. Após 15 minutos, ciclopropilamina (157 μL; CAS RN 765-30-0) foi adicionada e agitação continuou por 2 horas a 40°C. Uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio hidrogenado (50 mL) foi adicionada, as fases se separaram e a camada aquosa extraida com acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e o produto de reação bruto purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (100:0 para 50:50) para fornecer o composto titulo como um sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 421,1 ([M+H]+). Etapa 3: N-Ciclopropil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)- 3 - [ (.£) -hidroxiimino] - 3- (2-metil-piridin-4-il) -propil ] - benzamida
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir N-ciclopropil-4-[1-(2,4 - diflúor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]- benzamida e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. 0 composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de diclorometano/metanol (100:0 para 90:10). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z - 436,3 ([M+H]+). Exemplo 433 4-[1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-propil]-N- (2-hidróxi-etil)-benzamida
Figure img0446
O composto titulo foi produzido em analogia à N- ciclopropil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (Exemplo 432) substituindo na etapa 2 ciclopropilamina com 2-amino-etanol (CAS RN 141-43-5) . Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 440,1 ( [M+H] +) . Exemplo 434 4- [1- (2,4-Diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-propil]-N- ((R)-2-hidróxi-propil)-
Figure img0447
O composto titulo foi produzido em analogia a N- ciclopropil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (Exemplo 432) substituindo na etapa 2 ciclopropilamina com (R)-1-amino- propan-2-ol (CAS RN 2799-16-8). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 454,3 ([M+H]+). Exemplo 435 4- [1- (2,4-Diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- 5 (2-metil-piridin-4-il)-propil]-N- (2-hidróxi-l,1-dimetil- etil)-benzamida
Figure img0448
O composto titulo foi produzido em analogia ao N- ciclopropil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 10 3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (Exemplo 432) substituindo na etapa 2 ciclopropilamina com 2-amino-2- metil-propan-l-ol (CAS RN 124-68-5). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 468,4 ([M+H]+). Exemplo 436 15 N-Ciclohexil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida
Figure img0449
O composto titulo foi produzido em analogia ao N- ciclopropil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (Exemplo 432) substituindo na etapa 2 ciclopropilamina com ciclohexilamina (CAS RN 108-91-8). Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 478, 1 ([M+H]+). 5 Exemplo 437 3- (2,4-Diflúor-fenil)-3-[4-(4,4-diflúor- piperidina-l-carbonil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)- propan-l-ona oxima
Figure img0450
O composto titulo foi produzido em analogia ao N- ciclopropil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (Exemplo 432) substituindo na etapa 2 ciclopropilamina com cloridrato de 4,4-diflúor-piperidina (CAS RN 144230-52-4). Sólido branco. 15 MS (ESI + ) : m/z = 500,3 ([M+H]+). Exemplo 438 3- (2,4-Diflúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3- [4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-propan-l-ona oxima
Figure img0451
O composto titulo foi produzido em analogia a N- ciclopropil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (Exemplo 432) substituindo na etapa 2 ciclopropilamina com morfolina (CAS 5 RN 110-91-8) . Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 466,1 ( [M+H]+) . Exemplo 439 3-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[4-(4-metanosulfonil- piperazina-l-carbonil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)- 10 propan-l-ona oxima
Figure img0452
O composto titulo foi produzido em analogia a N- ciclopropil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (Exemplo 432) 15 substituindo na etapa 2 ciclopropilamina com 1- metanosulfonil-piperazina (CAS RN 55276-43-2). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 543,3 ([M+H]+). Exemplo 440 4- [1- (2,4-Diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-(1,1-dioxo-hexahidro-lA6- tiopiran-4-il)-benzamida
Figure img0453
O composto titulo foi produzido em analogia a N- ciclopropil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (Exemplo 432) substituindo na etapa 2 ciclopropilamina com 1,1-dioxo- 10 hexahydro-lA6-tiopiran-4-ilamina (CAS RN 210240-20-3) . Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 528,3 ([M+H]+). Exemplo 441 4-[1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-propil]-N- [2-(1,1-dioxo-lA6- 15 tiomorfolin-4-il)-etil]-benzamida
Figure img0454
O composto titulo foi produzido em analogia a N- ciclopropil-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (Exemplo 432) substituindo na etapa 2 ciclopropilamina com 2-(l,l-dioxo- lÀ6-tiomorfolin-4-il)-etilamina (CAS RN 89937-52-0). Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 528,3 ([M+H]+). Exemplo 442 3-(2,4-Diflúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3- (4-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona oxima
Figure img0455
Etapa 1: (£)-3-(2,4-Diflúor-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propenona
A uma solução de 1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona (2,0 g; CAS RN 2732-28-7) e 2,4-dif lúor-benzaldeido (2,31 g; CAS RN 1550-35-2) em etanol (16 mL) foi adicionada piperidina (0,88 mL) . A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por toda noite. Evaporação da mistura de solvente e purificação do produto de reação bruto por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n- heptano/acetato de etila (1:1 a 1:4) forneceu o composto titulo como um sólido amarelo claro. MS (ESI+): m/z = 260,1 ( [M+H]+) . Etapa 2 :3- (2,4-Dif lúor-f enil) -1- (2-metil- piridin-4-il)-3-(4-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 2, a partir de (E)-3-(2,4-diflúor- fenil )-1-(2-metil-piridin-4-il)-propenona e ácido 4- (trifluormetil)fenilborônico (CAS RN 128796-39-4). Óleo amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 406, 4 ([M+H]+). Etapa 3 :3 - (2,4-Diflúor-fenil) -1- (2-metil- piridin-4-il)-3-(4-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona oxima
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de 3-(2,4-diflúor-fenil)-1- (2-metil-piridin-4-il)-3-(4-trifluormetil-fenil)-propan-l- ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:1 a 1:4) para fornecer o composto titulo como um sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 421,1 ([M+H]+). Exemplo 443 3- (2,4-Diflúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propan-l-ona oxima
Figure img0456
O composto titulo foi produzido em analogia a 3- (2,4-diflúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-i1)-3-(4- trifluormetil-fenil)-propan-l-ona oxima (Exemplo 442) substituindo na etapa 2 o ácido 4-(trifluormetil) fenilborônico com 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-morfolina (CAS RN 4857 99-04-0). Sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 439,1 5 ( [M+H] +) . Exemplo 444 3-[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-3- (2,4-diflúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Figure img0457
O composto titulo foi produzido em analogia a 3- (2,4-diflúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3- (4- trifluormetil-fenil)-propan-l-ona oxima (Exemplo 442) substituindo na etapa 2 o ácido 4-(trifluormetil) 15 fenilborônico com 1-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazin-l-il} - etanona (CAS RN 1073372-01-6) . Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 480,3 ( [M+H] +) . Exemplo 445 3- (4-Broxno-fenil) -3- (3,5-diflúor-fenil) -1- (2- metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
Figure img0458
O composto titulo foi produzido em analogia a (- )-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona oxima (Exemplo 426) substituindo na etapa 1 o 2,4-diflúor-l-iodo-benzeno com 1,3-diflúor-5- iodo-benzeno (CAS RN 2265-91-0). Sólido amarelo claro. MS 10 (ESI + ) : m/z = 431,1 ([M+H]+). Exemplo 446 Éster metilico do ácido 4'-[1-(4-Cloro-2-flúor- fenil) -3-[(E) -hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico
Figure img0459
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-bromo-fenil)-3- (4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l- ona oxima (Exemplo 147) e ácido 3-flúor-4-metoxicarbonil fenilborônico (CAS RN 505083-04-5). Sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 521,0 ([M+H]+). Exemplo 447 Ácido 4'-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- 5 hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-flúor- bifenil-4-carboxilico
Figure img0460
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 425, etapa 3, a partir de éster metilico do ácido 10 4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 446). O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com 15 gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:9 para 0:1) para prover o composto título como um sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 507,0 ([M+H]+). Exemplo 448 Ácido 4'-[ (-)-1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-flúor- bifenil-4-carboxilico
Figure img0461
Etapa 1:(-) -3- (4-Bromo-fenil) -3- (4-cloro-2- flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona e (+)-3- (4-Bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona Separação de 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2- flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona (Exemplo 147, etapa 4) por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, 10% isopropanol em n-heptano) rendeu (-)-3-( 4-bromo-fenil)-3- (4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l- ona um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 434,1 ([M+H]+) e ( + )- 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 434,0 ( [M+H]+) . Etapa 2 :(-) -3- (4-Bromo-fenil) - 3- (4- cloro-2- flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de (-)-3-(4-bromo-fenil)-3- ( 4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l- ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:4 para 0:1) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 449, 0 ([M+H]+). Etapa 3: Ácido 4'-[(-)-1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3- flúor-bifenil-4-carboxilico
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de (-)-3-(4-bromo-fenil)-3- ( 4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l- ona oxima e ácido (3-flúor-4-carboxifenil)borônico (CAS RN 120153-08-4). Sólido branco. MS (ESI’): m/z = 505,1 ([M-H]’ ) • Exemplo 449 Ácido 4'-[(+)-1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-flúor- bifenil-4-carboxilico
Figure img0462
Etapa 1:( + ) -3- (4-Bromo-f enil) -3- (4-cloro-2- flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 402, etapa 5, a partir de (+)-3-(4-bromo-fenil)-3- (4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l- ona (Exemplo 448, etapa 1) e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. O composto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:4 para 0:1) para fornecer o composto titulo como um sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 449, 0 ([M+H]+). Etapa 2: Ácido 4'-[(+)-1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3- flúor-bifenil-4-carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao ácido 4'-[(-)-1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-flúor- bifenil-4-carboxilico (Exemplo 448) substituindo na etapa 2 (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona oxima com (+)-3-(4-bromo-fenil)- 3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan- l-ona oxima. Sólido amarelo claro. MS (ESI-): m/z = 505,3 ( [M-H]”) . Exemplo 450 Éster metilico do ácido 3-cloro-4'-[1-(4-cloro-2- flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico
Figure img0463
O composto titulo foi produzido em analogia ao éster metilico do ácido 4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3- flúor-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 446) substituindo 3- 10 flúor-4-metoxicarbonilácido fenilborônico com ácido 3- cloro-4-metoxicarbonil fenilborônico (CAS RN 603122-82-3). Sólido amarelo claro. MS (ESI+): m/z = 537,2 ([M+H]+). Exemplo 451 Ácido 3-Cloro-4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3- 15 [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- bifenil-4-carboxilico
Figure img0464
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 425, etapa 3, a partir de éster metilico do ácido 3-cloro-4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3- (2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 450). O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:9 para 0:1) para prover o composto titulo como um sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 523,0 ([M+H]+). Exemplo 452 Ácido (-)-3-Cloro-4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- bifenil-4-carboxilico
Figure img0465
Etapa 1: Éster metilico do ácido 3-cloro-4'-[(-)- 1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de (-)-3-(4-bromo-fenil)-3- (4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l- ona oxima (Exemplo 448, etapa 2) e ácido 3-cloro-4- metoxicarbonil fenilborônico (CAS RN 603122-82-3). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 537,3 ([M+H]+). Etapa 2: Ácido (-)-3-Cloro-4'-[1-(4-cloro-2- flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-bifenil-4-carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 425, etapa 3, a partir de éster metilico do ácido 3-cloro-4'-[(-)-1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico. Sólido esbranquiçado. MS (ESI-) : m/z = 521,2 ( [M-H]’) . Exemplo 453 Ácido (+)-3-Cloro-4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- bifenil-4-carboxilico
Figure img0466
O composto titulo foi produzido em analogia ao ácido (-)-3-cloro-4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3- [ (E) - hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxilico (Exemplo 452) substituindo na etapa 1 (-)-3-(4- bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin- 4-il)-propan-l-ona oxima com (+)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4- cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l-ona oxima (Exemplo 449, etapa 1) . Sólido esbranquiçado. MS (ESI-): m/z = 521,0 ([M-H]-). Exemplo 454 Éster metilico do ácido 4[1-(4-Cloro-2-flúor- fenil) -3-[ (E) -hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-3-metóxi-bifenil-4-carboxilico
Figure img0467
O composto título foi produzido em analogia ao éster metilico do ácido 4'-[ 1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3- flúor-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 446) substituindo 3- 10 flúor-4-metoxicarbonilácido fenilborônico com ácido 3- metóxi-4-metoxicarbonil fenilborônico (CAS RN 603122-41-4). Sólido branco. MS (ESI + ) : m/z = 533,3 ([M+H]+). Exemplo 455 Ácido 4'- [1- (4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-metóxi- bifenil-4-carboxilico
Figure img0468
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 425, etapa 3, a partir do éster metilico do ácido 4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-propil]-3-metóxi-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 454). O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de n-heptano/acetato de etila (1:9 para 0:1) para prover o composto titulo como um sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 519,0 ([M+H]+). Exemplo 456 Ácido 4'-[1- (4-Cloro-2-flúor-fenil) -3-[ (E) - hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-2-metil- bifenil-4-carboxilico
Figure img0469
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-bromo-fenil)-3- (4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1- 5 ona oxima (Exemplo 147) e ácido (2-metil-4- carboxyfenil)borônico (CAS RN 158429-66-4). Sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 503,3 ([M+H]+). Exemplo 457 Ácido 5-{4-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- 10 hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- tiofeno-2-carboxilico
Figure img0470
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de (E)-3-(4-bromo-fenil)-3- 15 (4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l- ona oxima (Exemplo 147) e ácido (5-carboxitien-2- il)borônico (CAS RN 465515-31-5). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 495,0 ([M+H]+). Exemplo 458 5-{4- [1- (4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-lH- pirimidina-2,4-diona
Figure img0471
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de (.E)-3-(4-bromo-fenil)-3- (4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l- ona oxima (Exemplo 147) e ácido uracil-5-borônico (CAS RN 70523-22-7). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 479,0 ( [M+H]+) . Exemplo 459 {4'-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-acetonitrila
Figure img0472
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir 5-{3-(4-bromo-feni1)-3-(4- cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil- lH-piridin-2-ona (Exemplo 237) e ácido 4- (cianometil)fenilborônico (CAS RN 91983-26-5). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 500,1 ([M+H]+). Exemplo 460 Ácido {4'-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-acético
Figure img0473
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 425, etapa 3, a partir {4'-[1-(4-cloro-2-flúor- fenil) -3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il]-acetonitrila (Exemplo 459) . Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 519,3 ( [M+H]+) . Exemplos 461 e 462 Ácido {4'- [ (-)-1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-acético e ácido {4'-[(+)-1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3- [ (E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-acético
Figure img0474
Separação de ácido {4'-[1-(4-cloro-2-flúor- fenil) -3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- 5 piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-acético (Exemplo 460) por HPLC quiral (Chiralpak-AD, 30% de etanol (+ 0,5% ácido fórmico) em n-heptano) rendeu ácido {4'- [ (-)-1-(4-cloro-2- flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-acético como um 10 sólido esbranquiçado, MS (ESI+): m/z = 519,3 ([M+H]+) e ácido {4'-[(+)-l-(4-cloro-2-flúor-fenil)~3-[(E)~ hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-acético como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 519,5 ([M+H]+). Exemplo 463 Ácido 4'-[(-)-1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico
Figure img0475
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)- 3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1- metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 240) e ácido (3-flúor-4- carboxyfenil)borônico (CAS RN 120153-08-4). Sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 523,2 ([M+H]+). Exemplo 464 Ácido 4'-[(+)-1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[ (E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico
Figure img0476
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de ( + )-5-{3-(4-bromo-fenil) - 3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1- metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 239) e ácido (3-flúor-4- carboxyfenil)borônico (CAS RN 120153-08-4). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 523,3 ([M+H]+). Exemplo 465 Ácido 4'-[ (-)-1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-metil-bifenil-4-carboxilico
Figure img0477
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)- 3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1- metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 240) e ácido (2-metil-4- carboxyfenil)borônico (CAS RN 158429-66-4). Sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 519,5 ([M+H]+). Exemplo 466 Ácido 4'- [ ( + )-1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-metil-bifenil-4-carboxilico
Figure img0478
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)- 3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-l- 5 metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 239) e ácido (2-metil-4- carboxyfenil)borônico (CAS RN 158429-66-4). Sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 519,0 ([M+H]+). Exemplo 467 Éster etilico do ácido 5-{4-[(-)-1-(4-Cloro-2- 10 flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxilico
Figure img0479
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)- 15 3- (4-cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1- metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 240) e ácido 5- (etoxicarbonil)tiofeno-3-borônico (CAS RN 957121-19-6). Sólido marrom claro. MS (ESI + ) : m/z = 539,3 ( [M+H]+) . Exemplo 468 Ácido 5-{4-[(-)-1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E) - 5 hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxilico
Figure img0480
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 425, etapa 3, a partir éster etilico do ácido 5-{4- 10 [ (-)-1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}- tiofeno-2-carboxilico (Exemplo 467). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 511,1 ([M+H]+). Exemplo 469 15 Éster etilico do ácido 5-{4-[(+)-1-(4-Cloro-2- flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-fenil]-tiofeno-2-carboxilico
Figure img0481
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)- 3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1- metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 239) e ácido 5- (etoxicarbonil)tiofeno-3-borônico (CAS RN 957121-19-6). Sólido marrom claro. MS (ESI + ) : m/z = 539,3 ( [M+H]+) . Exemplo 470 Ácido 5-{4- [ (+)-1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3- [ (E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxilico
Figure img0482
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 425, etapa 3, a partir do éster etilico do ácido 5- {4-[(+)-1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}- tiofeno-2-carboxilico (Exemplo 469). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 511,0 ([M+H]+). Exemplo 471 5-{4-[1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-fenil}-lH-pirimidina-2,4-diona
Figure img0483
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir de 5-{3-(4-bromo-fenil)-3- (4-cloro-2-flúor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1- 5 metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 237) e ácido uracil-5- borônico (CAS RN 70523-22-7). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 495,3 ([M+H]+). Exemplo 472 5-{3-(4-Bromo-fenil)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0484
O composto titulo foi produzido em analogia ao (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona oxima (Exemplo 147) substituindo 15 na etapa 3 4-cloro-2-fluorbenzaldeido com 2,4-dicloro- benzaldeido (CAS RN 874-42-0). Espuma branca. MS (ESI ): m/z = 478, 9 ([M-H]-). Exemplo 473 Ácido 4 ' - [1- (2,4-Dicloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico
Figure img0485
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4- dicloro-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona (Exemplo 472) e ácido (3-flúor-4- carboxifenil)borônico. (CAS RN 120153-08-4). O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de diclorometano (+ 2% ácido fórmico)/metanol (100:0 para 95:5) para prover o composto titulo como um sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 539, 3 ( [M+H] +) . Exemplos 474 e 475 Ácido 4'-[(-)-1-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico e ácido 4'-[(+)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-3-flúor- bifenil-4-carboxilico
Figure img0486
Separação do ácido 4'-[1-(2,4-dicloro-fenil)-3- [ (E) -hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 473) por HPLC quiral (Chiralpak-AD, 20% de etanol (+ 0,5% ácido fórmico) em n-heptano) rendeu ácido 4'-[(-)-1-(2,4-dicloro- fenil) -3- [ (E) -hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxilico como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 539,3 ([M+H]+) e ácido 4'-[(+)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-3-flúor- bifenil-4-carboxilico como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 539,3 ([M+H]+). Exemplo 476 Ácido 4'- [1-(2,4-Dicloro-fenil)-3- [ (E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-metil-bifenil-4-carboxilico
Figure img0487
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 372, etapa 1, a partir 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4- dicloro-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-lH- piridin-2-ona (Exemplo 472) e ácido (2-metil-4- 10 carboxifenil)borônico (CAS RN 158429-66-4). O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica empregando um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluindo com gradiente de diclorometano (+ 2% ácido fórmico)/metanol (100:0 para 95:5) para prover o composto título como um sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) : m/z = 535,2 ([M+H]+). Exemplos 477 e 478 Ácido 4'-[(-)-1-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[(E) - hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-metil-bifenil-4-carboxilico e 5 ácido 4'-[(+)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-2-metil- bifenil-4-carboxilico
Figure img0488
Separação do ácido 4'-[1-(2,4-dicloro-fenil)-3- [ (E) -hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridin-3- il)-propil]-2-metil-bifenil-4-carboxilico (Exemplo 476) por HPLC quiral (Chiralpak-AD, 20% de etanol (+ 0,5% ácido fórmico) em n-heptano) rendeu ácido 4'-[(-)-1-(2,4-dicloro- 15 fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-2-metil-bifenil-4-carboxilico como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 535,2 ([M+H]+) e ácido 4'-[(+)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-2-metil- bifenil-4-carboxilico como um sólido amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 535,2 ([M+H]+). 5 Exemplo 479 5-{3- (4-Bromo-fenil)-3-(4-flúor-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0489
O composto titulo foi produzido em analogia ao 10 (E) -3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona oxima (Exemplo 147) substituindo na etapa 3, 4-cloro-2-fluorbenzaldeido com 4-flúor- benzaldeído (CAS RN 459-57-4). Sólido amarelo claro. MS (ESI + ) : m/z = 431,1 ([M+H]+). 15 Exemplo 480 (R,E)-4-(4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidina-l-sulfonamida
Figure img0490
Etapa 1:(R) -3- ( 4-Cloro-2-met ilf enil) -1- (2- metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)propan-l-ona
Solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4- dioxano, 0,66 mL, 2,6 mmol) foi adicionada a uma solução de (R)-t-butila 4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2- metilpiridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)piperidina-l- carboxilato (Exemplo 387, etapa 1; 140 mg, 263 μmol) em etanol (4 mL) para fornecer uma solução incolor, então após 20 horas a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para fornecer o composto titulo (123 mg), que foi usado sem purificação adicional. Espuma esbranquiçada, MS (ESI + ) : m/z = 433,1 ( [M+H]+) . Etapa 2: (R)-4-(4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3-(2- metilpiridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)piperidina-1- sulfonamida
Uma solução de (R)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-l-(2- metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)propan-l-ona (60 mg, 0,14 mmol) e sulfamida (20 mg, 0,21 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) foi agitada por 17 horas a 108 °C, então dividida entre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Cromatografia flash (gel de silica, 50% a 100% EtOAc em heptano) forneceu o composto titulo (59 mg, 83%) . Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 512,3 ((M+H]+). Etapa 3: (R,E)-4-(4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidina-1-sulfonamida
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de (R)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)- 3-oxopropil)fenil)piperidina-l-sulfonamida e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 527,3 ([M+H]+). Exemplo 481 3- (4- (3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1- o-tolilpropil)fenil)azetidina-l-carboxilato de (R,E)-t- butila
Figure img0491
Etapa 1: Iodeto de (1-(t-Butoxicarbonil)azetidin- 3-il)zinco(II)
A uma suspensão de zinco em pó (390 mg, 5,5 mmol) em N,N-dimetilacetamida (3 mL) foi adicionada uma solução de clorotrimetilsilano (70 μL) e 1,2-dibromoetano (48 μL) em N, N-dimetilacetamida (1,5 mL) a uma razão para manter a temperatura na faixa de 45-65°C. A pasta resultante foi envelhecida por 15 minutos, então uma solução de éster t- butila do ácido 3-iodo-azetidina-l-carboxilico (1,42 g, 5,0 mmol) em N,N-dimetilacetamida (5,5 mL) foi lentamente adicionada à mistura descrita acima a uma razão para manter a temperatura abaixo de 40°C. A mistura de reação resultante foi então envelhecida por 30 minutos a temperatura ambiente, então o sobrenadante foi transferido para um frasco seco por chama para fornecer o composto titulo como uma solução de cerca de 0,5 M. Etapa 2: (R)-t-butila 3-(4-(3-(2-metilpiridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)azetidina-l-carboxilato
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 378, etapa 1 a partir de (R)-3-(4-bromofenil)-3-(4- cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona (Exemplo 282, etapa 1) e iodeto (l-(t- butoxicarbonil)azetidin-3-il)zinco(II). Espuma marrom clara, MS (ESI + ) : m/z = 471,1 ([M+H]+). Etapa 3 :3- (4- (3- (hidroxiimino) -3- (2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-l- carboxilato de (R,E)-t-butila
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de 3- (4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) fenil ) azetidina-l-carboxilato de (R)-t-butila e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 486, 3 ([M+H]+). Exemplo 482 (R,E)-3-(4-(Azetidin-3-il)fenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0492
Etapa 1:(R)-3-(4-(Azetidin-3-il)fenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona Ácido trifluoracético (1,37 g, 927 μL, 12,0 mmol) foi adicionado a 0°C a uma solução de 3—(4—(3—(2 — metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)azetidina-l- carboxilato de (R)-t-butila (283 mg, 601 μmol, Eg: 1,00) em diclorometano (2 mL) . O banho de gelo foi removido, então após 2 horas a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para fornecer o composto titulo (258 mg, pureza de cerca de 85%), que foi usado para a próxima etapa sem purificação. Espuma esbranquiçada, MS (ESI + ) : m/z = 371,0 ([M+H]+). Etapa 2: (R,E)-3-(4-(Azetidin-3-il)fenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de (R) - 3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o- tolilpropan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 386,0 ( [M+H]+) . Exemplo 483 (R,E)-1- (3-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidin-1- il)etanona
Figure img0493
Etapa 1: (R)-3-(4-(1-Acetilazetidin-3-il)fenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona Cloreto de acetila (30 mg) foi adicionado a temperatura ambiente a uma solução de (R)-3-(4-(azetidin-3- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 482, etapa 1; 70 mg) e N,N-diisopropiletilamina (98 mg) em diclorometano (4 mL) , então após 2 horas a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Cromatografia flash (gel de silica, 10g, 2% a 5% metanol em diclormetano) produziu o composto titulo (19 mg). Óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 413,0 [M+H]+. Etapa 2: (R,E)-1-(3-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidin-1- il)etanona
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de (R)-3-(4-(l-acetilazetidin-3-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4- il)-3-o-tolilpropan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 428,1 ( [M+H]+) . Exemplo 484 (R,E)-1- (2-Metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)azetidin-3-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Figure img0494
Etapa 1:(R)-1-(2-Metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)azetidin-3-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao exemplo 483, etapa 1 a partir de (R)-3-(4-(azetidin-3- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 482, etapa 1) e cloreto de metanosulfonila. Óleo amarelo claro, MS (ESI + ) : m/z = 449,0 ([M+H]+). Etapa 2: (R,E)-1-(2-Metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)azetidin-3-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona oxima
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)azetidin-3-il)fenil)-3-o-tolilpropan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 464,1 ([M+H]+). Exemplo 485 (R,E)-3-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-l-sulfonamida
Figure img0495
Etapa 1: (R)-3-(4-(3-(2-Metilpiridin-4-il)-3-oxo- l-o-tolilpropil ) fenil)azetidina-l-sulfonamida
O composto titulo foi produzido em analogia ao exemplo 480, etapa 2, a partir de (R)-3-(4-(azetidin-3- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 482, etapa 1) e sulfamida. Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 450,1 ( [M+H]+) . Etapa 2 :(R,E)-3-(4-(3 - (Hidroxiimino) -3- (2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-l- sulfonamida
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de (R)-3-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil)fenil)azetidina-l-sulfonamida e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 465,3 ([M+H]+). Exemplo 486 (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o- tolilpropil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0496
Etapa 1: (S)-3-(4-Bromofenil)-1-(6-metoxipiridin- 3-il)-3-o-tolilpropan-l-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 1, 5-bromo-2- metoxipiridina foi reagida primeiro com n-butil litio e posteriormente com (S)-3-(4-bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil- 3-o-tolil-propionamida (Exemplo 142, etapa 1) para fornecer o composto titulo como um óleo incolor, MS (ESI + ) : m/z = 410,1 [M+H]+. Etapa 2 :5- [ (S) - 3- (4-Bromo-fenil) - 3-o-tolil- propionil] -lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 162, etapa 2, (S)-3-(4- bromofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-o-tolil-propan-l-ona foi reagida com solução de ácido clorídrico aquosa a 37% em 1,4-dioxano para fornecer o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 396,0 [M+H]+. Etapa 3 :5- [ (S) -3- (4-Bromo-fenil) - 3-o-tolil- propionil ] -l-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 161, etapa 1, 5-[(S)-3-(4- bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-lH-piridin-2-ona foi reagida com iodometano na presença de carbonato de potássio para fornecer o composto título como um sólido branco, MS (ESI + ): m/z = 410,1 [M+H]+. Etapa 4 :5-{ (S) - 3- (4-Bromo-fenil) -1- [ (E) - hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona
Em analogia ao Exemplo 151, etapa 3, 5-[(S)-3-(4- bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona foi reagida com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado para fornecer o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 425,0 [M+H] +. Exemplo 487 Ácido (S,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)- fenil)ciclohexano carboxilico
Figure img0497
Etapa 1: Iodeto de 4-(etoxicarbonil)-1-ciclohexil zinco(II)
O composto título foi produzido como uma solução de cerca de 0,5 M em Δ7,N-dimetilacetamida em analogia ao exemplo 481, etapa 1 a partir do éster etílico do ácido 4- iodo-ciclohexano carboxilico (CAS RN 524734-42-7) e zinco. Etapa 2 :4- (4- (3- (l-metil-6-oxo-l, 6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxilato de (S)-etila
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 378, etapa 1 a partir 5-[(S)-3-(4-Bromo-fenil)-3-o- tolil-propionil] -l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 486, etapa 3) e iodeto de 4-(etoxicarbonil)-1-ciclohexil zinco (II) . Óleo marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = 486, 3 [M+H] + . Etapa 3: Ácido (S)-4-(4-(3-(1-Metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 169, etapa 2 a partir de 4-(4-(3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)- ciclohexano carboxilato de (S)-etila. Espuma amarela clara, MS (ESI") : m/z = 456, 1 [M-H]". Etapa 4: Ácido (S,E)-4-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil) -ifenil) ciclohexano carboxilico
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir do ácido (S)-4-(4-(3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3- oxo-l-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI") : m/z = 471,4 [M-H]". Exemplos 488 e 489 Ácido trans-4-(4-((S,E)-3-(Hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil) fenil)ciclohexano carboxilico
Figure img0498
e ácido cis-4-(4-((S,E)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil) fenil)ciclohexano carboxilico
Figure img0499
Separação por HPLC de ácido (S,E)-4-(4-(3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)-if enil) ciclohexano carboxilico (Exemplo 487; 99 mg) em uma coluna Chiralpak AD-H (heptano/etanol/ácido fórmico 60:40:0,2) produziu ácido trans-4-(4-((S, E)-3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il) -1- o-tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxilico (40 mg, 40%; espuma branca, MS (EI) 472,2 (M+) ) e ácido cis-4-(4- ( (S,E)- 3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,β-diidropiridin-3-il)- 1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxilico (55 mg, 56%; espuma branca, MS (EI) 472,2 (M+) ) . Exemplo 490 Ácido (R,E)-4-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxilico
Figure img0500
Etapa 1: 4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil) fenil) ciclohexano carboxilato de(R)-Etila
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 378, etapa 1 a partir de (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (Exemplo 142, etapa 2) e iodeto de 4-(etoxicarbonil)-1-ciclohexil zinco(II) (Exemplo 487, etapa 1). Óleo alaranjado, MS (ESI + ) : m/z = 470, 1 ([M+H]+). Etapa 2: Ácido (R)-4-(4-(3-(2-Metilpiridin-4-il)- 3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 169, etapa 2 a partir de 4-(4-(3-(2-metilpiridin-4- il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxilato de(R)-etila. Espuma amarela, MS (ESI + ) : m/z = 442,0 ( [M+H]+) . Etapa 3: Ácido (R,E)-4-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxilico
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir do ácido (R)-4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) fenil ) ciclohexano carboxilico e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 457,2 ( [M+H]+) . Exemplos 491 e 492 Ácido trans-4-{4-[(R)-3-[(E)-Hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexano carboxilico
Figure img0501
e ácido cis-4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexano carboxilico
Figure img0502
Separação por HPLC de ácido (R,E)-4-(4-(3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)- fenil) ciclohexano carboxilico (Exemplo 490; 107 mg) em uma coluna Chiralpak AD-H (heptano/etanol/ácido fórmico 90:10:0,05) produziu ácido trans-4-{4-[(R)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- fenil}-ciclohexano carboxilico (32 mg, 29%; espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 457,2 [M+H]+) e ácido cis--4 - { 4 - [ (R) -3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil ] -fenil } -ciclohexano carboxilico (32 mg, 29%; espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 457,2 [M+H]+) . Exemplo 493 Ácido (R,E)-2-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético
Figure img0503
Etapa 1: Ácido (R)-2-(4-(3-(l-Metil-6-oxo-l, 6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)acético
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 288, etapa 1 a partir 5-[(R)-3-(4-bromo-fenil)-3-o- tolil-propionil] -l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 223, etapa 3) e cianoacetato de etila. Espuma esbranquiçada, MS (ESI + ) : m/z = 390,3 [M+H]+. Etapa 2: Ácido (R,E)-2-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil) fenil)acético
Em analogia ao Exemplo 1, etapa 2, a partir de cloridrato de ácido (R)-2-(4-(3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil) acético de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como um sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z = 405,4 [M+H]+. Exemplos 494 e 495 (R,E)-5-(1-(Hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-
Figure img0504
e (R,Z)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-
Figure img0505
(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropanoi1)piridin-2(1H)-ona L-prolina (44,9 mg, 390 μmol) foi combinada com sulfóxido de dimetila (5 mL), então hidróxido de sódio (15,6 mg, 390 μmol) foi adicionado e a reação agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Então (R)-5-(3-(4- bromofenil)-3-o-tolilpropanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 223, etapa 3; 200 mg, 487 μmol), metanosulfinato de sódio (410 mg, 3,9 mmol) e iodeto de cobre(I) (74,3 mg, 390 μmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 21 horas, então dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com para acetato de etila) forneceu o composto titulo (176 mg, 88%). Espuma branca, MS (ESI+): m/z =: 410,2 [M+H]+. Etapa 2 :(R) -5- (1- (Hidroxiimino) -3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona
A um frasco de micro-ondas foi adicionada (R)-1- metil-5-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o- tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona (168 mg, 410 μmol), cloridrato de hidroxilamina (85,5 mg, 1,23 mmol) e carbonato de sódio hidrogenado (103 mg, 1,23 mmol) em etanol (3 mL) e água (0,2 mL) . O frasco foi tampado e aquecido no micro-ondas a 120°C por 15 minutos. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e derramada em água. A camada orgânica foi lavada com salmoura,.seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para fornecer o composto titulo (169 mg, 97%) como uma mistura de isômeros E e Z (razão de cerca de 85:15) . Espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 425,2 [M+H]+. Etapa 3 :(R, E) -5- (1- (Hidroxiimino) -3- (4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2 (1H) -ona e(R, Z ) - 5- (1- (hidroxiimino) -3- ( 4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona Separação por HPLC de (R)-5-(1-(hidroxiimino)-3- (4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(lH)-ona (168 mg) empregando a coluna Chiralpak AD (heptano/etanol 3:2) produziu (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3- (4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(lH)-ona (130 mg, 77%; espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 425,2 [M+H]+) e (R, Z)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(lH)-ona (18 mg, 11%; sólido amarelo claro, MS (ESI+) : m/z = 425,2 (M+H]+) . Exemplo 496 5-[(S)-1-[(E)-Hidroxiimino]-3-(4-metanosulfonil- fenil) -3-o-tolil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Figure img0506
(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 495, etapa 1 a partir de (S)-5-(3-(4-bromofenil)-3- o-tolilpropanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 486, etapa 3) . Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z =: 410,3 [M+H] + . Etapa 2 :5 - [ (S) -1- [ (E) -Hidroxiimino] -3- ( 4- metanosulfonil-fenil)-3-o-tolil-propil]-1-metil-lH-piridin- 2-ona
A um frasco de micro-ondas foi adicionada (R)-1- metil-5-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o- tolilpropanoil ) piridin-2 ( 1H ) -ona (168 mg, 410 μmol), cloridrato de hidroxilamina (85,5 mg, 1,23 mmol) e carbonato de sódio hidrogenado (103 mg, 1,23 mmol) em etanol (3 mL) e água (0,2 mL) . 0 frasco foi tampado e aquecido a 120°C por 15 minutos. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e derramada sobre água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para forneceu o composto titulo (169 mg, 97%) como uma mistura de isômeros E e Z (razão de cerca de 85:15) . Espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 425,2 [M+H]+. Exemplo 497 (R,E)-1-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxilato de sódio
Figure img0507
Etapa 1: Ácido (R)-1-(4-(3-(l-Metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)piperidina- 4-carboxilico
A uma solução de (R)-5-(3-(4-bromofenil)-3-o- tolilpropanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 223, etapa 3; 500 mg, 1,22 mmol) em tolueno (7 mL) foi adicionado piperidina-4-carboxilato de etila (293 mg, 1,83 mmol), t-butóxido de sódio (234 mg, 2,44 mmol), tris(di- benzilidenoacetona)dipaládio(0) (22,3 mg, 24,4 μmol) e 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (23,7 mg, 48,7 μmol) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora a 85°C. A mistura de reação foi evaporada e o residuo cromatografado para fornecer o composto titulo (101 mg, 18%; espuma amarela clara, MS (ESI") : m/z =: 457,4 [M-H]") e 1-(4-(3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) fenil ) piperidina-4-carboxilato de (R)-metil a (174 mg, 30%; espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z =: 487,4 [M+H]+) . Etapa 2: (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(l-metil- 6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil ) fenil ) piperidina-4-carboxilato de sódio
A um frasco de micro-ondas foi adicionado ácido(R)-1-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-3- oxo-l-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxilico (100 mg, 218 μmol), cloridrato de hidroxilamina (45,5 mg, 654 μmol) e carbonato de sódio hidrogenado (91,6 mg, 1,09 mmol) em etanol (2 mL) e água (0,2 mL) . 0 frasco foi tampado e aquecido a 120°C por 15 minutos, então cloridrato de hidroxilamina (45,5 mg, 654 μmol) e carbonato de sódio hidrogenado (91,6 mg, 1,09 mmol) foram adicionados novamente. 0 frasco foi tampado e aquecido a 120°C por 10 minutos, então a mistura de reação foi evaporada. 0 residuo foi lavado com diclorometano, então suspenso em diclorometano/metanol 9:1 e filtrado. 0 filtrado foi concentrado e purificadp por cromatografia (SiCb; gradient ediclorometano/metanol 19:1 para diclorometano/metanol 4:1) para fornecer o composto titulo (66 mg, 61%) . Sólido marrom claro, MS (ESI-) : m/z = 472,4 (M-H)-. Exemplos 498 e 499 (R,E)-4-(3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzonitrila
Figure img0508
e (R, Z)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzonitrila
Figure img0509
A um frasco de micro-ondas foi adicionada (R)-5- (3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (Exemplo 223; 98 mg, 230 μmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (3,83 mg, 6,91 μmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2,11 mg, 2,3 μmol), cianeto de zinco (14,9 mg, 127 μmol), zinco (0,6 mg, 9 μmol) e acetato de zinco (1,69 mg, 9,22 μmol) em N,N- dimetilf ormamida (1,5 mL) e água (15 μl). 0 frasco foi tampado e aquecido a 180°C por 35 minutos, então a 200°C por 10 minutos, então a mistura de reação foi concentrada em vácuo e o residuo purificado por cromatografia (SÍO2, gradiente diclorometano ára diclorometano/metanol/25% solução aquosa de amónia) para produzir (R,E)-4-(3- (hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l, 6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzonitrila (8 mg, 9%; goma marrom escura, MS (ESI + ) : m/z =: 372,2 [M+H]+) e (R,Z)-4-(3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzonitrila (6 mg, 6%; goma marrom escura, MS (ESI + ) : m/z =: 372,2 [M+H]+). Exemplo 500 Sal de sódio de (R,E)-5-(3-(4-(1 hora-Tetrazol-5- il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona,
Figure img0510
Etapa 1:(R) -5- (3- (4- (1 hora-Tetrazol-5- il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
A uma solução de (R)-4-(3-(1-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)benzonitrila (60 mg, 168 μmol) em AhN-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada azida de sódio (54,7 mg, 842 μmol) e cloreto de amónio (45,0 mg, 842 μmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 24 horas, então outra porção de azida de sódio (54,7 mg, 842 μmol) e cloreto de amónio (45,0 mg, 842 μmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 80°C por mais 72 horas, então concentrada em vácuo. 0 residuo foi suspenso em diclorometano/metanol 19:1, filtrado, e o filtrado foi purificado por cromatografia (SÍO2, gradiente diclorometano para diclorometano/metanol 9:1) forneceu o produto como um sal. Esse foi dividido entre acetato de etila e solução aquosa de ácido clorídrico 1 M. Após removal da camada aquosa, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada e precipitada com diclorometano e heptano para produzir o composto titulo (25 mg, 37%). Sólido branco, MS (ESI + ) : m/z =: 400,2 [M+H] + . Etapa 2: Sal de sódio de (R,E)-5-(3-(4-(1H- Tetrazol-5-il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
A um frasco de micro-ondas foi adicionada (R)-5- (3- (4- (1 hora-tetrazol-5-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (22 mg, 55,1 μmol), cloridrato de hidroxilamina (11,5 mg, 165 μmol) e hidrogênio sódio (23,1 mg, 275 μmol) em etanol (0,5 mL) e água (50 μl). O frasco foi tampado e aquecido a 120°C por 15 minutos, então a mistura de reação foi evaporada. Cromatografia (SÍO2, gradiente diclorometano/metanol 9:1 para diclorometano/metanol 4:1), seguido por precipitação com diclorometano e heptano forneceu o composto titulo (11 mg, 46%). Sólido esbranquiçado MS (ESI + ) : m/z =: 415,2 [M+H]+. Exemplo 501 (S,E)-5-(3-(4-Bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o- tolilpropil) -l-metilpirimidin-2(1H)-ona
Figure img0511
Etapa 1:(S) -3- (4-Bromofenil) -1- (2- metoxipirimidin-5-il)-3-o-tolilpropan-l-ona
Uma solução de n-butil litio (1,6 M em hexano, 3,31 mL, 5,3 mmol) em tetraidrofurano (12 mL) foi resfriada a -95°C e adicionada em gotas, sob nitrogênio, a uma solução agitada, resfriada (-95°C) de 5-bromo-2-metóxi- pirimidina (1,00 g, 5,3 mmol) em tetraidrofurano seco (40 mL) . À solução amarela resultante foi imediatamente adicionada uma solução de (S)-3-(4-bromofenil)-N-metóxi-N- metil-3-o-tolilpropanamida (Exemplo 142, etapa 1; 1,6 g, 4,42 mmol) em THF seco (12 mL) , com a temperatura da mistura de reação sendo mantida entre -90°C e -100°C. A solução foi agitada e deixada aquecer para temperatura ambiente sobre 2 horas. A mistura de reação foi derramada sobre solução saturada, aquosa de cloreto de amónio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (SÍO2; gradiente heptano - acetato de etila) produziu o composto titulo (700 mg, 35%), Colourless gum, MS (ESI + ) : m/z =: 411,2 [M+H]+. Etapa 2 :(S) -5- (3- (4-Bromof enil) -3-o- tolilpropanoil) pirimidin-2(1H)-ona
A uma solução de (S)-3-(4-bromofenil)-1-(2- metoxipirimidin-5-il)-3-o-tolilpropan-l-ona (700 mg, 1,53 mmol, Eq: 1,00) em dioxano (18 mL) foi adicionada solução aquosa a 37% de ácido clorídrico (2,56 mL, 30,6 mmol) e a solução resultante foi primeiro agitada em tempertura ambiente por 45 minutos e então 2 horas e meia a 60 °C, então derramada sobre a solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (SiO2; gradiente diclorometano para diclorometano/metanol/solução aquosa de amónia a 25% 90:10:0,25) produziu o composto titulo (592 mg, 97%) . Sólido branco, MS (ESI + ) : m/z =: 397,0 [M+H]+. Etapa 3 :(S) - 5- (3 - ( 4 - Bromof enil) - 3-o- tolilpropanoil) -l-metilpirimidin-2(1H)-ona
O composto título foi produzido em analogia ao Exemplo 161, etapa 1 a partir de (S)-5-(3-(4-bromofenil)-3- o-tolilpropanoil)pirimidin-2(1H)-ona e iodometano. Sólido esbranquiçado, MS (ESI + ) : m/z =: 411,1 [M+H]+. Etapa 4 :(S,E)-5-(3-( 4 - Bromof enil) -1- (hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-l-metilpirimidin-2(1H)-ona
O composto título foi produzido em analogia aos Exemplos 494 e 495, etapa 2 a partir de (S)-5-(3-(4- bromofenil)-3-o-tolilpropanoil)-l-metilpirimidin-2(1H)-ona e cloridrato de hidroxilamina. Sólido branco, MS (ESI + ) : m/z =: 426, 0 [M+H]+. Exemplo 502 (S,E)-5-(1-(Hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpirimidin-
Figure img0512
Etapa 1:(S) -l-Metil-5- (3- (4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropanoil)pirimidin-2(1H)- ona
O composto titulo foi produzido em analogia aos Exemplos 494 e 495, etapa 1 a partir de (S)-5-(3-(4- bromofenil)-3-o-tolilpropanoil)-l-metilpirimidin-2(1H)-ona (Exemplo 501, etapa 3) . Sólido marrom claro, MS (ESI + ) : m/z = : 411,1 [M+H]+. Etapa 2 :(S, E) -5- (1- (Hidroxiimino) -3- (4- (metilsulfonil) fenil) -3-o-tolilpropil) -1-metil-ipirimidin- 2(1H)-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao sExemplos 494 e 495, etapa 2 a partir de (S)-l-metil-5-(3- (4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropanoil)pirimidin- 2(lH)-ona e cloridrato de hidroxilamina. Sólido branco, MS (ESI + ) : m/z =: 426,0 [M+H]+. Exemplo 503 Ácido (R,E)-4- (4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)ciclohexano carboxilico
Figure img0513
Etapa 1: 4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2- metilpiridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)ciclohexano carboxilato de (R)-etila
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 378, etapa 1 a partir de (R)-3-(4-bromo-fenil)-3- (4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-l- ona (Exemplo 282, etapa 1) e iodeto de 4 -(etoxicarbonil)-1- ciclohexilzinco (II) (Exemplo 487, etapa 1). Goma Marrom, MS (ESI + ) : m/z =: 504,3 [M+H]+. Etapa 2 ;Ácido(R) - 4- (4 - (1- (4-Cloro-2- metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3- oxopropil)fenil)ciclohexano carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 169, etapa 2 a partir de 4 -(4 -(1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3- oxopropil)fenil)ciclohexano carboxilato de (R)-etil. Goma amarela, MS (ESI + ) : m/z =: 476,2 [M+H] + . Etapa 3 :Ácido(R, E) -4 - (4 - (1- (4-Cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)ciclohexano carboxilico
O composto titulo foi produzido em analogia aos Exemplos 494 e 495, etapa 2 a partir de ácido (R)-4-(4-(l- (4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3- oxopropil)fenil)ciclohexano carboxilico e cloridrato de hidroxilamina. Espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z =: 491,2 [M+H]+. Exemplos 504 e 505 Ácido trans-4-(4-((R,E)-1-(4-Cloro-2-metilfenil)- 3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)ciclohexano carboxilico
Figure img0514
and cis-4-(4-((R,E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)ciclohexano carboxilico acid
Figure img0515
Separação por HPLC de ácido (R,E)-4-(4-(1-(4- cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)ciclohexano carboxilico (185 mg) em uma coluna Reprosil Chiral NR (heptano/etanol/ácido fórmico 90:10:0,05) produziu ácido trans-4-(4-( (R,E)-1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)ciclohexano carboxilico (56 mg, 30%; sólido branco, MS (ESI + ) : m/z =: 491,2 [M+H]+) e ácido cis-4-(4- ((R,E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclohexano carboxilico (75 mg, 39%; sólido branco, MS (ESI + ) : m/z =: 491,2 [M+H]+) . Exemplo 506 4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-l- carboxilato de (R,E)-t-butila
Figure img0516
Etapa 1: 4-(4-(3-(metóxi(metil)amino)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) fenil ) -piperidina-l-carboxilato de (R)-t-butila O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 378, etapa 1 a partir de (R)-3-(4-bromofenil)-N- metóxi-N-metil-3-o-tolilpropanamida (Exemplo 142, etapa 1) e iodeto de (1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)zinco(II) Goma marrom escura, MS (ESI + ) : m/z = 467,3 ([M+H]+). Etapa 2: (R)-t-butila 4-(4 -(3-(6-metoxipiridin-3- il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)piperidina-l-carboxilato
O composto titulo foi produzido em analogia ao exemplo 151, etapa 1 a partir de 4-(4-(3- (metóxi(metil)amino)-3-oxo-l-o- tolilpropil )fenil)piperidina-1-carboxilato de (R)-t-butila e 5-bromo-2-metoxipiridina. Espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z = 515,4 ([M+H]+). Etapa 3: (R)-t-butila 4 -(4 -(3-oxo-3-(6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-piperidina-l- carboxilato
Uma solução de 4-(4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-3- oxo-l-o-tolilpropil)-fenil)piperidina-l-carboxilato de (R)-t-butila (260 mg, 505 μmol), solução de cloreto de hidrogênio (4,0 M em 1,4-dioxano, 3,03 mL, 12,1 mmol) e água (0,5 mL) foi aguecida a 100°C, então após 90 minutos a mistura de reação foi purgada com argônio e concentrada para fornecer cloridrato de (R)-5-(3-(4-(piperidin-4- il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona (272 mg, espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z =: 401,4 [M+H]+) . Essa foi absorvida em diclorometano (4 mL) e N,N- dimetilformamida (0,4 mL) , então após adição de N,N- diisopropiletilamina (326 mg, 2,53 mmol) e uma solução de di-t-butil-dicarbonato (121 mg, 0,56 mmol) a 0°C. Após 30 minutos a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. Cromatografia (SiO2; gradiente acetato de etila/heptano 1:1 para acetato de etila) forneceu o composto titulo (204 mg, 81%). Espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z =: 501,1 [M+H]+. Etapa 4 :4 - (4 - ( 3 - (1-metil-6-oxo-l, 6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)piperidina- l-carboxilato de (R)-t-butila
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 161, etapa 1 a partir de 4-(4-(3-oxo-3-(6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-l- carboxilato de (R)-t-butila. Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = : 515,4 [M+H]+) . Etapa 5: 4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-l- carboxilato de (R,E)-t-butila
A um frasco de micro-ondas foi adicionado 4-(4- (3-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) fenil ) piperidina-l-carboxilato de (R)-t-butila (35 mg, 68,0 μmol), carbonato de sódio hidrogenado (17,1 mg, 204 μmol) e cloridrato de hidroxilamina (14,2 mg, 204 μmol) em etanol (1 mL) e água (0,02 mL) . O frasco foi tampado e aquecido a 120 °C por 15 minutos. A mistura de reação foi derramada sobre solução aquosa, saturada de carbonato de sódio hidrogenado e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para fornecer o composto titulo (37 mg), que continha era de 15% do (Z)-estereoisômero. Espuma branca; MS (ESI + ) : m/z =: 530,3 [M+H]+). Exemplo 507 (R,E)-5-(1-(Hidroxiimino)-3-(4-(piperidin-4- il)fenil)-3-o-tolilpropil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0517
4-(4- (3-(hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-l- carboxilato (R,E)-t-butila (Exemplo 506, 30 mg) foi dissolvido em etanol (0,8 mL) e solução de ácido clorídrico (4,0 M em 1,4-dioxano (170 μl, 680 μmol) foi adicionada, então após 14 horas a mistura de reação foi derramada sobre solução aquosa, satuada de carbonato de sódio hidrogenado e extraida 2 vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporadas. O residue foi triturado com acetato de etila/heptano para fornecer o composto titulo (12 mg, 41%). Sólido amarelo claro; MS (ESI + ) : m/z = : 430,5 [M+H]+) . Exemplo 508 (R,E)-5-(3-(4-(l-Acetilpiperidin-4-il)fenil)-1- (hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0518
Etapa 1:(R) -1-Meti 1-5- (3 - (4 - (piperidin-4- il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 480, etapa 1 a partir de 4-(4-(3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil) fenil) piperidina-l-carboxilato de (R)-t-butila (Exemplo 506, etapa 4) . Espuma amarela clara, MS (ESI + ) : m/z =: 415,4 [M+H]+) . Etapa 2 :(R)-5-(3-(4-( l-Acetilpiperidin-4- il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 483, etapa 1 a partir de (R)-l-metil-5-(3-(4- (piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona e cloreto de acetila. Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z =: 457,4 [M+H]+) . Etapa 3:(R,E)-5-(3-(4-(l-Acetilpiperidin-4- il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 506, etapa 5 a partir de (R)-5-(3-(4-(1- acetilpiperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z =: 472,3 [M+H]+). Exemplo 509 (R,E)-5-(1-(Hidroxiimino)-3-(4-Clime tilsulfonil) piperidin-4-il) fenil) -3-o-tolilpropil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0519
Etapa 1:(R) -l-Metil-5- (3- (4- (piperidin-4- il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao 5 Exemplo 483, etapa 1 a partir de (R)-l-metil-5-(3-(4- (piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona (Exemplo 508, etapa 1) e cloreto de metanosulfonila. Espuma branca, MS (ESI + ) : ia/z =: 493,2 [M+H]+. Etapa 2 :(R, E) -5- (1- (Hidroxiimino) -3 - (4 - (1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 506, etapa 5 a partir de (R)-l-metil-5-(3-(4- (piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona 15 e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z =: 508,3 [M+H] +. Exemplo 510 (R,E)-4-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-l- sulf onamida
Figure img0520
Etapa 1:(R) - 4- (4 - (3- (1-Metil-6-oxo-1, 6- diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o-tolilpropil)fenil)piperidina- 1-sulfonamida
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 480, etapa 2 a partir de (R)-l-metil-5-(3-(4- (piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona (Exemplo 508, etapa 1) e sulfamide. Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 494,3 ([M+H]+). Etapa 2: (R,E)-4-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(1-metil- 6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil) fenil)piperidina-l-sulfonamida
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 506, etapa 5, a partir de (R)-4-(4-(3-(l-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-3-oxo-l-o- tolilpropil ) fenil ) piperidina-l-sulf onamida e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado. Goma amarela clara, MS (ESI1) : m/z = 509,3 ( [M+H]+) . Exemplo 511 (R,E)-1-(4-(4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidin-l-il)etanona
Figure img0521
Etapa 1: (R)-3-(4-(l-Acetilpiperidin-4-il)fenil)- 3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l- ona
O composto titulo foi produzido em analogia ao Exemplo 483, etapa 1 a partir de (R)-3-(4-cloro-2- metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4- il)fenil)propan-l-ona (Exemplo 480, etapa 1) e cloreto de acetila. Espuma branca, MS (ESI + ) : m/z =: 475,0 [M+H]+. Etapa 2: (R,E)-1-(4-(4-(1-(4-Cloro-2-metilfenil)- 3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidin-l-il)etanona
Em analogia ao Exemplo 132, etapa 6, a partir de (R)-3-(4-(l-acetilpiperidin-4-il)fenil)-3-(4-cloro-2- metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-l-ona e cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio hidrogenado foi preparado o composto titulo como uma espuma branca, MS (ESI + ) : m/z = 490,0 [M+H]+. Exemplo A Comprimidos revestidos com película contendo os ingredientes que se seguem podem ser fabricados de um modo convencional:
Figure img0522
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é 5 misturado com glicolato amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para render núcleos de 120 ou 350 mg respectivamente. Os núcleos são laqueados em uma solução/suspensão aquosa de revestimento de pelicula mencionado acima. Exemplo B Cápsulas contendo os ingredientes que se seguem podem ser fabricadas em um modo convencional:
Figure img0523
Os componentes são peneirados, misturados e enchidos em cápsulas do tamanho 2. Exemplo C Soluções de injeção podem apresentar a seguinte composição:
Figure img0524
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polietileno Glicol 400 e água para injeção (parte). O pH 10 foi ajustado para 5,0 com ácido acético. 0 volume foi ajustado para 1,0 mL por adição da quantidade de água residual. A solução é filtrada, enchida nos fracos usando uma cobertura apropriada e esterilizada. Exemplo D Cápsulas de gelatina mole contendo os ingredientes que se seguem podem ser fabricadas em um modo convencional:
Figure img0525
Figure img0526
O ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão aquecida de outros ingredientes e a mistura é enchida em cápsulas de gelatina mole de tamanho apropriado. As 5 cápsulas de gelatina mole enchidas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo E Saches contendo os ingredientes que se seguem podem ser fabricados em um modo convencional:
Figure img0527
O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e os 15 aditivos aromatizantes e enchido nos saches.

Claims (22)

1. Compostos da formula:
Figure img0528
caracterizados pelo fato de que R1 é -(CH2)m-fenila, onde m é 0 ou 1 e fenila é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, hidróxi e halogênio, ou -(CH2)n-heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é selecionada do grupo consistindo em piridina, 1H-piridin-2-ona, 1-óxi-piridina, 1H-pirimidin-2-ona, quinolina e pirazina, e não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7, alcóxi C1-7-alcóxi C1-7-alquila C1-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, carboxil- alquil C1-7 e aminocarbonil-alquila C1-7; R2 é hidrogênio ou alquila C1-7, ou no caso de R4 ser hidrogênio, R2 será fenila não substituída ou fenila substituída por alquila C1-7; R3 é hidrogênio, R5 é hidrogênio ou hidróxi, ou R3 e R5 são substituídos por uma ligação dupla; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-7, cicloalquila C3-7, alquenila C2-7, halogênio-alquila C1-7, fenila não substituída ou fenila substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila C1-7, halogênio-alcóxi C1-7 e alquilsulfonila C1-7, fenil-alquila C1-7, onde fenila não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquil C1-7 e halogênio- alcóxi C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7 ou oxo, e heterociclila, dita heterociclila sendo selecionada de morfolinila, piperazinila e piperidinila e não sendo substituída ou substituída por alquila C1-7, oxo ou alquilcarbonila C1-7; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel cicloalquila C3-7; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila C1-7; ou R4 e R6 em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um grupo cíclico
Figure img0529
onde m é 0 ou 2; R7 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, alquila C1-7, alquenila C3-7, alquinila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi-alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, carboxila- alquenila C3-7, carboxila-alquinila C1-7, carboxila-alcóxi C1-7, tetrazolila, alcoxicarbonila C1-7, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilóxi C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, cicloalquilsulfonilamino C3-7, aminosulfonila, (alquila C1-7)-aminosulfonila, di- (alquila C1-7)-aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquila C1-7-amino, di-(alquila C1-7)-amino, alcóxi C1-7-alquilamino C1-7, alcóxi C1-7-alquil C1-7-alquilamino C1-7, alcóxi C1- 7-halogênio-alquilamino C1-7 hidróxi-alquil C1-7-alquilamino C1-7, um aminoácido ligado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C3-7-amino, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, carboxil-alquila C1-7-aminocarbonila, carboxil- alquil C1-7-(alquila C1-7)-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1- 7-alquil C1-7-aminocarbonila, alquila C1-7-aminocarbonila, di-(alquila C1-7)-aminocarbonila, alquilsulfonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, halogênio-alquil C1-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil C1-7- aminocarbonila, hidróxi-alquil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, halogênio-hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila, alcóxi C1-7- alquil C1-7-aminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, heterociclil-alquil C1-7-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila-alquila C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquila C1-7, di-(alcoxicarbonil C1-7)-alquila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7-carbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino C17, alcoxicarbonil C1-7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-7, aminosulfonila, alquilcarbonila C1-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonila ou hidroxisulfonil- alquil C1-7-aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, cicloalquila C3-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7 ou alcoxicarbonila C1-7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi C1-7- carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7-carbonil amino, alcóxi C1-7-carbonil-alquil C1-7-carbonil amino, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-(alquila C1-7)- aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil C1-7- alcóxi C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, carboxil-alquila C1-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1-7- alquil C1-7-carbonil aminoalquilsulfonila C1-7, fenil-alquil C1-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil- alquil C1-7-aminocarbonila e carboxil-alquil C1-7- aminocarbonila; R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, alquila C1-7, alquenila C3-7, alquinila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi-alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, carboxila- alquenila C3-7, carboxila-alquinila C1-7, carboxila-alcóxi C1-7, tetrazolila, alcoxicarbonila C1-7, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilóxi C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, cicloalquilsulfonilamino C3-7, aminosulfonila, (alquila C1-7)-aminosulfonila, di-(alquila C1-7)-aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquila C1-7-amino, di-(alquila C1-7)-amino, alcóxi C1-7-alquilamino C1-7, alcóxi C1-7-alquil C1-7-alquilamino C1-7, alcóxi C1- 7-halogênio-alquilamino C1-7 hidróxi-alquil C1-7-alquilamino C1-7, um aminoácido ligado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C3-7-amino, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, carboxil-alquila C1-7-aminocarbonila, carboxil- alquil C1-7-(alquila C1-7)-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, alquila C1-7-aminocarbonila, di-(alquila C1-7)- aminocarbonila, alquilsulfonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, halogênio-alquil C1-7-aminocarbonila, hidróxi- alquil C1-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, halogênio-hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila, alcóxi C1-7- alquil C1-7-aminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, heterociclil-alquil C1-7-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila-alquila C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquila C1-7, di-(alcoxicarbonil C1-7)-alquila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7-carbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino C17, alcoxicarbonil C1-7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-7, aminosulfonila, alquilcarbonila C1-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonila ou hidroxisulfonil- alquil C1-7-aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, cicloalquila C3-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcóxi C1-7-alquil C1-7 ou alcoxicarbonila C1-7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi C1-7- carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7-carbonil amino, alcóxi C1-7-carbonil-alquil C1-7-carbonil amino, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-(alquila C1-7)- aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil C1-7- alcóxi C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, carboxil-alquila C1-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1-7- alquil C1-7-carbonilamino C1-7 -alquilsulfonila, fenil-alquil C1-7-aminocarbonila, tetrazolil- aminocarbonila, tetrazolil-alquil C1-7-aminocarbonila e carboxil- alquil C1-7-aminocarbonila; e R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila C1-7; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com a condição de que um composto selecionado a partir do grupo que consiste em 1-propanona, 1-(3,4-dimetilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-butanona, 1-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3-fenil- 3-(2-tienil)-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3,3- difenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1,3-bis(4-metilfenil)-3- fenil-, oxima, 1-propanona, 3-(1H-indol-3-il)-1-(4-metilfenil)- 3-fenil-, oxima, calcona, 4,4’-dimetil-, beta-fenil, oxima calcona, 4,4’-dibromo-, beta-metil, oxima 1-bromo-4((2E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4- trifluor-1-(hidroxiimino)-2-butenil)-benzeno, 1-bromo-2-metil-4((2E)-3-(3,5-diclorofenil)- 4,4,4-trifluor-1-(hidroxiimino)-2-butenil)-benzeno, 4,4,4-trifluor-3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3-[3- (trifluormetil)fenil]butan-1-ona oxima, 1-clorofenil-3-(1’,2’,4’-triazolil-(1’)-3-(2- metoxifenil)propano-1-ona-oxima, e 1-clorofenil-3-(1’,2’,4’-triazolil-(1’)-3-(4- metilfenil)propano-1-ona-oxima é excluído.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é - (CH2)n-heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é selecionada do grupo consistindo em piridina, 1H-piridin-2- ona, 1-óxi-piridina, 1H-pirimidin-2-ona, quinolina e pirazina, e não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7- alquila C1-7, alcóxi C1-7-alcóxi C1-7-alquila C1-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, carboxil- alquil C1-7 e aminocarbonil-alquila C1-7.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizados pelo fato de que R1 é -(CH2)n-heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é piridina ou 1-óxi-piridina e não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7, alcóxi C1-7-alcóxi C1-7-alquila C1-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, carboxil-alquila C1-7 e aminocarbonil-alquila C1-7.
4. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizados pelo fato de que R1 é -(CH2)n-heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é 1H-piridin-2-ona, que não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7, alcóxi C1-7-alcóxi C1-7-alquila C1-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, carboxil- alquila C1-7 e aminocarbonil-alquila C1-7.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é - (CH2)m-fenila, onde m é 0 ou 1 e fenila é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, hidróxi e halogênio.
6. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que R2 e R3 são hidrogênio.
7. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que R5 é hidrogênio.
8. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R4 é selecionado do grupo consistindo em: fenila não substituída ou fenila substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila C1-7, halogênio-alcóxi C1-7 e alquilsulfonila C1-7, fenil-alquila C1-7, onde fenila não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquil C1-7 e halogênio- alcóxi C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7 ou oxo, e heterociclila, dita heterociclila sendo selecionada de morfolinila, piperazinila e piperidinila e não sendo substituída ou substituída por alquila C1-7, oxo ou alquilcarbonila C1-7.
9. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R4 é fenila não substituída ou fenila substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila C1-7, halogênio-alcóxi C1-7 e alquil C1-7-sulfonila.
10. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que: R7 e R9 são hidrogênio e R8 é selecionado do grupo consistindo em: halogênio, halogênio-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, alquila C1-7, alquenila C3-7, alquinila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi-alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, carboxila- alquenila C3-7, carboxila-alquinila C1-7, carboxila-alcóxi C1-7, tetrazolila, alcoxicarbonila C1-7, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilóxi C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, cicloalquilsulfonilamino C3-7, aminosulfonila, (alquila C1-7)-aminosulfonila, di- (alquila C1-7)-aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquila C1-7-amino, di-(alquila C1-7)-amino, alcóxi C1-7-alquilamino C1-7, alcóxi C1-7-alquil C1-7-alquilamino C1-7, alcóxi C1- 7-halogênio-alquilamino C1-7 hidróxi-alquil C1-7-alquilamino C1-7, um aminoácido ligado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C3-7-amino, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquila C1-7 ou carboxila, carboxil-alquila C1-7-aminocarbonila, carboxil- alquil C1-7-(alquila C1-7)-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, alquila C1-7-aminocarbonila, di-(alquila C1-7)- aminocarbonila, alquilsulfonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, halogênio-alquil C1-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, halogênio-hidróxi-alquil C1- 7-aminocarbonila, alcóxi C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, heterociclil-alquil C1-7-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila-alquila C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquila C1-7, di-(alcoxicarbonil C1-7)-alquila C1-7, alquilcarbonilamino C1-7-carbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino C17, alcoxicarbonil C1-7-alquilcarbonilamino C1-7, cicloalquila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-7, aminosulfonila, alquilcarbonila C1-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonila ou hidroxisulfonil- alquil C1-7-aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, cicloalquila C1-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcóxi C1-7-alquil C1-7 ou alcoxicarbonila C1-7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi C1-7- carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7-carbonil amino, alcóxi C1-7-carbonil-alquil C1-7-carbonil amino, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-(alquila C1-7)- aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil C1-7- alcóxi C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, carboxil-alquila C1-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1-7- alquil C1-7-carbonil aminoalquilsulfonila C1-7,fenil-alquil C1-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil- alquil C1-7-aminocarbonila e carboxil-alquila C1-7- aminocarbonila.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que R8 é fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi C1-7- carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7-carbonil amino, alcóxi C1-7-carbonil-alquil C1-7-carbonil amino, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-(alquila C1-7)- aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil C1-7- alcóxi C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, carboxil-alquila C1-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1-7- alquil C1-7-carbonil aminoalquilsulfonila C1-7, fenil-alquil C1-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil- alquil C1-7-aminocarbonila e carboxil-alquila C1-7- aminocarbonila.
12. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, halogênio-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, alquila C1-7, alquenila C3-7, alquinila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi-alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, carboxila- alquenila C3-7, carboxila-alquinila C1-7, carboxila-alcóxi C1-7, tetrazolila, alcoxicarbonila C1-7, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilóxi C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, cicloalquilsulfonilamino C3-7, aminosulfonila, (alquila C1-7)-aminosulfonila, di- (alquila C1-7)-aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquila C1-7-amino, di-(alquila C1-7)-amino, alcóxi C1-7-alquilamino C1-7, alcóxi C1-7-alquil C1-7-alquilamino C1-7, alcóxi C1- 7-halogênio-alquilamino C1-7 hidróxi-alquil C1-7-alquilamino C1-7, um aminoácido ligado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C3-7-amino, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, carboxil-alquila C1-7-aminocarbonila, carboxil- alquil C1-7-(alquila C1-7)-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, alquila C1-7-aminocarbonila, di-(alquila C1-7)- aminocarbonila, alquilsulfonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, halogênio-alquil C1-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, halogênio-hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila, alcóxi C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, heterociclil-alquil C1-7-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila-alquila C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquila C1-7, di-(alcoxicarbonil C1-7)-alquila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7-carbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino C17, alcoxicarbonil C1-7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, e cicloalquila C3-7-alquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila.
13. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que R8 é selecionado do grupo consistindo em: heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-7, aminosulfonila, alquilcarbonila C1-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonila ou hidroxisulfonil- alquil C1-7-aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, cicloalquila C3-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcóxi C1-7-alquil C1-7 ou alcoxicarbonila C1-7, e fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila.
14. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que: R7 e R8 são hidrogênio e R9 é selecionado do grupo consistindo em: halogênio, halogênio-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, alquila C1-7, alquenila C3-7, alquinila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi-alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, carboxil- alquenila C3-7, carboxil-alquinila C1-7, carboxil-alcóxi C1-7, tetrazolila, alcoxicarbonila C1-7, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilóxi C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, cicloalquilsulfonilamino C3-7, aminosulfonila, (alquila C1-7)-aminosulfonila, di- (alquila C1-7)-aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alquila C1-7-amino, di-(alquila C1-7)-amino, alcóxi C1-7-alquilamino C1-7, alcóxi C1-7-alquil C1- 7-alquilamino C1-7, alcóxi C1-7-halogênio-alquilamino C1-7, hidróxi-alquil C1-7-alquilamino C1-7, um aminoácido ligado através do grupo amino do aminoácido, cicloalquila C3-7-amino, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, carboxil-alquila C1-7-aminocarbonila, carboxil- alquil C1-7-(alquila C1-7)-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, alquila C1-7-aminocarbonila, di-(alquila C1-7)- aminocarbonila, alquilsulfonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, halogênio-alquil C1-7-aminocarbonila, hidróxi- alquil C1-7-aminocarbonila, hidróxi-alquil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, halogênio-hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila, alcóxi C1-7- alquil C1-7-aminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclil-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, heterociclil-alquil C1-7-aminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7 ou oxo, hidróxi-alquil C1-7-aminocarbonila-alquila C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquila C1-7, di-(alcoxicarbonil C1-7)-alquila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7-carbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7, aminocarbonila, alquilsulfonila C1-7, aminosulfonila, alquilcarbonila C1-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonila ou hidroxisulfonil- alquil C1-7-aminocarbonila, heterociclilcarbonila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo, carboxila, carboxil-alquil C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, cicloalquila C1-7, tetraidropiranila, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcóxi C1-7-alquil C1-7 ou alcoxicarbonila C1-7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi C1-7- carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7-carbonil amino, alcóxi C1-7-carbonil-alquil C1-7-carbonil amino, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-(alquila C1-7)- aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil C1-7- alcóxi C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, carboxil-alquila C1-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1-7- alquil C1-7-carbonil aminoalquilsulfonila C1-7, fenil-alquil C1-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil- alquil C1-7-aminocarbonila e carboxil-alquila C1-7- aminocarbonila.
15. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 14, caracterizados pelo fato de que R9 é fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi- alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi C1-7-carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7-carbonil amino, alcóxi C1- 7-carbonil-alquil C1-7-carbonil amino, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-(alquila C1-7)-aminosulfonila, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil C1-7-alcóxi C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, carboxil- alquila C1-7-aminocarbonila, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7- carbonil aminoalquilsulfonila C1-7, fenil-alquil C1-7- aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil- alquil C1-7-aminocarbonila e carboxil-alquil C1-7- aminocarbonila.
16. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: R1 é -(CH2)m-fenila, onde m é 0 ou 1 e fenila é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, hidróxi e halogênio, ou -(CH2)n-heteroarila, onde n é 0 ou 1 e heteroarila é selecionada do grupo consistindo em piridina, 1H-piridin-2-ona, 1-óxi-piridina, quinolina e pirazina, e não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7, alcóxi C1-7-alcóxi C1-7-alquila C1-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, carboxil-alquil C1-7 e aminocarbonil-alquila C1-7; R2 é hidrogênio ou alquila C1-7, ou no caso de R4 é hidrogênio, R2 é fenila não substituída ou fenila substituída por alquila C1-7; R3 é hidrogênio, R5 é hidrogênio ou hidróxi, ou R3 e R5 são substituídos por uma ligação dupla; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-7, cicloalquila C3-7, C2-7-alquenila, halogênio-alquila C1-7, fenila não substituída ou fenila substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio- alquila C1-7, halogênio-alcóxi C1-7 e alquilsulfonila C1-7, fenil-alquila C1-7, onde fenila não é substituída ou é substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-7, halogênio, halogênio-alquil C1-7 e halogênio- alcóxi C1-7, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7 ou oxo, piperidinila e 1,1-dimetilpiperidínio; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel cicloalquila C3-7; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila C1-7; ou R4 e R6 em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um grupo cíclico
Figure img0530
onde m é 0 ou 2; R7 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, halogênio- alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, alquila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi- alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, carboxila- alquenila C3-7, carboxila-alquinila C1-7, carboxila-alcóxi C1-7, tetrazolila, alcoxicarbonila C1-7, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilóxi C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, cicloalquilsulfonilamino C3-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-alquilaminosulfonila C1-7, heterociclilsulfonila, alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7, alcóxi C1-7-alquilamino C1-7, hidroxialquil C1-7-alquilamino C1-7, um aminoácido ligado através do grupo amino do aminoácido, carboxil-alquil aminocarbonila C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquil aminocarbonila C1-7, alquila aminocarbonila C1-7, alquilsulfonil C1-7-alquil aminocarbonila C1-7, halogênio-alquil aminocarbonila C1-7, hidróxi-alquil aminocarbonila C1-7, hidróxi-alquil C1-7- alquil aminocarbonila C1-7, alcóxi C1-7-alquil aminocarbonila C1-7, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclilaminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7, heterociclil-alquil aminocarbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7-carbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino C17, alcoxicarbonil C1-7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C1-7, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heterociclilcarbonila, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, carboxyl ou carboxil-alquila C1-7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi C1-7- carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7-carbonil amino, alquilsulfonila C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-alquilaminosulfonila C1-7, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil C1-7-alcóxi C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, fenil-alquil C1-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil-alquil C1-7- aminocarbonila e carboxil-alquil C1-7-aminocarbonila; R8 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, alquila C1-7, alcóxi C1-7, alcóxi C1-7-alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, hidróxi-alquenila C3-7, hidróxi-alquinila C3-7, hidróxi-alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, carboxila-alquenila C3-7, carboxila-alquinila C1-7, carboxila-alcóxi C1-7, tetrazolila, alcoxicarbonila C1-7, alquilsulfonila C1-7, alquilsulfonilóxi C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, cicloalquilsulfonilamino C3-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-alquilaminosulfonila C1-7, heterociclilsulfonila, alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7, alcóxi C1-7- alquilamino C1-7, hidroxialquil C1-7-alquilamino C1-7, um aminoácido ligado através do grupo amino do aminoácido, carboxil-alquil aminocarbonila C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquil aminocarbonila C1-7, alquila aminocarbonila C1-7, alquilsulfonil C1-7-alquil aminocarbonila C1-7, halogênio-alquil aminocarbonila C1-7, hidróxi- alquil aminocarbonila C1-7, hidróxi-alquil C1-7-alquil aminocarbonila C1-7, alcóxi C1-7-alquil aminocarbonila C1-7, cicloalquilaminocarbonila C3-7, onde cicloalquila C3-7 não é substituída ou é substituída por hidróxi, hidróxi-alquil C1-7 ou carboxila, heterociclilaminocarbonila, onde heterociclila não é substituída ou é substituída por alquila C1-7, heterociclil-alquil aminocarbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7-carbonila C1-7, alquilcarbonil amino C1-7, carboxil-alquilcarbonil amino C17, alcoxicarbonil C1-7-alquilcarbonil amino C1-7, cicloalquila C1-7, cicloalquila C3-7-alquila C1-7, heterociclila, dita heterociclila sendo substituída ou não substituída por alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil- alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7 ou alquilsulfonila C1-7, heterociclilcarbonila, heteroarila, dita heteroarila não sendo substituída ou sendo substituída por alquila C1-7, carboxila ou carboxil-alquila C1-7, fenilóxi, onde fenila não é substituída ou é substituída por um a três grupos selecionados de halogênio ou carboxila, e fenila, dita fenila não sendo substituída ou sendo substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-7, hidróxi, hidróxi-alquila C1-7, ciano, ciano-alquila C1-7, amino, alcóxi C1-7, carboxila, carboxil-alquila C1-7, alcóxi C1-7- carbonila, tetrazolila, carboxil-alquil C1-7-carbonil amino, alquilsulfonila C1-7, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-7, di-alquilaminosulfonila C1-7, heterociclilsulfonila, alcoxicarbonil C1-7-alcóxi C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquil C1-7-aminocarbonila, fenil-alquil C1-7-aminocarbonila, tetrazolil-aminocarbonila, tetrazolil-alquil C1-7- aminocarbonila e carboxil-alquil C1-7-aminocarbonila; e R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila C1-7; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
17. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo consistindo em: (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4- il-propan-1-ona oxima, (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4- il-propan-1-ona oxima, (+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il- propan-1-ona oxima, (E)- 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-m- tolil-propan-1-ona oxima, (+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il- 3-p-tolil-propan-1-ona oxima, (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il- 3-p-tolil-propan-1-ona oxima, (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p- tolil-propan-1-ona oxima, 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-1-ona oxima, (E)-3-(3-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il- propan-1-ona oxima, 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-pentan-1-ona oxima, (E)-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(1-óxi-piridin-4-il)-3- fenil-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-ciclopropil-fenil)-3-fenil-1-piridin-4- il-propan-1-ona oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil-fenil)-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (E)-3-(3'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, Metilamida do ácido 4'-{3-[(E)-hidroxiimino]-1- fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4-sulfônico, (E)-3-fenil-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-propan-1-ona oxima, (E)-3-(3'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (E)-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4'-etanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4'-hidroximetil-bifenil-4-il)-3-fenil-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, Éster etílico do ácido (4'-{3-[(E)-hidroxiimino]- 1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-ilóxi)-acético, 3-(4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, 3-(3'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-1-ona oxima, 3-(3'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-piridin-4- il-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, 1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, (+)-(E)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (-)-(E)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (-)-(Z)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (+)-(Z)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (E)-3-{4-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1- piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1-piridin-4-il-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1-piridin-4-il-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4-dietilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-1-ona oxima, (Z)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolil- propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolil- propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2- fenil-propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3- fenil-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4- il)-3-fenil-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-1-(2,3,5- triflúor-fenil)-propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, (+)-(E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)- 3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (-)-(-E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)- 3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-diflúor-fenil)-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-diflúor-fenil)-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, (E)-1-(3,5-diflúor-fenil)-3-(4-pirimidin-5-il- fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, 1-(2-cloro-5-flúor-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-1-ona oxima, (E)-1-(2-flúor-6-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-1-ona oxima, 1-(2-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona oxima, 1-(5-cloro-2-flúor-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-1-ona oxima, 1-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-1-ona oxima, (E)-2-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5- il)-1-piridin-4-il-etanona oxima, 2-(9H-fluoren-9-il)-1-piridin-4-il-etanona oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(1H-indol-3-il)-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-1H-indol-3- il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-piridin-2-il-1- piridin-4-il-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3-metil-piridin- 2-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona oxima, 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil- propenona oxima, 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan- 1-ona oxima, (E)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3- piridin-2-il-propan-1-ona oxima, Ácido 3-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin- 4-il-propil}-benzóico acid, Ácido 4-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-1-o- tolil-propil}-benzóico, Ácido 3-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-1-o- tolil-propil}-benzóico, (E)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-1-ona oxima, (Z)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil- propan-1-ona oxima, Éster metílico do ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxílico, Ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido 4'-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin- 4-il-propil}-bifenil-3-carboxílico, Ácido 4'-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin- 4-il-propil}-bifenil-4-carboxílico, Éster etílico do ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3- carboxílico, Ácido 4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, Ácido {4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético, Éster metílico do ácido 2-flúor-4'-[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxílico, Ácido 2-flúor-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, Éster metílico do ácido 3-cloro-4'-[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxílico, Ácido 3-cloro-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-[4-(3-hidróxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, Ácido 4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-benzóico, Ácido 3-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrílico, 3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, Ácido 3-({4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- propiônico, Ácido ({4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético Ácido 4'-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido 4'-[(S)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido 4'-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido 4'-[(R)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido (S)-2-({4'-[(S)-3-[hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}- amino)-propiônico, Ácido ({4'-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- acético, ((R)-1-fenil-etil)-amida do ácido 4'-[(S)-3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxílico, 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, Ácido 5-{3-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piridina-2-carboxílico, Éster metílico do ácido 3-flúor-3'-[3- [hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxílico, Ácido 3-flúor-3'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxílico, Ácido 3'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, Ácido (E)-3'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-(4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, Ácido {3-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético, 3-[3-(3-hidróxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, 3-[3-(3-hidróxi-propil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, Ácido ({3'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}-amino)- acético, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metóxi-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, 4-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, Ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4-inóico, Ácido 3-flúor-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido 4-flúor-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-1-piridin-4-il-hexan-1- ona oxima, Ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pentanóico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1- (2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona oxima, Ácido (E)-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-(3-metil-piridin-2-il)-propil]-bifenil-4- carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-flúor-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(2-flúor-6-metil-piridin- 4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-3- o-tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-quinolin-6-il-3-o-tolil- propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-6-metil-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-flúor-piridin-4- il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-flúor-5-metil-piridin- 3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-4,4-dimetil-1-(2-metil-piridin- 4-il)-pentan-1-ona oxima, Ácido 4'-{3-(2-flúor-5-metil-piridin-4-il)-3- [hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico, Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxílico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3- (2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona oxima, Ácido 4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4- carboxílico, Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]- bifenil-4-carboxílico, (E)-3-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)- fenil]-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (E)-3-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)- fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)- propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona oxima, Ácido (E)-4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4- carboxílico, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-1- (2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona oxima, Ácido (E)-4'-(1-(4-flúor-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4- carboxílico, (E,R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3- o-tolilpropan-1-ona oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-pirimidin-5- il-fenil)-3-O-tolil-propan-1-ona oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (E,R)-3-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, Ácido (E,R)-4'-(3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3- (hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)- 1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona oxima, Ácido 4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxílico, Éster etílico do ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-flúor- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico, Ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- tiofeno-2-carboxílico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidróxi-fenil)-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil- fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (E)-2-metil-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1- ona oxima, (E)-3-hidróxi-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan- 1-ona oxima, (Z)-3-hidróxi-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan- 1-ona oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-pirazin-2-il-3-o-tolil- propan-1-ona oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(7-cloro-quinolin-4-il)-3-o- tolil-propan-1-ona oxima, (E)-2-[1-(4-metóxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-etanona oxima, (Z)-2-[1-(4-metóxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-etanona oxima, 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1H- piridin-2-ona, 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1- metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-etil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-etil-1H-piridin-2-ona, Ácido 4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxílico, Ácido 4'-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxílico, Ácido 4'-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- carboxílico, Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxílico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-5- metil-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-5- metil-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-[(Z)- hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hexil}- 1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-triflúor-1-[(E)- hidroxiimino]-heptil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hex-5- enil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]- heptil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-4-(4- trifluormtóxi-fenil)-butil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-isopropil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-isopropil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-(2-metóxi-etil)-1H-piridin-2-ona, 2-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acetamida, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-ciclobutil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1-ciclobutil-1H-piridin-2-ona, Ácido 3-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)- propiônico, Ácido 4-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)- butírico, 5-{3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-3-ciclopentil-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, Ácido 3'-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxílico, Éster metílico do ácido 3,3'-diflúor-4'-[3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1- o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido 3,3'-diflúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-4-carboxílico, 5-{3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, Iodeto de 4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-1,1-dimetil-piperidínio, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1,4-dimetil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o- tolil-propil}-1,4-dimetil-1H-piridin-2-ona, Ácido 4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3- carboxílico, Ácido 3-{4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4- il}-propiônico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, Ácido 4'-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil- 4-carboxílico, Éster metílico do ácido 4'-[1-(2-cloro-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxílico, Ácido 4'-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-3-flúor- bifenil-4-carboxílico, 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3-[4-(morfolina-4- carbonil)-fenil]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2- ona, N-(2-hidróxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzamida, N-(2-hidróxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-N- metil-benzamida, Ácido (1-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}- piperidin-4-il)-acético, Ácido ({4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}-metil- amino)-acético, Éster etílico do ácido 4-{4-[3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1- o-tolil-propil]-benzoilamino}-butírico, Ácido 4-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzoilamino}-butírico, Ácido 3-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- benzoilamino}-propiônico, Ácido {4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}- acético, (E/Z)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N-(2- hidroxietil)benzamida, Trans-4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-2-flúor- N-(4-hidróxi-ciclohexil)-benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N-metil- N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N- (oxetan-3-il)benzamida, Ácido {3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- fenóxi}-acético, Ácido 2-flúor-4-{3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil- propil]-fenóxi}-benzóico, 5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3- o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-flúor-2-metilfenil)- 1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, Ácido (E)-4'-(1-(4-flúor-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxílico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, Ácido (E)-4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxílico, 2-(4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4- ilcarboxamido)acetato de (E)-metila, Ácido (E)-2-(4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-ilcarboxamido)acético, (E)-N-((1H-tetrazol-5-il)metil)-4'-(1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxamida, Ácido trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-flúor-benzoilamino}-ciclohexano carboxílico, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N-(2- metóxietil)benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-ciclopropil-2- fluorbenzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-2-flúor-N- (2,2,2-trifluoretil)benzamida, Ácido 3-{3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- fenóxi}-benzóico, Ácido 3'-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]- bifenil-2-carboxílico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, Ácido 4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxílico, (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2- ona, (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-flúor- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2- ona, Ácido (+)-4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido (-)-4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxílico, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluorfenil)-1- (hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, Ácido (E)-4'-(1-(2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)bifenil-4- carboxílico, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-etil-2- fluorbenzamida, (E)-N-(2-acetamidoetil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil)benzamida, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-2- hidroxipropil)benzamida, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-2- hidroxipropil)benzamida, (E)-5-(3-(2-clorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5,5'-(1-(2-clorofenil)-3- (hidroxiimino)propano-1,3-diil)bis(1-metilpiridin-2(1H)- ona), (E)-4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carbonitrila, 3-bromo-5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, Éster metílico do ácido (-)-({4'-[1-(4-cloro-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- acético, Éster metílico do ácido (+)-({4'-[1-(4-cloro-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)- acético, Ácido (-)-({4'-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, Ácido (+)-({4'-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, Éster metílico do ácido ({4'-[1-(4-flúor-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, Ácido ({4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, 5-{3-(4'-amino-bifenil-4-il)-3-(4-flúor-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2- ona, 5-{3-(4-flúor-2-metil-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-[4'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]- propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o- tolilbutan-2-ona oxima, (Z,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o- tolilbutan-2-ona oxima, (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-2-il)-4-o- tolilbutan-2-ona oxima, (E,R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-morfolin-4- il-fenil)-3-O-tolil-propan-1-ona oxima, 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-O-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4- carboxílico éster etílico do ácido, Ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-O-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4- carboxílico, (E,R)-3-{4-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-fenil}- 1-(2-metil-piridin-4-il)-3-O-tolil-propan-1-ona oxima, (E,R)-3-{4-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-fenil}- 1-(2-metil-piridin-4-il)-3-O-tolil-propan-1-ona oxima, (E,R)-3-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)- fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-O-tolil-propan-1-ona oxima, (E,R)-3-[4-(3-metóxi-azetidin-1-il)-fenil]-1-(2- metil-piridin-4-il)-3-O-tolil-propan-1-ona oxima, (E,R)-3-[4-(1, 1-dioxo-1À6-thiomorfolin-4-il) - fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-O-tolil-propan-1-ona oxima, Ácido (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzóico, (R,E)-N-(2-hidroxietil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, (R,E)-N-(2-hidroxietil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)-N-metilbenzamida, 4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-2-hidroxipropil)benzamida, Ácido trans-4-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzamido)-ciclohexano carboxílico, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)-N,N-dimetilbenzamida, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)-N-metilbenzamida, Ácido (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-3- carboxílico, Ácido 3-cloro-2-((4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil- amino)metil)propanóico, Ácido (S,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxílico, Ácido 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzóico, 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N,N-dimetil- benzamida, Ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxílico, Ácido 1-{4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxílico, 2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1- o-tolilpropil)fenil)malonato de (S,E)-dietila, (R,E)-3-(4-etinilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)- 3-o-tolilpropan-1-ona oxima, Ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (R,E)-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acetamida, Ácido (R,E)-4'-(3-(2-cloropiridin-4-il)-3- (hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, Ácido (R,E)-4'-(3-(hidroxiimino)-1-o-tolil-3-(2- (trifluormetil)piridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxílico, Ácido (R)-4'-(3-(2-cloro-5-fluorpiridin-4-il)-3- (hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, Ácido (R)-4'-(3-(5-cloro-2-fluorpiridin-4-il)-3- (hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, Ácido (R,E)-4'-(3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- (hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil- propan-1-ona oxima, Ácido (+)4'-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- bifenil-4-carboxílico, Ácido (-)-4'-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]- bifenil-4-carboxílico, Ácido (R,E)-4'-(3-(hidroxiimino)-4-(piridin-4- il)-1-o-tolilbutil)bifenil-4-carboxílico, (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)fenil)pirrolidin-2-ona Ácido (1S,3s)-3-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil-amino)ciclobutano carboxílico, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-1- hidroxipropan-2-il)benzamida, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-1- hidroxipropan-2-il)benzamida, (E)-N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-4-(3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida, (E)-N-(1,3-diidroxypropan-2-il)-4-(3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida, N-((R)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida, N-((S)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida, N-((R)-2,3-diidroxypropil)-4-((E)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1- o-tolilpropil)benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(1- (hidroximetil)ciclopropil)benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(3,3,3-triflúor-2- hidroxipropil)benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(2- (metilsulfonil)etil)benzamida, (RS)-4-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-N-(2-hidróxi-etil)-benzamida, 4-((E)-1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-((R)-2,3- diidroxipropil)benzamida, (RS)-4-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-N-(2-metanosulfonil-etil)-benzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(3-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4- (etilsulfonil)fenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-hidroxifenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-N-(3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)acetamida, (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-(2- hidroxietil)benzamida, (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-(2- hidroxietil)-N-metilbenzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)propil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4- isopropóxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H- piridin-2-ona, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-flúor-4- hidróxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H- piridin-2-ona, Ácido (RS)-3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-2-flúor-fenóxi}-benzóico, Ácido (RS)-2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-2-flúor-fenóxi}-benzóico, Ácido (RS)-4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-2-flúor-fenóxi}-butírico, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[3-flúor-4- (2-hidróxi-etóxi)-fenil]-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1- metil-1H-piridin-2-ona, Éster do ácido (RS)-metanosulfônico 4-[1-(4- cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-2-flúor-fenila, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4- metiltiazol-5-il)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-(2- hidroxietil)benzamida, (R,E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona, 4-((E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-((R)-2,3- diidroxypropil)benzamida, (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)-N-(2- (metilsulfonil)etil)benzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)propil)benzeno sulfonamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-(2- metóxietóxi)etil)piridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-etóxietil)piridin- 2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-metóxietil)piridin- 2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)- 3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-hidroxietil)piridin- 2(1H)-ona, (E)-2-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)acetamida, (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)propanamida, Ácido (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1- (hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)propanóico, Ácido (RS)-3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-fenóxi}-benzóico, Ácido (RS)-2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-fenóxi}-benzóico, Ácido (RS)-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-fenóxi}-2-flúor-benzóico, Ácido (RS)-4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-fenóxi}-butírico, (E)-5-(3-(2,5-diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3- (4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(3,5-difluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3- (4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3- (4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (RS)-N-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-fenil}-metanosulfonamida, Amida do ácido (RS)-ciclopropano sulfônico {4-[1- (4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)- hidroxiimino]-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-propil}- 1-metil-1H-piridin-2-ona, Ácido (1R,3r)-3-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenilamino)ciclobutano carboxílico, (3R,E)-3-(4-(3-cloro-2-metoxipropilamino)fenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin- 4-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-propan-1-ona oxima, Ácido (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzóico, Ácido (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)benzóico, (R,E)-4-(4-bromofenil)-4-(4-cloro-2-metilfenil)- 1-(piridin-2-il)butan-2-ona oxima, (R,E)-3-(4-hidroxifenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)- 3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-3-(4-ethoxyfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)- 3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (S,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4- hidroxifenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona oxima, (S,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-ethoxyfenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona oxima, (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamide, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o- tolilpropan-1-ona oxima, Ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)acético, Ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)etanossulfônico, (3R,E)-3-(4-(2-tia-6-azaspiro[3,3]heptan-6- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, 4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1- o-tolilpropil)fenil)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-T-butila, (R,E)-4-(3-(4-(4-carboxypiperidin-1-il)fenil)-1- (hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-2-metilpiridina 1-óxido, Ácido (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- (hidroximetil)piridin-4-il)-1-o- tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenil)-3-o- tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-diidropiridin-2(1H)-ona, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4- il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, Ácido (S,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (S,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4- morfolinofenil)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, Ácido {4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- acético, (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)- 1-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)propan-1-ona oxima, (R,E)-4-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2- metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-2-metilpiridina 1- óxido, (3R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)- 2-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona oxima, (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona oxima, 4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-1- carboxilato de( R,E)-T-butila, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin- 4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-propan-1-ona oxima, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin- 4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)propan-1- ona oxima, (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin- 4-il)-3-fenil-propan-1-ona oxima, (E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(3- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, Ácido N-{4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-succinâmico, Ácido (+)-4'-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido (-)-4'-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido (+)-4'-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxílico, Ácido (-)4'-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxílico, Ácido (+)-4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxílico, Ácido (-)-4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxílico, Éster metílico do ácido N-{4'-[1-(4-flúor-2- metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-malonâmico, Ácido N-{4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-malonâmico, Amida do ácido 4'-[1-(4-flúor-2-metil-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-sulfônico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-diflúor-fenil)-1- [(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, Ácido 4'-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxílico, 5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-flúor-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2- ona, 5-{(S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-flúor-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2- ona, Amida do ácido 4'-[(R)-1-(4-flúor-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-sulfônico, Amida do ácido 4'-[(S)-1-(4-flúor-2-metil-fenil)- 3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- il)-propil]-bifenil-4-sulfônico, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-flúor-4-metilfenil)- 1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-flúor-2-metanosulfonil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2- ona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-cloro-4-fluorfenil)- 1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, Ácido (E)-4'-(1-(2-flúor-4-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxílico, Ácido (E)-4'-(1-(2-cloro-4-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxílico, Amida do ácido 4'-[(R ou S)-1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-sulfônico, Amida do ácido 4'-[(R ou S)-1-(4-cloro-2-metil- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro- piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-sulfônico, 5-{(R ou S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil- fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2- ona, N-{4'-[(R ou S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-il}-metanosulfonamida, (R,E)-3-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-3-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-3-(4-(5-(metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-3-(4-(5-(2-metóxietil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(5-(tetraidro- 2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-o-tolilpropan- 1-ona oxima, Ácido (R,E)-2-(5-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)acético, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(oxazol-2- il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-3-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, Ácido (R,E)-2-(4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il)acético, (+)-(R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(2,4-difluorfenil)- 1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona oxima, Ácido (-)-(R,E)-1-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidina-4-carboxílico, Ácido (S,E)-1-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidina-4-carboxílico, Ácido (1R,5S)-3-(4-((R,E)-1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico, Ácido (1-{4-[(S)-1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidin-4-il)-acético, Ácido (E)-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzóico, (E)-N-ciclopropil-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzamida, (E)-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida, 4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-((R)-2-hidróxi-propil)- benzamida, (E)-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)-N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)benzamida, (E)-N-ciclohexil-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzamida, (E)-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)(4,4-difluorpiperidin-1- il)metanona, (E)-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)-(morfolino)metanona, (E)-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)(4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)metanona, 4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-(1,1-dioxo-hexahydro-1À6- tiopiran-4-il)-benzamida, 4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3- (2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-[2-(1,1-dioxo-1À6- tiomorfolin-4-il)-etil]-benzamida, (E)-3-(2,4-difluorfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)- 3-(4-(trifluormetil)fenil)propan-1-ona oxima, (E)-3-(2,4-difluorfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)- 3-(6-morfolinopiridin-3-il)propan-1-ona oxima, (E)-1-(4-(5-(1-(2,4-difluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)piridin-2- il)piperazin-1-il)etanona, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(3,5-difluorfenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)propan-1-ona oxima, 4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxilato de (E)-metila, Ácido (rac)-(E)-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3- fluorbifenil-4-carboxílico, Ácido (-)-4'-[(R)-1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3- flúor-bifenil-4-carboxílico, Ácido (+)-4'-[(S)-1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3- [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3- flúor-bifenil-4-carboxílico, 3-cloro-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4- carboxilato de (E)-metila, Ácido (rac)-(E)-3-cloro-4'-(1-(4-cloro-2- fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)bifenil-4-carboxílico, Ácido (-)-3-cloro-4'-[(R)-1-(4-cloro-2-flúor- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido (+)-3-cloro-4'-[(S)-1-(4-cloro-2-flúor- fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)- propil]-bifenil-4-carboxílico, 4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3- (2-metilpiridin-4-il)propil)-3-metoxibifenil-4-carboxilato de (E)-metila, Ácido (rac)-(E)-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3- metoxibifenil-4-carboxílico, Ácido (E)-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2- metilbifenil-4-carboxílico, Ácido (E)-5-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)tiofeno- 2-carboxílico, (E)-5-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, (E)-2-(4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-il)acetonitrila, Ácido (E)-2-(4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-il)acético, Ácido (-)-(R,E)-2-(4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)- 3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-il)acético, Ácido (+)-(S,E)-2-(4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)- 3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-il)acético, Ácido (-)-(R,E)-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxílico, Ácido (+)-(S,E)-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxílico, Ácido (-)-(R,E)-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)-2-metilbifenil-4-carboxílico, Ácido (+)-(S,E)-4'-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)-2-metilbifenil-4-carboxílico, 4-(4-(1-(4-Cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxilato de (-)-(R,E)-etila, Ácido (-)-(R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxílico, 4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxilato de (+)-(S,E)-etila, Ácido (+)-(S,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxílico, (E)-5-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)fenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2,4-diclorofenil)-1- (hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, Ácido (E)-4'-(1-(2,4-diclorofenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxílico, Ácido (-)-4'-[(R)-1-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxílico, Ácido (+)-4'-[(S)-1-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-3-flúor-bifenil-4-carboxílico, Ácido (E)-4'-(1-(2,4-diclorofenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)-2-metilbifenil-4-carboxílico, Ácido (-)-4'-[(R)-1-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-metil-bifenil-4-carboxílico, Ácido (+)-4'-[(S)-1-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-2-metil-bifenil-4-carboxílico, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluorfenil)-1- (hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidina-1-sulfonamida, 3-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1- o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-carboxilato de (R,E)-T- butila, (R,E)-3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-1-(3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidin-1- il)etanona, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1- (metilsulfonil)azetidin-3-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona oxima, (R,E)-3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-sulfonamida, (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o- tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, Ácido (S,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxílico, Ácido (1R,4s)-4-(4-((S,E)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxílico, Ácido (1S,4r)-4-(4-((S,E)-3-(hidroxiimino)-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o- tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxílico, Ácido (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano carboxílico, Ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexano carboxílico, Ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexano carboxílico, Ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona, (R,Z)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona, 5-[(S)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-(4-metanosulfonil- fenil)-3-o-tolil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, (R,E)-1-(4-(3-(Hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxilato de sódio, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzonitrila, (R,Z)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzonitrila (R,E)-5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1- (hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o- tolilpropil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpirimidin- 2(1H)-ona, Ácido (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)- fenil)ciclohexano carboxílico, Ácido (1R,4r)-4-(4-((R,E)-1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)ciclohexano carboxílico, Ácido (1S,4s)-4-(4-((R,E)-1-(4-cloro-2- metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)ciclohexano carboxílico, 4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1- carboxilato de (R,E)-t-butila, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(piperidin-4- il)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-5-(3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-1- (hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1- sulfonamida, (R,E)-1-(4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4- il)propil)fenil)piperidin-1-il)etanona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
18. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados a partir do grupo consistindo em Ácido {4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4- il)-1-O-tolil-propil]-fenil}-acético, 3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]-1-(2-metil- piridin-4-il)-3-O-tolil-propan-1-ona oxima, Ácido ({4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin- 4-il)-1-O-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, Ácido 4'-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-O-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido 4'-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-O-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, Ácido (E)-4'-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-(3-metil-piridin-2-il)-propil]-bifenil-4- carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-O- tolil-propan-1-ona oxima, Ácido 3-flúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2- metil-piridin-4-il)-1-O-tolil-propil]-bifenil-4- carboxílico, (E,R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-pirimidin-5- il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-3-O-tolilpropan-1-ona oxima, (E,R)-3-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)-1-(2- metilpiridin-4-il)-3-O-tolilpropan-1-ona oxima, Ácido 4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4- carboxílico, Ácido 4'-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-O-tolil-propil]-bifenil-4- carboxílico, Ácido 3,3'-diflúor-4'-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-O-tolil-propil]- bifenil-4-carboxílico, Ácido 4'-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]- 3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil- 4-carboxílico, N-(2-hidróxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-O-tolil-propil]- benzamida, Ácido (E)-4'-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3- (hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)propil)bifenil-4-carboxílico, Ácido 3-{3-flúor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-1-O-tolil-propil]- fenóxi}-benzóico, Ácido 4'-[1-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)- propil]-bifenil-4-carboxílico, (E)-5-(3-(2-clorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, Ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-O-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4- carboxílico, Ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)- hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}- piperidina-4-carboxílico, Ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, Ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)acético, Ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2- metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4- carboxamido)etanosulfônico, Ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil- piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexano carboxílico, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
19. Processo para a fabricação dos compostos da fórmula I conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo compreende: reagir uma cetona da fórmula II:
Figure img0531
onde R1 a R10 são como definidos acima, com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base para obter um composto da fórmula I:
Figure img0532
20. Composições farmacêuticas caracterizadas pelo fato de que compreendem um composto da fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
21. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizados pelo fato de que são para uso como substâncias terapêuticas ativas.
22. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados pelo 5 fato de que são para uso como substâncias terapêuticas ativas no tratamento de doenças que estão associadas à modulação da atividade de GPBAR1.
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