ES2287529T3 - Composicion a base de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituidos, preparaciones y usos de la misma. - Google Patents

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Abstract

Composición destinada al tratamiento o a la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, con la neurodegeneración, con los trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico, con la proliferación y/o con la diferenciación celular y/o con el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central, que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos un derivado de 1, 3-difenilprop-2-en-1-ona substituido, de fórmula (I) siguiente: en la que: X1 representa un halógeno o un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G1-R1, X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo alquiloxi no sustituido o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede representar asimismo un átomo de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona o de tipo 2-fenil-4H-1-benzotiopiran-4-ona, X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G3-R3, X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula: -G4-R4, X5 representa un grupo -R5 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G5-R5, X6 es un átomo de oxígeno, R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo substituido o no por un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente, G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre, con al menos uno de los grupos X1, X3, X4, o X5 que corresponden a la fórmula -G-R en la que G representa un átomo de azufre, y con al menos uno de los grupos R1, R3, R4 o R5 presentes en forma de un radical alquilo que contiene al menos un sustituyente del grupo 1 ó 2, estando dicho radical alquilo relacionado directamente con el ciclo o asociado a un grupo G según la fórmula -GR, los sustituyentes del grupo 1 seseleccionan de entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR6 y los grupos carbamoilo de fórmula: -CONR6R7, los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de entre el ácido sulfónico (-SO3H) y los grupos sulfonamida de fórmula: -SO2NR6R7 representando R6 y R7, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente substituido por al menos un grupo de tipo 1 ó 2, con exclusión de los compuestos de fórmula (1) en la que: X2 representa un átomo de hidrógeno y X1 representa -G1-R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOH, sus isómeros ópticos y geométricos, sus racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus mezclas.

Description

Composición a base de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituidos, preparaciones y usos de la misma.
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituidos y a sus usos, en particular en las áreas de la salud humana y animal. Los compuestos de la invención poseen propiedades farmacológicas anti-oxidantes así como propiedades de activación de PPAR\alpha y PPAR\gamma ventajosas. La invención describe más precisamente las diferentes utilizaciones de estos compuestos y de las composiciones farmacéuticas y cosméticas que los comprenden. Los compuestos de la invención se pueden utilizar particularmente para prevenir o tratar las enfermedades cardiovasculares, el síndrome X, la restenosis, el diabetes, la obesidad, la hipertensión, las enfermedades inflamatorias, los cánceres o neoplasmas (tumores benignos o malignos), las enfermedades neurodegenerativas, dermatológicas y los trastornos relacionados con el estrés oxidativo, para prevenir o tratar los efectos del envejecimiento en general y, por ejemplo, el envejecimiento cutáneo, en particular en el área de la cosmética (la aparición de arrugas, etc.).
Los derivados y/o composiciones de la presente invención se pueden usar particularmente para tratar enfermedades que ponen en riesgo tejidos que expresan PPAR\alpha y PPAR\gamma. Más precisamente, permiten tratar ventajosamente patologías o enfermedades inflamatorias, proliferativas, degenerativas, que afectan diferentes órganos y tejidos, en particular enfermedades que implican una angiogénesis patológica o una neovascularización así como cualquier patología o trastorno (por ejemplo, relacionado con la edad) que implique un estrés oxidativo. Los compuestos de la presente invención se pueden usar ventajosamente en el ámbito del tratamiento de enfermedades o trastornos que afecten tejidos y/u órganos, indiferentemente del componente etiológico.
Los PPAR, para "peroxisome proliferator activated receptors", son receptores nucleares miembros de la superfamilia de los factores de transcripción activados por los ligandos siguientes: esteroides/tiroides/retinoides. Hasta la fecha, se han clonado tres isotipos de PPAR en ratones y el ser humano: PPAR\alpha, PPAR\beta/\delta y PPAR\gamma. En el ser humano si la expresión de PPAR\beta/\delta parece ubiquitaria, existe una distribución tisular diferencial entre PPAR\alpha y \gamma (Braissant y Wahli 1998). PPAR\alpha se expresa en células cuya actividad catabólica de los ácidos grasos es elevada así como en aquéllas con una fuerte actividad de peroxisomas (hepatocitos, cardiomiocitos, túbulos proximales del riñón, mucosa intestinal). PPAR\beta/\delta se expresa de forma ubiquitaria y abundante en la mayoría de los tejidos. La expresión de PPAR\gamma está en cuanto a ella limitada principalmente al tejido adiposo, a ciertas células del sistema inmunitario, a la retina y no aparece, en los demás órganos, que en el estado de huellas (Braissant y Wahli 1998).
Los PPAR poseen varias regiones cuyas propiedades difieren. Una región de unión al ADN (DBD) que reconoce secuencias específicas, denominadas asimismo elementos de respuesta, localizadas en las regiones de regulación de sus genes dianas. Al igual que los otros receptores nucleares, los PPAR presentan asimismo una región de unión con un ligando, modulando la activación de los PPAR por su ligando la expresión de los genes que contienen los elementos de respuesta específicos de los PPAR (PPRE) en la región del promotor. Para activar la transcripción de sus genes dianas, los PPAR activados deben formar un heterodímero con otro receptor nuclear RXR (Retinoide-X-Receptor). Si se toma el ejemplo de PPAR\alpha, su acción está mediada por una clase de compuestos tales como los fibratos que tienen un efecto hipolipomiante. Se han identificado asimismo ligandos naturales como, por ejemplo, los ácidos grasos, los eicosanoides (leucotrieno B_{4}) y el ácido 8(S)-hidroxieicosatetraenoico (Kliewer, Sundseth et al. 1997).
Los PPAR han estado asociados principalmente al metabolismo de los lípidos y de la glucosa. Los activadores de PPAR, por ejemplo los fibratos, permiten regular el colesterol plasmático así como la concentración de triglicéridos a través de la activación de PPAR\alpha (Hourton, Delerive et al., 2001). El tratamiento con fibratos conlleva un aumento de la oxidación de los ácidos grasos al nivel hepático. Reducen asimismo la síntesis y la expresión de los triglicéridos (Staels y Auwerx, 1998). Los activadores de PPAR\alpha son asimismo capaces de corregir una hiperglicemia así como la concentración de insulina. Por otra parte, los fibratos disminuyen la masa del tejido adiposo gracias a un mecanismo independiente de la ingesta alimentaria y de la expresión del gen que codifica la leptina (Guerre-Millo, Gervois et al., 2000).
El interés terapéutico de los agonistas PPAR\gamma ha sido ampliamente estudiado en el tratamiento de diabetes del tipo II (Spiegelman 1998). Se ha mostrado que los agonistas PPAR\gamma permiten la restauración de la sensibilidad a la insulina de los tejidos dianas así como la reducción de los índices plasmáticos de glucosa, de lípido y de insulina también en modelos animales de diabetes de tipo II y en el ser humano (Ram VJ 2003).
La activación de los PPAR por los ligandos interviene asimismo en la regulación de la expresión de genes que participan en procesos tales como la inflamación, la angiogénesis, la proliferación y la diferenciación celular, la apoptosis y las actividades de iNOS, de la MMPasa y de los TIMP. La activación PPAR\alpha en queratinocitos implica una detención de su proliferación y la expresión de genes implicados en la diferenciación (Komuves, Hanley et al., 2000). Los PPAR tienen propiedades anti-inflamatorias debido a que interfieren negativamente en mecanismos de transcripción que implican otros factores de transcripción, tales como NF-kB o los activadores de la transcripción (STAT) y AP-1 (Desvergne y Wahli, 1999). Estas propiedades anti-inflamatorias y anti-proliferativas hacen de los PPAR (y particularmente de PPAR\alpha), dianas terapéuticas de interés para el tratamiento de enfermedades tales como las enfermedades vasculares oclusivas (aterosclerosis, etc.), la hipertensión, las enfermedades relacionadas con una neo-vascularización (retinopatias diabéticas, etc.), las enfermedades inflamatorias (enfermedad de Bowel, psoriasis, etc.) y las enfermedades neoplásticas (carcinogénesis, etc.).
Los radicales libres intervienen en un espectro muy amplio de patologías como las alergias, la iniciación y la promoción cancerígena, las patologías cardiovasculares (aterosclerosis, isquemia, etc.), los trastornos genéticos y metabólicos (diabetes, etc.), las enfermedades infecciosas y degenerativas (Alzheimer, Parkinson, Prion, etc.), los problemas oftálmicos y el envejecimiento (Mates, Pérez-Gómez et al., 1999).
Las especies reactivas oxigenadas (ROS) se producen durante el funcionamiento normal de la célula. Las ROS están constituidas de radicales hidroxilo (OH), del anión superóxido (O_{2}º-), del peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) y del óxido nítrico (NO). Estas especies son muy lábiles y, debido a su gran reactividad química, constituyen un peligro para las funciones biológicas de las células. Estas provocan reacciones de peroxidación lipídica, la oxidación de ciertas enzimas y oxidaciones muy importantes de las proteínas que conducen a su degradación. La protección contra la peroxidación lipídica es un proceso esencial en los organismos aerobios, ya que los productos de peroxidación pueden causar daños al ADN. Así, una desregulación o una modificación del equilibrio entre la producción, la recepción y la eliminación de las especies radicales por las defensas antioxidantes naturales conducen a la implementación de procesos deletéreos para la célula o el organismo.
La recepción de los ROS se hace a través de un sistema antioxidante que comprende un componente enzimático y uno no enzimático.
El sistema enzimático está compuesto por varias enzimas, cuyas características son las siguientes:
-
la superóxido dismutasa (SOD) destruye el radical superóxido al convertirlo en peróxido. Este último es recibido a su vez por otro sistema enzimático. Se genera un bajo nivel de SOD constantemente por la respiración aerobia. Se han identificado tres clases de SOD en el ser humano, cada una de ellas contiene Cu, Zn, Fe, Mn, o Ni como cofactor. Las tres formas de SOD humanas están repartidas de la siguiente manera: los SOD de Cu-Zn que son citosólicas, una SOD-Mn mitocondrial y una SOD extracelular.
-
la catalasa es muy eficaz para convertir el peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) en agua y en O_{2}. El peróxido de hidrógeno se cataboliza de manera enzimática en los organismos aerobios. La catalasa cataliza asimismo la reducción de una variedad de hidroperóxidos (ROOH).
-
la glutatión peroxidasa contiene selenio como cofactor y cataliza la reducción de hidroperóxidos (ROOH y H_{2}O_{2}) usando glutatión. Protege así las células contra los daños oxidativos.
Las defensas celulares antioxidantes no enzimáticas están constituidas por moléculas que son sintetizadas o aportadas por la alimentación.
Existen moléculas antioxidantes presentes en diferentes compartimentos celulares. Las enzimas destoxificantes son, por ejemplo, moléculas encargadas de eliminar los radicales libres y son indispensables para la vida de la célula. Los tres tipos de compuestos antioxidantes más importantes son los carotenoides, la vitamina C y la vitamina E (Gilgun-Sherki, Melamed et al., 2001).
La patente US n° 4.656.305, la solicitud de patente FR2383157, el artículo de Shibata S. et al., "Anti-tumorigenic charcones", Stem Cells, Alphamed Press, Dayton, OH, US, vol. 12, 1994, p. 44-52, el artículo de Shi et al., "Síntesis of ethyl flavone (or chalcone) oxyisobutyrate and its derivatives as potencial antilipidemic agents", Taiwán Yaoxue Zazhi., vol. 27, n° 1-2, 1975, p. 12-26 y el documento JP54019947, describen derivados de chalcona.
El documento DE4327365 describe compuestos derivados del fenol.
La patente US n° 3.558.612 describe compuestos derivados del ácido 4-carbonilvinilfenoxiacético.
La solicitud de patente EP0947511 describe derivados del ácido fenoxiacético y del fenoximetiltatrazol.
La patente US n° 3.994.955 describe ácidos fenoxidialquilacético sustituidos y los ésteres correspondientes.
El artículo de Hsu et al., "Structure-activity relationships of substituted flavonoids. (I)", Taiwan Kexue-Formosan Science, Taipei, TW, vol. 27, n° 1-2, 1973, p. 23-26, describe la detección sistemática de 300 compuestos de tipo chalconas, flavanonas, flaconas, flavonoles y acetofenonas.
El artículo de Sajad et al., "New alkoxycarbonylalkyloxychalcones and their alpha, beta-dibromo derivatives of potential antimiciobial activity", Die Pharmazie. Alemania, East Mar 1989, vol. 44, n° 3, marzo de 1989, p. 190-191, describe compuestos de alcoxicarbonilalquiloxichalconas y sus derivados sustituidos por un un bromo en posición alfa y beta.
El artículo de Palanowski et al., "Synthesis of potential vasoactive compounds. I. phenylacrylophenone derivatives", Acta Poloniae Pharmaceutica, vol. 24, n° 6, 1967, p. 567-574 describe derivativos de fenilacrilofenona que tienen propiedades vasodilatadoras y diuréticas.
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El artículo de SAVAK et al., "Chalcones. II. Synthesis of some chalcone derivatives and their antifungal activity against Candida albicans", Fabad Farmasotik Bilimler dergisi, vol. 8, n° 2, 1983, p. 80-88, y el documento JP05255655 describen la síntesis de derivados de chalconas.
Los presentes inventores han demostrado, de manera sorprendente, que los compuestos según la invención poseen una actividad PPAR\alpha agonista y propiedades antioxidantes. Los compuestos según la invención son, por lo tanto, capaces de interferir con al menos dos vías de señalización que se activan en particular durante la inflamación: la producción de citoquinas así como la producción de radicales libres. Al actuar de manera sinérgica los compuestos según la invención representan un medio terapéutico ventajoso para el tratamiento de patología relacionadas con la inflamación (ateroesclerosis, alergias, asma, eczema, comezón, etc.), con las neurodegeneraciones (Alzheimer, Parkinson, etc.), con los trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico (diabetes, ateroesclerosis, obesidad, etc.), con la proliferación/diferenciación celular (carcinogénesis, etc.) y con los trastornos relacionados con el envejecimiento (cutáneo o del sistema nervioso central, etc.).
Los presentes inventores han demostrado que los compuestos según la invención tienen al mismo tiempo propiedades de activadores PPAR, de antioxidantes y de anti-inflamatorios.
La presente invención se refiere así, a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituidas para el tratamiento de patologías relacionadas con la inflamación, con la neurodegeneración, con trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico, con la proliferación y/o con la diferenciación celular y/o con el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central.
Por lo tanto, la presente invención tiene particularmente por objeto, según la reivindicación 1, una composición que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituido, de fórmula (1) siguiente:
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1 
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en la que:
X1 representa un halógeno o un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G1-R1,
X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi no substituido o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede asimismo representar un átomo de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona o de tipo 2-fenil-4H-1-benzotiopiran-4-ona (esta posibilidad se representa en la fórmula (1) mediante la línea punteada),
X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G3-R3,
X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula: -G4-R4,
X5 representa un grupo -R5 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G5-R5,
X6 es un átomo de oxígeno
R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definido anteriormente,
G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre,
con al menos uno de los grupos X1, X3, X4, o X5 que corresponden a la fórmula -G-R en la que G representa un átomo de azufre, y
con al menos uno de los grupos R1, R3, R4 o R5 presentes en forma de un radical alquilo que contiene al menos un sustituyente del grupo 1 ó 2, siendo dicho radical alquilo relacionado directamente al ciclo o siendo asociado a un grupo G según la fórmula -GR,
los sustituyentes del grupo 1 se seleccionan de entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR_{6} y los grupos carbamoilo de fórmula: -CONR_{6}R_{7},
los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de entre el ácido sulfónico (-SO_{3}H) y los grupos sulfonamida de fórmula: -SO_{2}NR_{6}R_{7}
con R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, representando un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente substituido por al menos un grupo de tipo 1 ó 2,
sus isómeros ópticos y geométricos, sus racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus mezclas.
con exclusión de los compuestos de fórmula (1) en la que:
- X_{2} representa un átomo de hidrógeno y X_{1} representa -G1R1 en el que G1 representa un átomo de oxíge- {}\hskip0,2cm no y R1 representa CH2COOH.
La presente invención tiene asimismo por objeto una composición que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituido de fórmula tal como se define en la reivindicación 2.
Esta composición se puede usar particularmente para el tratamiento o la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, con la neurodegeneración, con trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico, con la proliferación y/o la diferenciación celular y/o el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central.
La presente invención comprende asimismo una composición que comprende pro-fármacos de los compuestos de fórmula (1), que, después de administración en un sujeto, van a transformarse en compuestos de fórmula (I), y/o los metabolitos de los compuestos de fórmula (I) que presentan actividades terapéuticas comparables con las de los compuestos de fórmula (I), eventualmente en asociación con otro principio activo terapéutico, para el tratamiento o la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, la neurodegeneración, trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico, la proliferación y/o la diferenciación celular y/o el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso
central.
En el ámbito de la presente invención, los derivados de fórmula (1) tales como los descritos anteriormente pueden adoptar la conformación cis o trans. Una composición según la invención puede comprender así derivados que corresponden a la conformación cis, trans o su mezcla.
De manera ventajosa, ninguno de los grupos X3, X4 y X5 representa un átomo de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) que corresponden a la definición anterior constituyen los compuestos de la fórmula general (II).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, y X1 es un grupo alquilo no substituido. Los compuestos de fórmula (1) que corresponden a la definición anterior constituyen los compuestos de fórmula (III).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, y X2 es un grupo tionitroso o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede asimismo representar un átomo de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado del tipo 2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona (esta posibilidad se representa en la fórmula (I) mediante las líneas punteadas). Los compuestos de la fórmula (I) que corresponden a la definición anterior constituyen los compuestos de la fórmula general (IV).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y al menos uno de los grupos X1, X2, X3, X4 o X5 es de la forma GR en la que G es un átomo de azufre. Los compuestos de la fórmula (1) que corresponden a la definición anterior constituyen los compuestos de la fórmula general (V).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y al menos uno de los grupos X1, X3, X4 o X5 es de la forma -G-R en la que G es un átomo de oxígeno y R es un grupo alquilo substituido por un sustituyente del grupo 1 en el que R6 no es un átomo de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (1) que corresponden a la definición anterior constituyen los compuestos de la fórmula general (VI).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, y al menos uno de los grupos X1, X3, X4 o X5 es de la forma GR en la que G es un átomo de oxígeno y R es un grupo alquilo substituido por una sulfonamida tal como se define anteriormente. Los compuestos de la fórmula (1) que corresponden a la definición anterior constituyen los compuestos de la fórmula general (VII).
De manera ventajosa, X4 es un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula -G4-R4. Los derivados de la fórmula (1) en los que X4 corresponde a la definición anterior representan los derivados de fórmula general (VIII) en la que G4 y R4 son tales como se han definido anteriormente.
De manera ventajosa, X2 es un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio. Los derivados de la fórmula (1) en los que X2 corresponde a la definición anterior representan los derivados de fórmula general (IX).
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (X) tal que X4 es un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula -G4-R4, y X2 es un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio, siendo G4 y R4 tal como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (1) de la invención tienen una fórmula general (XI) tal que X1 representa un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula -G1-R1, siendo R1 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 1, y siendo G1 y el sustituyente del grupo 1 tales como se definen anteriormente.
Más preferentemente, otro objeto de la invención se refiere a los derivados de la fórmula (XI) tales como los descritos anteriormente, caracterizados porque X1 es un grupo -G1-R1.
Aún más preferentemente, otro objeto de la invención se refiere a los derivados de la fórmula (XI) tales como los descritos anteriormente, caracterizados porque X1 es un grupo -G1-R1 en el que G1 es un átomo de oxígeno.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XII) tal que X1 representa un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula -G1-R1, siendo R1 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2 y G1, y siendo el sustituyente del grupo 2 tal como se define anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XIII), tal que X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula -G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 1, y siendo G3 y el sustituyente del grupo 1 tales como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (1) de la invención tienen una fórmula general (XIV) tal que X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula -G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2, y siendo G3 y el sustituyente del grupo 2 tales como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (1) de la invención tienen una fórmula general (XV) tal que X4 representa un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula -G4-R4, siendo R4 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 1, y siendo G4 y el sustituyente del grupo 1 tales como se definen anteriormente.
Más preferentemente, otro objeto de la invención se refiere a derivados de fórmula (XV) tales como los descritos anteriormente, caracterizados porque X4 es un grupo -G4-X4.
Aún más preferentemente, otro objeto de la invención se refiere a derivados de la fórmula (XV) tales como los descritos anteriormente, caracterizados porque X4 es un grupo -G4-R4 en el que G4 es un átomo de oxígeno.
Aún más preferentemente, otro objeto de la invención se refiere a derivados de la fórmula (XV) tales como los descritos anteriormente, caracterizados porque X4 es un grupo -G4-R4 en el que G4 es un átomo de oxígeno, y X3 o X5 representan respectivamente R3 o G3R3, por una parte, y R5 o G5R5, por otra parte, siendo R3 o R5 un grupo alquilo que contienen un sustituyente del grupo 1, siendo dicho sustituyente del grupo 1 tal como se define anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XVI) tal que X4 representa un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula -G4-R4, siendo R4 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2, y siendo G4 el sustituyente del grupo 2 siendo tales como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XVII) tal que X1 representa un halógeno.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XVIII) tal que X1 representa un grupo -R1, siendo R1 un grupo alquilo de C1 a C4 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (1) de la invención tienen una fórmula general (XIX) tal que X1 representa un grupo -G1R1, siendo R1 un grupo alquilo de C1 a C3 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (1) de la invención tienen una fórmula general (XX) tal que X1 representa un grupo -R1, siendo R1 un grupo alquilo de C5 a C24 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o el grupo 2 definidos anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XXI) tal que X1 representa un grupo -G1R1, siendo R1 un grupo alquilo de C4 a C24 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente.
Otro objeto de la invención se refiere a los derivados de fórmula (I) en la que X1, X3, X4 o X5 es de la forma OC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se define anteriormente.
Otro objeto de la invención se refiere a los derivados de fórmula (I) en la que X1, X3, X4 o X5 es de la forma SC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se define anteriormente.
Según la presente invención, el término "alquilo" designa un radical hidrocarbonado saturado, lineal, ramificado o cíclico, que tiene más particularmente de 1 a 24, preferentemente de 1 a 10, átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, n-hexilo. Son particularmente preferidos los grupos que contienen uno o dos átomos de carbono o que contienen de dos a siete átomos de carbono. Los grupos metilo y etilo son muy particularmente preferidos.
El término "tionitroso" hace referencia a un grupo nitroso unido al ciclo aromático por medio de un átomo de azufre.
El término "halógeno" representa un átomo de cloro o un átomo de bromo o un átomo de yodo o un átomo de flúor.
El término "alcoxi" hace referencia a una cadena alquilo unida al ciclo por medio de un átomo de oxígeno. La cadena alquilo corresponde a la definición enunciada anteriormente.
El término "alquiltio" hace referencia a una cadena alquilo unida al ciclo aromático por medio de un átomo de azufre (unión tioéter). La cadena alquilo responde a la definición enunciada anteriormente.
Según un modo particular de la invención, los derivados preferidos se indican a continuación con las fórmulas asociadas a los mismos:
el 1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-onayel1-[2-lidroxi-4-clorofenil]-3-[4-isopropiloxicar-
boniliimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
el 1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona y
el 1-[2-hidroxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditertiobutil-4-hidroxifenil]-prop-2-en-1-ona:
2
el 1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
3
el 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
4
el 1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
5
el 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
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6
el 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
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7
el 1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
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8
el 1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-di-metoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
9
el 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-2-propen-1-ona:
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10
el 1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona:
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11
el 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
12
y el 1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiioxifenil]prop-2-en-1-ona:
13
el 1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona y el 1-[2-hidroxifenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona:
14
el 1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-cloro-2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-carboxidimetitmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-metiltiofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[2-hidroxi-4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-hexiloxifenil]-3-[3, 5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona
el 1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
el 1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
La invención se refiere así a la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se define anteriormente y en particular a uno de los compuestos descritos de manera ventajosa o preferida para la preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar de manera preventiva o preferentemente curativa una patología relacionada con la inflamación, la neurodegeneración, trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico, a la proliferación y/o a la diferenciación celular y/o al envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central, tales como las alergias, el asma, el eczema, la psoriasis, las comezones, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la diabetes, la ateroesclerosis, la obesidad, la carcinogénesis, etc.
La presente invención proporciona asimismo un procedimiento de preparación de compuestos o derivados de la fórmula (I).
El procedimiento de la presente invención comprende una puesta en contacto en medio básico o en medio ácido de al menos un compuesto de fórmula (A) con al menos un compuesto de fórmula (B), siendo las fórmulas (A) y (B),
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fórmulas en las que X1, X2, X3, X4 y X5 tienen las definiciones dadas anteriormente.
Las condiciones de realización de esta reacción en medio ácido o básico están al alcance del experto en la materia, y pueden variar en gran medida.
La puesta en contacto de estos dos compuestos se realiza ventajosamente de manera estequiométrica. Se realiza preferentemente a una temperatura ambiente (entre aproximadamente 18°C y 25°C) y a presión atmosférica.
En medio básico, la reacción se realiza preferentemente en presencia de una base fuerte, tal como un hidróxido de metal alcalino, como el hidróxido de sodio o un alcoholato de metal alcalino como el etilato de sodio.
En medio ácido, la reacción se realiza preferentemente en presencia de un ácido fuerte, tal como el ácido clorhídrico.
El esquema de reacción se puede representar como sigue:
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La síntesis en medio básico se puede realizar de la siguiente manera:
La cetona (compuesto (A) con 1 equivalente molar y el aldehído (compuesto (B) con 1 equivalente molar) se solubilizan en una disolución hidroalcohólica de hidróxido de sodio con 20 equivalentes molares. El conjunto se agita durante aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente (entre 18 a 25°C). Después, el medio se acidifica (para alcanzar en particular un pH de aproximadamente 2) en particular con el ácido clorhídrico.
La 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituida esperada se puede obtener mediante precipitación o extracción sólido/líquido después de la evaporación del medio de reacción. Después se puede purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice o mediante recristalización.
La síntesis en medio ácido se puede realizar de la siguiente manera:
La cetona (compuesto (A) con 1 equivalente molar y el aldehído (compuesto (B) con 1 equivalente molar) se solubilizan en una disolución de etanol saturada de ácido clorhídrico gaseoso. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas, el disolvente se elimina, en particular mediante evaporación a presión reducida. La 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituida se purifica, en particular mediante cromatografía sobre gel de sílice.
La invención se refiere así a la utilización de un compuesto o derivado tal como se define anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica destinada a la realización de un método de tratamiento o de profilaxis del cuerpo humano o animal.
Las composiciones farmacéuticas o los compuestos de fórmula (I) según la invención se usan ventajosamente para el tratamiento o la profilaxis de las patologías relacionadas con la inflamación, la neurodegeneración, los trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico, la proliferación y/o la diferenciación celular y/o al envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central y más particularmente una o varias alergias, asma, eczema, psoriasis, comezón, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, diabetes, ateroesclerosis, obesidad, carcinogénesis, etc. En efecto, se encontró de manera sorprendente que los compuestos de fórmula (I) poseen propiedades farmacológicas anti-oxidantes así como propiedades ventajosas de activación de PPAR\alpha y PPAR\gamma.
En el caso en el que la composición según la invención se destina al tratamiento o a la profilaxis de una patología relacionada con la neurodegeneración, los trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico, la proliferación y/o la diferenciación celular y/o al envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir eventualmente aquellos de fórmula (I) en la que X_{2} representa un átomo de hidrógeno y X_{1}, representa -G1R1, en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOH. Preferentemente, estos compuestos son, sin embargo, excluidos.
En el caso en el que la composición según la invención se destina al tratamiento o a la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, la neurodegeneración, la proliferación y/o la diferenciación celular y/o al envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central y más particularmente una o varias alergias, asma, eczema, psoriasis, comezón, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de parkinson o la carcinogénesis, los compuestos de fórmula (1) pueden incluir eventualmente aquellos de fórmula (I) en la que:
-
X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{5} representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X_{6} representa un átomo de oxígeno y X_{4} representa un grupo de fórmula -O-CR_{8}R_{9}-COOR_{10}, en la que R_{8} y R_{9}, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de C_{1} a C_{2} (que comprende uno o dos átomos de carbono), y R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C_{1} a C_{7}, o
-
X_{2}, X_{3} y X_{5} representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X_{1} representa un átomo de halógeno o un radical R1 o -G1R1, en el que R1 representa un radical alquilo no substituido de C1 a C2, y G1 representa un átomo de oxígeno, X_{6} representa un átomo de oxígeno y X_{4} representa un grupo de fórmula -O-CR_{11}R_{12}-COOR_{10}, en la que R_{11} y R_{12}, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C2, y R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C7 (que comprende de uno a siete átomos de carbono).
La invención se refiere asimismo a un método de tratamiento de las patologías relacionadas con la inflamación, la neurodegeneración, trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico, la proliferación y/o la diferenciación celular y/o al envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central y más particularmente uno o varias alergias, asma, eczema, psoriasis, comezón, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, diabetes, ateroesclerosis, obesidad, carcinogénesis, que comprenden la administración a un sujeto, particularmente humano, de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula general (I) o de una composición farmacéutica tal como se define anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden ventajosamente uno o varios excipientes o vehículos, farmacéuticamente aceptables. Se pueden citar por ejemplo disoluciones salinas fisiológicas, isotónicas, tamponadas, etc., compatibles con un uso farmacéutico y y conocidas por el experto en la materia. Las composiciones pueden contener uno o varios agentes o vehículos seleccionados entre los dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc. Agentes o vehículos utilizables en las formulaciones (líquidas y/o inyectables y/o sólidas) son particularmente la metilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el polisorbato 80, el manitol, la gelatina, la lactosa, aceites vegetales, la acacia, etc. Las composiciones se pueden formular en forma de suspensión inyectable, de geles, de aceites, comprimidos, supositorios, polvos, cápsulas rellenas, cápsulas, etc., eventualmente por medio de formas galénicas o de dispositivos que aseguran una liberación prolongada y/o retrazada. Para este tipo de formulación, se utiliza ventajosamente un agente tal como la celulosa, carbonatos, o almidones.
Los compuestos o composiciones según la invención se pueden administrar de diferentes maneras y en diferentes formas. Así, se pueden administrar por vía oral o sistémica, como por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica, intraarterial, etc. Para las inyecciones, los compuestos se acondicionan generalmente en forma de suspensiones líquidas, que se pueden inyectar por medio de jeringas o de perfusiones, por ejemplo. Se entiende que el caudal y/o la dosis inyectada se pueden adaptar por el experto en la materia en función del paciente, de la patología, del modo de administración, etc. Típicamente, los compuestos se administran a dosis que puedan variar entre 1 \mug y 2 g/administración, preferentemente de 0,1 mg a 1 g/administración. Las administraciones pueden ser diarias o repetidas varias veces por día, cuando sea apropiado. Por otra parte, las composiciones según la invención pueden comprender, además, otros agentes o principios activos.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención aparecerán con la lectura de los ejemplos a continuación, que se deben de considerar como ilustrativos y no limitativos.
Leyenda de las figuras
Figuras 1-1, 1-2, 1-3: Evaluación de las propiedades antioxidantes del compuesto 2, del compuesto 3, del compuesto 12, del compuesto 14 y del compuesto 17 sobre la oxidación de los LDL mediante el cobre (Cu):
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En la figura 1-1 se representan los resultados del experimento que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de LDL con los compuestos ensayados con la concentración de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos conjugados. El período de latencia es de 111 minutos para el cobre solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 132, 145, 134, y 203 minutos cuando los LDL se incuban con el compuesto 3, el compuesto 12, el compuesto 14, el compuesto 17. El período de latencia es mayor que 480 minutos en el caso en el que los LDL se incuban con el compuesto 2. Este retraso en la formación de dienos conjugados es característico de productos antioxidantes.
\quad
La figura 1-2 representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos. La incubación de los compuestos con los LDL en presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 2 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de 1,7 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 17 a 10^{-4} M, esta velocidad no se determina con el compuesto 2 a 10^{-4} M (no medible ya que es demasiado débil),
\quad
La figura 1-3 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre conlleva la formación de 348 nmoles/mg de LDL de díenos conjugados, la incubación con el compuesto 2 a 10^{-4} M disminuye de 84% la formación de dienos conjugados (54,4 nmoles/mg de LDL). Esta concentración es respectivamente de 303 nmoles/mg de LDL y 327 nmoles/mg de LDL en presencia de los compuestos 3 y 17.
Figuras 1-4, 1-5, 1-6: Evaluación de las propiedades antioxidantes del compuesto 18, del compuesto 19, del compuesto 21 y del compuesto 22 sobre la oxidación de los LDL mediante el cobre (Cu):
\quad
En la figura 1-4, se puede observar que la incubación de LDL con los compuestos ensayados con la concentración de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos conjugados. El período de latencia es de 178 minutos para el cobre solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 241, 182 y 241 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL se incuban con el compuesto 18, el compuesto 19 o el compuesto 22. Es mayor que 480 minutos en el caso en el que los LDL se incuban con el compuesto 21. Este retraso de formación de dienos conjugados es característico de productos antioxidantes.
\quad
La Figura 1-5 representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 1,6 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de 1,4 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 18 a 10^{-4} M y 1,3 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 22, esta velocidad no se determina con el compuesto 21 a 10^{-4} M (no medible ya que es demasiado débil).
\quad
La Figura 1-6 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 353 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. La incubación con el compuesto 21 a 10^{-4} M inhibe la formación de dienos conjugados. En presencia de los compuestos 18, 19 y 22, es de 305 nmoles/mg de LDL, 345 nmoles/mg de LDL y 345 nmoles/mg de LDL respectivamente.
Figuras 1-7, 1-8: Evaluación de las propiedades antioxidantes del compuesto 25 y del compuesto 29 sobre la oxidación de los LDL mediante el cobre (Cu).
\quad
En la figura 1-7 se representan los resultados del experimento que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de los LDL con los compuestos ensayados con una concentración de 10^{-1} M retrasa la formación de dienos conjugados. El periodo de latencia es de 82 minutos para el cobre solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 120 y de 135 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL se incuban con el compuesto 25 y con el compuesto 29.
\quad
La figura 1-8 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 393 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. En presencia del compuesto 25 es de 378 nmoles/mg de LDL.
Figuras 1-9, 1-10, 1-11: Evaluación de las propiedades anti-oxidantes del compuesto 31, del compuesto 33 y del compuesto 35 sobre la oxidación de los LDL, mediante el cobre (Cu):
\quad
En la figura 1-9, se representan los resultados del experimento que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de los LDL con los compuestos ensayados con una concentración de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos conjugados. El período de latencia es de 80 minutos para el cobre solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 139, 247 y 149 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL se incuban con el compuesto 31, el compuesto 33 y el compuesto 35. Este retraso de formación de dienos conjugados es característico de productos antioxidantes.
\quad
La figura 1-10 representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos. La incubación de los compuestos con los LDL en presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 1,9 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de 1,6 nmoles/min/mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia de los compuestos 31 a 10^{-4} M, y 0,8 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 33, y 1,5 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 35.
\quad
La figura 1-11 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 298 nmoles/min./mg de LDL de dienos conjugados, en presencia del compuesto 33 es de 257 nmoles/mg de LDL.
Figuras 1-12, 1-13, 1-14: Evaluación de las propiedades antioxidantes del compuesto 37, del compuesto 38 y del compuesto 41 sobre la oxidación de los LDL mediante el cobre (Cu):
\quad
En la figura 1-12 se representan los resultados del experimento que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de los LDL con los compuestos ensayados con una concentración de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos conjugados. El período de latencia es de 120 minutos para el cobre solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 196, 284 y 411 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL se incuban con el compuesto 37, el compuesto 38 y el compuesto 41.
\quad
La figura 1-13 representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos. La incubación de los compuestos con los LDL en presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 1,8 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de 1,49 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 37 a 10^{-4} M, y 0,71 de LDL por nmol/min./mg cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 38, y 0,54 nmol/min./ms de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 41.
\quad
La figura 1-14 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 372 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. En presencia de los compuestos 37, 38 y 41, es respectivamente de 338 nmoles/mg de LDL, 244 nmoles/mg de LDL y 71 nmoles/mg de LDL.
El retraso de la formación de dienos conjugados, la disminución de la velocidad de formación de los dienos y la disminución de la cantidad total de dienos formados son característicos de productos antioxidantes.
Figuras 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6: Evaluación de las propiedades del agonista PPAR\alpha de los compuestos según la invención con el sistema de transactivación PPAR\alpha/Gal4.
Las células RK13 se incuban con diferentes compuestos con las concentraciones siguientes 10, 30 y 100 \muM 6 1, 10 y 100 µM durante 24 horas. Los resultados se representan mediante el factor de inducción (señal luminiscente con relación a las células no tratadas) en función de los diferentes tratamientos. Cuanto más el factor de inducción es elevado, mejor es la propiedad de agonista para PPAR\alpha. Figura 2-1:
Los resultados muestran los factores de inducción del compuesto 3, del compuesto 4, del compuesto 7, del compuesto 8, del compuesto 9. Los valores de estos factores de inducción se observan en la Tabla 2-1.
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TABLA 2-1 
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18 
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Los resultados muestran que el compuesto 3 permite la inducción de un factor máximo de 27 a la concentración de 30 \muM, el compuesto 4 tiene un factor de inducción máximo de 60 a 100 \muM, de 22 a 30 \muM y de 4 a 10 \muM. El compuesto 7 tiene un factor de inducción máximo de de 50 a 100 \muM. El compuesto 8 activa el sistema con un factor de inducción máximo de 10 para la concentración de 100 \muM. El compuesto 9 posee un factor de inducción de 28 para la concentración más fuerte de 100 \muM.
Figura 2-2
Los resultados muestran los factores de inducción del compuesto 11, del compuesto 12, del compuesto 13, del compuesto 14, del compuesto 17. Los valores de estos factores de inducción se observan en la Tabla 2-2.
TABLA 2-2
19 
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Los resultados muestran que el compuesto 11 permite la inducción de un factor máximo de 10 a 100 \muM, el compuesto 12 tiene un factor de inducción máximo de 22 a 100 \muM, de 8 a 30 \muM y de 1 a 10 \muM. Los compuestos 13 y 14 tienen factores de inducción comprendidos entre 1,1 y 1,5 para las diferentes concentraciones ensayadas. El compuesto 17 activa el sistema con un factor de inducción máximo de 85 para la concentración de 10 \muM y un factor de inducción mínimo de 13,8 para la concentración de 100 \muM.
Figura 2-3
Los resultados muestran los factores de inducción del compuesto 19, del compuesto 20, del compuesto 21, del compuesto 22. Los valores de estos factores de inducción se observan en la Tabla 2-3.
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TABLA 2-3
20 
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Los resultados muestran que el compuesto 19 permite la inducción de un factor máximo de 15,6 a 10 \muM, el compuesto 20 tiene un factor de inducción máximo de 53 a 10 \muM. El compuesto 21 tiene factores de inducción comprendidos entre 0,8 y 22 para las diferentes concentraciones ensayadas. El compuesto 22 activa el sistema con un factor de inducción máximo de 50 para la concentración de 10 \muM.
Figura 2-4
Los resultados muestran los factores de inducción de los compuestos 23, 24, 25, 26 y 29. Los valores de estos factores se observan en la Tabla 2-4.
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TABLA 2-4 
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21 
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El compuesto 23 tiene un factor de inducción máximo de 3,6 a 10 \muM, el compuesto 24 tiene un factor de inducción máximo de 11 a 10 \muM. El compuesto 25 activa el sistema con factores comprendidos entre 7 y 21 según las concentraciones ensayadas. El compuesto 26 tiene un factor de inducción máxima de 7,8 para concentraciones de 10 \muM. El compuesto 29 tiene factores de inducción de 28 y 25 para concentraciones de 1 y 10 \muM respectivamente.
Figura 2-5
Los resultados muestran los factores de inducción de los compuestos 31 y 33. Los valores de estos factores de inducción se muestran en la Tabla 2-5.
TABLA 2-5
22
El compuesto 31 activa el sistema con un factor de inducción de 15,5 a la concentración de 10 \muM. Los factores de inducción observados para el compuesto 33 son de 22, 44 y 77 para concentraciones de 1, 10 y 100 \muM respectivamente.
Figura 2-6
Los resultados muestran los factores de inducción del compuesto 37, del compuesto 38, del compuesto 41. Los valores de estos factores de inducción se observan en la Tabla 2-6.
TABLA 2-6
23
Los factores de inducción máximos para los compuestos 37, 38 y 41 son respectivamente 27, 22 y 31, se observan para las concentraciones de 10 \muM.
Estos resultados muestran que los compuestos según la invención ensayados poseen la propiedad de ligando con respecto a PPAR\alpha y permiten también su activación al nivel transcripcional.
Figura 2-7: Evaluación de las propiedades de agonista PPAR\gamma de los compuestos según la invención con el sistema de transactivación PPAR\gamma/Gal4.
Las células RK13 se incuban con diferentes compuestos a las concentraciones siguientes: 1, 10 y 100 \muM durante 24 horas. Los resultados se representan mediante el factor de inducción (señal luminiscente con relación a las células no tratadas) en función de los diferentes tratamientos. Cuanto más el factor de inducción es elevado mejor es la propiedad de agonista para PPAR\gamma.
Los resultados de la figura muestran los factores de inducción del compuesto 17, del compuesto 33, del compuesto 29. Los valores de estos factores de inducción se observan en la Tabla 2-7.
TABLA 2-7
24
Los resultados muestran que el compuesto 17 permite la inducción de un factor máximo de 25 a 10 \muM. El compuesto 33 tiene un factor de inducción máximo de 45,6 a 100 \muM y el compuesto 29 de 33,9 a la concentración de 10 \muM.
Estos resultados muestran que los compuestos según la invención ensayados poseen la propiedad de ligando con respecto a PPAR\gamma y permiten también su activación al nivel transcripcional.
Figuras: 3-1, 3-2, 3-3, 3-4: Evaluación del efecto del compuesto 7 y del compuesto 17 sobre el metabolismo de triglicéridos y del colesterol.
En las Figuras 3-1,3-2,3-3 y 3-4 se representan los efectos del tratamiento con los compuestos 7 y 17 sobre el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol en ratones transgénicos Apo E2/E/2. Los animales se trataron por sonda con 200 mg por kg de cada uno de los compuestos durante 7 días.
Las Figuras 3-1 y 3-2 muestran la disminución de los índices plasmáticos de triglicéridos y de colesterol inducida por los compuestos 7 y 17.
Las Figuras 3-3 y 3-4 muestran la distribución de los triglicéridos y del colesterol en las lipopartículas evaluadas mediante cromatografía de exclusión. Se observa una distribución típica de los triglicéridos y del colesterol principalmente localizada en las lipopartículas de gran tamaño. Se observa asimismo una disminución de triglicéridos y del colesterol en esta clase de lipopartículas inducida por el tratamiento con los compuestos 7 y 17.
Figuras 3-5, 3-6, 3-7 y 3-8
Las figuras 3-5, 3-6, 3-7 y 3-8 ilustran el efecto del compuesto 29 según la invención sobre el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol en ratones transgénicos Apo E2/E2. Los animales se trataron con el compuesto 29 con las siguientes dosis: 200, 50, 12,5 y 3,15 mg por kg por día durante 8 días.
Las figuras 3-5 y 3-6 muestran la disminución dependiente de la dosis de los índices plasmáticos de triglicéridos y de colesterol con una disminución creciente según la cantidad de compuesto 29 administrado.
Las figuras 3-7 y 3-8 muestran la distribución de los triglicéridos y del colesterol en las lipopartículas evaluadas mediante cromatografía de exclusión. Se observa una distribución típica de los triglicéridos y del colesterol principalmente localizada en las lipopartículas de gran tamaño. Se observa asimismo una disminución de los triglicéridos y del colesterol en esta clase de lipopartículas.
Figuras 3-9, 3-10, 3-11 y 3-12
Las Figuras 3-9 y 3-10 ilustran el efecto del compuesto 33 según la invención y del compuesto 41 según la invención sobre el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol en ratones transgénicos Apo E2/E2. Los animales se trataron con los diferentes compuestos administrados a la dosis de 50 mg por kg por día durante 8 días de los diferentes compuestos.
Las figuras 5-1 y 5-2 muestran la disminución de los índices plasmáticos de triglicéridos y de colesterol inducida por los compuestos 33 y 41.
Las figuras 3-11 y 3-12 muestran la distribución de los triglicéridos y del colesterol en las lipopartículas evaluadas mediante cromatografía de exclusión. Se observa una distribución típica de los triglicéridos y del colesterol principalmente localizada en las lipopartículas de gran tamaño, y una disminución de los triglicéridos y del colesterol en esta clase de lipopartículas bajo el efecto de los compuestos 33 y 41.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención aparecerán con la lectura de los ejemplos a continuación, que se deben de considerar como ilustrativos y no limitativos.
Ejemplos
Los compuestos de la invención se preparan según los métodos generales descritos a continuación.
Descripción de los métodos generales de síntesis según la invención Síntesis de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona
25 
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Método General 1
Síntesis de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona en medio ácido
La cetona (1 eq.) y el aldehído (1 eq.) se solubilizan en una disolución de etanol saturada de ácido clorhídrico gaseoso. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 6 horas, luego el disolvente se elimina mediante evaporación a presión reducida. La 1,3-difenilprop-2-en-1-ona se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Método General 2
Síntesis de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona en medio básico
Se solubilizaron la cetona (1 eq.) y el aldehído (1 eq.) en una disolución hidroalcohólica de hidróxido de sodio (20 eq.). El conjunto se agita 18 horas a temperatura ambiente. El medio se acidifica (pH = 2) con el ácido clorhídrico.
La 1,3-difenilprop-2-en-1-ona se obtiene mediante precipitación o extracción sólida líquida después de evaporar el medio de reacción. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice o mediante recristalización.
Método General 3
Síntesis de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituidas en presencia de etilato de sodio
Se disuelve el sodio (1 eq.) en etanol absoluto. Se añaden la cetona (1 eq.) y el aldehído (1 eq.). El conjunto se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se añade una disolución de sosa 2 N (5 eq.). El conjunto se mantiene a 100°C durante 12 horas. Se acidifica el medio de reacción mediante adición de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 6 N. Se elimina el disolvente mediante evaporación a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice o mediante recristalización.
O-Alquilación de fenoles y S-alquilación de tiofenoles 
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Método General 4
26
Se disuelve el fenol (1 eq.) en el acetonitrilo, el derivado halogenado (1 a 10 eq.), y después se añade el carbonato de potasio (5 eq.). El medio de reacción se mantiene aproximadamente 10 horas con agitación intensa a reflujo. Se eliminan las sales mediante filtración, se eliminan el disolvente y el exceso de agente reactivo mediante evaporación a presión reducida, el producto esperado se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Acidolisis de ésteres tertiobutílicos
Método General 5
27
Se solubiliza el éster tertiobutílico (1 eq.) en diclorometano, se añade el ácido trifluoroacético (10 eq.), el conjunto se mantiene 12 horas con agitación a temperatura ambiente. El producto formado se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice o mediante recristalización.
Síntesis de las materias primas que sirven para la síntesis de los compuestos según la invención
Materia Prima 1
2'-hidroxi-4'-(etoxicarbonildimetilmetoxi)acetofenona
28
Este compuesto se sintetiza a partir de 2',4'-dihidroxiacetofenona y bromoisobutirato de etilo (1 eq.) según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1)
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,17, 2H), 6,27 (d, J = 2,55 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,72 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,72, 1H), 12,6 (señal, 1 H).
Bibliografía: Patente US n°. 3.629.290 (1970), Fisons Pharmaceutical.
Materia Prima 2
Acetato de 3-clorofenilo
29
Se solubiliza el 3-clorofenol en el diclorometano. Se añaden la trietilamina (1 eq.) y el anhídrido acético (2 eq.). El conjunto se agitó 5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se elimina mediante evaporación a presión reducida. El residuo de evaporación se recoge mediante diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio, y después el disolvente se elimina mediante evaporación a presión reducida. Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,29 (s, 3H), 6,99-7,33 (m, 4H).
Materia Prima 3
4'-Cloro-2'-hidroxiacetofenona
30
Se mezcla el acetato de 3-clorofenilo (materia prima 2) con el cloruro de aluminio (3 eq.). La mezcla se calienta durante 1 hora a 200°C. El medio de reacción se lleva hasta temperatura ambiente, después se vierte en hielo.
La fase acuosa se extrae mediante cloruro de metileno que se seca sobre sulfato de magnesio, y después se evapora a presión reducida.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 3,41 (s, 3H), 6,81 (dd, J = 8,82 Hz, J = 1,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,60 (d, 8,8 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H).
Bibliografía: Chen et al., J. Chem. Soc., 1958, 146-148.
Materia Prima 4
4-Etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
31
Este compuesto se sintetizó a partir de 4-hidroxibenzadehído y bromoisobutirato de etilo según el método general 4, descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,20 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 4,21 (q, J = 6,96 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 9,87 (S, 1H).
Materia Prima 5
3,5-dimetiloxi-4-etiloxicarbonildimetil-metiloxibenzaldehído 
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32 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de 3,5-dimetiloxi-4-hidroxibenzaldehído y bromoisobutirato de etilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 8-2).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,33 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 1,50 (s, 6H), 3,84 (s, 6H), 4,27 (q, J = 7,29 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 9,86 (s, 1H).
Materia Prima 6
3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetilmétiloxibenzaldehído
33
Este compuesto se sintetiza a partir de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído y bromoisobutirato de etilo según el método general 4, descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,37 (t, J = 7, 14 Hz, 3H), 1,50 (5, 6H), 2,29 (s, 6H), 4,30 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 7,54 (s, 2H), 9,88 (s,1H).
Materia Prima 7
3-Etoxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
34
Este compuesto se sintetiza a partir de 3-hidroxibenzaldehído y bromoisobutirato de etilo según el método general 4, descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,24 (t, J = 7,27 Hz, 3H), 1,62 (s, 6H), 4,25 (q, J = 7,27 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,19 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 9,93 (s, 1H).
Materia Prima 8
4-Etiloxicarbonildimetilmetil-tiobenzaldehído
35
Se solubiliza el 4-metiltiobenzaldehído (1 eq.) en cloruro de metileno, la disolución se enfría hasta 0°C. Se añade en pequeñas fracciones el ácido meta-cloroperbenzoico (1,5 eq.). Se sigue el avance de la reacción mediante cromatografía sobre capa fina. Se añade un eventual complemento de ácido metacloroperbenzoico, de manera a obtener la desaparición total del producto de partida. El precipitado formado se elimina mediante filtración. Se añade hidróxido de calcio (1.5 eq.). Se prolonga la agitación durante 15 minutos. Se elimina el sólido mediante filtración, se seca el filtrado sobre sulfato de magnesio, y después se elimina el cloruro de metileno mediante evaporación a presión reducida.
El residuo de evaporación se recoge mediante anhídrido acético, se calienta el conjunto durante 30 minutos a reflujo, luego se evapora hasta sequedad. El residuo se recoge mediante la disolución de metanol/trietilamina, se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se eliminan los disolventes mediante evaporación a presión reducida. El residuo oleoso se recoge mediante una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y después se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y después se evapora a presión reducida.
El intermedio 4-mercaptobenzaldehído así obtenido se usa sin otra purificación. Se alquila según el método general 4 para dar el 4'-etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldehído.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1.
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,22 (t, J = 7,46 Hz, 3H), 2,60 (5, 6H), 4,15 (q, J = 7,46 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,38 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,39, 2H), 9,99 (s, 1H).
Bibliografía: Young N R, Gauthier J. Y., Coombs W. (1984). Tetrahedron Letters 25 (17): 1753-1756.
Materia Prima 9
4'-Etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona
36
Este compuesto se sintetiza a partir de 4'-hidroxiacetofenona y bromoisobutirato de etilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,17(t, J = 5,64 Hz, 3H), 1,61 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,18 (q, J = 5,64 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,81 Hz, 2H).
Materia Prima 10
Acetato de 3- bromofenilo
37
Se disuelve el 3-bromofenol en el diclorometano. Se añaden la trietilamina (1 eq.) y el anhídrido acético (2 eq.). El conjunto se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente mediante evaporación a presión reducida. El residuo de evaporación se recoge mediante diclorometano, después se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimina mediante evaporación a presión reducida.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,30 (s, 3H), 7,0-7,4 (m, 4H).
Materia Prima 11
2'-hidroxi-4'-bromoacetofenona
38
Se mezcla el acetato 3-bomofenilo (materia prima 10) con el cloruro de aluminio (3 eq.), la mezcla se calienta durante 1 hora a 200°C. El medio de reacción se lleva a temperatura ambiente, y después se vierte en hielo. Se extrae la fase acuosa por medio de cloruro de metileno que se seca sobre sulfato de magnesio.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,59 (s, 3H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H).
Materia Prima 12
4'-etiloxicarbonildimetilmetiltiocetofenona 
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39 
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Se disuelve la 4'-metiltioacetofenona en cloruro de metileno, la disolución se enfría hasta 0°C. Se añade mediante pequeñas fracciones el ácido metacloroperbenzoico (1,5 eq.). Se sigue el avance de la reacción mediante cromatografía sobre capa fina. Se añade un eventual complemento de ácido metacloroperbenzoico de manera a obtener la desaparición total del producto de partida. El precipitado formado se elimina mediante filtración. Se añade hidróxido de calcio (1,5 eq.). La agitación se prolonga durante 15 minutos. El sólido se elimina mediante filtración, el filtrado se seca sobre sulfato de magnesio, después se elimina el cloruro de metileno mediante evaporación a presión
reducida.
El residuo de evaporación se recoge mediante anhídrido acético, el conjunto se calienta durante 30 minutos a reflujo, luego se vapora hasta sequedad. El residuo se recoge mediante la disolución de metanol/trietilamina, se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se eliminan los disolventes mediante evaporación a presión reducida. El residuo oleoso se recoge mediante una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, después se extrae por medio del cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y después se evapora a presión reducida.
La 4-mercaptoacetofenona intermedia así obtenida se usa sin otra purificación. Se alquila según el método general 4 para dar la 4-etiloxicarbonildimetilmetiltioacetofenona.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
Bibliografía: Young Gauthier J. Y., Coombs W. (1984). Tetrahedron Letters 25 (17): 1753-1756.
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,21 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,51 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 4,12 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Síntesis de compuestos intermedios que sirven para la síntesis de los compuestos según la invención
Compuesto Intermedio 1
1[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
40
Este compuesto se sintetiza a partir de 4-cloroacetofenona y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,34 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 15,26, 1H), 7,97 (d, J = 8,86 Hz, 2H).
Compuesto Intermedio 2
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
41
Este compuesto se sintetiza a partir de 4'-metiltioacetofenona y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elación: ciclohexano-acetato de etilo: 8-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,22 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,48(s, 2H), 7,62 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H).
Compuesto Intermedio 3
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona 
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42 
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Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-metoxiacetofenona y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehido según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo: 8-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H).
Compuesto Intermedio 4
1-[4-hexiloxilenil]-3-[3,5-dimetil-4-prop-2-en-1-ona
43
Este compuesto se sintetiza a partir de 4-hexiloxiacetofenona y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído según el método general 1 descrito anteriormente.
El compuesto esperado precipita en el medio de reacción, se seca, y después se usa sin otra purificación para la reacción siguiente.
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 0,88 (m, 3H), 1,28-1,43 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,21,(s, 6H), 4,05,(t, J = 6,42,Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H).
Compuesto Intermedio 5
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
44
Este compuesto se sintetiza a partir de 4'-cloro-2'-hidroxiacetofenona (materia prima 3) y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (tolueno: 10).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,21 (s, 6H), 7,1 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J =9,0 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 13,04 (8, 1H).
Compuesto Intermedio 6
2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona
45
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (Compuesto intermedio 5) según el método siguiente:
Se disuelve la 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona en dimetilsulfóxido, se añade un cristal de yodo, el conjunto se mantiene durante 10 minutos a reflujo.
El medio de reacción se deja volver hasta temperatura ambiente, y se hidroliza. El precipitado se seca, se enjuaga con una disolución de tiosulfato de sodio, y después con agua.
Purificación mediante disolución en cloruro de metileno y precipitación mediante adición de heptano.
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,25 (s, 6H), 6,87 (8, 1H), 7,51 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (m, 2H).
Bibliografía: Doshi AG, S. P., Ghiya BJ (1986). Indian J. Chem. Sect. B 25: 759.
Compuesto Intermedio 7
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
46
Este compuesto se sintetiza a partir de 4'-cloro-2'-metoxiacetofenona y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo: 85-15).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,21 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,29 (s, J = 1,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H).
Compuesto Intermedio 8
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
47
Este compuesto se sintetiza a partir de 4'-bromoacetofenona y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo: 85-15).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15,27 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H).
Compuesto Intermedio 9
1-[4-heutilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
48
Este compuesto se sintetiza a partir de 4'-heptilacetofenona y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo: 85-15).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 0,84 (m, 3H), 1,25 (m, 8H), 1,60 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,65 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,60 (d, J = 15,48 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 15,48 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H).
Síntesis de los compuestos según la invención
Compuesto 1
1-[2-hidroxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditertiobutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
49
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxi-4'-(etoxicarbonildinetilmetoxi)acetofenona (materia prima 1) y 3,5-ditertiobutil-4-hidroxibenzaldehído según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,25 (t, J = 7,11 Hz, 3H), 1,45 (s, 18H), 1,70 (s, 6H), 4,26 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 5,63 (s, 1H), 6,33 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,37 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 15,39 Hz, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (J = 15,39 Hz, 1H), 13,5(s, 1H).
Compuesto 2
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditertiobutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
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Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[2-hidroxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditertiobutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto 1) según el método siguiente:
Se solubiliza el éster en etanol, se añade una disolución acuosa de sosa 1 N (5 eq.), el conjunto se mantiene durante 10 horas a reflujo. El medio se acidifica mediante adición de ácido clorhídrico (12 N), y después se extrae por medio del acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y después se evapora a presión reducida.
Purificación mediante HPLC preparativa (fase invertida RP 18, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,49 (s, 18H), 1,73 (s, 6H), 5,62 (s, 1H), 6,44 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,26 (d, 1 H).
SM (ES-MS): 453,2 (M-1).
Compuesto 3
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona 
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51 
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Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxi-4'-cloroacetofenona y 4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído (materia prima 9) según el método general 2, descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,58 (s, 6H), 6,87 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,55, J = 1,83 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90-7,80 (m, 4H), 8,25 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H), 13,26 (s, 1H).
SM (ES-MS): 359,0 (M-1).
Compuesto 4
1[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetil]prop-2-en-1-ona
52
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxiacetofenona y 4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído (materia prima 4) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,58 (s, 6H), 6,88 (d, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,69 (s, 1H).
SM (ES-MS): 325,1 (M-1).
Compuesto 5
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
53
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxiacetofenona y 3,5-dimetiloxi-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído (materia prima 5) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,35 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 7,00-7,03 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,59 (t, 1H, J, 8,07 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,69 (s, 1H).
SM (ES-MS): 385,3 (M-1).
Compuesto 6
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-1-en-1-ona
54
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxi-4'-Cloroacetofenona (materia prima 3) y 3,5-dimetiloxi-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído (materia prima 5) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
\global\parskip0.930000\baselineskip
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,34 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 7,08 (dd, J = 1,77 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,69 (s, 1H).
SM (ES-MS): 419,0 (M-1).
Compuesto 7
1[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
55
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxi-4'-cloroacetofenona (materia prima 3) y 3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído (materia prima 6) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,07 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,74
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,76 (s, 1H).
SM (ES-MS): 387,1 (1H)
Compuesto 8
1[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dibromo-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
56
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxi-4'-etil-oxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 1) y 3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldehído según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,60 (s, 6H), 6,24 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47, J = 8,52 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,34 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H).
SM (ES-MS): 498,6 (M-1).
Compuesto 9
1[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
57
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxiacetofenona y 3-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído (materia prima 7) según el método general 2 descrito anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,56 (s, 6H), 6,91 (dd, J = 8,01 Hz, J = 2,47 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,77 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,63 Hz, J = 1,85 Hz, 1H), 12,47 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
SM (ES-MS): 325,8 (M-1).
Compuesto 10
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxi-4'-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 1) y 3-hidroxibenzaldehído, según el método general descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H), 6,25 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, 9,09 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,92 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 13,21 (s, 1H), 13,39 (s, 1H).
SM (ES-MS): 341 (M-1).
Compuesto 11
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxiacetofenona y 3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído (materia prima 6) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) y después mediante HPLC preparativa (fase invertida RP 18, Lichrospher 12 \muM, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,57 (s, 6H), 2,31 (s, 6H), 6,96 (t, J= 8,17 Hz, 1 H), 7,04 (d, J= 8,72 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 15,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J= 15,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 12,87 (s, 1H).
SM (ES-MS): 353,1 (M-1).
\newpage
Compuesto 12
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona
60
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxi-4'-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 1) y 4-metiltiobenzaldehído según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:9-1) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,3).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 6,25 (d, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, 111), 7,33 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,8 (d, 15,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H).
SM (ES-MS): 373,1 (M-1).
Compuesto 13
1-[2,4-dihidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
61
Este compuesto se sintetiza a partir de 2',4'-dihidroxiacetofenona y 4-etoxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído (materia prima 4) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 34-66-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,57 (s, 6H), 6,29 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 9,18, J = 2,16 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 15,67 Hz, 1H), 7,83-7,88 (m, 3H), 8,19 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H), 13,53 (s, 1H).
SM(maldi-Tof): 343,1 (M+1).
Compuesto 14
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
62
Este compuesto se sintetiza a partir de 4'-hidroxiacetofenona y 4-etoxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído (materia prima 4) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) y después mediante HPLC preparativa RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 34-66-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,56 (s, 6H), 6,85 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,21 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 10,40 (s, 1H), 13,22 (s, 1 H).
SM(maldi-Tof): 327,1 (M+1).
Compuesto 15
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
63
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto intermedio 1) y bromoisobutirato de isopropilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,25 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 5,00 (sept, J = 6,06 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15,8, 1H), 8,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
SM(Maldi-Tof): 415,1 (M+1).
Compuesto 16
1-[4-clorofenil]-3-f3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
64
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto intermedio 1) y bromoisobutirato de tertiobutilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
Compuesto 17
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
65
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto 16) según el método general 5 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 373,3 (M+1).
Compuesto 18
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-1-3-[4-clorofenil]prop-2-en-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxi-4'-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 1) y 4-clorobenzaldehído según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H), 6,25 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,47 Hz, J = 9,12 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 13,20 (s, 1H), 13,39 (s, 1H).
SM (ES-MS): 359,0 (M-1).
Compuesto 19
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de 2'-hidroxiacetafenona y etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldehído (materia prima 8) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,44 (s, 6H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 1,62, J = 8,6 Hz, 1H), 12,47 (s, 1H), 12,78 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 242,9 (M+1).
\newpage
Compuesto 20
1-[4-cloro-2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona
68
Este compuesto se sintetiza a partir de 4'-cloro-2'-hidroxiacetofenona (materia prima 3) y 4-etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldehído (materia prima 8) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,43 (s, 6H), 7,05 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,46 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,25, 1H), 7,51 (d, J = 7,92 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H), 12,78 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 377,0 (M-1).
Compuesto 21
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
69
Este compuesto se sintetiza a partir de 4-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 9) y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H), 2,21 (s, 6H), 6,91 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J = 15,12 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,63 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,06 Hz, 2H), 8,9 (s, 1H), 13,29 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 355,2 (M+1).
Compuesto 22
1-[4-metiltiofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
70
Este compuesto se sintetiza a partir de 4'-metiltioacetofenona (materia prima 12) y 4-etiloxicarbonildimetiloxibenzaldehído (materia prima 9) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,57 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,21 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 357,2 (M-1).
Compuesto 23
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-clorofenil]prop-2-en-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó a partir de 4-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 9) y 4-clorobenzaldehído según el método general 3 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichropher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,72 (s, 6H), 6,97 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 15,72 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 15,72 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 13,30 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 345,1 (M+1).
Compuesto 24
1-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de 4-etoxicarbonildimetilmetiltioacetofenona (materia prima 12) y 4-metiltiobenzaldehído según el método general 3 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,46 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 7,33 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 8,13 (d, 8,10 Hz, 2H), 12,85 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 373,1 (M+1).
\newpage
Compuesto 25
1-[2-hidroxi-4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
73
Este compuesto se sintetiza a partir de 4'-bromo-2'-hidroxiacetofenona (materia prima 11) y 3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetiloxibenzaldehído (materia prima 6) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacático: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,20 (dd, J = 2,16, J = 8,55 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,73 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H), 13,30 (s, 1H).
SM (ES-MS): 432,9 (M-1).
Compuesto 26
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona
74
Este compuesto se sintetiza a partir de 4'-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 9) y 4-metiltiobenzaldehído según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase inversa, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 6,93 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,49 Hz, 2H), 7,68 (d, 15,51 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 8,13 (d, 9,00 Hz, 2H), 13,30 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 355,0 (M+1).
Compuesto 27
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
75
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto intermedio 2) y bromoisobutirato de tertiobutilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 8-2).
Compuesto 28
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
76
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto intermedio 2) y bromoisobutirato de isopropilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,25 (d, J = 6,18 Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 4,99 (sept,, J = 6,18 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 12,97 (s, 1H).
SM(Maldi-Tof): 427,1 (M+1).
Compuesto 29
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
77
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto 28) según el método general 5 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 12,97 (s, 1H).
SM (ES-MS): 383,3 (M-1).
Compuesto 30
1-[2-metoxifenill-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
78
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto intermedio 3) y bromoisobutirato de terbutilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
Compuesto 31
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
79
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto 30) según el método general 5 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,38 (s, 6H) 2,19 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 12,93 (s, 1H).
SM (ES-MS): 367,1 (M-1).
Compuesto 32
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
80
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto intermedio 4) de bromoisobutirato de tertiobutilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5).
Compuesto 33
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
81
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto 32) según el método general 5 descrito anteriormente.
Purificación mediante recristalización en metanol.
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 0,88 (t, J = 6,33 Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 4,06 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,58 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 6,61 Hz, 2H).
SM (ES-MS): 437,2 (M-1).
Compuesto 34
2-(3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbcnildimetilmetiloxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona
82
Este compuesto se sintetiza a partir de 2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona (compuesto intermedio 6) y bromoisobutirato de tertiobutilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante precipitación en la mezcla de disolventes diclorometano/heptano.
Compuesto 35
2-(3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona
83
Este compuesto se sintetiza a partir de 2-(3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona (compuesto 34) según el método general 5 descrito anteriormente.
Purificación mediante HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 \mum, elución: agua-metanol-ácido trifluoroacético: 22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,24 (s, 6H), 2,28 (s, 6H), 7,02 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,71 Hz, J = 1,75 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,03 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,71 Hz, 1H).
SM (Maldi-Tof): 387,1 (M+1).
Compuesto 36
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\newpage
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto intermedio 7) y bromoisobutirato de tertiobutilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
Compuesto 37
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
85
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[2-metoxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto 36) según el método general 5 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 98-2)
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,98, J = 1,71 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 7,29 (s, J = 1,71 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H).
SM (ES-SM): 401,2 (M-1).
Compuesto 38
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
86
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto intermedio 9) y bromoisobutirato de tertiobutilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
Compuesto 39
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
87
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto 38) y bromoisobutirato de tertiobutilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 0,85 (m, 3H), 1,30-1,24 (m, 8H), 1,39 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,67 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,37 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,07 Hz, 2H).
SM (ES-MS): 435,3 (M-1).
Compuesto 40
1[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
88
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto intermedio 8) y bromoisobutirato de tertiobutilo según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1).
Compuesto 41
1[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
89
Este compuesto se sintetiza a partir de 1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (compuesto 40) según el método general 5 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol: 98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,65 (d, J = 15,39 Hz, 1H), 7,84-7,77 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 13,01 (5, 1H).
SM (ES-MS): 417,2 (M-1).
Compuesto 42
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
90
Se disuelve 1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxitenil]prop-2-en-1-ona (compuesto 4,1 eq.) en el diclorometano. Se añade el diclorometilmetiléter (3 eq.). El conjunto se mantiene durante 8 horas a reflujo. Se eliminan el disolvente y el exceso de agente reactivo mediante evaporación a presión reducida. El residuo de evaporación se recoge mediante isopropanol (50 eq.). Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, el isopropanol se elimina mediante evaporación a presión reducida.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: tolueno-acetato de etilo: 7-3).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,21 (d, J = 6,09 Hz, 6H), 1,65 (s, 6 H), 5,10 (sept, J = 6,10 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,65 Hz, J = 1,53 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 12,94 (señal intercambiable D_{2}O, 1H).
SM (Maldi-Tof): 369,1 (M+1)
Ejemplo 2
Evaluación de la activación de los PPAR in vitro
Los compuestos según la invención ensayados son los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos descritos anteriormente.
Los receptores nucleares, miembros de la subfamilia de los PPAR que se activan mediante dos clases principales de compuestos farmacéuticos, los fibratos y las glitazonas, muy utilizados en clínica humana para el tratamiento de las dislipidemias y de la diabetes, desempeñan un papel importante en la homeostasis lipídica y glucidica. Los datos experimentales siguientes muestran que los compuestos según la invención activan PRAR\alpha y PPAR\gamma in vitro.
La activación de los PPAR se evalúa in vitro en las líneas de tipo fibroblástico RK13 por medio de la medición de la actividad transcripcional de quimeras constituidas de la región de unión al ADN del factor de transcripción Gal4 de levadura y de la región de unión del ligando de los diferentes PPAR. Estos últimos resultados se confirman a continuación en las líneas celulares según los siguientes protocolos:
El ejemplo se da para las células RK13.
a. Protocolo de cultivo
Las células RK13 provienen del ECACC (Porton Down, UK) y se cultivan en medio DMEM suplementado con 10% en volumen de suero fetal de ternera, 100 U/ml de penicilina (Gibco, Paisley, UK) y 2 mM de L-Glutamina (Gibco, Paisley, UK). El medio de cultivo se cambia cada dos días. Las células se conservan a 37°C en una atmósfera húmeda que contiene 5% de CO_{2} y 95% de aire.
b. Descripción de los plásmidos utilizados
Los plásmidos pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPAR\alpha, pGal4-hPPAR\gamma y pGal4-\phi se describieron por Raspe, Madsen et al. (1999). Las construcciones pGal4-mPPAR\alpha y pGal4-hPPAR\gamma se obtuvieron mediante clonación en el vector pGal4-\phi de los fragmentos de ADN amplificados mediante PCR correspondientes a la región DEF de los receptores nucleares PPAR\alpha y PPAR\gamma.
c. Transfección
Las células RK13 se inoculan en cajas de cultivo de 24 pocillos a razón de 5x10^{4} células/pocillo, y se transfectan durante 2 horas con el plásmido indicador pG5TkpGL3 (50 ng/pocillo), los vectores de expresión pGal4-\phi pGal4-hPPAR\alpha, pGal4-hPPAR\gamma (100 ng/pocillo) y el vector de control de la eficacia de transfección pRL-CMV (1 ng/pocillo) siguiendo el protocolo descrito anteriormente (Raspe, Madsen et al. 1999) y se incuban durante 36 horas con los compuestos ensayados. Al final del experimento, las células se lisan (Gibco, Paisley, UK) y se determinan las actividades luciferasa con la ayuda del equipo de dosificación Dual-Luciferase^{TM} Reporter Assay System (Promega, Madison, WI, USA) según las indicaciones del proveedor como se describe anteriormente (Raspe, Madsen et al. 1999).
Se demuestra un aumento de la actividad luciferasa en las células tratadas con los compuestos según la invención y transfectadas con el plásmido pGal4-hPPAR\alpha. Esta inducción de la actividad luciferasa indica que los compuestos según la invención son activadores de PPAR\alpha.
Se dan ejemplos de los resultados en las figuras 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, en las que se ilustran las propiedades activadoras PPAR\alpha de los compuestos 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 33, 37, 38, 41 según la invención.
Se demuestra un aumento en la actividad luciferasa en las células tratadas con los compuestos según la invención y transfectadas con el plásmido pGal4-hPPAR\gamma. Esta inducción de la actividad luciferasa indica que los compuestos según la invención son activadores de PPAR\gamma.
Se representan ejemplos de los resultados en la figura 2-7 en la que se ilustran las propiedades activadoras PPAR\gamma, de los compuestos 17, 33 y 29 según la invención.
Se ilustra un aspecto de la invención mediante el tratamiento de enfermedades como la ateroesclerosis y la psoriasis cuyas manifestaciones son respectivamente de orden vascular y cutánea. Las características de estas dos patologías son una inflamación sistémica crónica y una proliferación celular sin control (células musculares lisas en el caso de la ateroesclerosis y queratinocitos epidémicos en el caso de la psoriasis). Estas dos patologías tienen en común la expresión de citoquinas inflamatorias mediadas por un factor de transcripción de la respuesta inflamatoria NF-kB, AP-1 y NFAT (Komuves, Hanley et al., 2000; Fruchart et al., 2000). A través de una regulación negativa sobre la vía de señalización NF-kB y AP-1, PPAR alfa inhibe la expresión de genes implicados en la respuesta inflamatoria como la de los genes que codifican la interleuquina-6, la ciclooxigenasa-2, la endotelina-1, y, por lo tanto, impide la movilización de los monocitos y de las células espumosas al nivel de las lesiones ateromatosas.
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Ejemplo 3
Evaluación de los efectos sobre el metabolismo lipídico in vivo
Los compuestos según la invención ensayados son los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos descritos anteriormente.
Los fibratos, muy utilizados en clínica humana para el tratamiento de las dislipidemias implicadas en el desarrollo de la ateroesclerosis, una de las principales causas de mortalidad y de morbilidad en las sociedades occidentales, son poderosos activadores del receptor nuclear PPAR\alpha. Este regula la expresión de genes implicados en el transporte (apolipoproteinas tales como Apo AI, Apo AII, y Apo CIII, transportadores membranarios tal como FAT) o el catabolismo de los lípidos (ACO, CPT-I o CPT-II). Un tratamiento por los activadores de PPAR\alpha se traduce, por lo tanto, en el ser humano y en el roedor, mediante una disminución de los índices de colesterol y de triglicéridos
circulantes.
Los siguientes protocolos permiten demostrar una disminución del índice de triglicéridos y del índice de colesterol circulantes, así como el interés de los compuestos según la invención en el ámbito de la prevención y/o del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
a) Tratamiento de los animales
Se mantienen ratones transgénicos Apo E2/E2 bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas a una temperatura constante de 20 \pm 3°C. Después de una aclimatación de una semana, los ratones se pesan y se juntan por grupos de 6 animales seleccionados de tal manera que la distribución de su peso corporal sea uniforme. Los compuestos ensayados se suspenden en la carboximetilcelulosa y se administran por sonda intragástrica, a razón de una vez por día durante 7 u 8 días, con las dosis indicadas. Los animales tienen libre acceso al agua y a la comida. Al final del experimento, los animales se pesan y se sacrifican bajo anestesia. Se colecta la sangre sobre EDTA. Se prepara el plasma mediante centrifugación a 3000 rpm durante 20 minutos. Se toman muestras de hígado y se conservan congeladas en nitrógeno líquido para una posterior análisis.
b) Medida de los lípidos y de las apolipoproteínas séricas
Las concentraciones séricas de los lípidos (colesterol total y colesterol libre, triglicéridos y fosfolípidos) se miden mediante dosificación colorimétrica (Boehringer, Mannheim, Alemania) según las indicaciones del proveedor. Las concentraciones séricas de las apolipoproteínas AI, AII y CIII, se miden según los métodos descritos anteriormente (Raspé et al., J. Lipid. Res. 40, 2099-2110, 1999, Asset G. et al., Lipids, 34, 39-44, 1999).
Se da un ejemplo de los resultados en las figuras 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11 y 3-12 en las que se ilustra la actividad de los compuestos 7, 17, 29, 33 y 41 sobre el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol según la invención.
c) Análisis de los ARN
Se aisló el ARN total de los fragmentos de hígado mediante extracción con la ayuda de la mezcla tiocianato de guanidina/ácido fenólico/cloroformo siguiendo el protocolo descrito anteriormente (Raspé et al., J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999). Los ARN mensajeros se cuantificaron mediante RT-PCR cuantitativa con la ayuda del equipo Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I (Hoffman-La Roche, Basel, Suiza) sobre un equipo Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Basel, Suiza). Se utilizaron como sondas pares de cebadores específicos de los genes ACO, Apo CIII y Apo AII. Se utilizaron como sondas testigo pares de cebadores específicos de los genes 36B4, \beta-actina y ciclofilina. Alternativamente, el ARN total se analizó mediante transferencia Northern o transferencia Dot siguiendo el Protocolo descrito anteriormente (Raspé et al., J. Lipid. Res. 40, 2099-2110, 1999).
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Ejemplo 4
Evaluación de las propiedades antioxidantes de los compuestos según la Invención
Un aspecto particularmente ventajoso de la invención se ilustra por medio del papel de las propiedades antioxidantes intrínsecas de los compuestos utilizados en las composiciones según la invención en el control del estrés oxidativo. Esta asociación original entre la propiedad de agonistas de PPAR\alpha y el carácter antioxidante representa un medio eficiente para el tratamiento de patologías relacionadas con una modificación del estado redox de la célula. Esta ilustración se aplica particularmente a una patología como la enfermedad de Alzheimer para la cual los radicales libres desempeñan un papel determinante. En los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer, el estado oxidativo se modifica en las células del cerebro. Los radicales libres son así responsables de la peroxidación lipídica y de la oxidación de las proteínas así como la de los ácidos nucleicos (ADN/ARN). Estas oxidaciones modifican las propiedades biológicas de las biomoléculas y conducen a la degeneración neuronal (Butterfield, Drake et al., 2001). NF-kB se conoce como un factor de transcripción sensible al estado redox de las células. Está entonces muy implicado en la respuesta al estrés oxidativo ya que permite la activación de genes dianas de la inflamación (Butterfield, Drake et al., 2001). Los compuestos utilizados en las composiciones según la invención presentan por lo tanto la propiedad original de impedir la activación de la vía NF-kB en dos niveles diferentes, inhibiendo su activación por medio de los radicales libres (antioxidante) pero asimismo previniendo su actividad transcripcional (agonista de
PPAR\alpha).
Los compuestos según la invención constituyen un medio nuevo para luchar contra los efectos del envejecimiento y más particularmente contra aquellos del fotoenvejecimiento inducido por los rayos UV en el que los radicales libres participan activamente en la implementación de los trastornos que van del eritema cutáneo y la formación de arrugas a patologías más graves como los cánceres cutáneos (espino y basocelular así como el melanoma).
El metabolismo es responsable de la producción de radicales libres, pero factores ambientales como los rayos ionizantes, excitantes (ultravioletas) o los mediadores de la inflamación (citoquinas), los agente quimioterapéuticos, la hipertermia son poderosos activadores de las especies radicales y engendran un desequilibrio de la balanza redox en la célula. Cuando el estrés es severo, la supervivencia de la célula depende entonces de su capacidad en adaptarse, en resistir al estrés y en degradar las moléculas dañadas. En el proceso de envejecimiento, la capacidad de las células a defenderse de manera apropiada de un ataque oxidativo es capital, también el aumento de la capacidad de las células para resistir a estos ataques debe de permitir aportar una solución para luchar contra la aparición de los efectos del envejecimiento y debe de favorecer a un aumento de la longevidad del organismo.
La radiación solar puede modificar la composición de ciertas moléculas del organismo. Los UVB se consideraron durante mucho tiempo como únicos en la causa de los efectos nefastos del Sol sobre el organismo. Actualmente se sabe que los UVA pueden tener un efecto nefasto directo pero sobre todo que potencian el efecto de los UVB. Las principales moléculas susceptibles de ser modificadas, frecuentemente de manera nefasta, pero también de manera benéfica, son:
-
El ADN, en el que se pueden formar dímeros de timina bajo la acción de los UVB. Aunque el ADN no absorbe los UVA, éstos últimos pueden causar daños del material genético y, por lo tanto, ser mutágenos. Una patología como la Xeroderma pigmentosum, que resulta de la ausencia o de la alteración de los mecanismos de reparación del ADN, favorece la aparición de cánceres de los queratinocitos basales.
-
Las proteínas, que se pueden modificar en su estructura espacial. Numerosas proteínas se pueden así activar: enzimas, transportadores, canales iónicos, proteínas del citoesqueleto, receptores. Estas modificaciones se pueden inducir por los UVB y los UVA.
-
Los lípidos, que pueden sufrir una peroxidación por los UVA, siendo esta peroxidación proporcional al grado de insaturación de los ácidos grasos.
Los siguientes protocolos demuestran las propiedades antioxidantes intrínsecas de los compuestos utilizados en las composiciones según la invención para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos relacionados con el estrés oxidativo.
1. Protección de la oxidación de los LDL mediante el cobre
Los compuestos según la invención ensayados son los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos descritos anteriormente.
La oxidación de los LDL es una modificación importante y desempeña un papel preponderante en la implementación y el desarrollo de la ateroesclerosis (Jurgens, Hoff et al., 1987). El siguiente protocolo permite demostrar las propiedades antioxidantes de los compuestos. Excepto indicación contraria, los reactivos provienen de Sigma (St. Quentin, Francia).
Los LDL se preparan siguiendo el método descrito por Lebeau et al. (Lebeau, Fuman et al., 2000).
Las disoluciones de compuestos a ensayar se preparan a 10^{-2} M en un tampón de bicarbonato (pH = 9) y se diluyen en PBS para tener concentraciones finales que oscilan desde 0,1 hasta 100 \muM para una concentración total de 1% (en volumen).
Antes de la oxidación, se retira el EDTA de la preparación de LDL mediante diálisis. A continuación tiene lugar la oxidación a 30°C añadiendo 20 \mul de una disolución de 16,6 \muM de CuSO_{4}, de 160 \mul de LDL (125 pg de proteínas/ml) y 20 \mul de una disolución del compuesto a ensayar. La formación de dienos, la especie a observar, se mide por medio de la densidad óptica a 234 nm en las muestras tratadas con los compuestos pero con o sin cobre. La medición de la densidad óptica a 234 nm se realiza cada 10 minutos durante 8 horas con la ayuda de un espectrofotómetro con termostato (Tecan Ultra 380). Los análisis se realizan tres veces. Se considera que los compuestos tienen una actividad antioxidante cuando inducen un retraso del período de latencia, disminuyen la velocidad de oxidación y la cantidad de los dienos formados con relación a la muestra testigo. Se demuestra que los compuestos según la invención presentan al menos una de las propiedades antioxidantes citadas anteriormente, lo que indica que los compuestos según la invención poseen un carácter antioxidante intrínseco. Un ejemplo de resultados se da en las figuras 1, 2, y 3 en las que se ilustran las propiedades antioxidantes de los compuestos 2 y 5.
Se dan ejemplos de resultados en las figuras 1-2, 1-2, 1-3, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13 y 1-14 en las que se ilustran las propiedades antioxidantes de los compuestos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 17, 18, 19, 21, 22, 25, 29, 31, 33, 35, 37, 38 y 41 según la invención.
2. Evaluación de la protección conferida por los compuestos según la invención con respecto a la peroxidación lipídica
Los compuestos según la invención ensayados son los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos descritos anteriormente.
La medición de la oxidación de los LDL se realizó mediante el método de TBARS.
Según el mismo principio que el descrito anteriormente, los LDL se oxidan con CuSO_{4}, y la peroxidación lipídica se determina de la siguiente manera:
Los TBARS se miden con la ayuda de un método espectrofotométrico. La hiperoxidación lipídica se mide usando la oxidación dependiente del lípido con peróxido del ioduro a yodo. Los resultados se expresan en nmoles de malondialdehído (MDA) o en nmoles de hidroperóxido/mg de proteínas.
Los resultados anteriores obtenidos, midiendo la inhibición de la formación de dienos conjugados, se confirman mediante los experimentos medición de peroxidación lipídica de los LDL. Los compuestos según la invención protegen asimismo de manera eficaz los LDL contra la peroxidación lipídica inducida por el cobre (agente oxidante).
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Bibliografía
- Braissant, O. y W. Wahl (1998). "Differential expression of peroxisome proliferators-activated receptor -alpha, -beta, y -gamma during rat ambryonic development". Endocrinology 139 (6): 2748-54.
- Butterfield, D. A., J. Drake, et al. (2001). "Evidence of oxidative damage in Alzheimer's disease brain: central role for amyloid beta-peptide". Trends Mol. Med. 7 (12): 548-54.
- Desvergne, B. y W. Wahli (1999). "Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism". Endocr. Rev. 20(5): 649-88.
- Finkel, T. y N. J. Holbrook (2000). "Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing". Nature 408 (6809): 239-47.
- Fruchart, J. C., B. Staels, et al. (2001). "PPARS, metabolic disease and atherosdlerosis" Pharmacol Res. 44(5): 345-52.
- Gilgun-Sherki, Y., E. Melamed et al. (2001). "Oxidative stress induced neurodegenerative diseases: the peed for antioxidants that penetrate the blood brain barrier". Neuropharmacology 40(8): 959-75.
- Guerre-Millo, M., P. Gervois, et al. (2000). "Peroxisome proliferator-activated receptor alpha activators improve insulin sensitivity and reduce adiposity". J. Biol. Chem. 275(22): 16638-42.
- Hourton, D., P. Delerive, et al. (2001). "Oxidized low-density lipoprotein and peroxisome proliferator-activated receptor alpha down-regulate platelet-activating-factor receptor expression in human macrophages". Biochem J. 354 (Pt 1): 225-32.
\newpage
- Kliewer, S. A. S. S. Sundseth, et al. (1997). "Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with proxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(9): 4318-23.
- Komuves, L. G., K. Hanley, et al. (2000). "Stimulation of PPARalpha promotes epidermal keratinocyte differentiation in vivo". J. Invest. Dermatol 115(3): 353-60.
- Lebeau, J., C. Fuman et al. (2000). "Antioxidant properties of di-tert-butylhydroxylated flavonoids". Free Radic Biol Med 29(9). 900-12.
- Mates, J. M., C. Perez-Gómez, et al. (1999). "Antioxidant enzymes and human diseases". Clin. Biochem. 32(8): 595-605.
- Morliere, P., A. Moysan, et al. (1991). "UVA-induced lipid peroxidation in cultures human fibroblasts". Biochim Biophys Acta 1084(3):261-8.
- Neve, B. P., J. C. Fruchart, et al. (2000). "Role of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in atherosclerosis". Biochem Pharmacol 60(8): 1245-50.
- Ram VJ (2003). "Therapeutic role of peroxisome proliferator-activated receptors in obesity, diabetes and inflammation". Prog Drug Res. 60: 93-132. Review.
- Raspe, E., L. Madsen, et al. (1999). "Modulation of rat liver apolipoprotein gene expresion and serum lipid levels by tetradecylthioacetic (TTA) via PPARalpha activation". J. Lipid Res. 40 (11): 2099-110.
- Staels, B. y J. Auwerx (1998). "Regulation of apo A-I gene expression by fibrates". Atherosclerosis 137 Supl.: S19-23.

Claims (29)

1. Composición destinada al tratamiento o a la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, con la neurodegeneración, con los trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico, con la proliferación y/o con la diferenciación celular y/o con el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central, que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituido, de fórmula (I) siguiente:
91
en la que:
X1 representa un halógeno o un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G1-R1,
X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo alquiloxi no sustituido o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede representar asimismo un átomo de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona o de tipo 2-fenil-4H-1-benzotiopiran-4-ona,
X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G3-R3,
X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula: -G4-R4,
X5 representa un grupo -R5 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G5-R5,
X6 es un átomo de oxígeno,
R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo substituido o no por un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente,
G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre,
con al menos uno de los grupos X1, X3, X4, o X5 que corresponden a la fórmula -G-R en la que G representa un átomo de azufre, y
con al menos uno de los grupos R1, R3, R4 o R5 presentes en forma de un radical alquilo que contiene al menos un sustituyente del grupo 1 ó 2, estando dicho radical alquilo relacionado directamente con el ciclo o asociado a un grupo G según la fórmula -GR,
los sustituyentes del grupo 1 se seleccionan de entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR_{6} y los grupos carbamoilo de fórmula: -CONR_{6}R_{7},
los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de entre el ácido sulfónico (-SO_{3}H) y los grupos sulfonamida de fórmula: -SO_{2}NR_{6}R_{7}
representando R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente substituido por al menos un grupo de tipo 1 ó 2,
con exclusión de los compuestos de fórmula (1) en la que:
\quad
X_{2} representa un átomo de hidrógeno y X_{1} representa -G1-R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH_{2}COOH,
sus isómeros ópticos y geométricos, sus racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus mezclas.
2. Composición destinada al tratamiento o a la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, con la neurodegeneración, con los trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico, con la proliferación y/o con la diferenciación celular y/o con el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central, que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituido, de fórmula (I) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X1 representa un halógeno o un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G1-R1,
X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo alquiloxi no sustituido o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede asimismo representar un átomo de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona,
X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G3-R3,
X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula: -G4-R4,
X5 representa un grupo -R5 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G5-R5,
X6 es un átomo de oxígeno,
R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo substituido o no por un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente,
G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre,
correspondiendo al menos uno de los grupos X1, X3, X4, o X5 a la fórmula -G-R,
no representando ninguno de los grupos X3, X4 o X5 un átomo de hidrógeno, y
presentando al menos uno de los grupos R1, R3, R4 o R5 presente en forma de un radical alquilo al menos un sustituyente del grupo 1 ó 2, estando dicho radical alquilo relacionado directamente con el ciclo o asociado a un grupo G según la fórmula -GR,
los sustituyentes del grupo 1 se seleccionan de entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR_{6} y los grupos carbamoilo de fórmula: -CONR_{6}R_{7},
los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de entre el ácido sulfónico (-SO_{3}H) y los grupos sulfonamida de fórmula: -SO_{2}NR_{6}R_{7}
representando R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente substituido por al menos un grupo de tipo 1 ó 2,
con exclusión de los compuestos de fórmula (1) en la que:
\quad
X_{2} representa un átomo de hidrógeno y X_{1} representa -G1R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOH,
sus isómeros ópticos y geométricos, sus racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus mezclas.
\newpage
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque los derivados pueden corresponder a la conformación cis, trans o su mezcla.
4. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque ninguno de los grupos X3, X4 y X5 representa un átomo de hidrógeno.
5. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno.
6. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los dos grupos G1 y G4 representan un átomo de azufre.
7. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X2 es un átomo de hidrógeno, un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alcoxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio.
8. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X4 representa un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo de fórmula -G4-R4 y X2 es un grupo tionitroso o un grupo hidroxi, alquiloxi, tiol o alquiltio, siendo G4 y R4 tales como se definen en la reivindicación 1 o 2.
9. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1 representa un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula -G1-R1, siendo R1 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 1, y siendo G1 y el sustituyente del grupo 1 tales como se definen la reivindicación 1 ó 2.
10. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1 es un grupo -G1-R1, siendo G1 y R1 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
11. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1 es un grupo -G1-R1 en el que G1 es un átomo de oxígeno, siendo R1 tal como se define en la reivindicación 1 ó 2.
12. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1 representa un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula -G1-R1, siendo R1 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2, y siendo G1 y el sustituyente del grupo 2 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
13. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula -G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 1, siendo G3 y el sustituyente del grupo 1 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
14. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula -G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2, siendo G3 y el sustituyente del grupo 2 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
15. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X4 representa un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula -G4-R4, siendo R4 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 1, siendo G4 y el sustituyente del grupo 1 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
16. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X4 es un grupo -G4-R4, siendo G4 y R4 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
17. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X4 es un grupo -G4-R4 en el que G4 es un átomo de oxígeno, siendo R4 tal como se define en la reivindicación 1 o 2.
18. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X4 es un grupo -G4-R4 en el que G4 es un átomo de oxígeno, y X3 o X5 representan respectivamente R3 o -G3-R3, por una parte, y R5 o -G5-R5, por otra parte, siendo R3 o R5 grupos alquilos que contienen un sustituyente del grupo 1, siendo R4, G3, G5 y el sustituyente del grupo 1 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
19. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X4 representa un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula -G4-R4, siendo R4 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2, siendo G4 y el sustituyente del grupo 2 tales como se definen en la reivindicación 1 ó 2.
20. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1 representa un halógeno.
21. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1, X3, X4 o X5 representan OC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se define en la reivindicación 1 ó 2.
22. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque X1, X3, X4 o X5 representan SC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se define en la reivindicación 1 ó 2.
23. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el derivado se selecciona de entre:
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]-prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]-prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]proa-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-fenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-cloro-2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona,
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxi-fenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
24. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el derivado se selecciona de entre:
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, y
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
25. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el derivado es la 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
26. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque la patología relacionada con la inflamación es selecciona de entre la ateroesclerosis, una alergia, el asma, el eczema, la psoriasis y las comezones.
27. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque la patología relacionada con la neurodegeneración es la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.
28. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque la patología relacionada con los trastornos del metabolismo lipídico y/o glucídico se selecciona de entre la diabetes, la ateroesclerosis y la obesidad.
29. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque la patología relacionada con la proliferación y/o la diferenciación celular se selecciona de entre la carcinogénesis, la psoriasis y la ateroesclerosis.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841900B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
US7547729B2 (en) * 2004-01-08 2009-06-16 Genfit 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative compounds, preparation method thereof and uses of same
JP5380069B2 (ja) 2005-03-11 2014-01-08 ハワード フローリー インスティチュート フラボノイド化合物およびその使用
MX2012006062A (es) 2009-11-26 2012-06-28 Genfit Uso de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona para el tratamiento de trastornos hepaticos.
WO2011080276A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Genfit Pharmaceutical combinations comprising a dpp-4 inhibitor and a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative
JP5593445B2 (ja) * 2010-07-12 2014-09-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン類
CN103889411B (zh) 2011-07-15 2018-03-16 纽斯尔特科学公司 用于调节代谢途径的组合物和方法
RU2014119220A (ru) * 2011-10-26 2015-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 1-циклоалкил-или 1-гетероциклил-гидроксиимино-3-фенилпропаны
US9198454B2 (en) 2012-03-08 2015-12-01 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism
MX2015006023A (es) 2012-11-13 2016-03-31 Nusirt Sciences Inc Composiciones y metodos para incrementar el metabolismo energetico.
MX361565B (es) * 2013-01-18 2018-12-11 Genfit Metodos de tratamiento de fibrosis y canceres.
WO2014152016A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Nusirt Sciences, Inc. Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels
SG11201607075TA (en) 2014-02-27 2016-09-29 Nusirt Sciences Inc Compositions and methods for the reduction or prevention of hepatic steatosis
EP3416629A4 (en) 2016-02-16 2019-08-07 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. DEUTERATED GFT-505
JP7418959B2 (ja) * 2016-03-30 2024-01-22 ジェンフィ 非アルコール性脂肪性肝炎の非侵襲的診断
WO2017181162A1 (en) * 2016-04-16 2017-10-19 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Methods of enhancing biological potency of baculovirus system-produced recombinant adeno-associated virus
CN108658908B (zh) 2017-07-31 2019-05-10 广州必贝特医药技术有限公司 1，3-二取代烯酮类化合物及其应用
CN109316601B (zh) * 2017-07-31 2021-11-09 武汉朗来科技发展有限公司 药物组合物及其用途
WO2019105234A1 (zh) 2017-11-30 2019-06-06 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 芳香族化合物及其药物组合物和用途
EP3830070A1 (en) 2018-08-03 2021-06-09 Genfit Elafibranor salts
US11634387B2 (en) 2019-09-26 2023-04-25 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
MX2022009778A (es) 2020-02-10 2022-09-09 Genfit Polimorfos de elafibranor.
WO2024029639A1 (ko) * 2022-08-02 2024-02-08 제이투에이치바이오텍 주식회사 3성분 프로드럭, 이의 약학적 조성물 및 의약 용도

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558612A (en) * 1968-05-22 1971-01-26 Dow Chemical Co Substituted phenoxyacetic acids
CH593224A5 (es) * 1973-10-30 1977-11-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd
US3994955A (en) * 1975-01-20 1976-11-30 G. D. Searle & Co. Substituted phenoxydialkylacetic acids and esters
JPS5278856A (en) * 1975-12-26 1977-07-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd Preparation of chalcone ethers
US4190671A (en) * 1977-03-17 1980-02-26 Biorex Laboratories Limited Chalcone derivatives
JPS5419947A (en) * 1977-07-16 1979-02-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd Chalcone derivatives
US4163859A (en) * 1977-07-18 1979-08-07 G. D. Searle & Co. Phenoxyldialkyl acetic acids and esters
GB8426424D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Biorex Laboratories Ltd Chalcone derivatives
JPS6310720A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Nippon Kayaku Co Ltd ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤および抗アレルギ−剤
JPH023670A (ja) 1988-06-22 1990-01-09 Nippon Oil & Fats Co Ltd アルキルチオカルコン誘導体
JPH0742227B2 (ja) * 1988-11-25 1995-05-10 日本ハイポックス 腎臓疾患治療剤
US5731454A (en) * 1990-02-12 1998-03-24 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5705521A (en) * 1990-02-12 1998-01-06 The Center For Innovative Technology Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors
JPH0442229A (ja) * 1990-06-08 1992-02-12 Fujitsu Ltd レジスト材料およびパターンの形成方法
JPH05255655A (ja) 1992-03-12 1993-10-05 Kanebo Ltd 紫外線吸収剤
JPH06122623A (ja) * 1992-10-09 1994-05-06 Minofuaagen Seiyaku Honpo:Goushi 抗腫瘍剤
US5276058A (en) * 1993-06-09 1994-01-04 Nippon Hypox Laboratories Incorporated 3,4-dihydroxychalcone derivatives
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
DE4327365A1 (de) * 1993-08-14 1995-02-16 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
AU5474198A (en) 1996-12-24 1998-07-17 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
EP0947511A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity
CN1327384A (zh) * 1998-10-20 2001-12-19 韩国科学技术研究院 作为血浆高密度脂蛋白浓度增高剂的生物类黄酮
AU2001228825A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-07 Takara Bio Inc. Remedies
NZ523443A (en) 2000-06-20 2004-11-26 Atherogenics Inc 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
EP1254759B1 (de) 2001-05-03 2009-03-18 Leister Process Technologies Düse zum Schweissen von Kunststoffbahnen oder -folien
FR2841900B1 (fr) * 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2857361B1 (fr) * 2003-07-08 2005-09-09 Genfit S A PREPARATION DE DERIVES DE 1,3-DIPHENYPROP-2-¼n-1-one

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