WO2007012379A2 - Verwendung von 3-hydroxycumarin-derivaten - Google Patents

Verwendung von 3-hydroxycumarin-derivaten Download PDF

Info

Publication number
WO2007012379A2
WO2007012379A2 PCT/EP2006/006445 EP2006006445W WO2007012379A2 WO 2007012379 A2 WO2007012379 A2 WO 2007012379A2 EP 2006006445 W EP2006006445 W EP 2006006445W WO 2007012379 A2 WO2007012379 A2 WO 2007012379A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
preparation
skin
compound
derivatives
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/006445
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2007012379A3 (de
Inventor
Teresa Mujica-Fernaud
Herwig Buchholz
Sylvia Huber
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of WO2007012379A2 publication Critical patent/WO2007012379A2/de
Publication of WO2007012379A3 publication Critical patent/WO2007012379A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the invention relates to the use of 3-hydroxycoumarin derivatives for the prophylaxis, improvement of the general skin condition and / or treatment of skin diseases and for prophylaxis and / or
  • the invention relates to preparations having an effective content of 3-hydroxycoumarin derivatives.
  • the present invention relates to cosmetic preparations for the prophylaxis and / or treatment of pigmentary disorders such as hyperpigmentation, freckles, age spots, post-inflammatory pigmentation (after inflammatory processes) as well as environmental aging of the skin.
  • melanin a nitrogenous dark dye
  • melanin a nitrogenous dark dye
  • melanocytes the cells capable of melanin formation.
  • melanin-specific enzymes such as tyrosinase or tyrosinase-related proteins
  • melanin is produced within the melanosomes, with subsequent transformation of the melanosomes into keratinocytes.
  • the melanin in the skin is a suitable protection against UV radiation, darker or overpigmented skin, as already mentioned, can affect the beauty and lead to serious aesthetic problems.
  • Hyperpigmented skin conditions or lesions contain melasma (also called chloasma), ie irregularly shaped yellowish-brown spots.
  • melasma also called chloasma
  • melasma ie irregularly shaped yellowish-brown spots.
  • hyperpigmentation chloasma
  • chloasma is common in those women who routinely deliver estrogen to their bodies. You can prevent it especially by regular sunscreen with a high SPF.
  • bleaching creams has the advantage that it is much cheaper for the patient than the electrosurgical procedures.
  • a large number of skin-whitening compounds for the treatment of pigmentation marks are available on the market. These include compounds such as kojic acid, arbutin, aloesin or rucinol, which inhibit melamine production in the skin. They delay the conversion of tyrosine into melanin by blocking the enzyme tyrosinase.
  • these compounds have a number of disadvantages, such as low depigmentation efficiency, side effects such as skin irritation or Hautexfoliation (skin peeling), cell damage, low skin penetration or low durability of the formulations. Therefore, there is a need for new skin brighteners with higher efficiency.
  • the present invention thus relates to the use of compounds of the formula I or their physiologically acceptable salts
  • Ri to R 4 may be the same or different and selected from -H, -OH, -OA, -A, -OCOA
  • Ri and R 2 together may be -methylenedioxy or -ethylenedioxy
  • A is alkyl or R-substituted alkyl radical, phenyl or R-substituted phenyl radical for the prophylaxis, improvement of the general skin condition and / or
  • the term "compound according to formula I" also encompasses the salts of the compounds of formula I.
  • the preferred salts include in particular alkali and alkaline earth metal salts and ammonium salts, but in particular sodium and potassium salts ,
  • Another object of the present invention are preparations containing at least one compound of formula I according to claim 1 and at least one further skin-care ingredient and at least one carrier suitable for topical applications.
  • preparations according to the invention also have antioxidant properties which are expressed in the DPPH assay in a high antiradical efficiency (AE).
  • AE antiradical efficiency
  • the compounds according to the invention to be used according to formula I are suitable as antioxidants with rapid action or for the preparation of a preparation with antioxidants.
  • 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl DPPH
  • 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl is a free radical stable in solution.
  • the unpaired electron leads to a strong absorption band at 515 nm, the solution is dark violet in color.
  • the electron is paired, the absorption disappears and the decolorization proceeds stoichiometrically
  • the antiradical property of the substance to be tested is determined by determining the concentration at which 50% of the 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl used reacted with the radical scavenger. This concentration is expressed as EC 50 , a value which under the given measurement conditions is to be regarded as a substance property.
  • the examined substance is compared with a standard (eg tocopherol).
  • the EC 5 o value is a measure of the capacity of each compound to catch radicals. ever lower the EC 50 value, the higher the capacity to catch radicals. For the purposes of this invention is said to catch from a large or high capacity radicals when the ECso value is lower than that of tocopherol.
  • Another important aspect of the antioxidant effect is the time this ECso value is reached. This time, measured in minutes, gives the T E c 5 o value, which gives an indication of the rate at which these antioxidants trap radicals.
  • Typical weight ratios of the fast-acting antioxidants are time-delayed antioxidants in the range from 10: 1 to 1:10, preferably in the range from 10: 1 to 1: 1, and for skin-protecting preparations in particular from 5: 1 to 2: 1.
  • Typical compositions show weight ratios of the fast-acting antioxidants to time-delayed antioxidants in the range 1: 1 to 1:10, preferably in the range 1: 2 to 1: 8.
  • Preferred uses of compounds of the formula I according to claim 1 or a preparation containing in each case a compound of the formula I according to claim 1 are according to the invention in particular the use for the prophylaxis and / or treatment of pigmentary disorders such as hyperpigmentation, freckles, age spots and environmental aging of the skin.
  • Preferably used compounds of formula I are characterized in that Ri to R 4 is H and / or OH.
  • Ri to R 4 is H and / or OH.
  • 3-hydroxycoumarin derivatives selected from the compounds of the formulas Ia to Ie is preferred:
  • benzopyran derivatives are known which can be used as antiallergic agents against arteriosclerosis, cancer, immune diseases, diabetes, skin and eye diseases, etc.
  • benzopyran derivatives which can be used for the treatment of atopic dermatitis.
  • the compounds of the formula I are used according to the invention usually in amounts of from 0.01 to 20% by weight, preferably in amounts of from 0.1 to 10% by weight. It prepares the expert no difficulties, the quantities depending on the intended effect of
  • the protective effect against oxidative stress or against the action of radicals can be improved if the preparations contain one or more antioxidants, wherein the skilled person has no difficulty in selecting suitable fast or delayed-acting antioxidants.
  • At least one further skin care ingredient is one or more antioxidants and / or vitamins.
  • antioxidants eg amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles, (eg urocanic acid) and their derivatives, peptides like DL-camosine, D-carnosine, L-camosine and their derivatives (eg anserine), carotenoids, carotenes (eg ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and its derivatives, lipoic acid and derivatives thereof (eg dihydrolipoic acid), aurothioglucose, Propylthiouracil and other thiols (eg thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and la
  • antioxidants are also suitable for use in the cosmetic preparations according to the invention.
  • Known and commercial mixtures mixtures are, for example comprising, as active ingredients, lecithin, L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (for example (for example Oxynex ® AP), natural tocopherols, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (for example Oxynex ® K LIQUID), tocopherol extracts from natural sources, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (for example Oxynex ® L LIQUID), DL- ⁇ -tocopherol, L - (+) -
  • Ascorbyl palmitate, citric acid and lecithin eg Oxynex ® LM or
  • Butylhydroxytoluene (BHT), L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid e.g.
  • antioxidants are typically treated with compounds of formulas I and II in such compositions in ratios ranging from 1000: 1 to 1: 1000, preferably in amounts of
  • the preparations according to the invention may contain vitamins as further ingredients. Preference is given to vitamins and vitamin derivatives selected from vitamin A, vitamin A propionate, vitamin A palmitate, retionol, vitamin B, thiamin chloride hydrochloride (vitamin Bi), riboflavin (vitamin B 2 ), nicotinamide, vitamin C (ascorbic acid), Vitamin D, ergocalciferol
  • Vitamin D 2 vitamin E, DL- ⁇ -tocopherol, tocopherol E acetate, tocopherol hydrogen succinate, vitamin K 1 , esculin (vitamin P active ingredient), thiamine (vitamin B 1 ), nicotinic acid (niacin), pyridoxine, Pyridoxal, pyridoxamine, (vitamin B 6 ), pantothenic acid, biotin, folic acid and cobalamin (vitamin B 12 ) in the cosmetic preparations according to the invention, in particular preferably vitamin C and its derivatives, DL- ⁇ -tocopherol, tocopherol E acetate, nicotinic acid , Pantothenic acid and biotin.
  • Vitamins are used with compounds of the formula I usually in ratios in the range of 1000: 1 to 1: 1000, preferably used in amounts of 100: 1 to 1: 100.
  • the polyphenols which are sometimes present as natural substances, are of particular interest for applications in the pharmaceutical, cosmetic or food sector.
  • the flavonoids or bioflavonoids which are mainly known as plant dyes, frequently have an antioxidant potential. Effects of the substitution pattern of mono- and dihydoxy flavones are dealt with by K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24 (2), 101-108. It is observed there that
  • Dihydroxyflavones having an OH group adjacent to the keto function or OH groups in 3'4'- or 6,7- or 7,8-position have antioxidant properties, while other mono- and Dihydroxyflavone partially have no antioxidant properties.
  • Quercetin (cyanidanol, cyanidolone 1522, meletin, sophoretine, ericin, 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavone) is often considered to be the most common called effective antioxidant (eg CA Rice-Evans, NJ Miller,
  • Quercetin shows the highest activity of the investigated structures over the entire pH range.
  • Suitable antioxidants are furthermore compounds of the formula V
  • R 1 to R 10 may be the same or different and are selected from
  • Carbon atom of the chain can be bound and further the
  • Alkyl chain can also be interrupted by oxygen, and / or
  • hydroxy group (s) may be bonded to a primary or secondary carbon atom of the chain and furthermore the alkyl chain may also be interrupted by oxygen, and / or
  • Mono- and / or oligoglycosyl radicals with the proviso that at least 4 radicals from R 1 to R 7 are OH and that at least 2 pairs of adjacent groups -OH are present in the molecule,
  • R 2 , R 5 and R 6 are OH and the radicals R 1 , R 3 , R 4 and R 7 "10 are H, as described in the earlier German Patent Application DE 10244282.7.
  • compositions according to the invention containing at least one antioxidant are, in addition to the abovementioned advantages, in particular the antioxidant action and good skin tolerance.
  • preferred compounds described herein are colorless or only slightly colored and thus do not or only to a slight extent discolorations of the preparations.
  • the compounds of Formula V in the molecule combine antioxidant properties with UV absorption in the UV-A and / or -B range. Preference is therefore also given to preparations containing at least one compound of the formula V, which is characterized in that at least two adjacent radicals of the radicals R 1 to R 4 are OH and at least two adjacent radicals of the radicals R 5 to R 7 are OH.
  • Particularly preferred preparations contain at least one Compound of the formula V, which is characterized in that at least three adjacent radicals of the radicals R 1 to R 4 are OH, wherein preferably the radicals R 1 to R 3 are OH.
  • the compounds of the formula I can develop their positive effect on the skin particularly well, it may be preferable to allow the compounds of the formula I to penetrate into deeper skin layers.
  • the compounds of the formula I can have sufficient lipophilicity in order to be able to penetrate through the outer skin layer into epidermal layers.
  • suitable transport agents for example liposomes, can be provided in the preparation, which make it possible to transport the compounds of the formulas I and II through the outer skin layers.
  • a systemic transport of the compounds of formula I is conceivable.
  • the preparation is then, for example, designed to be suitable for oral administration.
  • compositions according to the invention are also suitable for the treatment of skin diseases caused by UV radiation.
  • Preparations preferred according to the invention also contain, in addition to the compounds of the formula I, UV filters which absorb UV radiation in the UV-A and / or UV-B range.
  • UV filters are suitable for combination with the compounds of the formula I according to the invention. Particularly preferred are those UV filters whose physiological harmlessness has already been demonstrated.
  • UVA and UVB filters there are many known and proven substances in the literature, e.g.
  • Benzylidene camphor derivatives such as 3- (4'-methylbenzylidene) dl camphor (eg Eusolex® 6300), 3-benzylidene camphor (eg Mexoryl® SD), polymers of N - ⁇ (2 and 4) - [(2-oxoborn-3-) ylidene) methyl] benzyl ⁇ -acrylamide (eg Mexoryl® SW) 1 N, N, N-trimethyl-4- (2-oxoborn-3-ylidenemethyl) anilinium methylsulfate (eg Mexoryl® SK) or (2-oxobrom-3-yl) yliden) toluene-4-sulfonic acid (eg Mexoryl® SL),
  • 3- (4'-methylbenzylidene) dl camphor eg Eusolex® 6300
  • 3-benzylidene camphor eg Mexoryl® SD
  • Benzoyl or dibenzoylmethanes such as 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1,3-dione (e.g., Eusolex® 9020) or 4-isopropyldibenzoylmethane (e.g., Eusolex® 8020),
  • Benzophenones such as 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone (e.g., Eusolex® 4360) or 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonic acid and its sodium salt (e.g., Uvinul® MS-40),
  • Methoxycinnamic acid esters such as octyl methoxycinnamate (e.g., Eusolex® 2292), isopentyl 4-methoxycinnamate, e.g. as a mixture of isomers (e.g., Neo Heliopan® E 1000),
  • Salicylate derivatives such as 2-ethylhexyl salicylate (eg Eusolex® OS), A-isopropylbenzyl salicylate (eg Megasol®) or 3,3,5-trimethylcyclohexyl salicylate (eg Eusolex® HMS) 1
  • 4-aminobenzoic acid and derivatives such as 4-aminobenzoic acid, 2-ethylhexyl 4- (dimethylamino) benzoate (eg Eusolex® 6007), ethoxylated 4-aminobenzoic acid ethyl ester (eg Uvinul® P25),
  • Phenylbenzimidazole sulfonic acids such as 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and its potassium, sodium and triethanolamine salts (eg Eusolex® 232), 2,2- (1,4-phenylene) bisbenzimidazole-4,6-disulfonic acid or salts thereof (eg Neoheliopan® AP) or 2,2- (1,4-phenylene) bisbenzimidazole-6-sulfonic acid;
  • 2-ethylhexyl 2-cyano-3,3-diphenylacrylate eg Eusolex® OCR
  • 3,3 ' - (1,4-phenylenedimethylene) bis- (7,7-dimethyl-2-oxobicyclo- [2.2 .1] hept-1-ylmethanesulfonic acid and salts eg Mexoryl® SX
  • 2,4,6-trianilino- p-carbo-2 '-ethylhexyl-1' -oxi
  • 3,5-triazine eg Uvinul® T 150
  • Hexyl 2- (4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoate e.g., Uvinul® UVA Plus, BASF.
  • organic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 10 weight percent, preferably 1-8%, in cosmetic formulations.
  • UV filters are also Methoxyflavone according to the earlier German patent application DE 10232595.2.
  • Organic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 percent by weight, preferably 1-15%, in cosmetic formulations.
  • inorganic UV filters or inorganic pigments are those from the group of titanium dioxides such as coated titanium dioxide (eg Eusolex® T-2000, Eusolex ® T-AQUA), zinc oxides (eg Sachtotec®), iron oxides or cerium oxides conceivable.
  • coated titanium dioxide eg Eusolex® T-2000, Eusolex ® T-AQUA
  • zinc oxides eg Sachtotec®
  • iron oxides or cerium oxides conceivable.
  • These inorganic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 weight percent, preferably 2-10%, in cosmetic preparations.
  • Preferred compounds having UV-filtering properties are 3- (4 '- methylbenzylidene) -dl-camphor, 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxy-phenyl) - pro-pan-1, 3-dione , 4-isopropyldibenzoylmethane, 2-hydroxy-4-methoxy-benzophenone, octyl methoxycinnamate, 3,3,5-trimethyl-cyclo-hexyl-salicylate, 4- (dimethylamino) -benzoic acid 2-ethylhexyl ester, 2-cyano-3, 3-di-phenyl-2-ethylhexyl acrylate, 2-phenyl-benzimidazole-5-sulfonic acid and their potassium, sodium and triethanolamine salts.
  • optimized compositions can be the combination of the organic UV filters 4'-methoxy-6-hydroxyflavone with 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1,3-dione and 3- (4 ' -
  • Methylbenzylidene -dl camphor. This combination results in a broadband protection, which can be supplemented by the addition of inorganic UV filters, such as titanium dioxide microparticles.
  • UV filters can also be used in encapsulated form.
  • organic UV filters in encapsulated form.
  • the hydrophilicity of the capsule wall can be adjusted independently of the solubility of the UV filter. For example, hydrophobic
  • UV filters are incorporated in purely aqueous preparations. In addition, the often perceived as unpleasant oily impression when applying the hydrophobic UV filter containing preparation is suppressed.
  • UV filters in particular dibenzoylmethane derivatives, show only reduced photostability in cosmetic preparations.
  • one or more of the abovementioned UV filters are present in encapsulated form. It is advantageous if the capsules are so small that they can not be observed with the naked eye. To achieve the o.g. Effects it is still necessary that the capsules are sufficiently stable and donate the encapsulated active ingredient (UV filter) not or only to a small extent to the environment. Suitable capsules may have walls of inorganic or organic polymers.
  • the capsules in preparations according to the invention are preferably present in amounts which ensure that the encapsulated UV filters are present in the preparation in the amounts indicated above.
  • compositions are either known and commercially available or may be synthesized by known methods.
  • the preparation of the compounds of the formula I according to the invention is described below.
  • One or more 3-hydroxycoumarin derivatives of the formula I can be incorporated in the usual way into cosmetic or dermatological preparations.
  • Suitable preparations for external use for example as a cream, lotion, gel, or as a solution that can be sprayed on the skin.
  • dosage forms such as capsules, dragees, powders, tablet solutions or solutions are suitable.
  • preparations according to the invention e.g. called: solutions, suspensions, emulsions, PIT emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, oils, aerosols, sprays or even sticks.
  • Any customary carrier substances, adjuvants and optionally further active ingredients can be added to the preparation.
  • Preferable excipients come from the group of preservatives, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, colorants, odor improvers.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain the usual excipients, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • excipients e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powders and sprays may contain the usual carriers, e.g. Milk sugar, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays may additionally contain the usual propellants, e.g. Chlorofluorocarbons, propane / butane or dimethyl ether.
  • Solutions and emulsions may contain the customary carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, Propylene glycol, 1, 3-butylglycol, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin fatty acid esters, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • solvents such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, Propylene glycol, 1, 3-butylglycol, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor
  • Suspensions may include the usual carriers such as liquid diluents, e.g. Water, ethanol or propylene glycol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. Water, ethanol or propylene glycol
  • suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied to the skin and / or the hair in a sufficient amount in the manner customary for cosmetics.
  • Cosmetic and dermatological preparations according to the invention can be present in various forms. So they can z.
  • oil-in-water oil-in-water
  • the preparation may contain cosmetic adjuvants conventionally used in this type of preparation, such as thickeners, emollients, humectants, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments containing the same Dyeing the composition itself or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics.
  • cosmetic adjuvants conventionally used in this type of preparation, such as thickeners, emollients, humectants, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments containing the same Dyeing the composition itself or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics.
  • Further objects of the present invention are a process for the preparation of a preparation, which is characterized in that at least one compound of formula I is mixed with residues as described above with a cosmetically or dermatologically suitable
  • preparations according to the invention can be prepared using techniques which are well known to the person skilled in the art.
  • the mixing may result in dissolution, emulsification or dispersion of the compound according to formula I in the carrier.
  • 3-Hydroxycoumarin derivatives I are preferably prepared by a 2-stage reaction starting from Aldhyden II according to known methods (Bioorg.Med.Chem., 2004, 12, 5611).
  • An aldehyde of the formula II reacts with N-acetylglycine III to give the intermediate IV, which hydrolyzes through an aqueous solution to the end product I.
  • the further active substances to be used according to the invention in addition to UV filters, also include aryloximes and parabens.
  • Parabens are 4-hydroxybenzoic acid esters which are used in free form or as sodium salts for the preservation of preparations in the field of food, cosmetics and pharmaceuticals.
  • the effect of the esters is directly proportional to the chain length of the alkyl radical, but conversely the solubility decreases with increasing chain length.
  • the esters are largely pH independent and operate in a pH range of 3.0-8.0.
  • the antimicrobial mechanism of action is based on damage to the microbial membranes by the surface activity of the PHB esters and on protein denaturation. In addition, interactions with coenzymes occur. The effect is directed against fungi, yeasts and bacteria.
  • the most important as preservatives parabens are methyl 4-hydroxybenzoate, ethyl 4-hydroxybenzoate, propyl 4-hydroxybenzoate, butyl 4-hydroxybenzoate.
  • 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime which is also referred to as HMLO, LPO or F5. Its suitability for use in cosmetic products is known for example from German patent application DE 41 16 123.
  • Preparations containing 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime are accordingly suitable for the treatment of skin diseases which are associated with inflammation. It is known that such preparations, for example, for the treatment of psoriasis, different forms of eczema, irritative and toxic dermatitis, UV dermatitis and other allergic and / or inflammatory diseases of the skin and the appendages can be used.
  • Compositions according to the invention which, in addition to the compounds mentioned, additionally contain an aryloxime, preferably 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime, 5 show surprising antiinflammatory suitability.
  • the included 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • Preparations preferably 0.01 to 10 wt .-% of the aryloxime, wherein it is particularly preferred if the preparation contains 0.05 to 5% by weight of aryloxime.
  • the substrates used were fungal tyrosinase and L-tyrosine or L-DOPA and compared with the reference compound.
  • the compounds I and tyrosinase (10 U) are pre-cooled in ice for 10 min and L-DOPA (4 mM) is added and kept at 37 0 C for 1 h.
  • the optical density of each experimentally determined point at 450 nm is measured against the corresponding reference without enzyme.
  • Kojic acid is used as a tyrosinase reference inhibitor.
  • the experimental results are shown in the following Table 1, expressed by the IC 50 value (ie, the concentration of each subject substance at which the tyrosinase activity is blocked by 50%).
  • antioxidant activity of the compounds of the invention is determined in comparison to the activity of conventional antioxidants.
  • antioxidant activity is meant the ability as hydrogen or electron donor to be able to intercept free radicals.
  • Ethanol prepared (0.025 g / L DPPH radicals). Aliquots of this solution are spiked with various concentrations of the compound to be tested. The extinction is measured at 515 nm, 25 ° C. and 1 cm, respectively.
  • reaction time needed to reach this value is given in the value TEC SO (in minutes).
  • the radical starter ABAP [2.2'-azobis (2-amidinopropane)] dihydrochloride ensures a constant rate of formation of peroxyl radicals.
  • ABAP which is per se water-soluble, is dispersed in SDS micelles.
  • Linoleic acid ice, ice - 9.12 octadecadienoic acid
  • the radicals cause the oxidation of linoleic acid to the isomer with conjugated double bonds. The formation of the conjugated double bond can be determined by increasing the absorbance at 236 nm become.
  • the ability of the antioxidant to inhibit the rate of formation is determined relative to the standard tocopherol (according to Pryor.WA, Cornicelli.JA, Devall.LJ., Tait.B., Trivedi.BKLJ., Witiak.DT, & Wu 1 M (1993 A rapid screening test to determine the antioxidant potencies of natural and synthetic antioxidants J Org Chem, 58, 3521-3532)
  • the relative antioxidant efficiency (RAE) of Ib and Ic is 0.25 and 0.43, respectively, which represents 25% and 43% of the tocopherol activity.
  • Type I compounds The depigmenting activity of Type I compounds is verified in vitro using a Reconstituted Human Tanned Epidermis Model (SkinEthics Laboratories).
  • 11 days old reconstituted human browned epidermal tissue are mixed with 5 ⁇ l of a phosphate buffer solution of the compounds I b and Ic.
  • a negative (pure phosphate buffer dose) and a positive sample are prepared for comparison. All cultures are incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 6 days. After treatment, all skin tissues are examined by visual inspection for cell morphology and cell activity. In addition, the melanin content is quantitatively determined by the so-called. Soluene ® extraction method (Perkin Elmer).
  • the skin tissues are pulled through this 360 ul Soluene ® and heated for 45 min at 100 0 C.
  • the optical density (OD) of the supernatant in 80 ⁇ l of the Soluene extract is measured three times at 490 nm. The results are shown in Table 4 below.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 3-Hydroxylcumarin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wobei R1 bis R4 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt aus -H, -OH, -OA, -A, -OCOA, R1 und R2 zusammen können -methylendioxy oder -ethylendioxy sein, A Alkyl oder R-substituiertes Alkylradikal, Phenyl oder R-substituiertes Phenylradikal zur Prophylaxe, Verbesserung des allgemeinen Hautzustandes und/oder Behandlung von Hautkrankheiten, insbesondere Hyperpigmentierung.

Description

Verwendung von 3-Hydroxycumarin-Derivaten
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 3-Hydroxycumarin- Derivaten zur Prophylaxe, Verbesserung des allgemeinen Hautzustandes und/oder Behandlung von Hautkrankheiten und zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung (Chloasma), Sommersprossen (Epheliden), Altersflecken (Lentigines), Sonnenflecken (Lentigo solaris) sowie umweltbedingter Hautalterung. Ferner betrifft die Erfindung Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an 3-Hydroxycumarin-Derivaten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische Zubereitungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken, post-inflammatorische Pigmentierungen (nach entzündlichen Prozessen) sowie auch umweltbedingter Hautalterung.
90% aller 50jährigen Frauen leiden an Pigmentflecken, aber die unschönen Tupfer, die sich vorwiegend an Dekollete und Händen zeigen, sind auch bei 40jährigen keine Seltenheit. Altersflecken entwickeln sich aber auch bei Frauen, die regelmäßig die Pille einnehmen, während der Schwangerschaft oder durch UV-Licht. Sonnen- und Altersflecken treten bei Frauen häufiger auf wie bei Männern. Altersflecken sind völlig harmlos und zeigen auch nach Jahren keine Tendenz zur bösartigen Umwandlung.
Haut- und Haarfarbe sind abhängig vom Gehalt, Größe und Typ des Melanins (einem stickstoffhaltigen dunklen Farbstoff) welches aus Melanozyten, den zur Melaninbildung befähigten Zellen, produziert wird. Ausgehend von Tyrosin und der Hilfe von verschiedenen Melanozyten spezifischen Enzymen wie Tyrosinase oder Tyrosinase-verwandten Proteinen, wird Melanin innerhalb der Melanosomen produziert, mit anschließender Umwandlung der Melanosomen in Keratinozyten. Obwohl das Melanin in der Haut ein geeigneter Schutz gegen UV- Strahlung ist, kann dunklere oder überpigmentierte Haut, wie schon erwähnt, die Schönheit beeinflussen und zu ernsthaften ästhetischen Problemen führen. Hyperpigmentierte Hautbedingungen oder Läsionen enthalten Melasma (auch Chloasma genannt), d.h. unregelmäßig gestaltete gelblich-braune Flecken. Generell unterscheidet man bei Pigmentflecken zwischen Sommersprossen (Epheliden), Altersflecken (Lentigines), sogenannten Alterswarzen (Verrucae seborrhoicea) und einer Hyperpigmentierung (z.B. Chloasma oder Melasma) und sehr häufig spielt die Sonne hier eine wichtige Rolle. Zu Sommersprossen neigen vor allem Menschen mit sehr heller Haut und rötlichen Haaren. Hyperpigmentierung (Chloasma) findet man hingegen häufig bei jenen Frauen, die regelmäßig ihrem Körper Östrogene zuführen. Vorbeugen kann man vor allem durch regelmäßigen Sonnenschutz mit einem hohen Lichtschutzfaktor. Ist es aber einmal passiert, so bieten sich verschiedene Möglichkeiten wie Laser, Dermabrasio oder andere elektrochirurgische Verfahren sowie sogenannte Bleichcremes an, um die unschönen Altersflecken zu entfernen. Letztere Alternative (Bleichcremes) hat den Vorteil, dass sie für den Patienten wesentlich kostengünstiger als die elektrochirurgischen Verfahren ist.
Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen herzustellen, die die Fähigkeit zur Hautaufhellung besitzen. Eine große Zahl von Verbindungen mit hautaufhellender Wirkung zur Behandlung von Pigmentflecken ist auf dem Markt verfügbar. Unter anderem sind dies Verbindungen wie Kojisäure, Arbutin, Aloesin oder Rucinol, die die Melaminproduktion in der Haut unterbinden. Sie verzögern die Umwandlung von Tyrosin in Melanin durch Blockade des Enzyms Tyrosinase. Diese Verbindungen haben jedoch eine Reihe von Nachteilen, wie z.B. geringe Depigmentierungs-Effizienz, Nebenwirkungen wie Hautirritationen oder Hautexfoliation (Hautabschälung), Zellschädigungen, geringe Hautdurchdringung oder geringe Haltbarkeit der Formulierungen. Daher ist ein Bedürfnis nach neuen Hautaufhellern mit höherer Effektivität vorhanden.
Überraschenderweise ist nun gefunden worden, dass bestimmte 3- Hydroxycumarin-Derivate der Formel I exzellente Hautaufheller- Eigenschaften besitzen. Sie unterbinden die Synthese von Melanin, verhindern die Melanin-Überproduktion und sind somit zur Behandlung von Pigmentflecken aller Art geeignet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze
Figure imgf000004_0001
(i)
oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der
Formeln I, wobei
Ri bis R4 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt aus -H, -OH, -OA, -A, -OCOA
Ri und R2 zusammen können -methylendioxy oder -ethylendioxy sein,
A Alkyl oder R-substituiertes Alkylradikal, Phenyl oder R- substituiertes Phenylradikal zur Prophylaxe, Verbesserung des allgemeinen Hautzustandes und/oder
Behandlung von Hautkrankheiten. Grundsätzlich sind im Sinne der vorliegenden Erfindung von der Bezeichnung „Verbindung nach Formel I" auch die Salze der Verbindungen nach Formel I umfasst. Zu den bevorzugten Salzen gehören dabei insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze sowie Ammonium-Salze, insbesondere jedoch Natrium- und Kalium-Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel I gemäß Anspruch 1 sowie mindestens einen weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff und mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger.
Weiter haben erfindungsgemäße Zubereitungen auch antioxidative Eigenschaften, welches sich im DPPH-Assay in einer hohen antiradikalischen Effizienz (AE) äußert. So eignen sich die erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen nach Formel I als Antioxidationsmittel mit schneller Wirkung bzw. zur Herstellung einer Zubereitung mit Antioxidantien.
Die antioxidanten Wirkungen der Verbindungen gemäß Formel I können beispielsweise mit dem 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl(DPPH)-Assay gezeigt werden. 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl ist ein in Lösung stabiles freies Radikal. Das ungepaarte Elektron führt zu einer starken Absorptionsbande bei 515 nm, die Lösung ist dunkel-violett gefärbt. In Gegenwart eines Radikalfängers wird das Elektron gepaart, die Absorption verschwindet und die Entfärbung verläuft stöchiometrisch unter
Berücksichtigung der aufgenommenen Elektronen. Gemessen wird die
Extinktion im Photometer. Die antiradikalische Eigenschaft der zu testenden Substanz wird bestimmt, indem man die Konzentration ermittelt, bei der 50 % des eingesetzten 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyls mit dem Radikalfänger reagiert haben. Ausgedrückt wird diese Konzentration als EC50, ein Wert, der unter den gegebenen Messbedingungen als Substanzeigenschaft zu betrachten ist. Verglichen wird die untersuchte Substanz mit einem Standard (z.B. Tocopherol). Der EC5o-Wert ist dabei ein Maß für die Kapazität der jeweiligen Verbindung Radikale zu fangen. Je niedriger der EC50-Wert ist, desto höher ist die Kapazität Radikale zu fangen. Im Sinne dieser Erfindung wird von einer großen oder hohen Kapazität Radikale zu fangen gesprochen, wenn der ECso-Wert niedriger als der von Tocopherol.
Ein weiterer wichtiger Aspekt für die Wirkung der Antioxidantien ist die Zeit in der dieser ECso-Wert erreicht wird. Diese Zeit gemessen in Minuten ergibt den TEc5o-Wert, der eine Aussage über die Geschwindigkeit zulässt, mit der diese Antioxidantien Radikale fangen.
Dabei kann es erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sein, schnell wirkende Antioxidantien mit solchen mit langsamer oder zeitverzögerter Wirkung zu kombinieren. Dabei sind typische Gewichtsverhältnisse der schnell wirkenden Antioxidantien zu zeitverzögert wirkenden Antioxidantien im Bereich 10:1 bis 1:10, vorzugsweise im Bereich 10:1 bis 1 :1 und für hautschützende Zubereitungen insbesondere bevorzugt im Bereich 5:1 bis 2:1. In anderen erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugten Zubereitungen kann es im Sinne einer Wirkungsoptimierung allerdings von Vorteil sein, mehr zeitverzögert wirkende Antioxidantien als schnell wirkende Antioxidanten vorliegen. Typische Zusammensetzungen zeigen dann Gewichtsverhältnisse der schnell wirkenden Antioxidantien zu zeitverzögert wirkenden Antioxidantien im Bereich 1 :1 bis 1 :10, vorzugsweise im Bereich 1 :2 bis 1 :8.
Bevorzugte Verwendungen von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder einer Zubereitung enthaltend jeweils eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 sind dabei erfindungsgemäß insbesondere die Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken sowie umweltbedingter Hautalterung.
Bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass Ri bis R4 für H und/oder OH steht. Insbesondere ist die Verwendung von 3-Hydroxylcumarin-Derivaten ausgewählt aus den Verbindungen mit den Formeln Ia bis Ie bevorzugt:
Figure imgf000007_0001
Besonders bevorzugt ist dabei die Verbindung mit der Formel I b, nämlich 3,6-Dihydroxycumarin.
Ähnliche Anwendungen strukturell verwandter Verbindungen sind aus der Literatur bekannt:
Aus WO 90/08529 sind 7-Alkoxycumarin-Derivate bekannt, die als Photochemotherapeutika die epidermalen Wachstumsrezeptoren hemmen und somit bei der Behandlung von Psoriasis, Ekzemen und Hautkrebs eingesetzt werden können.
Aus WO92/13852 sind Benzopyran-Derivate bekannt, die als antiallergische Wirkstoffe gegen Arteriosklerose, Krebs, Immunerkrankungen, Diabetes, Haut- und Augenerkrankungen etc. eingesetzt werden können.
Aus JP 08092086 sind Benzopyran-Derivate bekannt, die zur Behandlung von atopischer Dermatitis verwendet werden können. Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß üblicherweise in Mengen von 0.01 bis 20 Gew.%, vorzugsweise in Mengen von 0.1 bis 10 Gew.% eingesetzt. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der
Zubereitung entsprechend auszuwählen.
Die schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen kann verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder mehrere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet, geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei mindestens einem weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff um ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine.
Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D.L-Camosin, D- Carnosin, L-Camosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathionin- sulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmi- tinsäure, Phytinsäure, Lactofeπϊn), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, BiIi- rubin, Biliverdin, EDTA1 EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutin- säure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfuryliden- glucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydro- guajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO1 ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)- Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherol- extrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbin- säure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-
Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM) oder
Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B.
Oxynex® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formeln I und Il in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von
100:1 bis 1 :100 eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Retionol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B-i), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol
(Vitamin D2), Vitamin E, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Toco- pherolhydrogensuccinat, Vitamin K1, Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin Bi), Nicotinsäure (Niacin), Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin B12) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α- Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der Formel I überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101-108. Es wird dort beobachtet, dass
Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin, Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. CA. Rice-Evans, N.J. Miller,
G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). K. Lemanska,
H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E. M. F. Soffers,
I. M. C. M. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001 , 31 (7), 869-881 untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von
Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Geeignete Antioxidantien sind weiter Verbindungen der Formel V
Figure imgf000011_0001
wobei R1 bis R10 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus
H
OR 11 geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Ci- bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres
Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die
Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder
C3- bis Cio-Cycloalkylgruppen und/oder C3- bis Ci2-
Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2V
Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können, wobei alle OR11 unabhängig voneinander stehen für
- OH
- geradkettige oder verzweigte Cr bis C2o-Alkyloxygruppen, - geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o- Alkenyloxygruppen,
- geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o- Hydroxyalkoxygruppen, wobei die Hydroxygruppe(n) an ein primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome der Kette gebunden sein können und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder
C3- bis Cio-Cycloalkyloxygruppen und/oder C3- bis C12- Cycloalkenyloxygruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können und/oder,
- Mono- und/oder Oligoglycosylreste, mit der Maßgabe, dass mindestens 4 Reste aus R1 bis R7 stehen für OH und dass im Molekül mindestens 2 Paare benachbarter Gruppen -OH vorliegen,
- oder R2, R5 und R6 für OH und die Reste R1 , R3, R4 und R7"10 für H stehen, wie sie in der älteren Deutschen Patentanmeldung DE 10244282.7 beschrieben sind.
Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein Antioxidans sind dabei neben den oben genannten Vorteilen insbesondere die antioxidante Wirkung und die gute Hautverträglichkeit. Zusätzlich sind bevorzugte der hier beschriebenen Verbindungen farblos oder nur schwach gefärbt und führen so nicht oder nur in geringer Weise zu Verfärbungen der Zubereitungen. Zudem vereinigen die Verbindungen nach Formel V im Molekül antioxidative Eigenschaften mit UV-Absorption im UV-A- und/oder -B-Bereich. Bevorzugt sind daher auch Zubereitungen enthaltend zumindest eine Verbindung der Formel V, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens zwei benachbarte Reste der Reste R1 bis R4 stehen für OH und mindestens zwei benachbarte Reste der Reste R5 bis R7 stehen für OH. Insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten zumindest eine Verbindung der Formel V, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens drei benachbarte Reste der Reste R1 bis R4 stehen für OH, wobei vorzugsweise die Reste R1 bis R3 für OH stehen.
Damit die Verbindungen der Formel I ihre positive Wirkung auf die Haut besonders gut entwickeln können, kann es bevorzugt sein die Verbindungen der Formel I in tiefere Hautschichten eindringen zu lassen. Dazu stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Zum einen können die Verbindungen der Formel I eine ausreichende Lipophilie aufweisen, um durch die äußere Hautschicht in epidermale Schichten vordringen zu können. Als weitere Möglichkeit können in der Zubereitung auch entsprechende Transportmittel, beispielsweise Liposomen, vorgesehen sein, die einen Transport der Verbindungen der Formeln I und Il durch die äußeren Hautschichten ermöglichen. Schließlich ist auch ein systemischer Transport der Verbindungen der Formel I denkbar. Die Zubereitung wird dann beispielsweise so gestaltet, dass sie für eine orale Gabe geeignet ist.
Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden.
Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen enthalten neben den Verbindungen der Formel I auch UV-Filter, die UV-Strahlung im UV-A und/oder UV-B-Bereich absorbieren.
Bei Einsatz der als UV-A-Filter insbesondere bevorzugten Dibenzoylmethanderivate in Kombination mit den Verbindungen der Formel I ergibt sich ein zusätzlicher Vorteil: Die UV-empfindlichen Dibenzoylmethanderivate werden durch die Anwesenheit der Verbindungen der Formel I zusätzlich stabilisiert. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Stabilisierung von Dibenzoylmethanderivaten in Zubereitungen.
Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.
Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD), Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z.B. Mexoryl® SW)1 N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder (2-Oxobom-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder 4- Isopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex® 2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS), A- Isopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder 3,3,5- Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS)1 4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, 4- (Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),
Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232), 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B. Neoheliopan® AP) oder 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6- sulfonsäure;
und weitere Substanzen wie
- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR), - 3,3'-(1 ,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo-[2.2.1]hept- 1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und - 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150)
- 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z.B. Uvinul®UVA Plus, Fa. BASF).
Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 8 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B.
- 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyl-1- (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z.B. Silatrizole®), - 4,4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5- triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb® HEB),
- α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)-propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n » 60) (CAS-Nr. 207 574- 74-1)
- 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1 )
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7) und
- 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)- 1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6). - 4,4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb® HEB),
Weitere geeignete UV-Filter sind auch Methoxyflavone entsprechend der älteren Deutschen Patentanmeldung DE 10232595.2.
Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 15 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Als anorganische UV-Filter bzw. anorganische Pigmente sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex®T-AQUA), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 - 10 %, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet. Bevorzugte Verbindungen mit UV-filternden Eigenschaften sind 3-(4'- Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)- pro-pan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxy- benzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl-cyclo-hexyl- salicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl-hexylester, 2-Cyano-3,3- di-phenyl-acrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfon- säure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze.
Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.
Optimierte Zusammensetzungen können beispielsweise die Kombination der organischen UV-Filter 4'-Methoxy-6-hydroxyflavon mit 1-(4-tert- Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion und 3-(4'-
Methylbenzyliden)-dl-kampfer enthalten. Mit dieser Kombination ergibt sich ein Breitbandschutz, der durch Zusatz von anorganischen UV-Filtern, wie Titandioxid-Mikropartikeln noch ergänzt werden kann.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgenden Vorteile:
- Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe
UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.
- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch
Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, welche die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.
- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene
Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.
Daher ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben. Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel I wird weiter unten beschrieben. Eine oder mehrere 3-Hydroxycumarin-Derivate der Formel I können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten- Lösungen oder Lösungen geeignet.
Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Öle, Aerosole, Sprays oder auch Sticks. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel, Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milch- zucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Iso- propanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäure- ester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxy- ethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Wasser-in-ÖI-in-Wasser
(W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z.B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvanten enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien. Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens eine Verbindung der Formel I mit Resten wie oben beschrieben mit einem kosmetisch oder dermatologisch geeigneten Träger vermischt wird, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der Verbindung gemäß Formel I in dem Träger zur Folge haben.
3-Hydroxycoumarin-Derivate I werden bevorzugt nach einer 2- Stufenreaktion ausgehend von Aldhyden Il nach bekannten Methoden hergestellt (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5611). Ein Aldehyd der Formel Il reagiert mit N-Acetylglycin III zum Zwischenprodukt IV, welches durch eine wässrige Lösung zum Endprodukt I hydrolysiert.
Figure imgf000021_0001
IV
Figure imgf000021_0002
Schema 1 Durch ihre Wirkung eignen sich Verbindungen der Formel I auch als Arzneimittelwirkstoffe.
Zu den erfindungsgemäß weiteren einzusetzenden Aktivsubstanzen zählen neben UV-Filtern, auch Aryloxime und Parabene.
Parabene sind 4-Hydroxybenzoesäureester, die in freier Form oder als Natrium-Salze zur Konservierung von Zubereitungen im Bereich der Nahrungsmittel, Kosmetik und Arzneimittel verwendet werden. Die Wirkung der Ester ist direkt proportional zur Kettenlänge des Alkyl-Restes, umgekehrt nimmt jedoch die Löslichkeit mit steigender Kettenlänge ab. Als nicht dissoziierende Verbindungen sind die Ester weitgehend pH-Wert- unabhängig und wirken in einem pH-Bereich von 3,0-8,0. Der antimikrobielle Wirkmechanismus beruht auf einer Schädigung der Mikrobenmembranen durch die Oberflächenaktivität der PHB-Ester sowie auf der Eiweiß-Denaturierung. Daneben treten Interaktionen mit Coenzymen auf. Die Wirkung richtet sich gegen Pilze, Hefen und Bakterien. Die als Konservierungsmittel wichtigsten Parabene sind 4- Hydroxybenzoesäuremethylester, 4-Hydroxybenzoesäureethylester, 4- Hydroxybenzoesäurepropylester, 4-Hydroxybenzoesäurebutylester.
Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5-methyllauro- phenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift DE 41 16 123 bekannt. Zubereitungen, die 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, geeignet. Es ist bekannt, dass derartige Zubereitungen z.B. zur Therapie der Psoriasis, unterschiedlicher Ekzemformen, irritativer und toxischer Dermatitis, UV-Dermatitis sowie weiterer allergischer und/oder entzündlicher Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde verwendet werden können. Erfindungsgemäße Zubereitungen, die neben den genannten Verbindungen zusätzlich ein Aryloxim, vorzugsweise 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim, enthalten, 5 zeigen überraschende antiinflammatorische Eignung. Dabei enthalten die
Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryloxim enthält.
10 Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1 :
. Herstellung von 3,6-Dihydroxycoumarin Ib
Zu 29.0 mmol (4.0 g) 2,5-Dihydroxybenzaldehyd IIb und 42.7 mmol (5.0 g) N-Acetylglycin III in 20 ml Essigsäureanhydrid werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 52.4 mmol (4.3 g) Natriumacetat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und Eiswasser hinzugefügt. Das enstehende Präzipitat wird gefiltert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, so dass 6.3 g (63% Ausbeute) der Verbindung IVb entstehen.
Eine Lösung bestehend aus 18.9 mmol (4.15 g) der Verbindung IVb in 180 _,- ml 3M HCl und 8 ml Essigsäure werden 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und Eiswasser wird hinzugefügt. Das entstandene Präziptat wird gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ensteht 3.1 g (= 92 % Ausbeute) des Produktes Ib.
30 Beispiel 2:
- Hemmung des Enzyms Tyrosinase
Die Wirkung der Verbindungen nach Formel I als Hautaufheller wird geprüft durch Ihre Fähigkeit das Enzym Tyrosinase zu hemmen und damit die Melanin-Synthese zu unterbinden.
Um die hemmende Wirkung der Verbindungen der Formel I gegenüber Tyrosinase zu zeigen, wurden als Substrate Pilz-tyrosinase und L-Tyrosin oder L-DOPA verwendet und mit der Referenz-Verbindung verglichen.
- Tyrosinase-Versuch
Die Verbindungen I und Tyrosinase (10 U) werden 10 Min. in Eis vorgekühlt und L-DOPA (4 mM) zugefügt und für 1 h auf 370C gehalten. Es wird die optische Dichte jedes experimentell ermittelten Punktes bei 450 nm gegenüber der entsprechenden Referenz ohne Enzym gemessen. Kojicsäure wird als Tyrosinase-Referenz-Inhibitor benutzt. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt, ausgedrückt durch den IC 50-Wert (d.h. die Konzentration der jeweiligen Versuchssubstanz bei der die Tyrosinase-Aktivität um 50% blockiert ist).
Figure imgf000024_0001
Tab. 1 Tyrosinase-Versuchsergebnisse
Beispiel 3:
Antioxidante Eigenschaften
Die antioxidante Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Vergleich zu der Aktivität von üblichen Antioxidantien bestimmt. Unter antioxidanter Aktivität wird dabei die Fähigkeit verstanden als Wasserstoff- oder Elektronen-Donor zu fungieren und so freie Radikale abfangen zu können.
DPPH-Assay
Es wird eine Stammlösung von 2,2-Diphenyl-i-pikrylhydrozyl (DPPH) in
Ethanol hergestellt (0,025 g/L DPPH-Radikale). Aliquots dieser Lösung werden mit verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Verbindung versetzt. Es wird bei 515 nm, 250C und 1 cm jeweils die Extinktion gemessen.
Als EC50 wird der Wert ermittelt, bei dem noch 50% der ursprünglichen
DPPH-Radikal-Konzentration vorliegt. Je kleiner dieser Wert ist, desto höher ist die entsprechende antioxidante Aktivität.
Die Reaktionszeit, die benötigt wird, um diesen Wert zu erreichen wird in dem Wert TECSO angegeben (in Minuten).
Tabelle 2: Er ebnisse des DPPH-Assa
Figure imgf000025_0001
Beispiel 4: Lipid-Assay
Der Radikalstarter ABAP [2.2'-azobis (2-amidinopropan)] dihydrochlorid sorgt für eine konstante Bildungsrate von Peroxylradikalen. ABAP, das an sich wasserlöslich ist, wird in SDS-Micellen dispergiert. Linolsäure (eis, eis - 9,12 Octadecadiensäure) wird ebenfalls in SDS-Micellen dispergiert. Die Radikale verursachen die Oxidation von Linolsäure zum Isomer mit konjugierten Doppelbindungen. Die Bildung der konjugierten Doppelbindung kann durch Zunahme der Extinktion bei 236 nm bestimmt werden. Die Fähigkeit des Antioxidans zur Hemmung der Bildungsrate wird relativ zum Standard Tocopherol bestimmt (nach Pryor.W.A., Cornicelli.JA, Devall.LJ., Tait.B., Trivedi.B.K.LJ., Witiak.D.T., & Wu1M. (1993) A rapid Screening test to determine the antioxidant potencies of natural and synthetic antioxidants. J Org Chem, 58, 3521-3532)
Die Mittelwerte der Extinktionsänderungen/min von Referenz, Aktivsubstanzen werden bestimmt, die prozentuale Hemmung errechnet und der Wert auf Tocopherol (Standard) normiert. Tab.3:
Figure imgf000026_0001
Der Wert für die relative antioxidative Effizienz (RAE) von Ib und Ic beträgt jeweils 0.25 und 0.43, das bedeutet 25% und 43% der Aktivität von Tocopherol.
Beispiel 5:
Depigmentierungsaktivität auf der Haut
Die Depigmentierungsaktivität von Verbindungen des Typs I werden in vitro überprüft durch Anwendung eines Reconstituted Human Tanned Epidermis Modell (SkinEthics Laboratories).
11 Tage altes rekonstituiertes humanes gebräuntes Epidermalgewebe (Größe 0.5 cm2) werden mit 5μl einer Phosphatpuffer-Lösung der Verbindungen I b und Ic versetzt. Parallel dazu werden eine Negativ- (reine Phosphat-Puffer Dosis) und eine Positiv-Probe (tägl. Dosis von 1 μl of Melanex Duo (Laboratories Pharmasciences)) zum Vergleich erstellt. Alle Kulturen werden bei 37 0C und 5% CO2 für 6 Tage inkubiert. Nach der Behandlung werden alle Hautgewebe durch visuelle Begutachtung bezüglich der Zellmorphologie und Zellaktivität untersucht. Zusätzlich wird der Melaningehalt quantitativ durch die sog. Soluene® Extraktionsmethode (Perkin Eimer) bestimmt. Die Hautgewebe werden hierfür durch 360 μl Soluene® gezogen und 45 min lang auf 100 0C erhitzt. Die optische Dichte (OD) des Überstandes in 80 μl des Soluene Extraktes wird dreimal bei 490 nm gemessen. Die Ergebnisse sind der folgenden Tabelle 4 dargestellt.
Tab. 4:
OD (490 nm) Pigmentierung: %
Kontrolle
Negative Kontrolle 0.155 +/-001 100% +/-0.46%
Kojisäure 1% 0.115 +/-002 74.43% +/-1.12% Melanex duo Ib 0.01 % 0.124 +/-0.013 80.04% +/-8.62%
Ib 0.002% 0.130 +/-0.013 84.14% +/-8.26%
Ic 0.01 % 0.132 +/-0.007 85.22% +/-4.77%
Beispiel 6:
Herstellung von 3,7-Dihydroxycumarin Ic
Zu 36.2 mmol (5.0 g) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd Hc und 54.6 mmol (6.4 g) N-Acetylglycin III in 20 ml Essigsäureanhydrid werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 54.3 mmol (4.5 g) Natriumacetat zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und Eiswasser hinzugefügt. Das enstehende Präzipitat wird gefiltert, mit Ethanol/ Wasser gewaschen und getrocknet, so dass 4.0 g (42 % Ausbeute) der Verbindung IVc entstehen. Beispiel 7:
Herstellung von 3,5,7-Trihydroxycumarin Id
Zu 32.4 mmol (5.0 g) 2,4,6-Trihydroxybenzaldehyd Hd und 48.7 mmol (5.7 g) N-Acetylglycin III in 20 ml Essigsäureanhydrid werden bei
Raumtemperatur unter Schutzgas 48.7 mmol (4.0 g) Natriumacetat zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und Eiswasser hinzugefügt. Das enstehende Präzipitat wird gefiltert, mit Ethanol/ Wasser gewaschen und getrocknet, so dass 5.8 g der Verbindung IVd entstehen.
Eine Lösung von 15.7 mmol (5 g) der Verbindung Ivd werden 6 h lang in
150 ml HCl (2M) unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf
Raumtemperatur gekühlt und Eiswasser hinzugefügt. Das entstehende
Endprodukt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute 36 % der Verbindung Id).
Beispiel 8:
Herstellung von 3,6,7-Trihydroxycumarin Ie Zu 29.2 mmol (4.5 g) 2,4,6-Trihydroxybenzaldehyd He und 48.7 mmol (5.7 g) N-Acetylglycin III in 20 ml Essigsäureanhydrid werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 48.7 mmol (4.0 g) Natriumacetat zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und Eiswasser hinzugefügt. Das enstehende Präzipitat wird gefiltert, mit Ethanol/ Wasser gewaschen und getrocknet, so dass 8.7 g der Verbindung IVe entstehen. Eine Lösung von 7.6 g der Verbindung IVe werden einen Tag lang in 120 ml HCl (3M) unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und Eiswasser hinzugefügt. Das entstehende Endprodukt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute 1.85 g = 40 % der Verbindung Ie).

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von 3-Hydroxycumarin-Derivaten der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze
Figure imgf000029_0001
(i)
oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, wobei
Ri bis R4 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt aus -H, -OH1 -OA, -A, -OCOA
Ri und R2 zusammen können -methylendioxy oder -ethylendioxy sein,
A Alkyl oder R-substituiertes Alkylradikal, Phenyl oder R- substituiertes Phenylradikal zur Prophylaxe, Verbesserung des allgemeinen Hautzustandes und/oder Behandlung von Hautkrankheiten.
2. Verwendung von 3-Hydroxycumarin-Derivaten nach Anspruch 1 oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken, Sonnenflecken sowie umweltbedingter Hautalterung.
3. Verwendung von 3-Hydroxycumarin-Derivaten nach Anspruch 1 oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Aufhellung menschlicher Haut.
4. Verwendung mindestens eines 3-Hydroxycumarin-Derivates der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ri bis R4 für H und/oder OH stehen.
5. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den 3-Hydroxycumarin-Derivaten nach der Formel 1 jeweils um eine Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen mit den Formeln Ia bis Id handelt:
Figure imgf000030_0001
6. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als Antioxidans.
7. Verwendung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die kosmetische oder dermatologische Formulierung mindestens eine Substanz enthält, die UV-Strahlung im UV-A und/oder UV-B-Bereich absorbiert.
8. Verwendung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die kosmetische oder dermatologische Formulierung anorganische Pigmente enthält, die als UV-Filter- Substanzen dienen.
9. Zubereitung enthaltend mindestens ein 3-Hydroxycumarin-Derivat nach Formel I gemäß Anspruch 1 , sowie mindestens einen weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff und mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger.
10. Zubereitung nach Anspruch 9 enthaltend zumindest ein 3- Hydroxycumarin-Derivat der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitungen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I in einer Menge von 0.01 bis 20 Gew.%, vorzugsweise in einer Menge von
0.1 bis 10 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthalten.
11.Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei mindestens einem weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff um ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine handelt.
12. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie schnell und langsam wirkende
Antioxidantien in einem Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10 enthält.
13. Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie schnell und langsam wirkende Antioxidantien in einem Verhältnis von 1 : 2 bis 1 : 8 enthält.
14. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie weitere Aktivsubstanzen ausgewählt aus UV-Filtern, Aryloximen und Parabenen enthält.
15. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zubereitung einen oder mehrere UV-Filter enthält, die vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe, die 3-(4'-Methyl- benzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)pro- pan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxyben- zophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl-cyclohexylsali- cylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-di- phenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfon- säure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze enthält.
16. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-Hydroxycumarin-Derivat der Formel I nach Anspruch 1 mit einem kosmetisch oder dermatologisch geeignetem Träger vermischt wird.
PCT/EP2006/006445 2005-07-27 2006-07-03 Verwendung von 3-hydroxycumarin-derivaten WO2007012379A2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005035682 2005-07-27
DE102005035682.6 2005-07-27
US70299105A 2005-07-28 2005-07-28
DE60/702,991 2005-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2007012379A2 true WO2007012379A2 (de) 2007-02-01
WO2007012379A3 WO2007012379A3 (de) 2007-03-22

Family

ID=37395985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/006445 WO2007012379A2 (de) 2005-07-27 2006-07-03 Verwendung von 3-hydroxycumarin-derivaten

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2007012379A2 (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1230926A1 (de) * 1999-10-14 2002-08-14 The Nisshin Oil Mills, Ltd. Hautpflege-, alterungsschutz- und hautbleichmittel und externe hautzubereitungen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1121226A (ja) * 1997-07-02 1999-01-26 Shiyuu Uemura Keshohin:Kk メラニン産生抑制皮膚外用剤
JP4658512B2 (ja) * 2004-04-27 2011-03-23 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体及び該誘導体を含有するメイラード反応阻害剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1230926A1 (de) * 1999-10-14 2002-08-14 The Nisshin Oil Mills, Ltd. Hautpflege-, alterungsschutz- und hautbleichmittel und externe hautzubereitungen

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AIHARA K ET AL: "3 HYDROXYCOUMARINS FIRST DIRECT PREPARATION FROM COUMARINS USING A COPPER-ASCORBIC ACID-OXYGEN SYSTEM AND THEIR POTENT BIOACTIVITIES" BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, Bd. 168, Nr. 1, 1990, Seiten 169-175, XP009075141 ISSN: 0006-291X *
BAILLY F ET AL: "Antioxidant properties of 3-hydroxycoumarin derivatives" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, Bd. 12, Nr. 21, 1. November 2004 (2004-11-01), Seiten 5611-5618, XP004588165 ISSN: 0968-0896 in der Anmeldung erw{hnt *
DATABASE EPODOC EUROPEAN PATENT OFFICE, THE HAGUE, NL; XP002408206 & JP 2005 314240 A (NIPPON ZOKI PHARMACEUTICAL CO) 10. November 2005 (2005-11-10) *
DATABASE EPODOC EUROPEAN PATENT OFFICE, THE HAGUE, NL; XP002408207 & JP 11 021226 A (SHIYUU UEMURA KESHOHIN KK) 26. Januar 1999 (1999-01-26) *
PODHAISKY H-P: "SKIN ANTIOXIDANTS: ASSESSMENT OF THERAPEUTIC VALUE" EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, ASHLEY PUBLICATIONS, GB, Bd. 13, Nr. 7, 1. Juli 2003 (2003-07-01), Seiten 969-977, XP009068840 ISSN: 1354-3776 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007012379A3 (de) 2007-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2454394C2 (ru) Антиоксиданты
EP1508327B1 (de) Verwendung von 5,7-Dihydroxy-2-methylchromen-4-on zur Hautpflege
EP1400579A2 (de) Zubereitung mit antioxidanten Eigenschaften
EP1893207B1 (de) Verwendung von substituierten piperazin- und morpholinderivaten
EP1382329A1 (de) Lichtschutzmittel enthaltend ein Flavonoid
EP1979337B1 (de) Chromen-4-on-derivate als selbstbräunungssubstanz
WO2009021589A1 (de) Tyrosinaseinhibitoren
EP2134732B1 (de) [(4-oxo-4h-chromen-3-yl)-hydroxymethyl]- oder [(4-oxo-4h-chromen-3-yl)-methyl]-phosphonsäurederivate
DE102007013366A1 (de) Verwendung von Chroman-4-on-Derivaten
WO2009089880A1 (de) Zubereitung enthaltend chroman-2-on-derivate
EP1909919B1 (de) Flavonoide als synergisten zur verstärkung der wirkung von selbstbräunungssubstanzen
EP2720758A2 (de) Extrakte aus eugenia uniflora
EP1890672B1 (de) Verwendung von chromonderivaten
WO2007012379A2 (de) Verwendung von 3-hydroxycumarin-derivaten
DE102006030328A1 (de) Triosen und Tetrosen zur Verstärkung der Wirkung von Hautaufhellern
WO2013020624A1 (de) Extrakte aus tradescantia virginiana
WO2007057091A1 (de) Flavonsulfate und ihre verwendung als antioxidantien
WO2009021590A1 (de) Tyrosinaseinhibitoren
WO2012065680A2 (de) Dihydroxyfumarsäure-derivate und deren verwendung zur hautaufhellung

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06776112

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2