Zubereitung enthaltend Chroman-2-on-Derivate
Die Erfindung betrifft eine Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
R1 bis R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, Y, OCOA oder NHCOA bedeuten,
R4 H, A, Y\ OCOA oder NHCOA bedeutet,
R2R3 oder R1R4 jeweils unabhängig voneinander zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,
A jeweils unabhängig voneinander eine gesättigte oder ungesättigte, lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 18 C-Atomen bedeutet, die auch durch OH, O-Alkyl, CO-Alkyl, COOH, COO-Alkyl, NH2,
NH-Alkyl, N(Alkyl)2, NHCO-Alkyl, CONH2, CONH-Alkyl, sulfonat,
OSi(Alkyl)3, F, Cl oder Br substituiert sein kann,
Y OH, OA, COA, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CONH2,
CONHA, sulfonat, silyloxy, F, Cl, oder Br bedeutet,
Y1 OA, COA, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CONH2, CONHA, sulfonat, OSi(A)3, F, Cl, oder Br bedeutet und
Alkyl eine gesättigte oder ungesättigte, lineare, verzweigte oder cyclische
Alkylgruppe mit 1 bis 18 C-Atomen bedeutet, oder ihre Salze oder Solvate und deren Verwendung sowie ausgewählte
Verbindungen der Formel I.
Die Chroman-2-one der Formel I sind insbesondere Tyrosinaseinhibitoren, geeignet zur Aufhellung menschlicher Haut oder zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken, Sonnenflecken sowie umweltbedingter Hautalterung.
Haut- und Haarfarbe sind abhängig vom Gehalt, Größe und Typ des
Melanins (einem stickstoffhaltigen dunklen Farbstoff) welches aus Melanozyten, den zur Melaninbildung befähigten Zellen, produziert wird. Ausgehend von Tyrosin und der Hilfe von verschiedenen Melanozyten spezifischen Enzymen wie Tyrosinase oder Tyrosinase-verwandten Proteinen, wird Melanin innerhalb der Melanosomen produziert, mit anschließender Umwandlung der Melanosomen in Keratinozyten.
Obwohl das Melanin in der Haut ein geeigneter Schutz gegen UV-Strahlung ist, kann dunklere oder überpigmentierte Haut, wie schon erwähnt, die Schönheit beeinflussen und zu ernsthaften ästhetischen Problemen führen. Hyperpigmentierte Hautbedingungen oder Läsionen enthalten Melasma (auch Chloasma genannt), d.h. unregelmäßig gestaltete gelblich-braune Flecken.
Generell unterscheidet man bei Pigmentflecken zwischen Sommersprossen (Epheliden), Altersflecken (Lentigines), sogenannten Alterswarzen (Verrucae seborrhoicea) und einer Hyperpigmentierung (z.B. Chloasma oder Melasma) und sehr häufig spielt die Sonne hier eine wichtige Rolle. Zu Sommersprossen neigen vor allem Menschen mit sehr heller Haut und rötlichen Haaren. Hyperpigmentierung (Chloasma) findet man hingegen häufig bei jenen Frauen, die regelmäßig ihrem Körper Östrogene zuführen.
Vorbeugen kann man vor allem durch regelmäßigen Sonnenschutz mit einem hohen Lichtschutzfaktor. Ist es aber einmal passiert, so bieten sich verschiedene Möglichkeiten wie Laser, Dermabrasio oder andere elektrochirurgische Verfahren sowie sogenannte Bleichcremes an, um die unschönen Altersflecken zu entfernen. Letztere Alternative (Bleichcremes)
hat den Vorteil, dass sie für den Patienten wesentlich kostengünstiger als die elektrochirurgischen Verfahren ist.
Eine große Zahl von Verbindungen mit hautaufhellender Wirkung zur Behandlung von Pigmentflecken ist auf dem Markt verfügbar.
Unter anderem sind dies Verbindungen wie Kojisäure, Arbutin, Aloesin oder Rucinol, die die Melaminproduktion in der Haut unterbinden. Sie verzögern die Umwandlung von Tyrosin in Melanin durch Blockade des Enzyms Tyrosinase.
Diese Verbindungen haben jedoch eine Reihe von Nachteilen, wie z.B. geringe Depigmentierungs-Effizienz, Nebenwirkungen wie Hautirritationen oder Hautexfoliation (Hautabschälung), Zellschädigungen, geringe Hautdurchdringung oder geringe Haltbarkeit der Formulierungen. Daher ist ein Bedürfnis nach neuen Hautaufhellern mit höherer Effektivität vorhanden.
Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die Wirkstoffe enthalten, die die Fähigkeit zur Hautaufhellung besitzen.
Die Verbindungen der Formel I sind zum Teil bekannt.
Dadak et al, Collection of Czechoslovak Chemical Communications 1973, 38(8), 2313-19 beschreibt die Reduktionsprodukte 6-Geranyl-7- hydroxycoumarin, beispielsweise 6-(3,7-Dimethyloctyl)-3,4-dihydro-7- hydroxy-2H-1 -benzopyran-2-on.
FR2293191 beschreibt Chroman-2-on-Derivate, deren Substituenten R1 bis R3 OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, H oder Halogen bedeuten, welche für eine Haarbehandlung geeignet sind.
WO 2001/16108 beschreibt 6-Alkylamino-chroman-2-on-Verbindungen, insbesondere 3,4-Dihydro-6-(bis-2,2,2-trifluoroethyl)amino-4- trifluoromethylcoumarin in Beispiel 217 als Androgen Rezeptoragonist als Ersatzstoffe für die Hormon-Ersatz-Therapie.
Die Verbindungen der Formel Ia, einer Teilformel der Formel I,
R4 eine lineare oder cyclische Alkylgruppe mit 4-18 C-Atomen bedeutet sowie ihre Salze und Solvate sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. ^ Überraschenderweise ist nun gefunden worden, dass Verbindungen der Formel I, wie nachfolgend beschrieben, exzellente Hautaufheller- Eigenschaften besitzen. Sie unterbinden die Synthese von Melanin, verhindern die Melanin-Überproduktion und sind somit zur Behandlung von
Pigmentflecken aller Art geeignet. 0
Ähnliche Verbindungen, d.h. 6-Hydroxy-chroman-2-on-Derivate mit zusätzlichen Dialkylgruppen an C-4 des Chroman-2-on-Gerüsts werden in der JP 2003321463 beschrieben, wobei diese Verbindungen die Melanogenese durch die Induktion der intrazellulären Glutathion-Synthese$ unterbinden und keine direkte Inhibierung der Tyrosinaseaktivität zeigen.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, 0
wobei
R1 bis R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, Y, OCOA oder NHCOA bedeuten,
R4 H, A, Y1, OCOA oder NHCOA bedeutet,
R2R3 oder R1R4 jeweils unabhängig voneinander zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,
A jeweils unabhängig voneinander eine gesättigte oder ungesättigte, lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 18 C-Atomen bedeutet, die auch durch OH, O-Alkyl, CO-Alkyl, COOH, COO-Alkyl, NH2,
NH-Alkyl, N(Alkyl)2, NHCO-Alkyl, CONH2, CONH-Alkyl, sulfonat,
OSi(Alkyl)3, F, Cl oder Br substituiert sein kann,
Y OH, OA, COA, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CONH2,
CONHA, sulfonat, silyloxy, F, Cl, oder Br bedeutet,
Y1 OA, COA, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CONH2, CONHA, sulfonat, OSi(A)3, F, Cl, oder Br bedeutet und
Alkyl eine gesättigte oder ungesättigte, lineare, verzweigte oder cyclische
Alkylgruppe mit 1 bis 18 C-Atomen bedeutet, oder ihre Salze oder Solvate.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I oder Ia werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I oder Ia verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
FaIIs die Verbindungen der Formel I oder Ia mindestens ein chirales Zentrum besitzen, so können sie in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z.B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z.B. die DL-Formen) sind in der Formel eingeschlossen.
Der Rest R2 in Formel I entspricht in einer bevorzugten Ausführungsform OH.
Der Rest R4 in Formel I entspricht in einer bevorzugten Ausführungsform H oder A.
Der Rest R3 in Formel I entspricht in einer bevorzugten Ausführungsform H.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die mindestens eine Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel Ia
wobei R
4 eine lineare oder cyclische Alkylgruppe mit 4-18 C-Atomen bedeutet oder eines ihrer Salze oder Solvate.
In den Formeln I oder Ia bedeutet A und Alkyl jeweils unabhängig voneinander eine gesättigte oder ungesättigte lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyi, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl oder auch Alkylgruppen und deren Isomere der
Summenformeln C7H15 bis C18H37, Alkenyigrupen oder Alkinylgruppen mit 1 bis 18 C-Atomen, vorzugsweise, Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl oder Butinyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepty! oder Cycloalkenyl mit 5 bis 9 C- Atomen, vorzugsweise Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
A kann gegebenenfalls auch substituiert sein, d.h. mindestens ein H kann beispielsweise gegen einen Substituent ausgewählt aus der Gruppe OH, O- Alkyl CO-Alkyl, COOH, CO-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, N(Alkyl)2, NHCO-Alkyl, CONH2, CONH-Alkyl, Sulfonat, OSi(Alkyl)3, F, Cl oder Br substituiert werden, wobei Alkyl eine der zuvor genannten oder bevorzugt genannten Bedeutungen hat.
Alkyl bedeutet besonders bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen. Besonders bevorzugte Beispiele des substituierten A sind Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Alkoxyethyl (beispielsweise
Methoxyethyl, Ethoxyethyl), Alkoxypropyl (beispielsweise Methoxypropyl, Ethoxypropyl), Carboxyalkyl (beispielsweise Carboxymethyl, Carboxyethyl), Alkyloxycarbonylalkyl (beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylethyl) oder Acylalkyl (beispielsweise Acetylethyl).
Bevorzugt ist R4 in Formel Ia eine lineare oder cyclische Alkylgruppe mit 4- 18 C-Atomen. Besonders bevorzugt steht R4 in Formel Ia für Butyl, Hexyl, Octyl, Cyclohexyl, Dodecyl, ganz besonders bevorzugt für Hexyl.
Weitere bevorzugte Kombinationen an Substituenten sind in den Ansprüchen offenbart.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I oder Ia sind 6-Hexyl-7-hydroxy-chroman-2-on, 6-Ethyl-7-hydroxy-chroman-2-on, 7-Hydroxy-chroman-2-on,
7-Hydroxy-5-methyl-chroman-2-on,
5,7-Dihydroxy-chroman-2-on,
6-Butyl-7-hydroxy-chroman-2-on, β-Cyclohexyl^-hydroxy-chroman^-on, β-Dodecyl^-hydroxy-chroman^-on,
6-tert.-Octyl-7-hydroxy-chroman-2-on sowie deren Salze und Solvate.
Eine spezielle Gruppe bevorzugter Verbindungen bilden die Substanzen 6-
Hexyl-7-hydroxy-chroman-2-on, 6-Ethyl-7-hydroxy-chroman-2-on und 7- Hydroxy-chroman-2-on. Ganz besonders bevorzugt ist die Verbindung 6-
Hexyl-7-hydroxy-chroman-2-on.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise durch Kondensation von Hydroxy-substituiertem Benzen mit Carbonsäurederivaten (z.B. Synthesis, 2003, 1 , 27-29).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist jedoch auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der Formel IIa
worin R
4 eine zuvor angegebene oder als bevorzugt angegebene
Bedeutung hat, mit Acrylsäure umsetzt, und
(b) gegebenenfalls eine basische oder saure Verbindung der Formel Ia durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
Die Verbindungen der Formeln IIa sind bekannte Verbindungen, die über verschiedene Methoden hergestellt werden oder zum Teil auch käuflich zu erwerben sind. Beispielsweise kann Resorcinol oder generell ein Hydroxyphenol mit einer
Carbonsäure RCOOH in Gegenwart von Zinkchlorid umgesetzt werden und das erhaltene Kondensat mit Zink/Amalgam/Salzsäure reduziert werden, analog zu Lille. J. Bitter et al, Inst. Slantsev 1969, 18, 127. Weiterhin kann Resorcinol oder generell ein Hydroxyphenol mit einem Alkohol HO-CH2-R in Gegenwarte eines Aluminium-Katalysators bei hohen Temperaturen von 200 bis 4000C hergestellt werden, analog zu GB 1581428.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen, Patenten und Veröffentlichungen ist durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.
Eine Verbindung der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten
Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z.B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bemsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin,
Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Vorteile der Verbindungen der Formel I oder Ia als haut-aufhellende Wirkstoffe oder von bevorzugt angegebenen Verbindungen können dabei insbesondere sein:
- sie sind leicht in Zubereitungen einarbeitbar, - sie besitzen eine erhöhte Stabilität in Zubereitungen,
- sie zeigen keine Hautirritation,
- sie zeigen eine hohe und langanhaltende Aktivität bezüglich Ihrer Wirkung als haut-aufhellende Wirkstoffe.
Insbesondere sind die beschriebenen Verbindungen der Formel I oder Ia Tyrosinaseinhibitoren, wie im Beispielteil belegt, und zeigen aufgrund dieser Eigenschaft die gewünschte Aktivität als Hautaufheller.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Zubereitung oder Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formeln I oder Ia, wie zuvor beschrieben, sowie mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger.
Für topische Zwecke geeignet, bedeutet für eine örtliche, insbesondere oberflächlich auftragbare Form, geeignet.
Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise entweder um topisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Formulierungen oder um Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe. Bevorzugt werden die topischen Zubereitungen als kosmetische oder dermatologische Zubereitung eingesetzt, insbesondere bevorzugt als kosmetische Zubereitung. Im Fall von Nahrungsergänzungsmitteln wird ein Nahrungs- mittel geeigneter Träger verwendet.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird neben dem Begriff Zubereitung gleichbedeutend auch der Begriff Mittel, Zusammensetzung oder Formulierung verwendet.
Die Verbindungen der Formeln I oder Ia, wie zuvor beschrieben, werden erfindungsgemäß typisch in Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 0,05 Gew.-% bis 10 Gew.-% in der Zubereitung eingesetzt. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.
Weiterhin empfiehlt es sich, dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen, insbesondere zur Verwendung als hautaufhellende Zubereitung oder als kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken, Sonnenflecken sowie umweltbedingter
Hautalterung, ein oder mehrere Antioxidantien und/oder ein oder mehrere Vitamine enthalten.
Durch den Einsatz von Antioxidantien kann eine schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen generell erzielt werden, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen..
Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathionin- sulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmi- tinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat,
Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate
(z.B. Vitamin-E-acetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutin-
säure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfuryliden- glucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydro- guajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Geeignete Antioxidantien sind auch in der WO 2006/111233 und WO 2006/111234 beschrieben.
Geeignete Antioxidantien sind auch Verbindungen der allgemeinen Formeln A oder B
R1 aus der Gruppe -C(O)CH3, -CO2R3, -C(O)NH2 und -C(O)N(R4)2 ausgewählt werden kann, X O oder NH,
R2 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen, R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, R4 jeweils ungabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, s
R lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen und
R6 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise Derivate der 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)- malonsäure und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure, besonders bevorzugt 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure-
bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. Oxynex® ST Liquid) und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5- dimethoxybenzy)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. RonaCare® AP).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche
Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-
Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherol- extrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbin- säure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)- Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B.
Oxynex® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der
Formel I oder Ia in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in
Gewichtsprozentverhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Gewichtsprozentverhältnissen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin-A- Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B1), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin E, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin Ki, Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin B1), Nicotinsäure (Niacin), Pyri- doxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin Bi2) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden dabei mit
Verbindungen der Formel I oder Ia überlicherweise in Gewichtsprozentverhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Gewichtsprozentverhältnissen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als
Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101-108. Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin, Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. CA. Rice-Evans, N.J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E. M. F. Soffers, I. M. CM. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001 , 31(7), 869-881 untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von
Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Damit die Verbindungen der Formel I oder Ia ihre positive Wirkung auf die Haut besonders gut entwickeln können, kann es bevorzugt sein die
Verbindungen der Formel I oder Ia in tiefere Hautschichten eindringen zu lassen. Dazu stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Zum einen
können die Verbindungen der Formel I oder Ia eine ausreichende Lipophilie aufweisen, um durch die äußere Hautschicht in epidermale Schichten vordringen zu können. Als weitere Möglichkeit können in der Zubereitung auch entsprechende Transportmittel, beispielsweise Liposomen, vorgesehen sein, die einen Transport der Verbindungen der Formel I oder
Ia durch die äußeren Hautschichten ermöglichen. Schließlich ist auch ein systemischer Transport der Verbindungen der Formel I oder Ia denkbar. Die Zubereitung wird dann beispielsweise so gestaltet, dass sie für eine orale Gabe geeignet ist.
Es ist auch vorteilhaft, die Verbindungen der Formel I oder Ia in verkapselter Form darzureichen, z. B. als Cellulose- oder Chitin-kapseln, in Gelatine bzw. Wachsmatrices oder mit Cyclodextrinen verkapselt.
Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen enthalten neben der mindestens einen Verbindung der Formeln I oder Ia auch UV-Filter.
Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den Verbindungen der Formel I oder Ia in der erfindungsgemäßen Zubereitung in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB- Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.
Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD)1 Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z.B. Mexoryl® SW), N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder A- Isopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex®
4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex® 2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS), A- Isopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol® oder 3,3,5- Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, A- (Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),
Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232), 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B. Neoheliopan® AP) oder 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6- sulfonsäure;
und weitere Substanzen wie
- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR), - 3,3'-(1 ,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo-[2.2.1]hept- 1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150)
- 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z.B. Uvinul®UVA Plus, Fa. BASF).
Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele auf- zufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 8 Gew.-%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B.
- 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyl-1- (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (INCI: Drometrizole
Trisiloxane, z.B. Mexoryl® XL),
- α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)-propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n » 60) (CAS-Nr. 207 574-
74-1 ) (INCI: Polysilicone-15, z.B. Parsol® SLX)1
- 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1 ) (INCI: Methylene Bis- Benzotriazolyl Tetramethylbutylphenol, z.B. Tinosorb® M), . 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7),
- 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-
1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6) (INCI: Bis-
Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine, z. B. Tinosorb®S) oder
- 4,4'-[(6-[4-((1 ,1 -Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (INCI: Diethylhexyl Butamido Triazone, z.B. Uvasorb® HEB).
Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20
Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 15 Gew.-%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex®T-2000, Eusolex®T-AQUA, Eusolex®T-AVO), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 - 10 Gew.-%, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.
Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I oder Ia mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden. Dadurch entstehen Breitbandschutzsysteme, die sich durch Zusatz von anorganischen UV- Filtern noch ergänzen lassen.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgende Vorteile:
- Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.
- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.
- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.
Daher ist es bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV- Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.
Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 B1 die
Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können.
Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; Undefiniertes Silicium-oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung
entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.
Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV- Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch ein oder mehrere weitere hautaufhellende Wirkstoffe enthalten. Hautaufhellende Wirkstoffe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannte Wirkstoffe sein. Beispiele von Verbindungen mit hautaufhellender Aktivität sind Hydrochinon, Kojisäure, Arbutin, Aloesin oder Rucinol.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können darüber hinaus weitere
Anti-aging-Wirkstoffe, Anti-Cellulite-Wirkstoffe oder übliche hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe enthalten. Hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannten Wirkstoffe sein.
Besonders bevorzugte Anti-aging-Wirkstoffe sind Pyrimidincarbonsäuren, Aryloxime, Bioflavonoide, bioflavonoidhaltige Extrakte, Chromone oder Retinoide.
Pyrimidincarbonsäuren kommen in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation dieser Organismen eine Rolle (E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) Seite 135-139). Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1 ,4,5,6- Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S1S)- 1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und deren Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme und andere Biomoleküle in wässrigen Lösungen und organischen Lösungsmitteln.
Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende Bedingungen, wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff, Guanidiniumchlorid und andere Verbindungen.
Ectoin und Ectoin-Derivate wie Hydroxyectoin können vorteilhaft in Arzneimitteln verwendet werden. Insbesondere kann Hydroxyectoin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt werden. Andere Einsatzgebiete des Hydroxyectoins und anderer Ectoin-Derivate liegen typischerweise in Gebieten in denen z.B. Trehalose als Zusatzstoff verwendet wird. So können Ectoin-Derivate, wie
Hydroxyectoin, als Schutzstoff in getrockneten Hefe- und Bakterienzellen Verwendung finden. Auch pharmazeutische Produkte wie nicht glyko- sylierte, pharmazeutische wirksame Peptide und Proteine z.B. t-PA können mit Ectoin oder seinen Derivaten geschützt werden.
Unter den kosmetischen Anwendungen ist insbesondere die Verwendung von Ectoin und Ectoin-Derivaten zur Pflege von gealterter, trockener oder gereizter Haut zu nennen. So wird in der europäischen Patentanmeldung EP-A-O 671 161 insbesondere beschrieben, dass Ectoin und Hydroxyectoin in kosmetischen Zubereitungen wie Pudern, Seifen, tensidhaltigen
Reinigungsprodukten, Lippenstiften, Rouge, Make-Ups, Pflegecremes und Sonnenschutzpräparaten eingesetzt werden.
Dabei wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß der unten stehenden Formel eingesetzt,
worin R
1 ein Rest H oder Ci
-8-Alkyl, R
2 ein Rest H oder C
1-4-Alkyl und R
3, R
4, R
5 sowie R
6 jeweils unabhängig voneinander ein Rest aus der Gruppe
H, OH
1 NH
2 und Ci.
4-Alkyl sind. Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen R
2 eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist und R
1 bzw. R
5 und R
6 H sind. Insbesondere bevorzugt werden die Pyrimidincarbonsäuren Ectoin ((S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbon- säure) und Hydroxyectoin ((S, S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4- pyrimidin-carbonsäure) eingesetzt. Dabei enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen derartige Pyrimidincarbonsäuren vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die Pyrimidincarbonsäuren dabei in Gewichtsprozentverhältnissen von 100:1 bis 1 :100 zu den Verbindungen der Formel I eingesetzt, wobei Gewichtsprozentverhältnisse im Bereich 1 :10 bis 10:1 besonders bevorzugt sind.
Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-41 16 123 bekannt. Zubereitungen, die 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, geeignet. Dabei enthalten die Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryloxim enthält.
Bekannte Bioflavonoide sind beispielsweise Troxerutin, Tilirosid, α- Glucosylrutin, Rutin oder Isoquercetin, wobei die genannte Auswahl nicht beschränkend wirken soll.
Bioflavonoidhaltige Extrakte sind beispielsweise Gingko Biloba oder Emblica.
Bekannte Anti-aging-Stoffe sind auch Chromone, wie beispielsweise in EP 1508327 beschrieben oder Retinoide, beispielsweise Retinol (Vitamin A),
Retinsäure, Retinaldehyd oder auch synthetisch modifizierte Verbindungen von Vitamin A.
Die beschriebenen Chromone und Retinoide sind gleichzeitig auch wirksame Anti-Cellulite-Wirkstoffe. Ein ebenfalls bekannter Anti-Cellulite-
Wirkstoff ist Koffein.
Die Zubereitungen können die genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile oder Inhaltsstoffe umfassen oder enthalten, daraus im wesentlichen oder daraus bestehen. Alle Verbindungen oder
Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Die eine oder die mehreren Verbindungen der Formel I oder Ia, wie zuvor beschrieben, können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten-Lösungen oder Lösungen geeignet.
Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Färbemittel, d.h. Pigmente oder Farbstoffe oder Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.
Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Iso- propanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäure- ester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungs- mittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxy- ethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate,
Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernstein- säurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazolinium- derivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkyl- amidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerin- fettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Weitere typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After- Sun-Präparate.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanz- gruppe:
- Mineralöle, Mineralwachse
- Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;
- Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fett-
Ikoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
- Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Em- cyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge
von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexylisostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethylhexylcocoat, C-i2-i5-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicaprylether.
Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus C-ι2-i5-Alkylbenzoat und 2-Ethylhexylisostearat, Mischungen aus Ci2-i5-Alkylbenzoat und Isotridecylisononanoat sowie Mischungen aus Ci2-i5-Alkylbenzoat, 2-Ethylhexyl- isostearat und Isotridecylisononanoat.
Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
Vorteilhaft kann auch die Ölphase ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden.
Vorteilhaft wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu
verwenden, beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan).
Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Iso- tridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether,
Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylen- glykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe
Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formu- ierung verwendet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside.
Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoampho- acetate.
Die Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit
4 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei DP einen mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.
Der Wert DP repräsentiert den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside und ist definiert als
DP = 7 + 2 + 3 + ... = ∑ i
100 100 100 100
Dabei stellen pi, P2, P3 ... bzw. pι den Anteil der einfach, zweifach dreifach ... i-fach glucosylierten Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungs- emäß vorteilhaft werden Produkte mit Glucosylierungsgraden von 1-2, insbesondere vorteilhaft von 1 , 1 bis 1 ,5, ganz besonders vorteilhaft von 1 ,2-1 ,4, insbesondere von 1 ,3 gewählt.
Der Wert DP trägt den Umstände Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsedingt in der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in der Größenordnung von 40-70 Gew.-%.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decyl- glucopyranosid, Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetra- decylglucopyranosid und Hexadecylglucopyranosid.
Es ist ebenfalls von Vorteil, natürliche oder synthetische Roh- und Hilfs- stoffe bzw. Gemische einzusetzen, welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren® 1200 (Henkel KGaA), Oramix® NS 10 (Seppic).
Die Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
M® auszeichnen, wobei R
1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M
+ aus der Gruppe der Alkali- ionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren Alkyl- und/oder mit einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten Ammoniumionen gewählt wird bzw. dem halben Äquivalent eines Erdalkalions entspricht.
Vorteilhaft ist beispielsweise Natrium isostearyllactylat, beispielsweise das Produkt Pathionic® ISL von der Gesellschaft American Ingredients Company.
Die Betaine werden vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
R2-C-NH4CH24-N-CH2-C κ
CH3 n auszeichnen, wobei R2 einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere vorteilhaft bedeutet R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. 5
Vorteilhaft ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das
Produkt Tego® Betain 810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.
Als erfindungsgemäß vorteilhaftes Cocoamphoacetat wird beispielsweiseQ Natriumcocoamphoacetat gewählt, wie es unter der Bezeichnung Miranol® Ultra C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorteilhaft dadurch gekennzeichnet, dass das oder die hydrophilen Tenside in Konzentrationen von5 0,01-20 Gew.-% bevorzugt 0,05-10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1-5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen.
Zu Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und 0 dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise aufdie Haut in ausreichender Menge aufgebracht.
Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-ÖI-in-Wasser
(W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der DE-OS 43 08 282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher weise erhältlich.
Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O/W- Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co- emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R1 aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxyl- ierten Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalkohole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylenglycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether (Steareth-14), Polyethylen-
glycol(15)stearylether (Steareth-15), Polyethylenglycol(16)stearylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)stearylether (Steareth- 17),Polyethylenglycol(18)stearylether (Steareth-18), Poiyethylenglycol(19)- stearylether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20)stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether (lsosteareth-12), Polyethylen- glycol(13)isostearylether (lsosteareth-13), Polyethylenglycol(14)- isostearylether (lsosteareth-14), Polyethylenglycol(15)isostearylether (lsosteareth-15), Polyethylenglycol(16)isostearylether (lsosteareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (lsosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether (lsosteareth-18), Polyethylen- glycol(19)isostearylether (lsosteareth-19), Polyethylenglycol(20)- isostearylether (lsosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth- 13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylenglycol(15)- cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth-16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)- cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylen-glycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylen- glycol(13)isocetylether (lsoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (lsoceteth-14), Polyethylenglycol(15)isocetylether (lsoceteth-15), Polyethylenglycol(16)isocetylether (lsoceteth-16), Polyethylenglycol(17)- isocetylether (lsoceteth-17), Polyethylenglycol(18)isocetylether (Isoceteth- 18), Polyethylenglycol(19)isocetylether (lsoceteth-19), Polyethylen- glycol(20)isocetylether (lsoceteth-20), Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylen- glycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15), Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)- isolaurylether (lsolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13), Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylen- glycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)- cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether
(Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20).
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21 )stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat, Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat, Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21 )isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat, Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat,
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol- (20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylengly- col(18)glyceryloleat(cocoat zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylen- glycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbi- tanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte VWO- Emulgatoren können eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbon- säuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkhole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycol- monostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat,
Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetyl- alkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenyl- alkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmono- caprylat oder PEG-30-dipolyhydroxystearat.
Die beschriebenen Mittel oder Zubereitungen eignen sich besonders zur Aufhellung menschlicher Haut oder zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken, Sonnenflecken sowie umweltbedingter Hautalterung. Dabei liegen sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor. So kann die Zubereitung insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O, W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger oder wässrig-alkoholischer Gele bzw. Lösungen, als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvanten enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Als Farbstoffe werden bevorzugt zugelassene Farbstoffe verwendet, die in der Kosmetikverordnung, Anlage 3 als Positivliste aufgeführt sind.
AIs Konservierungsstoffe werden bevorzugt zugelassene Konservierungsstoffe verwendet, die in der Kosmetikverordnung, Anlage 6 als Positivliste aufgeführt sind oder auch antimikrobiellen Pigmente, wie beispielsweise in WO 2004/0092283 oder WO 2004/091567 beschrieben.
Geeignete Konservierungsstoffe sind daher auch Alkylester der p- Hydroxybenzoesäure, Hydantoinderivate, Propionat-Salze oder eine Vielzahl von Ammoniumverbindungen.
Ganz besonders bevorzugte Konservierungsstoffe sind Methylparaben, Propylparaben, Imidazolidinyl-Harnstoff, Natrium-dehydroxyacetat oder Benzylalkohol. Konservierungsmittel werden in Mengen zwischen 0.5 bis 2 Gew.-% eingesetzt.
Emollients oder Weichmacher werden oft in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet. Sie werden bevorzugt in 0.5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt zwischen 5 und 30 Gew.-% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung eingesetzt. Generell können Weichmacher in Klassen eingeordnet werden, wie beispielsweise die Kategorie der Ester, Fettsäuren oder Fettalkohole, Polyole, Kohlenwasserstoffe und Öle enthaltend mindestens eine Amidstruktur-Einheit.
Repräsentative Öle enthaltend mindestens eine Amidstruktur-Einheit zusammen mit ihrer Synthese sind insbesondere in EP 1044676 und EP 0928608 beschrieben. Eine besonders bevorzugt angegebene Verbindung ist Isopropyl-N-Iauroylsarcosinat, welches unter der Produktbezeichnung Eldew SL-205 von Ajinomoto kommerziell erhältlich ist.
Unter den Estern können Mono- oder Diester ausgewählt warden. Beispiele sind diesbezüglich Dibutyl-adipat, Diethyl-sebacat, Disopropyl-dimerat oder Dioctyl-succinat. Verzweigte Fettsäureester sind beispielsweise 2-Ethyl-
hexyl-myristat, Isopropyl-stearat oder Isostearyl-palmitat. Tribasische Ester sind beispielsweise Trisopropyl-trilinoleat oder Trilauryl-citrat. Geradkettige Fettsäureester sind beispielsweise Lauryl-palmitat, Myristyl-Iactat, Oleyl- eurcat oder Stearyl-oleat. Bevorzugte Ester sind Coco-Caprylate/Caprate (= INCI-Bezeichnung, es sind Ester aus Kokosfettalkoholen mit gesättigten mitelkettigen Fettsäuren), Propylenglycol-myristyl-ether-acetat, Diisopropyl- adipat oder Cetyl-octanoat.
Geeignete Fettalkohole und -säuren sind Verbindungen, die 10 bis 20 C- Atome haben. Besonders bevorzugte Verbindungen sind Cetyl-, Myristyl-, Palmitin- oder Stearinalkohol oder -säure.
Als Polyole eignen sich lineare oder verzweigtkettige Alkyl- polyhydroxyverbindungen, beispielsweise Propylenglycol, Sorbitol oder Glycerin. Einsetzbar sind jedoch auch polymere Polyole, beispielsweise Polypropylenglycol oder Polyethylenglycol. Butylen- und Propylenglycol sind auch besonders geeignete Verbindungen zur Verstärkung des Eindringungsvermögens.
Beispielhafte Kohlenwasserstoffe als Weichmacher sind Verbindungen, die generell 12 bis 30 C-Atome haben. Spezielle Beispiele sind Arylalkylbenzoate, Alkylbenzoate, Mineralöle, Vaseline, Squalene oder Isoparaffine.
Weitere Emollients oder Hydrophobiermittel sind bevorzugt Ci2 bis Ci5- Alkylbenzoate, Dioctyladipat, Octylstearat, Octyldodecanol, Hexyllaurat, Octyldodecyl-neopentanoat, Cyclomethicone, Dicapryl-ether, Dimethicone, Phenyl-trimethicone, Isopropyl-myristat, Capriylic/Capric-glyceride, Propylenglycol-dicaprylat/dicaprat oder Decyl-oleat.
Eine weitere Kategorie funktioneller Inhaltsstoffe von kosmetischen Zubereitungen sind Vedickungsmittel. Verdickungsmittel werden in dr Regel
in Mengen zwischen 0.1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0.5 bis 10 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge eingesetzt. Beispielhaft für diese Verbindungen sind vernetzte Polyacrylat-Materialien, kommeziell erhältlich under der Marke Carbopol von B. F. Goodrich Company. Verwendet werden können auch Verdickungsmittel, wie Xanthan-Gum, Carrageenan-
Gum, Gelatin-Gum, Karayagummi, Pectin-Gum oder Johannisbrotkernmehl.
Unter gewissen Umständen ist es möglich, dass eine Verbindung sowohl ein Verdickungsmittel als auch ein Weichmacher sein kann. Beispiele hierfür sind Silicon-Gums (kinematische Viskosität > 10 Centistokes), Ester wie beispielsweise Glycerolstearat oder Cellulosederivate, beispielsweise Hydroxypropylcellulose.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -milch vorliegt und beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig- alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin,
und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie
Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.
Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern.
Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder Ia mit Resten wie oben beschrieben, mit einem für topische Anwendungen geeigneten Träger, beispielsweise einem kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch geeigneten Träger, vermischt wird.
Gleiches gilt für die Herstellung eines Nahrungsergänzungsmittels, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder Ia mit Resten wie oben beschrieben, mit einem für Nahrungsmittel geeigneten Träger vermischt wird.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der mindestens einen Verbindung gemäß Formel I oder Ia, wie zuvor beschrieben, in dem Träger zur Folge haben.
Ebenso positiv sind die Eigenschaften von Verbindungen mit der Formel I oder Ia, wie zuvor beschrieben, zu werten für eine Verwendung in Nahrungsmitteln oder als Nahrungsergänzungsmittel oder als „functional food". Die weiteren zu Nahrungsmitteln ausgeführten Erläuterungen gelten sinngemäß auch für Nahrungsergänzungsmittel und für „functional food".
Die Nahrungsmittel umfassen alle Materialien, die für den Verzehr durch Tiere oder für den Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine und Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren ". Die Nahrungsmittel können fest sein aber auch flüssig, also als Getränk vorliegen.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I oder Ia als Nahrungsmittelzusatz für die human- oder Tierernährung sowie Zubereitungen, die Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel sind und entsprechende Träger enthalten.
Nahrungsmittel im Sinne der Erfindung sind beispielsweise auch Nahrungsmittel, die aus einer einzigen natürlichen Quelle stammen, wie z.B. Zucker, ungesüßter Saft, Nektar oder Püree von einer einzigen Pflanzenspezies, wie z.B. ungesüßter Apfelsaft (z.B. auch eine Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensoße, Tomatenpüree usw. Weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I oder Ia angereichert werden können, sind Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und
Materialien, die aus derartigen Pflanzenspezies hergestellt werden, wie z.B. Getreidesirup, Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch
Mischungen von derartigen Nahrungsmitteln sind geeignet, beispielsweise MultiVitaminpräparate, Mineralstoffmischungen oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel seien Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Cerealien, Gebäck, Mischgetränke, speziell für Kinder zubereitete Nahrungsmittel, wie Joghurt, Diätnahrungsmittel, kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter, genannt.
Die Nahrungsmittel umfassen somit alle genießbaren Kombinationen von Kohlenhydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser oder aktiven Metaboliten von Pflanzen und Tieren.
Die Nahrungsmittel werden vorzugsweise oral angewendet, z.B. in Form von Speisen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Lösungen oder Suspensionen.
Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Durch ihre Wirkung eignen sich Verbindungen der Formel I auch als Arzneimittelinhaltsstoff.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar und nicht auf die hier genannten Beispiele beschränkt.
Beispiele:
Beispiel 1 : Synthese von 6-Hexyl-7-hydroxy-chroman-2-on
Zu einer hellgelben Suspension von 4-Hexylresorcin (257 mmol) in Toluol (250 ml) wird Acrylsäure (328 mmol) zugefügt. Anschließend werden 3,5 g Amberlyst-15 zugegeben und die gelbe Reaktionslösung wird für ca. 21 h unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt. Die orangefarbene Reaktionslösung wird mit Aktivkohle versetzt und für ca. 1 h am Rückfluss erhitzt. Amberlyst-15 und Aktivkohle werden abfiltriert und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 6-Hexyl-7-hydroxy-chroman-2- on.
1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 2.85 (dd, J= 7.6, 6.7 Hz, 2H), 2.74 (dd, J= 7.6, 5,5 Hz, 2H), 2.49 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.57- 1.46 8m, 2H), 1.35-1.24 (m, 6H), 0.09 (t, J= 6.7 Hz, 3H). EI-MS: 248.1 (M+), 177.0, 149.0, 69.0
Beispiel 2: Synthese von 6-Ethyl-7-hydroxy-chroman-2-on
Analog zu Beispiel 1 werden 4-Ethylresorcin und Acrylsäure umgesetzt.
1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 2.86 (dd, J=
7.7, 6.6 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.51 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J= 7.4 Hz,
3H).
EI-MS: 192.1 (M+), 177.0, 149.0, 122.1 , 107.0, 69.0.
Beispiel 3: Synthese von 7-Hydroxy-chroman-2-on
Analog zu Beispiel 1 werden Resorcin und Acrylsäure umgesetzt.
1 H NMR (DMS0-d6) δ 9.57 (s, 1 H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.43 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J= 7.7, 6.6 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H). EI-MS: 164.1 (M+), 136.0, 122.0, 107.0, 94.0, 66.0.
Beispiel 4: Synthese von 7-Hydroxy-5-methyl-chroman-2-on
Analog zu Beispiel 1 werden 5-Methylresorcin und Acrylsäure umgesetzt.
Beispiel 5: Synthese von 5,7-Dihydroxy-chroman-2-on
Analog zu Beispiel 1 werden Phloroglucinol und Acrylsäure umgesetzt.
Beispiel 6: Synthese von 6-Butyl-7-hydroxy-chroman-2-on
Analog zu Beispiel 1 werden 4-Butylresorcin und Acrylsäure umgesetzt.
Beispiel 7: Synthese von 6-Cyclohexyl-7-hydroxy-chroman-2-on
Analog zu Beispiel 1 werden 4-Cyclohexylresorcin und Acrylsäure umgesetzt.
Beispiel 8: Synthese von 6-Dodecyl-7-hydroxy-chroman-2-on
Analog zu Beispiel 1 werden 4-dodecylresorcin und Acrylsäure umgesetzt.
Beispiel 9: Synthese von β-tert.-Octyl-T-hydroxy-chroman^-on
Analog zu Beispiel 1 werden 4-tert.-Octyl-resorcin und Acrylsäure umgesetzt.
Beispiel 10: Synthese 6-Hydroxy-4,4,5,8-tetramethyl-chroman-2-on
Vergleichsbeispiel aus JP 2003321463.
Eine gelbe Lösung von 2,5-Dimethyl-p-benzoquinone (18,4 mmol) in Diethylether (75 ml) wird mit einer Suspension aus Natriumdithionit (23,4 mmol) in Wasser (38 ml) versetzt und gerührt. Die zweiphasige Reaktionsmischung wird filtriert und und anschließend das zweiphasige Filtrat in einem Scheidetrichter getrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit Diethylether extrahiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 1 ,1 g 2,5-Dimethyl-1 ,6-benzen-diol.
Das 2,5-Dimethyl-1 ,6-benzen-diol (7,2 mmol) wird in 3-Methylcrotonsäure gelöst (7,2 mmol), anschließend wird Methansulfonsäure (8 mL) zugefügt und die braune Lösung bei 600C erhitzt. Nach ca. 6 Stunden wird die braune Lösung auf Eis (ca. 50 g) gegeben und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 800 mg von 6- Hydroxy-4,4,5,8-tetramethyl-chroman-2-on.
1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 2.59 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)
Beispiel 11 : Synthese von 6-Hydroxy-4,4,5,7,8-pentamethyl-chroman-2- on
Vergleichsbeispiel aus JP 2003321463.
Das Trimethylhydrochinon (6,6 mmol) wird in 3-Methylcrotonsäure gelöst (6,7 mmol), anschließend wird Methansulfonsäure (8 mL) zugefügt und die braune Lösung bei 600C erhitzt. Nach ca. 6 Stunden wird die braune Lösung auf Eis (ca. 50 g) gegeben und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 930 mg von 6-Hydroxy- 4,4,5, 7,8-pentamethyl-chroman-2-on.
1 H NMR (DMSO-d6) δ 2.56 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.32 (s, 6H)
EI-MS: 234.1 (M+), 219.1 192.0
Beispiel A:
Tyrosinase Assay
Die Wirkung der Verbindungen I oder Ia als Hautaufheller wird geprüft durch Ihre Fähigkeit das Enzym Tyrosinase zu hemmen und damit die
Melanin-Synthese zu unterbinden.
Die hemmende Wirkung der Verbindungen der Formel I oder Ia gegenüber Tyrosinase wird unter Verwendung von Tyrosinase aus Pilzen und L-DOPA als Substrat bewertet.
Die Verbindungen, wie beschrieben in den Beispielen 1 bis 3 sowie der
Vergleichsverbindungen der Beispiele 10 und 11 , und L-Dopa werden für
10 Minuten bei 25°C in Phosphatpuffer (pH 6.8) pre-inkubiert und anschließend wird Tyrosinase aus Pilzen (16U) (Fluka) zugegeben. Die optische Dichte der Proben wird bei 470 nm gegen eine Negativkontrolle (ohne Wirkstoff) gemessen. Kojisäure wird als Tyrosinase-Referenz, d.h. positive Kontrolle, mit getestet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, ausgedrückt in dem IC-50-Wert (der Konzentration der Testverbindung, bei der 50% der Tyrosinaseaktivität inhibiert ist).
Tabelle: Testergebnisse des Tyrosinase Assays
Beispiel B:
Depigmentierungsaktivität auf der Haut
Die Depigmentierungsaktivität von Verbindungen der Formel I oder Ia werden in vitro durch Anwendung eines „Reconstituted Human Tanned
Epidermis Modell" (SkinEthic Laboratories) überprüft.
Die gebräunten Epidermalgewebe (11 Tage alte, Größe 0.5 cm2) werden während 4 Tagen täglich mit 5 μl_ einer Phosphatpuffer-Lösung der Verbindung 6-Hexyl-7-hydroxychroman-2-on behandelt. Parallel dazu wird eine Negativ-Kontrolle (Epidermalgewebe dosiert nur mit reinem Phosphatpuffer) und eine Positiv-Kontrolle zum Vergleich erstellt. Alle Hautkulturen werden bei 37°C für 6 Tage inkubiert.
Nach den Behandlungen werden alle Epidermalgewebe durch visuelle Begutachtung bezüglich der Zellmorphologie und Zellentwicklungsfähigkeit untersucht. Zusätzlich wurde der Melaningehalt quantitativ bestimmt.
Beispiel C: Zubereitungen
Im folgenden werden beispielhaft Rezepturen für kosmetische Zubereitungen angegeben, die Verbindungen nach Beispielen 1 bis 3 enthalten. Im übrigen sind die INCI-Bezeichnungen der handelsüblichen Verbindungen angegeben.
UV-Pearl , OMC steht für die Zubereitung mit der INCI-Bezeichnung:
Water (for EU: Aqua), Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP,
Chlorphenesin, BHT; diese Zubereitung ist im Handel unter der
Bezeichnung Eusolex®UV Pearl™OMC von der Merck KGaA, Darmstadt erhältlich.
Die anderen in den Tabellen angegebenen UV-Pearl sind jeweils analog zusammengesetzt, wobei OMC gegen die angegebenen UV-Filter ausgetauscht wurde.
Tabelle 1 W/O-Emulsionen (Zahlen in Gew.-%)
Tabelle 1 (Fortsetzung)