JP2016506913A - 線維症及びガンの治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
チロシンキナーゼはシグナル伝達カスケードの重要なメディエーターであり、外部刺激及び内部刺激に応答して成長、分化、代謝及びアポトーシスのような多様な生物学的プロセスにおける重要な役割を決定する。最近の進歩により、線維症又はガンの病理生理学におけるチロシンキナーゼの役割が示唆されている。
本発明は、線維性疾患及びガンを処置するための医薬組成物の調製における1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オンの新規使用を提供する。1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オンは、レセプターチロシンキナーゼ及び非レセプターチロシンキナーゼの阻害、並びに/又は線維芽細胞における細胞内シグナル伝達経路の阻害を介した抗線維化特性及び抗ガン特性を有する。
図面、表及び本明細書で使用される略語:
− Col1a1 = コラーゲン、I型、アルファ1
− Col4a1 = コラーゲン、4型、アルファ1
− Cpm = カウント毎分
− Ctrl = コントロール又はビヒクル
− EGFR = 上皮成長因子レセプター
− ERK = 細胞外シグナル調節キナーゼ
− FBS = ウシ胎児血清
− FCS = ウシ胎仔血清
− FDA = 食品医薬品局
− FGFR = 線維芽細胞成長因子レセプター
− GIST = 消化管間質腫瘍
− HCC = 肝細胞ガン
− HGFR = 肝細胞成長因子レセプター
− hHSC = ヒト初代肝星細胞
− JAK = ヤヌスキナーゼ
− MAP = マイトジェン活性化タンパク質
− MEK = マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ
− PDGFR = 血小板由来成長因子レセプター
− RCC = 腎細胞ガン腫
− RT−PCR = 逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
− TGFβR = トランスフォーミング成長因子ベータレセプター
− VEGFR = 血管内皮成長因子レセプター
本発明は、線維症及びガンを処置するための化合物1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オンの使用に関するものであり、このような化合物は、星細胞(これは、細胞外マトリックスの形成及び線維症に関与する主な細胞型である)を含むヒト線維芽細胞の増殖及び活性化を予想外に低減することができる。
を有する。
表1:レセプターチロシンキナーゼをターゲティングするガン治療の選択例
材料及び方法
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、Fluka cat# 41640)に溶解した。
2%ウシ胎児血清(FBS、ScienCell cat# 0010)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(ScienCell cat# 0503)及び星細胞成長サプリメント(SteCGS; ScienCell cat# 5352)を補充したSTeCM培地(ScienCell cat# 5301)中で、ヒト初代肝星細胞(hHSC)(ScienCell)を培養した。ポリ−Lリジン(Sigma cat# P4707)で培養プラスチックをコーティングした。細胞1.2×104個/ウェルの密度でhHSCを96ウェルプレートにプレートし、37℃及び5%CO2で一晩培養し、続いて、PBS(Invitrogen cat# 14190)で細胞を洗浄し、さらに24時間にわたって成長培地を無血清無SteCGS培地と交換した。
BrdU標識検出キット(Roche cat# 11647229001)を使用してブロモデオキシウリジン(BrdU)取り込みによって、細胞増殖を測定した。BrdU標識溶液を細胞に追加し、続いてさらに4時間インキュベーションしてから固定し、ヌクレアーゼを追加し、抗BrdU−POD及びペルオキシダーゼ基質を追加した。ELISAプレートリーダー(Tecan)を使用して、405nmの吸光度(基準波長690nm)を測定した。
製造業者の説明書にしたがってcell based ELISA kit (R&D Systems cat# KCB1767)を使用して、hHSCにおけるPDGFRβリン酸化を測定した。簡潔に言えば、PDGFで刺激した後に細胞を固定し、ウェル中で透過処理した。次いで、二重免疫酵素標識法を使用することによって、PDGFRβリン酸化を測定した。細胞を2つの一次抗体(チロシン751におけるPDGFRβリン酸化を検出するリン酸化特異的抗体、及びリン酸化型PDGFRβ及び非リン酸化型PDGFRβの両方を認識するコントロール抗体)と共に同時にインキュベーションした。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)又はアルカリホスファターゼ(AP)のいずれかで標識された2つの二次抗体、及びHRP又はAPのいずれかに対する2つのスペクトル的に異なる蛍光基質を検出に使用した。リン酸化PDGFRβの蛍光をパンタンパク質の蛍光に対して正規化した。ELISAプレートリーダー(Tecan)を使用して、蛍光を測定した。
上記のように、標準的な条件下で、ヒト初代肝星細胞(hHSC)(ScienCell)を培養した。遺伝子発現パターンを決定するための実験の場合、細胞1.4×105個/ウェルの密度でhHSCを12ウェルプレートにプレートし、一晩培養した。翌日、培養培地を除去し、PBS(Invitrogen cat# 14190)で細胞を洗浄し、さらに16時間にわたって無血清無SteCGS培地を追加した。無血清無SteCGS培地中、化合物とそれに加えてTGFβ1(1ng/mL)で細胞を24時間処理した。
製造業者の説明書にしたがってRNeasy(登録商標)Mini Kit (Qiagen)を使用して、全RNAを単離した。RT緩衝液1×(Invitrogen)、1mM DTT(Invitrogen)、0.18mM dNTP(Promega)、pdN6(Amersham)200ng及びRNase阻害剤(Promega)30Uの存在下で、M−MLV RT(モロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素)(Invitrogen cat# 28025)を使用して、全RNA 250ngをcDNAに逆転写した。
A=試験群における研究遺伝子の発現レベル
B=TGFβ1 1ng/mL群における研究遺伝子の発現レベル
上記のように、標準的な条件下で、ヒト初代肝星細胞(hHSC)(ScienCell)を培養した。アポトーシスアッセイの場合、細胞1.2×104個/ウェルの密度でhHSCをブラック96ウェルプレートにプレートし、37℃及び5%CO2で24時間培養し、続いて、PBS(Invitrogen cat# 14190)で細胞を洗浄し、さらに16時間にわたって成長培地を無血清無SteCGS培地と交換した。無血清無SteCGS培地中、式1の化合物単独で、又は式1の化合物をスタウロスポリンと組み合わせて細胞を24時間処理した。
以下の表に示されているように、10個の選択したキナーゼについて、式(I)の化合物によるキナーゼ阻害を10μMの濃度で試験した。放射タンパク質キナーゼアッセイ(33PanQinase(登録商標)活性アッセイ)をキナーゼ活性の測定に使用した。全てのタンパク質キナーゼのアッセイは、70mM HEPES−NaOH pH7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM Na−オルトバナダート、1.2mM DTT、ATP(不定量、各キナーゼの見掛けのATP−Kmに相当、表1を参照のこと)、[γ−33P]−ATP(約8×105cpm/ウェル)、タンパク質キナーゼ(不定量、表1を参照のこと)及び基質(不定量、以下の表を参照のこと)を含有していた。
残存活性(%)=100×[(化合物のcpm−低コントロール)/(高コントロール−低コントロール)]
を使用することによって、各化合物のウェルの残存活性(%単位)を計算した。
本実験により、in vitroにおけるガン細胞増殖に対する式(I)の化合物の直接的な阻害効果が実証された。37℃及び5%CO2のインキュベータ内において、10%FBSを含有する完全培地(ATCC製)中で、22種のヒト腫瘍細胞株を培養した。対数期の細胞を増殖アッセイに使用した。細胞を採取し、計数し、次いで適切な密度で96ウェルプレートに播種し、16〜24時間インキュベーションした。次いで、様々な濃度の式(I)の化合物を追加した(100μMから3倍希釈ずつ減少する8種の濃度)。72時間の増殖アッセイの間、処理培地を24時間ごとに換えた。CellTiter-Glo(登録商標)kit (Promega)を使用して、薬物処理細胞及びコントロール細胞を分析した。簡潔に言えば、CellTiter-Glo(登録商標)試薬を各試験ウェルに追加し、オービタルシェーカー上で2分間混合した。プレートを90gで少し遠心分離し、室温でさらに10分間インキュベーションして、発光シグナルを安定化した。PHERAstar Plus上で、発光シグナルを検出した。
2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)による結腸炎誘導の5日前から安楽死まで、式(I)の化合物をSprague Dawleyラットに30mg/kg/日で経口投与した。
製造業者の説明書にしたがってRNeasy(登録商標)Mini Kit (Qiagen)を使用して、全RNAを単離した。RT緩衝液1×(Invitrogen)、1mM DTT(Invitrogen)、0.18mM dNTP(Promega)、pdN6(Amersham)200ng及びRNase阻害剤(Promega)30Uの存在下で、M−MLV RT(モロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素)(Invitrogen cat# 28025)を使用して、全RNA 1μgをcDNAに逆転写した。次いで、CFX96 Touch(商標)Real-Time PCR Detection System (Biorad)を使用して、定量PCRを行った。簡潔に言えば、iQ SYBR Green Supermix kitを使用して、96ウェルプレート中、5倍希薄した逆転写ミックス5μLによってPCR反応を実施した。実験条件は、体積反応25μL、3mM MgCl2並びにリバースプライマー及びフォワードプライマー(10pMol)各0.5μLであった。
A=TNBS+式(I)の化合物(30mg/kg/日)群における研究遺伝子の発現レベル
B=TNBS群における研究遺伝子の発現レベル
PDGFの過剰活性は、臓器線維症及び腫瘍形成を含むいくつかのヒト障害に関連している。PDGFは、それらの増殖、遊走及び生存を刺激することによって、筋線維芽細胞の増殖において重要な役割を果たしている。
表2:生化学的キナーゼ活性アッセイで測定したところ、式(I)の化合物は、選択したレセプターチロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する。報告した結果は、10μモル/Lの濃度で得られた。
[*:p<0.05;**:p<0.01;***:p<0.001(TGFβ1 1ng/mL群との比較)]
表3 式(I)の化合物及びソラフェニブは両方とも、hHSCにおいてTGFβ1による処理によって誘導された同じターゲット遺伝子の発現を妨げる。
表4:式(I)の化合物は、選択した種類のガン由来の実験細胞株の増殖を阻害する。材料及び方法に記載されているように、実験データのカーブフィッティングによって計算したEC50値(μモル/l単位)として阻害率を表す。
Claims (9)
- 肝線維症ではない線維性疾患を治療若しくは予防するため、又はチロシンキナーゼ関連ガンを治療若しくは予防するための方法に使用するための、化合物1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン。
- 線維性疾患が、肺、心臓、筋肉、皮膚、軟組織、骨髄、腸及び関節の線維症である、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 線維性疾患が、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、陳旧性心筋梗塞、強皮症/全身性硬化症、関節線維症又は癒着性関節包炎である、請求項1に記載の使用のための化合物。
- チロシンキナーゼ関連ガンが、PDGFR関連ガン、VEGFR関連ガン又はKIT関連ガンである、請求項1に記載の使用のための化合物。
- ガンが、腎細胞ガン腫;消化管間質腫瘍(GIST);胃ガン;神経線維腫症を伴う髄膜腫;膵臓神経内分泌腫瘍;膵臓外分泌腫瘍;白血病;骨髄増殖性疾患/骨髄異形成疾患;肥満細胞症;皮膚線維肉腫;乳ガン、肺ガン、甲状腺ガン若しくは結腸直腸ガン又は前立腺ガンを含む固形腫瘍である、請求項1又は4に記載の使用のための化合物。
- 肝臓ガンを根治治療するための方法に使用するための、化合物1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン。
- 肝臓ガンが肝細胞ガン腫である、請求項6に記載の使用のための化合物。
- コラーゲン線維の産生に関与し、及び/又は細胞外マトリックスの産生に関与する細胞の増殖及び/又は活性化を阻害するのに使用するための、化合物1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン。
- コラーゲン線維の産生に関与し、及び/又は細胞外マトリックスの産生に関与する細胞のアポトーシスを促進するのに使用するための、化合物1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン。
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