PT91057B - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas com actividade broncodilatadora, a base de derivados de benzotiofeno, benzofurano, di- hidronaftaleno e de indeno - Google Patents

Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas com actividade broncodilatadora, a base de derivados de benzotiofeno, benzofurano, di- hidronaftaleno e de indeno Download PDF

Info

Publication number
PT91057B
PT91057B PT91057A PT9105789A PT91057B PT 91057 B PT91057 B PT 91057B PT 91057 A PT91057 A PT 91057A PT 9105789 A PT9105789 A PT 9105789A PT 91057 B PT91057 B PT 91057B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
groups
compound
pharmaceutically acceptable
halogen
Prior art date
Application number
PT91057A
Other languages
English (en)
Other versions
PT91057A (pt
Inventor
James Redpath
Robert Thomas Logan
Robert Gibson Roy
George Mcgarry
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of PT91057A publication Critical patent/PT91057A/pt
Publication of PT91057B publication Critical patent/PT91057B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/16—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.°
057
REQUERENTE: AKZO N.V., holandesa, com. sede em Velper weg 76, 6824 BM Arnhem, Holanda.
EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇAO DE COMPOSIÇQES
FARMACÊUTICAS COM ACTIVIDADE BRONCODI LATADORA, A BASE DE DERIVADOS DE BENZOTIOFENO, BENZOFURANO,DI-HIDRONAFTALENO E DE INDENO .
INVENTORES: Robert Thomas Logan, James Redpath.George
McGarry e Robert Gibson Roy.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Patente Europeia em 05 de Julho de 1988 sob o n9. 88 3061210.
INPI. MOO. 113 RF 1C732
534
0Α/2218/474
PATENTE NS. 91 057
Processo de preparação de composições fax macêuticas com actividade broncodilatadora, à base de derivados de benzotiofeno, benzofurano, di-hidronaftaleno e de indeno para que
AKZO N.U., pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO presente invento refere-se a um processo de preparação de uma composição farmacêutica com actividade broncodilatadora, caracterizado por se misturar um composto com a fórmula I
i na qual cada um dos grupos R , R , R e R são, independentemente uns dos outros, H, alquilo alquilo substituído por halogéneo, OH, alcoxilo alcoxilo substituído por halogéneo, N02, CN, halogéneo, amino não substituído ou substituído por alquilo ou onde dois grupos r\ R^, R^ ou R^ adjacentes podem formar juntos um grupo metilenodioxilo;
X é S, 0 ou (CH ) onde m é 1 ou 2; 2 m é H ou alquilo
R^ é H, NH2 ou alquilo ;
r7 é H, alquilo ou OR® onde
9 5 34 0Α/2218/474 g
R é H, alquilo ou acilo C ou um seu sal farmaceuticamente portadores farmaceuticamente ac
transaceitável, com um ou mais eitáveis.
534
0Α/221Β/474
presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados do benzotiofeno, benzofurano, di-hidronaftaleno e indeno que são usados na preparação de medicamentos com actividade broncodilatadora.
Actualmente, não existem realmente drogas adequadas que possam ser consideradas como drogas a seleccionar para o tratamejn to da asma. Isto apesar das tentativas para melhorar a eficácia broncodilatadora da teofilina que, até agora é considerada como o broncodilatador mais eficaz para o tratamento da asma. Infelizmente porém, esta classe de drogas é notória pela sua baixa potê_n cia, pela sua pobre bio-disponibilidade e pelo seu Índice terapôti tico muito estreito. Seria deste modo desejável obter inibidores selectivos da AMP fosfodiesterase cíclica ou drogas com um modo de acção broncodilatadora diferente, que possuíssem um efeito broncodilatador benéfico, mas sem a maior parte dos efeitos advsr sos da teofilina.
São conhecidos, na arte, vários derivados do benzotiofeno, por exemplo, os compostos que possuem efeitos inotrópicos positivos no tratamento do ataque cardíaco (p.e., Pedido de ^atente Britânica n2. B4.06906 e Patente dos E.U.A. nS. 4 705 7B2).
De acordo com a invenção descreve-se um método para o tra tamento de pacientes sofrendo ou susceptíveis de sofrerem uma broncoconstrição, particularmente, para pacientes sofrendo de um ataque asmático que compreende o uso de derivados do benzotiofeno, benzofurano, di-hidronaftaleno ou indeno, representados pela fórmula I
NR7
I
534
ΟΑ/2218/474
-41 2 onde cada um dos grupos R , R , alquilo C^ alquilo C^ substituído com halogéneo, OH, alcoxilo C^ alcoxilo C^ substituído com halogéneo, NO2, CN, halogé. neo, um grupo amino não substituído ou substituído com alquilo C^ ou onde dois grupos adjacentes r\ tos um grupo metilenodioxilo;
e é, independentemente, H,
R2,
4
R ou R formam junX é S, 0 ou onde m é 1 ou 2;
R é H ou alquilo C^^;
R® é Η, NH2 ou alquilo C^_^;
R7 é H, alquilo C^ ou OR® onde g
R é H, alquilo C^ ou acilo Cq_g» e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento com actividade broncodilatadjq ra.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção têm a fórmula I e são caracterizados por, pelo menos dois dos grupos r! , R^, R5 e R^ serem independentemente OH, alcoxilo C^ ou por formarem juntos um grupo metilenodioxilo, enquanto que um ou dois grupos restantes são, independentemente, Η, NO2, amino, amino substituido com alquilo C. ., ou halogéneo, preferindo-se Γ,
6
Cl e Br, e onde, adicionalmente, R é H ou CH^, R é H, NH2 ou CH^ e R7 é OH.
Os compostos mais preferidos de acordo com a invenção, têm a fórmula I e são caracterizados por pelo menos dois dos grupos 12 3 4
R , R , R e R serem independentemente OH, OCH^ ou OC2H5, enquajn to que um ou dois grupos restantes são independentemente, Η, NO2,
F ou Cl. Nesta concretização mais preferida, X é S, 0 ou (CH9)9,
6 7 4: z
R é H, R é H ou NH^ e R é OH. Destes compostos mais preferidos, os compostos onde R7 e R^ são OCH^, R^ e R^ são H, F ou Cl, e especialmente Η, X é S, 0 ou ®5 é H, R6 é NH2 e R7 é
OH, mostram a actividade broncodilatadora mais pronunciada.
presente invento inclui o uso de sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos com a fórmula I,
534
ΟΑ/2218/474
-5tais como os sais obtidos a partir de ácidos inorgânicos, tais c_o mo ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido carbónico e similares ou a partir de ácidos orgânicos tais como, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido maléico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido tartárico e similares. Ds sais preferidos são obtidos a partir de ácido clorídrico e de ácido metanossulfónico. 0 termo alquilo tal como é utilizado nas definições dos grupos de a Ηθ incluem grupos tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo; a porção alquilo 1 4 dos grupos alcoxilo definidos para R a R tem o mesmo signi ficado que anteriormente se definiu. 0 termo acilo C. usado na 0 J- “ D definição de R inclui grupos derivados de ácidos carboxílicos ali. fáticos θ arilalifáticos tais como ácido acético, ácido propenoico, ácido hexanoico, ácido láctico, ácido fenilacético, ácido ben zoico e similares.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser administrados por várias vias, incluindo as vias oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, por inalação ou intranasal.
ingrediente activo de acordo com a fórmula I é administrado, preferivelmente, numa dose diária de 0,01 a 50 mg/kg de p.e so de corpo, e mais preferivelmente de 0,2 a 20 mg/kg de peso de corpo.
A dose diária, para humanos, do referido ingrediente acti vo é de cerca de 0,05 a cerca de 2000 mg, e preferivelmente de 10 a 500 mg. São possíveis desvios do regime de doses preferida, de. pendentes da condição física do paciente, da escolha da via de administração e da experiência e descernimento do médico assistejn te.
As formas farmacêuticas preferidas do presente invento são as cápsulas, os comprimidos, os supositórios, as soluções injectáveis, os cremes e as pomadas. As formulações para inalação ou insuflação, tais como um aerossol, e as formulações para aplicação oral, são especialmente preferidas.
535
0Α/221Β/474
-6Os compostos com a fórmula I mostram uma forte actividade broncodilatadora que pode ser medida, por exemplo, pelo efeito relaxante dos compostos após a contractura do tono pela histamina, que é determinado como se segue.
Suspenderam-se preparações isoladas de um único anel de traqueia de cobaia em banhos de tecido contendo solução de Krebs-Henseleit, a 378C, fazendo borbulhar uma mistura gasosa de 5% de CO^ e 95/6 de 0^. Deixaram-se os tecidos equilibrar durante 60 mi nutos, e depois adicionou-se ao banho de tecido flurbiprofeno (l ^t/nole) , um inibidor da ciclo-oxigenase e deixou-se decorrer um período adicional de equilíbrio de 60 minutos. 0 flurbiprofeno permaneceu em contacto com o tecido durante a duração da experiêj} cia por forma a eliminar as complicações que podem ocorrer nas preparações de via respiratória da cobaia devido à geração espontânea e induzida por agonista de produtos da ciclo-oxigenase (por exemplo, PGE2 θ PGF2ç<). Durante o protocolo experimental não estiveram presentes quaisquer outras drogas (p.e.: antagonistas de atropina ou de adrenoceptores /3 ).
Na presença de flurbiprofeno as vias respiratórias isoladas de cobaia não desenvolvem qualquer tono espontâneo. Assim, o tono (contractura) foi induzido pela adição de uma concentração equi-eficaz (EC^) de histamina (40 Testaram-se os efeitos reiaxantes de cada composto construindo curvas de concentração cu mulativa-efeito. Em cada experiência, contrataram-se três prepa rações com histamina. Após a conclusão das curvas concentração relaxante-efeito o composto sob teste 'foi removido exaustivamente, por lavagem, das preparações que foram depois deixadas recupe rar os níveis de controlo da tensão de repouso (aprox. 60 minutos).
te para
Na tabela seguinte os compostos com a apresentam-se os resultados deste tesfórmula I.
534
0Α/2218/474
7ra »—Ι ω
η (Ο ι—
534
0Α/2218/474
-θMuitos dos compostos utilizados no presente invento são conhecidos na arte e podem ser preparados de acordo com técnicas convencionais (ver, p.e., o Pedido de Patente Britânica nS. 84.069.06 e a Patente dos E.U.A. nS. 4 705 782).
Os isómeros Z e E das oximas com a fórmula I são compostos novos que podem ser preparados, por exemplo, a partir das mis turas Z/E dos isómeros (que são geralmente conhecidos, ver, por exemplo, 0. Org. Chem., 26 359 (l96l)). 0 processo de obtenção dos isómeros puros, essencialmente isentos do outro isómero, incluem:
a) separação por cristalização.
b) Separação por cromatografia, preferivelmente cromatografia em coluna usando sílica.
c) Tratamento da mistura Z/E com um ácido, preferivelmente HCI anidro, num solvente adequado, p.e., dioxano.
d) Irradiação da mistura Z/E num solvente adequado, p.e., benzeno.
□s compostos novos são apresentados pela fórmula II
3 4 onde cada um dos grupos R , R , R e R é, independentemente H, alquilo C^_^, alquilo C^_^ substituído com halogéneo, OH, alcoxilo C , NO , CN, halogéneo, um grupo amino não substituído ou substituldo com alquilo ou onde dois grupos R1, R , R5 ou R4 adjacentes formam juntos um grupo metilenodioxilo;
X é S, 0 ou (CHq) onde m é 1 ou 2; 2 m
R^ é H ou alquilo C^
534
0Α/2218/474
-9r6 é Η ou alquilo Cj ; θ
R é H, alquilo Cj ou acilo Cj θ com a condição de que se o composto tem a configuração E e R^ é alquilo C , pelo menos um 15 8 dos grupos R-R e R não é H.
Com o termo alquilo C.^ pretendem-se indicar os mesmos grupos aqui anteriormente mencionados na definição de alquilo C^ com a exclusão do grupo metilo.
As oximas não abrangidas na definição anteriormente mencionada dos compostos com a fórmula geral II sâo conhecidas da Pa^ tente Europeia n2. 9865 que descreve compostos insecticidas com estas estruturas.
Os compostos com a fórmula geral I, onde um ou mais dos 12 3 4 grupo R , R , R e R representam alcoxilo C. . substituído com
5 7 8 *+ halogéneo, R ê NH2 e R , R , R θ X têm os significados anterio_r mente indicados para os compostos com a fórmula geral I, são também novos.
Os pos, de r!
compostos preferidos são aqueles onde um, ou mais grua R^ é/são alcoxilo Cj_^ substituido com fluoro.
As técnicas para obter estes compostos novos são essencialmente os mesmos que se descrevem no Pedido de Patente Britânica n9. 84.06906 aqui anteriormente referido.
Estes compostos novos tal qual, os seus sais farmacêutica mente aceitáveis e as preparaçães farmacêuticas contendo estes compostos, pertencem também aos aspectos essenciais do presente invento.
Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a preparação e a formulação dos compostos usados na invenção.
Exemplo 1 (Z)-5,6-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboxaldeído-oxima
Suspenderam-se 19,75 g de uma mistura 1:1 de (z)- e de (E)-5,6-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboxaldeido-oxima em 157 ml de dioxano anidro. Fez-se passar KCl gasoso anidro através da mis_
534
ΟΑ/2218/474
tura reaccional atê se obter uma solução saturada. Apás 1,5 h isolou-se o produto pela adição de água (l l) e por filtração. Por cristalização a partir de ΟΙ^Ο^/ΜεΟΗ obteve-se o isómero Z puro (17,9 g). Ponto de fusão 211-215SC.
Exemplo 2 (E )-1-( 5,6-dimetoxibenzo/_b_/tieno-2-il) etanona oxima e (z)-l-(5,6-dimetoxibenzo/-b_/tieno-2-il)etanona oxima.
Cromatografaram-se 6,6 g de uma mistura 1:1 de (z)- e de (E)-1-(5,6-dimetoxibenzo/-b_Ttieno-2-il)etanona oxima em sílica. Por eluição com misturas de éter etllico/diclorometano obteve-se o isómero E (2,1 g). Ponto de fusão 224-229SC.
D isómero mais polar Z foi obtido continuando a eluição (1,4 g). Ponto de fusão 225-229SC.
Exemplo 3
De um modo análogo ao que se descreve no Exemplo 2 prepararam-se os compostos seguintes:
(Z)-5,6-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboxaldeído oxima, ponto de fusão 21Q-2145C;
(E )-5,6-dimetoxibenzo/~b_/rtiof eno-2-carboxaldeido oxima, ponto de fusão 2O5-213SC;
(Z)-4-cloro-5,6-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboxaldeído oxima, ponto de fusão 194-1969C;
(E)-4-cloro-5,6-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboxaldeído oxima, ponto de fusão 183-1879C;
(Z)-6,7-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboxaldeído oxima, ponto de fusão 128-129SC.
E x e mp 1 o 4
De um modo análogo ao que se descreve no Exemplo 2, prepararam-se os compostos seguintes:
(E)-6,7-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboxaldeído oxima, ponto de fusão 127-128SC;
534
0Α/2218/474
(Ζ)-5,6-dimetoxibenzo/_b_7furano-2-carboxaldeído oxima, ponto de fusão 197-2009C;
(E)-5,6-dimetoxibenzo/-b_7furano-2-carboxaldeido oxima, ponto de fusão 150-157SC;
(Z)-l,2-di-hidro-6,7-dimetoxinaftaleno-3-carboxaldeído oxima;
(e)-1,2-di-hidro-6,7-dimetoxinaftaleno-3-carboxaldeído oxima, po_n to de fusão 166-1692C« (Z)-1-(5,6-dimetoxibenzo/-b_7tieno-2-il)propanona oxima;
(E)-1-(5,6-dimetoxibenzo/-b_7tieno-2-il)propanona oxima;
(E )-5-metoxibenzo/b_7tiofeno-2-carboxaldeido oxima, ponto de fusão 178-180BC;
( Z)-5-metoxibenzq/~ b_7tiof eno-2-carboxal dei do oxima, ponto de fusão 202-2049C;
(EJ-furano/-2,3-fJZ-l,3-benzodioxole-6-carboxaldeído oxima, ponto de fusão 179-1B1SC;
(z)-furano/--2,3-f_/-l, 3-benzodioxole-6-carboxaldeído oxima, ponto de fusão 193-1952C;
(E)-5,6-dimetoxi-indeno-2-carboxaldeído oxima, ponto de fusão 184-1872C;
(Z)-5,6-dimetoxi-indeno-2-carboxaldeído oxima, ponto de fusão 181-1862C ;
(E)-4-fluoro-benzo/~b_/tiofeno-2-carboxaldeído oxima, ponto de fusão 190-1922C;
(Z)-4-fluoro-benzo/~b_/tiofeno-2-carboxaldeido oxima, ponto de fu são 182-1912C.
Exemplo 5
a) 5-Difluorometiloxi-ó-metoxibenzo/- b_/rtiofeno-2-carboni trilo.
Tratou-se uma mistura de 5-hidroxi-6-metoxibenzo/~b_/tiofeno-2-carbonitrilo (10,30 g) e de carbonato de potássio anidro (7,63 g), com uma solução de dimetilformamida anidra (110 ml) que foi previamente saturada com clorodifluorometano gasoso. Fe69 534
ΟΑ/2218/474
-12chou-se depois a mistura nuira autoclave, agitou-se e aqueceu-se a 40SC. Três dias depois, arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se à água (700 ml). Removeu-se por filtração o precipitado resultante, secou-se e extractou-se com diclorometano (300 ml) Concentrou-se o extracto org&nico e depois fez-se passar através de uma coluna de silica fina (200 g). Combinaram-se as fracções apropriadas e evaporaram-se até à secura obtendo-se o 5-difluorometiloxi-6-metoxibenzo^~b_7tiofeno-2-carbonitrilo na forma de um sólido esbranquiçado (5,49 g), ponto de fusão 99-101SC.
b) Hidrocloreto de 5-difluorometiloxi-N-hidroxi-6-metoxibenzob_7tiofeno-2-carboximidamida.
Cortou-se sódio (l,46 g) em pequenos bocados e adicionou-se a uma solução agitada de metanol (50 ml) sob uma atmosfera de azoto. Após todo o sódio se ter dissolvido tratou-se a solução quente com uma solução aquecida de hidrocloreto de hidroxilamina (4,41 g) em metanol (50 ml). Após 60 minutos removeu-se por filtração a suspensão branca de cloreto de sódio e adicionou-se o filtrado ao 5-difluorometiloxi-ó-metoxibenzo/-b_7tiofeno-2-carbonitrilo (5,40 g). Após 90 minutos adicionou-se a suspensão branca fina resultante a água (500 ml), agitou-se, removeu-se por fil_ tração o sólido branco e secou-se a 609C sob vácuo, obtendo-se a
S-difluorometiloxi-N-hidroxi-ó-metoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboximidamida (5,76 g) , ponto de fusão 176-1779C.
c) Conversão no sal de hidrocloreto: suspendeu-se a base livre (5,76 g) em metanol (120 ml) e agitou-se a mistura e acidificou-se até pH 1 usando uma solução de cloreto de hidrogénio anidro em metanol. A base livre dissolveu-se. Filtrou-se a solução resultante por forma a ficar sem partículas sólidas, concentrou-se e depois cristalizou-se a partir de metanol e de éter etílico por forma a obter-se o hidrocloreto de 5-difluorometiloxi-N-hidroxi-6-metoxibenzo/_b_7tiofeno-2-carboximidamida na forma de um sólido branco (6,02 g), ponto de fusão 167-1809C (decompãe-se).
Exemplo 6
Um comprimido é preparado usando os ingredientes seguin69 534
0Α/2218/474
hidrocloreto de N-hidroxi-5,6-dimetoxibenzo-
/~ b_7tiofeno-2-carboximidamida 50 mg
celulose microcristalina 25 mg
di-hidrato de fosfato de di-cálcio 72,2 mg
amido de milho 22,5 mg
hidroxipropilcelulose (HPC) 3,5 mg
estearato de magnésio 1,8 mg
Misturam-se □ princípio activo, a celulose microcristalina, o di-hidrato de fosfato de di-cálcio e o amido de milho. Ad_i ciona-se uma solução aquosa de HPC e granula-se a massa durante vários minutos. Seca-se a massa resultante, peneira-se e adiciona-se o estearato de magnésio. Após a mistura prensa-se a massa para formar comprimidos pesando cada um 175 mg.
Exemplo 7
De um modo análogo prepararam-se comprimidos contendo como ingrediente activo um dos compostos seguintes:
metanossulfo nato de 4-bromo-N-hidroxi-5,6-dimetoxibenzo/—b_7tiofeno-2-carboximidamida;
l,2-di-hidro-N-hidroxi-6,7-dimetoxinaftaleno-3-carboximidamida;
hidrocloreto de 4-cloro-N-hidroxi-5,6-dimetoxi-7-metilaminobenzo££ b_/tiofeno-2-carboximidamida;
,6-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboxaldeído oxima;
(Z) - 5,6-dimetoxibenzo/- b_/tiofeno-2-ca rbox aldeído oxima ;
(E)-5,6-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboxaldeído oxima;
l-(5,6-dimetoxibenzo/-b_/tieno-2-il)etanona oxima ;
4-cloro-5,6-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboxaldeído oxima;
6,7-dimetoxibenzo/~b_/tiofeno-2-carboxaldeído oxima;
hidrocloreto de 4-cloro-N-hidroxi-5,6-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboximidamida;
hidrocloreto de S-difluorometiloxi-N-hidroxi-ó-metoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboximidamida;
534 □Α/2218/474
-14ΙΜ-hidróxi-4, 6-dimetoxibenzo/~b_7furano-2-carboximidamida ;
hidrocloreto de 4-ciano-N-hidroxi-5,6-dimetoxibenzo/—b_7tiofeno-2-carboximidamida;
hidrocloreto de N-hidroxi-5,6-dimetoxi-3-metilbenzoJ/_b_7tiofeno-2-carboximidamida;
hidrocloreto de 5,6-dimetoxibenzo/~b_7tiofeno-2-carboximidamida;
hidrocloreto de 5,6-dimetoxi-N-metilbenzo/-b_/tiofeno-2-carboximi damida;
hidrocloreto de 5,6,N-trimetoxibenzo/~b_7tiofeno-2-carboximidamida;
Exemplo 8
Uma solução de aerossol é preparada a partir dos compone_n tes seguintes:
% em peso hidrocloreto de N-hidroxi-5,6-dimetoxibenzo/~b_7furano-2-carboximidamida 0,25 etanol 25,00 propulsor 11 10,75 (tricloro fluorometano) propulsor 12 29,50 (diclorodifluorometano propulsor 114 29,50 (dicloratetrafluoroetano)
Dissolve-se o composto activo em etanol e adiciona-se a solução ao propulsor 11, arrefece-se até -30SC e transfere-se para um dispositivo de enchimento. Alimenta-se depois a quantidade pretendida a um recipiente e enche-se também com os propulsores 12 e 114 pré-misturados utilizando o método de enchimento a frio ou o método de enchimento sob pressão. Ajustam-se depois ao reci. piente unidades de válvula.
534
ΟΑ/2218/474
-15Exemplo 9
De um modo análogo prepararam-se soluçSes de aerossol co tendo como ingrediente activo um dos compostos seguintes:
hldrocloreto de N-hidroxi-4,6-dimetoxibenzo/~~b_7tiofeno-2-carboximidamida;
metanossulfonato de 5 , 6-dime toxi^-nitrobenzo/-b__7tiof eno-2-carboximidamida;
4-fluoro-N-hidrox i-5,6-dime toxi benzo/- b_7tiofeno-2-carboxi mi da mi da;
hldrocloreto de 4,7-dicloro-N-hidroxi-5,6-dimetoxibenzo/-b_/tiofeno-2-carboximidamida;
N-hidroxi-5,6-dimetoxibenzo/~b_/tiofeno-2-carboximidamida;
hldrocloreto de 4-cloro-5,N-di-hidroxi-6-metoxibenzo/~b_7tiofeno -2-carboximidamida;
hldrocloreto de 5,6-metilenodioxi-N-hidroxibenzo/—b_Ttiofeno-2-carboximidamida;
5,6-metilenodioxibenzo/- b_/tiof eno-2-c ar box aldeído oxima;
(Z)-5,6-metilenodioxibenz o/” b_7f urano-2-carboxaldeído oxima;
(E)-6,7-metilenodioxi-l,2-di-hidronaftaleno-3-carboxaldeído oxima.

Claims (6)

REIVINDICAÇÕES
1 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica com actividade broncodilatadora, caracterizado por se misturar um composto com a fórmula I
NR na qual cada um dos grupos R^, R7, R^ e R^ são, independentemente uns dos outros, H, alquilo C^ alquilo C^ substituído por halogéneo, OH, alcoxilo C^ alcoxilo substituído por halogéneo, N0„, CN, halogéneo, amino não substituído ou substituído por z 12 3 4 alquilo C^_^, ou onde dois grupos R , R , R ou R adjacentes podem formar juntos um grupo metilenodioxilo;
X é S, □ ou (^2)^ onde m é 1 ou 2 ;
R é H ou alquilo C^ ;
R^ é Η, NH2 ou alquilo C^_^;
7 8
R é H, alquilo C^ ou DR onde β
R é H, alquilo C^ ou acilo C^ θ;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
2 3 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R e R serem
OCH,, r! e R^ do composto I serem H, F ou Cl, X ser S, 0 ou (CH9)9, 5^6 7
R ser H, R ser NH2 e R ser OH, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos dois dos grupos R^, R^, R^ e do composto I serem independentemente uns dos outros, OH, alcoxilo ou formarem juntos um gru po metilenodioxilo, ao passo que 0 outro ou os dois grupos restari tes são, independentemente H, N0Q, amino, amino substituído por 5 Z 6 alquilo ou halogéneo, R ser H ou CH^, R ser Η, NH2 ou CH^ e R ser DH ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
69 534
0Α/221Θ/474
3 - Processa de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos dois 12 3 4 dos grupos R , R , R e R do composto I, serem independentemente uns dos outros, OH, OCH^ ou C^Hg, ao passo que o outro ou os dois grupos restantes são independentemente H, N0_, F ou Cl e por X ser 5 6 ^7 s, 0, ou (^2)2» R ser H, R ser H ou NH2 e R ser OH e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica
5 - Processo de preparação de uma composição:farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R^ e R^ do com posto I serem hidrogénio.
6 - Processo de preparação de um composto com a fórmula
OR
I :N
Θ na qual o grupo oxima consiste no isómero geométrico Z, essencial, mente isento do seu isómero E, onde r\ R^, r\ , R^, R® e X são definidos de acordo com a reivindicação 1 e R° é H ou alquilo Cjl_Z|, caracterizado por se separar uma mistura de isómeros Z/E por
a) cristalização, e/ou
b) cromatografia, preferivelmente cromatografia em coluna usando silica, e/ou
c) tratamento da mistura Z/E com um ácido, preferivelmente HC1 anidro num solvente adequado, e/ou
d) radiação da mistura Z/E num solvente adequado.
69 534
0Α/2218/474
-18Processo de de um composto com a fórmula preparação na qual o grupo oxima consiste no isómero geométrico E, essencia_l 12 3 4 5 8 mente isento do seu isómero Z, onde R , R , R , R , R , R e X sâo definidos de acordo com a reivindicação 1, e R° é H ou alquilo
C ., com a condição de, se R^ é alquilo C9 ,, pelo menos um dos ±—u 15 8 grupos R -R e R não ser H, caracterizado por se separar uma mis tura de isómeros Z/E por
a) cristalização e/ou
b) cromatografia, preferivelmente cromatografia em coluna usando sílica, e/ou
c) tratamento da mistura Z/E com um ácido, preferivelmente HCl anidro num solvente adequado, e/ou
d) radiação da mistura Z/E num solvente adequado.
8 - Processo de acordo com as reivindicaçães 6 e 7, para a preparação de um composto, caracterizado por r\ r\ R^, R^ e R8 serem H, R^ e R^ serem OCH^ e X ser S.
9 - Processo de preparação de um composto com a fórmula I, no qual um ou mais grupos R^, R^, R5 e R^ representam alcoxilo z 5 7 fi ^1-4 substituído com halogéneo, R é NH^, e R , R , R e X são de finidos como na reivindicação 1, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se tratar um composto de fórmula
I possuindo os referidos grupos R^-R^ e X, mas no qual o grupo
6 7 7
-C(R ) = NR está substituído por -CN, com NH2R ou um seu sal, após o que o composto obtido é opcionalmente convertido num sal farmaceuticamente aceitável.
PT91057A 1988-07-05 1989-07-04 Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas com actividade broncodilatadora, a base de derivados de benzotiofeno, benzofurano, di- hidronaftaleno e de indeno PT91057B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP88306121 1988-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT91057A PT91057A (pt) 1990-02-08
PT91057B true PT91057B (pt) 1994-12-30

Family

ID=8200128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT91057A PT91057B (pt) 1988-07-05 1989-07-04 Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas com actividade broncodilatadora, a base de derivados de benzotiofeno, benzofurano, di- hidronaftaleno e de indeno

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5026724A (pt)
EP (1) EP0352832B1 (pt)
JP (1) JPH0285241A (pt)
KR (1) KR900001675A (pt)
AU (1) AU619567B2 (pt)
DE (1) DE68901424D1 (pt)
DK (1) DK332489A (pt)
ES (1) ES2051986T3 (pt)
FI (1) FI893248A (pt)
GR (1) GR3005347T3 (pt)
IE (1) IE60969B1 (pt)
NZ (1) NZ229773A (pt)
PT (1) PT91057B (pt)
ZA (1) ZA894880B (pt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5276052A (en) * 1990-10-26 1994-01-04 Akzo N.V. Use of a benzo[b]thiopene-2-carboximidamide derivative
IE913683A1 (en) * 1990-10-26 1992-05-22 Akzo Nv USE OF A BENZO[b]THIOPHENE-2-CARBOXIMIDAMIDE DERIVATIVE
US5340833A (en) * 1992-05-01 1994-08-23 Eisai Co., Ltd. Urokinase inhibitors
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
US5955495A (en) * 1996-05-03 1999-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating diseases of the CNS
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
ME02461B (me) 2005-05-10 2017-02-20 Incyte Holdings Corp Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
ES2540561T3 (es) 2005-12-20 2015-07-10 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
CA2663057C (en) 2006-09-19 2015-12-08 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
MY171866A (en) 2008-07-08 2019-11-05 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
PL3066085T3 (pl) 2013-11-08 2020-11-02 Incyte Holdings Corporation Sposób syntezy inhibitora 2,3-dioksygenazy indoloaminowej

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1231170A (pt) * 1967-12-15 1971-05-12
US3910955A (en) * 1970-12-21 1975-10-07 Aspro Nicholas Ltd Benzothiophene-ethylamines
US4158015A (en) * 1978-08-16 1979-06-12 Mobil Oil Corporation Process for the stereoselective synthesis of the E isomer of aryl alkyl oximes
US4737519A (en) * 1983-12-14 1988-04-12 The Upjohn Company Substituted naphthalenes, indoles, benzofurans, and benzothiophenes as lipoxygenase inhibitors
GB8406906D0 (en) * 1984-03-16 1984-04-18 Akzo Nv Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives
GB8508588D0 (en) * 1985-04-02 1985-05-09 Akzo Nv Indene & napthalene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK332489A (da) 1990-01-06
IE892038L (en) 1990-01-05
FI893248A (fi) 1990-01-06
IE60969B1 (en) 1994-09-07
EP0352832A1 (en) 1990-01-31
FI893248A0 (fi) 1989-07-04
NZ229773A (en) 1991-12-23
PT91057A (pt) 1990-02-08
JPH0285241A (ja) 1990-03-26
DK332489D0 (da) 1989-07-04
DE68901424D1 (de) 1992-06-11
EP0352832B1 (en) 1992-05-06
KR900001675A (ko) 1990-02-27
US5026724A (en) 1991-06-25
ZA894880B (en) 1990-03-28
AU3783789A (en) 1990-01-11
ES2051986T3 (es) 1994-07-01
GR3005347T3 (pt) 1993-05-24
AU619567B2 (en) 1992-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286325B6 (cs) Amidy kyseliny indazolylkarboxylové, farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek
PT96332B (pt) Processo de preparacao de novos derivados de xantina, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT91057B (pt) Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas com actividade broncodilatadora, a base de derivados de benzotiofeno, benzofurano, di- hidronaftaleno e de indeno
KR101986272B1 (ko) 삼환식 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 그의 용도
JP2004502682A (ja) 銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤
US20120010236A1 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
JPS5944371A (ja) １―フエニル―２―メチル―３―（１―ピロリジニル）―１―プロパノン誘導体
US4148911A (en) Method of treating respiratory disorders
EP0388081B1 (en) Agent for the treatment of disorders of the cerebral neurotransmitter system
JPS6078982A (ja) ナフタレニルイミダゾピリジンおよびその誘導体ならびにその製造法
SK11695A3 (en) Use of 3-benzoyl-3,7-diazobicyclo£3,3,1| nonane compounds as antiarhytmic effective medicament and method of its production
US4362746A (en) Antiviral 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalene derivatives
HU208078B (en) Process for producing pharmaceutical composition suitable for inhibiting demineralisation of bones
JPS641470B2 (pt)
US4293541A (en) Compounds
CA1040202A (en) Papaverine thienyl-carboxylates and medicaments containing them
RU2745985C1 (ru) Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19
JPS6354687B2 (pt)
US3379761A (en) 1-isopropyl amine-2-hydroxy-3-(o-propargyloxy-phenoxy)-propane and salts thereof
EP0115331B1 (en) Medicament for cerebral apoplexy
JPS6236005B2 (pt)
AU603765B2 (en) Carboxy azetidine derivatives for use in the reduction of blood cholesterol levels
KR101621742B1 (ko) 위장 질환 치료용 바이사이클릭 락톤 화합물
US3175945A (en) Antihypertensive quaternary ammonium salts of 1:2:3:4-tetrahydroisoquinoline
US3444298A (en) Method for preventing rhinovirus infections with 3-(3-hydroxy-3-methylbutyl-amino) - 5 - methyl - 5h - as - triazino(5,6-b) indole

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19940620