DE1670698B2

DE1670698B2 - Sulfomamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670698B2
Application number: DE1670698A
Authority: DE
Inventors: Harald Dr. 5600 Wuppertal Horstmann; Karl Dr. 5600 Wuppertal-Vohwinkel Meng; Hartmund Dr. Wollweber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-05-12
Filing date: 1966-05-12
Publication date: 1974-08-01
Also published as: GB1140008A; CH484106A; DE1670698C3; FR1522888A; US3531488A; SE317075B; AT269863B; IL27889A; DE1670698A1

Description

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe und X die CO-Gruppe oder die CH2-Gruppe bedeutet und deren Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel II

H,C

(II)

is

kannt, daß bestimmte Derivate des2,4-DisulfamylchIorbenzols, in denen der zum Chloratom p-ständige Sulfamylrest mono- oder disubstituiert ist, die obengenannte Verbindung hinsichtlich der salzausschlemmenden Wirkung übertreffen (vgl. belgisches Patent 598 722; deutscnes Patent 1096 897,1 Ul 618).

Verglichen mit der Wirksamkeit handelsüblicher DiuretikaderSulfonamidreihe,z, B. Hydrochlorothiazid (USA-Patent 2 809 194; Experienta 14, S. 458 [1958]), muß die Wirkung der obengenannten Benzol-disulfonamide jedoch als mäßig und nach dem heutigen Stand der Technik als klinisch nur beschränkt anwendungsfahig angesehen werden.

Es wurde gefunden, daß Sulfonamidderivate der allgemeinen Formel I

H,NO,S

in der R ein WasserstofTatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe und X die CO-Gruppe oder die CH₂-Gruppe bedeutet, starke diuretische und saluretische Wirkungen besitzen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man Sulfonamidderivate der Formel I erhält, wenn man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel II

in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, dessen Salz oder, falls X eine Carbonylgruppe bedeutet, auch die zugrunde liegende rin.goffene Aminocarbonsäure oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit 4-Chlor-3-sulfonamido-benzolsulfochlorid-(l) umsetzt, gegebenenfalls den Lactamring schließt, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen nichttoxischen Basen oder mit anorganischen oder organischen nichttoxischen Säuren in ihre Salze überfuhrt.

Es ist bekannt, daß 2,4-Disulfamylchlorbenzol eine salzausschlemmende Wirkung besitzt (vgl. Jakob Dtsch. Med. Wschr.85 [I960]). Es ist weiterhin be-

55

(II)

in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, dessen Salz oder, falls X eine Carboxylgruppe bedeutet, auch die zugrunde liegende ringoffene Aminocarbonsäure oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit 4-Chior-3-suifonamido-benzoIsuIfochlorid-(l) umsetzt, gegebenenfalls den Lactamring schließt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen nichttoxischen Basen oder mit anorganischen oder organischen nichttoxischen Säuren in ihre Salze überfuhrt.

Die Verbindungen der Formel II können auch, falls X eine Carbonylgruppe bedeutet, zu dieser Reaktion in Form ihrer ringoffenen Aminocarbonsäuren der Formel III oder derer funktioneller Derivate mit dem 4-Chlor-3-sulfonamido-benzosilfochlorid umgesetzt werden, wobei der Lactamring durch anschließendes Erhitzen gebildet werden kann.

H₃C
CH₃ \

ι Α /\

HN H₂C N O

cn

+ H₂O

- H,O CH₃
HN-CH₂

H₃C

COOH

NH

(III)

Die erfindungsgemäQ hergestellten Sulfonamide der Formel I bilden an der nichtsubstttuierten Sulfonamidgruppe mit anorganischen oder organischen nichttoxischen Basen Salze, die in wäßrigen Medien stark alkalisch reagieren. Mit anorganischen oder organischen nichttoxischen Säuren können aus den Sulfonamiden

Cl der Formel I Salze erhalten werden, die mit neutraler b*w. schwach saurer Reaktion in Wusser löslich sind. Falls in der Formel I X eine Carbonylgruppe bedeutet, leiten sich die Salze von der ringoFfenen zugehörigen Aminocarbonsäure IV ab, die als Zwittenon sowohl mit Alkalten als auch mit Säuren unter Salzbildung reagiert.

, ,. CH₃

V\ I

H₂NO₂S SO₂-N-

H₃C

A /\

H,C N O

H₇O

-H₂O

H,NO,S

Die Salze der Sulfonamide I oder IV mit anorganischen oder organischen nichttoxischen Säuren und die Salze der Sulfonamide IV mit organischen nichttoxi- >chen Basen sind für die Bereitung einer parenteral verwendbaren wäßrigen Lösung geeignet. Im Gegensatz zu den Lösungen bekannter Diuretika brauchen keine weiteren Lösungsvermittler zugesetzt werden.

Die überlege 2 Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei exemplarisch durch den folgenden Versuchsbericht gezeigt:

Versuchsbericht

Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1, 2 und 3 wurden mit den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen 4, 5 und 6 verglichen. Obwohl die gute diuretische Wirkung der Stoffgruppe der Sulfonamide bei Anmeldungstage bekannt war, zeigen die Versuchs ergebnisse in überraschender Weise, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich stärkere Wirkungen aufweisen. Sie stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Testmethode 30

Die Prüfpräparate wurden in n/100 NaOH-Lösung seiöst und in 20 ml/kg mit der Schlundsonde verabreicht. Die verwendeten Wistar-Ratten wurden mit Aitromin®- Diät ernährt und 16 Stunden vor dem Versuch nüchtern gesetzt. Sie erhielten bis zum Versuch Wasser ad libitum. Die Einzelheiten der biologischen und chemischen Methoden sind in der Literatur beschrieben (K. Meng und G. Kroneberg: Arzr.eimitiJi-Forschung [Drug Research], 17 [1967], S. 659-671).

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Präparat

Cl

H₂MO₂S SO₂ — N

I (LD₅₀ > 2000 mg/kg Mäuse p. o.)
Cl

CH₃

H₃C

H₃C_n

H₂C⁷ N

CH,

H₂NO₂S SO₂-N H₂C N

C₃H,

2 (LD_5n > 2000 mg/ke Maus ρ ο.) 0,08
0,30
1,20
5,00
20.00

0,08
0,30
1,20
5,00
20,00

Mehrausscheidiing in vtVal/kg.'5 Stunden

20 30 40 IO 20

16

20
30
10
10

Natrium

427 ± 121 1207 ± 172 1752 ± 84 1867 ± 229 2067 ± 207

496 ± 81 1066 ± 181 1720 ± 106 1977 ± 123 2347 ± 271

Chlnr

432 ± 131

1601 ± 185

2203 -b 1!8

2195 ± 172

2599 ± 119

664 ± 79 1420 ± 156 2297 ± 130 2501 ± 104 2949 ± 275

Fortsetzung

Prä pawl

Cl

H₁NO₁S

H₃C

Il CH₃

SO₁-N H₁C

CH₃

3 (LD₅₀ = 170C mg/kg Maus p. o.) Cl

H₁NO₁S CO —NH-N O

4	(dänisches	V	,NO₂S	Patent 104	COO-	253)	Aj
	Cl	Λ	(S a η d ο ζ		, britisches
	Cl	\ Λ			976 532)
	li /\
H	-CH₂
5	Patent

H₂NO₂S CO-N

6 (British Drug Houses, deutsches Patent 222 110)

0,08
0,3
1,2
5,0
20,0

0,08
0,30
1.20

5.00
20.00

0.08
0.3
1,2
5.0
20.0

0.08
0,3
1.2
5.0
20.0

Tier-

10
10

12
12

10
10
10
10

Niiiriiini

in uViil Κμ 5 Stunden Chlor

0 —

533 ± 201

985 ± 122

1615 ±219

2323 ± 91

216 ± 83

927 ± 160

2007 ± 85

2264 -t 136

0
0

820 ± 177
1553 ± 123

0
0

241 ±
1101 ±

173
90

820 ± 99 1458 ± 199 2297 ± 203 2725 ± 135

183 ± 63

1139 ± 109

2064 ± 137

2519 i 178

1239 i 175 2157 ± 225

	0	144
	0	96
359	±
1093	±

Beispiel 1

4-Chlor-3-sulfonamido-l-[N-methyl-N-(N,«-dimethy]-(/-pyrrolidonylmethyl)]-benzolsulfonamid

3.5ga-Methylaminomethyl-a.N-dimethylpyrrolidon werden in 50 ml Aceton gegeben und unter Rühren mit 3,6 g 4-Chlor-3-sulfonamido-benzolsulfochlorid-(l) versetzt. Man erhitzt Vi Stunde zum Sieden, verjagt das Lösungsmittel, nimmt mit Wasser auf und stellt neutral.

Zur Reinigung wird aus 20%igem Eisessig umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 73%, bezogen auf eingesetztes Sulfochlorid. F. 174 bis 176 C.

Ausgangsmaterial

it - Methylaminomethyl - <t.N - dimethylpyn ilidon. Kp_n j 90 bis 94^r C, wird durch Umsetzung von n-Aminomethyl-N.fi-dimethylpyrrolidon mit Benzaldehyd, nachfolgende Alkylierung mit Dimethylsulfat und Hydrolyse der quaternären Schiffschen Base hergestellt.

Beispiel 2

4-Chlor-3-sulfonamido-l-[N-methyl-N-(r/-mcthyl-.jpyrro'idonylmethyl)]-benzolsulfonamid

l4,0gi!-Methyl-(;-aminomethylpyrrolidon werden in K)OmI Aceton gelöst. Man tragt 14.5 g 4-Chlor-3-benzolsulfonamidobenzolsulfochlorid-(l)ein und erhitzt das Gemisch 15 Minuten zum Sieden. Das Lösungsmittel wird verjagt, der Rückstand wird mit m! Wasser versetzt un<J neutral gestellt. Nach einigen Tagen kristallisiert das zunächst ölige Reaktionsprodukt und wird dann durch Umkristallisation aus 30%igem Eisessig rein erhalten.

Die Kristallisation des Rohproduktes läßt sich durch Animpfen mit kristalliner Verbindung wesentlich beschleunigen.

F. 210 bis 211°C; Ausbeute: 68 % der Theorie.

IR: Lactambande bei 1670 cm"

Ausgangsmateria;

u-Metbvl-a-aminomethylpyrrolidon wird mit Benzaldehyd umgesetzt und nachfolgend mit Dimethylsulfat quaternisiert. Die Hydrolyse der quartären Schiffschen Base liefert das «-Methyl-u-methylaminomethylpyrro-

lidon.' Kp._O492 bis 94 C.

Analog wurde erhalten: 4-Chlor-3-sulfonamido-l-[N - methy'-N-(N' - äthyl-« -methyl-a-pyrrolidonylme thyl)]-benzoisulfonamid.

F. 192 bis 193°C; Ausbeute: 32 % der Theorie. IR: Lactambande bei 1650"'.

670

Aiisgangsmaterial

N-Athy!-</-niethyl-f/-aminomethylpyrrolidon wird mit Hilfe von Benzaldehyd, Dimethylsulfat und nachfolgender Hydrolyse zu N-Äthyl-a -methyl-i/ -methylaminomcthylpyrrolidon. Kp.oj 80 bis 84°C, monomethyliert.

!Beispiel 3

4-C'hl(ir-3-sulfonamido-l -[N-mcthyl-N-(N"-.u-dimeihyl-n-pyrrolidinylmcthyl^-bcnzolsulfonamid

6,4 g N-Methyl-(N,i<-dirriethylaminomcthyl)-pyrrolidin werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst und die Mischung mit 6,9g Pottasche versetzt. Unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser werden 14,5 g 4-Chlor-3-sulfonamidobenzolsulfochlorid-d) eingetragen. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur, erhitzt 1 Stunde zum Sieden, saugt die anorganischen Salze ab, dampft oin. vcrsct/l mit Wasser und stellt neutral. Das noch öligi Produkt wird in Chloroform gelöst, mit verdünnter Sal/siiure ausgeschüttelt und durch Neutralisation der wiißrigen Phase isoliert. Die Verbindung wird aus SOprozentigem Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei I1O°C. Die Ausbeute betriigt 69 % der Theorie. Das mit äthanolischer Salzsäure in quantitativer Ausbeute erhaltene Hydrachlorid ist mit nahezu neutraler Reaktion in Wasser löslich, beim Liegen an der Luft stabil und schmilzt bei 237 bis 239⁰C.

Ausgangsmaterial

N, η - Dimethyl - η - methylaminomethylpyrrolidin Kp.100 11O⁰C, wird durch Reduktion von a-Formylaminomethyl-N,«-dimenthyl-pyrrolidon (F. 60 bis 62°C) mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten, wobei letztere Verbindung durch Einwirkung von Ameisensäureäthylester auf ii-Methylaminomethyl-N,<i-dimethyl-pyrrolidon hergestellt wird.

Claims

Patentansprüche:
I. Sulfonarnidderivate der allgemeinen Formel I

Cl

V/\ H₃C j i

XX T' Λ/^χ -

H₂NO₁S SO₂-N-CH₁ N (I)