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Verfahren zur Herstellung neuer 7-substituierter 10-Aminoäthyldibenzo [b, e] [l, 4] diazepin-ll (10 H) one
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 7-substituierter 10-Aminoäthyldi- benzo[b, e][l, 4]diazepin-ll (10 H) one der allgemeinen Formel :
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in der R Wasserstoff oder einen nicht mehr als zwei Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, R Halogen, Trifluormethyl oder einen nicht mehr als zwei Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, Ra Wasserstoff oder einen nicht mehr als zwei Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und R einen nicht mehr als zwei Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeuten, sowie ihrer N-Oxyde und ihrer Säureadditionssalze.
Die 7-substituierten 10-Aminoäthyldibenzo [b, e] [I, 4] diazepin-ll (10 H) one der obigen Formel, ihre N-Oxyde und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind sehr wirksame Antihistamine.
Sie können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Einige Beispiele für die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze dieser Dibenzodiazepinone sind die mineralsauren Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrojodid, Nitrat und Phosphat ; die Salze mit monobasischen organischen Säuren, wie das Acetat, Propionat, Butyrat und Benzoat ; die Salze mit mehrbasischen organischen Säuren, wie das Citrat, Maleat, Tartrat und Succinat, und die Salze mit andern starken Säuren, wie das Sulfamat, p-Toluolsulfonat und Benzolsulfonat.
Die bevorzugten nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind jene 7-substituierten 10-Dimethylaminoäthyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)one der Formel I, ihre N-Oxyde und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze,
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bei denen der Substituent R'Chlor, Brom, eine Trifluormethyl- oder eine Methylgruppe bedeutet. Diese bevorzugten Verbindungen besitzen eine besonders grosse Antihistamin-Wirksamkeit.
Erfindungsgemäss können die 7-substituierten 10-Aminoäthyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)one, ihre N-Oxyde und ihre Säureadditionssalze hergestellt werden, indem man ein Alkalisalz einer 7-substi-
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[1, 4] diazepin-ll (10 H) on- VerbindungDibenzo[b, e][l, 4]diazepin-Il (10 H) ons (Il) und der Halogenidverbindung (III) wird in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem Äther, wie Dioxan oder Dibutyläther, oder einem tertiären Amid, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die relativen Mengen der zwei Reaktionsteilnehmer sind nicht von kritischer Bedeutung.
Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit ist es üblich, einen geringen Überschuss (etwa 10-150/0) der Halogenidverbindung zu verwenden. Das Alkalisalz des 7-substituierten Dibenzo [b, e] [l, 4] diazepin-ll (10 H) ons wird am bequemsten im Reaktionslösungsmittel in situ gebildet, indem. man entweder das Dibenzodiazepinon mit einem Alkaliamid, wie Natriumamid, zur Reaktionbringt oder indem man den entsprechenden N- (2-Amino-5-Rl-phenyl)-anthranilsäure- ester mit einem Alkaliamid, wie Natriumamid, umsetzt.
Die 7-substituierten 10-Aminoäthyldiben- zo [b, e] [l, 4] diazepin-ll (10H) one, in denen R Wasserstoff ist, werden vorzugsweise dadurch hergestellt, dass man ein Benzylalkylaminoäthylhalogenid mit dem Alkalisalz der 7-substituierten Diben- w[b, e][1, 4]diazepin-11 (10 H) on-Verbindung zur Reaktion bringt und dann die N-Benzylgruppe aus dem
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7-substituierten 10-Benzylalkylaminoäthyldibenzo [b, e] [1, 4] diazepin-ll (10 H) on durch Hydrogenolyse entfernt.
Die Hydrogenolyse kann bei normaler Temperatur und atmosphärischem Druck erfolgen, indem eine Lösung des 7-substituierten 10-Benzylalkylaminoäthyldibenzo [b, e] [1, 4] diazepin-l1 (10 H) ons mit gasförmigem Wasserstoff und einem Palladium-Katalysator, wie Palladium-Aktivkohle, in Kontakt gebracht wird.
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wird auf etwa 600C gekühlt ; dann werden 3 g B-Dimethylaminoäthy1chlorid in 40 ml Dioxan langsam zugegeben und die Mischung 4 h gerührt und unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen werden etwa
4 ml Methanol zugegeben, die Mischung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rück- stand wird gründlich mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatextrakte vereinigt und der vereinigte
Extrakt mit mehreren Portionen 2n-Salzsäure ausgezogen.
Die Äthylacetatschicht wird verworfen, die sauren wässerigen Extrakte vereinigt, und der saure wässerige Extrakt mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die basische Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatextrakte vereinigt und nach Behandlung mit Aktivkohle über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wird auf ein kleines Volumen eingedampft und das sich in Form von Nadeln abscheidende kristalline 7-Methyl- - 10-8-dimethylaminoäthyldibenzo [b, e][l, 4] diazepin-ll (10 H) on gesammelt ; F 159-161 C.
Das Hydrochlorid von 7-Methyl-10-ss-dimethylaminoäthyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H) on kann hergestellt werden, indem man die freie Base in heissem Isopropanol löst, einen Überschuss von isopropanolischem Chlorwasserstoff zugibt und die Lösung kühlt. Das kristalline Hydrochlorid wird gesammelt und das Filtrat mit Äther verdünnt, wobei man eine weitere Menge des Salzes erhält. Das Salz kann durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt werden.
Beispiel 2 : Eine Mischung aus 15gMethyl-n-methyl-n- (2-amino-5-methylphenyl)-anthranilat und 2, 2 g Natriumamid in 160 ml Dioxan wird gerührt und unter Rückfluss gehalten, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört, wobei man eine Lösung erhält, die das Natriumsalz von 5, 7-Dimethyldiben- zo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)on enthält. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 600C gekühlt, und 6, 6 g ss-Dimethylaminoäthylchlorid in 40 ml Dioxan werden unter Rühren während 1/2 h zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 h lang gerührt und unter Rückfluss gehalten, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird mit 2n-Salzsäure extrahiert und die Äthylacetatlösung verworfen.
Der saure wässerige Extrakt wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht, mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatextrakte mit Aktivkohle behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abgedampft und der Rückstand, 5, 7-Dirnethyl-10-ss-dimethylaminoäthyldibenzo e][1, 4]diazepin-1l (10 H) on, durch Umkristallisation aus Äther gereinigt ; F 87-89 C.
Das Acetat von 5,7-Dimethyl-10-ss-dimethylaminoäthyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)on kann hergestellt werden, indem man 3 g der freien Base mit einem Überschuss an Eisessig in Äther behandelt, das Produkt von der Lösung trennt und nach Waschen mit trockenem Äther im Vakuum trocknet.
Beispiel 3 : Eine Mischung, bestehend aus 7, 34 g 7-Chlordibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)on und 1, 29 g Natriumamid in 60 ml Dioxan wird gerührt und unter Rückfluss erhitzt, bis die Bildung von Ammoniak aufhört. Die Reaktionsmischung, die das Natriumsalz von 7-Chlordibenzo[b, e] [l, 4 ]diaze- pin-ll (10 H) on emhält, wird auf etwa 600C gekühlt, und dann werden während 1/2 h 3, 56 g B-Dimethylaminoäthylchlorid in 20 ml Dioxan unter Rühren zugeführt. Die Reaktionsmischung wird 4 h lang gerührt und unter Rückfluss gehalten, dann filtriert und das Filtrat unter Wasserstrahlpumpen-Vakuum zur Trockne eindampft.
Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, die Äthylacetatlösung mit 2n-Salzsäure (30 ml) extrahiert und der saure Extrakt mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die basische wässerige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte mit Aktivkohle behandelt und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abgedampft und der Rückstand aus Äthylacetat kristal-
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wie folgt hergestellt werden :
15, 79 g der freien Base werden in 200 ml heissem absolutem Äthanol gelöst, und 5, 5 ml 9, ln-Brom- wasserstoffsäure werden zugefügt. Die Lösung wird gekühlt und das 7-Chlor-10- B-dimethylaminoäthyldi- benzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)on-hydrobromid gesammelt; F 2290C.
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DasmaleinsaureSalz des 7-Chlor-10-ss-dimethylaminoäthyldibenzo [b, e] [1, 4] diazepin-ll (10 H) ons kannhergestellt werden, indem man 1, 47 g Maleinsäure in 15 ml Aceton zu einer warmen Lösung von 4 g 7-Chlor-10-ss-dimethylaminoäthyldibenzo [b, e] [l, 4] diazepin-ll (10H) on in 56 ml Aceton zugibt. 70 ml Äther werden zugefügt, die Lösung gekühlt und das kristalline Maleat gesammelt ; F 146-148 C.
3, 55 ml Wasserstoffperoxyd (100 vol. ) werden zu 10 g 7-Chlor-10- B-dimethylaminoäthyldiben- zo[b, e][l, 4]diazepin-ll (10 H) on in 75 ml Äthanol zugegeben und die Mischung 3 h unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und 200 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird auf etwa 60 ml eingedampft, filtriert und das Filtrat mit einem Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5% Palladium) 1 h lang bei 200C und 30 min lang bei 800C geschüttelt, um den Überschuss an Wasserstoffperoxyd zu entfernen. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Eindampfung mit 300 ml einer l : l-Benzol-Äthanol-Mischung getrocknet.
Umkristallisieren des trockenen Rückstandes aus Äthylacetat,
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gestellt werden : 0, 96 g Natriumhydrid (501tige Dispersion in Öl) werden zu 4, 89 g 7-Chlordibenzojb, e] [1, 4] diaze- pin-ll (10 H) on in 50 ml kaltem, trockenem Dimethylformamid zugegeben und die Mischung 5 min geschüttelt. Weitere 1, 05 g Natriumhydrid werden zugefügt, und dann werden 3, 17 g ss-Dimethylamino- äthylchloridhydrochlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 3 h unter Rühren auf 100 - 1100C erhitzt, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 60 ml n-Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Chloroform gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Ammoniak basisch gemacht. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt getrocknet und das Äthylacetat abgedampft.
Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat ergibt das gewünschte Produkt ; F 162-163, 50C.
Beispiel 4 : Eine Mischung aus 1, 72 g 7-Trifluormethyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)on und 0, 265 g Natriumamid in 25 ml Dioxan wird gerührt und unter Rückfluss gehalten, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört. 0, 73 g ss-Dimethylaminoäthylchlorid in 5 ml Dioxan werden langsam unter Rühren zu einer warmen (60 C) Lösung, die das Natriumsalz von 7-Trifluormethyldibenzo [b, e] [l, 4] diazepin-Il (10 H) on enthält, zugegeben, und dann wird die Reaktionsmischung 4 h gerührt und unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird mit 2n-Salzsäure extrahiert, die sauren wässerigen Extrakte mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und die basische Mischung mit Äthylacetat ausgezogen.
Die Äthylacetatextrakte werden mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat abgedampft. Das zurückbleibende 7 -Trifluormethyl-10- ss-dimethylaminoäthyldi- benzo[b, e][1. 4]diazepin-ll (I0 H) on wird in Äther aufgenommen und aus diesem auskristallisieren gelassen ; F 134-1360C.
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Äthanol oder in einer Äthanol-Äther-Mischung umsetzt. Das Salz wird in zwei kristallinen Formen erhalten, von denen eine bei 130 - 1330C schmilzt und die andere eine stabile Form mit hohem Schmelzpunkt (171-173 C) ist, die aus Äthanol in Form von Stäbchen auskristallisiert.
Das Succinat von 7-Trifluormethyl-10-ss-dimethylaminoäthyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 (10 H) on wird hergestellt, indem man die freie Base mit Bernsteinsäure in Äthanol umsetzt ; F 185-187 C.
Beispiel 5 : Eine Mischung aus 2, 2 g 7-Bromdibenzo [b, e] [l, 4] diazepin-11 (10 H) on und 0, 33 g Natriumamid in 60 ml Dioxan wird unter Rückfluss gehalten und gerührt, bis die Entwicklung von Ammo-
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9mischung 4 h unter Rückfluss erhitzt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, und die Äthylacetatlösung wird mit 2n-Salzsäure extrahiert. Der saure wässerige Extrakt wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die basische Mischung wird mit Äthylacetat ausgezogen, der Äthylacetatextrakt mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat abgedampft.
Das zurückbleibende 7-Brom-lO-ss-dimethylaminoäthyldiben- zo [b, e] [l, 4] diazepin-ll (10 H) on wird in Äther gelöst und aus diesem kristallisiert ; F 146-1490C.
Beispiel 6 : EineMischung aus 12, 23 g 7-Ghlordibenzo[b, e][l, 4]diazepin-ll (10H) on und 2, 10 g Natriumamid in 200 ml trockenem Toluol wird gerührt und unter Rückfluss gehalten, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört. Die Reaktionsmischung, die das Natriumsalz von 7-Chlordibenzo e] [1, 4]di-
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azepin-ll (10 H) on enthält, wird auf etwa 60 C gekühlt, und dann werden während 1/2 h 7,47 g ss-Di- äthylaminoäthylchlorid in 60 ml Toluol unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 6 h gerührt und unter Ruckfluss gehalten, dann gekühlt und mit 2n-Salzsäure extrahiert. Die wässerigen Extrakte werden mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte werden mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat abgedampft. Der Rückstand wird aus einer Äthylacetat-Äther-Mischung auskristalli- siert, und man erhält das gewünschte 7-Chlor-10-ss-diäthylaminoäthyldibenzo [b, e] [l, 4] diaze- pin-ll (10 H) on in reiner Form.
7-Chlor-10-ss-diäthylaminoäthyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)on kann auch nach der in Bei- spiel 1 angegebenen Verfahrensweise hergestellt werden, wobei man 6, 12 g des Diazepinons und 1, 07 g
Natriumamid in 150 ml Dioxan und 4, 07 g B-Diäthylaminoäthylchlorid in 20 ml Dioxan verwendet. Das
Produkt kristallisiert aus Äthylacetat in Prismen aus ; F 194-1960C.
Das maleinsaure Salz von 7-Chlor-10- B-diäthylaminoäthyldibenzo[b, e] [1, 4] diazepin-ll (10 H) on wird hergestellt, indem man 2, 38 g der freien Base mit 0, 79 g Maleinsäure in Äthylacetat umsetzt ;
F 155-157 C.
DasSuccinat von 7-Chlor-10-ss-diäthylaminoäthyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)on wird hergestellt, indem man die freie Base mit Bernsteinsäure in Aceton umsetzt ; F 125-127 C.
Beispiel 7 : Eine Mischung aus 7 g 7-Methyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)on und 1, 35 g Natriumamid in 160 mlDioxan wird gerührt und unter Rückfluss gehalten, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört. Die Reaktionsmischung, die das Natriumsalz von 7-Methyldibenzo [b, e] [l, 4] diaze- pin-ll (10 H) on enthält, wird auf etwa 600C gekühlt, dann 6, 35 g ss-Benzylmethylaminoäthylchlorid in 50 ml Toluol während 1/2 h unter Rühren zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 4 h lang unter Rühren unter Rückfluss gehalten, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, die Äthylacetatlösung mit 2n-Salzsäure extrahiert und der saure wässerige Extrakt mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht.
Die basische Lösung wird mit Äthylacetat ausgezogen, der Äthylacetatextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat abgedampft, wobei man das gewunschte 7-Methyl-10-ss-benzylmethylaminoäthyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)on erhält; F 122 bis 1240C.
Das so hergestellte 7-Methyl-10-ss-benzylmethylaminoäthyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 (10 H) on wird in Äthanol gelöst, ein Palladium-Aktivkohle-Katalysator (10% Palladium) zugefügt und die Mischung mit gasförmigem Wasserstoff bei atmosphärischem Druck geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Äthanol aus dem Filtrat abgedampft und das zurückbleibende 7-Methyl-10- B-methyl- aminoäthyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H) on aus einer Äthylacetat-Äther-Mischung auskristallisiert; F 140 - 1410C.
Eine Behandlung des obigen Produktes (2, 52 g) in heissem 96% igem Äthanol mit 0, 98 mI9, ln-Brom- wasserstoffsäure ergibt das Hydrobromid von 7-Methyl-10-ss-methylaminoäthyldibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)on; 234-236 C F.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten N- (2-Amino-5-I\-phe- nyl)-anthranilsäureester können hergestellt werden, indem man eine Mischung, bestehend aus Anthranilsäure oder einer N-alkylierten Anthranilsäure, einem 2-Brom-4-R1-substituierten Nitrobenzol, wasserfreiem Kaliumcarbonat, gefälltem Kupfer und Amylalkohol etwa 8 h bei etwa 1900C erhitzt, wobei man die entsprechende N- (2-Nitro-5-RI-phenyl) -anthranilsäure oder deren N-alkyliertes Derivat erhält, die Nitrogruppe in der Anthranilsäureverbindung bei normaler Temperatur und normalem Druck unter Ver-
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oder das N-Alkyl-Derivat verestert, indem man es mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol, der einen Überschuss an trockenem Chlorwasserstoff enthält, unter Rückfluss erhitzt.
Alternativ können diese als Ausgangsmaterialien verwendeten Ester hergestellt werden, indem man Kalium-o-brombenzoat mit einem
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Cuprobromidumsetzt und dann die N- (2-Nitro-5-RI-phenyl) -anthranilsäure oder deren N-Alkyl-Derivat, wie oben beschrieben, reduziert und schliesslich, wie oben ebenfalls beschrieben, verestert.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 7-Rl-substituiertenDibenzo [b, e] [1, 4] diazepin-ll (10 H) one und ihre 5-R-Derivate können aus der entsprechenden N-(2-Amino-5-R1-phenyl)-anthranilsäure oder deren N-Alkyl-Derivat (bereitet wie oben) hergestellt werden. Dies erreicht man, indem man die Anthranil- säure 30 min auf etwa 2500C erhitzt oder indem man eine Xylollösung der Anthranilsäure unter Rückfluss erhitzt, bis die Bildung von Wasser aufhört.