DE1445855A1

DE1445855A1 - Verfahren zur Herstellung von Bakterioziden und Bakteriostatika

Info

Publication number: DE1445855A1
Application number: DE19641445855
Authority: DE
Inventors: Chylinska Dr Chem Jadw Barbara; Venulet Dr Med Jan; Janowiec Dr Med Mieczyslaw; Urbanski Dr Chem Tadeusz
Original assignee: GRODZISKIE ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLFA
Current assignee: GRODZISKIE ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLFA
Priority date: 1964-12-21
Filing date: 1964-12-21
Publication date: 1968-12-19
Also published as: GB1065744A; FR1429328A

Description

DRS. EULE & BERG DIPL.-.NG. STAPF

PATENTANWÄLTE

Dra. Eule * Bf a, Dipl. Ing. Stopf, 8 MOndien 13, KurfOntenpiotz

MÜNCHEN 15, den 2i flf/

KURFDRSTENPUTZ 2 _;» ·' üi.i, Teltfon-Sommel-Nr. 36*265 Telcgramm-Adr., PATENTEULE MSndien Bankverbindung· Bayerische Vereinsbank MOndien 453100 Postscheck-Konto t MOndien 6S3A3 Ihr Zeichen Unser Zeichen

Anwaltsakte:

(JHODZISKIE ZAKJiADY FAHiOiOS"JTYOZlTE POlS¹A

'Przedgiebiaratwo Panstwowe 'G-rodzisk-iMaz. ul* Poniatovrskiego 5

Terfakren zur Herstellung von Bakterioziden und

Bakteriostatika.

Die vorliegende Erfindiing betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bakteriozide and Bakteriostatika, nährn- lioh .Derivate von 1,3-Benaoxaj2in der allgemeinen I'ormel I

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-2«

in welcher R ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, wobei die letzteren beiden Reste wahlweise durch ein Halogen substituiert sein können, und R ein Halogen oder ein gegebenenfalls durch ein Halogen substituiertes Aryl bedeutete

Diese Verbindungen sind gekennzeichnet, durch eine starke bakteriostatische oder bakteriozide Wirkung einerseits und eine niedrige Toxizität und Geruchsfreiheit anderer« seitSo Sie unterscheiden sich dadurch vorteilhafterweise von Phenolen, von welchen sie erhalten werden. Zum Beispiel inhibiert die Verbindung der allgemeinen Formel I₉ mit Brom und p-Bromphenvl als R und b.ezw« R, das Wachstum pathogener Bakterien, wie zum Beispiel Salmonella typhi Escherichiacoli bei Konzentrationen niedriger als 1,9 Ig^ und Klebsieila pneumonise bei einer Konzentration von. 3,9 ^mg$si wohingegen die Verbindung der allgemeinen Formel II (p-Bromphenol)

II

»3*

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von welcher die erstere Verbindung erhalten ist, das Wachstum dieser Bakterien "bei Konzentrationen von 31,2 bezw. und 15,6 wgfo inhibiert. Die Toxizität (ΐΰ™ für l'iäuse bei iiitraperitonaler Injektion) der ersteren Verbindung liegt oberhalb 0,5 g P^⁰ Kg> wohingegen sie für das p-Brompnenol 0,05 g pro Kg beträft, d.h. das Benzoxasinderivat ist v/eniger -:-.ls 1/10 so toxisch wie d.,s Ausgangsphenol. Die Toxizit-_Lt des von p-Hydroxydiphenyl und Benzylasrüi erhaltenen Oxazins liegt oberhaibO,5 S pro Kg. Diese Verbindvaig verhindert Wachstum zahlreicher Bakterien bei Konzentrationen von 1,9 "bis 3,9 mg$.

G-eiiiäi der vorliegenden Erfindung v/erden die neuen Wirkstoffe hergestellt durch Umsetzung von Phenolen, die in para-Stellung zu der Hydroxylgruppe durch ein Halogen oder durch eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Arylgrüppe subs 'uit_k/.ie:.'t oirxd, z.B. p-BroiL^.henol oder p~Eydroxydiphenyl, mit formaldehyd oder p-5Ormaldehyd und mit einem gegebenenfalls durch ein Halogen substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylaniin, z.B. Methylamin, Benzylauiin oder p-Bromanilin« Die Reaktion wird in einem. Lösungsmittelmedium durchgeführt, z.B. mit formaldehyd, in Methanol, welches Kaliumhydroxyd enthält und, iait einer wässrigen aldehydlösung, in Dioxan bei 100 0 bei einem pH, der von dem verwendeten Ainin abhängt. G-emäß den jeweils umgesetzten Reaktionspartnerii läuft das Verfahren, welches bei Siedetemperatur des Lösungsmittels vorzugsweise durchgeführt

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wird,· innerhalb weniger Minuten bis zu mehreren Stunden' ab, unter Bildung eines entsprechenden T,3-Benzoxazin- , ^: Derivats.

Gelegentlich, scheidet sich das Produkt in Form eines Harzes aus und kristallisiert nach⁵einer gewissen Zeit. Die Erzielung des kristallinen Produkts kann erleichtert werden durch Behandlung des Harzes mit einer alkoholischen, äthe-. riechen oder Chloroform-chlorwasserstoff—Lösung". Das kristalline Hydrochlorid der Verbindung gemäß.der Formel I ist auf diese Weise gebildet, welches von der Lösung abgetrennt und durch alkalische Behandlung_in die freie Base* übergeführt werden kann.

Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Wirkstoffe können in Form eines -Pulvers oder als Lösungen in organischen Lösungsmitteln, z.B. in Methanol, Äthanol usw. benutzt werden. .

■■■■■.'' B ei s ν i e 1 1 ' _ - ;. :

Paraformaldehyd, 2 Mol, wurde gelöst in 60 ml Methanol, welches 0,2 Mol Kaliumhydroxyd, das zur Förderung der Depolymerisation und Auflösung des p-Formaldehyds sugegelseh war, enthielt« Die so erhaltene Lösung wurde auf 5⁰G abgekühlt und eine methanolische Lösung von T Mol Benzylamin

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(ΐίΐ) und anschließend eine gesättigte methanolische Lösung von 1 Mol p-Hydroxydiphenyl wurden zugegeben. Das Re aktionsgemisch wurde eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt, lach Abkühlen dea Reaktionsgemisches auf 30 bis 40⁰O, fiel 3,4-Dihydro-6-phenyl-3-benzyl--1,3-benzoxazin aus \ nach Umkristallisation aus Methanol hatte es einen . Schmelzpunkt von 89 bis 9O⁰O. Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt nach Ersetzen von Paraformaldehyd und Methanol durch formalin und bezw. Dioxan»

Beispiel 2

Paraformaldehyd, 2 Mol, wurde gelöst in 60 ml Methanol, welches 0,2 Mol Kaliumhydroxyd enthielt. Die so erhaltene lösung wurde auf -5⁰O abgekühlt und eine gesättigte methanolische Lösung von 1 Mol p-Bromanilin und anschließend eine gesättigte methanolische Lösung von 1 Mol p-Bromphenol wurden zugegeben. Bas Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde 'lang am Rückfluß bei 95⁰O erhitzt. Nachdem die Lösung Icon- *

zentriert worden war, schied sich das Produkt in kristalo

(T₃ liner 3?orm aus. Das so erhaltene 3,4-Dihydro-6-brom-3-p-

-** bromphenyl-2H, 1,3-benzQxazin hatte nach Umlcristallisierung ro

*~* aus Methanol einen Schmelzpunkt von 109 bis 111⁰O.

cn
ο
co

In einer analogen Weise, wie zuvor beschrieben* 'kjöjw.en die

folgenden Derivate erhalten werdens 3»4-Dihydro-3~methyl-^J 6-brom-2H,1,3-benzoxazin, Schmelzpunkt 83 bis 90⁰O, 3 »4-Dihydro-3-p~brQmphenyl-6,8-dibrom-2H,1,3-benzoxazin, Schmelzpunkt 116 bis 118°ö, usw. oRlG^lN^^L

Claims

~⁶~ 1M5855

3? at e nt aus ρ r ti ο h e:

., "Verfahren zur Hers teilung neuer Bakteriozide und Baktei-iostatika der allgemeinen IPormel I

in welcher R einen Alkyl-, Ar alkyl- oder Arylrest darstellt, wobei die letzteren beiden_Reste gegebenenfalls

-ι

dtirch ein Halogen s^ιbstituiert sein können und E ein Halogen oder ein gegebenenfalls 'durch ein Halogen substituierten Arylrest bedeutet, gekennzeichnet dureii lie Umsetzung von Phenolen, die i:i 'ji;.--·-'.-'.'''·'- '<"._, durch ein Halogen oder dtirch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Aryl gruppe substituiert sind, mit Formaldehyd oder mit einer unter den Reaktionsbedingungen !Formaldehyd liefernden Substanz, und mit' einem Alkyl-_? Aralkyl- oder Arylamin, wobei die letzteren zwei gegebenenfalls halogensu-bstituiert sein kö'nnen₅ vorzugsv/eise in einem organischen Lösungsmittel.

2, Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es, bei Verwendung von formaldehyd, in Kaliumhydroxyd enthaltendem Methanol durchgeführt wird*

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3· Verfahren gemäß Patentanspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es, bei Verwendung von Formaldehyd in Form einer wässrigen Lösung, in Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, a&ß als Formaldehyd liefernde Substanz Paraformaldehyd verwendet wird.