DE1543388C

DE1543388C - Basisch substituierte tricychsche heterocyclische Verbindungen und deren pharmakologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1543388C
Authority: DE
Inventors: Werner Dr rer nat Thiel Max Dr rer nat Stach Kurt Dr Ing Schaumann Wolfgang Dr med Wohlfarth geb Ribbentrop Annemarie Dr med vet 6800 Mannheim Winter
Original assignee: Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof
Publication date: 1971-05-13

Description

Gegenstand der Erfindung sind basisch substituierte, tricyclische heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

in der entweder

NH₇

a) X eine —CH₂— O-Gruppc und R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet oder

b) X ein Schwefelatom und R₁ ein Wasscrstoffalom darstellt

und deren pharmakologisch nicht-giftige Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es wurde gefunden, daß die Substanzen der obigen allgemeinen Formel wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere muskelrelaxierende, tranquillisierende und antikonvulsive Wirkungen aufweisen. Die Überlegenheit der neuen Verbindungen wurde gegenüber bekannten Verbindungen durch Vergleichsversuche nachgewiesen.

Die Versuche wurden mit den folgenden Verbindungen durchgeführt:

WW 22(1 = 9-Aminomethyl-thioxanthen-hydro-

chlorid,
WW 235 = ll-Aminomethyl-6,li-dihydro-di-

benzo-[b,e]-oxepin-hydrochlorid,
TH 8072 = ll-(l-Aminoäthyl)-6,ll-dihydro-

dibenzo-[b,e]-oxcpin-hydrochlorid,
A = 2-MethyI-2-(n-propyl)-l,3-propandiol-

dicarbamat (bekannt),
B = 9-DimethylaminomethyI-xanthen-

hydrochlorid

(bekannt aus Journal of the Chemical

Society, 1956, S. 701).

Diese Substanzen wurden für die nachstehenden Prüfungen in der Form einer I %igen Tylosc-Aufschwemmung verabreicht.

1. Toxiziläl
(I.D 50)

An Mäusen wird die Toxi/.ilät als LD₅₀ (mg/kg intraperitoneal) 24 Stunden nach der Injektion der Prüfsubstanzen bestimmt.

2. Muskelrelaxierende Wirkung
(Schiefe Ebene)

Man injiziert Mäusen die Prüfsubstanzen intraperitoncal. Die Tiere werden 30 Minuten nach der Injektion an eine mit feinem Draht bespannte schiefe Ebene von XO" Neigung gesetzt; diejenigen Tiere, die innerhalb 1 Minute abrutschen, werden als positiv bezeichnet. Hieraus wird cine ED₅₁, — nach L i t chf i e I d und W i I c ο χ ο η (.!. Pharmacol, exper. Therap., 96/1949, S. 99) - bestimmt.

3. Sedative Wirkung
(Ufethan-Schlaf-Potenzierung)

ίο Die Potenzierung der narkotischen Wirkung von Urethan ist ein Maß für sedierende Wirkung einer Verbindung. Hierbei injiziert man Mäusen zunächst die Prüfsubstanzen subkutan in verschiedenen Dosierungen; 15 Minuten später wird I g/kg Urethan i. p. gegeben. Dies ist eine subnarkotische Dosis, bei der unbehandelte Tiere nur Seitenlage einnehmen. Es werden die Dosen der Prüfsubstanzen bestimmt (nach weiteren 15 Minuten), bei der 50% der Tiere Rückenlage einnehmen (ED₅₀).

4. Antikonvulsive Wirkung

(Hemmung des Cardiazol-Slreckkrampfes)

Dabei erhallen IO Mäuse jeweils die gleiche Dosis (und zwar steigende Mengen) der betreffenden Prüfsubstanz i. p. und 30 Minuten später 150 mg/kg Cardiazol*) s. c. Cardiazol allein führt neben tonisch klonischen Krämpfen zu einem gut zu beobachtenden Sireckkrampf der Hinlerbeine. Es wird die Hemmung dieses Streckkrampfes durch die zu prüfenden Substanzen bewertet und die ED₅₀ nach Li Ich field und Wi I cox on ermittelt.

*) Cardiazol = Pcntamethylen-letrazol.

5. Tranquillisierende Wirkung

(Hemmung des Kampftriebes von Mäusen)

Isoliert man erwachsene männliche Mäuse längere Zeit, so greifen sie jedes andere Männchen an, das man in den Käfig setzt (vgl. Yen, Stanger und M i 11 m a η, J. Pharmacol, exper. Therap., 122, 85A [1958]).

Männliche Mäuse mit einem Mindestgewicht von 20 g wurden in Einzelkäfige gesetzt. Am dritten und vierten Tag wurden sie je zweimal mit einem Eindringling konfrontiert. Sie galten als brauchbar, wenn sie diesen innerhalb I Minute angriffen. Gruppen zu je zehn ausgesuchten Mäusen erhielten die zu prüfenden Substanzen in steigender Dosierung; es wurden diejenigen Mengen bestimmt, die bei 50% der Tiere zu einer Hemmung des Kampflriebes führten (HD₅₀).

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Suhslan/

A

B

WW 220
WW 235
Th «072

	I'D 50 in mg/kg	i. p. bei der Maus	ΊϊίίικμιίΙΙ. Wirkung (I lcinnuiiig Kämpft rieh	AiitikoMvtilsivc Wirkung (Hemmung Cnnlia/ol Slirckki'iiinpl'
l.l>,„	Muskclrclax. Wllkllll(! (Schiefe 1'.I)CMi:	Seilalivc Wirkung (Wivlliansdilaf polcn/icniug	I M) Miiiiik-ül)	I !() MiiMilrn \|)
21 Sliiii(lcll)	I M) Minuten!)	I M) Miiiiilcii \|)	108	64
718	194	36	20	38,9
140	120	20,6		8,5
156	8S	19		5,6
60	30	6		20
KH)	SO	15

Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, haben die neuen Verbindungen eine wesentlich stärkere sedierende bzw. tranquillisiercnde Wirkung als die bekannten Substanzen A und B. Dasselbe gilt hinsichtlich der antikonvulsiven Wirkung; dagegen ist die in manchen Fällen unerwünschte muskclrelaxierende Komponente der Verbindung A bei den neuen Verbindungen schwächer ausgeprägt.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) Carbonsäuren der allgemeinen Formel

in der X und R| die obengenannte Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate einer über die Isocyanate verlaufenden Abbaureaktion unterwirft oder

b) stickstoffhaltige funktioneile Derivate von Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel

in der X und R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduziert oder

c) Nitrile der allgemeinen Formel

in der X die obengenannte Bedeutung besitzt, reduziert und die nach a) bis c) erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Umsetzung mit pharmakologisch nicht-giftigen Satiren in deren Salze überführt. ·

fiber die Isocyanate verlaufende Abbaiireaktionen sind beispielsweise der bekannte Hofmann-, Curtius-, Lossen- Und Schmidt-Abbau. Als reaktionsfähige Derivate eignen sich'daher vorzugsweise

a) tlie entsprechenden Carbonsäureamide, die nach Hofmann mit alkalischer I lypobromitiösung iiiugcscl/l werden.

b) entsprechende Säurcazide, welche nach Curtius beim Erhitzen in geeigneten Lösungsmitteln in die Isocyanate übergehen, die zu den Aminen verseift werden, und

c) entsprechende Hydroxamsäuren bzw. deren Acylderivate, welche nach Lossen beim Erhitzen mit Thionylchlorid oder Phosphorpentoxyd in inerten Lösungsmitteln sich in die Isocyanate umlagern, die zu den Aminen verseift werden.

Nach Schmidt ist es außerdem möglich, von den entsprechenden freien Säuren auszugehen und durch Erhitzen mit äquivalenten Mengen Stickstoffwasserstoffsäure bzw. Natriumazid in Gegenwart stärker Mineralsäuren zu den herzustellenden Aminen zu gelangen.

Geeignete stickstoffhaltige funktionell Derivate von Carbonylverbindungen für die Methode b) sind insbesondere die Schiffschen Basen bzw. Aldehyd-Ammoniak-Verbindungen sowie die Hydrazone und Oxime. In einigen Fällen kann man dabei diese Derivate zuvor durch Umsetzen der betreffenden freien Carbonylverbindungen z. B. mit Aminen, Hydrazinen, Hydroxylamin herstellen und ohne Isolierung unmittelbar der Reduktion unterwerfen. Die Reduktion dieser Substanzen wird beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder Umsetzung mit komplexen Metallhydriden durchgeführt. Weitere Varianten der Methode b) sind die Umsetzung der betreffenden freien Carbonylverbindungen mit Ammoniumformiat nach Leuckart-Wallach oder die Reduktion der Oxime mit Alkalimetallen, z. B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak.

Die Reduktion der Nitrile nach der Methode c) wird entweder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Katalysatoren, wie Palladiumkohle, oder durch Umsetzung mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt.

Die nach a), b) oder c) erhaltenen Verfahrensprodukte werden entweder als freie Basen oder als Salze pharmakologisc!: nicht-giftiger Säuren isoliert. Gegebenenfalls können die freien Basen auch nachträglich in üblicher Weise in die betreffenden Salze übergeführt werden.

Die als Ausgangsprodukte für die Methode a) zu verwendenden Carbonsäuren können durch Kondensation der entsprechenden Ketone mit einem Fettsäureester, gefolgt von einer Dehydratisierung, Verseifung und Hydrierung der jeweiligen Zwischenprodukte hergestellt werden.

Die für die Methode b) als Ausgangsprodukte zu verwendenden Carbonylverbindungen können durch Wagner-Meerwein-Umlagerung entsprechender Glykole erhalten werden.

Die für die Methode c) zu verwendenden Nitrile erhält man z. B. durch Umsetzung der entsprechenden (acyclischen Halogenverbindungen mit Cyaniden.

Beispiel I
^l)-Aminomethyl-thioxanthen

* Variante a: 12,8 g Thioxanthyl -^l)-essigsaure (0,05 Mol) werden mit 7,3 ml Thionylchlorid (0,1 Mol) in 50 ml Chloroform 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend engt man die Mischung ein, nimmt den

Rückstand in 100 ml Toluol auf und versetzt die Lösung mit 6,5 g . Natriumazid (0,1 MoI). Danach erhitzt man das Ganze 5 Stunden unter Rückfluß, saugt dann die unlöslichen Bestandteile ab, versetzt das Filtrat mit 50 ml konzentrierter Salzsäure und erwärmt 45 Minuten zum Sieden. Dann wird abkühlen gelassen; man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus Isopropanol um. Man erhält 10 g (76% der Theorie) 9-Aminomethyl - thioxanthen - Hydrochlorid vom F. 258 bis 260° C.

Variante b: Thioxanthen-9-carbonsäureamid, das als Rückstand dadurch erhalten worden ist, daß man 24,2 gThioxanthen-9-carbonsäure(0,l Mol)mit 14,6ml Thionylchlorid (0,2 Mol) in 100 ml Chloroform 2 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend die Mischung einengt, den Rückstand in Toluol aufnimmt, diesen mit 50 ml flüssigem Ammoniak versetzt, das Ganze über Nacht stehenläßt, dann absaugt und eindampft, wird in 100 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und diese Lösung zu 0,1 Mol Lithiumaluminiumhydrid hinzugetropft. Nach vorsichtiger Zugabe von 0,05 Mol Aluminiumchlorid erhitzt man dann das Gemisch 4 Stunden zum Sieden und zersetzt nach dem Abkühlen durch Zugabe von gesättigter Natriumchloridlösung das überschüssige komplexe Hydrid. Dann wird die Mischung ausgeäthert, der Äther abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält das 9-Aminomethyl-thioxanthen vom Kp<,j 174 bis 179'C (F. 57 bis 59° C) in einer Ausbeute von 52% der Theorie. Die Verbindung wird durch Zugabe von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther zu der in 200 ml Äther gelösten Base in das Hydrochlorid übergeführt, das bei 258 bis 259° C schmilzt.

Beispiel 2

1 l-AminomethyI-6,1 l-dihydro-dibenzo-[b,c]-oxepin-

Variante a: 280 g Kaliumhydroxyd werden in 1600 ml Wasser gelöst und mit 16,3 ml Brom versetzt. In diese frisch bereitete Hypobromitlösung trägt man 80 g (0,32 Mol) 1 l-Carboxamidomethyl-6,11-dihydrodibenzo-[b,e]-oxepin [F. 140 bis 141⁰C] ein. Danach rührt man die Mischung weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmt danach 15 Minuten auf 100°C. Anschließend läßt man abkühlen und schüttelt das Ganze mit Äther aus. Der Ätherextrakt wird abgetrennt, der Äther verdampft, und der Rückstand destilliert. Hierbei wird das ll-Aminomethyl-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin als gelbliches öl vom Kp.(,_rl 166 bis 172°C erhalten. Die Base wird dann in 200 ml getrocknetem Äther aufgenommen und mit gesättigter ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird dann abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 55 g (66,7% der Theorie) ll-Aminomethyl-o.ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-Hydrochlorid vom F. 277 bis 279" C.

Variante b: 0,1 Mol ll-Cyano-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin werden in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gelöst, mit 0,1 Mol Lithiumalanat und 0,05 Mol Aluminiumchlorid versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann werden dem Gemisch 1000 ml Wasser zugegeben, und das Ganze wird mit 500 ml Äther extrahiert. Aus den vereinigten Ätherextrakten wird nach Verdampfen des Äthers aus dem Rückstand das 1 l-Aminomcthyl-6,1 l-dihydro-dibenzo-[b,c]-oxepin-Hydrochlorid vom F. 276 bis 279" C in einer Ausbeute von 65% der Theorie erhalten.

Das als Ausgangsprodukt verwendete ll-Cyano-6,1 1 - dihydro - dibenzo - [b,c] - oxepin ist wie folgt hergestellt worden: 13 g 1 l-Hydroxy-6,11-dihydrodibenzo-[b,e]-oxepin werden in 100 ml Äther gelöst und bei 5 bis 1()"C mit'7,5 g Thionylchlorid und

ίο 10 ml Äther versetzt. Man läßt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft dann im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Benzol gelöst und mit 11 g Kupfer(I)-cyanid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Äther gelöst, mit 20 ml Ligroin und Aktivkohle versetzt und filtriert. Nach Zusatz weiterer Mengen Ligroin zum Filtrat "fällt das ll-Cyano-6,1 l-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin aus. Die Ausbeute beträgt 96 g (71% der Theorie). Die Verbindung schmilzt bei 56 bis 57" C.

Beispiel 3

11-(1-Aminoäthyl)-6,1 l-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin

10 g 11 -Acetyl-6,11 -dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin werden zu einer Schmelze gegeben, die dadurch erhalten worden ist, daß man 46 g Ameisensäure (98%ig) unter Kühlung mit 55 ml konzentriertem Ammoniak versetzt, die Lösung dann eindampft und den Rückstand auf 160°C erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird dann 12 Stunden auf 190° C erhitzt. Die Mischung wird erkalten gelassen, in 200 ml Isopropanol gelöst und nach Zusatz von 70 ml 6 n-Salzsäure 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann versetzt man das Ganze mit 500 ml Wasser und äthert aus. Die Ätherlösung wird mit 100 ml verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und die wäßrige Phase nach dem Alkalisieren mit 2 n-Natronlauge erneut mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wird eingedampft, wobei 1 l-(l-Aminoäthyl)-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin in Form eines gelblichen Öls vom Kp<,.j 175 bis 179° C erhalten wird. Der Rückstand wird mit 20 ml 2 n-Sa'lzsäure verrieben, worauf nach kurzer Zeit Kristallisation einsetzt. Man saugt ab, wäscht mit kaltem Wasser und engt die Mutterlauge bis auf etwa 10 ml ein; beim Abkühlen erhält man eine weitere Kristallfraktion. Die Vereinigung der beiden Fraktionen ergibt 6,2 g (53% der Theorie) 1 l-(l-Aminoäthyl)-6,11 - dihydro - dibenzo - [b,e] - oxepin - Hydrochlorid vom F. 270 bis 271"C (Zersetzung).

Das als Ausgangsprodukt verwendete 11-Acetyl-6,1 l-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin ist wie folgt hergestellt worden: Eine aus 17,8 g Magnesium und 81 g Äthylbromid in 500 ml Äther hergestellte Grig-

nardlösung wird mit 77,9 g 6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-ll-on versetzt, wobei 57 g 11-Hydroxy-11 -äthyl-6,11 -dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin (F. 113 bis 114"C) erhalten werden. Die Verbindung wird 1 Stunde in 200 ml alkoholischer Salzsäure gekocht,

i'5 wodurch man 46 g I l-Äthylen-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxcpin (Kp. 130 bis 135"C) erhält. Dieses Produkt wird dann 2 Stunden in 250 ml Ameisensäure und 30 ml 33%igem Wasserstoffperoxyd erwärmt.

Das dabei erhaltene 11-Hydroxy-l l-(l-hydroxyäthyl)-6,11 -dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. Hierzu erwärmt man dieses Stunden mit 120ml25%iger Schwefelsäure, läßt die Mischung abkühlen und äthert aus. Man erhält 31g (35% der Theorie, bezogen auf das Ausgangsketon) 11 -Acetyl-6,11 -dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin vom Kpo.4 160 bis 164° C (F. 56 bis 57° C)._v

Claims

Patentansprüche:

1... Basisch substituierte, tricyclische heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

NH,

in der entweder

a) X eine -CH₂— O-Gruppe und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet oder

b) X ein Schwefelatom und Ri ein Wasserstoffatom darstellt

und deren pharmakologisch nicht-giftige Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten, tricyclischen heterocyclischen Verbindungen und deren pharmakologisch nicht-giftigen Säureadditionssalzen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) Carbonsäuren der allgemeinen Formel

HC-R₁

. COOH

in der X und R₁ die vorgenannte Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate einer über die Isocyanate verlaufenden Abbaureaktion unterwirft oder

b) stickstoffhaltige funktionell
Carbonylverbindungen der
Formel

Derivate von allgemeinen

in der X und R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduziert oder
c) Nitrile der allgemeinen Formel

in der X die obengenannte Bedeutung besitzt, reduziert und die nach aj bis c) erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Umsetzung mit pharmakologisch nicht-giftigen Säuren in deren Salze überführt.

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