DE2808067A1 - N-(substituierte aminoalkyl)-2-oxo-1- pyrrolidinacetamide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

N-(substituierte aminoalkyl)-2-oxo-1- pyrrolidinacetamide und verfahren zu deren herstellung

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DE2808067A1 DE19782808067 DE2808067A DE2808067A1 DE 2808067 A1 DE2808067 A1 DE 2808067A1 DE 19782808067 DE19782808067 DE 19782808067 DE 2808067 A DE2808067 A DE 2808067A DE 2808067 A1 DE2808067 A1 DE 2808067A1
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Description

im. ing. κ
im.Ii. ν. Ι'ΚΟΙΙΛΤΑΝΝ
1>R. IN«. I). UI5IIUKNS DIPI,.IKO.H. COKTZ l'ATffll'ANWÄU'I',
Γ OO
SCH WEICH·: IiSTJiASSK 2 TKI.EPOM (080) OU 20 51 TBLBl 5 24 070
ΤΕΙ.ΕΟΚΛΜΜΕ :
1'ItOTKCTI1ATIiNT MÜNOHE»
U-50 482
Pateataameldung
Anmelder: Parke, Davis & Company-Joseph Campau at tne River Detroit, Michigan 48232 U. S. A.
Titel: U-(substituierte-Aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamide und Verfahren zu deren Herstellung.
6292
DH. ING. F. AV U ESTIIO K K
I)It. K. ν. IMCCIIMANN I)It. IN«. I). IiKIIItKNS Dipl. in<;. it. (JOKT/.
I» ATENTANWA LTIi
HOOO MÜNCHEN OO SCHWEICJEHSTHASSE 2 1ΚΙ.ΚΓΟΝ (080) 00 2051 TKL
ΤΚΓ.ΚΟΙΪΛΜΜΠ Ι
1A-50 482
Anmelder: Parke Davis & Co
Beschreibung
Die Erfindung betrifft N-(substituierte-Aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamide, äie als pharmakologische Mittel geeignet sind, besonders als Mittel zur Aktivierung der Erkenntnis- bzw. Wahrnehmungsfähigkeit. Sie können hergestellt werden durch Umsetzung eines 2-0xo-1-pyrrolidinacetatesters mit einem entsprechenden Amin.
Die Erfindung betrifft neue N"-(substituierte-Aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamide, insbesondere solche der iOrmel
RJ
N CH-C-NH-A-Z
1 2
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, R , R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A eine Alkylenkette mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methyl- oder Äthylgruppen substituiert ist, und Z eine Di(niederalkyl)-amino7 4-Morpholinyl-, 4-(nieder-Alkyl)-1-piperazinyl- oder (nieder-Alkyl)n-piperidinylgruppe bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von O bis 6 ist,
909836/0851
daß wean R
1Δ-50 482
etue Phenylgruppe ist,
unter der Voraussetzung
2 "7J
R und R^ jeweils Wasserstoffatome bedeuten;sowie deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung«, Die bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen A eine
Λ A
Äthylen- oder Tr!methylengruppe, und R bis R^" jeweils Wasserst off atome und Z die 2,6-Dimethyl~1-piperidinylgruppe ist*
Der Ausdruck "nieder-Alkyl" bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen·
Der Ausdruck "Säureadditionssalze" bedeutet Salze, die durch Addition einer Säure gebildet werden. Typische derartige Salze sind: Pamxoat, Acetat, Citrat, Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Benzoat usw« Pbarmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind bevorzugt.
Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
CH-C-OR"
II
mit einer Verbindung der Formel
III
wobei R1 bis R^, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben und R^ eine niedere Alkylgruppe ist.
809836/0651
3 -
Die oben angegebene Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Es kann jedoch auch ein Lösungsmittel angewandt werden. Ein Lösungsmittel, wie ein Kohlenwasserstoff-(Benzol, Toluol oder Xylol) oder ein Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylen-glykol-dimethyläther) kann angewandt werden,ebenso wie ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Während vorzugsweise ein Überschuß an Amin der Formel III angewandt wird (bis zu 50 $), können ungefähr äquimolare Mengen der beiden Reaktionspartner angewandt werden. Die oben angegebene Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 1750C 12 bis 36 h lang durchgeführt, vorzugsweise 16 bis 24 h bei 90 bis 1500G. Die Produkte können auf übliche Weise, z. B. durch Destillation und/oder Kristallisation isoliert werden. Außerdem kann das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Basen oder die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Basen. Die Basen und ihre Säureadditionssalze können bequem von einer Form in die andere umgewandelt werden durch Anwendung einer entsprechenden Säure oder Base.
Die Ausgangssubstanzen der Formel II werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
H IV
mit einer Verbindung der Formel
0 I! X-CH-C-OR"
809836/0651 ν
1A-50 482
in der R , R , R , R4 und R-5 die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Cblor- oder Bromatom ist in Gegenwart von Uatriumhydrid«
Die Verbindungen der Formeln IV und V sind bekannte
Verbindungen der Formel III werden hergestellt durch Reduktion der Cyanogruppe von Verbindungen der Formel
Z-(CR6R7) .0Ή η
f\ 7
in der Z die oben angegebene Bedeutung hat und R und R jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl= oder Ithylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten^ entweder mit Hilfe von IiAlH, oder von Wasserstoff (RaCo)„
Verbindungen der Formel
Z-(CR6R7) .CS η
werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
ZH
mit Verbindungen der Formel
HpC=CHCU, HOCR6R7CU und Br(CR6R7) ,CT
c η
6 7 1
wobei Z, R , R und η die oben angegebene Bedeutung habeno
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- £~- 1A-50 482
δ 2803067
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasserfreier Form sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisieren und die mit pharmakologisch verträglichen Lösungsmitteln solvatisierteti Formen der wasserfreien oder nicht-solvatisierten Form für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent. Außerdem können die Verbindungen als racemisches Gemisch sowie in Form von optisch aktiven - und 1-Isomeren vorliegen. Schließlich können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in eis- oder trans-Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt auch alle diese isomeren Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Substanzen, die als pharmakologische Mittel geeignet sind. Insbesondere sind sie Substanzen, die die Wahrnehmungsfähigkeit aktivieren (cognition activators) und die potentiell geeignet sind zur Behandlung von Patienten, die an Senilitätserscheinungen leiden. Außerdem macht ihre anregende (alerting) und die Aufmerksamkeit steigernde (attention focusing) Wirkung diese Verbindungen geeignet zur Behandlung von Patienten mit Lernschwierigkeiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen usw. oder parenteral,gelöst in einem geeigneten isotonischen Lösungsmittel,verabreicht
werdeno
Die Wirkung 4er oben angegebenen Verbindungen wirtf bestimmt durch den unten-angegebenen Test, der geeignet ist, dTe Fähigkeit von Verbindungen nachzuweisen, die durch einen elektr&eanvulsiven Schock: hervorgerufene Amnestie umzukehren.
tOCL männliche Mäuse (Carworth, GF-1 -Stamm» mtir einem SewtcBut von tS Fis 2 t g) wurden in 5- Gruppert von jeweils 20 Mäusen eingeteilt* Jede Maus wurde einmal auf eitr kleines Brett an Außenseite des Versuehskastens gesetzt. In dieser Stellung-
1A-50 482
schwebte die Maus frei über dem Boden0 Sie war daher motiviert, von, dem Brett durch ein entsprechend angebrachtes kleines Loch in das Innere des Kastens zu springeno Sobald die Maus alle vier I1UBe im Inneren des Kastens hatte, wurde der Gitterboden des Kastens elektrisch aufgeladen (1,5 mA, 5 see), um eine starke Schmerzreaktion bei dem Tier hervorzurufen« Ungefähr 5 see später wurde die Maus aus dem VersutJhskasten herausgenommen und in einen G-ruppenkäfig gesetzte
2 h nach dem oben angegebenen Versuch wurde den Mäusen ein einziger elektroconvulsiver Schock versetzt, der hervorgerufen wurde durch 20 mA, die 0,5 see durch die Ohren geleitet wurden. Unmittelbar danach .wurden die Mäuse wieder in den Käfig gesetzt»
2 h nach der Schockbehandlung wurde den Mäusen intraperitoneal die zu untersuchende Verbindung injiziert« Üblicherweise wurden drei Dosen der Substanz gleichzeitig getestete
Eine Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels wurde das Erinnerungsvermögen der Mäuse an den schmerzhaften Schock an den Füßen untersucht, den sie in dem Kasten mit dem Brett erhalten hatten. Dieser Versuch wurde durchgeführt, indem man jede Maus erneut auf das schmale Brett, das sich an dem Kasten befand, setzte. Von jeder Maus, die 60 see auf dem Brett stehenblieb, ohne in den Kasten zu springen, wurde angenommen, daß sie sich an den schmezhaften Schock an dem Fuß erinnerte, den sie 5 h früher in dem Kasten erlitten hatfce.Jede Maus, die innerhalb von 60 see in den Kasten hineinging, wurde so bewertet, daß sie das schmezhafte Ereignis vergessen hatte (Amnesie für den Schmerz).
Bei diesem 60 see Kriterion zeigen entsprechende Vergleichsversuche 1., daß 100 fo der Mäuse in den Kasten hineingehen, wenn sie bei dem ursprünglichen Training keinen Schock (elektrischen Schlag) erlitten hatten(der schmerzhafte Schock
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1A-50 482
ist notwendig, wenn die Mause eine Aversion gegen den Eintritt in den Kasten entwickeln sollen); 2. 100 fo der Mäuse gehen unter den oben angegebenen Bedingungen in den Kasten, selbst wenn sie mit einem Elektroschock 3 h vor dem Versuch behandelt worden sind (der elektroconvulsive Schock selbst führt nicht zu einer Eurcht vor dem Eintritt in den Kasten).
Die fünf Gruppen von Mäusen wurden folgendermaßen behandelt:
Gruppe
Behandlung
1. Vergleichsgruppe
2. Basislinie, Vergleichsgruppe
3. erste Dosis des Arzneimittels
4. zweite Dosis des Arzneimittels
5· dritte Dosis des Arzneimittels
Placebo
Elektroschock Placebo
Elektroschock 2-Oxo-4-phenyl-1-pyrrolidinessigsäuremethylester
Elektroschock 2-0xo-4-pheny1-1-pyrrolidinessigsäuremethylester
Elektroschock 2-0xo-4-phenyl-1-pyrrolidinessigsäuremethylester
Die prozentuale Amnesieumkehr (Steigerung des Erinnerungsvermögens) wurde für jede Gruppe folgendermaßen bestimmt:
prozentuale _ behandelte Gruppe - Vergleichsgruppe für die
Amnesie umkehr ~ Basislinie
Vergleichsgruppe - Vergleichsgruppe Basislinie
Die folgenden Kriterien werden angewandt zur Interpretation der Bewertung der prozentualen Amnesieumkehr.
40 io oder mehr (wirksam), 25 bis 39 f» (Grenzlinie) und O bis 29 io (inaktiv). Die Ergebnisse für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben»
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R^
CH-C-NH-A-Z R4 O
R? R3 Ώ4
Ι|Ι I ''i prozentuale Amnesieumkehr bei der angegebenen Dosis .(mg/kg χ Maus)
Z 16Q 80 40 20 5,0 2,5 1,25 Q.63
10
70
50
20
10
ϊϊ Η
-(CH2)3- -N(CH3)2 -N(C2H5)2
46
31
46
46
31
15
HHHH 45
64
CD
oo
CD
R1 R2 R3
prozentuale imnesieumkehr beider angegebenen Dosis
(mg/kg χ Maus) „
80 40 20 5.0 2.5 1.25 0.63
HHHH -(CH2)2- -N[CH(CH3)2]2
96 60
30
O)- HHH -(CH2)2- -N(C2H5)2
42 27
HHH -(CH2)3- -N[CH(CH3)2]2
82 45
OH H H H -(CH0),, -N[CH0CH(CHo)0] ο
54 33
25
HHHH -(CH2)3-
CH
100 70 55 50 33
25
CH
HHHH -CH9C- -Nv >
55 73 27 18
prozentuale Amnesieumkehr bei der angegebenen Dosis
, ο 3 , . ' ~ (mg/kg χ Maus) -
Rx IT ΈΓ K* A Z 160 80 40 20 5.0 2.5 1.25 0.63
CH3 H CH3 H H -(CH2) £ "NW · ° 36 55 67 58
CH3
<o H CHo CH0 H -(CH-,)o -kO 33 50 58 58
•j> OH3
00 CH3
HHH -(CH2)2- -nCy 33 44 67 40 10
<n CH3
HHH -CH^CH- "NvJN"CH3 15 46
CH3 ^-v
H CH H H -CH CH- ~\_/ 45 36
H CH0 H H -(CH0) - -N[CH(CH„)O]O 56 0 0 y., I-
3 2 2 3 2 2 OT
OO i\3
prozentuale Amnesieumkehr bei der angegebenen Dosis
. (mg/kg χ Maus) ,
R1 R2 R3 R4 A Z 160 80 40 20 5.0 2.5 1.25 0.63
CH3
H CH3 CH3 H - (CH2) 2- -KJ 8O 44 40 22
ΌΗ3
η H H H H -(CH2)3- -\J> 54 58 31 17 O
<° CH3 CHo
^HHHH -(CH2)3- -sT^-CH3 45 18 9
G* 3 V
-HHHH -(CH0).- -N^-CH0 38 69 69 27 9 0 '
2'3
CH3
H H H CH3 -(CH2)2- ~^~y 61 42 17
CH3
SCHo
H H H CH3 -(CH2)3- -1^) 30 23 50 8 ro ^
CH3 O v!n
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Ein Gemisch von 17,1 g Äthyl-2-oxo-i-pyrrolidin-acetat (US-PS 3 459 738) und 25,4 g cis-2-(2,6~Dimethyl-1-piperidinyl)~ äthylamin (US-PS 3 446 811) wurde 16 h auf 95 bis 10O0C erhitzt. Das überschüssige cis^-^jo-Dimethyl-i-piperidinyl) = äthylamin wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert«, Das Produkt cis-N=-£2~ ( 2,6-Dimethyl-1 -piper idinyl) äthylJ-^-oxo-i -pyrr olidin=-ac etamid wurde als Öl erhalten, Kpn Λ- 1 78=1830C0 Das Produkt
υ j \o mm
kristallisierte beim Stehen, 3?p 93-94,5 C, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Pentano
Eine Lösung von 27»5 g des oben angegebenen basischen Produktes in 150 ml Acetonitril wurde auf 0 bis 5°0 gekühlt und ein Überschuß von trockenem Chlorwasserstoff eingeleitete Der überschüssige Chlorwasserstoff wurde durch Zugabe von ausreichend Äthylenoxid zerstörte Die entstehende Lösung wurde mit Äther verdünnt, angeimpft und zum Kristallisieren stehen= gelassene Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus 2~Propanol~ Äther umkristallisierti Ep 166~167°CO
Beispiel 2
Aus 12j8 g Äthyl-2-oxo-1~pyrrolidinacetat und 1593 g 3-(Dimethyl· amino)propylamin (US-PS 2 459 808) erhielt man nach Beispiel 1 Έ"ΐ3"( Dime thylamino) pr opyl7~2-oxo=>1 =pyrr olidinac etamid 5
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1A.-50 482
2808Q67
Beispiel 5
Aus 12,8 g Äthyl-2-oxo-i-pyrrolidinacetat und. 17,4 g 2-(Diäthylamino)äthylamin fJ.A.C.S. 68, 2006 (1946^7 erhielt man nach Beispiel 1 U-^2-(Diäthylamino)äthy]J-2-oxo-1-pyrroli(iinacet-
Beispiel 4
Aus 12,8 g/£Loxo-1-pyrrolidinacetat und 19,2 g 2-(1-Piperidinyl)äthylamin £""Compt. redn. 253, 1121 (195i27erhielt man nach Beispiel 1 2-Οχο-ίΓ-^2"-( 1 -piperidinyl)äthyl7-t-pyrrolidin acetamiä; 0
Beispiel 5
Aus 17,1 g Äthy1-2-0X0-1-pyrrolidinacetat und 21 g 2-(Diiso propylamino)äthylamin ^J.A.C.S. 78, 486 (1956^7 erhielt man nach Beispiel 1 M-^-^Eis-C 1 -Methyläthyl)amino7äthyl7-2-oxo
1-pyrrolidinacetamid; Epn 1t- __164°Co Beispiel 6
Aus 7,0 g Methyl-2-oxo-4-phenyl-1-pyrrolidinacetat und 5,0 g 2-(Diäthylamino)äthylamin erhielt man nach Beispiel 1 Ν—/ΊΣ-(Diäthylamino)äthyl7-2-oxo-4-phenyl-1-pyrrolidinacetamid in reiner Porm als Öl, ohne daß eine Destillation erforderlich war.
Methyl-2-oxo-4-phenylpyrrolidinacetat.
Insgesamt 8,4 g 57 #-ige Hatriumhydriddispersion in Mineralöl ■wurden nacheinander mit 200 ml Anteilen Toluol gewaschen, um das Mineralöl zu entfernen. Das verbleibende Matriumhydrid wurde in 600 ml Tetrahydrofuran suspendiert und die Suspension in einzelnen Anteilen unter Rühren mit 32,8 g 4-Phenyl-2-
- 14 -
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- 1A-50 482
pyrrolidinoti (CA. 53: 4253 g) behandelt. Uach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch unter Rühren auf 35 bis 650C 1 bis 3 h erwärmt (Überwachung der Wasserstoffentwicklung) und anschließend wurden 21,8 g Methylchloracetat zugetropft. Uach ungefähr 16 h langem Rühren bei 55 bis 650C, um eine vollständige Reaktion sicherzustellen, wurde das Gemisch gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser vermischt und zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Man erhielt Methyl-2-oxo-4-phenyl-1-pyrrolidinacetat als Öl,
Beispiel 7
Aus 6,2 g Methyl-2-oxo-4-phenylpyrrolidin-acetat und 8,0 g 3-(Diisopropylamino)propylamine ^J.A.C.S« 65, 2012 (1943.17 erhielt man nach Beispiel 1 ET-£~3-^Bis( 1 -Methyläthyl)amino7-propyl7-2-qxo-4-phenyl»1-pyrrolidinacetamid in reiner "Form als Öl, ohne daß es destilliert v/erden mußte„
Beispiel 8
Aus 8,5 g Äthy1-2-0X0-1-pyrrolidinacetat und 12,9 g 2=(Diiso~ butylamino)äthylamin (GB-PS 614 164) erhielt man nach Beispiel 1 s ( 2-Methylpropyl )amino7äthyl7~2~oxo-1 -pyrrolidin=»
acetamid; Kpn , ,155-16O0C*
Uj I IuZu
Beispiel 9
Ein Gemisch von 8?5 g Äthyl-2~oxo-=1-pyrrolidinacetat und 9S4 g cis^-CS^-Dimethjrl-i-piperidinylJ-propylamin (ITS=PS 3 446 811) wurde unter Stickstoffatmosphäre und einem Luft-Rückflußkühler, der mit einem Baumwollstopfen verschlossen v/ar5 20 h auf 95 bis 1000C erhitzt. Das überschüssige cis-3-=(2,6-Dimethyl-=1 =
- 15 809836/0651
ΛΑ-5Ω 482
piperidinyl)propylamin wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand gekühlt. Dabei kristallisierte das Produkt eis-If-£3--(2,6-I)imethyl-1-piperidinyl)-propyl7-2-OXO-1-pyrrolidinacetamid; Fp 69-7O0C.nach Umkristallisieren aus Heptan und Hexan. (Das Produkt kann auch gereinigt werden durch Destillation unter vermindertem Druck (Kp0 , 1850G). '
Eine Lösung von 27,5 g des oben angegebenen Produktes in 150 ml Acetonitril wurde auf 0 bis 50C abgekühlt und ein Überschuß von trockenem Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Der überschüssige Chlorwasserstoff wurde durch Zugabe von ausreichend Äthylenchlorid zerstört. Die entstehende Lösung wurde mit Äther verdünnt, angeimpft und zum Kristallisieren stehengelassen. Das Hydrochloridsalz wurde abfiltriert und aus 2-Propanol-Äther umkristallisiert. Ep 152-153°C.
Beispiel 10
Aus 8,56 g Äthyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetat und 12,5 g 2-Methyl-2-(1-piperidinyl)propylamine /J.A.C.S. 68, 13 (1946^7 erhielt man nach Beispiel 9 H-/ß-Kethyl-2-(1-piperidinyl)propyl7-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; Ep 690G nach Umkristallisieren aus Heptan.
Beispiel 11
Aus 9,26 g Äthyl-2-methyl-5-oxo-1-pyrrolidinacetat (GB-PS 1 309 692) und 8,6 g cis-2-(2,6-Dimethy1-1-piperidinyl)-äthylamin erhielt man nach Beispiel 9 cis-IT-^2"-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)-äthyl7-2-methyl-5-oxo-1-pyrrolidinaeetamid; Ep 115-1160C nach Umkristallisieren aus Cyclohexan.
- 16 -
809836/0651
4B
2&G8Ö67
Beispiel· Ϊ2
Aus 10 g Äthyl-2,2-dimethyl-5-oxopyrrolidinacetat (GB-PS 1 309 692) und 10,5 g cis-3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)~ propylamiti erhielt man nach Beispiel 9 cis-N-^3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propyl7-2,2-dimethyl-5-oxo-1-pyrrolidinacetamid; Fp 86-870C- nach Umkristallisieren aus Isooctan.
Beispiel 13
Aus 7,0 g Methyl-2-oxo-4-phenyl-1-pyrrolidinacetat und 5,0 g cis-2-(2,6-Dimethyl-1~piperidinyl)-äthylamin erhielt man nach Beispiel 9 eis-N-^2-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)äthyl7-2-oxo-4-phenyl-1-pyrrolidinacetamid; Pp 115-1160C-UaCh Umkristallisieren aus Cyclohexan.
Beispiel 14
Aus 7,0 g Äthy1-2-0X0-1-pyrrolidinacetat und 6,3 g 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)propylamin erhielt man nach Beispiel 9 (+) -K"-^2"-( 4-Me thy 1-1-piper a ζ inyl) propyl7-2-oxo-1 -pyrrolidinacetamid; Pp 84-850C nach Umkristallisieren aus Cyclohexan und Heptan.
a) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)propionitril.
71,08 g Lactonitril wurden unter Rühren zu einer Lösung von 100,1 g 1-Methyl-piperazin in 500 ml Benzol zugetropft· Die entstehende warme Lösung wurde unter Rückfluß mit Hilfe eines Wasserabscheiders erhitzt, bis die theoretische Wassermenge angesammelt war (ungefähr 4h). Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhielt 2-(4-Methy1-1-
piperazinyl)propionitril als Öl, Kp2^ ΤΠΤΤ)128-130°0»
ΤΠΤΤ)1
- 17 -
- Vf- U-50 482
b) 2-(4-Methyl-"f-piperazinyl)propylamin.
38,3 g 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)propionltril in 50 ml trockenem Äther wurden unter Rühren zu einer Lösung υοπ 19 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml trockenem Äther zugetropft* Daa entstehende Gemrseh würfe t b unter Rückfluß erhitzt, gekühlt tmd nacheinander mit 10 ml-Wasser, 7t5 ml 20 jS-iger wäßriger Fatriumhydroxidläsung: und 35 ml Wasser behandelt» Das- G-emisch wurde filtriert and das liltrat eingedampft* Ber Rückstand wurde unter vermindertem Drucfc fraktioniert destilliert. Man erhiel*fe 2^-(4-Methy 1—ΐ-pipsrazinyllpr&pylamin als Ölr O
Be-ispfgl T5
Aus % 3 g Äthyl-2-methyl-5-oxo-1-pyrralidinaeetat and 10,T g 2-(1-Eiperidtnyl}propylamin (JF. Chem. Soc· 194?t T5T1J erhielt man nach Feispiel 9 C+)-^-Mathyl-5-&xo-K-£2-(t-piperidinryl·)-propyl7-t-pyrroli4inacetamidi Pp 1-"M-IIiPc nach ümkriatalliaus-Heptan,
Beispiel
9r2: g Athyl-Z-methyl^S-oxo-t-pyrrolidittaeet&t und a,? g 2-(Biisopropylamintt)äthylam±n\ erhielt man- nach Beispiel 9
pjrroliiinacetamftf lp_ 73"-740C nach: Umferfatallislerett aus: Hexati·-
Aus fö g. A^t^X^t^a;imei6ByX-5-ox£^t^p^roFXiJi£nscfe±at und" tf g"
maß
als= Hemihydrate Fp/ UmferrstaKyLtsteretE aus-
- 1A-50 482
Beispiel 18 " .
Aus 8,5 g lthyl~2-oxo-1-pyrrolidinacetat und 8,2 g 3-(4-Morpholinyl)propylamin ^J8A0C0S. 639 156 (1941)7, erhielt maa nach Beispiel 9 N-^3~(4-Morpholinyl)propyl7-2-oxo-1-pyrrolidinacetat; Fp 101-1020G nach UmkristallisLeren aus Isooetan.
Beispiel 19
Aus 8,5 g ltüyl-2-oxo-i-pyrroli-dinaeetat und 14 g 3~(2,2,4,6-Ietramethyl-1-piperidinyl)propylamin (FS-PS 3 446 811) erhielt maa nach Beispiel 9 li-^5-(2,2,4,6-Tetramethyl-1-piperidiayl)-propyl7-2—Qxo-i-pyrroliditiacetamid; Pp 85-870C nach Um- ' * * ' kristallisieren -aus Äthyläther.
Belsp'lel. 20
Aus 8,5 g Äthy1-2-0X0-1-pyrrolidinacetat und 10,2 g 3-(4-Methyl-1-pipera-zinyl)propylamin /J.A.CS. 82, 2386 (TSöOj/erhielt man nach Beispiel 9 Ii-^5-(4-Methyl-i-pipera2iinyl)· propyl7-2-oxo-1-pyrrx)lidin-acetamid; Pp 93DC nach IJmkristalll- >si=ereu atis Gyclohexan. " ""
21 ■■-·".
Ein Gemisch von 9,25 g ithyl-AJ-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetat (GB-PS Ί 309 692) unä 11,2 g eis-2-{2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)äthylamin wurde unter Stickstoffatmosphäre und' einem luft-RückfluBkühler, der mit; einem Baumwollstopfen verschlossen war, 2ΰ h auf 150Ώ0 erhitzt. Das überschüssige" "-: *
cis-2,-t2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)ä.thyrlamid wurde unter vermindertem Brück, abgedampft und der Rückstand fraktioniert. Man.erhiel-t cis-.(:+)-li-/J-(2,6-I)imethyl-1-piperidinyl)-äthyl7-
als Öl, KpQ ^ mm 168-1700C.
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1A-50 482
Beispiel 22
Aus 9,25 S Äthyl-i>(-iQethy 1-2-0X0-1-pyrrolidinacetat und 1Of5 S cis-3-(2,6-Dimethyl-1-piperidLnyl)-propylamin erhielt man nach Beispiel 21 cis-(+)-B"-£5-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propyl7-^-methy1-2-οχο-1-pyrrolidinacetamid;
6292
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    N-substituierte Aminoalkyl-2-oxo-i-pyrrolidinacetamide der Eormel
    CH-C-NH-A-Z
    t M
    R4 O
    1 2
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A eine Alkylenkette mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Methyl- oder Äthylgruppen. substituiert ist, und Z eine Di(nieder)alkylamino-, 4-Morpholinyi> 4-(nieder Alkyl)-1-piperazinyl oder (nieder Alkyl) -piperidinylgruppe bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von O bis 6 ist. unter der Voraussetzung, daß,
    1 2 "5
    wenn R eine Phenylgruppe ist, R und R^ jeweils Wasserstoffatome bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
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    ORIGINAL INSPECTED
    - 2 - 1A-50 482
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R bis R7 jeweils ein Wasserstoffatom, A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe und Z die
    2,6-Dimethylpiperidinylgruppe bedeutet.
  3. 3. c is-F-^2-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)äthyl7-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid und seine Säureadditionssalze.
  4. 4· cis-lT-^5-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propy 17-2-0X0-1-pyrrolidinacetamid und seine Säureadditionssalze,
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der IOrmel
    umsetzt mit einer Verbindung der Formel
    wobei R1 bis R4, A und Z jeweils die oben angegebene Bedeutung
    haben und R5 eine niedere Alkylgruppe ist und das Produkt in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz isoliert.
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