Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten der allge meinen Formel
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oder ihrer tautomeren Formen, worin R1 und R, eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- oder Ggliedr:
gen heterozyklischen Rest bilden, der noch ein zweites Heteroatom einschliessen kann, A für eine gerade oder verzweigte Alkylenkette steht, R3 Wasser stoff, eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit R.., eine Äthylengruppe bedeutet, und R4 und R5 für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- gruppe oder für einen gegebenenfalls substituierten Arylrest stehen:
, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Hydrazin-Derivat der albgemeinen For mel 11.
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entweder mit einem Acyl-iminoester der allgemeinen Formel 111,
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worin X für eine niedere Alkylgruppe steht, zu Ver bindungen obiger Formel I umsetzt, oder mit Acyl- essigsäurenitrilender allgemeinen Formel IV,
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kondensiert, wobei ebenfalls Verbindungen der allge meinen Formel I erhalten werden.
Erfindungsgemäss werden die neuen, in 1-Stellung durch einen baisischen Rest substituierten Pyrazol- Derivate .erhalten; indem man das Gemisch eines Hydrazin-Derivates der Formel II, beispielsweise N-Methyl-4-piperidyl-hydrazin oder Diäthylamino- äthyl-hydrazin und eines Acyl-iminoesters der Formel III, beispielsweise Benzoyles:
sigsäure-iminoäthylester oder a-Äthyl-benzoylessigsäure-kninoäthylester bei Zimmertemperatur stehenlässt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch 1 bis 2 Stun den auf 100-130 erhitzt und anschliessend noch etwa 30 Minuten im Vakuum bei 12 mm Hg bei dieser Temperaturgehalten, wobei der entstandene Alkohol und das Wasser entfernt wird. Das Endprodukt der Formel I wird aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Zu den gewünschten Endprodukten der Formel I gelangt man auch, indem man die Lösung eines Hydrazin Derivates der Formel II, beispielsweise N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin, und eines Acylessig- säurenitrils der Formel IV, beispielsweise a-(4-Chlor- phenyl)-.acetessigsäurenitril, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.
B. abs. Äthanol oder Eisessig, bei Zimmertemperatur rührt und darauf gegebenenfalls am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Endprodukt nach bekannten Methoden, z. B. durch Destillation im Hochvakuum isoliert und durch Kristallisation ge reinigt. Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Pyrazo#l- Derivate sind bei Zimmertemperatur kristallin oder flüssig und lassen sich im Hochvakuum umersetzt destillieren.
Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen und organischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte wasserlösliche Salze bilden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten Pyrazol-Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeich neten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Ver wendung als Heilmittel in hohem Masse :geeignet. So wirken sie bei geringer Toxizität antiphlogistisch, anal'getisch und antipyretisch und besitzen insbeson dere eine spezifische antirheumatische Wirkung.
Bei der Prüfung auf die antiphlogistische (ent zündungshemmende) Wirkung am Formalinödem der Rattenpfote konnte beispielsweise durch subcutane Verabreichung von 1-(N-Merohyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol (1) und 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-4-n- propyl-5,amino-pyrazol (11) folgende durchschnittliche Hemmung des FoTmalin- ödems erreicht werden (Tabelle 1):
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<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> Durchschnittliche <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Formalinödems
<tb> Substanz
<tb> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> I <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> I <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> I <SEP> 100 <SEP> mg/kg
<tb> I <SEP> - <SEP> <B>3,21)4</B> <SEP> -11,7 <SEP> 0/a <SEP> - <SEP> 22,41/o <SEP> - <SEP> 30%
<tb> II <SEP> -7,4"/o <SEP> -19,4% <SEP> -18,511/o Beider Prüfung auf die analgetische Wirkung von 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl 5-ami'no-pyrazol (I)
im Wärmeplattentest an Mäusen betrug die durch schnittliche Verlängerung der Reaktionszeit 30 bis 90 Minuten nach subcutaner Verabreichung von 50 mglkg 24 % und von 100 mg 63 0/0.
In bezug auf die temperatursenkende Wirkung zeigt Substanz I ebenfalls eine ausgeprägte Wirkung. Wie die folgende Tabelle II zeigt, .senkt die Verbin dung in Dosen von 5-20 mgjkg, intravenös verab reicht, sehr deutlich die Rectal-Temperatur von fie bernden Ratten.
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<I>Tabelle <SEP> 11</I>
<tb> Durchschnittlicher <SEP> Abfall <SEP> der <SEP> Rectal-Temperatur <SEP> der
<tb> fiebernden <SEP> Ratte <SEP> 50-70 <SEP> Minuten <SEP> nach <SEP> i. <SEP> v.
<tb> Verabreichung <SEP> von <SEP> 1-(N-Methyl-piperidyl 4')-3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol <SEP> (I)
<tb> Dosis <SEP> I <SEP> Durchschnittliche <SEP> Temperatursenkung
<tb> 20 <SEP> mgjkg <SEP> -3,20
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> -2;
61
<tb> 5 <SEP> mgjkg <SEP> -0,80 Da die neuen Pyrazol-Derivate mit anorganischen und organischen Säuren sehr leicht in wasserlösliche Salze überführbar sind, stehen der Therapie Pyrazol- Derivate zur Verfügung, die sich durch besonders gute Resorbierbarkeit, so auch in per os zu verab reichenden Anwendungsformen, z. B. Tabletten aus zeichnen.
Ferner gestaltet sich dadurch die Herstel lung hochkonzentrierter Lösungen, die in vielen Fäl- len für die parenterale Stosstherapie unentbehrlich sind, besonders einfach. Darüber hinaus können die verfahrensgemäss hergestellten Pyrazol-Derivate auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medika menten verwendet werden.
Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung gelangenden Hydrazin-Derivate werden nach den in den schweizerischen Patentschriften Nr. 351268 und Nr. 370796 beschriebenen Verfahren hergestellt.
In den nachfolgenden Beispielen sind de Tempe raturen in Celsius-Graden angegeben. Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl- 5-amino-pyrazol Eine Mischung von 6,4 .g Benzoylessigsäure- imino-äthylester und 4,3 g N-Methyl-piperidyl-4- hydrazin wird eine Stunde auf 1001, eine Stunde auf 130 erhitzt und anschliessend noch eine halbe Stunde im Vakuum (12 mm Hg) auf dieser Temperatur ge halten.
Nach Abkühlen wird das erstarrte Reaktions produkt mit Äther verrieben und aus BenzollPetrol- äther umkristallisiert. Smp. 104-105 .
<I>Beispiel 2</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl- 4-methyl-5-amino-pyrazol Eine Mischung von 10,0 g a-Methyl-benzoyl- essigsäure - irninoäthylester und 6,5 g N-Methyl- piperidyl-4-hydrazin wird 1/? Std. bei Zimmertempe ratur stehengelassen, dann 2 Std. auf 1300 erhitzt und anschliessend noch 1/? Std. im Vakuum (12 mm Hg) auf dieser Temperatur gehalten.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Petroläther verrieben und aus ÄtheriPetroläther umkristallisiert. Smp. 990. <I>Beispiel 3</I> 1-(N-Methyl-piporidyl-4')-3-phenyl-4-äthyl- Y 5-amino-pyrazol 8,9 g a-Äthyl-benzaylessigsäure-imino-äthylester und 6,1g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin werden zu sammengegeben und 1/2 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei starke Erwärmung eintritt.
Darauf wird die Mischung 2 Std. auf 100-130 erhitzt und anschliessend noch 1/2 Std. im Vakuum (12 man Hg) auf 130 gehalten. Nach Abkühlen wird der Rückstand mit Äther verrieben und aus ÄtherIPetrol- äther umkristallisiert. Smp. 101-102a.
<I>Beispiel 4</I> 1-(N-methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-4-n-propyl- 5-amino-pyrazol Eine Mischung von 16,9 g a-n-Propyl-benzoyl- essigsäure-imino-äthylester und 9,6 g N-Methyl piperidyl-4-hydrazin wird 1/2 Std. bei Zimmertempe- ratur stehengelassen und dann 1 Std. auf 100 und 1 Std. auf 130u erhitzt, und anschliessend noch 1/2 Std. im Vakuum (12 mm<B>11</B>g) auf dieser Temperatur ge halten.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit Petroläther verrieben und aus ÄtherlPetroläther umkristallisiert oder im Hochvakuum :destilliert. Sdp. 180-1880 bei 0,2 mm Hg. Smp. 87-880 aus Äther/ Petraläther.
<I>Beispiel 5</I> 1-(1'-Diäthylamino-äthyl-2')-3-phenyl- 5-amino-pyrazol 8,3g Benzoylessigsäure-imino-äthylester und 5,8 g j3-Di.äthyla,mino-äthylhydrazin werden zusammengege ben und 1/2 Std. bei Zimmertemperatur .stehengelassen, dann 1 Std. auf 1000 und 1 Std. auf 1300 erhitzt und anschliessend noch 1/2 Std. im Vakuum (12 mm H,g) auf dieser Temperatur gehalten.
Darauf wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum destilliert, wobei das 1-(1'-Diäthylamino-äthyl-2')-3-phenyl-5-amino- pyrazol zwischen 180-1900 bei 0,8 mm Hg übergeht und in der Vorlage kristallin erstarrt. Nach Umkri- stallisieren aus Benzol schmilzt das 5-Amino-pyrazol- Derivat bei 1150.
<I>Beispiel 6</I> 1-(N-methyl-piperidyl-4')-3-:methyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol Eine Lösung von 31,8 g a-Phenyl-acetessigsäure- nitril und 25,8g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 200 cm3 abs. Äthanol wird 1 Std. bei Zimmertempe ratur stehe.ngelassen und anschliessend während 2 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Darauf wird der Äthanol im Vakuum abdestilliert und der ölige Rück stand im Hochvakuum fraktioniert, wobei das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol zwischen 168-181 bei 0,05 mm Hg überdestilliert. Die Verbindung kann aus Methanol kristallisiert werden. Sie nimmt beim Stehen an der Luft Kristall wasser auf und schmilzt dann bei 141-143 .
Durch Versetzen einer methanolischen Lösung von 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl 4 phenyl- 5-amino-pyrazol mit äquivalenten Mangen methanolischer Lösungen von Salzsäure, Oxalsäure, D-Weinsäure, Maleinsäure werden die entsprechenden Salze hergestellt, .die nach üblicher Aufarbeitung kristallin erhalten werden.
Dihydrochlorid, Smp. 280-282 (Zers.) aus Methanol/Äther.
Tartrat, Smp. 209-211 (Zers.) aus Methanol. Bis-maleinat, Smp. 144-146 aus Methanol/Äther. Oxalat, Smp. 134-137 (Zens.) aus Methanol/Äther (hygroskopisch).
<I>Beispiel 7</I> 1-(N-methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol Zu einer auf 400 erwärmten Lösung von 6,2 g a-Phenyl-acetessigs'äurenitril in 10 cm3 Eisessig lässt man :unter Rühren eine Lösung von 5,2 g N-Methyl- piperidyl 4-hydrazin in 4 cm3 Eisessig so zutropfen, dass :die Temperatur nicht 550 übersteigt.
Anschlie ssend wird das Reaktionsgemisch :noch 1 Std. bei Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der Eis essig im Vakuum bei 400 abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und ,gesättigt .und mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt, der Rückstand, das 1-(N-Methyl piperidyl-4')-3-methyl-4 phenyl-5-amino- pyrazol, aus Benzol und anschliessend aus Methanol umkristallisiert. Nach Aufnahme von 1 Mol Kristall wasser :
schmilzt die Verbindung bei 141-142 .
<I>Beispiel S</I> 1-(N-n-Butyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol Eine Lösung von 10,4 g a-Phenyl-acetessigsäure- nitril und 11,3 g N n-Butyl-piperidyl 4-hydrazin in 70 cm3 abs. Äthanol wird 1 Std. bei Zimmertempe- ratur stehengelassen und anschliessend 2 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Darauf wird das Äthanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand im Hoch vakuum. destilliert, wobei das 1-(N-n-Butyl-piperidyl- 4')-3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol zwischen 180 Abis 2000 bei 0,05 mm Hg übergeht und in der Vor lage zu einer harten Masse erstarrt (10,5 g).
Durch Anreiben mit Methanol kristallisiert das Pyrazol-Deri vat und schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus abs. Methanol bei 109-1110.
<I>Beispiel 9</I> 1-(N Methyl-piperidyl 4')-3-methyl-4- (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol Eine Lösung von 7,8g a-(4-Chlor-phenyl)-acet- essigsäurenitril und 5,2 g N-Methyl-piperidyl-4- hydrazin in 45 cm3 abs. Äthanol wird 1 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschliessend am Rückfluss 2 Std. zum Sieden erhitzt.
Darauf wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand im Hoch vakuum fraktioniert. Die bei 0,1 mm Hg zwischen 166-174 übergehende Fraktion (6,4 g) wird aus Essigester kristallisiert.
Durch weitere fraktionierte Kristallisation aus Essigester konnte das 1-(N-Methyl- piperidyl-4')-3-methyl-4-(4"-chlor-phenyl) - 5 - amino- pyrazol vom Smp. 111-113 von dem als Nebenpro dukt gebildeten 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-2-acetyl- hydrazin rein abgetrennt werden.
<I>Beispiel 10</I> 1-(1'-Diäthylamin(:äthyl-2')-3-methyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazol Eine Lösung von 5,8 g ss-Diäthylamino-äthyl- hydrazin und 7,0 g a-Phenyl-acetessigsäurenitril in 40 em3 abs. Äthanol wird 1 Std. bei Zimmertempe ratur stehengelassen und anschliessend 2 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Darauf wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum im Kugelrohr destilliert, wobei das 1-(1' Diäthylaminoäthyl-2')-3-methyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazol bei 0,9 mm Hg zwischen 155-170 überdestilliert. Nochmalige Destillation im Kugelrohr ergibt einen Siedepunkt von 160-164 bei 0,8 nun Hg.
Durch Zugabe der äquivalenten Menge einer methanolischen Oxalsäurelösung zu einer Lösung des Pyrazol-Derivates in Methanol wird das saure Oxalat erhalten, das mit 2 Mol Kristallwasser kristallisiert und bei 126-127 schmilzt.
<I>Beispiel 11</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4- (4"-methoxy-phenyl)-5-amino-pyrazol Eine Lösung von 9,5 g a-(4-Methoxy-phenyl)- acetessigsäurenitril und 6,5g N-Methyl-piperidyl-4- hydrazin in 70 cm3 abs. Äthanol wird 1 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschliessend am Rückfluss 2 Std. zum Sieden erhitzt.
Darauf wird der Äthanol abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3 methyl-4- (4"-methoxy-phenyl)-5-amino-pyrazol zwischen 151-160 bei 0,05 mm Hg überdestilliert.
Das glasartige Destillat kristallisiert beim Anreiben mit Essigester und schmilzt nach zweimaligem Um kristallisieren aus diesem Lösungsmittel bei 109 bis 111 . Beim Stehen an der Luft nimmt die Verbindung sofort 1 Mol Kristallwasser auf.
<I>Beispiel 12</I> 1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-methyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazol Eine Lösung von 4,3 g a-Phenyl-acetessigsäure- nitril und 4,2g N-Isopropyl-piperidyl-4-hydrazin in 30 cm3 abs. Äthanol wird 1 Std. bei Zimmertempe- ratur stehengelasse.n und anschliessend 2 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Darauf wird der Äthanol im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3 methyl- 4-phenyl-5-a-mino-pyrazol zwischen 152-160 bei<B>0,01</B> mm Hg übergeht und in der Vorlage kristallin erstarrt. Nach zweimaligem Umkristalli:sieren aus Hexan schmilzt die Verbindung bei 109-111a.
<I>Beispiel 13</I> 1-(N-Methyl-pyrrolidyl-3')-3-methyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazol Die Lösung von 5,4 g N-methyl-pyrroüdyl-3- hydrazin und 7,5g a-Phenyl-acetessigsäure-nitril in 70 cm3 abs. Äthanol wird während 4 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Man dampft darauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und fraktioniert den Rückstand im Hoch vakuum, wobei das 1-(N-Methyl-pyrrolidyl-3')-3-methyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazol unter einem Druck von 0,04 mm Hg bei 165-173 übergeht und in der Vorlage erstarrt. Nach zwei maligem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther schmilzt die Verbindung bei l00-102 .
<I>Beispiel 14</I> 1-(N-Äthyl-pyrroli,dyl-3')-3-methyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazol Die Lösung von 5,6 g N -Äthyl - pyrrolidyl- 3 hydrazin und 6,9 g a-Phenyl-acetessigsäure-nitril in 70 cm3 abs. Äthanol wird während 7 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man dampft darauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 55 zur Trockne ein und fraktioniert den Rückstand im Hochvakuum, wobei das 1-(N-Äthyl-pyrrolidyl-3')
-3-methyl- 4-phenyl-5-aminö-pyrazol bei einem Druck von 0,07 mm Hg bei 163-166 überdestilliert und in der Vorlage erstarrt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther schmilzt die Versbindung bei 100-l03 .
<I>Beispiel<B>15</B></I> 1-(N-Isopropyl-pyrrolidyl-3')-3-methyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazol Die Lösung von 6,8g N-Isopropyl-pyrrolidyl-3- hydrazin und 7,6 g a-Phenyl-acetessigsäure-nitril in 70 cm3 abs. Äthanol wird während 4 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Man dampft darauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 55o zur Trockne ein und fraktioniert den Rückstand im Hochvakuum, wobei das 1-(N-Isopropyl-pyrrolidyl-3')-3-methyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazol bei einem Druck von 0,02 mm Hg bei 180-188 überdestilliert und in der Vorlage kristallin erstarrt. Zur weiteren Reinigung wird die Verbindung zweimal aus Äther Petroläther umkristallisiert.
Smp. = 117-120 .
<I>Beispiel 16</I> 1-(N-Butyl-pyrrolidyl-3')-3-methyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol Die Lösung von 14,8 g N-Butyl-pyrrolidyl-3- hydrazin und 15,0 g a-Phenyl-acetessigsäure-nitril in 200 cm) abs. Äthanol wird während 4 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Man dampft darauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 55 zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Nach Abtrennung eines Vorlaufs lässt man den Destillationsrückstand erkalten und kristalli- siert ihn dreianal aus Äther!Petroläther um.
Das reine 1-(N-Butyl-pyrrolidyl-3')-3,methyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol schmilzt uniersetzt bei<B>109-1110.</B> <I>Beispiel 17</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-4-phenyl- 5-amino-pyrazol Eine Lösung von 3,6 g a-Formyl-benzylcyanid und 3,0g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 30 cm3 abs. Äthanol wird eine Stunde bei Zimmertemperatur ste'hengelassen und anschliessend am Rückfluss 2 Std.
zum Sieden .erhitzt. Darauf wird der Äthanol im Va kuum abdestilliert, und der kristalline Rückstand, das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-4-phenyl- 5-amino-pyrazol, zweimal aus Essigester umkristallisiert. Smp. 140-141o.
<I>Beispiel<B>18</B></I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-äthyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 7,6 g a-Propionyl4benzyl- cyanid in 15 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 5,7 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 5 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Temperatur 55,r nicht übersteigt.
Anschliessend wird das Reak tionsgemisch noch eine Stunde bei Zimmertemperatur weitergerührt, und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40-500 abdestilliert. Der Rückstand wird 'In wenig Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Na- triumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 250 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Nach Trocknen über Ma.gnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum entfernt, und der Rückstand im Hochvakuum destil liert, wobei das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-äthyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol zwischen 185-l93 bei 0,03 mm H:g übergeht und in der Vorlage kristallin erstarrt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus ToluollPetroläther schmilzt die Verbindung bei 91-93 .
<I>Beispiel 19</I> 1-(N-Methyl-piperidyl 4')-3-isopropyl-4-phenyl- 5-a#mino-pyrazol Zu einer Lösung von 7,5 g a-Isobutyryl-benzyl- cyanid in 1.5 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 5,2g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 5 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Temperatur 55o nicht übersteigt.
Anschliessend wird das Reak- tionsgemisch noch- eine Stunde bei Zimmertemperatur weitergerührt, und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40-50o abdestilliert. Der Rückstand wind in 80 cm-3 Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 250 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Nach Trocken über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hoch vakuum destilliert, wobei das 1-(N-Methyl piperidyl-4')-3-isopropyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazol zwischen 150-1550 bei 0,
1 mm Hg als gelbes Öl übergeht und in der Vorlage kristallin erstarrt. Nach Umkristallisieren aus Toluol und ToluollPetroläther schmilzt das Amino-pyrazol-Derivat bei 123-125 .
<I>Beispiel 20</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-butyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 10,0 g a-Valeryl benzyl- cyanid in 20 om3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 6,5 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 5 em3 Eisesisig so zutropfen,
dass die Reaktions- temperatur <B>550</B> nicht übersteigt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei Zimmer- temperatur weitergerührt, und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40-500 albdestilliert.
Der Rückstand wird in 100 cm3 Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch- gestellt und gesättigt und mit total 300 cm3 Benzol ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum entfernt, und der Rückstand im Hoch vakuumdestilliert, wobei das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')
-3-n@butyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazol zwischen 165-l700 bei 0,1 mm Hg als dickes, .gelbes Öl übergeht. Man nimmt die Verbindung in mit Wasser gesättigtem Toluol auf, wobei sich das Ammo-pyrazol als Hydrat kristallin ausscheidet. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther schmilzt das Hydrat bei 105-1070.
<I>Beispiel 21</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-butyl-4- (4"-chlor-phenyl)-5-,amino-pyrazol Zu einer Lösung von 11,8 g a-Valeryl-4-chlor- benzyleyani,d in 25 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 6,5g N-Methyl-piperidyl-4- hydrazin in 5 em3 Eisessig so zutropfen, dass die Reaktionstemperatur 55 nicht übersteigt. Anschlie- ssend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std.
bei Zimmertemperatur weitergerührt, und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40-50 abde,stilliert. Der Rückstand wird in 100 cm3 Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 350 cm3 Benzol extrahiert.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum entfernt und der Rück stand im Hochvakuum fraktioniert, wobei das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-butyl-4-(4"-chlor- phenyl)-5-amino-pyrazol zwischen 195-205 bei 0,05 mm Hg als dickflüssiges, gelbes Öl ilberdestilliert und in der Vorlage glasartig erstarrt. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt das Amino-pyrazol-Derivat bei 93-95 .
<I>Beispiel 22</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3,4-diphenyl- 5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 8,8 g a-Benzoyl benzyl- cyanid in 15 cm> Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 5,2g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 5 em3 Eisessig so zutropfen, dass die Temperatur 55 nicht übersteigt.
Anschliessend wird das Reak tionsgemisch noch 1 Std. bei Zünmertemperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei etwa 50 abdesti:lliert. Der Rückstand wird in 100 cm3 Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch .gestellt und gesättigt und mit total 230 cm-' Benzol ausgeschüttelt.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Smp. 108-110 . Man chro- matographiert nun über Aluminiumoxyd, wobei das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3,4-diphenyl- 5-amino-pyrazol mit einem Lösungsmittelgemisch von Benzol/Chloro- form (1 : 4) eluiert wird.
Nach nochmaligem Umkri- stallisieren aus Benzol/Petroläther schmilzt das Aminopyrazol-Derivat bei l62-164 .
<I>Beispiel 23</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-propyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 15,0 g a-Butyryl-benzyl- cyanid in 30 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 10,4 g N .Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 10 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Temperatur 55 nicht übersteigt.
Anschliessend wird das Reaktions- gemisch noch 1 Std. bei Zimmertemperatur weiter gerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40 bis 50 abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 cm3 Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Na- triumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 300 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum destil liert, wobei das 1--(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-propyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazol zwischen 170-181 bei 0,03 mm Hg als dickflüssiges, gelbliches Öl übergeht und in der Vorlage kristallin erstarrt. Nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthyl- esterlPetroläther schmilzt das Amino-pyrazol-Derivat bei 78-79 .
<I>Beispiel 24</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-(4"-fhior- phonyl)-5-ami:no-pyrazol Zu einer Lösung von 8,9 g a-(4-Fluor-phenyl)- acetessigsäurenitril in 20 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 6,5g N-Methyl-piperidyl-4- hydrazin in 7 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Reaktionstemperatur 55 nicht übersteigt.
Anschlie ssend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei Zim mertemperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40-50 abdestilliert. Der Rückstand wird in<B>100</B> cm3 Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 300 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuium entfernt und der Rückstand im Hoch vakuum destilliert, wobei das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3,methyl-4- (4"-fluor-phenyl)-5-amino-pyrazol zwischen 180-183 bei 0,05 mm Hg als dickflüssiges, gelbliches Öl übergeht, das in der Vorlage zu einer harten Masse erstarrt. Nach zweimaligem Umkris:talli- sieren aus Benzol schmilzt das Amin.o-pyrazol-Derivat bei 117-119<B>0</B>.
<I>Beispiel 25</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-isopropyl-4-(4"-chlor- phenyl)-5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 8,9 g a-Isobutyryl-4-chlor- benzylcyanid in 20 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 5,2 g N-Methyl-piperidyl- 4-hydrazin in 5 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Temperatur 55 nicht übersteigt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei Zimmertempe ratur weitergerührt und darauf der Eisessig im Va kuum bei 40-45 abdestilliert. Der Rückstand wird in 120 em3 Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 350 cm3 Benzol extrahiert. Nach Trock nen über Maignesiumsulfat wird das Benzol im Va kuum teilweise abdestilliert, wobei eine kristalline Ausscheidung eintritt.
Man filtriert ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den halbkristallinen Rückstand über Aluminiumoxyd. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther schmilzt das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-isopropyl-4- (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol bei 119-120 .
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelan gende a-Isobutyryl-4-chlor-benzylcyanid wird herge stellt, indem man 4-Chlor-benzylcyanid in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol mit Isobuttersäure- äthylester umsetzt. Smp. 64-65 aus Benzol/Petrol- äther.
<I>Beispiel 26</I> 1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-methyl-4- (4".fluor-phenyl)-5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 7,2 g a-(4 Fluo:r-phenyl)- acetessigsäurenitril in 15 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 6,4 .g N-Isopropyl-piperidyl- 4-hydrazin in 7 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Temperatur 550 nicht übersteigt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei Zimmertempe- ratur weitergerührt und darauf der Eisessig im Va kuum bei 40-50 abdestilliert. Der Rückstand wird in 120 em3 Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Na:triumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 220 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol irn Vakuum entfernt und der kristalline Rückstand, das 1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-methyl-4- (4"-fluor-phenyl)-5-amino-pyrazol, zweimal aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Smp. 120-1220.
<I>Beispiel 27</I> 1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-methyl-4- (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 12,1 g a-(4-Chlor-phenyl)- acetessigsäurenitril in 36 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von<B>9,8,g</B> N-Isopropyl-piperidyl- 4-hydrazin in 11 em3 Eisessig so zutropfen, dass die Temperatur 550 nicht übersteigt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei Zimmertempe ratur weitergerührt und darauf der Eisessig im Va kuum bei 40-50 abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 em3 Wasser aufgenommen, die wüssrige Lö sung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und ge sättigt und mit total 280 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Nach Trocknen über Magnesiu:msulfat wird das Ben zol im Vakuum abgedampft und der Rückstand, das 1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3 methyl-4- (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol, aus Benzol umkristallisiert.
Smp. 128-130 . <I>Beispiel 28</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4- (4"-tolyl)-4-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 8,7 g a-Acetyl-4-methyl- benzylcya-nid in 50 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 6,5g N-Methyl-piperidyl-4- hydrazin in 6 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Tem peratur 500 nicht übersteigt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei, 40-50 abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 em3 Wasser aufgenommen, mit total 50 cm3 Äther ge waschen, die wässrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 250 cm3 Benzol extrahiert.
Nach Trocknen über Magnesium Sulfat wird das Benzol im Vakuum entfernt und der Rückstand, das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4- (4"-tolyl)-4-amino-pyrazol, aus Benzol/Petroläther zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisieren aus Äthanal/Wasser kristalli siert das 5-Amino-pyrazol-Derivat mit 1 Mol Kristall wasser und schmilzt bei 105-l07 .
<I>Beispiel 29</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-pentyl-4- (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 6,3 g a-Hexanoyl 4-chlor- benzylcyanid in 30 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 3,3g N-Methyl-pi'peridyl-4- hydrazin in 4 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Reaktionstemperatur 500 nicht übersteigt. Anschlie ssend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std.
bei Zim- mertemperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum -bei 40-500 abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 cm3 Wasser aufgenommen, mit total 50 cm3 Äther gewaschen, :die wässrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 250 cm3 Benzol extrahiert.
Nach Trocknen über Ma;gnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand, das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-pentyl-4- (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol, auf Benzol/Petroläther zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisieren aus feuchtem Benzol oder Äthanol/Wasser kristallisiert das 5-Amino-pyrazol- Derivat mit 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 110-1110.
<I>Beispiel 30</I> 1-(N-M:ethyl-piperidyl-4')-3-n-hexyl-4- (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 6,7 g a-n-Heptanoyl-4-chlor- benzyleyanid in 30 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 3,3g N-Methyl-piperidyl-4- hydrazin in 4 em3 Eisessig so zutropfen, dass die Reaktionstemperatur 500 nicht übersteigt.
Anschlie ssend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40-500 abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 cm3 Wasser aufgenommen, mit total 50 cm3 Äther gewaschen,
die wässrige Lö sung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und ge sättigt und mit total 250 em3 Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt und der ölige Rück stand, das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-hexyl-4- (4"-chlor-phenyl)-5-amino pyrazol,
aus Äthanol/Wasser zur Kristallisation gebracht und zweimal aus demselben Lösungsmittelgemisch um kristallisiert. Das 5-Amino-pyrazol-Derivat enthält 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 101-103 .
<I>Beispiel 31</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-oetyl-4- (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 21,8 g a-n-Nonanoyl-4- chlor-benzylcyanid in 70 cm-3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 9,8g N-Methyl-piperidyl-4- hydrazin in 10 cm-3 Eisessig so zutropfen, dass die Reaktionstemperatur 50 nicht übersteigt.
Anschlie ssend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40-50 abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 cm3 Wasser aufgenommen, mit total 100 cm3 Äther gewaschen, die wässrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 400 cm3 Chloroform extra hiert.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand, das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-octyl-4- (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol, aus ÄthanolJWasser zur Kristallisation gebracht und zweimal aus demselben Lösungsmittelgemisch um kristallisiert. Das 5-Amino-pyrazol-Derivat kristalli siert mit einem Mol Kristallwasser und schmilzt bei 100-102 .
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung ge langende a-n-Nonanoyl-4-chlor-benzylcyanid (Smp. 41-42 ) wird hergestellt, indem man 4-Chlorbenzyl- cyanid in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol mit Pelargonsäureäthylester umsetzt.
<I>Beispiel 32</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4- (2",4"-dichlor-phenyl)-5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 3,4 g a-AcetyI-2,4-dichlor- benzylcyanid in 30 cm3 Eisessig 1'ässt man unter Rühren eine Lösung von 1,9g N-Methyl-piperidyl-4- hydrazin in 3 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Temperatur 40 nicht übersteigt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmer temperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40-50 abdestiliiert. Der Rückstand wird in 75 cm3 Wasser aufgenommen, mit total 50 cm3 Äther gewaschen,
die wässrige Lösung mit Natrium- carbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 250 crn3 Benzol extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol irn Vakuum ab gedampft und der Rückstand, das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4- (2",4"-dichlor-phenyl)-5-amino-pyrazol, aus Benzol/Petroläther zur Kristallisation gebracht.
Nach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel gemisch schmilzt das 5-Amino-pyrazol-Derivat bei l16-118 .
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelan gende a-Acetyl-2,4-dichlor-benzylcyanid (Smp. 131 bis l33 ) wird hergestellt, indem man 2,4 Dichlor- benzylcyanid in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol .mit Essigsäureäthylester umsetzt.