CH373046A - Process for the preparation of new pyrazole derivatives - Google Patents

Process for the preparation of new pyrazole derivatives

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CH373046A
CH373046A CH7527859A CH7527859A CH373046A CH 373046 A CH373046 A CH 373046A CH 7527859 A CH7527859 A CH 7527859A CH 7527859 A CH7527859 A CH 7527859A CH 373046 A CH373046 A CH 373046A
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piperidyl
acetic acid
pyrazole
phenyl
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CH7527859A
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Ernst Dr Jucker
J Dr Lindenmann Adolf
Erwin Dr Rissi
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Sandoz Ag
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Description

  

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Pyrazol-Derivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein     Verfahren     zur     Herstellung    von neuen     Pyrazol-Derivaten    der allge  meinen Formel  
EMI0001.0005     
    oder ihrer     tautomeren    Formen, worin     R1    und     R,        eine     niedere     Alkylgruppe    bedeuten, oder     zusammen        mit     dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- oder       Ggliedr:

  gen        heterozyklischen    Rest bilden, der noch  ein zweites     Heteroatom    einschliessen kann, A für eine  gerade oder verzweigte     Alkylenkette    steht,     R3    Wasser  stoff, eine niedere     Alkylgruppe    oder zusammen mit       R..,    eine     Äthylengruppe    bedeutet, und R4 und     R5    für  Wasserstoff, eine niedere     Alkyl-,        Alkenyl-,        Alkinyl-          gruppe    oder für einen gegebenenfalls substituierten       Arylrest    stehen:

  , welches dadurch gekennzeichnet ist,  dass man ein     Hydrazin-Derivat    der     albgemeinen    For  mel 11.  
EMI0001.0029     
    entweder mit einem     Acyl-iminoester    der allgemeinen  Formel 111,  
EMI0001.0031     
    worin X für eine niedere     Alkylgruppe    steht, zu Ver  bindungen obiger Formel I umsetzt, oder mit     Acyl-          essigsäurenitrilender        allgemeinen        Formel    IV,  
EMI0001.0037     
         kondensiert,    wobei ebenfalls     Verbindungen    der allge  meinen Formel I erhalten werden.  



  Erfindungsgemäss werden die neuen, in     1-Stellung     durch einen     baisischen    Rest substituierten     Pyrazol-          Derivate    .erhalten; indem man das     Gemisch    eines       Hydrazin-Derivates    der Formel     II,    beispielsweise       N-Methyl-4-piperidyl-hydrazin    oder     Diäthylamino-          äthyl-hydrazin    und eines     Acyl-iminoesters    der Formel       III,    beispielsweise     Benzoyles:

  sigsäure-iminoäthylester     oder     a-Äthyl-benzoylessigsäure-kninoäthylester    bei  Zimmertemperatur stehenlässt. Zur     Vervollständigung     der Reaktion wird das Reaktionsgemisch 1 bis 2 Stun  den auf 100-130      erhitzt    und     anschliessend    noch etwa  30 Minuten im     Vakuum    bei 12 mm     Hg    bei dieser  Temperaturgehalten, wobei der entstandene     Alkohol     und das Wasser entfernt wird. Das Endprodukt der       Formel    I wird aus dem Reaktionsgemisch nach an  sich bekannten Methoden isoliert und     gereinigt.     



  Zu den gewünschten Endprodukten der     Formel    I  gelangt man auch, indem man die Lösung eines       Hydrazin    Derivates der Formel     II,        beispielsweise          N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin,    und     eines        Acylessig-          säurenitrils    der Formel IV,     beispielsweise        a-(4-Chlor-          phenyl)-.acetessigsäurenitril,    in einem wasserfreien  organischen Lösungsmittel, z.

   B.     abs.        Äthanol    oder  Eisessig, bei Zimmertemperatur rührt und darauf  gegebenenfalls am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt. Nach  Entfernen des Lösungsmittels wird das Endprodukt  nach bekannten Methoden, z. B. durch Destillation  im Hochvakuum isoliert und durch Kristallisation ge  reinigt.      Die     erfindungsgemäss    hergestellten neuen     Pyrazo#l-          Derivate    sind bei     Zimmertemperatur        kristallin    oder  flüssig und lassen sich im     Hochvakuum        umersetzt     destillieren.

   Es sind basische     Verbindungen,    die mit  anorganischen und organischen Säuren beständige,  bei     Zimmertemperatur        kristallisierte    wasserlösliche       Salze    bilden.  



  Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell  ten     Pyrazol-Derivate    sind auf Grund ihrer ausgezeich  neten     pharmakodynamischen        Eigenschaften    zur Ver  wendung als     Heilmittel    in hohem Masse :geeignet. So  wirken sie bei geringer     Toxizität        antiphlogistisch,            anal'getisch    und     antipyretisch    und     besitzen    insbeson  dere eine spezifische antirheumatische Wirkung.  



  Bei der     Prüfung    auf die     antiphlogistische    (ent  zündungshemmende) Wirkung am     Formalinödem    der  Rattenpfote konnte beispielsweise durch     subcutane     Verabreichung von       1-(N-Merohyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl-          5-amino-pyrazol    (1) und       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-4-n-          propyl-5,amino-pyrazol    (11)  folgende durchschnittliche Hemmung des     FoTmalin-          ödems    erreicht werden (Tabelle 1):

    
EMI0002.0031     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb>  Durchschnittliche <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Formalinödems
<tb>  Substanz
<tb>  in <SEP> % <SEP> nach
<tb>  10 <SEP> mg/kg <SEP> I <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> I <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> I <SEP> 100 <SEP> mg/kg
<tb>  I <SEP> - <SEP> <B>3,21)4</B> <SEP> -11,7 <SEP> 0/a <SEP> - <SEP> 22,41/o <SEP> - <SEP> 30%
<tb>  II <SEP> -7,4"/o <SEP> -19,4% <SEP> -18,511/o       Beider     Prüfung    auf die     analgetische    Wirkung von       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl          5-ami'no-pyrazol    (I)

    im     Wärmeplattentest    an Mäusen betrug die durch  schnittliche Verlängerung der     Reaktionszeit    30     bis     90 Minuten nach     subcutaner        Verabreichung    von       50        mglkg        24        %        und        von        100        mg        63        0/0.     



  In     bezug    auf die     temperatursenkende    Wirkung  zeigt Substanz I ebenfalls eine ausgeprägte Wirkung.  Wie die folgende     Tabelle        II    zeigt, .senkt die Verbin  dung in Dosen von 5-20     mgjkg,    intravenös verab  reicht, sehr deutlich die     Rectal-Temperatur    von fie  bernden Ratten.

    
EMI0002.0057     
  
    <I>Tabelle <SEP> 11</I>
<tb>  Durchschnittlicher <SEP> Abfall <SEP> der <SEP> Rectal-Temperatur <SEP> der
<tb>  fiebernden <SEP> Ratte <SEP> 50-70 <SEP> Minuten <SEP> nach <SEP> i. <SEP> v.
<tb>  Verabreichung <SEP> von <SEP> 1-(N-Methyl-piperidyl  4')-3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol <SEP> (I)
<tb>  Dosis <SEP> I <SEP> Durchschnittliche <SEP> Temperatursenkung
<tb>  20 <SEP> mgjkg <SEP> -3,20
<tb>  10 <SEP> mg/kg <SEP> -2;

  61
<tb>  5 <SEP> mgjkg <SEP> -0,80       Da die neuen     Pyrazol-Derivate    mit     anorganischen     und organischen Säuren sehr leicht     in    wasserlösliche       Salze        überführbar    sind, stehen     der        Therapie        Pyrazol-          Derivate    zur Verfügung, die sich durch besonders  gute     Resorbierbarkeit,    so auch in per os zu verab  reichenden     Anwendungsformen,    z. B. Tabletten aus  zeichnen.

   Ferner gestaltet sich dadurch die Herstel  lung     hochkonzentrierter        Lösungen,    die in vielen Fäl-         len    für     die        parenterale        Stosstherapie        unentbehrlich     sind, besonders einfach. Darüber     hinaus    können die       verfahrensgemäss    hergestellten     Pyrazol-Derivate    auch  als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medika  menten verwendet werden.  



  Die als     Ausgangsmaterialien    zur Verwendung  gelangenden     Hydrazin-Derivate        werden    nach den in  den     schweizerischen    Patentschriften Nr. 351268 und  Nr. 370796 beschriebenen Verfahren     hergestellt.     



  In den nachfolgenden Beispielen sind de Tempe  raturen in     Celsius-Graden    angegeben. Die     Schmelz-          und    Siedepunkte sind     unkorrigiert.     



  <I>Beispiel 1</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-          5-amino-pyrazol     Eine Mischung von 6,4     .g        Benzoylessigsäure-          imino-äthylester    und 4,3 g     N-Methyl-piperidyl-4-          hydrazin        wird    eine     Stunde    auf 1001, eine     Stunde    auf  130  erhitzt und anschliessend noch eine halbe Stunde       im    Vakuum (12 mm     Hg)    auf dieser Temperatur ge  halten.

   Nach Abkühlen wird das     erstarrte    Reaktions  produkt mit Äther verrieben und aus     BenzollPetrol-          äther    umkristallisiert.     Smp.    104-105 .  



  <I>Beispiel 2</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-          4-methyl-5-amino-pyrazol     Eine Mischung von 10,0 g     a-Methyl-benzoyl-          essigsäure    -     irninoäthylester    und 6,5 g     N-Methyl-          piperidyl-4-hydrazin    wird     1/?    Std. bei Zimmertempe  ratur stehengelassen, dann 2 Std. auf 1300 erhitzt  und anschliessend noch     1/?        Std.        im    Vakuum (12 mm       Hg)    auf dieser Temperatur gehalten.

   Nach Abkühlen      wird das Reaktionsgemisch mit     Petroläther    verrieben  und aus     ÄtheriPetroläther    umkristallisiert.     Smp.    990.  <I>Beispiel 3</I>       1-(N-Methyl-piporidyl-4')-3-phenyl-4-äthyl-        Y          5-amino-pyrazol     8,9 g     a-Äthyl-benzaylessigsäure-imino-äthylester     und 6,1g     N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin        werden    zu  sammengegeben und     1/2    Std. bei     Zimmertemperatur     stehengelassen, wobei starke Erwärmung eintritt.

    Darauf     wird    die Mischung 2     Std.    auf     100-130         erhitzt     und     anschliessend    noch 1/2     Std.    im Vakuum (12     man          Hg)    auf 130  gehalten. Nach Abkühlen     wird    der  Rückstand mit Äther verrieben     und    aus     ÄtherIPetrol-          äther    umkristallisiert.     Smp.        101-102a.     



  <I>Beispiel 4</I>       1-(N-methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-4-n-propyl-          5-amino-pyrazol     Eine Mischung von 16,9 g     a-n-Propyl-benzoyl-          essigsäure-imino-äthylester    und 9,6 g     N-Methyl          piperidyl-4-hydrazin    wird 1/2 Std. bei     Zimmertempe-          ratur        stehengelassen    und dann 1 Std. auf 100  und  1 Std. auf     130u    erhitzt, und anschliessend noch 1/2     Std.     im Vakuum (12 mm<B>11</B>g) auf dieser Temperatur ge  halten.

   Nach Abkühlen wird das     Reaktionsprodukt     mit     Petroläther    verrieben und aus     ÄtherlPetroläther     umkristallisiert oder im Hochvakuum     :destilliert.        Sdp.     180-1880 bei 0,2 mm     Hg.        Smp.    87-880 aus Äther/       Petraläther.     



  <I>Beispiel 5</I>       1-(1'-Diäthylamino-äthyl-2')-3-phenyl-          5-amino-pyrazol     8,3g     Benzoylessigsäure-imino-äthylester    und 5,8 g       j3-Di.äthyla,mino-äthylhydrazin    werden zusammengege  ben und 1/2 Std. bei Zimmertemperatur     .stehengelassen,     dann 1 Std. auf 1000 und 1 Std. auf 1300     erhitzt     und anschliessend noch 1/2 Std. im     Vakuum    (12 mm       H,g)    auf dieser     Temperatur    gehalten.

       Darauf    wird das       Reaktionsgemisch    im Hochvakuum destilliert, wobei  das     1-(1'-Diäthylamino-äthyl-2')-3-phenyl-5-amino-          pyrazol    zwischen 180-1900 bei 0,8 mm     Hg    übergeht  und in der Vorlage kristallin erstarrt. Nach     Umkri-          stallisieren    aus Benzol     schmilzt    das     5-Amino-pyrazol-          Derivat    bei 1150.  



  <I>Beispiel 6</I>       1-(N-methyl-piperidyl-4')-3-:methyl-4-phenyl-          5-amino-pyrazol     Eine Lösung von 31,8 g     a-Phenyl-acetessigsäure-          nitril    und 25,8g     N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin    in  200     cm3        abs.        Äthanol    wird 1 Std. bei Zimmertempe  ratur     stehe.ngelassen    und anschliessend während 2     Std.     am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt.

   Darauf     wird    der       Äthanol    im     Vakuum        abdestilliert    und der ölige Rück  stand im Hochvakuum fraktioniert, wobei das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl-          5-amino-pyrazol       zwischen 168-181  bei 0,05 mm     Hg    überdestilliert.  Die Verbindung kann aus Methanol     kristallisiert          werden.    Sie nimmt beim Stehen an der Luft Kristall  wasser auf und     schmilzt    dann bei 141-143 .  



  Durch Versetzen einer     methanolischen    Lösung  von       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl    4     phenyl-          5-amino-pyrazol     mit     äquivalenten        Mangen        methanolischer    Lösungen  von     Salzsäure,        Oxalsäure,        D-Weinsäure,        Maleinsäure     werden die entsprechenden     Salze    hergestellt, .die nach  üblicher Aufarbeitung     kristallin        erhalten    werden.  



       Dihydrochlorid,        Smp.    280-282      (Zers.)     aus     Methanol/Äther.     



       Tartrat,        Smp.    209-211      (Zers.)    aus     Methanol.          Bis-maleinat,        Smp.    144-146  aus     Methanol/Äther.          Oxalat,        Smp.    134-137      (Zens.)     aus     Methanol/Äther    (hygroskopisch).

    <I>Beispiel 7</I>       1-(N-methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl-          5-amino-pyrazol     Zu einer auf 400 erwärmten Lösung von 6,2 g       a-Phenyl-acetessigs'äurenitril    in 10     cm3    Eisessig lässt  man :unter Rühren eine     Lösung    von 5,2 g     N-Methyl-          piperidyl        4-hydrazin    in 4     cm3    Eisessig so     zutropfen,     dass     :die        Temperatur    nicht 550 übersteigt.

   Anschlie  ssend     wird    das Reaktionsgemisch :noch 1     Std.    bei       Zimmertemperatur        weitergerührt    und darauf der Eis  essig     im        Vakuum    bei 400     abdestilliert.    Der Rückstand  wird     in        wenig    Wasser     aufgenommen,    die     wässrige     Lösung mit     Natriumcarbonat        alkalisch    gemacht und       ,gesättigt        .und    mit     Chloroform    mehrmals ausgeschüttelt.

    Nach     Trocknen    über     Magnesiumsulfat        wird    das       Chloroform        im        Vakuum        entfernt,    der     Rückstand,    das       1-(N-Methyl        piperidyl-4')-3-methyl-4        phenyl-5-amino-          pyrazol,    aus     Benzol    und anschliessend aus Methanol       umkristallisiert.    Nach     Aufnahme    von 1     Mol    Kristall  wasser     :

  schmilzt    die     Verbindung    bei 141-142 .  



  <I>Beispiel S</I>       1-(N-n-Butyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-phenyl-          5-amino-pyrazol     Eine Lösung von 10,4 g     a-Phenyl-acetessigsäure-          nitril    und 11,3 g N     n-Butyl-piperidyl        4-hydrazin    in  70     cm3        abs.    Äthanol     wird    1 Std. bei     Zimmertempe-          ratur    stehengelassen und     anschliessend    2 Std. am       Rückfluss    zum Sieden erhitzt.

   Darauf wird das     Äthanol          im        Vakuum    abgedampft und der Rückstand     im    Hoch  vakuum.     destilliert,    wobei das     1-(N-n-Butyl-piperidyl-          4')-3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol    zwischen 180       Abis    2000 bei 0,05 mm     Hg        übergeht    und in der Vor  lage zu einer harten Masse erstarrt (10,5 g).

   Durch  Anreiben mit Methanol kristallisiert das     Pyrazol-Deri          vat    und     schmilzt    nach     zweimaligem        Umkristallisieren     aus     abs.    Methanol bei 109-1110.

        <I>Beispiel 9</I>       1-(N        Methyl-piperidyl        4')-3-methyl-4-          (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol     Eine Lösung von 7,8g     a-(4-Chlor-phenyl)-acet-          essigsäurenitril    und 5,2 g     N-Methyl-piperidyl-4-          hydrazin        in    45     cm3        abs.    Äthanol wird 1 Std. bei       Zimmertemperatur        stehengelassen    und anschliessend  am     Rückfluss    2 Std. zum Sieden erhitzt.

   Darauf wird  das     Äthanol        abdestilliert    und der Rückstand im Hoch  vakuum fraktioniert. Die bei 0,1 mm     Hg    zwischen  166-174  übergehende Fraktion (6,4 g) wird aus  Essigester kristallisiert.

   Durch weitere     fraktionierte     Kristallisation aus Essigester konnte das     1-(N-Methyl-          piperidyl-4')-3-methyl-4-(4"-chlor-phenyl)    - 5 -     amino-          pyrazol    vom     Smp.    111-113  von dem als Nebenpro  dukt gebildeten     1-(N-Methyl-piperidyl-4')-2-acetyl-          hydrazin        rein        abgetrennt    werden.  



  <I>Beispiel 10</I>       1-(1'-Diäthylamin(:äthyl-2')-3-methyl-          4-phenyl-5-amino-pyrazol     Eine Lösung von 5,8 g     ss-Diäthylamino-äthyl-          hydrazin    und 7,0 g     a-Phenyl-acetessigsäurenitril    in  40     em3        abs.        Äthanol    wird 1 Std. bei Zimmertempe  ratur stehengelassen und anschliessend 2     Std.    am       Rückfluss        zum    Sieden erhitzt.

   Darauf wird das  Äthanol     im    Vakuum     abdestilliert    und der Rückstand  im     Hochvakuum    im Kugelrohr     destilliert,    wobei das  1-(1'     Diäthylaminoäthyl-2')-3-methyl-          4-phenyl-5-amino-pyrazol     bei 0,9 mm     Hg    zwischen 155-170      überdestilliert.          Nochmalige    Destillation     im    Kugelrohr ergibt einen       Siedepunkt    von 160-164  bei 0,8     nun        Hg.     



       Durch    Zugabe der äquivalenten Menge einer       methanolischen        Oxalsäurelösung    zu einer Lösung des       Pyrazol-Derivates    in Methanol wird das saure     Oxalat     erhalten, das mit 2     Mol    Kristallwasser kristallisiert  und bei 126-127      schmilzt.     



  <I>Beispiel 11</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-          (4"-methoxy-phenyl)-5-amino-pyrazol     Eine Lösung von 9,5 g     a-(4-Methoxy-phenyl)-          acetessigsäurenitril    und 6,5g     N-Methyl-piperidyl-4-          hydrazin        in    70     cm3        abs.    Äthanol wird 1 Std. bei       Zimmertemperatur        stehengelassen    und anschliessend  am     Rückfluss    2 Std. zum Sieden erhitzt.

   Darauf     wird     der Äthanol     abdestilliert    und der Rückstand     im     Hochvakuum     destilliert,    wobei das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3        methyl-4-          (4"-methoxy-phenyl)-5-amino-pyrazol     zwischen 151-160  bei 0,05 mm     Hg    überdestilliert.  



  Das glasartige Destillat kristallisiert     beim    Anreiben  mit Essigester und     schmilzt    nach     zweimaligem    Um  kristallisieren aus diesem Lösungsmittel     bei    109 bis  111 . Beim Stehen an der Luft nimmt die Verbindung       sofort    1     Mol    Kristallwasser auf.

      <I>Beispiel 12</I>       1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-methyl-          4-phenyl-5-amino-pyrazol     Eine Lösung von 4,3 g     a-Phenyl-acetessigsäure-          nitril    und 4,2g     N-Isopropyl-piperidyl-4-hydrazin    in  30     cm3        abs.    Äthanol wird 1 Std. bei     Zimmertempe-          ratur        stehengelasse.n    und anschliessend 2 Std.     am          Rückfluss    zum Sieden erhitzt.

   Darauf wird der Äthanol  im Vakuum     abdestilliert,    und der Rückstand im  Hochvakuum destilliert, wobei das       1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3        methyl-          4-phenyl-5-a-mino-pyrazol     zwischen 152-160  bei<B>0,01</B> mm     Hg    übergeht und in  der Vorlage kristallin erstarrt. Nach     zweimaligem          Umkristalli:sieren    aus     Hexan    schmilzt die Verbindung  bei     109-111a.     



  <I>Beispiel 13</I>       1-(N-Methyl-pyrrolidyl-3')-3-methyl-          4-phenyl-5-amino-pyrazol     Die Lösung von 5,4 g     N-methyl-pyrroüdyl-3-          hydrazin    und 7,5g     a-Phenyl-acetessigsäure-nitril    in  70     cm3        abs.    Äthanol wird während 4 Stunden am       Rückfluss    zum Sieden erhitzt.

   Man dampft darauf  das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur  Trockne ein und fraktioniert den Rückstand im Hoch  vakuum, wobei das       1-(N-Methyl-pyrrolidyl-3')-3-methyl-          4-phenyl-5-amino-pyrazol     unter einem Druck von 0,04 mm     Hg    bei 165-173   übergeht und in der Vorlage erstarrt. Nach zwei  maligem     Umkristallisieren    aus     Äther/Petroläther     schmilzt die Verbindung bei l00-102 .  



  <I>Beispiel 14</I>       1-(N-Äthyl-pyrroli,dyl-3')-3-methyl-          4-phenyl-5-amino-pyrazol     Die Lösung von 5,6 g N -Äthyl -     pyrrolidyl-    3  hydrazin und 6,9 g     a-Phenyl-acetessigsäure-nitril    in  70     cm3        abs.    Äthanol wird     während    7 Stunden am       Rückfluss    zum Sieden     erhitzt.        Man    dampft darauf  das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei  55  zur Trockne ein und fraktioniert den Rückstand  im Hochvakuum, wobei das       1-(N-Äthyl-pyrrolidyl-3')

  -3-methyl-          4-phenyl-5-aminö-pyrazol     bei     einem    Druck von 0,07 mm     Hg    bei 163-166   überdestilliert und in der Vorlage erstarrt. Nach       zweimaligem        Umkristallisieren    aus     Äther/Petroläther     schmilzt die     Versbindung    bei 100-l03 .  



  <I>Beispiel<B>15</B></I>       1-(N-Isopropyl-pyrrolidyl-3')-3-methyl-          4-phenyl-5-amino-pyrazol     Die Lösung von 6,8g     N-Isopropyl-pyrrolidyl-3-          hydrazin    und 7,6 g     a-Phenyl-acetessigsäure-nitril    in  70     cm3        abs.    Äthanol wird während 4 Stunden am       Rückfluss    zum Sieden erhitzt.

   Man dampft darauf  das Reaktionsgemisch unter     vermindertem    Druck bei      55o zur Trockne ein und     fraktioniert    den Rückstand  im Hochvakuum, wobei das       1-(N-Isopropyl-pyrrolidyl-3')-3-methyl-          4-phenyl-5-amino-pyrazol     bei einem Druck     von    0,02 mm     Hg    bei 180-188   überdestilliert und in der Vorlage     kristallin        erstarrt.     Zur weiteren     Reinigung    wird die Verbindung     zweimal     aus Äther     Petroläther        umkristallisiert.     



       Smp.    = 117-120 .  



  <I>Beispiel 16</I>       1-(N-Butyl-pyrrolidyl-3')-3-methyl-4-phenyl-          5-amino-pyrazol     Die Lösung von 14,8 g     N-Butyl-pyrrolidyl-3-          hydrazin    und 15,0 g     a-Phenyl-acetessigsäure-nitril    in  200 cm)     abs.    Äthanol wird während 4 Stunden am       Rückfluss    zum Sieden erhitzt.

   Man dampft darauf  das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei  55  zur Trockne ein und     destilliert    den     Rückstand    im       Hochvakuum.    Nach Abtrennung eines Vorlaufs lässt  man den     Destillationsrückstand    erkalten und     kristalli-          siert    ihn     dreianal    aus     Äther!Petroläther    um.

   Das     reine          1-(N-Butyl-pyrrolidyl-3')-3,methyl-4-phenyl-          5-amino-pyrazol          schmilzt    uniersetzt bei<B>109-1110.</B>  <I>Beispiel 17</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-4-phenyl-          5-amino-pyrazol     Eine Lösung von 3,6 g     a-Formyl-benzylcyanid     und 3,0g     N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin    in 30     cm3          abs.    Äthanol wird eine     Stunde    bei     Zimmertemperatur          ste'hengelassen    und anschliessend am     Rückfluss    2 Std.

    zum Sieden .erhitzt. Darauf wird der Äthanol im Va  kuum     abdestilliert,    und der kristalline Rückstand, das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-4-phenyl-          5-amino-pyrazol,     zweimal aus     Essigester    umkristallisiert.       Smp.    140-141o.  



  <I>Beispiel<B>18</B></I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-äthyl-4-phenyl-          5-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 7,6 g     a-Propionyl4benzyl-          cyanid    in 15     cm3    Eisessig lässt man unter Rühren  eine Lösung von 5,7 g     N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin     in 5     cm3    Eisessig so     zutropfen,    dass die     Temperatur          55,r    nicht übersteigt.

       Anschliessend    wird das Reak  tionsgemisch noch eine Stunde bei     Zimmertemperatur     weitergerührt, und darauf der     Eisessig        im        Vakuum     bei 40-500     abdestilliert.    Der     Rückstand        wird    'In     wenig     Wasser     aufgenommen,    die     wässrige    Lösung mit     Na-          triumcarbonat    alkalisch gestellt und gesättigt und mit  total 250     cm3        Benzol    ausgeschüttelt.

   Nach Trocknen  über     Ma.gnesiumsulfat    wird das Benzol im Vakuum         entfernt,    und der Rückstand     im        Hochvakuum    destil  liert, wobei das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-äthyl-4-phenyl-          5-amino-pyrazol     zwischen 185-l93  bei 0,03 mm     H:g        übergeht    und  in der Vorlage kristallin erstarrt. Nach     zweimaligem          Umkristallisieren    aus     ToluollPetroläther        schmilzt    die  Verbindung bei 91-93 .  



  <I>Beispiel 19</I>       1-(N-Methyl-piperidyl        4')-3-isopropyl-4-phenyl-          5-a#mino-pyrazol     Zu einer Lösung von 7,5 g     a-Isobutyryl-benzyl-          cyanid    in     1.5        cm3    Eisessig lässt     man    unter Rühren  eine Lösung von 5,2g     N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin     in 5     cm3    Eisessig so     zutropfen,    dass die     Temperatur          55o        nicht    übersteigt.

       Anschliessend    wird das     Reak-          tionsgemisch    noch-     eine        Stunde    bei     Zimmertemperatur     weitergerührt, und darauf der Eisessig im Vakuum  bei 40-50o     abdestilliert.    Der Rückstand     wind    in  80     cm-3    Wasser     aufgenommen,    die     wässrige    Lösung  mit     Natriumcarbonat    alkalisch gestellt und     gesättigt     und mit total 250     cm3        Benzol    ausgeschüttelt.

   Nach  Trocken über     Magnesiumsulfat        wird    das Benzol     im     Vakuum entfernt und der Rückstand     im    Hoch  vakuum destilliert, wobei das       1-(N-Methyl        piperidyl-4')-3-isopropyl-          4-phenyl-5-amino-pyrazol     zwischen 150-1550 bei 0,

  1 mm     Hg    als gelbes Öl  übergeht und     in    der Vorlage     kristallin        erstarrt.    Nach       Umkristallisieren    aus     Toluol    und     ToluollPetroläther          schmilzt    das     Amino-pyrazol-Derivat    bei 123-125 .  



  <I>Beispiel 20</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-butyl-4-phenyl-          5-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 10,0 g     a-Valeryl        benzyl-          cyanid    in 20     om3    Eisessig lässt man unter     Rühren     eine Lösung von 6,5     g        N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin     in 5     em3        Eisesisig    so     zutropfen,

      dass die     Reaktions-          temperatur   <B>550</B> nicht     übersteigt.        Anschliessend    wird  das     Reaktionsgemisch    noch     eine    Stunde bei     Zimmer-          temperatur    weitergerührt,     und    darauf der     Eisessig    im  Vakuum bei 40-500 albdestilliert.

   Der Rückstand wird  in 100     cm3    Wasser     aufgenommen,    die     wässrige    Lösung  mit     Natriumcarbonat        alkalisch-    gestellt und gesättigt  und mit total 300     cm3        Benzol        ausgeschüttelt.    Nach  Trocknen über     Magnesiumsulfat        wird    das Benzol     im     Vakuum     entfernt,    und der     Rückstand    im Hoch  vakuumdestilliert, wobei das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')

  -3-n@butyl-          4-phenyl-5-amino-pyrazol     zwischen 165-l700 bei 0,1 mm     Hg    als dickes, .gelbes  Öl übergeht. Man     nimmt    die     Verbindung    in mit  Wasser gesättigtem     Toluol        auf,    wobei sich das       Ammo-pyrazol    als Hydrat kristallin     ausscheidet.    Nach       Umkristallisieren    aus     Benzol/Petroläther        schmilzt    das  Hydrat bei 105-1070.

        <I>Beispiel 21</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-butyl-4-          (4"-chlor-phenyl)-5-,amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 11,8 g     a-Valeryl-4-chlor-          benzyleyani,d    in 25     cm3        Eisessig    lässt man unter  Rühren eine Lösung von 6,5g     N-Methyl-piperidyl-4-          hydrazin    in 5     em3    Eisessig so     zutropfen,    dass die       Reaktionstemperatur    55  nicht übersteigt.     Anschlie-          ssend    wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std.

   bei       Zimmertemperatur    weitergerührt, und darauf der  Eisessig im Vakuum bei 40-50      abde,stilliert.    Der  Rückstand wird in 100     cm3    Wasser aufgenommen,  die     wässrige    Lösung mit     Natriumcarbonat    alkalisch  gestellt und gesättigt und mit total 350     cm3    Benzol  extrahiert.

   Nach Trocknen über     Magnesiumsulfat     wird das Benzol im Vakuum     entfernt    und der Rück  stand im Hochvakuum fraktioniert, wobei das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-butyl-4-(4"-chlor-          phenyl)-5-amino-pyrazol     zwischen 195-205  bei 0,05 mm     Hg    als     dickflüssiges,     gelbes Öl     ilberdestilliert    und in der Vorlage     glasartig     erstarrt. Nach     Umkristallisieren    aus     Hexan    schmilzt  das     Amino-pyrazol-Derivat    bei 93-95 .  



  <I>Beispiel 22</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3,4-diphenyl-          5-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 8,8 g     a-Benzoyl        benzyl-          cyanid    in 15 cm> Eisessig     lässt    man     unter    Rühren  eine Lösung von 5,2g     N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin     in 5     em3    Eisessig so     zutropfen,    dass die Temperatur  55  nicht übersteigt.

   Anschliessend wird das Reak  tionsgemisch noch 1 Std. bei     Zünmertemperatur     weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum  bei etwa     50         abdesti:lliert.    Der Rückstand wird in  100     cm3    Wasser aufgenommen, die     wässrige    Lösung  mit     Natriumcarbonat    alkalisch .gestellt     und        gesättigt     und mit total 230 cm-' Benzol ausgeschüttelt.

   Nach  Trocknen über     Magnesiumsulfat    wird das Benzol im  im Vakuum     abdestilliert    und der feste     Rückstand    aus  Benzol umkristallisiert.     Smp.    108-110 . Man     chro-          matographiert        nun    über Aluminiumoxyd, wobei das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3,4-diphenyl-          5-amino-pyrazol     mit einem     Lösungsmittelgemisch    von     Benzol/Chloro-          form    (1 : 4)     eluiert    wird.

   Nach     nochmaligem        Umkri-          stallisieren    aus     Benzol/Petroläther        schmilzt    das       Aminopyrazol-Derivat    bei l62-164 .  



  <I>Beispiel 23</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-propyl-4-phenyl-          5-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 15,0 g     a-Butyryl-benzyl-          cyanid    in 30     cm3    Eisessig lässt man unter Rühren eine  Lösung von 10,4 g N     .Methyl-piperidyl-4-hydrazin    in  10     cm3    Eisessig so     zutropfen,    dass die Temperatur 55   nicht übersteigt.

   Anschliessend wird das Reaktions-         gemisch    noch 1 Std. bei Zimmertemperatur weiter  gerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40 bis  50      abdestilliert.    Der Rückstand wird in 200     cm3     Wasser aufgenommen, die     wässrige    Lösung mit     Na-          triumcarbonat    alkalisch gestellt und gesättigt und mit  total 300     cm3    Benzol ausgeschüttelt.

   Nach Trocknen  über     Magnesiumsulfat    wird das Benzol im Vakuum  entfernt     und    der Rückstand im     Hochvakuum    destil  liert, wobei das       1--(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-propyl-          4-phenyl-5-amino-pyrazol     zwischen 170-181  bei 0,03     mm        Hg    als dickflüssiges,       gelbliches    Öl übergeht und in der Vorlage kristallin  erstarrt. Nach     Umkristallisieren    aus     Essigsäureäthyl-          esterlPetroläther    schmilzt das     Amino-pyrazol-Derivat     bei 78-79 .  



  <I>Beispiel 24</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-(4"-fhior-          phonyl)-5-ami:no-pyrazol     Zu einer Lösung von 8,9 g     a-(4-Fluor-phenyl)-          acetessigsäurenitril    in 20     cm3    Eisessig lässt man unter  Rühren eine Lösung von 6,5g     N-Methyl-piperidyl-4-          hydrazin    in 7     cm3    Eisessig so     zutropfen,    dass die       Reaktionstemperatur    55  nicht übersteigt.

   Anschlie  ssend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei Zim  mertemperatur weitergerührt und darauf der Eisessig  im Vakuum bei 40-50      abdestilliert.    Der Rückstand  wird in<B>100</B>     cm3    Wasser aufgenommen, die     wässrige          Lösung    mit     Natriumcarbonat    alkalisch gestellt und       gesättigt    und mit total 300     cm3    Benzol ausgeschüttelt.

    Nach Trocknen über     Magnesiumsulfat    wird das Benzol  im     Vakuium    entfernt und der Rückstand im Hoch  vakuum destilliert, wobei das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3,methyl-4-          (4"-fluor-phenyl)-5-amino-pyrazol     zwischen 180-183  bei 0,05     mm        Hg    als dickflüssiges,  gelbliches Öl übergeht, das in der Vorlage zu einer  harten Masse erstarrt. Nach zweimaligem     Umkris:talli-          sieren    aus     Benzol    schmilzt das     Amin.o-pyrazol-Derivat     bei 117-119<B>0</B>.  



  <I>Beispiel 25</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-isopropyl-4-(4"-chlor-          phenyl)-5-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 8,9     g        a-Isobutyryl-4-chlor-          benzylcyanid    in 20     cm3    Eisessig lässt man unter  Rühren eine Lösung von 5,2 g     N-Methyl-piperidyl-          4-hydrazin    in 5     cm3    Eisessig so     zutropfen,    dass die  Temperatur     55     nicht übersteigt.

   Anschliessend wird  das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei Zimmertempe  ratur weitergerührt und darauf der Eisessig im Va  kuum bei     40-45         abdestilliert.    Der     Rückstand    wird  in 120     em3    Wasser aufgenommen, die     wässrige    Lösung  mit     Natriumcarbonat    alkalisch gestellt und gesättigt  und mit total 350     cm3    Benzol extrahiert. Nach Trock  nen über     Maignesiumsulfat    wird das Benzol     im    Va  kuum teilweise     abdestilliert,    wobei eine     kristalline     Ausscheidung eintritt.

   Man filtriert ab, dampft das      Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den  halbkristallinen Rückstand über Aluminiumoxyd.  Nach     Umkristallisieren    aus     Benzol/Petroläther        schmilzt     das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-isopropyl-4-          (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol     bei     119-120 .     



  Das als Ausgangsmaterial zur     Verwendung    gelan  gende     a-Isobutyryl-4-chlor-benzylcyanid    wird herge  stellt, indem man     4-Chlor-benzylcyanid    in Gegenwart  von     Natriumäthylat    in Äthanol mit     Isobuttersäure-          äthylester    umsetzt.     Smp.    64-65  aus     Benzol/Petrol-          äther.     



  <I>Beispiel 26</I>       1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-          (4".fluor-phenyl)-5-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 7,2 g a-(4     Fluo:r-phenyl)-          acetessigsäurenitril    in 15     cm3    Eisessig lässt man unter  Rühren eine Lösung von 6,4 .g     N-Isopropyl-piperidyl-          4-hydrazin    in 7     cm3    Eisessig so     zutropfen,    dass die  Temperatur 550 nicht übersteigt.

   Anschliessend wird  das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei     Zimmertempe-          ratur    weitergerührt und darauf der Eisessig im Va  kuum bei 40-50     abdestilliert.    Der     Rückstand    wird  in 120     em3    Wasser aufgenommen, die     wässrige    Lösung  mit     Na:triumcarbonat    alkalisch gestellt und gesättigt  und mit total 220     cm3    Benzol ausgeschüttelt.

   Nach  Trocknen über     Magnesiumsulfat        wird    das     Benzol        irn     Vakuum     entfernt    und der kristalline     Rückstand,    das       1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-          (4"-fluor-phenyl)-5-amino-pyrazol,     zweimal aus     Benzol/Petroläther    umkristallisiert.       Smp.    120-1220.  



  <I>Beispiel 27</I>       1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-          (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 12,1 g     a-(4-Chlor-phenyl)-          acetessigsäurenitril    in 36     cm3    Eisessig lässt man unter  Rühren eine Lösung von<B>9,8,g</B>     N-Isopropyl-piperidyl-          4-hydrazin    in 11     em3    Eisessig so     zutropfen,    dass die  Temperatur 550 nicht übersteigt.

   Anschliessend wird  das Reaktionsgemisch noch 2     Std.    bei Zimmertempe  ratur weitergerührt und darauf der Eisessig im Va  kuum bei 40-50      abdestilliert.    Der Rückstand wird  in 200     em3    Wasser aufgenommen, die     wüssrige    Lö  sung mit     Natriumcarbonat    alkalisch gestellt und ge  sättigt und mit     total    280     cm3        Benzol    ausgeschüttelt.

    Nach Trocknen über     Magnesiu:msulfat    wird das Ben  zol im Vakuum     abgedampft    und der Rückstand, das       1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3        methyl-4-          (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol,     aus Benzol umkristallisiert.

       Smp.        128-130 .     <I>Beispiel 28</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-          (4"-tolyl)-4-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 8,7 g     a-Acetyl-4-methyl-          benzylcya-nid    in 50     cm3    Eisessig lässt man unter    Rühren eine Lösung von 6,5g     N-Methyl-piperidyl-4-          hydrazin    in 6     cm3    Eisessig so     zutropfen,    dass die Tem  peratur 500 nicht übersteigt.

   Anschliessend wird das  Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei     Zimmertemperatur     weitergerührt und     darauf    der Eisessig im Vakuum     bei,     40-50      abdestilliert.    Der Rückstand wird     in    100     em3     Wasser aufgenommen, mit total 50     cm3    Äther ge  waschen, die     wässrige    Lösung mit     Natriumcarbonat     alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 250     cm3          Benzol    extrahiert.

   Nach Trocknen über Magnesium  Sulfat wird das     Benzol    im Vakuum entfernt und der  Rückstand, das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-          (4"-tolyl)-4-amino-pyrazol,     aus     Benzol/Petroläther    zur     Kristallisation    gebracht.  Nach     Umkristallisieren    aus     Äthanal/Wasser    kristalli  siert das     5-Amino-pyrazol-Derivat    mit 1     Mol    Kristall  wasser und schmilzt bei 105-l07 .  



  <I>Beispiel 29</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-pentyl-4-          (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 6,3 g     a-Hexanoyl        4-chlor-          benzylcyanid    in 30     cm3    Eisessig lässt man unter  Rühren eine Lösung von 3,3g     N-Methyl-pi'peridyl-4-          hydrazin    in 4     cm3    Eisessig so     zutropfen,    dass die  Reaktionstemperatur 500 nicht     übersteigt.    Anschlie  ssend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std.

   bei     Zim-          mertemperatur    weitergerührt und darauf der     Eisessig          im    Vakuum -bei 40-500     abdestilliert.    Der Rückstand  wird in 100     cm3    Wasser aufgenommen,     mit    total  50     cm3    Äther gewaschen, :die     wässrige    Lösung mit       Natriumcarbonat    alkalisch gestellt und gesättigt und  mit total 250     cm3    Benzol extrahiert.

   Nach Trocknen  über     Ma;gnesiumsulfat    wird das     Benzol    im Vakuum  entfernt und der ölige Rückstand, das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-pentyl-4-          (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol,     auf     Benzol/Petroläther    zur Kristallisation gebracht.  Nach     Umkristallisieren    aus feuchtem     Benzol    oder       Äthanol/Wasser    kristallisiert das     5-Amino-pyrazol-          Derivat    mit 1     Mol    Kristallwasser und     schmilzt    bei  110-1110.  



  <I>Beispiel 30</I>       1-(N-M:ethyl-piperidyl-4')-3-n-hexyl-4-          (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 6,7     g        a-n-Heptanoyl-4-chlor-          benzyleyanid    in 30     cm3    Eisessig lässt     man    unter  Rühren     eine    Lösung von 3,3g     N-Methyl-piperidyl-4-          hydrazin        in    4     em3    Eisessig so     zutropfen,    dass die  Reaktionstemperatur 500 nicht übersteigt.

   Anschlie  ssend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden  bei Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der  Eisessig im     Vakuum    bei 40-500     abdestilliert.        Der     Rückstand wird in 100     cm3    Wasser aufgenommen,  mit total 50     cm3    Äther gewaschen,

       die        wässrige    Lö  sung mit     Natriumcarbonat    alkalisch gestellt und ge  sättigt und mit total 250     em3        Chloroform        extrahiert.         Nach Trocknen über     Magnesiumsulfat        wird    das  Chloroform     im    Vakuum     entfernt    und der     ölige    Rück  stand, das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-hexyl-4-          (4"-chlor-phenyl)-5-amino        pyrazol,

       aus     Äthanol/Wasser    zur Kristallisation gebracht und  zweimal aus demselben     Lösungsmittelgemisch    um  kristallisiert. Das     5-Amino-pyrazol-Derivat    enthält  1     Mol    Kristallwasser und     schmilzt    bei 101-103 .  



  <I>Beispiel 31</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-oetyl-4-          (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 21,8 g     a-n-Nonanoyl-4-          chlor-benzylcyanid    in 70     cm-3    Eisessig     lässt    man unter  Rühren eine Lösung von 9,8g     N-Methyl-piperidyl-4-          hydrazin    in 10     cm-3    Eisessig so     zutropfen,    dass die  Reaktionstemperatur 50  nicht übersteigt.

   Anschlie  ssend wird das     Reaktionsgemisch    noch 2 Stunden     bei     Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der  Eisessig     im    Vakuum bei 40-50      abdestilliert.    Der  Rückstand wird in 200     cm3    Wasser aufgenommen,  mit total 100     cm3    Äther gewaschen, die     wässrige     Lösung mit     Natriumcarbonat    alkalisch gestellt und  gesättigt und mit total 400     cm3    Chloroform extra  hiert.

   Nach Trocknen über     Magnesiumsulfat    wird  das Chloroform im Vakuum entfernt und der ölige  Rückstand, das       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-octyl-4-          (4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol,     aus     ÄthanolJWasser    zur Kristallisation gebracht und  zweimal aus demselben     Lösungsmittelgemisch    um  kristallisiert. Das     5-Amino-pyrazol-Derivat    kristalli  siert mit einem     Mol        Kristallwasser    und     schmilzt    bei       100-102 .     



  Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung ge  langende     a-n-Nonanoyl-4-chlor-benzylcyanid        (Smp.          41-42 )    wird hergestellt, indem man     4-Chlorbenzyl-          cyanid    in Gegenwart von     Natriumäthylat    in Äthanol  mit     Pelargonsäureäthylester        umsetzt.     



  <I>Beispiel 32</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-          (2",4"-dichlor-phenyl)-5-amino-pyrazol     Zu einer Lösung von 3,4 g     a-AcetyI-2,4-dichlor-          benzylcyanid    in 30     cm3    Eisessig     1'ässt    man unter  Rühren eine Lösung von 1,9g     N-Methyl-piperidyl-4-          hydrazin    in 3     cm3    Eisessig so     zutropfen,    dass die  Temperatur 40  nicht übersteigt.

       Anschliessend        wird     das Reaktionsgemisch noch 2     Stunden    bei Zimmer  temperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im  Vakuum bei 40-50      abdestiliiert.    Der Rückstand wird  in 75     cm3    Wasser aufgenommen, mit total 50     cm3     Äther gewaschen,

   die     wässrige    Lösung mit     Natrium-          carbonat        alkalisch    gestellt und gesättigt und mit     total     250     crn3    Benzol     extrahiert.    Nach Trocknen über       Magnesiumsulfat    wird das Benzol     irn    Vakuum ab  gedampft und der Rückstand, das         1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-          (2",4"-dichlor-phenyl)-5-amino-pyrazol,     aus     Benzol/Petroläther    zur Kristallisation gebracht.  



  Nach     Umkristallisieren    aus     demselben    Lösungsmittel  gemisch schmilzt das     5-Amino-pyrazol-Derivat    bei  l16-118 .  



  Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelan  gende     a-Acetyl-2,4-dichlor-benzylcyanid        (Smp.    131  bis l33 ) wird hergestellt, indem man 2,4     Dichlor-          benzylcyanid        in    Gegenwart von     Natriumäthylat    in  Äthanol .mit     Essigsäureäthylester        umsetzt.  



  Process for the preparation of new pyrazole derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new pyrazole derivatives of the general formula
EMI0001.0005
    or their tautomeric forms, in which R1 and R are a lower alkyl group, or together with the nitrogen atom connecting them a 5- or G member:

  gene form heterocyclic radical that can include a second heteroatom, A stands for a straight or branched alkylene chain, R3 hydrogen, a lower alkyl group or together with R .., an ethylene group, and R4 and R5 are hydrogen, a lower alkyl -, alkenyl, alkynyl or an optionally substituted aryl radical:

  , which is characterized in that a hydrazine derivative of the general formula 11.
EMI0001.0029
    either with an acyl imino ester of the general formula III,
EMI0001.0031
    wherein X is a lower alkyl group, converts to compounds of the above formula I, or with acyl acetic acid nitriles of the general formula IV,
EMI0001.0037
         condensed, compounds of the general formula I also being obtained.



  According to the invention, the new pyrazole derivatives substituted in the 1-position by a basic radical are obtained; by adding the mixture of a hydrazine derivative of the formula II, for example N-methyl-4-piperidylhydrazine or diethylaminoethylhydrazine, and an acyliminoester of the formula III, for example Benzoyles:

  Iminoethyl acetate or a-ethylbenzoyl acetic acid-kninoethyl ester at room temperature. To complete the reaction, the reaction mixture is heated to 100-130 for 1 to 2 hours and then held in vacuo at 12 mm Hg for about 30 minutes at this temperature, the alcohol and water formed being removed. The end product of the formula I is isolated and purified from the reaction mixture by methods known per se.



  The desired end products of the formula I are also obtained by adding the solution of a hydrazine derivative of the formula II, for example N-methyl-piperidyl-4-hydrazine, and an acylacetic acid nitrile of the formula IV, for example a- (4-chloro- phenyl) -. acetic acid nitrile, in an anhydrous organic solvent, e.g.

   B. abs. Ethanol or glacial acetic acid, stirred at room temperature and then optionally heated to reflux. After removing the solvent, the end product is prepared by known methods, e.g. B. isolated by distillation in a high vacuum and purified ge by crystallization. The novel Pyrazo # 1 derivatives prepared according to the invention are crystalline or liquid at room temperature and can be reacted and distilled in a high vacuum.

   They are basic compounds which, with inorganic and organic acids, form stable, water-soluble salts that crystallize at room temperature.



  The pyrazole derivatives produced by the present process are due to their excellent pharmacodynamic properties for use as medicinal products to a high degree: suitable. So they have an anti-inflammatory, analgesic and anti-pyretic effect with low toxicity and in particular have a specific anti-rheumatic effect.



  When testing the anti-inflammatory (anti-inflammatory) effect on formalin edema of the rat paw, for example, subcutaneous administration of 1- (N-merohyl-piperidyl-4 ') - 3-methyl-4-phenyl-5-aminopyrazole (1) and 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') - 3-phenyl-4-n-propyl-5, amino-pyrazole (11) the following average inhibition of foTmaline edema can be achieved (Table 1):

    
EMI0002.0031
  
    <I> Table <SEP> 1 </I>
<tb> Average <SEP> inhibition <SEP> of <SEP> formalin edema
<tb> substance
<tb> in <SEP>% <SEP>
<tb> 10 <SEP> mg / kg <SEP> I <SEP> 20 <SEP> mg / kg <SEP> I <SEP> 50 <SEP> mg / kg <SEP> I <SEP> 100 <SEP> mg / kg
<tb> I <SEP> - <SEP> <B> 3.21) 4 </B> <SEP> -11.7 <SEP> 0 / a <SEP> - <SEP> 22.41 / o <SEP > - <SEP> 30%
<tb> II <SEP> -7.4 "/ o <SEP> -19.4% <SEP> -18.511 / o Both tests for the analgesic effect of 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') - 3 -methyl-4-phenyl 5-aminopyrazole (I)

    In the hot plate test on mice, the average extension of the reaction time 30 to 90 minutes after subcutaneous administration of 50 mg / kg was 24% and of 100 mg was 63%.



  With regard to the temperature-lowering effect, substance I also shows a pronounced effect. As the following Table II shows, the compound in doses of 5-20 mg / kg, administered intravenously, very significantly lowers the rectal temperature of feverish rats.

    
EMI0002.0057
  
    <I> Table <SEP> 11 </I>
<tb> Average <SEP> drop <SEP> of the <SEP> rectal temperature <SEP> of the
<tb> febrile <SEP> rat <SEP> 50-70 <SEP> minutes <SEP> after <SEP> i. <SEP> v.
<tb> Administration <SEP> of <SEP> 1- (N-methyl-piperidyl 4 ') - 3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole <SEP> (I)
<tb> Dose <SEP> I <SEP> Average <SEP> temperature decrease
<tb> 20 <SEP> mgjkg <SEP> -3.20
<tb> 10 <SEP> mg / kg <SEP> -2;

  61
<tb> 5 <SEP> mgjkg <SEP> -0.80 Since the new pyrazole derivatives can easily be converted into water-soluble salts with inorganic and organic acids, pyrazole derivatives are available for therapy, which are particularly good absorbability, so also in application forms to be administered per os, z. B. Draw tablets from.

   Furthermore, this makes the production of highly concentrated solutions, which are essential for parenteral shock therapy in many cases, particularly easy. In addition, the pyrazole derivatives prepared according to the process can also be used as intermediates for the preparation of medicaments.



  The hydrazine derivatives used as starting materials are prepared by the processes described in Swiss patents No. 351268 and No. 370796.



  In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius. The melting and boiling points are uncorrected.



  <I> Example 1 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-phenyl-5-amino-pyrazole A mixture of 6.4 g of benzoylacetic acid imino-ethyl ester and 4.3 g of N. -Methyl-piperidyl-4-hydrazine is heated to 1001 for one hour, 130 for one hour and then kept at this temperature for half an hour in vacuo (12 mm Hg).

   After cooling, the solidified reaction product is triturated with ether and recrystallized from benzene-petroleum ether. M.p. 104-105.



  <I> Example 2 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') - 3-phenyl-4-methyl-5-amino-pyrazole A mixture of 10.0 g of a-methyl-benzoyl acetic acid - iminoethyl ester and 6.5 g of N-methyl piperidyl-4-hydrazine is 1 /? Hours at room temperature, then heated to 1300 for 2 hours and then another 1 /? Maintained at this temperature for hours in vacuo (12 mm Hg).

   After cooling, the reaction mixture is triturated with petroleum ether and recrystallized from ether-petroleum ether. M.p. 990. <I> Example 3 </I> 1- (N-methyl-piporidyl-4 ') -3-phenyl-4-ethyl-Y 5-amino-pyrazole 8.9 g of a-ethyl-benzaylacetic acid- imino-ethyl ester and 6.1 g of N-methyl-piperidyl-4-hydrazine are added together and left to stand for 1/2 hour at room temperature, with intense heating occurring.

    The mixture is then heated to 100-130 for 2 hours and then held at 130 for a further 1/2 hour in vacuo (12 man Hg). After cooling, the residue is triturated with ether and recrystallized from ether / petroleum ether. M.p. 101-102a.



  <I> Example 4 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-phenyl-4-n-propyl-5-amino-pyrazole A mixture of 16.9 g of an-propyl-benzoyl- imino-ethyl acetate and 9.6 g of N-methyl piperidyl-4-hydrazine are left to stand for 1/2 hour at room temperature and then heated for 1 hour to 100 and 1 hour to 130u, and then another 1/2 Hours in a vacuum (12 mm 11 g) keep ge at this temperature.

   After cooling, the reaction product is triturated with petroleum ether and recrystallized from ether / petroleum ether or distilled in a high vacuum. Bp 180-1880 at 0.2 mm Hg. Mp 87-880 from ether / petroleum ether.



  <I> Example 5 </I> 1- (1'-Diethylamino-ethyl-2 ') -3-phenyl-5-amino-pyrazole 8.3 g of benzoylacetic acid imino-ethyl ester and 5.8 g of j3-diethyla , mino-ethylhydrazine are put together and left to stand for 1/2 hour at room temperature, then heated for 1 hour to 1000 and 1 hour to 1300 and then another 1/2 hour in a vacuum (12 mm H, g) on this Temperature held.

       The reaction mixture is then distilled in a high vacuum, the 1- (1'-diethylamino-ethyl-2 ') -3-phenyl-5-aminopyrazole passing over between 180-1900 at 0.8 mm Hg and solidifying in crystalline form in the receiver . After recrystallization from benzene, the 5-amino-pyrazole derivative melts at 1150.



  <I> Example 6 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-: methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole A solution of 31.8 g of α-phenyl-acetic acid nitrile and 25.8 g of N-methyl-piperidyl-4-hydrazine in 200 cm3 abs. Ethanol is left to stand for 1 hour at room temperature and then heated to boiling under reflux for 2 hours.

   The ethanol is then distilled off in vacuo and the oily residue is fractionated in a high vacuum, the 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4-phenyl-5-aminopyrazole between 168-181 at 0 .05 mm Hg distilled over. The compound can be crystallized from methanol. It absorbs crystal water when standing in the air and then melts at 141-143.



  The corresponding salts are prepared by adding a methanolic solution of 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4-phenyl-5-aminopyrazole with equivalent amounts of methanolic solutions of hydrochloric acid, oxalic acid, D-tartaric acid and maleic acid , .which are obtained in crystalline form after conventional work-up.



       Dihydrochloride, m.p. 280-282 (dec.) From methanol / ether.



       Tartrate, m.p. 209-211 (dec.) From methanol. Bis-maleate, m.p. 144-146 from methanol / ether. Oxalate, m.p. 134-137 (Zens.) From methanol / ether (hygroscopic).

    <I> Example 7 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') - 3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole To a solution heated to 400 of 6.2 g of a-phenyl- acetic acid nitrile in 10 cm3 of glacial acetic acid is allowed: a solution of 5.2 g of N-methylpiperidyl 4-hydrazine in 4 cm3 of glacial acetic acid is added dropwise with stirring so that: the temperature does not exceed 550.

   The reaction mixture is then stirred for a further 1 hour at room temperature and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 400. The residue is taken up in a little water, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and, saturated, and extracted several times with chloroform.

    After drying over magnesium sulfate, the chloroform is removed in vacuo, and the residue, 1- (N-methyl piperidyl-4 ') -3-methyl-4 phenyl-5-aminopyrazole, is recrystallized from benzene and then from methanol. After absorbing 1 mol of crystal water:

  the compound melts at 141-142.



  <I> Example S </I> 1- (Nn-butyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole A solution of 10.4 g of a-phenyl-acetic acid nitrile and 11.3 g of N n-butyl-piperidyl 4-hydrazine in 70 cm3 abs. Ethanol is left to stand for 1 hour at room temperature and then refluxed for 2 hours.

   The ethanol is then evaporated off in vacuo and the residue in high vacuum. distilled, the 1- (Nn-butyl-piperidyl- 4 ') - 3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole passes between 180 Abis 2000 at 0.05 mm Hg and in the prior position to a hard mass solidified (10.5 g).

   The pyrazole derivative crystallized by trituration with methanol and melted after recrystallizing twice from abs. Methanol at 109-1110.

        <I> Example 9 </I> 1- (N-methyl-piperidyl 4 ') -3-methyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5-amino-pyrazole A solution of 7.8 g of a- (4 -Chlorophenyl) -aceto-acetic acid nitrile and 5.2 g of N-methyl-piperidyl-4-hydrazine in 45 cm3 of absolute ethanol are left to stand for 1 hour at room temperature and then heated to boiling under reflux for 2 hours.

   The ethanol is then distilled off and the residue is fractionated in a high vacuum. The fraction (6.4 g) passing over at 0.1 mm Hg between 166-174 is crystallized from ethyl acetate.

   By further fractional crystallization from ethyl acetate, the 1- (N-methylpiperidyl-4 ') -3-methyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5 - aminopyrazole of melting point 111-113 of the as By-product formed 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') - 2-acetyl-hydrazine can be separated in pure form.



  <I> Example 10 </I> 1- (1'-Diethylamine (: ethyl-2 ') - 3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole A solution of 5.8 g of ss-diethylamino-ethyl hydrazine and 7.0 g of a-phenyl acetic acid nitrile in 40 cubic meters of absolute ethanol are left to stand for 1 hour at room temperature and then heated to boiling under reflux for 2 hours.

   The ethanol is then distilled off in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum in a bulb tube, the 1- (1 'diethylaminoethyl-2') -3-methyl-4-phenyl-5-aminopyrazole at 0.9 mm Hg between 155 -170 distilled over. Another distillation in the Kugelrohr gives a boiling point of 160-164 at 0.8 now Hg.



       By adding the equivalent amount of a methanolic oxalic acid solution to a solution of the pyrazole derivative in methanol, the acidic oxalate is obtained, which crystallizes with 2 mol of water of crystallization and melts at 126-127.



  <I> Example 11 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4- (4 "-methoxy-phenyl) -5-amino-pyrazole A solution of 9.5 g of a - (4-Methoxyphenyl) acetic acid nitrile and 6.5 g of N-methyl-piperidyl-4-hydrazine in 70 cm3 of absolute ethanol are left to stand for 1 hour at room temperature and then heated to boiling under reflux for 2 hours.

   The ethanol is then distilled off and the residue is distilled in a high vacuum, the 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3 methyl-4- (4 "-methoxyphenyl) -5-aminopyrazole between 151-160 distilled over at 0.05 mm Hg.



  The glassy distillate crystallizes on trituration with ethyl acetate and, after two recrystallization from this solvent, melts at 109 to 111. When standing in the air, the compound immediately absorbs 1 mol of water of crystallization.

      <I> Example 12 </I> 1- (N-Isopropyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole A solution of 4.3 g of a-phenyl-acetic acid nitrile and 4.2 g of N-isopropyl-piperidyl-4-hydrazine in 30 cm3 abs. Ethanol is left to stand for 1 hour at room temperature and then heated to boiling under reflux for 2 hours.

   The ethanol is then distilled off in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum, the 1- (N-isopropyl-piperidyl-4 ') -3 methyl-4-phenyl-5-a-mino-pyrazole between 152-160 at < B> 0.01 </B> mm Hg passes over and solidifies in crystalline form in the template. After two recrystallizations from hexane, the compound melts at 109-111a.



  <I> Example 13 </I> 1- (N-methyl-pyrrolidyl-3 ') -3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole The solution of 5.4 g of N-methyl-pyrrolidyl-3- hydrazine and 7.5g of a-phenylacetic acid nitrile in 70 cm3 abs. Ethanol is refluxed for 4 hours.

   The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is fractionated in a high vacuum, the 1- (N-methyl-pyrrolidyl-3 ') -3-methyl-4-phenyl-5-aminopyrazole under pressure of 0.04 mm Hg at 165-173 and solidifies in the template. After two recrystallizations from ether / petroleum ether, the compound melts at l00-102.



  <I> Example 14 </I> 1- (N-Ethyl-pyrroli, dyl-3 ') -3-methyl-4-phenyl-5-aminopyrazole The solution of 5.6 g of N -ethyl-pyrrolidyl- 3 hydrazine and 6.9 g of a-phenyl-acetic acid nitrile in 70 cm3 abs. Ethanol is refluxed for 7 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure at 55 and the residue is fractionated in a high vacuum, the 1- (N-ethyl-pyrrolidyl-3 ')

  -3-methyl-4-phenyl-5-aminö-pyrazole distilled over at a pressure of 0.07 mm Hg at 163-166 and solidified in the receiver. After recrystallizing twice from ether / petroleum ether, the compound melts at 100-103.



  <I> Example<B>15</B> </I> 1- (N-Isopropyl-pyrrolidyl-3 ') - 3-methyl- 4-phenyl-5-amino-pyrazole The solution of 6.8g N- Isopropyl-pyrrolidyl-3-hydrazine and 7.6 g of a-phenyl-acetic acid nitrile in 70 cm3 abs. Ethanol is refluxed for 4 hours.

   The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure at 55o and the residue is fractionated in a high vacuum, the 1- (N-isopropyl-pyrrolidyl-3 ') -3-methyl-4-phenyl-5-aminopyrazole at a Pressure of 0.02 mm Hg distilled over at 180-188 and solidified in crystalline form in the template. For further purification, the compound is recrystallized twice from ether petroleum ether.



       M.p. = 117-120.



  <I> Example 16 </I> 1- (N-butyl-pyrrolidyl-3 ') - 3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole The solution of 14.8 g of N-butyl-pyrrolidyl-3- hydrazine and 15.0 g of a-phenyl-acetic acid nitrile in 200 cm) abs. Ethanol is refluxed for 4 hours.

   The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure at 55 and the residue is distilled in a high vacuum. After separating off a forerun, the distillation residue is allowed to cool and recrystallized three times from ether! Petroleum ether.

   The pure 1- (N-butyl-pyrrolidyl-3 ') -3, methyl-4-phenyl-5-aminopyrazole melts at 109-1110. Example 17 </ I > 1- (N-Methyl-piperidyl-4 ') - 4-phenyl-5-amino-pyrazole A solution of 3.6 g of a-formyl-benzyl cyanide and 3.0 g of N-methyl-piperidyl-4-hydrazine in 30 cm3 abs. Ethanol is left to stand for one hour at room temperature and then refluxed for 2 hours.

    heated to boiling. The ethanol is then distilled off in vacuo, and the crystalline residue, 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') - 4-phenyl-5-aminopyrazole, recrystallized twice from ethyl acetate. M.p. 140-141o.



  <I> Example<B>18</B> </I> 1- (N-Methyl-piperidyl-4 ') -3-ethyl-4-phenyl-5-aminopyrazole To a solution of 7.6 g α-Propionyl-benzyl-cyanide in 15 cm3 glacial acetic acid is allowed to drop in a solution of 5.7 g of N-methyl-piperidyl-4-hydrazine in 5 cm3 of glacial acetic acid with stirring so that the temperature does not exceed 55.r.

       The reaction mixture is then stirred for a further hour at room temperature, and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 40-500. The residue is taken up in a little water, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 250 cm3 of benzene.

   After drying over magnesium sulfate, the benzene is removed in vacuo, and the residue is distilled in a high vacuum, the 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-ethyl-4-phenyl-5-aminopyrazole between 185-193 at 0.03 mm H: g passes over and solidifies in crystalline form in the original. After recrystallizing twice from toluene-petroleum ether, the compound melts at 91-93.



  <I> Example 19 </I> 1- (N-methyl-piperidyl 4 ') -3-isopropyl-4-phenyl-5-a # mino-pyrazole To a solution of 7.5 g of a-isobutyryl-benzyl- cyanide in 1.5 cm3 of glacial acetic acid, a solution of 5.2 g of N-methylpiperidyl-4-hydrazine in 5 cm3 of glacial acetic acid is added dropwise with stirring so that the temperature does not exceed 55o.

       The reaction mixture is then stirred for a further hour at room temperature, and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 40-50 °. The residue is taken up in 80 cm-3 of water, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and shaken out with a total of 250 cm3 of benzene.

   After drying over magnesium sulfate, the benzene is removed in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum, the 1- (N-methyl piperidyl-4 ') -3-isopropyl-4-phenyl-5-aminopyrazole between 150-1550 0,

  1 mm Hg passes over as a yellow oil and solidifies in crystalline form in the template. After recrystallization from toluene and toluene-petroleum ether, the amino-pyrazole derivative melts at 123-125.



  <I> Example 20 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') - 3-n-butyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole To a solution of 10.0 g of a-valeryl benzyl cyanide in 20 om3 glacial acetic acid, a solution of 6.5 g of N-methylpiperidyl-4-hydrazine in 5 em3 ice cream is added dropwise with stirring so that

      that the reaction temperature does not exceed <B> 550 </B>. The reaction mixture is then stirred for a further hour at room temperature, and the glacial acetic acid is then distilled in vacuo at 40-500.

   The residue is taken up in 100 cm3 of water, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 300 cm3 of benzene. After drying over magnesium sulfate, the benzene is removed in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum, the 1- (N-methyl-piperidyl-4 ')

  -3-n @ butyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole passes as a thick, yellow oil between 165-1700 at 0.1 mm Hg. The compound is taken up in toluene saturated with water, the ammo-pyrazole separating out in crystalline form as hydrate. After recrystallization from benzene / petroleum ether, the hydrate melts at 105-1070.

        <I> Example 21 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-n-butyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5-, amino-pyrazole To a solution of 11 .8 g of a-valeryl-4-chlorobenzyleyani, d in 25 cm3 of glacial acetic acid, a solution of 6.5 g of N-methylpiperidyl-4-hydrazine in 5 em3 of glacial acetic acid is added dropwise with stirring so that the reaction temperature does not exceed 55 The reaction mixture is then left to stand for a further 2 hours.

   stirred further at room temperature, and then the glacial acetic acid in vacuo at 40-50, stilled. The residue is taken up in 100 cm3 of water, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 350 cm3 of benzene.

   After drying over magnesium sulfate, the benzene is removed in vacuo and the residue is fractionated in a high vacuum, the 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') - 3-n-butyl-4- (4 "-chlorophenyl) - 5-amino-pyrazole between 195-205 at 0.05 mm Hg as a viscous, yellow oil distilled over and solidified like glass in the receiver.After recrystallization from hexane, the amino-pyrazole derivative melts at 93-95.



  <I> Example 22 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3,4-diphenyl-5-amino-pyrazole To a solution of 8.8 g of α-benzoyl benzyl cyanide in 15 cm > Glacial acetic acid is allowed to drop in a solution of 5.2 g of N-methyl-piperidyl-4-hydrazine in 5 cubic meters of glacial acetic acid with stirring so that the temperature does not exceed 55.

   The reaction mixture is then stirred for a further 1 hour at Zünmer's temperature and the glacial acetic acid is then distilled off at about 50 in vacuo. The residue is taken up in 100 cm3 of water, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 230 cm3 of benzene.

   After drying over magnesium sulfate, the benzene is distilled off in vacuo and the solid residue is recrystallized from benzene. M.p. 108-110. It is then chromatographed over aluminum oxide, the 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3,4-diphenyl-5-aminopyrazole being eluted with a solvent mixture of benzene / chloroform (1: 4) .

   After another recrystallization from benzene / petroleum ether, the aminopyrazole derivative melts at 162-164.



  <I> Example 23 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-n-propyl-4-phenyl-5-amino-pyrazole To a solution of 15.0 g of a-butyryl-benzyl - cyanide in 30 cm3 glacial acetic acid, a solution of 10.4 g of N .Methyl-piperidyl-4-hydrazine in 10 cm3 of glacial acetic acid is added dropwise with stirring so that the temperature does not exceed 55

   The reaction mixture is then stirred for a further 1 hour at room temperature and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 40 to 50. The residue is taken up in 200 cm3 of water, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 300 cm3 of benzene.

   After drying over magnesium sulfate, the benzene is removed in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum, the 1 - (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-n-propyl-4-phenyl-5-aminopyrazole between 170-181 passes over as a viscous, yellowish oil at 0.03 mm Hg and solidifies in crystalline form in the template. After recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether, the amino-pyrazole derivative melts at 78-79.



  <I> Example 24 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4- (4 "-fhior-phonyl) -5-ami: no-pyrazole To a solution of 8, 9 g of a- (4-fluoro-phenyl) acetic acid nitrile in 20 cm3 of glacial acetic acid are allowed to drop in a solution of 6.5 g of N-methyl-piperidyl-4-hydrazine in 7 cm3 of glacial acetic acid with stirring so that the reaction temperature does not exceed 55.

   The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 40-50. The residue is taken up in <B> 100 </B> cm3 of water, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 300 cm3 of benzene.

    After drying over magnesium sulfate, the benzene is removed in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum, the 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3, methyl-4- (4 "-fluorophenyl) -5- Amino-pyrazole changes between 180-183 at 0.05 mm Hg as a viscous, yellowish oil, which solidifies to a hard mass in the original. After two recrystallization from benzene, the amine-o-pyrazole derivative melts at 117 -119 <B> 0 </B>.



  <I> Example 25 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-isopropyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5-amino-pyrazole To a solution of 8.9 g α-Isobutyryl-4-chlorobenzyl cyanide in 20 cm3 of glacial acetic acid is allowed to drop in a solution of 5.2 g of N-methylpiperidyl-4-hydrazine in 5 cm3 of glacial acetic acid with stirring so that the temperature does not exceed 55.

   The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 40-45. The residue is taken up in 120 cubic meters of water, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 350 cm3 of benzene. After drying over maignesium sulphate, the benzene is partially distilled off in vacuo, a crystalline precipitation occurring.

   It is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the semicrystalline residue is purified over aluminum oxide. After recrystallization from benzene / petroleum ether, the 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-isopropyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5-aminopyrazole melts at 119-120.



  The a-isobutyryl-4-chloro-benzyl cyanide used as starting material is Herge by reacting 4-chloro-benzyl cyanide in the presence of sodium ethylate in ethanol with isobutyric acid ethyl ester. Mp. 64-65 from benzene / petroleum ether.



  <I> Example 26 </I> 1- (N-Isopropyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4- (4 ".fluorophenyl) -5-amino-pyrazole To a solution of 7.2 g a- (4 fluo: r-phenyl) - acetic acid nitrile in 15 cm3 of glacial acetic acid, a solution of 6.4 g of N-isopropyl-piperidyl-4-hydrazine in 7 cm3 of glacial acetic acid is added dropwise with stirring so that the temperature does not exceed 550 .

   The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 40-50. The residue is taken up in 120 cubic meters of water, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 220 cm3 of benzene.

   After drying over magnesium sulfate, the benzene is removed in vacuo and the crystalline residue, the 1- (N-isopropyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4- (4 "-fluorophenyl) -5-aminopyrazole, recrystallized twice from benzene / petroleum ether, mp 120-1220.



  <I> Example 27 </I> 1- (N-Isopropyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5-amino-pyrazole To a solution of 12.1 g a- (4-chloro-phenyl) -acetacetic acid nitrile in 36 cm3 glacial acetic acid, a solution of <B> 9.8 g </B> N-isopropyl-piperidyl-4-hydrazine in 11 cubic meters of glacial acetic acid is added dropwise while stirring, that the temperature does not exceed 550.

   The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 40-50. The residue is taken up in 200 cubic meters of water, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 280 cm3 of benzene.

    After drying over magnesium sulfate, the benzene is evaporated off in vacuo and the residue, the 1- (N-isopropyl-piperidyl-4 ') -3 methyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5-aminopyrazole , recrystallized from benzene.

       M.p. 128-130. <I> Example 28 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4- (4 "-tolyl) -4-amino-pyrazole To a solution of 8.7 g of a- Acetyl-4-methylbenzylcyanide in 50 cm3 of glacial acetic acid is allowed to drop in a solution of 6.5 g of N-methylpiperidyl-4-hydrazine in 6 cm3 of glacial acetic acid with stirring so that the temperature does not exceed 500.

   The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 40-50. The residue is taken up in 100 cubic meters of water, washed with a total of 50 cm3 of ether, the aqueous solution made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 250 cm3 of benzene.

   After drying over magnesium sulfate, the benzene is removed in vacuo and the residue, 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4- (4 "-tolyl) -4-aminopyrazole, from benzene After recrystallization from ethanal / water, the 5-amino-pyrazole derivative crystallizes with 1 mol of crystal water and melts at 105-107.



  <I> Example 29 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-n-pentyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5-amino-pyrazole To a solution of 6, 3 g of a-hexanoyl 4-chlorobenzyl cyanide in 30 cm3 of glacial acetic acid are allowed to drop in a solution of 3.3 g of N-methyl-pi'peridyl-4-hydrazine in 4 cm3 of glacial acetic acid with stirring so that the reaction temperature does not exceed 500. Subsequently The reaction mixture is ssend for another 2 hours.

   Stirring was continued at room temperature and the glacial acetic acid was then distilled off in vacuo at 40-500. The residue is taken up in 100 cm3 of water, washed with a total of 50 cm3 of ether,: the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 250 cm3 of benzene.

   After drying over magnesium sulfate, the benzene is removed in vacuo and the oily residue, the 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-n-pentyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5- Amino-pyrazole crystallized on benzene / petroleum ether After recrystallization from moist benzene or ethanol / water, the 5-aminopyrazole derivative crystallizes with 1 mol of water of crystallization and melts at 110-1110.



  <I> Example 30 </I> 1- (NM: ethyl-piperidyl-4 ') -3-n-hexyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5-amino-pyrazole To a solution of 6, 7 g of an-heptanoyl-4-chlorobenzyl anide in 30 cm3 of glacial acetic acid are allowed to drop in a solution of 3.3 g of N-methylpiperidyl-4-hydrazine in 4 em3 of glacial acetic acid with stirring so that the reaction temperature does not exceed 500.

   The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 40-500. The residue is taken up in 100 cm3 of water, washed with a total of 50 cm3 of ether,

       the aqueous solution was made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 250 cubic meters of chloroform. After drying over magnesium sulfate, the chloroform is removed in vacuo and the oily residue is 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-n-hexyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5-amino pyrazole,

       brought to crystallization from ethanol / water and crystallized twice from the same solvent mixture. The 5-amino-pyrazole derivative contains 1 mol of water of crystallization and melts at 101-103.



  <I> Example 31 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-n-oetyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5-amino-pyrazole To a solution of 21, 8 g of an-nonanoyl-4-chlorobenzyl cyanide in 70 cm-3 glacial acetic acid are allowed to drop in a solution of 9.8 g of N-methyl-piperidyl-4-hydrazine in 10 cm-3 glacial acetic acid with stirring so that the reaction temperature is not 50 exceeds.

   The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 40-50. The residue is taken up in 200 cm3 of water, washed with a total of 100 cm3 of ether, the aqueous solution is made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 400 cm3 of chloroform.

   After drying over magnesium sulfate, the chloroform is removed in vacuo and the oily residue, the 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-n-octyl-4- (4 "-chlorophenyl) -5-amino- pyrazole, crystallized from ethanol / water and recrystallized twice from the same solvent mixture.The 5-amino-pyrazole derivative crystallizes with one mole of water of crystallization and melts at 100-102.



  The a-n-nonanoyl-4-chlorobenzyl cyanide (melting point 41-42) which is used as starting material is prepared by reacting 4-chlorobenzyl cyanide with ethyl pelargonate in the presence of sodium ethylate in ethanol.



  <I> Example 32 </I> 1- (N-methyl-piperidyl-4 ') -3-methyl-4- (2 ", 4" -dichlorophenyl) -5-amino-pyrazole To a solution of 3 , 4 g of α-acetyl-2,4-dichlorobenzyl cyanide in 30 cm3 of glacial acetic acid, a solution of 1.9 g of N-methyl-piperidyl-4-hydrazine in 3 cm3 of glacial acetic acid is added dropwise with stirring so that the temperature is 40 does not exceed.

       The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature and the glacial acetic acid is then distilled off in vacuo at 40-50. The residue is taken up in 75 cm3 of water, washed with a total of 50 cm3 of ether,

   the aqueous solution was made alkaline with sodium carbonate and saturated and extracted with a total of 250 cc benzene. After drying over magnesium sulfate, the benzene is evaporated off in vacuo and the residue, the 1- (N-methylpiperidyl-4 ') -3-methyl-4- (2 ", 4" -dichlorophenyl) -5-amino -pyrazole, brought to crystallization from benzene / petroleum ether.



  After recrystallization from the same solvent mixture, the 5-amino-pyrazole derivative melts at 116-118.



  The α-acetyl-2,4-dichlorobenzyl cyanide (melting point 131 to 133) which is used as starting material is prepared by reacting 2,4 dichlorobenzyl cyanide in the presence of sodium ethylate in ethanol with ethyl acetate.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol- Derivaten der allgemeinen Formel I EMI0008.0092 oder ihrer tautomeren Formen, worin R1 und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen heterozyklischen Rest bilden, der noch ein zweites Heteroatom einschliessen kann, A für eine gerade oder verzweigte Alkylenkette steht, PATENT CLAIM Process for the preparation of new pyrazole derivatives of the general formula I. EMI0008.0092 or their tautomeric forms, in which R1 and R2 represent a lower alkyl group, or together with the nitrogen atom connecting them form a 5- or 6-membered heterocyclic radical which can also include a second heteroatom, A represents a straight or branched alkylene chain, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder zusam men mit R2 eine Äthylen.gruppe bedeutet, und R4 und R5 für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppe oder für einen gegebenenfalls substi tuierten Arylrest stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazin-Derivat der allgemeinen Formel 1I, R3 is hydrogen, a lower alkyl group or together with R2 is an Äthylen.gruppe, and R4 and R5 are hydrogen, a lower alkyl, alkenyl, alkynyl group or an optionally substituted aryl group, characterized in that a hydrazine Derivative of the general formula 1I, EMI0008.0118 entweder mit einem Acyl-iminoesterder allgemeinen Formel<B>111,</B> EMI0008.0120 worin X für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt, oder mit Acylessigsäurenitrilen der allgemeinen For mel IV, EMI0008.0123 kondensiert. EMI0008.0118 either with an acyl imino ester of the general formula <B> 111, </B> EMI0008.0120 wherein X is a lower alkyl group, or reacts with acyl acetic acid nitriles of the general formula IV, EMI0008.0123 condensed.
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