CH654009A5 - Verfahren zur herstellung von allopurinol. - Google Patents
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Description
Aufgabe der Erfindung ist es, das auf der direkten Cycli-sierung eines Pyrazols der Formel (2) mit Formamid beruhende Allopurinolsyntheseverfahren so zu modifizieren, dass das Ziel einer wirtschaftlichen Allopurinolproduktion ohne die vergleichsweise drastischen Reaktionsbedingungen bei der direkten Cyclisierung einerseits und ohne die zusätzliche Umsetzung des Pyrazols (2) mit Orthoameisensäureethylester bei der indirekten Methode andererseits erreicht werden kann.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst bei einem Verfahren gemäss Oberbegriff von Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung, d.h. die direkte Cyclisierung des vergleichsweise (gegenüber dem 4-Carbonami-doderivat) billigeren 4-Carbethoxy-Derivates von 3-Amino-pyrazol, in Gegenwart von Amoniak durchgeführt wird, vorzugsweise durch Einleiten von Ammoniakgas in die Reaktionsmischung, die wiederum vorzugsweise praktisch aus dem Pyrazol (21) sowie dem Formamid besteht und z.B. eine Suspension des Pyrazols (21) im Formamid ist.
Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung dient das Formamid gleichzeitig als einziges flüssiges Reaktionsmedium.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann (ähnlich wie das als Stand der Technik erwähnte Verfahren gemäss NL-OS 70 02 760) bei relativ niedrigen Temperaturen durchgeführt werden und liefert beispielsweise bei der bevorzugten Temperatur von 145 °C Ausbeuten in der Grössenordnung von 90% und ein Produkt auffallender Reinheit. Typische Reaktionszeiten betragen 5 bis 24 Stunden.
Durch Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raum- oder Eistemperatur und Waschen der ausgefallenen Kristallmasse, vorzugsweise erst mit Formamid und dann mit Wasser, erhält man das Zielprodukt (1) in roher Form. Zur Reinigung kann das Rohmaterial in wässriger Base gelöst und durch Ansäuern, z.B. mit Mineralsäure, gewonnen werden.
Das Ausgangspyrazol (21) kann nach bekannten Verfahren erhalten werden, wie sie in der oben genannten NL-OS
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70 02 760 bzw. den dort genannten Literaturstellen einschliesslich der eingangs erwähnten US-PS 2 868 803 beschrieben sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
In einem 500 ml-Dreihalskolben werden 77,6 g (0,5 Mol) 3-Amino-4-carbethoxypyrazol (Formel 21) in 335 g Formamid suspendiert. Unter Einleitung von gasförmigem Ammoniak wird die Innentemperatur durch Erhitzen auf 145 °C gebracht und unter fortgesetzter Ammoniakzufuhr während 20 Std. auf dieser Höhe gehalten; der gesamte Ammoniakverbrauch beträgt etwa 50 Liter entsprechend etwa 2 Mol. Nach Abkühlen im Eisbad wird filtriert; die Kristallmasse wird mit 47 g Formamid und anschliessend zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Zur Reinigung wird das feuchte Rohprodukt in einer Lösung aus 25 g Natriumhydroxid und 1200 ml Wasser gelöst; die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, über Kieselgur filtriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 5 gebracht. Dann lässt man 3 Std. im Eisbad kristallisieren, filtriert, wäscht zweimal gründlich mit je 200 ml Wasser und verdrängt das Wasser durch Nachwaschen mit 350 g Aceton. Durch Trocknen über Nacht im Um-lufttrockenschrank bei 70 °C erhält man 60,5 g reines, weisses Allopurinol entsprechend einer Ausbeute von 88,9%.
Beispiel 2
Zur technischen Allopurinolproduktion nach dem erfin-dungsgemässen Verfahren wird beispielsweise wie folgt gearbeitet:
In einem heizbaren Rührkessel mit Gaseinleitung werden 3300 kg Formamid (technisch rein) vorgelegt und 1200 kg technisch reines Pyrazol (Formel 21) eingetragen; dann werden Rührer und Heizung eingeschaltet; nach Erreichen einer Innentemperatur von 120 °C wird mit der Einleitung von trockenem Ammoniakgas (technisch rein) begonnen und dabei die Innentemperatur unter weiterem Beheizen bis maximal 145 °C ansteigen gelassen. Insgesamt werden 300 kg Ammoniak eingeleitet, was etwa 18 Std. benötigt, wenn das Ammoniakgas praktisch vollständig von der unter Normaldruck stehenden Reaktionsmischung absorbiert werden soll.
Der als Nebenprodukt entstehende Ethanol wird laufend abdestilliert und kondensiert (ca. 480 Liter).
Die Reaktionsmischung wird unter Rühren auf 15-20 °C abkühlen gelassen; die erhaltene kristalline Produktmasse wird abzentrifugiert und dann mit 400 kg Formamid gewaschen. Nun wird die Produktmasse mit 1400 Liter entminera-lisiertem Wasser nachgewaschen und abgesaugt.
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Claims (3)
- 654 0092(1)PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Allopurinol der FormelOH1✓N(1)hat nicht an Versuchen gefehlt, diese über das Pyrazol (50) führende Synthese zu verbessern, siehe z.B. DE-AS 17 20 024, DE-AS 19 04 894 und US-PS 4 146 713.Ebenfalls seit langem (1959) bekannt ist z.B. aus der i US-PS 2 868 803 (CIBA) ein zweiter Weg der Allopurinol-Synthese, der ebenfalls über eine Pyrazol-Vorstufe führte, hier aber das 4-Carbethoxyderivat des 3-Aminopyrazols, d.h. die Verbindung der Formel (21)10durch direktes Cyclisieren von Pyrazol der Formel (21)Oc2h5h5c2-0-c h2n-è «ir N(21)i11h.N-^n^n15"n-h(21)h20mit Formamid der Formel (3)OIIH-C-NH2(3)25dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Gegenwart von Ammoniak durchgeführt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Gegenwart von gasförmigem Ammoniak gearbeitet wird, das fortlaufend in die Reaktionsmischung eingeleitet wird.
- 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass das Formamid auch als flüssiges Reaktionsmedium dient.Allopurinol ist das seit 1956 als purinähnliche Verbindung (Robins, R. K., in J. am. Chem. Soc. 78 [ 1956] 784-790) bekannte lH-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol der Formel (1)303540Die Carbonamidogruppe des Pyrazols (50) wird allgemein im Zuge der Pyrazolsynthese, meist in einer Vorstufe, durch Umwandlung aus einer Carbethoxygruppe gebildet, d.h. es ist mindestens eine zusätzliche Reaktion zur Bildung der Carbonamidogruppe erforderlich, weshalb das Pyrazol (50) grundsätzlich teurer ist als das Pyrazol (21). Die direkte Cyclisierung von Pyrazol (21) durch Erhitzen mit Formamid ist im oben genannten US Patent 2 868 803 beschrieben, verläuft aber gemäss Stand der Technik viel weniger glatt als diejenige über das Pyrazol (50), etwa indem die Dauer des Erhitzens erheblich verlängert und die Temperatur erhöht werden muss.Um diese Nachteile der über das 4-Carbethoxyderivat (21) oder über analoge 4-Carb-C j 3-niederalkoxyderivate des 3-Aminopyrazols, d.h. allgemein über Pyrazole der Formel(2)r1-0-c h tm1(2)h(wobei R1 C]_3-Alkyl bedeutet) führenden Allopurinolsyn-these zu vermeiden, ist es seit mehr als zehn Jahren aus der NL-OS 70 02 760 bekannt, das Pyrazol (2) zunächst durch Umsetzung mit einem Orthoformiat der Formel HC(OR9)3, worin R9 Niederalkyl ist, zu einem modifizierten Pyrazol (29)45(IXdas bald grosse Bedeutung als Gichtmittel erlangt hat. Die Synthese von (1) wurde bereits nach Robins durch Umsetzen von 3-Amino-4-carboxamidopyrazol der Formel (50) mit Formamid (3)5055r -0-c-r9o-c=n-h■n-Hn(29)h2n-c j h hOhc-nh,TemP- > (1)60erzielt; die Umsetzung ist bei Verwendung des Pyrazols (50) in Form des Sulfatsalzes bei 180-190 °C in etwa 45 min abge- 55 schlössen und liefert eine gute Ausbeute an Allopurinol.Der Aufwand für die Synthese des Ausgangs-Pyrazols (50) beeinflusst die Wirtschaftlichkeit dieser Synthese und es umzusetzen und dieses Pyrazolderivat dann durch Reaktion mit Ammoniak in einem gesonderten Reaktionsmedium zum Allopurinol zu cyclisieren, was bei relativ niedrigen Temperaturen von bis etwa 140 °C in einigen Stunden Allopurinol-Ausbeuten in der Grössenordnung von 80% liefert. Um höhere Ausbeuten zu erhalten, muss unter Ammoniak-Überdruck gearbeitet werden (siehe Beispiel 4 der NL-OS 70 02 760). Eine Variante dieses indirekten Orthoformiat-Cyclisierungsverfahrens mit Pyrazolen (2) ist in der DE-OS 25 38 077 beschrieben und beruht auf der in situ-Erzeugung von Ammoniak im Reaktionsmedium, welches das Pyrazolderivat (29) enthält, z.B. durch Zersetzung von Ammoniumverbindungen, was bei den typischen Reaktionstemperaturen von 130 °C keine Schwierigkeiten bietet.Als eine der zur Ammoniakerzeugung in situ geeigneten Verbindungen ist dabei in der DE-OS 25 38 077 Formamidgenannt, das aber als zusätzliche Komponente in einem Reaktionsgemisch aus Pyrazol (21), Orthoameisensäureethyl-ester und Eisessig dient, d.h. es wird nicht wie bei dem bekannten direkten Cyclisierungsverfahren mit Formamid als eigentlichem Cyclisierungsmittel gearbeitet.Es war nun offensichtlich nicht naheliegend, die Anwendbarkeit der Ammoniakeinführung für das klassische direkte Cyclisierungsverfahren - d.h. ohne den Umweg mit dem Or-thoameisensäureethylester - zu prüfen; jedenfalls sind der Anmelderin entsprechende Untersuchungen Dritter nicht bekannt, was in Anbetracht der so erzielbaren Erhöhung der Wirtschaftlichkeit dank billigerem Ausgangsmaterial an sich erstaunlich ist.
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