SU1346045A3 - Способ получени производных аминоакридин- @ , @ -(D)- и (L)-N-гликозидов или их сол но-кислых солей - Google Patents
Способ получени производных аминоакридин- @ , @ -(D)- и (L)-N-гликозидов или их сол но-кислых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1346045A3 SU1346045A3 SU823396152A SU3396152A SU1346045A3 SU 1346045 A3 SU1346045 A3 SU 1346045A3 SU 823396152 A SU823396152 A SU 823396152A SU 3396152 A SU3396152 A SU 3396152A SU 1346045 A3 SU1346045 A3 SU 1346045A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- water
- cells
- mol
- mixture
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
.. Способ получени производных аминоакридин-о,-(В)- и (Ь)-Н-глико- зидов общей формулы I Z CV Ч Ъ |где или 1 ; R .- Н или СН, , при Х,Х-Н, Z-H, NHj, NHR, , Y, -NO, NHR,, ,, C HjOBr, NHR, 2 1 . J -р Т где R,6i - oij-, / -, D-глюкопиранозильный и 2 ,3 ,4 ,6 -тетраацетил- -oi-,5-Б-глюкопиранозильный остаток; при Y,-Yj,-Z-H X,, или X,-NH, а , где R, - сахарный остаток, определенный выше, а также р -D - галактопиранозильный 2 ,3 , 4 ,6 -тетраацетил-в -,/3-В-га- лактопиранозильный,щ -L-рам- нопиранозильный, ;oJ-,p-D - рибопиранозйльный, -лакто- пиранозильный остатки, или X, -/1-В-глюкоплранозиламиногруп- па, а Xj-ot-L - рамнопирано- зиламиногруппа, или их сол нокислых солей, заключающийс в том, что производные аминоакридина общей формулы II CO Cln где n и R - имеют указанные значени ; при х -н, z -H, NH,; Y -NO,, кн„; 2 ,, C,jHjO, Br, или при X -NHj, ввод т в реакцию с одним или двум соответствующими сахарами в водно- этанольной или водно-ацетоновой среде в течение 30-480 мин при темпера- о, туре от 40 до 80 С, реакционную 1 ч при смесь выдерживают не менее ;0-25°С, продукт реакции вьщел ют, при необходимости производ т разделение моно- и дигликозидов, вьщел ют в виде нейтральных оснований или сол нокислых солей общей формулы I. CO 4 о iu СЛ CM
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных аминоак ридин- ч1,й-(В) или -(Ь)Ы-гликоэидов
и их сол нокислых солей общей формулы I:
Э
где или 1;
R-H или СН
при X,Xj-H, Z-H, NH, NHR,, Y,-NO, NHR, , Yj-CHj, , Br, NHR,, где R, -,р,В-глюкопиранозильный и 2,3 ,4 ,6 -тетраацетил-Ы-,/3 -В-глюко пиранозильный остаток, при Y, Х,Хг - NHR, или X, -NH,,, а Xi -NHR,,
где R, - сахарньм остаток, определенный выше, а также р -D-галактопирано- зильный, 2,3,4,6 -тетраадетил-о6-1 -D-галактопиранозильный,ot-L-рамно- пиранозильный, ы. -,-В-рибопиранозиль ный,fi-лактопиранозильный остатки, или X,- -D-глюкопиранозиламиногрупа Х- -oi-L-рамнопиранозиламиногруппа , па,
обладающих противоопухолевой и антигрибковой активностью.
Цель изобретени - получение новых производных гликозидов аминоак- ридина, обладающих антигрибковой и противоопухолевой активностью и меньшей токсичностью.
Пример 1. 3,6-Ди-(|6-В-глюко- пиранозиламино)-акридин.
В снабженной обратньм холодильником и мешалкой круглодонной колбе емкостью 3 л суспендируют при энергичном перемешивании 66,0 г (0,33 моль моногидрата D-глюкозы и 36,9 г (0,15 моль) 3,6-диамино-акридин-гид- рохлорйда в смеси 1350 мл ацетона и 150 мл воды. Суспензию нагревают до
45 С и затем смешивают с IО мл концентрированной сол ной кислоты. После перемешивани примерно в течение 5 мин раствор становитс прозрачным, спуст еще 2-3 мин начинает осаждатьс продукт. Реакционную смесь в течение I ч вьщерживают в бане с лед ной водой, после чего осадок отдел ют. Осадок раствор ют в 250 мл воды и раствор перемешивают с 2 л ацетона. Хлопьевидный осадок отдел ют, промывают сначала 200 мл этилацетата, за46045 . 2
тем 100 мл эфира и сушат в вакууме. Переосаждение повтор ют еще 2 раза.
Получают 70,0 г (87,5%) продукта. 5 Т.пл. 190- 95 С;Мо - 5,8.° (,75,
10
диметилформамид); ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент - ацетон и гидроокись аммони в соотношении 65:35; ,41.
,01oNз(мoл.вec 533,27)
15
Вычислено , %: С 56,26; Н 5,86; N 7,88.
Найдено, %: С 55,42; Н 5,69; N 8,0 Ь
П р и м е р 2. 3-Амино-6-й-0-глю- копиранозил-амино-акридин.
Отделенна согласно примеру 1 от осадка жидка фаза нар ду с непрореагировавшим исходным соединением и не- 20 большим количеством диглюкозида содержит также моноглюкозид. Раствор выпаривают в вакууме. 3 г из полученных 15 г остатка после вьтаривани внос т в заполненную 300 г силикагел С колонну диаметром 7 см и высотой 25 см и элюируют гГриготовленной в соотношении 65:35 смесью ацетона с гидрокси- дом аммони . Собирают фракции по 10 мл, их состав контролируют с помо- 30 щью тонкослойной хроматографии. Дл этого готов т такую же смесь растворителей , как дл колоночной хроматографии . Содержащие моногликозид фракции объедин ют и выпаривают в ваку- 35 уме. Остаток обрабатывают 50 мл этил5
ацетата и затем отфильтровьшают.
Выход 1,25 г; т.пл. 190°С; ,3 (,55, диметилформамид ); ТСХ: силикагель 50 F 254, элю- 0 ент - ацетон с гидроксидом аммони в соотношении 65:35; ,79.
Вычислено, %: С 61 ,42; Н 5,70; N 1 1,32.
С„Н, OjNj (мол.вес 371,19).
Найдено, %: С 60,95; Н 5,60; N 15,05.
П р и м е р 3. 3,6-Ди-(-о;,-В-га- лактопиранозил-амино)-акридин.
В снабженной обратным холодильни0 ком и мешалкой круглодонной колбе емкостью 3 л при перемешивании суспендируют 60,0 г (0,33 моль) D-галак- тозы и 36.9 г (0,15 моль) 3,6-диами- ноакридин-гидрохлорида в смеси
5 1350 мл этанола и 150 мл воды. Суспензию при перемешивании нагревают до 70 С и смешивают с 7,5 мл концентрированной сол ной кислоты. Медленно мутнеющий из-за хлопьевидного осадка
3 13460454
раствор перемешивают еще 2 ч при ука-П р и м е р 5. 3,6-Ди-(2 ,3 ,4 ,
занной температуре и затем вьщержи-б -тетра-О-ацетил- -В-галактопирановают в течение 16 ч в холодильникезил-амино)-акридин.
(+4 С), Жидкую фазу отдел ют и.оста-Маточный раствор, из которого вы- ток раствор ют в 150 мл воды. Растворкристаллизован один раз продукт сопри посто нном перемешивании прилива-гласно примеру 4, выпаривают до 75мл. ют в 3 л этанола, содержащего 5% во-Раствор вьщерживают в холодильнике, ды. Вьтадающий хлопьевидный осадокПосле выдержки в течение 8 ч выпа- отфильтровывают и высушивают. Пере- д дают мелкие иглообразные кристаллы, осаждение описанным образом повтор -их отфильтровывают и высушивают, ют двукратно. Получают 35,0 г (35,8%) продукта;
Выход 60,5 г (75,6%); т.пл. 200 С;т.пл. 195° С; И,, -20,3° (,48, и Wj,-25,4 (,31, диметилформамид); хлороформ); ТСХ: силикагель, 60 F 254,
ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент -15 элюент - дихлорметан и ацетон в с оотацетон и гидроксид аммони в соотно-ношении 7:3; ,56.
шении 7:3; ,33.Вычислено, %: С 56,66; Н 5,45;
Вычислено, %: С:56,26; Н 5,86;N 4,83.
N7,88.С4,,дМ, (мол.вес 869,51)
Найдено, %: С 55,49; Н 5,69;20 Найдено, %: С 56,08; Н 5,29;
N 7,96. , I ,N 4,68.
П р и м е р 4. 3,6-Ди-(2 ,3 ,4. ,П р. и м е р 6. 3,6-Ди-(об-Ъ-рамно6 -тетра-0-ацетил-(«;-В-галактопира-пиранозил-амино)-акридин,
нозил-амино)-акридин (дополнительное2,46 г (10 моль) 3,6-диамино-акацетилирование ).25 ридин-гидрохлорида и 4,0 г (2,2
60,0 г полученного согласно приме-хЮ моль) L-рамнозо-моногидрата сусру 3 3,6-ди-((li,f.-D-гaлaктoпиpaнoзил-пендируют в смеси 10 мл воды с 90 мл
амино)-акридина суспендируют в смесиэтанола. Реакционную смесь интенсив600 мл пиридина и 600 мл уксусногоно перемешивают и нагревают до 70°С.
ангидрида. Реакционную смесь переме-зо После добавлени 0,5 мл концентрирошивают в течение 18 ч при комнатнойванной сол ной кислоты смесь переметемпературе и затем выпаривают в ва-шивают еще 90 мин при указанной темкууме (12 торр) до объема 150 мл. Ос-пературе, при этом выдел ютс блестаточный объем выливают в 600 г лед -т щие хлопьевидные кристаллы. Смесь
ной воды. С осаждающегос плохо от-. выстаивают 12 ч при комнатной темпефильтровываемого порошкообразногоратуре и затем отфильтровьтают. Полу--осадка сливают жидкую фазу. Осадокчают 3,6 г (71,8%) продукта. Его
раствор ют в I л дихлорметана. Раст-раствор ют в растворе 0,5 мл концентвор встр хивают ( мл ), су-рированной сол ной кислоты в 120 мл
шат над сульфатом натри и затем воды и раствор прикапьгоают к 240 мл
паривают в вакууме. Остаток после вы-этанола. Вьтавший осадок отфильтровыпаривани раствор ют при кип чении свают и высушивают,
обратным холодильником в 200 мл эта-Т.пл. 185 C; «G.p +145° (,25,
нола. При охлаждении до комнатной диметилформамид); ТСХ: силикагель
температуры выпадает в осадок 8,0 0 254, элюент - ацетон и гидроксид
(8,2%) вещества в форме длинных игло-аммони в соотношении 85:15; ,21.
образных кристаллов. Осадок дваждыВычислено, %: С 59,93; Н 6,23;
перекристаллизуют из этанола..N 8 39.
Г- ° - - . Ьде ° ;|/С°6оП9; 2 б з ;
хлороформ); ТСХ: силикагель 60F254,
э-люент - дихлорметан и ацетон в соот- п р и м е р 7. 3,6-Ди-(«i-D-рибопиношении 7:3; ,62. i-
ранозил-амино)-акридин.
2,46 г () 3,6-диамино-акВычислено , %: С 56,65; Н 5,45;55 Ридин-гидрохлорида и 3,3 г (2,2х
N 4,83.) D-рибозы при перемешиваC4iH4iO ,gN3 (мол. вес 869,51);нии суспендируют в смеси 90 мл ацетоНайдено ,%: С 55,92; Н 5,36; Nна с 10 мл воды. К нагретой до 45 С
4,96.суспензии добавл ют 0,5 мл концентрированной сол ной кислоты. Через 2- 3 мин образуетс прозрачный раствор, спуст еще 4-5 мин начинает выпадать осадок. Через 25 мин после добавлени кислоты отдел ют жидкую фазу, осадок раствор ют в 20 мл воды и раствор вьтивают в 200 мл ацетона. Переосаждение пов тор ют еще 2 раза.
Продукт отфильтровывают и высушивают, ig содержащую также твердое вещество Выход 2,5 г (52,8%); т.пл. 180- часть промывают ацетоном (дважды по
50 мл) затем раствор ют в 170 мл воды и раствор прикапывают к приготовленной в соотношении 1:1 смеси 15 ацетона с этанолом (1700 мл). Окрашенный в оранжевый цвет осадок от- фильтров.ывают, промывают сначала этилацетатом, а затем эфиром и высушивают в вакууме. Выход 18 г.
Дл дальнейшей очистки вещество
1 «:DI,+ 14 1 (с 1 ,2-0, диметилформ- амид); ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент - ацетон и гидроксид аммони в соотношении 75:25; ,43.
Вычислено, %: С 58,32; Н 5,75; N 8,88.
CjjHj OgN, (мол.вес 473,24)
20
Найдено, %: С 57,90; 5,89; 8,56. П р и м е р 8. 3,6-Ди-(/3-лактопи- ранозил-амино)-акридин.раствор ют в 120 мл дистиллированной
2,46 г (10 моль) 3,6-диамино-ак- воды и раствор выливают в 1200 мл ридина и 7,92 г (2,210 моль) моно- приготовленной в соотношении 2:1 сме- гидрида лактозы при посто нном пере- си ацетона с этанолом. Получают мешивании суспендируют в смеси 80 мл 25 14,5 г осадка, который промывают описанным образом и высушивают. Переосаждение повтор ют еще трижды.
300 г силикагел 40 (70-230 меш, 0,063 мм) суспендируют в 600 мл при30 готовленной в соотношении 70:15:15 смеси ацетона с аммиаком и водой. Суспензию внос т в колонку, силикаэтанола с 20 мл воды. Нагретую до 70 С реакционную смесь смешивают с 1 мл концентрированной сол ной кислоты и перемешивают при 70 С в течение 3 ч. Затем добавл ют 3,96 г (1,1-10 моль) лактозы и смесь перемешивают 4 ч при указанной температуре . Затем смесь выдерживают в течение 10 ч при комнатной температуре, декантируют жидкую фазу и осадокраствор ют в 115 мл воды. Раствор прикапывают к 1150 мл этанола. Переосаждение повтор ют еще три раза. Продукт отфильтровывают и высушивают.
Выход 6,1 г (70,8%); т.пл. 210 С; otj -1 12, 7° (,52; диметилформа- мид); ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент - ацетон и гидроксид аммони в соотношении 1:1; ,35.
Вычислено, %: С 51,81; Н 5,99; N 4,90.
(мол. вес 857,82)
Найдено, %: С 50,61; Н 6,32; N 4,61.
П р и м е р 9. 3-(|3-.В-Глюкопирано- зил-амино) -6- (oi -L-рамнопираноз ил-ами- но)-акридин.
14,76 г (0,06 моль) 3,6-диамино- акридин-гидрохлорида,. 12,00 г (0,06 моль) моногидрата В-глюкозы и 10,92 г (0,06 моль) моногидрата L-рамнозы при перемешивании суспендируют в смеси 552 мл ацетона с 48мл воды. Реакционную смесь нагревают до
45°С и смешивают с 4,0 мл концентрированной сол ной кислоты. Через 5- 6 мин раствор становитс прозрачным, а спуст еще 4-5 мин начинаетс выделение масл нистого продукта. Через 45 мин после добавлени кислоты смесь охлаждает до комнатной температуры и затем фазы раздел ют. Масл нистую
гель осаждаетс в колонке. 1,5 г сырого продукта внос т в 60 мл указанной смеси растворителей, смесь интенсивно перемешивают в течение ночи, при этом раствор етс 1 г вещества. Раствор отфильтровывают и затем внос т в колонку. Колонку элюируют с помощью указанной смеси растворителей .
Чистые фракции выпаривают, получают содержащую осадок суспензию. Продукт осаждают ацетоном, отфильтровы- вают, промывают и высушивают. Чистоту продукта исследуют с помощью жидкостной хроматографии высокого давлени . Т. разл. 2 0-214°C; 6i j.,-7,I5 (,42, вода); ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент - ацетон и аммиак в соотношении 75:25; ,5.
,81 мин (н-бутанол:уксусна кислота:вода 4:1:1).
Вычислено, %: С 58,02; Н 6,04; N8,12.
, 0,N,, (мол.вес 517,54) Найдено, %: С 58,30; Н 6,09;
N 8,03.
Пример 10. 3,6-Ди-(р-В-глю- копиранозил-амино)-10-К-метилакриди- нийхлорид.
20,8 г (о,08 моль) распыленного 3,6-диамино-I0-метилакридинийхлорида и 35,2 г (0,16 моль) моногидрата глюкозы суспендируют в смеси 695 мл ацетона со 105 мл дистиллированной воды. Суспензию при перемешивании нагревают до 50 С и затем смешивают с 5,6 мл концентрированной сол ной кислоты. Реакционную смесь перемешивают еще в течение получаса и затем охлаждают до комнатной температуры. Фазы путем декантации отдел ют друг от друга и твердое вещество промьшаю ацетоном (дважды по 650 мл). После этого продукт раствор ют в 250 мл дистиллированной воды и растор при посто нном перемешивании прикапьшают в 2500 мл абсолютного этанола. К опалесцирующему раствору добавл ют 12,5 мл 10%-ного раствора хлорида натри . Через несколько минут начинает вьщел тьс осадок. Через 2 ч осадок отсасьшают, суспендируют дважды по 50 мл в безводном этаноле, от фильтровьшают и промьшают с помощью 150 мл эфира.
Осадок раствор ют в 260 мл дистиллированной воды, раствор прикапывают в 2700 мл безводного этанола и дл ускорени образовани осадка добавл ют немного раствора поваренной соли. Описанное переосаждение повтор ют дважды.
Получают 24,2 г (51,35%) продукта; т.разл. 250°С-, (,80, вода); ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент - н-бутанол, уксусна кислота и вода в соотношении 2:1:1; ,20.
Вычислено, %: С 53,49; Н 5,87; N 7,20.
С„Н„0
oNjCl (мол.вес 583,76)
Найдено, %: С 53,12; Н 6,01; N 7,32.
Пример 11. 3,6-Ди-(p-D-гaлaк- тoпиpa.нoзшI-aминo) -1O-N-метилакриди- нийхлорид.
5,2 г 3,6-диамино-10-метилакриди- на и 10,8 г D-галактозы в 200 мл приготовленной в соотношении 88:12 смеси этанола с водой при перемешивании нагревают до кипени . К смеси добавл ют 1 мл концентрированной сол ной кислоты, затем кип т т в течение 1 ч с обратным холодильником и после этого в течение дн перемешивают при
комнатной температуре. Затем снова добавл ют 3,6 г D-галактозы и смесь снова в течение 1 ч кип т т с обратным холодильником. Затем осадок отдел ют и промывают небольшим количеством этанола. После этого осадок не содержит D-галактозы, однако содержит 5-10% непрореагировавшего
исходного продукта. В:остальном осадок состоит из моно- и дигалактозида в соотношении 1:4. Осадок раствор ют в 60 мл воды при слабом нагревании и раствор при перемешивании прикапывают в 700 мл этанола. Смесь смешивают с 2 мл 10%-ного раствора хлорида натри и затем оставл ют сто ть. Твердое вещество отфильтровывают, промывают сначала небольшим количеством спирта, этилацетатом и затем эфиром , сушат в вакуумном эксикаторе.
Получают 7,4 г продукта, который практически не содержит непрореагировавшего исходного соединени , а моногалактозида содержит 10-15%. Полученные после трехкратного переосаждени 4,9 г вещества содержат, как показывает ЯМР-с -спектр, еще моно- галактозида.
После п тикратного переосаждени
5
0
5
0
5
(выход 4,1 г, 35%) продукт не содержит моногалактозида.
Т.разл. 200-210 с; И j +522,7° (,90; вода); ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент - бутанол, уксусна кислота и вода в соотношении 2:1:1; ,14.
Вычислено, %: С 53,49; Н 5,87; N 7,20.
С2бН,0,оК,С1 (мол.вес 583,76)
Найдено, %: С 53,05; Н 5,69; N 7,29.
Пример 12. 3,6-Ди-(об-Ь-рам- нопиранозил-амино)-1О-К-метнлакрйди- нийхлорид.
3,62 г ( 1 ,4 10 моль) 3,6-диамино- -1O-N-метилакридина при перемешивании суспендируют в смеси 126 мл ацетона с 14 мл воды. Суспензию смешивают с 0,7 мл концентрированной сол ной кислоты и затем кип т т 2ч. Затем добавл ют 5,6 г (3,07 ) моногидрата L-рамнозы. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч и потом в течение ночи перемешивают при комнатной температуре . Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре сначала 10 мл этилаце- тата, потом 10 мл эфира и затем раствор ют в 20 мл воды. К раствору добал ют 140 мл ацетона. Осадок отдел ют и-описанным образом еще дважды переосаждают . Полученный осадок раствор ют в 40 мл теллого и затем прикапывают ацетон (примерно 60 мл) вплоть до начала образовани осадка. Переосаждение повтор ют трижды. После
этого продукт состоит из чистого ДИ-
рамнозида. Аморфное твердое вещество раствор ют в 100 мл воды и раствор лиофилизуют.
Т.разл. 250-254°С;0)Г. +486,5°; И„, -52,2 ;И 5,, -281,9 (вода); тех: силискагель 60 F 254, элюент - н-бутанол, уксусна кислота и вода в соотношении 3:1:1; ,16.
Вычислено, %: С 56,70; Н 6, N 7,65.
(мол.вес 551,76)
Найдено, %: С 56,65; Н 6,18; N 7,49.
Пример 13. 3-Амино-6-( рамнопиранозил-амино)-10-метилакриди нийхлорид.
Фильтраты описанных в примере 12 переосаждений объедин ют и лри перемешивании приливают в 200 мл ацетона причем осаждаетс монорамнозид. Веще ство отфильтровывают, раствор ют в воде и лиофилизуют.
Т.разл. 216-222°C; bi p -350,6°; ,,,,-701,0°.(вода); ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент - н-бутанол, уксусна кислота и вода в соотношении 3:1:1; ,42.
Вычислено, %: С 59,19; Н 5,95; N 10,35.
(мол.вес 405,86)
Найдено, %: С 59,85; Н 6.,03; N 10,41.
П р и м е р 14. 3-Амино-6-(р-лак- тозил-амино)-1O-N-метилакридинийхло- рид.
.
Суспензию 2,60 г (0 моль) 3,6- диамино-10-Н-метилакридина в 100 мл приготовленной в соотношении 7:3 смеси этанола и воды смешивают с 0,2 мл концентрированной сол ной кислоты и затем кип т т до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. После добавлени 5,40 г (1,5 ) моногидрата лактозы реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при темпе- ратуре кипени и затем в течение ночи при комнатной температуре. Вьшавший осадок отфильтровывают и затем при легком подогреве раствор ют в ,30 мл
g
0
5
О
Q
5
5
0 g
воды. Раствор при перемешивании прикапывают к 300 мл этанола. Переосаждение повтор ют. Затем осадок промывают 20 мл этилацетата, после этого 20 мл эфира и сушат на воздухе.
Получают 2,03 г (34,8%) желтого порошкообразного вещества,(Г +226,I (,20, вода); ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент - н-бутанол, уксусна кислота и вода в соотношении 2:1:1; ,32.
Вычислено, %: С 53,47; Н 5,87; N 7,19.
,,,0,о N,C1 (мол. вес 584, 02)
Найдено, %: С 54,10; Н 5,91; N 7,03.
Пример 15. 3,6-Ди-(-лакто- зил-амино)-1O-N-метилакридинийхлорид.
2,60 г 3,6-диамино-10-метилакри- дина (10 моль) раствор ют в 50 мл воды. К раствору добавл ют 10,8 г (З Ю моль) моногидрата лактозы и 0,2 мл концентрированной сол ной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при 50 С. На 12-м часу добавл ют 4 г (1 51 1 10 моль) моногидрата лактозы и 0,2 мл концентрированной сол ной кислоты. После охлаждени смесь смешивают с 200 мл этанола . Выдел ющийс масл нистый продукт отдел ют и раствор ют в 100 мл воды. Раствор прикапывают к 600 мл этанола. Добавл ют 200 мл ацетона, чем ускор ют вьщеление осадка. Осадок промывают 20 мл этилацетата, затем 20 мл эфира и на воздухе. Получают 3,38 г желтого порошка, который представл ет собой смесь моно- и дилакто- зида 1:1.
Содержащий дилактозид 10%-ньм раствор этой смеси прикапьшают в 10-кратное количество этанола. Добавл ют 2-3 капли насьш ;енного раствора хлорида натри , чем улучшают отфильт- ровываемость осадка. Переосаждение повтор ют п ть раз. Полученный дилактозид хроматографически однороден.
otlj, +253,9° (,92, вода); ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент - изобу- танол, уксусна кислота и вода в соотношении 2:1:1; ,12.
Вычислено, %: С 50,27; Н 6,0; N 4,62. ,
C,.,,Cl (мол.вес 907,92)
Найдено, %: С 50,46; Н 6,8; N 4,56.
Пример 16. 3,6-Ди-(об,р-В-ри- бопиранозил-амино)-10-метилакридиний- хлорид.
2,60 г 3,6-диaминo-10-мeтилaкpиди- нa и 4,50 г D-рибозы в смеси 90 мл ацетона и 10 мл воды после добавлени 0,2 мл концентрированной сол ной кислоты перемешивают в течение 1 ч при
4,0 г полученного сырого продукта раствор ют в 40 мл воды. Раствор вливают при посто нном перемешивании в 400 мл ацетона. Хлопьевидный осадок отфильтровывают и промывают 50 мл этилацетата и 50 мл простого эфира. Переосаждение повтор ют еще два раза.,
Вькод 3,2 г (48%); т.пл. 300в 50 мл воды и при перемешивании раствор прикапывают к 200 мл этанола После добавлени 600 мл ацетона дают
40°С. При реакции вещества раствор - io (разл.); -67,5 (с-0,86,
ютс неполностью, характер осадка че- диметилформамид); ТСХ: силикагель
рез некоторое врем измен етс . Оса- 0 F 254, элюент - ацетон:аммиак
док комкуетс (слипаетс ) на дне кол- 80:20; ,35.
бы. Раствор сливают, осадок промывают Вычислено, %: С 60,71; Н 6,06;
небольшим количеством ацетона и снова 15 10,11.
декантируют. Затем осадок раствор ют С, (ММ 415,44)
Найдено, %: С 60,50; Н 6,12; N 10,21.
Пример 18. 9-(2 ,3 ,4,6 немного отсто тьс , затем осадок от- 20-7® ° / ° ™ ° ° ™ фильтровывают, промывают его на фильт- амино)-2-метилакридин. ре небольшим количеством этилацетата, (410 моль) 9-амино-2- затем небольшим количеством эфира и метилакридина добавл ют 100 мл бензола и 100 мл нитрометана. Затем при 25 атмосферном давлении отгон ют половину растворител . К охлажденной до 60°С смеси добавл ют 14,4 мг (4 ) HgBr, 1212мг (4,8х ) Hg(CN) и 1947 мг (4,8
30
высушивают в вакууме. Получают 3,9 г продукта, который, как показьшает тонкослойна хроматограмма, состоит примерно на 30% из непрореагировавшего исходного соединени , а также из смеси моно- и дирибозида (2:1-3:1). Путем семикратного переосаждени
к10 моль) ацетобромглюкозы. Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 36 ч.
получают 1,4 г (13%) чистого дирибозида . Т.разл. 186-200°С; Mj, +188,9 ( ,24, вода); ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент - метилэтилкетон, пиридин, вода и уксусна кислота в соотношении 70:15:15:15; ,14. Вычислено, %: С 55,04; Н 5,77; N 8,02.
(мол.вес 523,73) Найдено, %: С 55,21; Н 5,81; N 7,91.
После охлаждени производ т фильт рование и остаток промьшают дихлорме таном (4-20 мл). Соединенные фильтра ты выпаривают. Остаток раствор ют в 200 мл дихлорметана, промывают снача ла 5%-ным раствором KI, (2-30 мл), затем водой ( мл) и сушат на сульфате натри . Полученный после вьтаривани продукт очищают на 120 г силикагел G при помощи смеси дихлор метан - этилацетат 6:4 методом хроматографии на колонке.
П р и м е р 17. 9-Амино-2-этокси- -6-(й-В-глюкопиранозил-амино)-акридин.
В круглодонной колбе объемом 45 500 мл, снабженной обратным холодильником и мешалкой, в смеси 140 мл ацетона и 15 мл воды суспендируют при
интенсивном перемешивании 6,15 г Получают 453 мг (21,0%) аморфного D-глюкозы и 4,0 г 6,9-диамино-2-эток- 50 стекловидного вещества; , -8,8° си-акридина. Суспензию нагревают при (,45, хлороформ); ТСХ: силика- перемешивании до 50°С и смешивают с гель 60 F 254, дихлорметан:этилаце- 1,6 мл концентрированной сол ной кис- тат 6:4; ,19. лоты. Вещества раствор ютс в течение
нескольких минут, затем продукт начи- 55 Вычислено, %: С 62,45; Н 5,61; нает медленно осаждатьс . Через 1ч N 5,20. осадок фильтруют из охлажденной сме-
си и промьшают 50 мл этилацетата и Найдено, %: С 62,68; Н 5,80; .небольшим количеством простого эфира. N5,11.
512
4,0 г полученного сырого продукта раствор ют в 40 мл воды. Раствор вливают при посто нном перемешивании в 400 мл ацетона. Хлопьевидный осадок отфильтровывают и промывают 50 мл этилацетата и 50 мл простого эфира. Переосаждение повтор ют еще два раза.,
Вькод 3,2 г (48%); т.пл. 300® ° / ° ™ ° ° ™ амино)-2-метилакридин. (410 моль) 9-амино-2- метилакридина добавл ют 100 мл бензола и 100 мл нитрометана. Затем при атмосферном давлении отгон ют половину растворител . К охлажденной до 60°С смеси добавл ют 14,4 мг (4 ) HgBr, 1212мг (4,8х ) Hg(CN) и 1947 мг (4,8
к10 моль) ацетобромглюкозы. Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 36 ч.
Через 24 ч добавл ют 505 мг (2 х10 %оль) Hg(CN),i и 822 мг (2« 10 моль) ацетобромглюкозы.
После охлаждени производ т фильтрование и остаток промьшают дихлорме- таном (4-20 мл). Соединенные фильтраты выпаривают. Остаток раствор ют в 200 мл дихлорметана, промывают сначала 5%-ным раствором KI, (2-30 мл), затем водой ( мл) и сушат на сульфате натри . Полученный после вьтаривани продукт очищают на 120 г силикагел G при помощи смеси дихлор- метан - этилацетат 6:4 методом хроматографии на колонке.
13 1346045 ,14
П р и м е р 19. 9-(о -В-Глюкопира-кагель 60 F 254, элюент - н-бутанол:
нозил-амин-о)-акридин и 9-(й-В-глюко-метанол:вода 4:2:1; ,72.
, пираноэил-амин).Вычислено, %: С 64,85; Н 5,99;
660 мг 9-(2,3,4,6-тетра-0-аце- N 7,56.
тил-аг,б-В-глюкопиранозил-амино)-ак-C U O N
ридина раствор ют в 66 мл абсолютно-Найдено, %: С 64,68; Н 5,83;
го метанола. В раствор добавл ютN 7,62.
5 мг метилата натри . Раствор остав-, П р и м е р 21. 2-Бром-9-(2 ,3 ,
л ют на ночь и затем нейтрализуют ,6 -тетра-О-ацетил-с -П-глюкопиракоионообменной смолой - амберлитомзил-амино)-акридин и 2-бром-9-(2,3,
IR 120 (). Фильтрованный раствор4,6-тетра-0-ацетил-В-В-глюкопирановыпаривают до объема 10 мп. Добав-зил-амино)-акридин,
лением 5 мл этилацетата и 30 мл прос-к 546 мг (1-10 моль) 2-бром-9ного эфира продукт осаждают, промыва- амино-акридина добавл ют 70 мл бензоют сначала 10 мл этилацетата и затемла и 70 мл нитрометана. Затем при атпростым эфиром (2-10 мл).мосферном давлении отгон ют половину
.Получают 164 мг (36,6%) желтогорастворител . Остаток охлаждают до
порошкообразного вещества, которое 60°С и смешивают с 7,2 мг (2-10г моль) оказалось oi-aHOMepoM. Т.пл. 154-156 С;, HgBr , 606 мг (2,4-10 моль) Eg(CN
Wp +12,9° (0,75; диметилформамид) ;и- 987 мг (2,4-10 моль) ацетобромглюТСХ: силикагель 60 F 254,элюент -козы. Реакционную смесь перемешивают н-бутанол:метанол:вода 4:2:1; ,64. при 60°С в течение 36 ч. После 24-го
Вычислено, %: С 64,04; Н 5,66; часа добавл ют 253 мг (10 моль)
N 7,86.25 Hg(CN) и 411 мг (10 моль) ацетобромC ,i,Hjo05N2глюкозы.
Найдено, %: С 64,30; Н 5,50;После охлаждени смесь фильтруют
N 7,75.и остаток промывают дихлорметаном
Из маточного раствора переосажде-(4-15 мл). Соединенные фильтраты выни кристаллизуетс через несколько паривают. Остаток от выпаривани
дней самопроизвольно/%-аномер (24 мг,раствор ют в 150 мл дихлорметана,
5,3%). Т.пл. 140-144°C; f,p -67,6°раствор промывают 5%-ным раствором
(,36; диметилформамид); ТСХ: сили-KI, (2-20 мл), затем водой (2к
кагель 60 F 254, элюент - н-бутанол: :20 мл), сушат на сульфате натри
метанолгвода 4:2:2; ,70.и выпаривают.
Вычислено, %: С 64,04; Н 5,66; Продукт очищают хроматографией на
N 7,86.колонне, сначала на 120 г силикагел
С,, H gO Njсмесью дихлорметан - этилацетат в отНайдено , %: С 63,91; Н 5,70; Nношении 6:4, затем на 45 г силикате7 ,83.л 6 смесью дихлорметан - ацетон в
Пример 20. 9-(о.;,3-В-Глюкопи-отношении 8:2.
ранозил-амино)-2-метилакридин.Получают 31 мг (2,6%)об-аномера
400 мг 9-(2,3,4,6-тетра-0-аце-(твердое стекловидное вещество);
тил-б/,|3-В-глюкопиранозил-амино)-2-Wu +28,l° (, хлороформ); ТСХ:
метилакридина раствор ют в 40 мл аб-силикагель 60 F 254, элюент - дихлорсолютного метанола. В раствор добав-метан - ацетон 8:2, ,64.
л ют 4 мг метилата натри . РастворВычислено, %: С 53,73; Н 4,51;
оставл ют на ночь и затем нейтрализу-N 4,64; Вг 13,23.
ют ионообменной смолой-амберлитомС ,Н О N, Вг
IR 120 () .После фильтровани вьша-Найдено, %: С 53,90: Н 4,60;
ривают до 8 мл. Добавлением 4 N 4,59; Вг 13,00. этилацетата и 40 мл простого эфира
продукт осаждают, отфильтровываютПодучают также 161 мг (15,0%)
и очищают растиранием сначала с 10 мла аномера (стекловидное твердое вещеэтилацетата и затем 240.мл простого ство), -6,8° (,47, хлороf P -форм ); ТСХ: какod-аномер, ,52.
Получают 212 мг (77,1%) продуктаВычислено, %: С 53,73; Н 4,51;
в виде желтого порошка. +21,4N 4,64; Вг 13,24.
(,75, диметилформамид); ТСХ.: сили-С, Н27 О,
Найдено, %: С 53,73; Н 4,47; N 4,70; Вг 13,36.
П р и м е р 22. 9(2,3,4,6-Тетра-0- ацетил-с,|5-В-глюкопиранозил-амино)- акридин.
К 971 мг (5-10 моль) 9-амино-ак- ридина добавл ют 100 мл бензола и 100 мл нитрометана. Затем при атмосферном давлении выпаривают половину растворител . Остаток охлаждают до и смешивают с 18 мг (5 10 моль) HgBr, 1516 мг (6 10 моль) Hg(CN) и 2467 мг (6-10 моль) ацетобромглю- козы. Реакционную смесь .перемешивают при 60°С 36 ч. После 24-го часа добавл ют 632 мг (2,5-10 моль) HgCCN) 10 моль) ацетобромВыход 56 мг (77,6%); т. разл. 170°С; Ир +41,9° (,41, диметил- формамид); ТСХ: DC-Alurolle, силика- g гель 60 F 254, изделие 5562, Мерк, элюент - н-бутанол, метанол и вода в отношении 4:2:1; ,79.
Вычислено, %: С 52,43; Н 4,40; N 6,44; Вг 18,36.
10
C,,H,,0,N,Br
N
Найдено, %: С 52,81; Н 4,31; 6,29; Вг 18,11.
П р и м е р 24. 9-Амино-2,7-ди- (В-D-глюкопиранозил-амино)-акридин- 15 гидрохлорид.
50 мг 2,7,9-триамино-акридина и 200 мг D-глюкозы-моногидрата кип т т в смеси растворителей (30 мл), приготовленной из ацетона и воды в оти 1028 мг (2,5 глюкозы.
После охлаждени производ т фильт- 20.ношении 9:1, при посто нном переме- рование и остаток промывают дихлор- шивании в течение 10 мин. Затем дометаном (420 мл). Соединенные фильтраты выпаривают. Остаток раствор ют в 200 мл дихлорметана, раствор промывают сначала 5%-ным раствором KI, ( мл), затем вода ( мл) и после сушки на сульфате натри выпаривают . Продукт очищают на 150 г си- ликагел смесью дихлорметана и этил- ацетата в отношении 6:4 хроматографией на колонне.
Получают 660 мг (25,2%) твердой пены; Ир +16,6° (,79, хлороформ ); ТСХ: силикагель 60 F 254, элюент - дихлорметан: этиЛацетат 6:4 ,22.
С 61,83; Н
Вычислено,
N 5,34.
Найдено, %:
5,35.
5,38;
С 61,70; Н 5,44; N
700 мг 2,9-диамино-7-нитро-акриди- на и 700 мг D-глюкозы-моногидрата
П р. и м е р 23. 2-Бром-9-01-D-глюкопиранозил-амино ) -акридин.
100 мг 2-бром-9-(2,3,4,6-тетра-0- 45 кип т т в 30 мл смеси ацетона и воды ацетш1-/ -В-глюкопиранозил-амино)-ак- (9:1) при перемешивании в течение
10 мин. После добавлени 3 капель 2 н. сол ной кислоты кип т т смесь
ридина раствор ют в 20 мл абсолютного метанола. Раствор смешивают с 2 мг метилата натри . Смесь оставл ют на ночь, затем нейтрализуют ионообменной 50 Остаток раствор ют в 15 мл кип щей смолой - амберлитом 1 Р 120 (Н-форма), воды и продукт снова осаждают при фильтруют и выпаривают приблизительно до 3 мл. Добавл ют З.мл этилацета- та и 18 мл простого эфира, выпадает осадок. Последний фильтруют и осно- §5 вательно растирают .сначала с 5 мл этилацетата, затем с мл простого эфира. Продукт представл ет желтый порошок.
еще 10 мин и затем отдел ют осадок.
помощи 100 мл ацетона. Сырой продукт содержит еще немного глюкозы и исходного вещества и поэтому ею еще два раза переосаждают.
Получают 152 мг хроматографически однородного аморфного красно-бурого конечного продукта; т.пл. вьш1е 220 С ( разл.);И -229,3° (,10; димеВыход 56 мг (77,6%); т. разл. 170°С; Ир +41,9° (,41, диметил- формамид); ТСХ: DC-Alurolle, силика- гель 60 F 254, изделие 5562, Мерк, элюент - н-бутанол, метанол и вода в отношении 4:2:1; ,79.
Вычислено, %: С 52,43; Н 4,40; N 6,44; Вг 18,36.
C,,H,,0,N,Br
N
Найдено, %: С 52,81; Н 4,31; 6,29; Вг 18,11.
П р и м е р 24. 9-Амино-2,7-ди- (В-D-глюкопиранозил-амино)-акридин- гидрохлорид.
50 мг 2,7,9-триамино-акридина и 200 мг D-глюкозы-моногидрата кип т т в смеси растворителей (30 мл), приготовленной из ацетона и воды в отбавл ют 3 капли 2 н. сол ной кислоты и кип т т 10 мин. Осажденный продукт отдел ют декантированием, затем 25 раствор ют в 2 мл воды и снова осаждают ацетоном. Переосаждение повтор етс еще 2 раза.
Получают 45 мг желтовато-коричневого аморфного вещества; .т.пл. 210 С (разл.); Ип -59,3° (,35, вода); ТСХ: силикагель 60 F 254, растворитель ацетон и 25%-ный раствор Шз в отношении 7:3, ,08.
.Вычислено, %: С 51,33; Н 5,58; N 9,58.
30
35
,,0, (ММ 585,01)
N
0
Найдено, %: С 51,88; Н 5,62; 9,45.
П р и м е р 25. 9-AMHHo-2-((i,|3-D- глюкопиранозил-амино)-7-нитроакри- дингидрохлорид.
700 мг 2,9-диамино-7-нитро-акриди- на и 700 мг D-глюкозы-моногидрата
Остаток раствор ют в 15 мл кип щей воды и продукт снова осаждают при
еще 10 мин и затем отдел ют осадок.
Остаток раствор ют в 15 мл кип щей воды и продукт снова осаждают при
помощи 100 мл ацетона. Сырой продукт содержит еще немного глюкозы и исходного вещества и поэтому ею еще два раза переосаждают.
Получают 152 мг хроматографически однородного аморфного красно-бурого конечного продукта; т.пл. вьш1е 220 С; (разл.);И -229,3° (,10; диме17
тилформамид); ТСХ: силика ацетон и 25%-ный раствор шении 7:3; ,52.
Вычислено, %: С 50,39 Н 4,57, N 12,37.
C,q Н, (ММ 452„85)
Найдено, %: С 50,50; Н 4,55; N 12,20.
Фармакологические исследовани .
Противоопухолевые свойства амино- акридин-Ы-глюкозидов.
Дл опытов в пробирке примен ли выделенную из мьшей вызванную метил- хлорантреном клеточную линию фибро- саркомы-А (Ph. Me, SI-, недифферен- ци1зованна полиморфна сильно злока- :чественна опухоль).
Исследуемые соединени раствор ли в питательной среде РМ 1 1640 :(0% тел чьей сьшоротки, 0,63 мг/мл глута мина, 0,1 мг/мл гентамицина и 5 2-меркаптоэтанола) . Растворы , содержащие I мг/мл активного вещества , фильтровали до стерильного состо ни . Из этих штаммовых растворов готовили серии разведени от 50,00 до 0,024 мг/мл.
Опыты производили при услови х стерильной тканевой культуры в сосудах ,которые имеют 96 углублений, в первый р д последних вводили растворы с концентрацией 0,05 мг/мл. В каж0 ,781 1,563 6,25
0 ,781 1,563 6,25
0 ,1950,3901,563
0 ,195 0,390 1,563
45
18 дое углубление вносили 3-10 клетки
(жизнеспособное количество клеток).. На 3-й день, т.е. к концу периода экспоненциального увеличени числа клеток, клетки подсчитывали в камере Бюркёра (в контрольных сосудах к этому моменту количество клеток увели и- лось приблизительно в дес ть раз).
Тормоз пщми рост считали такие разведени , при которых по прошествии 3 дней выживало менее 80% содержащихс в контрольных сосудах клеток.
В каждой серии разведени можно было наблюдать токсическую концентрацию (ни одной живой клетки), затем концентрацию, при которой по вл лось торможение роста (менее 80% контрольных - торможение), и при самых силь- ньЕх разведени х - нейтральную концентрацию , при которой нельз быпо установить никакой разницы с контрольными. Эти концентрации вл ютс различными Дл каждого из исследованных соеди- нений, но все соединени показьшают хорошее тормоз щее опухоль действие.
Результаты эксперимента приведены в табл. I.
Введение одного или нескольких са- харных остатков благопри тно вли ет на токсичность соединений.
Результаты измерений токсичности осуществленные на CFLP-мьшах (самках) представлены в табл. 2.
Т а б л и ц а 1
19
3-(р-D-Глюкопиранозил- амино ) -6- («i -L-рамнопира3-
амино ) -6- («i -L-рамнопиранозил-амино )-10-метилакридин-НС
3,6-Ди- ((jt-L-рамнопирано- зил-амино)-1O-N-метилак- ридинхлорид
3,6-Ди- (oi-L-галактопира- нозил-амино)-1O-N-метил- акридинхлоРИД
3,6-Ди-(й-лактозил-ами- но)-10-метилакридинхлоРИД
3,6-Диамино- акридин
3,6-Диаминоакридин-диглюкозид
3,6-Диамино- -10-метилак- ридин
3,6-Диамино- -10-метилак- ридин-диглю- козид
Составитель Ю. Белоусов Редактор Л. Веселовска Техред Л.Сердюкова Корректор Н, Король
.л .«.«,«.,.«.« м-«.«.«.«.«.-«.« .«..«-...«.«--«-«- «.««-м-.«- «--«--.- --.«----. -«----------- ---- -«- -«-«Заказ 4935/57Тираж 347Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
134604520
Продолжение табл.1
12,5025,00
3,12525,00
0,3901,563
12,5025,00 блица2
84
65
280
87
60
14
210
37
Claims (1)
- Исследуемые соединения растворяли в питательной среде PM 1 1640 (10% телячьей сыворотки, 0,63 мг/мл глутамина, 0,1 мг/мл гентамицина и 5* к 1 Осмоль 2-меркаптоэтанола) . Растворы, содержащие 1 мг/мл активного вещества, фильтровали до стерильного состояния. Из этих штаммовых растворов готовили серии разведения от 50,00 до 0,024 мг/мл.Опыты производили при условиях стерильной тканевой культуры в сосудах,которые имеют 96 углублений, в первый ряд последних вводили растворы с концентрацией 0,05' мг/мл. В каждое углубление вносили 3·103 клетки (жизнеспособное количество клеток).. На 3-й день, т.е,. к концу периода экспоненциального увеличения числа ° клеток, клетки подсчитывали в камере Бюркёра (в контрольных сосудах к этому моменту количество клеток увеличилось приблизительно в десять раз)..jQ Тормозящими рост считали такие разведения, при которых по прошествии 3 дней выживало менее 80% содержащихся в контрольных сосудах клеток. В каждой серии разведения можно 15 было наблюдать токсическую концентрацию (ни одной живой клетки), затем концентрацию, при которой появлялось торможение роста (менее 80% контрольных - торможение), и при самых силь2Q ных разведениях - нейтральную концентрацию, при которой нельзя было установить никакой разницы с контрольными. Эти концентрации являются различными для каждого из исследованных соеди25 нений, но все соединения показывают хорошее тормозящее опухоль действие. Результаты эксперимента приведены в табл. I.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU81474A HU186383B (en) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1346045A3 true SU1346045A3 (ru) | 1987-10-15 |
Family
ID=10949743
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823396152A SU1346045A3 (ru) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Способ получени производных аминоакридин- @ , @ -(D)- и (L)-N-гликозидов или их сол но-кислых солей |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4462993A (ru) |
JP (1) | JPS57197296A (ru) |
KR (1) | KR850001937B1 (ru) |
AT (1) | AT380481B (ru) |
AU (1) | AU554994B2 (ru) |
BE (1) | BE892293A (ru) |
CH (1) | CH649560A5 (ru) |
DD (1) | DD202033A5 (ru) |
DE (1) | DE3207021A1 (ru) |
DK (1) | DK87682A (ru) |
ES (1) | ES8303446A1 (ru) |
FI (1) | FI72524C (ru) |
FR (1) | FR2500837B1 (ru) |
GB (1) | GB2096135B (ru) |
HU (1) | HU186383B (ru) |
IL (1) | IL65093A (ru) |
IN (1) | IN156122B (ru) |
IT (1) | IT1219970B (ru) |
NL (1) | NL8200791A (ru) |
NZ (1) | NZ199851A (ru) |
PH (1) | PH20206A (ru) |
PL (1) | PL136298B1 (ru) |
RO (1) | RO82961B (ru) |
SE (1) | SE457450B (ru) |
SU (1) | SU1346045A3 (ru) |
YU (1) | YU44673B (ru) |
ZA (1) | ZA821293B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU188856B (en) * | 1983-03-23 | 1986-05-28 | Biogal Gyogyszergyar,Hu | Compositions for the regulation of plant growth and development comprising 3,6-diamino-acridine-n-glycoside-derivative as active substance |
HU203896B (en) * | 1988-10-26 | 1991-10-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing glycosides of aromatic amines |
US5472582A (en) * | 1993-04-23 | 1995-12-05 | Astromed Limited | Analysis of carbohydrates using 2-aminoacridone |
FR2704856B1 (fr) * | 1993-05-04 | 1995-08-04 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine. |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1008625A (en) * | 1963-12-09 | 1965-11-03 | Farmaceutyczna Spoldzielnia Pr | Ascorbic acid derivative |
DE1620473C3 (de) * | 1964-05-25 | 1980-03-20 | Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne Polfa Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard Gdanski (Polen) | Verfahren zur Herstellung von 1 -Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridin-dihydrochlorid |
PL106752B1 (pl) * | 1976-02-25 | 1980-01-31 | Politechnika Gdanska | Sposob otrzymywania nowych 1-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyn lub ich soli |
PL101032B1 (pl) * | 1976-04-06 | 1978-11-30 | Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli | |
US4314061A (en) * | 1979-10-31 | 1982-02-02 | Murdock Keith C | Certain 3,6-bis-(heteroaminoalkoxy) acridines |
US4335244A (en) * | 1979-11-30 | 1982-06-15 | Bristol-Myers Company | Monolactate salts of 4'-(9-acridinylamino)methanesulfon-m-anisidide |
US4322424A (en) * | 1980-01-24 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same |
-
1981
- 1981-02-27 HU HU81474A patent/HU186383B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-23 IL IL65093A patent/IL65093A/xx unknown
- 1982-02-25 CH CH1172/82A patent/CH649560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 GB GB8205621A patent/GB2096135B/en not_active Expired
- 1982-02-25 FI FI820650A patent/FI72524C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 IN IN219/CAL/82A patent/IN156122B/en unknown
- 1982-02-26 BE BE1/010436A patent/BE892293A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 IT IT19887/82A patent/IT1219970B/it active
- 1982-02-26 NL NL8200791A patent/NL8200791A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-02-26 DD DD82237735A patent/DD202033A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 DE DE19823207021 patent/DE3207021A1/de active Granted
- 1982-02-26 AU AU80933/82A patent/AU554994B2/en not_active Ceased
- 1982-02-26 FR FR8203227A patent/FR2500837B1/fr not_active Expired
- 1982-02-26 JP JP57030484A patent/JPS57197296A/ja active Pending
- 1982-02-26 SU SU823396152A patent/SU1346045A3/ru active
- 1982-02-26 ZA ZA821293A patent/ZA821293B/xx unknown
- 1982-02-26 AT AT0073382A patent/AT380481B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 SE SE8201229A patent/SE457450B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 ES ES509958A patent/ES8303446A1/es not_active Expired
- 1982-02-26 YU YU435/82A patent/YU44673B/xx unknown
- 1982-02-26 NZ NZ199851A patent/NZ199851A/en unknown
- 1982-02-26 DK DK87682A patent/DK87682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-26 PL PL1982235248A patent/PL136298B1/pl unknown
- 1982-02-27 RO RO106761A patent/RO82961B/ro unknown
- 1982-03-01 PH PH26930A patent/PH20206A/en unknown
- 1982-03-01 US US06/353,388 patent/US4462993A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-16 KR KR8201121A patent/KR850001937B1/ko active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Kuhu R., Chem.Ber., , 1765, 1935. Ibid 69, 1745 (1940). Nanusi P ;. Nature m, 475, 1953. Frerejacque, M. , Compt. Rend., 202. 1190, 1936. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Morvan et al. | α-DNA I. Synthesis, characterization by high field 1H-NMR, and base-pairing properties of the unnatural hexadeoxyribonudeotide α-[d (CpCpTpTpCpC)] with its complement β-[d (GpGpApApGpG)] | |
EP0286028B1 (de) | Desaza-purin-nucleosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Nucleinsäure-Sequenzierung sowie als antivirale Mittel | |
CZ287304B6 (cs) | Indolpyrrolkarbazolové deriváty | |
RU2243230C2 (ru) | Макролиды и фармацевтический состав на их основе | |
PT92034B (pt) | Processo para a preparacao de conjugados de sacaridos inibidores de tumores e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
SU1346045A3 (ru) | Способ получени производных аминоакридин- @ , @ -(D)- и (L)-N-гликозидов или их сол но-кислых солей | |
EP0057548A2 (en) | 7-Beta-D-arabinofuranosyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine-4-amine 5'-phosphate compounds useful as antiviral agents, pharmaceutical compositions containing the compounds, and processes for producing the compounds | |
US5212161A (en) | Derivatives of 2'-deoxyuridine substituted in the 5-,3'-or 5'-position by α-aminacyl groups, process for their preparation and drugs in which they are present | |
US4794174A (en) | 5'deoxy-5'-substituted adenosines | |
US5532218A (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
Tong et al. | Synthesis of new 2', 3'-dideoxy-2', 3'-α-fused-heterocyclic uridines, & some 2', 3'-ene-2'-substituted uridines from easily accessible 2', 3'-ene-3'phenylselenonyl uridine | |
WO2000056267A2 (en) | Methods and compositions for the manufacture of c-3' and c-4' anthracycline antibiotics | |
Lubineau et al. | First synthesis of the 3′-sulfated Lewisa pentasaccharide, the most potent human E-selectin ligand so far | |
Lin et al. | Antineoplastic agents. 1. Synthesis and antineoplastic activities of chloroethyl-and methylnitrosourea analogs of thymidine | |
WO1989005817A1 (en) | Antitumor 6-sulfenamide, 6-sulfinamide and 6-sulfonamide purines, purine nucleosides, purine nucleotides and related compounds | |
EP0173462B1 (en) | Ellipticine derivative and production process thereof | |
Ferrer et al. | Preparation of Oligonucleotides Containing 5-Bromouracil and 5-Methylcytidine. | |
US5510469A (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines | |
Seela et al. | Synthesis and properties of conformationally locked 1, 3‐bisalkyl‐7‐deazaxanthine 2′‐deoxy‐d‐ribofuranosides | |
Cristalli et al. | 3, 7-Dideazapurine nucleosides. Synthesis and antitumor activity of 1-deazatubercidin and 2-chloro-2'-deoxy-3, 7-dideazaadenosine | |
CN116120291B (zh) | 吲唑类化合物及其制备方法和应用 | |
US4439604A (en) | 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production | |
Nogueras et al. | Reaction of 4, 5‐diamino, 5‐amino‐4‐glucosylamino and 4‐amino‐5‐glucosylaminopyrimidines with nitrous acid. synthesis, anticancer and anti‐aids activities of 8‐azapurines | |
RU2255089C1 (ru) | Производные гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов, обладающие цитотоксической и противоопухолевой активностью | |
Groziak et al. | Definitive Solution Structures for the 6-Formylated Versions of 1-(βD-Ribofuranosyl)-, 1-(2′-Deoxy-β-D-Ribofuranosyl)-, and 1-β-D-Arabinofuranosyluracil, and of Thymidine |