DD202033A5

DD202033A5 - Verfahren zur herstellung von neuen amino-acridin-alpha, beta-(d)- oder -(l)-n-glycosid-derivaten

Info

Publication number: DD202033A5
Application number: DD82237735A
Authority: DD
Inventors: Antal Kovacs; Andras Liptak; Pal Nanasi; Lorant Janossy; Istvan Csernus; Janos Erdei; Istvan Kaszab; Kalman Polya; Andras Neszmelyi
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1981-02-27
Filing date: 1982-02-26
Publication date: 1983-08-24
Also published as: ATA73382A; PL136298B1; YU43582A; IT1219970B; DE3207021C2; AU8093382A; SE457450B; CH649560A5; KR830009137A; IL65093A; HU186383B; AT380481B; GB2096135B; IT8219887A0; GB2096135A; BE892293A; RO82961A; DE3207021A1; FR2500837B1; IN156122B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoacridin-alpha, beta-(D)- und -(L)-N-glycosid-Derivaten der Formel I, die sich gegenueber bekannten Aminoacridinen durch eine geringere Toxiditaet, groessere Stabilitaet und bessere Vertraeglichkeit auszeichnen und somit wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. In Formel I bedeuten n: 0,1; p: 1, 2, 3; A: Anion, vorzugsweise Halogen, R Wasserstoff oder -N-R hoch 1 -R hoch 2 mit R hoch 1 = H oder Methyl und R hoch 2 = H oder Zuckerrest und X -N-R hoch 1 -R hoch 2 H, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano carbomethoxy, Carbamoyl, Phenyl oder Alkylphenyl, wobei von R und den beiden X wenigstens ein Substituent -N-R hoch 1 -Zuckerrest ist und R hoch 3 H oder Alkyl bedeutet. Beispielsweise wird 3,6-Di-(beta-D-glucopyranosyl-amino-acridin hergestellt, indem man D-Glucose-monohydrat und 3,6-Diaminoacridinhydrochlorid in einem Gemisch aus Aceton und Wasser suspendiert und mit Salzsaeure versetzt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoacridin-^, ß~(D)~ oder -(L)-!Sl-glycosid-Derivaten und deren Salzen. Die neuen Verbindungen entsprechen aer allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) steht, in der R für Wasserstoff oder Methylgruppe und

R für Wasserstoff oder, einen Zuckerrest steht,

und die beiden Substituenten

X gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) oder'für ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen,, für eine Nitro™, Cyano™, Carbomethoxy·-, Carbamoyl", Phenyl- oder (C₁ ^. ₄)-Alkylphenylgruppe stehen,

mit der Einschränkung., daß von den Sub.stituenten R₁ X und X

wenigstens einer für die Gruppe der Formel (II) mit R =

Zuckerrest steht, und

R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

— 2

•In der allgemeinen Formel I bedeuteten ferner;.

A: ein Anion, vorzugsweise Halogen,

η; 0 oder 1, ··

ρ': I₁ 2 oder 3.«, ' - ...

Die in der Gruppe (II) möglichen Zuckerreste sind folgende D-Glucosyl-, D-Galactosyl-, D-Mannosyl-, ^-Xylosyl™, D- und L~Arabinosyl~, D-Ribosyl~, ö-Desoxy-D-glucosyl-, 6-Des oxy~D~galactosyl~ , L-Ramnosyl-, 2-Desoxa-D-arabinosyl-, 2-Acetamido~2-desoxy-D"-glyGOsyi-_ä Daunosaminyl-, Maltosyl™ Cellobiosyl-, Lactosyl~_t, Genciobiosyl- oder Laminaribiozyl

Aus der Fachliteratur ist bekannt, daß die wichtigsten und interessantesten Acridin-Derivate die Aminoacridine sind» Die Aufmerksamkeit, die den Aminoacridinen gewidmet wird, ist nicht nur darauf zurückzuführen, daß säe ein breiteres Spektrum physikalischer und chemischer Eigenschaften zeigen als jede andere Acridingruppe, sondern auch darauf, daß die meisten der Acridinarzneimittei und -farbstoffe,zu dieser Gruppe gehören (A₄, Albert, The Acridines, 2nd Edn. Arnold, London; Acheson, "k.M. (ed.) /1973/, ACRIDlMES 2nd edn., 3, Wiley et Sons In=C₄, Mew York; A.' Albert: Selective Toxicity, 5th Edn, Chapman and HaIl₃ London 1973; Α.. IMasim and Τ« Brychy: Genetic-Effects^rof Acridine Compounds, Mutation Research.55, 261-288 /1979/; Quinacridine and Other Acrindines in Antibiotics VoI«III, 203-233, Springer-Verlag Berlin) „ ".. :_;·- ^v ^ . : ^ .

Bekannt sind zum Beispiel die beiden Aminoacridine Proflavin (3 ,6-Diamino~acridin) und Acriflavin (3 ,6-Diamino-lO-methyi- -acridiri; 10-Methylproflavin), die eine gewisse antimikro-r . bielle IVirkung zeigen,..'. '

- 3

Aus der GS-PS 1 093 847 sind l-Nitro-9-dialkylaminoalkyl- -acridine bekannt« Sie werden durch Kondensation des 1-Nitro~9-»chlor~acridins mit dem entsprechenden Dialkylatninoalkylaniin hergestellt,- Auch aus der GB-PS 1 528 723 und der US-PS 4 150 231 sind in 9-Stellung substituierte Aminoacridine mit pharmakologischer Wirkung bekannt«

Die aus dieser Literatur bekannten Verbindungen sind toxisch und instabil, im wäßrigen Medium zersetzen sie sich zu dem biologisch inaktiven 1-Nitroacridon. Nachteilig ist ferner, daß die Lösungen der Verbindungen einen pH-Wert um etwa aufweisens was bei Verabreichung als Injektion an der Einstichstelle Entzündungen hervorrufen kann«, Die Verbindungen haben ferner auch auf den Verdauungskanal negative Wirkungen, zum Beispiel Ekel und Erbrechen.

Ziel der ,Erfindung war es, pharmakologisch wirksame Aminoacridine "zu finden, deren Eigenschaften günstiger sind» Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neuen Aminoacridin-glycoside der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben und durch den Einbau der Zuckergruppe in das Molekül hinsichtlich der Eigenschaften völlig von den Ausgangsverbindungen abweichen«

Zur Herstellung von" N-Glycosiden sind aus der Literatur zahlreiche Verfahren bekannt, Es zeigte sich jedoch, daß keines der bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) geeignet ist. Gemäß der Schmelzraethode von WEYGAMD (F. Weygand: Chera. Bsr, 72, 1663 /1939/; 73, 1239 /1940/) sowie der KOENIGS-KNORR-Reaktion (W. KOenigs, E. Knorr: ehern» Ber. 34, 957 /1901/) waren.dia Verbindungen überhaupt nicht erhältlich. Nach der Methode von PIGMAN (L* Rosen, D.W., Woods. W, Pigraan: 3. Org. Chern, 22, 1727/1957/) verlief die Reaktion außer™

4 »

ordentlich langsam, und die übrigen aus der Literatur bekannten Verfahren (z.B. R. Kuhn, Chern« Ber. 68,"1765 */l935/; 69, 1745 /1940/; R. ßognar, Ρ,/Nänäsi: Nature 171, 475 /1953/· M. Frereiacque, Cim.pt. Rend* 202, 1190 /1936/} lieferten Reaktionsgemische; mit unerwünschten Nebenprodukten, was die loslierung des Glycosids erschwerte und die Ausbeute sehr verschlechterte»

Die Aminoacridin- cO _fß-(D)- oder -)L)-N-glcosid-Derivate

( ' der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R, R und X die gleiche wie oben ist, werden erfindungsgemäß hergestellt , indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin

Z für eine Amino-, Methylamine»-- oder Dimethylaminogruppe oder für Wasserstoff steht, die Bedeutung von η , ρ, R die gleiche wie oben ist und die beiden

Substituenten -..'"' " '

Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe, oder für eint Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis ^'Kohlenstoffatomen/ für eine Nitro-, ^v—' ; Gyano«, Carbomethoxy«-, Carbämoyl-, Phenyl- oder

(C₁ ... _A)-Alkylphenylgruppe stehen, -

mit der Einschränkung, daß von den Substituenten Z₁'Y und Y wenigstens einer eine freie oder monosubstituierte Amino-' / · /gruppe bedeutet., oder deren Säureadditionssalze in einem Wasser enthaltenden polaren Lösungsmittel mit Hexosen, . ' Pentosen, Desoxy-, Desoxyamino-, N-Acetyl-hexosen, -pentosen und/oder' .N-methylierten Aminozuckern umsetzt, das Reaktionsprodukt isoliert., gewünschtenfalls den Zuckerrest acetyliert, gewünschtenfalls die Mono-, Di- und Triglycoside voneinander trennt, gewünschtenfalls die Monoglycoside

auf die beschriebene ,Waise zu Di- oder ιriglycosiden umsetzt und aus den erhaltenen Verbindungen der allgemein; Formel (I) gewünschtenfalls Salze bildete

Es ist überraschend, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit etwa 90 %iger Ausbeute auf die obige ' Weise herstellen lassen, nachdem sämtliche bekannten GIycosidhers'tellungsverfahren zu keinem Erfolg führten. Deswegen muß das beschriebene·'.Verfahren , welches einfach und wirtschaftlich ist und zur Herstellung von Glycosiden bisher noch nicht angewendet wurde, als neu und chemisch eigen artig bezeichnet werden» Überraschend ist ferner, daß sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren auch gleichzeitig verschiedene Zuckerreste in das Äcridin-Molekül einbringen lassen»

Es ist zweckmäßig, die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators vorzunehmen« Als saurer Katalysator ist zum Beispiel Salzsäure geeignet. Die Umsetzung wird im aligemeinen bei 20 bis 95°C vorgenommen«, Als Reaktionsmedium hat sich wasserhaltiges Aceton als besonders geeignet erwiesen«

Die Reaktionsprodukte werden in an sich bekannter Weise abgetrennt und gereinigt» Zur Reinigung werden die Produkte gewaschen, gewünschtenfalls umkristallisiert oder auch einer Säulenchromatographie unterzogen. Zur Chromatographie verwandet man bevorzugt Kieseigel und eluiert mit einem Gemisch aus Aceton und Ammoniak,,

Der Einbau der Zuckergruppe in das Aminoacridin-Molekül verändert dessen Eigensschaf ten in unvorhergesehener Weis© = So sind zum Beispiel 3,6-Dianiino~acridin und 3 ,6-Diamin'o- srlO-methyl-acridin in Konzentrationen von 50 ,ug/ml gegen Mikroorganismen (Bacillus subtilis, Salmonelle typhy-raurium

-..'...- Proteus vulgaris, Escherichia coli, Shigella flexneri usw.) wirksam, während das Diglucosid des 3 ,6-Diamino-acridins auch in Konsentrationen von 500 ,ug/ml gegen die genannten Mikroorganismen -wirkungslos ist. Umgekehrt sind die Aminoacridine gegen Pilze wirkungslos, während das Diglucosid des 3,6 Diamino-lQ-methyl-acridins zum Beispiel gegen Aspergillus funigatus und Aspergillus niger wirksam ist«

Wie aus der Literatur bekannt ist. Wird das Wachstum des Ehrlich ascites tumor durch 3 _f6-Diarano™10-methyl-acridin~- gehemmt (Scbümelfelder et al,, Z. Krebsforsch.'63, 129 ("--'" ) /1959/). Das Diglycosid dieser Verbindung hemmt nicht nur die Entwicklung des Ehrlich-Rumors, sondern verhindert sogar seine Ausbildung (Versuchstiere: Mäuse und Ratten) und weicht außerdem insofern positiv von der Ausgangsverbindung ab, als daß das Diglucosid in entsprechender Dosis (6/25 mg/kg - 12,5 mg/kg i_#p.j[ den Zustand des Tieres auch konditionell verbessert, d*h» den Krebs zurückdrängt, '

• · Durch den Einbau einer oder mehrerer Zuckerreste wird auch . die Toxizität der Verbindungen günstig beeinflußt» Die Ergebnisse von an GFLP-Mäusen (weiblich) vorgenommenen Toxizitätsrnessungen (Lichtfield, 3_eT. und Wilcoxon F»: D-s- Pharmacol. 95, 99 /1949/) sind in der folgenden Tabelle zusam- ·.;.' ^; mengefaßt. . . . V. _ "'·'., _/( „\ ' ' ... : ·. ,' , . ^ldkq (mg/kg)

3jö-Diaraino-acridin _: .84 . 65

3,e-Diamino-acridin-diglucosid 280 87

.3_f6™Diamino-10~methyl~acridin 60 "14

3 ,6~biamino-lO~aiethyl-acridin-

. ^;y ; : .-.diglucosid " ' ;'^:' s 210 : 37

Schließlich: ist aus der Literatur bekannt, daß die Acridinverbindungen Akriflavin und Proflavin im Zweiten WeItkreid zum Desinfizieren von Wunden benutzt wurden (Hawking,

. ' . . ' . · ' ' . ' _ "7 —

F.: Lancet 1_, 710 /1943/; Ungar 3„ und Robinson, FoA,: O, Pharmacol. Ξχρ* Ther. 80, 217 /1944/; Albert Α.: The Acridines, 2nd Edn. Arnold ,'"London /1966/)» Wie sich jedoch hsrsuGStsllts , verzöoerten H"ie Verhiπdünneη öse Hellen der Wunden und verursachten auch Gawebenekrosen , Die Diglucoside der genannten Verbindungen verursachten jedoch (Versuch mit weiblichen^ CFY--Ratten) keinerlei organellum-spezifischen Gewebeveränderungen. Die Verbindungen wurden i.p_e verabreicht» In den Geweben eier Nachkommen der behandelten Ratten ließ sich weder makroskopisch noch mikroskopisch (UEOL OEM 100 B Elektronenmikroskop) eine or» ganellumspezifische Veränderung nachweisen« Daraus kann geschlossen werden, daß die Verbindungen keine teratogene Wirkung haben*

Aus der Literatur ist auch bekannt, daß die Verbindungen Proflavin und Akriflavin bei gewissen Objekten Mutationen hervorrufen können« Wie mit dem Test von P* Mollet und L Szabad (Mutation Research 51, 293-296 /1978/) an Oroso™ phila melanogaster festgestellt werden konnte, haben die erfindungsgemäß hergestellten Glycoside keine mutagene Wirkung»

Wie aus den obigen Ausführungen ersichtlich, sind die neuen Acridin-glycoside frei von den vorgenannten unangenehmen Eigenschaften, die für die keine Zuckerreste aufweisenden Ausgangsverbindungen charakteristisch sind«. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind infolge ihrer Antige-.schwulstwirkung als Therapeutikum gegen Geschvvuls'terkrankungen geeignet«

Ein Versuch mit dem Ehrlich-Carcinom wurde mit je 50 Mäusen als Versuchs- und als Kontrollgruppe durchgeführt. Die Tie-'re wurden mit je 5x10 Zellen des Ascites-Tumers nach Ehrlich intraperitonal infiziert«, Am ersten, zweiten und dritten

- 8 - 4.O / ί 0Ό L·

Tag nach der Infektion wurde die Hälfte der Mäuse mit 12*5 rag/kg.d lO-Hethylproflavin-diglucosid behandelt» Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt»

Veränderung des Körper- Überlebenszeit gewichtes in g am durchschn, (d)

21» Tag _γ

~ " 13,2 + 2,6 ¹^

	7«	1 :	12.	O
Kontrolle	+- ;8_f.	2	+ -19,	O
behandelt	+ Γ,	+ 2,

' Am 40« lag lebten noch alle behandelten Tiere, die Beobachtung wurde abgebrochen»

3,6-Di-Sß-D~glucopyranosyl-amino)-acridin

In einem mit Rückflußkühler und Rührer ausgerüsteten Rundkolben von 3 Liter Volumen werden 66,0 g. (0,33 Mol) D-GIucose-monohydrat und 36_f9 g (0,15 Mol) 3,6-Diamino-aeridinhydrochlorid unter energischem Rügren in einem Gemisch aus 1350 ml Aceton und 150 ml Wasser suspendiert. Die Suspen™ ; sion wird auf 45 C erwärmt und dann mit 10 nil konzentrierter

("".'· Salzsäure versetzt* Nach etwa 5™minütiaem Rühren wird die Lö«

v._/ · -. .. . . . "^J

sung klar, nach weiteren 2-5 Minu^ten beginnt sich das Produkt abzuschneiden« Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde '..' = lang in ein Eiswasserbad gestellt, danach wird der Niederschlag abgetrennt» Der Niederschlag wird in 250 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 2 Liter Aceton verrührt. Der fiokkige Niederschlag wird abgetrennt, zuerst mit 200 ml Äthyl- acetat, dann mit 100 ral Äther gewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet. Dieser Prozeß wird noch zweimal, wieder- ;. holt." 70,0 g (87,5 %) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 190 bis 195°C; /></7_η= -.145,8° (c = 0,75, Dimethylformamid).

^s 4 ό / / ο

TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck) und als Laufmittel Aceton und Ammoniumhydroxyd im Verhältnis 65:35 - R_f = 0,4.1»

Analyse für C₂₅I^₁O₁₀N₃(M = 533,27)

Berechnet:' C 56.26 % H 5,86 % N 7,88 % gefunden: C 55,42 % H 5,69 % N S₅Ol %

3-Amino~6~ß~D~qlucopyraηosyl-amino-acridin

«upJiAii^Krfff^tilfCUOUH&al&Wii «*WJTTESii=n»<iütf IvnL'UTCV^VMiT'.fvraetfTazKSfl^'HttTJ'?' -f ρϊ'

Die gemäß Beispiel 1 vom Niederschlag abgetrennte flüssige Phase enthält neben nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und wenig Diglucosidauch das Monoglucosid„ Die Lösung wird im¹ Vakuum eingedampft. Von den erhaltenen 15 g Eindampfrückstand werden 3 g auf eine mit 300 g tvieselgel G gefüllte Säule von 7 cm Durchmesser und 25 cm Höhe aufgebracht und mit einem im Erhältnis 65:35 zubereiteten Gemisch aus Aceton und Ammoniumhydroxyd eluiert. Es werden Fraktionen zu je 10 ml aufgefangen, deren Zusammensetzung dünnschicht™ chromatographisch kontrolliert wird. Dazur wird das gleiche Lösungsmittelgemisch verwendet wie für die Säulenchromatographie* Die das Monoglycosid enthaltenden Fraktionen werden vereinigt· und. im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml^Äthylacetat verarbeitet und dann filtriert.

Ausbeute: 1,25 g; Schmelzpunkt/ 190⁰C; £öü,7_n ~ ~ 95,3° (c = Ο,.55, Dimethylformamid)«.

TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art, 5562, Merck), Laufmittel: Aceton und Ammoniumhydroxyd im Verhältnis 65:35 - R_£ ~ 0,79,

Analyse für ^cio^H23°5^NV{^M " ^37l'#¹⁹) Berechnet: C 61,42 % H 5,70 % H 11,32 9^ gefunden: . C 60,95 % H 5_s60 % N 15,05 %.

10 -

xu

,?· zU\rÜ"B ^a2^SX2Rli ^{r 3}JlS.³ X-LrJLiB ·* 'IS.! "JLSiS ^- ^ HI

In einem mit Rückflußkühler und Rührer ausgerüsteten Rundkolben von 3 Liter Volumen, werden unter Rühren 60,-0 g (0,33 Mol) D-Galactose und 36,9 g (0,15.MoI) 3,6-Diamino~ acridin-hydrochlorid in einem Gemisch aus 1350 rnl Äthanol und 150 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren auf 70°C erwärmt und mit 7,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt* Die durch einen flockigen Niederschlag lang· C;] sam trübe werdende Lösung wird bei der angegebenen Temperatur noch 2 Stunden lang gerührt und dann für 16 Stunden in einen Kühlschrank (+ 4⁰C) gestellt«, Die flüssige Phase wird abgetrennt und der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst."Di© Lösung läßt man unter ständigem Rühren in 3 Liter /Äthanol einfließen,, das 5 % Wasser enthält» Der flockig ausfallende 'Niederschlag wird, abfiltriert und getrocknet» Der Vorgang wird auf die beschriebene Weise zweimal wiederholt«

. .. Ausbeute: 60,5 (75 ,6 %) ,. Schmelzpunkt: 200⁰C , /j?Q7_o =.- 25,4° (c =' Q₁31, Dimethylformarnid).

TCL: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolie,' Art. 5562, Merck),

/";. ... . . .' : Laufmittel': Aceton und. Ammoniumhydroxyd im Ver-

hältnis 7:3- R_f"'= 0_:,33» .

Analyse ^für·^c ₂5^H3i^oio^N3^^H " ⁵³³*²⁷) Berechnet:: C 56 _f 25 % H 5,86 % N 7,88 % ' : gefunden; C 55,49% H 5,69% N 7,96%,

3,6~Di-(2',3',4',6'-tetra-O-acetyl-sL-D-galacto-pyra·

60,0.g des gemäß Beispiel 3 erhaltenen 3,6-Di-(ß~D~galacto~ pyranosyl~amino)--acridins werden in einem Gemisch aus 600 ml

'^:-- "'" " " · - 11 -

Essigsäureanhydrid suspendiert«. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum (12 Torr) auf ein Volumen von 150 ml eingedampft. Dieses Restvolumen wird in 600 g'Eiswasser gegossen. Von dem sich gut absetzenden, jedoch schlecht filtrierbaren, pulverartigen Niederschlag wird die flüssige Phase abgegessen* Der Niederschlag wird in 1 Liter Dichlormethan gelöst_o Die Lösung wird mit je 150 ml Wasser dreimal ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird unter Erwärmen am Rückfluß in 200 ml Äthanol gelöst« Beim Abkühlen auf Raumtemperatur scheiden sich 8,0 g (8,2 %) Substanz in Form langer, nadeiförmiger Kristalle ab«. Diese werden noch zweimal aus Äthanol umkristallisiert»

Schmelzpunkt: 225°C; l"öO/_Q = + 73,6° (c = 1,25, Chloroform) ,· TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5-562, Merck) Laufmittel; Dichlormethan und Aceton im Verhältnis 7:3 - R_x = 0,62.

Analyse für C^₁H₄₇O₁₉N₃ (M = 869,51) Berechnet: C 56,66 % H 5,45 % M 4,83 % gefunden: C 55,92 % H 5_S36 % N 4,96 %.

Beispiel 5 .

3 ,6"0χ--(2' ,3' ,4' ,6 '-tetra-O-acetyl-B-D-galactepyrano·

Die Mutterlauge, aus der das Produkt gemäß Seispiel 4 zum ersten Mal kristallisierte, wird auf ein Volumen von 75 ml eingedampft, Die Lösung wird acht Stunden lang in einen Kühlschrank gestellt« Nach dieser Zeit haben sich kleine, nadeiförmige Kristalle abgeschieden» Diese werden abfiltriert und getrocknet« 35,0 g (35,8 %) Produkt werden er-

- 12 - /4,

halten. Schmelzpunkt: 195°C, £sü7q - ™ 20,3° (c = 1,48, Chloroform)

TLC: Kieselgel 60 F254 (OC~Alurolle, Art, 5562, Merck) Laufmittel Dichlormethan und Aceton im Verhältnis 7:3 - R_f =0,56.

Analyse für C₄₁H₄₇O₁₈N₃(M = 869,51) Berechnet: C 56,66 % H 5,45 % .. N 4,83 % Gefunden: C 56,08 % H 5,29 % N 4_ä6S %.

3,e-Di-f tfO-L-ramnopyranosyl-amino

fm. \jy 111*1 M I-Il I'l' kh 111'I j JIi. ι _>Hi I ff Π 'ΙΙΓίιιι.^.' J lntmiH' . H*< ι t 1 inlfftliiir*'i irr 7in~tT; W Ti ι I 1r* "TTnfi PT^-TTlTTi "ΓΓΤι~ηΊΠ

„ρ '

2,46 g (10 Mol) 3 ,B-Diamino-acridin-hydrochlorid und 4,0

— 2 g (2,2x10 " Mol) L-Ramnose-monohydrat werden in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 90 ml Äthanol suspendiert« Das Reakfionsgsrnisch wird intensiv gerührt und auf 70 C erwärmt» Nach Zusatz voh 0_f5 ml konzentrierter Salzsäure wird das Gemisch noch 90 Minuten lang bei der angegebenen Temperatur gerührt, wobei sich glänzende, flockige Kristalle ausscheiden» Man laßt das Gemisch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und. filtriert dann, 3,6 g (71,8 %) Produkt werden erhalten» Dieses wird in der Lö~ sung von 0_f5 ml konzentrierter Salzsäure, in 120 ml Wasser gelöst und die Lösung zu 240 ml Äthanol tropfenweise zugegeben« Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. .

Schmelzpunkt: 185⁰C £</_D -'+ 145° (c = 1,25, Dimethylformamid) : V- -. : ..-,

TLC:^;.Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), Laufmittel Aceton und Ammoniumhydroxyd im Verhältnis

85s15 - R_f =' 0,21. . . : Analyse für C₂₅H₃₁O₃N₅(M « 501,27)' . ".-...

Berechnet: C 59,93 % H 6,23 % U 8,39 % gefunden: C 60,19 % H 6,35 % M 8,26 %.

Beispiel 7

oyj'ai

—2 2,46 g (10 Mol) 3,6~Diamino-scridin~hydrochlorid und 3,3 g (2,2 χ 10" Mol) D-Ribose werden unter Rühren in einem Gemisch aus 90 ml Aceton und 10 ml Wasser suspendiert» Zu der auf 45 C erwärmten Suspension werden 0,5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, Mach 2 bis 3 Minuten hat sich eine klare Lösung gebildet, und nach weiteren 4 bis Minuten beginnt der Niederschlag auszufallen» 25 Minuten nach der Säurezugabe wird die flüssige Phase abgetrennt, der Niederschlag in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung in 200 ml Aceton gegossen» Dieser Vorgang wird noch zwei·,? mal wiederholt« Das Produkt wird filtriert und getrocknet. Ausbeute: 2,5 g (52,8 %), Schmelzpunkt: ISO bis 190⁰C, r^Jj_Q « + 141° (c = 1,20, Dimethylformamid)

TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art, 5562« Merck), Laufmittel: Aceton und Ammoniumhydroxyd im Verhältnis 75:25 - R_f = 0,43«

Analyse für C₂₃H₂₇OgN₃ (M.= 473,24) Berechnet: C 58,32 % H 5_e75 % N £,88 % gefunden: C 57,90 % H 5.,89 % N 8,56 %.

2,46 g (IO"''" Mol) 3,6-Diamino-acridin und 7,92 g (2,2 χ 10 Mol) Lactose-monohydrat werden unter ständigem Rühren in einem Gemisch aus SO ml Äthanol und 20 ml Wasser suspendiert» Das auf 70 C erwärmte Reaktionsgemisch wird mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und bei 70°C 3 Stunden lang gerührt. Dann v/erden weitere 3,96 g (I₁Ix 10~' Mol) Lactose zugesetzt, und das Gemisch wird bei der ange-

14

- ±4 - f 4L

aebenen Temperatur weitere 4 Stunden gerührt. Dann läßt man das Gemisch 10 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, dekantiert die flüssige Phase und löst den Niederschlag in 115 ml Wasser» Die Lösung wird tropfenweise zu 1150 ml Äthanol, gegeben» Diese Umfällung wird noch dreimal wiederholt, Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, Ausbeute: 6,1 g (70,8 %), Schmelzpunkt*' 210⁰C. - ~° 112,7 (c = 0,52, Dimethylformamid)„

TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art, 5562, Merck), Laufmittel: Aceton und Ammoniumhydroxyd im Verhältnis

Analyse für ^C3₇ ^H ₍ri⁰20^N3 (^{M = 857}'⁸²) Berechnet: C 51,81 % H 5,99 % N 4,90% gefunden: C 50,61 % H 6,32 % ' N 4,61 %

3~(ß"0~GlÖcopyranosyl~"amino)--6~(c4/~L-raiT!nopyranosyl amino)-acridin

14,76 g (0,06 Mol) 3,6~Diamina~acridin~-hydrochlarid, 12,00 g (0,06MoI) D-Glocose-mono-hydrat und 10,92 g (0,06 Hol) L~Raranose™monohydrat werden unter Rühren in einem Gemisch aus 552 ml Aceton und 48 ml Wasser suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 45 C erwärmt und mit 4,0 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 5 bis 6 Minuten ist die Lösung klar, und nach weiteren 4 bis 5 Minuten beginnt sich ein öliger Produkt abzuscheiden. 45 Minuten nach dem Säurezusatz wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann in die Phasen aufgetrennt.' Der ölige, auch Festsubstanz enthaltende Teil wird zweimal mit je 50 ml Aceton gewaschen, dann in 170 ml-Wasser gelöst und die Lösung tropfenweise einem im Verhältnis 1:1 zubereiteten Gemisch aus Aceton und Äthanol (1700 ml)." zugegeben. Der orangefarbene Niederschlag'wird abfiltriert, zuerst mit Äthylacetat und dann

mit Äther gewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet* Gewicht: 18 g„

Zur weiteren Reinigung wird die Substanz in 120 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung in 1200 ml eines im Verhältnis 2:1 zubereiteten Gemisches aus Aceton und Äthanol gegossen» 14_;5 g Miederschlag werden erhalten, der auf die beschriebene Weise gewaschen und getrocknet wird« Der Vorgang wird noch dreimal wiederholt.

300 g Merck-Kieselgel 40 (70 bis 230 mesh. 0,053 bis 0,2 mm) werden in 600 ml eines im Verhältnis 70:15:15 zubereiteten .Gemisches aus Aceton, Ammoniak und Wasser suspendiert» Die Suspension wird in eine Säule gefüllt. Während das Lösungsmittel abfließt, setzt sich das Kieselgel in der Säule ab. 1,5 g des Rohproduktes werden zu 60 ml des obigen Lösungsmitteigemisches gegeben, das Gemisch wird eine Nacht lang kräftig gerührt, wobei etwa 1 g Substanz in Lösung geht. Die Lösung wird filtriert und dann auf die Säuöe aufgebracht« Die Säule wird mit dem genannten Lösungsmittelgemisch eluiert.

Die reinen Fraktionen werden eingedampft, wobei eine niederschlaghaltige Suspension erhalten wird. Das Produkt wird mit Aceton ausgefällt, abfiltriert, gewaschen und schließlich getrocknet * Die Reinheit des Produktes wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie untersucht. Zersetzungstemperatur: 210 bis 214 C₁ £<Kd/n ™ " 7,15° (c = 0,42, Wasser); TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art, 5562, Merck), Laufmittel: Aceton und Ammoniak im Verhältnis 75:25 - R_f = 0_f5;

R_t » 9,81 min (n-Buntalol Essigsäure .»Wasser - 4:1:1) Analyse für C₂₅H₃₁O₉N₃(M = 517,54)

Berechnet: C 58,02 % H 6,04 % N 8,12 %

gefunden: C 58,30 % H 6,09 % N 8,03 %.

- 16 -

3 ,6~Di-( B~D~glucopyranosyl-amino ) -lO~N~methyl

20,8 g (0,08 Mol) pulverisiertes 3,6-Diamino-lO-methyl- »acridiniumchlorid und 35,2 g (0,16 Mol + 10 %) Glucose™ monohydrat werden in einem Gemisch aus 695 ral Aceton und 105 rnl'jdestilliertem Wasser suspendiert* Die Suspension wird unter Rühren auf 50 C erwärmt und dann mit 5,6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt* Das Reaktionsgemisch

ζ - wird noch eine halbe Stunde lang gerührt und dann auf

Raumtemperatur abgekühlt» Die Phasen werden durch Dekantieren voneinander getrennt, und der . Feststoff wird zweimal mit 650 ml Aceton gewaschen. Dann wird das Produkt in 250 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung unter ständigem Rühren in 2500 ral afas_e Äthanol getropft» Zu der opalisierenden Lösung werden 12,5 ml 10 %ige Natriumchloridlösung gegeben» Nach einigen Minuten beginnt sich ein Miederschlag abzuscheiden» Nach zwei Stunden wird der Niederschlag abgesaugt, zweimal in je 50 ml wasserfreiem Äthanol suspendiert, abfiltriert und mit 150 ml Äther gewaschen, . . . ' ' .

\ ) Der. Niederschlag wird in 270 ml destilliertem Wasser gelöst,, die Lösung tropfenweise 2u 2700 ral trockenem Äthanol zugegeben, wobei zur Beschleunigung der Niederschlagsbildung etwas Kochsalzlösung zugesetzt wird« Der beschriebene Vorgang wird zweimal wiederholt. 24,2 g (51,35 %) Produkt werden erhalten,, . . .

Zersetzungspunkt: 250⁰C; ßlj_Ώ = + 504° (c = 0_}δ0, Wasser); TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art, 5562, Merck), Laufmittel'n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1:1 - R* = 0,20. . -. . ^! . . '"

Analyse für C₂₆H₃^O₁₀N₃Cl (M-= 583,76)

17

Berechnet: C 53,49 % H 5.,87 % N 7,20 % gefunden; C 53,12 % H 6 ,JDi % N 7,32 %.

Fig» .1 zeigt dso Kohlenstoffopektrjs (¹³C-MMR) der Ausgangsverbindung 3 ,ö-Diamino-lO-methyl-acridiniurachlorid, Fig. 2 das des in 3™ und 6-Stellung an der Aminogruppe durch Glucose substituierten Endproduktes» Die chemische Verschiebung der Kohlenstoffatome des Zuckerteils ist ein Beweis für die Pyranose-Struktur der Glycoside, während die Kupplungskonstanten "D_n ,. die anqeaebene Anomer-

1" 1 " *" Konfiguration stützen»

(Die Spektren wurden in DHSO-d^- aufgenommen»)

3 ,6-Di~(ß~D-galaktopyranosyl-amino)""lO-N~methyD:-

5,2 g 3,6-Diamino-lO-fflethyl-acridin und 10.,8 g.D-Galaktose werden in 200 ml eines im Verhältnis 88:12 zubereiteten Gemisches- aus Äthanol und Wasser unter Rühren bis zum Sieden erhitzt«, Dem Gemisch wird 1 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, dann wird eine Stunde am Rückfluß gekocht und danach ein Tag lang bei Raumtemperatur gerührt» Anschließend werden erneut 3,6 g D-Galaktose zugesetzt« "und das Gemisch wird erneut eine Stunde lang am Rückfluß gekocht» Dann wird der Niederschlag abgetrennt und mit wenig Äthanol gewaschen» Danach enthält der Niederschlag keine D-Galaktose mehr, jedoch 5 bis 10 % nicht umgesetztes Ausgangsprodukt. Ansonsten besteht der Niederschlag aus Mono**- und Digalaktosid im Verhältnis 1:4* Der Niederschlag wirdunter schvvach-em Erwärmen in 60 ml Wasser gelöst und dar Lösung unter Rühren tropfenweise 700 ml Äthanol zugegeben«, Das Gemisch wird mit 2 ml 10 %iger Natriumchloridlösung versetzt und dann stehen gelassen«. Der Feststoff wird

18

abfiltriert, erst mit wenig Alkohol, dann mit Äthylacetat und schließlich mit Äther gewaschen und sodann im Vakuumexsikkator getrocknet. 7,4 g eines Produktes werden erhalten ι dc3 nicht umgesetzte Aus gangsverbindung prakticch nicht mehr und Monoglycosid in einer Hange"von etwa 10 bis 15 % enthält«. Die nach dreimaligem Ausfällen und Waschen. .erhaltenen 4,9 g Substanz enthielten, wie das C-NMR-Spektrum 'zeigt, noch 5 bis 10 g Monogalaktosid»

Nach fünfmaligem Ausfällen usw. (Ausbeute 4,1 g = 35 %) konnte in dem Produkt kein Monoglycosid mehr nachgewiesen werden.

Zersetzungspunkt: 200 bis 21O°C; <£&7_D ^s +·' 522,7° (c = 0,90» Wasser ) ;

TLC ξ Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5552, Merck), Laufmittel Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1:1 - R_f = 0,14* .

Analyse für ^c ₂6^H34^Olo^K!3^Cl (^{M = 583}'⁷⁵) Berechnet: C 53,49 % H 5_f87 % N 7,20 | ' gefunden: C 53,05 % H 5,69 % ". N 7,29 %.

3 ,6 -Di - \dj ~.L-r r am η opy r a η ο sy 1 -am in ο) -10-N.-m e t hy 1 acridiniumchlorid

3,64 g (l,4xlO~² MoI) 3,6-Diamino-lO-N-methyl-acridin werden unter Rühren in einem Gemisch aus 126 ml Aceton und 14 ml Wasser.suspendiert.. Die Suspension wird mit 0_s7 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und dann zwei Stunden lana gekocht. Anschließend' werden 5,6 g (3,07 x 10 Mol) L-Ramnose-monohydrat zugesetzt« Das Reaktionsgemisch'wird sechs Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur g-erührt.. Der Niederschlag wird abfiltriert, auf derg Filter zuerst mit 10 ml Äthylacetat; dann

- 19

rait 10 ml Äther gewaschen und dann in 20 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung werden 140 ml Aceton gegeben. Der Niederschlag wird abgetrennt und auf die beschriebene Weise noch zweimal ausgefällt und gewaschen»

Der Niederschlag wird nun in 40 ml warmem Lösungsmittel gelöst und dann bis zum Beginn der Niederschlagsabscheidung tropfenweise Aceton (etwa 60 ml), zugesetzt. Auch dieser Vorgang wird dreimal wiederholt*. Danach besteht das Produkt aus reinem Diramnosid« Die amorphe Festsubstanz wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung lyophilisiert. Zersetzungstemperatur: 250 bis 254⁰C; £öQ/_D - + 485,5°; ß? = - 52_S2°; C4J7_5AQ = -281,9° (Wasser);

TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art» 5562, Merck), Laufmittel: n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 3:1:1 - Rf = 0,16.

Analyse für C_OCH, ,O₀NUCl (M = 551,76)

Berechnet: C 55,70 % H 6,21 % N 7.65 % gefunden: C 56,65 % H 6,18 % N 7,49 %.

Beispiel 13 . .-

IPH I'll*«! ! i->^f—^>.. j«j^_T _M<Tr

3-Amino-6--(^O -L-raranopyranosyl-amino)-lO-methyl-

Die Filtrate der im Beispiel 12 beschriebenen Umfällungen werden vereinigt und unter Rühren in 200 ml Aceton gegossen, wobei sich das Monoramnosid abscheidet« Die Substanz wird abfiltriert, in Wasser gelöst und lyophilisiert* Zersetzungstemperatur: 216 bis 222⁰C; ]/jiJ_O ~ '- 350_P6°; - 363,6°; /JdJ/ ₅₄₆ = - 701,0° (Wasser)

TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck) Laufmittel: n~3utanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 3:1:1 - R_f = 0,-42·

20 -

Analyse für C₂₀H₂₄O₄N₃Cl (H = 405,86) Berechnet: C. 5.9,19·% H 5,95% N 10,35 | gefunden: "C 59_f85 % H 6,03 % N 10,41 %.

3-Amino-6-(ß-lactosyl-amino)«lO-N-methyi-acridi

Eine Suspension von 2,60 g (10 " Mol) 3 ,e-üiaraino-lO-N-. methyl-acridin in 100 ml eines im Verhältnis 7:3 bereiteten Gemisches aus Äthanol und Wasser wird mit 0,2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und dann so lange gekocht, bis die Lösung klar ist» Nach Zusatz von 5,40 g (1,5 x 10 Hol) Lactose-monohydra.t wird das Reaktionsgemisch eine Stundenlang bei Siedetemperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und dann unter leichtem Erwärmen in 30 ml Wasser gelöst«, Die Lösung wird unter Rühren in 300 ml Äthanol getropft. Die Umfällung wird wiederholt. Dann wird der Miederschlag mit 20 ml Äthylacetat., anschließend mit 20 ml Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, 2,03 g (34',8 %) eines gelben,'pulverförmiger! Stoffes werden erhalten £&/^ - h 226,1° (c = 1,2O₅ Wasser);

TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art, 5562, Merck), Laufmittel: n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1:1 - R_f = 0,32« .

es

Analyse für C₂₆H₃₄N₁₀N^Cl (M = 584,02) Berechnet:. C 53,47 % H 5,87.% N 7_sl9 % gefunden: C 54,10 % H 5,91 % N 7,03 %.

~ 21

£*o / / O 3 4

Beispiel 3.5

— 2.

2,60 g 3,6-Diamino 10-methyl-acridin (10 Mol) werden in

— 2

50 ml Wasser gelöst« Zu der Lösung werden 10,8 g (3x10 Mol) Lactose-iTionohydrat und 0,2 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei 50°C gerührt. In der 12. Stunde werden, weitere 4 g (1,11x10 Mol) Lactose-monohydrat und 0,2 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben» Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 200 ml Äthanol versetzt * Ein öliges Produkt scheidet sich ab, das isoliert und in 100 ml Wasser gelöst wird* Der Lösung wird tropfen-',veise 600 ml Äthanol zugefügt« Durch Zusatz von 200 ml Aceton wird- die Abscheidung des Niederschlages beschleunigt«, Der Niederschlag wird mit 20 ml Äthylacetat und dann mit 20 ml Äther gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet, 3,38 g eines gelben Pulvers werden erhalten, das ein Geraisch aus gleichen Teilen Mono- und Dilactosid ist.

Die das Dilactosid enthaltende 10 %ige Lösung dieses Gemisches wird tropfenweise einer 10-fachen Menge Äthanol zugefügt. Durch Zusatz von 2 bis 3 Tropfen gesättigter Natriumchloridlösung wird die Filtrierbarkeit des Niederschlages verbessert» Der Vorgang wird fünfmal wiederholt» Das erhaltene Dilactosid ist chromatographisch einheitlich»

l\/_Q = + 253,9° (C = 0,92, Wasser); TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art» 5562, Merck), Laufmittel l%obutanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1:1'- R_f'= 0_fl2

Analyse für C₃₈H₅₄O₂₀M₃Cl (H = 907,92) Berechnet: C 50,27 % H 6,00 % H 4,62 % gefunden: C 50,46 % H 6,08 % . N 4,56 %.

- 22

~· 22

3,6-Di-(^,ß-D-ribopyranosyl~amino)-lO-methylacri· d ir. iu.T. chlorid

2,60 g 3,6-Diamino~10~methyl~acridin und 4,50 g D-Ribose werden in einem Gemisch aus 90 ml Aceton und 10 ml Wasser nach Zusatz von 0,2 ml konzentrierter Salzsäure .bei 40 C ein© Stunde lang gerührt. Bei der Reaktion gehen die Stoffe nicht völlig in Lösung, jedoch ändert sich der Charakter dss Niederschlages nach einiger Zeit* Der Niederschlag ballt sich am Boden des Kolbens zusammen. Die Lösung wird abgegossen, der Niederschlag mit wenig Aceton gewaschen und erneut dekantiert. Dann wird der Niederschlag in 50 ml Wasser gelöst und unter Rühren die Lösung tropfenweise in 200 ml Äthanol zugegeben. Mach Zusatz von 600 ml Aceton läßt man e-^ws-s das Gemisch einige Zeit stehen, filtriert dann den .Niederschlag und wascht ihn auf dem Filter mit wenig Äthylacetat, dann-mit wenig Äther, und trocknet im Vakuum» 3,9g Produkt werden erhalten, das - wie sein Dünnschichtchromatogramm ausweist - zu etwa 30 % aus nicht umgesetzter Ausgangsverbindung sowie einem 2:1 bis 3:i~Gemisch aus Mono- und Diribosid besteht« Durch siebenmaliges Ausfällen, Waschen usw, wurden 1,4 σ (13 %) reines Diribosid erhalten, Zersetzungstempsratur: 186 bis 200⁰C; /"ei//,-, - + 188,9° (c - 0_s24_r Wasser ); .

TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art, 5562 Merck), Laufmittel: Methyläthylketon, Pyridin, Wasser und Essigsäure im Verhältnis 70:15:15:5 - R... = 0,14«

Analyse für C₂₄H₃₀OgN₃Cl (M.= 523,73) Berechnet: C 55,04 % H 5,77 % N 8,02 % gefunden: C 55,21 % H 5,81 % N 7,91 %.

23 -

- Ζό ~ &ο *J I ξ *J J

Durch Umsetzen der entsprechenden Zucker auf die in den Beispielen 1 bis 16 beschriebene Art und Weise werden die Mono- beziehungsweise Diglycoside der folgenden Verhin- fA ι (r> η ρ, η prhol fön ·

9-Aminoacridin, 3-Aminoacridin, 3 ,9-Diaminoacridin, 4,9-Diaminoacridin, 3 ,7-Diatninoacridin, 9~Amino-4»mefhyl-acri· din, 9-Amino~l-methylacridin, 9-Amino-3-methylacridin, 9-Araino-3-chloracridin, 9-Amino-2-chloracridin, 9-Amino-1-chloracridin , 9-Araino~4-chloracridin _t 3-Amino-5-chlor~ acridin, 3~Araino-7-chloracridin,· 1,6-Diaminoacridin, 2,6-Diaminoacridin, 1,9-Diaminoacridin, 2,9-Diaminoacridin, 9-Amino-.2,4-di*me^thylacridin, 9-Amino~4_i5-dimethylacridin , 9-Aminö-4-äthylacriJin , 9-Amlno-l~methpxyacr±lin , 9-Am in ο-4-methoxyacridin , 9~Amino--l~chloracridin , 9-Amino-2~chloracridin, 9~Amino-3-chloracridin, 9-Araino-4~chloracridin,. 9-Amino-l-nitroacridin, 9-Amino~2'-phenylacridin, 9-Amino-2-carbomethoxyacridin, 9~Amino-2~carbamoylacridin, 3« Dimethylaminoacridin..

24 -

Claims

1* Verfahren zur Herstellung von Aminoacridin- _c(jjß-(d)- und -(L)-N-glycosid-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin

n: O oder 1

p: 1,2 oder 3

A: ein Anion; vorzugsweise Halogen

bedeutet,

R für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) steht", in der

R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und

R für Wasserstoff oder einen Zuckerrest steht,

und die beiden Substituenten

X gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) oder für ein Halogenated, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für eine Nitro-, Cyano«, Carbomstboxy-, Carbamoyl-, Phenyl- oder ^)-Alkylphenylgruppe stehen,

mit der Einschränkung, daß von den Substituenten R_f X und X wenigstens einer für c
Zuckerrest steht . uηd

2 wenigstens einer für eine Gruppe der Formel (II) mit R =

R° Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet,

sowie der Salze dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch

- 25 -

daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (Hx), in der n, A und ρ wie oben definiert sind, 2 für eine Amino-, Methylamine- oder Dimethylamineäi-I I ^ ^ Λ O <-T >"> !*" -ί- ·**· »Λ !\/ο λγ^ Λ, ·«;-. ^ -,X X *-, Λ* λ ΐι·. A. — J «ϊ ^₁ Π) _Λ J m , . Λ . , ,« ,ι

von

R"⁵ die gleiche wie oben ist. und die beiden Substi™ tuanten

Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Amino-, Methylamine»- oder Dimethylaminogruppe, oder für ein Halogenaton, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für eine Nitro-, Cyano-, Carbimethoxy-, Carbamoyl-, "Phenyl- oder (C-,*) Alkylphenylgruppe stehen,

mit der Einschränkungf daß von den Substituenten Z? Y und Y wenigstens einer eine freie oder monosubstituierte Aminogruppe bedeutet, oder deren Säureaddtionssalze in einem Wasser enthaltenden polaren Lösungsmittal mit Hexosen, Pentosen, Desoxy™, Desoxyamino«. N-Ace-tyl-Hexosen, -pentosen und/oder N-methylierten Aminozuckern umsetzt, das Reaktionsprodukt isoliert gewünschtenfalls die Mono-, Di- und Triglycoside voneinander trennt, gewünschtenfalls die Monoglycoside auf /die beschriebene Weise zu Di- oder Triglycosiden umsetzt und aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls Salze bildet.

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als polares Lösungsmittel Alkohol© oder Ketone, vorzugsweise Methanol, Äthanol pder Aceton, verwendet«

Verfahren nach Punkt I₃ gekennzeichnet dadurch, daß man die .Reaktion durch Spuren einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, katalysiert«.

- 26

4» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Reaktionsmedium 7 bis 20 % ,verzugsweise 10 bis 3.5 %, Wasser enthält.

*5« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei 20 bis 95 C,- vorzugsweise bei 45 bis ^JCι vornimmt_β

6» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3 j6-Di™(ß-D-Glucopyranosyl-amino)-acridin, S-Amino-ö-ß-D-Glucopyranosyl-amino-acridin, 3 ,6-Di-(ß-D-galaktopyranosyl-arnino)-acridin , 3,6-Di~(2',3^f,4',S'-tetra-O-acetyl- dj -D-galakto-

pyranosyl-amino)-acridin ₃

3,6"Di-(2' ,3'A' _f6'~ietra~0~acetyl-ß~D-galakto-

pyranosyl~amino)~acridin,

3 ,6-DI-(^j -L-ramnopyranosyl-amino)-acridin, 3 ,6-Di-((X/ -D" ribopy ranosyl-amino) -ac rid in , 3,6-Di-(ß~lactopyranosyl-amino)™acridin , 3~( ß-D-Glbo-pyranosyl-amino) -6-( ^-L-ramnopyranosyl-

amino)-acridin,

3 ,6~Di-(ß-D--Glncopyranosyl-ari3ino)*-10-n]ethyl~

acridiniumchlorid,

3,6~Di-(ß-D-galaktopyranosyl-amino)-lO-M-methyl-

acridiniumchlorid ,

3 ,6-Di~( ^-L-ramnopyranosyl-amino) -lO-N-tiiethyl-

acridiniumchlorid,

3-Amino-6-( dj-l-- ram η opy ranosyl-amino )-lO-rn ethyl-

acridiniumchlorid,

3-Amino~6r(ß-lactosyl-amino)-10-N-methyl""acridi-

niurachlorid, "

3,6-Di-(ß-la ct osy1-aminο)-10-N-methy1-ac rid in ium-

chlorid oder

3,6-Di~( ^j ,ß~ü-ribopyranosyl-amino)-lO-rnethylacricliniurachlorid

herstellt.