PL136298B1 - Method of obtaining novel alpha,beta-/d/-i/l/-glycosidic derivatives of aminoacridine - Google Patents
Method of obtaining novel alpha,beta-/d/-i/l/-glycosidic derivatives of aminoacridine Download PDFInfo
- Publication number
- PL136298B1 PL136298B1 PL1982235248A PL23524882A PL136298B1 PL 136298 B1 PL136298 B1 PL 136298B1 PL 1982235248 A PL1982235248 A PL 1982235248A PL 23524882 A PL23524882 A PL 23524882A PL 136298 B1 PL136298 B1 PL 136298B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- reacted
- acridine
- group
- chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 150000005022 aminoacridines Chemical class 0.000 title claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 nitro, cyano, carbomethoxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- DPNRMEJBKMQHMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1CC(CC#N)OC(C)(C)O1 DPNRMEJBKMQHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N Proflavine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QZPIOQIQWYAYKP-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-9h-acridine-3,6-diamine Chemical compound C1=C(N)C=C2N(C)C3=CC(N)=CC=C3CC2=C1 QZPIOQIQWYAYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 claims description 7
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- KKAJSJJFBSOMGS-UHFFFAOYSA-N 3,6-diamino-10-methylacridinium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2[N+](C)=C(C=C(N)C=C3)C3=CC2=C1 KKAJSJJFBSOMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZDXISBGMQLAJCD-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-9H-acridine-3,6-diamine hydrochloride Chemical compound CN1C2=C(CC3=C1C=C(C=C3)N)C=CC(=C2)N.Cl ZDXISBGMQLAJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XSIOKTWDEOJMGG-UHFFFAOYSA-O 3,6-diamino-10-methylacridinium Chemical compound C1=C(N)C=C2[N+](C)=C(C=C(N)C=C3)C3=CC2=C1 XSIOKTWDEOJMGG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PEJLNXHANOHNSU-UHFFFAOYSA-N acridine-3,6-diamine;10-methylacridin-10-ium-3,6-diamine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21.C1=C(N)C=C2[N+](C)=C(C=C(N)C=C3)C3=CC2=C1 PEJLNXHANOHNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229960000286 proflavine Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- BNRKZHXOBMEUGK-NRBMBCGPSA-N (2r,3r,4r,5r,6s)-6-methyloxane-2,3,4,5-tetrol;hydrate Chemical compound O.C[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BNRKZHXOBMEUGK-NRBMBCGPSA-N 0.000 description 1
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOUFIQVFVDNYRT-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-1-nitroacridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C3C([N+](=O)[O-])=CC=CC3=NC2=C1 JOUFIQVFVDNYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003603 D-ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000000214 D-xylosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003599 L-arabinosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- YLRXBQGINRDTNY-UHFFFAOYSA-N acridine-3,5-diamine Chemical class C1=CC=C(N)C2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 YLRXBQGINRDTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych afi-IDI- i -/L/-glikozydowych pochodnych aminoakrydyny oraz ich soli.Te nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe o ogól¬ nym wzorze 2, przy czym R1 stanowi atom wodoru lub grupe metylowa, a R2 stanowi atom wodoru lub rodnik cukru, nadto we wzorze 1 oba symbo¬ le X stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, grupe o ogólnym wzo¬ rze 2, z symbolami R1 i R2 o wyzej podanym zna¬ czeniu, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, cyjanowa, karbometyloksylo- wa, karbamoilowa, fenylowa lub grupe alkilofeny- lowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z symboli R, X i X stanowi grupe o wzorze 2, zawierajaca rodnik cukru jako symbol R2, ponadto R i X moga rów¬ niez oznaczac grupy dwumetyloaminowe, R3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla, n oznacza liczbe 0 lub 1, p oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a A oznacza anion, korzystnie anion halogenku.Ewentualnie wystepujacymi w grupie o wzorze 2 rodnikami cukru sa nastepujace rodniki: D-gliko- zylowy, D-galaktozyilowy, D-mannazylowy, D-ksy- lozylowy, D- i L-arabinozylowy, D-rybozylowy, 6-dezoksy-D-glikozylowy, 6-dezoksy-D-galaktozylo- wy, L-ramnozylowy, 2-dezoksy-D-arabinozylowy, 2 2-acetamido-2-dezoksy-D-glikozylowy, daunozami- nylowy, maltozylowy, celobiozylowy, laktozylowy, gencjobiozylowy lub laminarybiozylowy.Z literatury fachowej wiadomo, ze najwazniejszy- 5 mi i najbardziej interesujacymi pochodnymi akry- dyny sa aminoakrydyny. Zainteresowanie, które poswieca sie aminoakrydynom, nie sprowadza sie tylko do tego, ze wykazuja one szerszy zakres wlas¬ ciwosci fizycznych i chemicznych niz wszelkie inne 10 zbiory akrydyn, lecz równiez do tego, ze wiekszosc leków i barwników akrydynowych nalezy do zbio¬ ru aminoakrydyn [A. Albert, The Acridines, 2nd Edn. Arnold, Londyn; Acheson, R. M. (ed.) (1973), Acridines 2nd Edn., J. Wiley et Inc. Nowy Jork; ** A. Albert: Selective Toxicidy, 5th, Edn., Champ- man and Hall, Londyn 1973; A. Nasim and T.Brychy: Genetic Affects of Acridine Compounds, Mutation Research 65, 261—288 (1979); Quinacridine and Other Acridines in Antibiotics Vol. III, 203— 2° 233, Springer—Verlag Berlin].Znane sa na przyklad obie aminoakrydyny, wy¬ kazujace pewne dzialanie przeciwmikrobowe, czyli Proflavin (3,6-dwu-aminoakrydyna) i Acriflavin (3,6-dwuamino-10-metyloakrydyna, inaczej 10-me- 25 tyloproflavin).Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1093 847 znane sa l-nitro-9-dwualkiloaminoalkilo-akrydyny.Wytwarza sie je na drodze kondensacji l-nitro-9- -chloroafcrydyny z odpowiednia dwualkiloamlnoal- 30 kiloamina. Z brytyjskiego opisu patentowego nr 136 298136 298 3 1 528 723 i opisu patentowego St. Zjedn. Am. Us-Ps fnj'¦ ^S^^^SSmSftsa podstawione w polozeniu-9 |ammbaSryayny farmakologicznie czynne, j Te z literatury ifechowej znane zwiazki sa tok- feyepfce^iLliietrwaJMw srodowisku wodnym rozkla- ^•ja'sdcfia biolflifclnie nieaktywny LHnitroakrydon.Niekorzystnym jest nadto, ze roztwory tych zwiaz¬ ków wykazuja odczyn o wartosci pH okolo 4, co w przypadku podawania w postaci zastrzyków moze w miejscach wklucia wywolywac stan za¬ palny. Nadto zwiazki te negatywnie oddzialywuja na przewód pokarmowy, np. wywolujac mdlosci i wymioty.Celem wynalazku bylo wytworzenie farmakolo¬ gicznie czynnych aminoakrydyn o korzystniejszych wlasciwosciach. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze no¬ we glikozydy aminoakrydyny o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a po wbudowaniu rodnika cukru w czasteczke zupelnie odbiegaja wlasnosciami od zwiazków wyjsciowych.Do wytwarzania N-glikozydów znane sa z litera¬ tury liczne sposoby. Okazalo sie jednak, ze zaden ze znanych sposobów nie byl odpowiedni do wy¬ twarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1. Metoda stopowa Weygand'a [F. Weygand: Chem. Ber. 72, 1663 (1939); 73, 1239 (1940)] oraz w reakcji Koenigs- Knorr'a [W. Koenigs, E. Knorr: Chem. Ber. 34, 957 (1901)] wcale nie otrzymano tych zwiazków. W me¬ todzie Pigman'a [L. Rosen, J. W. Woods, W. Pig- man: J. Org. Chem. 22, 1727 (1957)] reakcja ta przebiegala nadzwyczaj wolno, a pozostale z lite¬ ratury znane sposoby [np. R. Kuhn, Chem. Ber. 68, 1765 (1935); 69, 1745 (1940); R. Bognar. P. Hsl- nssi: Natiure 171, 475 (1953); N. Ererejacaue, Compt.Rend. 202, 1190 (1936)] dostarczaly mieszanine reakcyjna, zawierajaca niepozadane produkty Uboczne, co utrudnialo wyodrebnienie glikozydu i bardzo obnizalo wydajnosc.Nowe, a,P-/D/- lub -/L/-N-glikozydowe pochodne aminoakrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R, R3, A, X, n i p maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobem, polegajacym wedlug wy¬ nalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza grupe aminowa, metyloamino- wa lub dwumetyloaminowa lub atom wodoru, R3, n, p i A maja wyzej podane znaczenie, a oba sym¬ bole Y stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, grupe aminowa, grupe metyloaminowa, grupe dwumetyloaminowa, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe ni¬ trowa, cyjanowa, karbometoksylowa, karbamoilowa, fenylowa lub grupe alkilofenylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, pod warunkiem, ze co naj¬ mniej jeden z symboli Z, Y i Y oznacza wolna lub jednopodstawiona grupe aminowa, lub addy¬ cyjna sól tego zwiazku z kwasem, poddaje sie re¬ akcji w srodowisku zawierajacego wode rozpusz¬ czalnika polarnego z heksoza, pentoza, dezoksy-, dezoksyamino- lub N-acetylo-heksoza lub -pentoza iflub z N-metylowanym aminocukrem, wyodrebnia sie produkt reakcji, mono-, dwu- i trójglikozydy ewentualnie oddziela sie od siebie, monoglikozydy o jednej lub dwóch jeszcze wolnych grupach ami¬ nowych ewentualnie przeksztalca sie w srodowisku 4 zawierajacego wode rozpuszczalnika polarnego i ko¬ rzystnie w obecnosci kwasowego katalizatora na drodze reakcji z dodatkiem cukru w dwu- lub trójglikozydy i nastepnie je wyodrebnia, a z otrzy- 5 manych zwiazków o ogólnym wzorze 1 ewentualnie tworzy sie sole.Wobec faktu, ze wszystkie znane sposoby wy¬ twarzania glikozydu nie prowadzily do zadnych re¬ zultatów, nieoczekiwanym jest* to, iz zwiazki o 10 ogólnym wzorze 1 mozna wytwarzac sposobem we¬ dlug wynalazku z wydajnoscia okolo 90°/o wydaj¬ nosci teoretycznej. Z tego powodu nalezy sposób wedlug wynalazku, który jest latwy do prowadze¬ nia i ekonomiczny, a nie byl dotychczas stosowany 15 jeszcze do wytwarzania glikozydów, uznac za nowy i swoisty pod wzgledem chemicznym* Nieoczeki¬ wanym jest nadto fakt, ze za pomoca sposobu we¬ dlug wynalazku mozna równiez wprowadzac rów¬ noczesnie rózne rodniki cukrów do czasteczki 20 akrydynowej.Korzystne jest prowadzenie reakcji w obecnosci kwasnego katalizatora. Jako kwasny katalizator nadaje sie np. kwas solny. Zwykle przeprowadza sie reakcje w temperaturze 20—95°C, a korzystnie 25 w temiperaturze 45—70°C. Na ogól reakcje te pro¬ wadzi sie w srodowisku zawierajacym 7—20°/©, ko¬ rzystnie 10—15% wody. Jako srodowisko reakcji szczególnie odpowiednim okazal sie aceton zawie¬ rajacy wode. 30 Produkty reakcji oddziela i oczyszcza sie w zna¬ ny sposób. W celu oczyszczenia produkty przemy¬ wa sie, ewentualnie przekrystalizowuje sie lub pod¬ daje sie chromatografii kolumnowej. Do chromato¬ grafii stosuje sie korzystnie zel krzemionkowy, 35 a eluuje sie mieszanina acetonu i amoniaku.Wbudowanie rodnika cukru w czasteczke amino¬ akrydyny zmienia jej wlasciwosci w sposób nie¬ przewidziany. I tak np. 3,6-dwuaminoakrydyna i 3,6-dwuamino-10-metyloakrydyna w stezeniach 40 50 lig/ml sa skuteczne przeciwko mikroorganizmom (Bacillus subtilis, Salmonella typhy-murium, Pro- teus vulgaris, Escherichia coli, Shigella flexneri itd.), natomiast dwuglikozyd tej 3,5-dwuaminoakry- dyny nawet w stezeniu 500 \iglm\ jest nieczynny 45 przeciwko omawianym mikroorganizmom.Odwrotnie jednak aminoakrydyny te sa nieczyn¬ ne przeciwko grzybom, natomiast dwuglikozyd 3,6-dwuamtmo-lOnmetyloakrydyny jest skuteczny przeciwko grzybom Aspergillus funigatus i Asper- 50 gillus niger.Jak wiadomo z literatury 3,6-dwuamino-10-me- tyloakrydyna hamuje wzrost guza Ehrlich ascites tumor [Schiimelfelder i wspólpracownicy, Z.Krebsforsch. 63, 129 (1959)]. 55 Dwuglikozyd tego zwiazku hamuje nie tylko roz¬ wój guza Ehrlich'a, lecz nawet przeszkadza w jego wyksztalceniu (zwierzeta doswiadczalne: myszy i szczury) i poza tym na tyle dodatnio odbiega od zwiazku wyjsciowego, ze w odpowiedniej dawce 60 [6,25 mg/kg—12,5 mg/kg sródotrzewnowo] dwugli¬ kozyd ten nawet polepsza stan zwierzecia pod wzgledem kondycyjnym, tj, wypiera raka.Przez wbudowanie jednego lub kilku rodnikó# cukru wywiera sie korzystny wplyw na toksycz-^ os nosc tych zwiazków. Wyniki pomiarów toksyczni-136 298 ci, przeprowadzone na zenskich osobnikach myszy- -CFPL [Lichfield J.T. i Wilcoxon F.: J. Pharma- col. 96, 99 (1949)] zestawiono w podanej nizej ta¬ blicy 1.Tablica 1 LD50 (mg/kg) 6 Tablica 2 3,6-dwuaminoakry- dyna dwuglikozyd 3,6- -dwuaminoakrydy- •ny 3,6-dwuamino-10- -metyloakrydyna dwuglikozyd 3,6- -dwuamino-10-me- tyloakrydyny sródotrzewnowo 84 280 60 210 dozylnie | 65 87 14 37 Wreszcie z literatury wiadomo, ze akrydynowe zwiazki: Akriflavin i Proflavin wykorzystywano w drugiej wojnie swiatowej do dezynfekcji [Hawking F.: Lancet 1, 710 (1943); Ungar J. i Robinson F.A.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 217 (1944); Albert A.: The Acridines, 2nd Edn., Arnold, Londyn (1966)].Jak sie jednak okazalo, zwiazki te przedluzaly le¬ czenie ran i powodowaly nawet martwice tkanek.Dwuglikozydy omawianych zwiazków nie powodu¬ ja jednak (próby z zenskimi osobnikami szczu- rów-CFY) zadnych organellowo-swoistych zmian tkanek. Zwiazki te podawano sródotrzewnowo.W tkankach potomków tak leczonych szczurów nie udalo sie stwierdzic ani makroskopowo ani mikro¬ skopowo (mikroskop elektronowy JEOL JEM 100 B Elektronenmikroskop) zadnych organellowo-swoi¬ stych zmian. Mozna z tego wnioskowac, ze zwiazr ki te nie wykazuja zadnego dzialania teratogen¬ nego.Równiez z literatury wiadomo, ze zwiazki: Pro- flavin i Akriflavin moga u pewnych obiektów wy¬ wolywac mutacje. Za pomoca testu P. Mollefa i Szabad'a [Mutation Research 51, 293—296 (1978)] mozna bylo na Drosophila melanogaster stwierdzic, ze nowe glikozydy nie wykazuja dzialania muta¬ gennego.Z powyzszych wywodów wynika, ze nowe, wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku N-glikozy- dy akrydyny sa pozbawione takich nieprzyjemnych wlasciwosci, jakie sa charakterystyczne dla zwiaz¬ ków wyjsciowych, nie zawierajacych w czasteczce zadnego rodnika cukru. Te nowe zwiazki sa w nastepstwie swego dzialania przeciwnowotworowe- go odpowiednie jako terapeutyki w przypadku chorób nowotworowych.Próbe guza Ehrlich'a przeprowadzono z grupa do¬ swiadczalna i grupa sprawdzianowa po 50 myszy w kazdej z grup. Zwierzeta sródotrzewnowo zara¬ zono porcja po 5*106 komórek nowotworu A&crites wedlug Ehrlich'a. W pierwszym, drugim i trzecim dniu po zarazeniu polowe myszy traktowano daw¬ ka 12,5 mg/kg dwuglikozydu 10-metyloproflavin'y.Wyniki zestawiono w podanej nizej tablicy 2.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie: 3,6-dwu-/(3-D-glikopiranozylo-amino/akry- dyne, 3-amino-|3-D-glikopiranozylo-amino-akrydyne, 3,6-dwu-/p-D-galaktopiranozylo-amino/-akrydyne, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 | sprawdzianowe leczone Zmiana masy ciala w g w dniu 7 , +8,1 + 1,2 12 + 19,0 + 2,0 21 _ + 2,6 Sredni czas przezycia (d) 13,2 40,0*) 10 1) W 40-tym dniu zyly jeszcze wszystkie leczone zwierzeta, dalsza obserwacje przerwano. 3,6-dwu-/2',3',4',6'-cztero-O-acetylo-0-D-galaktopira- nozylo-amino/-akrydyne, 3,6-dwu/2',3',4',6'-cztero-0- -acetylo-P-D-galaktopiranozylo-amino/-akrydyne, 3,6-dwu-/a-L-ramnopiranozylo-amino/-akrydyne, 3,6-dwu-/a-D-rybopiranozylo-amino/-akrydyne, 3,6- -dwu-/p-laktopiranozylo-amino/-akrydyne, 3-/0-D- -glikopiranozylo-amino/-6/-a-L-ramnopiranyzylo- -amino/-akrydyne, chlorek 3,6-dwu-/0-D-glikopira- ' nczylo-amino/-10-metyloakrydyniowy, chlorek 3,6- -dwu-/(J-D-galaktopiranozylo-amino/-10-N-metylo- akrydyniowy, chlorek 3,6-dwu-/a-L-ramnopiranozy- lcv-amino/-10-N-metyloakrydyniowy, chlorek 3-aimi- no-6-/a-L-ramnopiranozylo-amino/-10-metyloakry- dyniowy, chlorek 3-amino-6-/(J-laktozylo-amino/-10- -N-metyloakrydyniowy, chlorek 3,6-dwu-|3-laktozy- lo-amino/-10-NHmetyloakrydyniowy, i chlorek 3,6- Hdwu-/a#-D-rybopiranozylo-amino/-10Hmetyloakry- dyniowy, których wlasciwosci fizykochemiczne oraz szczególowe wytwarzanie podano nizej w przykla¬ dach I—XVI.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 3,6-dwu-/|3-D-glikopiranozylo-ami- no-akrydyna W kolbie kulistej o pojemnosci 3 litrów, wypo¬ sazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo, energicz¬ nie mieszajac sporzadza sie zawiesine z 66,0 g (0,33 mola) jednowodzianu D-glikozy i 36,9 g (0,15 mola) chlorowodorku 3,6-dwuaminoakrydyny w mieszaninie 1350 ml acetonu i 150 ml wody. Za¬ wiesine te ogrzewa sie do temperatury 45°C, po czym zadaje sie 10 ml stezonego kwasu solnego.Po okolo 5-minutowym mieszaniu roztwór staje sie klarowny, po uplywie dalszych 2—3 minut zaczyna sie wytracac produkt.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w lazni z woda i lodem, po czym osad oddziela sie. Osad ten rozpuszcza sie w 250 ml wo¬ dy i roztwór miesza sie z 2 litrami acetonu. Klacz- kowaty osad oddziela sie i przemywa najpierw za pomoca 200 ml octanu etylowego, a nastepnie za pomoca 100 ml eteru i ostatecznie suszy sie pod próznia. To ponowne stracanie powtarza sie jesz¬ cze dwukrotnie, otrzymujac 70,0 g (87,5f/# wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnie¬ nia 190—195°C i o skrecalnosci [a]D = —145,8° (c i= 0,75 w dwumetyloformamidzie).Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemion¬ kowy 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, firmy Merck) a jako czynnik obiegowy aceton i wodorotlenek amonowy w stosunku 65:35 — wspólczynnik Rf = 0,41.136 298 7 Analiza elementarna wykazuje: CwH|iOi0Ns (M = 533,27) obliczono: C 56,26% H 5,86% N 7,88% znaleziono: C 55,42% H 5,69% N 8,01%.Przyklad II. 3-amino-6-|3-D-glikopiranozylo- aminoakrydyna Faza ciekla, wedlug przykladu I oddzielona od osadu, zawiera obok nie przereagowanego substra- tu i malej ilosci dwuglikozydu równiez monogli- kozyd. Roztwór ten odparowuje sie pod próznia.Z otrzymanych 15 g pozostalosci po odparowaniu wprowadza sie 3 g do wypelnionej 300 g zelu krze¬ mionkowego G kolumny o srednicy 7 cm i o wy¬ sokosci 25 cm i eluuje za pomoca sporzadzonej w stosunku 65:35 mieszaniny acetonu i wodorotlenku amonowego. Odbiera sie frakcje po 10 ml, a ich sklad sprawdza sie droga chromatografii cienko¬ warstwowej. Do tego celu stosuje sie taka sama mieszanine rozpuszczalnikowa, jak w chromatogra¬ fii kolumnowej.Frakcje, zawierajace monoglikozyd laczy sie i odparowuje pod próznia. Pozostalosc poddaje sie obróbce za pomoca 50 ml octanu etylowego, po czym saczy sie, otrzymujac 1,25 g monoglikozydu o temperaturze topnienia 190°C i o skrecalnosci Wd'= —95,3° (c = 0,53 w dwumetyloformamidzie).Dla chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck) za pomoca mieszaniny 65:35 acetonu i wodorotlenku amonowego jako czynnika obiego¬ wego otrzymuje sie wspólczynnik Rf = 0,79.Analiza elementarna wykazuje: CioHiiOsNs (M = 371,19) obliczono: C 61,42% H 5,70% N 11,32% znaleziono: C 60,95% H 5,60% N 15,05% Przyklad III. 3,6-dwu-/|3-D-galaktopiranozylo- -amino/-akrydyna W kolbie kulistej o pojemnosci 3 litrów, wypo¬ sazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo miesza¬ jac sporzadza sie zawiesine z 60,0 g (0,33 mola) D-galaktozy i 36,9 g (0,15 mola) chlorowodorku 3,6-dwuamino-akrydyny w mieszaninie 1350 ml etanolu i 150 ml wody. Zawiesine te mieszajac ogrzewa sie do temperatury 70°C i zadaje za po¬ moca 7,5 ml stezonego kwasu solnego. Powoli dzie¬ ki klaczkowatemu osadowi metniejacy roztwór mie¬ sza sie w podanej temperaturze nadal w ciagu 2 godzin, po czym w ciagu 16 godzin utrzymuje sie go w lodówce w temperaturze +4°C. Warstwe cie¬ kla oddziela sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml wody.Roztwór ten nieprzerwanie mieszajac wlewa sie do 3 litrów etanolu, zawierajacego 5% wody. Wy¬ tracony w postaci klaczków osad odsacza sie i su¬ szy. Ponowne wytracanie w omówiony sposób po¬ wtarza sie dwukrotnie, otrzymujac 60,5 g (75,6% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 200°C i o skrecalnosci [a]D = —25,4° (c = 0,31 w dwumetyloformamidzie).Dla chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck) za pomoca mieszaniny 7:3 acetonu i wodorotlenku amonowego jako czynnika obiego¬ wego otrzymuje sie wspólczynnik Rf = 0,33. 8 Analiza elementarna wykazuje: CssHaiOioNs (M = 533,27) obliczono: C 56,26% H 5,86% N 7,88% znaleziono: C 55,49% H 5,69% N 7,96% 5 P r z y k l a d IV. 3,6-dwu-/2',3',4',6'-cztero-D-acety- lo-a-D-galaktopirazonylo-amino/-akirydyna (acetylo- wanie nastepcze).Z 60,0 g otrzymanej wedlug przykladu III 3,6t -dwu-/p-D-galaktopirazonylo-amino/-akrydyny spo* io rzadza sie zawiesine w mieszaninie 600 ml piry¬ dyny i 600 ml bezwodnika octowego. Te miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje sie pod próznia (cisnienie 1,599 kPa) do objetosci 15 150 ml. Te pozostala objetosc wlewa sie do 600 g wody z lodem. Znad latwo osadzajacego sie, lecz trudno dajacego sie odsaczac, proszkowatego osadu zlewa sie warstwe ciekla. Osad ten rozpuszcza sie w 1 litrze dwuchlorometanu. Roztwór ten wytrza- 20 sa sie trzykrotnie z porcjami po 150 ml wody, su¬ szy nad siarczanem sodowym, po czym odparowu¬ je pod próznia.Pozostalosc po odparowaniu ogrzewajac w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna rozpuszcza 25 sie w 200 ml etanolu. Podczas chlodzenia do tem¬ peratury pokojowej wytraca sie 8,0 g (8,2% wydaj¬ nosci teoretycznej) substancji w postaci dlugich, iglowatych krysztalów. Przekrystalizowuje sie je jeszcze dwukrotnie z etanolu, otrzymujac produkt 30 o temperaturze topnienia 225°C i o skrecalnosci [ W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym 60 F 254 (D C-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 7:& 35 dwuchlorometanu i acetonu jako czynnika obiego¬ wego, otrzymuje sie wspólczynnik Rf = 0,62.Analiza elementarna wykazuje: C41H47O18N3 (M = 869,5) obliczono: C 56,66% H 5,45% 4,83% 40 znaleziono: C 55,92% H 5,36% N 4,96%.Przyklad V. 3,6-dwu-/2',3',4',6'-cztero-0-acety- lo-p-D-galaktopiranozylo-amino/-akrydyna Lug macierzysty, z którego wedlug przykladu IV po raz pierwszy wykrystalizowano produkt, odpa- 45 rowuje sie do ilosci 75 ml. Roztwór ten wstawia sie do chlodziarki. Po 8-godzinnym pozostawieniu wytracaja sie male, iglowate krysztaly. Odsacza sie je i suszy, otrzymujac 35,0 g (35,8% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 50 195°C i o skrecalnosci [a]D = —20,3° (c = 1,48 w chloroformie).Z chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 7:3 55 dwuchlorometanu i acetonu jako czynnika obiego¬ wego, otrzymuje sie wspólczynnik Rf = 0,56.Analiza elementarna wykazuje: C41H47O18NS (M = 869,51) obliczono: C 56,66% H 5,45% N 4,83% 60 znaleziono: C 56,08% H 5,29% N 4,68%.Przyklad VI. 3,6-dwu-/a-L-ramnopiranozylo- -amino/-akrydyna Z 2,46 g (10_1 mola) chlorowodorku $,6-dwuami- noakrydyny i 4,0 g (2,2* 10*» mola) jednowodzianw 65 L-ramnozy sporzadza sie zawiesine w mieszaninie136 298 9 10 ml wody i 90 ml etanolu. Te mieszanine reak¬ cyjna intensywnie miesza sie i ogrzewa do tempe¬ ratury 70°C. Po dodaniu 0,5 ml stezonego kwasu solnego miesza sie mieszanine w podanej tempe¬ raturze nadal w ciagu 90 minut, przy czym wytra¬ caja sie blyszczace, klaczkowate krysztaly. Miesza¬ nine te pozostawia sie w ciagu 12 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, po czym saczy, otrzymujac 3,6 g (71,8% wydajnosci teoretycznej) produktu.Rozpuszcza sie go w roztworze 0,5 ml stezonego kwasu solnego w 120 ml wody i roztwór ten kro¬ plami dodaje sie do 240 ml etanolu. Wytracony osad odsacza sie i suszy, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 185°C i o skrecalnosci Md — +145° (c = 1,25 w dwumetyloformamidaie).W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 {DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 85:15 acetonu i wodorotlenku amonowego jako czynnika obiegowego, otrzymuje sie wspólczynnik Rf = 0,21.Analiza elementarna wykazuje: C25H8i08Na (M = 501,27) obliczono: C 59,93% H 6,23°/© N 8,39% znaleziono: C 60,19% H 6,35% N 8,26% .Przyklad VII. 3,6-dwu-/o-D-rybopiranozylo- -amino/-akrydyna Z 2,46 g (10_t mola) chlorowodorku 3,6-dwuami- noakrydyny i 3,3 g (2,2'10-2 mola) D-rybozy mie¬ szajac sporzadza sie zawiesine w mieszaninie 90 ml acetonu i 10 ml wody. Do zawiesiny tej, ogrzanej do temperatury 45°C, dodaje sie 0,5 ml stezonego kwasu solnego. Po uplywie 2—3 minut tworzy sie klarowny roztwór, a po uplywie dalszych 4—5 mi¬ nut zaczyna wytracac sie osad. Po uplywie 25 mi¬ nut od dodania kwasu oddziela sie warstwe ciekla, osad rozpuszcza sie w 20 ml wody, a roztwór ten wlewa sie do 200 ml acetonu. To ponowne wytra¬ canie powtarza sie jeszcze dwukrotnie. Produkt ten saczy i suszy sie, otrzymujac 2,5 g (52,8 % wy¬ dajnosci teoretycznej) substancji o temperaturze topnienia 180—190°C i o skrecalnosci [a]D = +141° (c = 1,20 w dwumetyloformamidzie).W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 75:25 acetonu i wodorotlenku amonowego jako czynnika obiegowego, otrzymuje sie wspólczynnik Rf = 0,43.Analiza elementarna wykazuje: Cfgl^OgNs (M = 473,24) obliczono: C 58,32% H 5,75% N 8,88% znaleziono: C 57,90% H 5,89% N 8,56%.Przyklad VIII. 3;6-dwu^/0-laktopiranozylo- -amino/-akrydyna Z 2,46 g (10_f mola) 3,6-dwuaminoakrydyny i 7,92 g (2,2* 10~2 mola) jednowodzianu laktozy nie¬ przerwanie mieszajac sporzadza sie zawiesine w mieszaninie 80 ml etanolu i 20 ml wody. Miesza¬ nine reakcyjna, ogrzana do temperatury 70°C, za¬ daje sie 1 ml stezonego kwasu solnego i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 70°C. Nastepnie do¬ daje sie dalsza ilosó 3,96 g (1,1 -H)-'1 mola) laktozy i mieszanine te w podanej temperaturze nadal mie¬ sza ma w ciagu 4 godzin. 10 Wówczas mieszanine pozostawia sie w ciagu 10 godzin w temperaturze pokojowej warstwe ciekla zdekantowuje sie, a osad rozpuszcza sie w 115 ml wody. Roztwór ten kroplami dodaje sie do 1150 ml 5 etanolu. Takie ponowne wytracanie powtarza sie jeszcze trzykrotnie. Produkt ten odsacza sie i su-J szy, olarzyniujac 6,1 g (70,8% wydajnosci teoretycz¬ nej) substancji o temperaturze topnienia 210ÓC i o skrecalnosci [u]d = —112,7° (c = 0,52 w dwumetylo- 10 formamidzie).W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 1:1 acetonu i wodorotlenku amonowego jako czyn* 15 nika obiegowego, otrzymuje sie wspólczynnik Rf =* = 0,35.Analiza elementarna wykazuje: C|7H6iOtoNs (M = 857,82) obliczono: C 51,81% H 5,99% N 4,90% ™ znaleziono: C 50,61% H 6,32% N 4,61%.Przyklad IX. 3-/p-D-glikopiranozylo-amino/-6- -/a-L-ramnopiranozylo-amino/-akrydyna Z 14,76 g (0,06 mola) chlorowodorku 3,6-dwuami¬ noakrydyny, 12,00 g (0,06 mola) jednowodzianu 25 D-glikozy i 10,92 g (0,06 mola) jednowodzianu Li-ramnozy, mieszajac, sporzadza sie zawiesine w mieszaninie 552 ml acetonu i 46 ml wody.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatu¬ ry 45°C i zadaje 4,0 ml stezonego kwasu solnego. 30 Po uplywie 5—6 minut roztwór staje sie klarowny, a po uplywie dalszych 4—5 minut zaczyna wytra¬ cac sie oleisty produkt. Po uplywie 45 minut od dodania kwasu chlodzi sie mieszanine do tempera¬ tury pokojowej, po czym warstwy oddziela sie, 35 Oleista czesc zawierajaca równiez substancje sta¬ la, przemywa sie dwukrotnie porcjami po 50 ml acetonu, po czym rozpuszcza sie w 170 ml wody, a roztwór ten wkrapla sie do sporzadzonej w sto¬ sunku 1:1 mieszaniny acetonu i etanolu (1700 ml). 40 Pomaranczowo zabarwiony osad odsacza sie, prze¬ mywa najpierw octanem etylowym, a pózniej ete¬ rem i ostatecznie suszy sie pod próznia, otrzymujac 18 g substancji.W celu dalszego oczyszczenia rozpuszcza sie te 45 substancje w 120 ml destylowanej wody, a roz¬ twór ten wlewa sie do 1200 ml sporzadzonej w sto¬ sunku 2:1 mieszaniny acetonu i etanolu. Otrzymuje sie 14,5 g osadu, który na omówionej drodze prze¬ mywa sie i suszy. Ponowne wytracanie powtarza 10 sie jeszcze trzykrotnie.Z 300 g zelu krzemionkowego o nazwie Merck- -Kieselgel 40 (70—230 mesz; 0,063—0,2 mm) spo¬ rzadza sie zawiesine w 600 ml sporzadzonej w sto¬ sunku 70:15:15 mieszaniny acetonu, amoniaku 55 i wody. Zawiesina ta napelnia sie kolumne i pod¬ czas gdy splywa rozpuszczalnik, to zel krzemion¬ kowy osadza sie w kolumnie. 1,5 g surowego pro¬ duktu dodaje sie do 60 ml powyzszej mieszaniny rozpuszczalnikowej, mieszanine te w ciagu nocy 60 energicznie miesza sie, przy czym okolo 1 g sub¬ stancji przechodzi do roztworu. Roztwór ten saczy sie, po czym wprowadza sie na kolumne. Kolumna eluuje sie omówiona mieszanina rozpuszczalnikowa.Czyste frakcje odparowuje sie, przy czym otrzy- w muje sie zawiesine, zawierajaca osad. Produkt ten136 298 11 wytraca sie za pomoca acetonu, odsacza sie, prze¬ mywa i ostatecznie suszy. Czystosc tego produktu bada sie za pomoca wysokocisnieniowej chromato¬ grafii cieczowej. Substancja wykazuje temperatu¬ re rozkladu 210—214°C i skrecalnosc [a]D = —7,15° (e = 0,42 w wodzie), W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 75:25 acetonu i amoniaku jako czynnika obiego¬ wego, otrzymuje sie wspólczynnik Rf = 0,5. Rt = = 9,81 imin (n4utatnol: kwas octowy : woda = 4:1:1).Analiza elementarna wykazuje: CssHsiOgNj (M = 517,54) obliczono: C 58,02% H 6,04% N 8,12% znaleziono: C 58,30% H 6,09% N 8,03%.(Przyklad X. Chlorek 3,6-dwu-/0-D-glikopira- nozylo-amino/-10-N-metyloakrydyniowy Z 20,8 g (0,08 mola) sproszkowanego chlorku 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyniowego i 35,2 g (0,16 mola + 10%) jednowodzianu glikozy sporzadza sie zawiesine w mieszaninie 695 ml acetonu i 105 ml destylowanej wody. Zawiesine te mieszajac ogrzewa sie do temperatury 50°C, po czym zadaje sie 5,6 ml stezonego kwasu solnego. Mieszanine reakcyjna miesza sie nadal w ciagu pól godziny, po czym chlodzi do temperatury pokojowej. War¬ stwy wzajemnie oddziela sie droga dekantacji, a substancje stala przemywa sie dwukrotnie por¬ cjami po 650 ml acetonu. Nastepnie produkt ten rozpuszcza sie w 250 ml destylowanej wody, a roztwór ten nieprzerwanie mieszajac wkrapla sie do 2500 ml absolutnego etanolu. Do tego opalizu¬ jacego roztworu dodaje sie 12,5 ml 10% roztworu chlorku sodowego.Po uplywie kilku minut zaczyna wytracac sie osad. Po uplywie dwóch godzin osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, dwukrotnie sporza¬ dza sie zawiesine w porcjach po 50 ml bezwodne¬ go etanolu, odsacza i przemywa sie za pomoca 150 ml eteru etylowego.Osad ten rozpuszcza sie w 270 ml destylowanej wody, roztwór kroplami dodaje sie do 2700 ml bezwodnego etanolu i w celu przyspieszenia two¬ rzenia sie osadu dodaje sie nieco roztworu soli ku¬ chennej. Omówione ponowne wytracanie powtarza sie dwukrotnie, otrzymujac 24,2 g (51,35% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze roz¬ kladu 250°C i o skrecalnosci [a]D = +504° (c = 0,80 w wodzie).W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 2:1:1 n-butanolu, kwasu ootoweigo a wody jako czynnika obiegowego, otrzymuje sie wspólczynnik Rf = 0,20.Analiza elementarna wykazuje: CbsHmOioNiCI (M = 583,76) obliczono: C 53,49% H 5,87% N 7,20% znaleziono: C 53,12% H 7,01% N 7,32%.Podana na rysunku figura 1 przedstawia widmo MRJ-C13 zwiazku wyjsciowego, czyli chlorku 3,6- -dwuamino-lOlN-metyloakrydyniowego, zas fig. 2 takiez widmo produktu koncowego, podstawionego w polozeniu -3 i -6 przy grupie aminowej przez glikoze. Chemiczne przesuniecie atomów wegla czastki cukru jest dowodem na piranozowa struk¬ ture tych glikozydów, a stale sprzezenie 1Jci-hi wspieraja podana konfiguracje anomeru (widmo 5 zdejmowano w DMSO-d6).Przyklad XI. Chlorek 3,6-dwu-/|3-D-galakto- piranozylo-amino/-10-N-metyloakrydyniowego 5,2 g 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyny i 10,8 g D-galaktozy w 200 ml sporzadzonej w stosunku io 88 :12 mieszaniny etanolu i wody mieszajac ogrze¬ wa sie do temperatury wrzenia. Do mieszaniny tej dodaje sie 1 ml stezonego kwasu solnego, po czym ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i wreszcie miesza 15 sie w ciagu 1 dnia w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie dodaje sie ponownie 3,6 g D-galaktozy, a mieszanine te ponownie ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Osad oddziela sie i przemywa niewielka 20 iloscia etanolu. Po tym osad nie zawiera juz zad¬ nych ilosci D-galaktozy, ale 5—10% nie przereago- wanego substratu. W pozostalej czesci osad sklada sie z mono- i dwugalaktozydu w stosunku 1 :4.Osad ten wobec slabego ogrzewania rozpuszcza 25 sie w 60 ml wody, a roztwór mieszajac wkrapla sie do 700 ml etanolu. Mieszanine te zadaje sie 2 ml 10% roztworu chlorku sodowego, po czym pozostawia. Substancje stala odsacza sie, prze¬ mywa najpierw niewielka iloscia alkoholu, dalej 30 octanem etylowym i pózniej eterem etylowym, po czym suszy w eksykatorze prózniowym. Otrzy¬ muje sie 7,4 g produktu, który praktycznie zawiera monoglikozyd w ilosci okolo 10—15% i nie zawiera juz nieprzeragowanego substratu. 35 Otrzymane po trzykrotnym ponownym wytraca¬ niu 4,8 g substancji zawieralo, jak wykazalo wid¬ mo 13C-MRJ, jeszcze 5—10 g monogalaktozydu.Po pieciokrotnym ponownym wytracaniu (wydaj¬ nosc 4,1 g = 35% wydajnosci teoretycznej) w pro- 40 dukcie nie stwierdza sie zadnych sladów monogli- kozydu, otrzymujac substancje o temperaturze roz¬ kladu 200—210°C i o skrecalnosci [ (c = 0,90 w wodzie).W chromatografii cienkowarstwowej na zelu 45 krzemionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 2:1:1 butanolu, kwasu octowego i wody jako czynnika obiegowego, otrzymuje sie wspólczynnik Rf = 0,14. 50 Analiza elementarna wykazuje: C26Hs4Oi0HsCl (M = 583,76) obliczono: C 53,49% H 5,87% N 7,20% znaleziono: C 53,05% H 5,69% N 7,29% Przyklad XII. Chlorek 3,6-dwu-/a-L-ramnopi- 55 ranozylo/-10-N-metyloakrydyniowy Z 3,64 g (1,4-10~2 mola) 3,6-dwuamino-10-N-me- tyloakrydyny mieszajac sporzadza sie zawiesine w mieszaninie 126 ml acetonu i 14 ml wody. Zawiesi¬ ne te zadaje sie 0,7 ml stezonego kwasu solnego, w po czym w ciagu 2 godzin ogcrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia. Nastepnie dodaje sie 5,6 g (3,07'10"* mola) jednowodzianu L-ramnozy. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym mie- 05 sza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.136 298 13 14 Osad ten odsacza sie, na saczku przemywa naj¬ pierw za pomoca 10 ml octanu etylowego, dalej za pomoca 10 ml eteru etylowego i wówczas rozpusz¬ cza w 20 ml wody. Do tego roztworu dodaje sie 140 ml acetonu. Osad oddziela sie i na omówionej 5 drodze ponownie wytraca sie jeszcze dwukrotnie.Osad ten rozpuszcza sie na cieplo w 40 ml wody, po czym az do rozpoczecia wytracania sie osadu dodaje sie kroplami okolo 60 ml acetonu. Równiez i to ponowne wytracanie powtarza sie trzykrotnie, 10 po czym produkt sklada sie z czystego dwuramno- zydu. Te bezpostaciowa substancje stala rozpusz¬ cza sie w 100 ml wody, a roztwór poddaje sie lio¬ filizacji, otrzymujac substancje o temperaturze roz¬ kladu 250—254°C i skrecalnosci [a]D = +486,3°, » [ W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 3:1:1 n-butanolu, kwasu octowego i wody, jako 20 czynnika obiegowego, otrzymuje sie wspólczynnik Rf = 0,16.Analiza elementarna wykazuje: CgeHtdOsNsCl (M = 551,76) obliczono: C 56,70% H 6,211% N 7,65% 25 znaleziono: C 56,65% H 6,18% N 7,49%.Przyklad XIII. Chlorek 3-amino-6-/a-L-ram- nopiranozylo-amino/-10-N-metyloakrydyniowy Przesacze z omówionych w przykladzie XII (po¬ nownych wytracen laczy sie i mieszajac wlewa do 30 200 ml acetonu, przy czym wytraca sie monoram- nozyd. Substancje te odsacza sie, rozpuszcza w wo¬ dzie i poddaje liofilizacji, otrzymujac produkt o temperaturze rozkladu 216—222°C i o skrecalnosci [ wodzie).W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 3:1:1 n-butanolu, kwasu octowego i wody, jako 40 czynnika obiegowego, otrzymuje sie wspólczynnik Rf =0,42.Analiza elementarna wykazuje: C20H24O4N8CI (M = 405,86) obliczono: C 59,19% H 5,95% N 10,35% 45 znaleziono: C 59,85% H 6,03% N 10,41%. • Przyklad XIV. Chlorek 3-amino-6-/0-laktozy- lo-amino/-10-N-metyloakrydyniowy Zawiesine 2,60 g (10-2 mola) 3,6-dwuamino-10-N- metyloakrydyny w 100 ml sporzadzonej w stosun- 50 ku 7 :3 mieszaniny etanolu i wody zadaje sie 0,2 ml stezonego kwasu solnego, po czym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia tak dlugo, az roztwór stanie sie klarowny. Po dodaniu 5,40 g (1,5 -10-2 mola) jed- nowodzianu laktozy miesza sie mieszanine reakcyj- 55 na w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia, po czym miesza sie w ciagu nocy w temperaturze po¬ kojowej. Wytracony osad odsacza sie, po czym sla¬ bo ogrzewajac rozpuszcza w 30 ml wody.Roztwór ten mieszajac wkrapla sie do 300 ml 60 etanolu. Ponowne wytracanie powtarza sie. Na¬ stepnie osad przemywa sie za pomoca 20 ml octa¬ nu etylowego, po czym przemywa za pomoca 20 ml eteru etylowego i suszy na powietrzu, otrzymujac 2,03 g (34,8% wydajnosci teoretycznej) zólto zabar- 65 wionego, sproszkowanego produktu o skrecalnosci [a]D =:+226,1° (c = 1,20 w wodzie).W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 2:1:1 n-butanolu, kwasu octowego i wody jako czynnika obiegowego, otrzymuje sie wspólczynnik Rf = 0,32.Analiza elementarna wykazuje: C26Hs4Oi0NsCl (M = 584,02) obliczono: C 53,47% H 5,87% N 7,19% znaleziono: C 54,10% H 5,91% N 7,03%.Przyklad XV. Chlorek 3,6-dwu-/fl-laktozylo- amino/-10-N-metyloakrydyniowy 2,60 g 3,6-dwuamino-lO-Nnmetyloakrydyny (10~* mola) rozpuszcza sie w 50 ml wody. Do tego roz¬ tworu dodaje sie 10,8 g (3*10-2 mola) jednowodzia- nu laktozy i 0,2 ml stezonego kwasu solnego. Te mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 50°C. W toku 12 godziny dodaje" sie dalsza ilosc 4 g (1,10•10-2 mola) jednowodzianu laktozy i 0,2 ml stezonego kwasu solnego. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine te zadaje sie 200 ml etanolu.Wydziela sie oleisty produkt, który wyodrebnia sie i rozpuszcza w 100 ml wody. Roztwór ten wkrapla sie do 600 ml etanolu. Dodajac 100 ml acetonu przyspiesza sie wytracanie osadu. Osad przemywa sie najpierw za pomoca 20 ml octanu etylowego, a pózniej za pomoca 20 ml eteru etylowego i su¬ szy na powietrzu, otrzymujac 3,38 g zólto zabarwio¬ nego proszku, stanowiacego mieszanine równych ilosci mono- i dwu-laktozydu.Zawierajacy dwulaktozyd, 10% roztwór tej mieszaniny wkrapla sie do 10-krotnej ilosci eta¬ nolu. Dodajac 2—3 kropli nasyconego roztworu chlorku sodowego polepsza sie odsaczalnosc osadu.Ponowne wytracanie powtarza sie pieciokrotnie.Otrzymany dwulaktozyd jest jednorodny pod wzgle¬ dem chromatograficznym i wykazuje skrecalnosc [ W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 2:1:1 izobutanolu, kwasu octowego i wody jako czynnika obiegowego, otrzymuje sde wspólczynndk Rf = 0,12.Analiza elementarna wykazuje: C88H54A20N8CI (M = 907,92) obliczono: C 50,27% H 6,00% N 4,62% znaleziono: C 50,46% H 6,08% N 4,56%.Przyklad XVI. Chlorek 3,6-dwu-/a^-D-rybo- piranozylo-amino/-10-N-metyloakrydyniowy 2,60 g 3,6-dwuamino-lO-N-metyloakrydyny i 4,50 g D-rybozy miesza sie w mieszaninie 90 ml acetonu i 10 ml wody wobec dodatku 0,2 ml stezonego kwa¬ su solnego w ciagu 1 godziny w temperaturze 40°C.Podczas reakcji substancje niezupelnie przechodza do roztworu, lecz po pewnym czasie zmienia sie charakter osadu. Osad gromadzi sie przy dnie kol¬ by. Roztwór zlewa sie, osad przemywa sie mala iloscia acetonu i ponownie zdekantowuje sie. Na¬ stepnie osad rozpuszcza sie w 50 ml wody i mie¬ szajac wkrapla sie do 200 ml etanolu.Po dodaniu 600 ml acetonu calosc na chwile od¬ stawia sie, po czym osad odsacza sie i przemywa136 298 15 go na saczku mala iloscia octanu etylowego, a póz¬ niej mala iloscia eteru etylowego i suszy pod próz¬ nia, otrzymujac 3,9 g produktu, który, jak wyka¬ zuje chromatogram cienkowarstwowy, sklada sie z okolo 30% nie przereagowanego substratu oraz z mieszaniny 2 :1—3 : 1 monorybozydu i dwurybo- zydu. Droga siedmiokrotnego ponownego wytraca¬ nia otrzymuje sde 1,4 g <13°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) czystego dwufrybozydu o temperaturze rozkla¬ du 186—200°C i o skrecalnosci [a]D = + 188,9° (c = 0,24 w wodzie).W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym 60 F 254 (DOAlurolle, Art. 5562 firmy Merck), prowadzonej za pomoca mieszaniny 70 :15 :15 :15 metyloetyloketonu, pirydyny, wody i kwasu octowego jako czynnika obiegowego, otrzy¬ muje sie wspólczynnik R* = 0,14.Analiza elementarna wykazuje: Ci4H8o08N|Cl obliczono: C 55,04% H 5,77% N 8,02% znaleziono: C 55,21% H 5,81% N 7,91%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych a, |3-/D/- i -/L/- glikozydowych pochodnych aminoakrydyny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe o ogólnym wzorze 2, przy czym R1 sta¬ nowi atom wodoru lub grupe metylowa, a R2 sta¬ nowi atom wodoru lub rodnik cukru, nadto we wzorze 1 oba symbole X stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, grupe o ogólnym wzorze 2 z symbolami R1 i R2 o wyzej podanym znaczeniu, atom chlorowca, grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, cyjanowa, karbo- metoksylowa, karbamoilowa, fenylowa lub grupe alkilofenylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alki¬ lowej, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z sym¬ boli R, X i X stanowi grupe o wzorze 2, zawie¬ rajaca rodnik cukru jako symbol R8, ponadto R i X moga równiez oznaczac grupy dwumetyloaminowe, RB oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, n oznacza liczbe 0 lub 1, p oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a A oznacza anion, korzystnie anion halogenku, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza grupe aminowa, metyloaminowa lub dwumetylo- aminowa lub atom wodoru, R§, n, p i A maja wy¬ zej podane znaczenie, a oba symbole Y stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, grupe aminowa, grupe metyloaminowa, grupe dwumetyloaminowa, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, cyjanowa, karbometoksylowa, karbamoilowa, fenylowa lub gru¬ pe alkilofenylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z symboli Z, Y i Y oznacza wolna lub jednopod- stawiona grupe aminowa, lub addycyjna sól tego zwiazku z kwasem, poddaje sie reakcji w srodo¬ wisku zawierajacego wode rozpuszczalnika polarne¬ go z heksoza pentoza, dezoksy-, dezoksyamino- lub N-acetylo-heksoza lub -pentoza i/lub z N-metylo- wanym aminocukrem, wyodrebnia sie produkt re- 16 akcji, mono-, dwu- i trójglikozydy ewentualnie od¬ dziela sie od siebie, monoglikozydy o jednej lub dwóch jeszcze wolnych grupach aminowych ewen¬ tualnie przeksztalca sie w srodowisku zawieraja- 5 cego wode rozpuszczalnika polarnego i korzystnie w obecnosci kwasowego katalizatora na drodze re¬ akcji z dodatkiem cukru w dwu- lub trójglikozydy i nastepnie je wyodrebnia, a z otrzymanych zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 ewentualnie tworzy sie io sole. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako polarny rozpuszczalnik stosuje sie alkohole lub ketony, korzystnie metanol, etanol lub aceton. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze !5 reakcje katalizuje sie sladowymi ilosciami kwasu, korzystnie kwasu solnego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku zawierajacym 7—20%, korzystnie 10—15% wody. 20 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—95°C, ko¬ rzystnie w temperaturze 45—70 °C. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoakrydyny poddaje sie 25 reakcji z D-glikoza, otrzymujac 3,6-dwu-/|3-D-glikc*- piranozylo-amino/-akrydyne. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoakrydyny poddaje sie reakcji z D-glikoza, otrzymujac 3-amino-6-0-D-gli- 30 kopiranozylo-aminoakrydyne. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoakrydyny poddaje sie reakcji z D-galaktoza, otrzymujac 3,6-dwu-/0-D-ga- laktopiranozylo-amino/-akrydyne. 35 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwu-/j3-D-galaktopiranozylo-amino/-akrydyne poddaje sie reakcji acetylowania za pomoca mie¬ szaniny pirydyny z bezwodnikiem octowym i na¬ stepnie wyodrebnia, otrzymujac 3,6-dwu-/2', 3', 4', 6'- 40 -cztero-D-acetylo-a-D-galaktopiranozyloamino/- -akrydyne. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwu/p-D-galaktopiranozylo-amino/-akrydyne poddaje sie reakcji acetylowania za pomoca mie- 45 szaniny pirydyny z bezwodnikiem octowym i na¬ stepnie wyodrebnia, otrzymujac 3,6-dwu-/2', 3', 4', 6'- -cztero-D-acetylo-0-D-galaktopiranozylo-amino/- -akrydyne. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, 50 ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoaikrydyny poddaje sie reakcji z L-ramnoza, otrzymujac 3,6-dwu-/a-L- -ramnopiranozylo-amino/-akrydyne. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoakrydyny poddaje sie 55 reakcji z D-ryboza, otrzymujac 3,6-dwu-/a-D-rybo- piranozylo-amino/-akrydyne. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuaminoakrydyne poddaje sie reakcji z lakto¬ za, otrzymujac 3,6-dwu-/0-laktopiranozylo-amino/- 60 -akrydyne. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoakrydyny poddaje sie reakcji z D-glikoza i z L-ramnoza, otrzymujac 3-/p-D-glikopiranozyloamino7-6-/a-L-ramnopiranozy- 65 lo-ainino/-akrydyne.136 298 17 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyniowy pod¬ daje sie reakcji z D-glikoza, otrzymujac chlorek 3,6-dwu-/p-D-glikopiranozylo-amino/-10-N^metylo- akrydyniowy. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyne poddaje sie re¬ akcji z D-galaktoza, otrzymujac chlorek 3,6-dwu-/ #-D-galaktopiranozylo-amino/-10-N-metylbakrydy- niowy. 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyne poddaje sie re¬ akcji z — ramnoza, otrzymujac chlorek 3,6-dwu-/ /a-L-ramnopiranozylo-amino/-10-Nnmetyloakrydy- niowy. 18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 18 chlorowodorek 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyny poddaje sie reakcji z L-ramnoza, otrzymujac chlo¬ rek 3-aminc-6-/a-L-ramnopiranozylo-amino/-10-N- ^metyloakrydyniowy. 19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuamino-id-NHmetyloakrydyne poddaje sie re¬ akcji z laktoza, otrzymujac chlorek 3-amino-6-/p- -laktozylo-amino/-10-N-metyloakrydyniowy.ZO. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyne poddaje sie re¬ akcji z laktoza, otrzymujac chlorek 3,6-dwu-/0-lak- tozylo-amino/-10-N-metyloakrydyniowy. 21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyne poddaje sie re¬ akcji z D-ryboza, otrzymujac chlorek 3,6-dwu-/a,p- -D-rybopiranozylo-amino/-10-N-metyloakrydyniowy.H.N^l^NH, CH3 Cl€ *m*mm#m*mJv w 150 100 H- 1. 50136 298 Wzór Z .-PI Jr [A" n CH2OH HO-A-0 HO^- HNjg®gLNH^hLxOH HO CH, ClE CH20H UJIM V —i 1— 50 W 100 H 2 WZGraf. Z-d 2 — zam. 803/87 — 80 Cena 220 zl PL PL PL PL PL
Claims (21)
1. Sposób wytwarzania nowych a, |3-/D/- i -/L/- glikozydowych pochodnych aminoakrydyny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe o ogólnym wzorze 2, przy czym R1 sta¬ nowi atom wodoru lub grupe metylowa, a R2 sta¬ nowi atom wodoru lub rodnik cukru, nadto we wzorze 1 oba symbole X stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, grupe o ogólnym wzorze 2 z symbolami R1 i R2 o wyzej podanym znaczeniu, atom chlorowca, grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, cyjanowa, karbo- metoksylowa, karbamoilowa, fenylowa lub grupe alkilofenylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alki¬ lowej, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z sym¬ boli R, X i X stanowi grupe o wzorze 2, zawie¬ rajaca rodnik cukru jako symbol R8, ponadto R i X moga równiez oznaczac grupy dwumetyloaminowe, RB oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, n oznacza liczbe 0 lub 1, p oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a A oznacza anion, korzystnie anion halogenku, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza grupe aminowa, metyloaminowa lub dwumetylo- aminowa lub atom wodoru, R§, n, p i A maja wy¬ zej podane znaczenie, a oba symbole Y stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, grupe aminowa, grupe metyloaminowa, grupe dwumetyloaminowa, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, cyjanowa, karbometoksylowa, karbamoilowa, fenylowa lub gru¬ pe alkilofenylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z symboli Z, Y i Y oznacza wolna lub jednopod- stawiona grupe aminowa, lub addycyjna sól tego zwiazku z kwasem, poddaje sie reakcji w srodo¬ wisku zawierajacego wode rozpuszczalnika polarne¬ go z heksoza> pentoza, dezoksy-, dezoksyamino- lub N-acetylo-heksoza lub -pentoza i/lub z N-metylo- wanym aminocukrem, wyodrebnia sie produkt re- 16 akcji, mono-, dwu- i trójglikozydy ewentualnie od¬ dziela sie od siebie, monoglikozydy o jednej lub dwóch jeszcze wolnych grupach aminowych ewen¬ tualnie przeksztalca sie w srodowisku zawieraja- 5 cego wode rozpuszczalnika polarnego i korzystnie w obecnosci kwasowego katalizatora na drodze re¬ akcji z dodatkiem cukru w dwu- lub trójglikozydy i nastepnie je wyodrebnia, a z otrzymanych zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 ewentualnie tworzy sie io sole.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako polarny rozpuszczalnik stosuje sie alkohole lub ketony, korzystnie metanol, etanol lub aceton.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze !5 reakcje katalizuje sie sladowymi ilosciami kwasu, korzystnie kwasu solnego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku zawierajacym 7—20%, korzystnie 10—15% wody. 20
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—95°C, ko¬ rzystnie w temperaturze 45—70 °C.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoakrydyny poddaje sie 25 reakcji z D-glikoza, otrzymujac 3,6-dwu-/|3-D-glikc*- piranozylo-amino/-akrydyne.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoakrydyny poddaje sie reakcji z D-glikoza, otrzymujac 3-amino-6-0-D-gli- 30 kopiranozylo-aminoakrydyne.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoakrydyny poddaje sie reakcji z D-galaktoza, otrzymujac 3,6-dwu-/0-D-ga- laktopiranozylo-amino/-akrydyne. 35
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwu-/j3-D-galaktopiranozylo-amino/-akrydyne poddaje sie reakcji acetylowania za pomoca mie¬ szaniny pirydyny z bezwodnikiem octowym i na¬ stepnie wyodrebnia, otrzymujac 3,6-dwu-/2', 3', 4', 6'- 40 -cztero-D-acetylo-a-D-galaktopiranozyloamino/- -akrydyne.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwu/p-D-galaktopiranozylo-amino/-akrydyne poddaje sie reakcji acetylowania za pomoca mie- 45 szaniny pirydyny z bezwodnikiem octowym i na¬ stepnie wyodrebnia, otrzymujac 3,6-dwu-/2', 3', 4', 6'- -cztero-D-acetylo-0-D-galaktopiranozylo-amino/- -akrydyne.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, 50 ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoaikrydyny poddaje sie reakcji z L-ramnoza, otrzymujac 3,6-dwu-/a-L- -ramnopiranozylo-amino/-akrydyne.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoakrydyny poddaje sie 55 reakcji z D-ryboza, otrzymujac 3,6-dwu-/a-D-rybo- piranozylo-amino/-akrydyne.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuaminoakrydyne poddaje sie reakcji z lakto¬ za, otrzymujac 3,6-dwu-/0-laktopiranozylo-amino/- 60 -akrydyne.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze chlorowodorek 3,6-dwuaminoakrydyny poddaje sie reakcji z D-glikoza i z L-ramnoza, otrzymujac 3-/p-D-glikopiranozyloamino7-6-/a-L-ramnopiranozy- 65 lo-ainino/-akrydyne.136 298 17
15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyniowy pod¬ daje sie reakcji z D-glikoza, otrzymujac chlorek 3,6-dwu-/p-D-glikopiranozylo-amino/-10-N^metylo- akrydyniowy.
16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyne poddaje sie re¬ akcji z D-galaktoza, otrzymujac chlorek 3,6-dwu-/ #-D-galaktopiranozylo-amino/-10-N-metylbakrydy- niowy.
17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyne poddaje sie re¬ akcji z — ramnoza, otrzymujac chlorek 3,6-dwu-/ /a-L-ramnopiranozylo-amino/-10-Nnmetyloakrydy- niowy.
18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 18 chlorowodorek 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyny poddaje sie reakcji z L-ramnoza, otrzymujac chlo¬ rek 3-aminc-6-/a-L-ramnopiranozylo-amino/-10-N- ^metyloakrydyniowy.
19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuamino-id-NHmetyloakrydyne poddaje sie re¬ akcji z laktoza, otrzymujac chlorek 3-amino-6-/p- -laktozylo-amino/-10-N-metyloakrydyniowy.
ZO. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyne poddaje sie re¬ akcji z laktoza, otrzymujac chlorek 3,6-dwu-/0-lak- tozylo-amino/-10-N-metyloakrydyniowy.
21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,6-dwuamino-10-N-metyloakrydyne poddaje sie re¬ akcji z D-ryboza, otrzymujac chlorek 3,6-dwu-/a,p- -D-rybopiranozylo-amino/-10-N-metyloakrydyniowy. H.N^l^NH, CH3 Cl€ *m*mm#m*mJv w 150 100 H- 1. 50136 298 Wzór Z .-PI Jr [A" n CH2OH HO-A-0 HO^- HNjg®gLNH^hLxOH HO CH, ClE CH20H UJIM V —i 1— 50 W 100 H 2 WZGraf. Z-d 2 — zam. 803/87 — 80 Cena 220 zl
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU81474A HU186383B (en) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL235248A1 PL235248A1 (pl) | 1982-10-25 |
| PL136298B1 true PL136298B1 (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=10949743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982235248A PL136298B1 (en) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Method of obtaining novel alpha,beta-/d/-i/l/-glycosidic derivatives of aminoacridine |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4462993A (pl) |
| JP (1) | JPS57197296A (pl) |
| KR (1) | KR850001937B1 (pl) |
| AT (1) | AT380481B (pl) |
| AU (1) | AU554994B2 (pl) |
| BE (1) | BE892293A (pl) |
| CH (1) | CH649560A5 (pl) |
| DD (1) | DD202033A5 (pl) |
| DE (1) | DE3207021A1 (pl) |
| DK (1) | DK87682A (pl) |
| ES (1) | ES8303446A1 (pl) |
| FI (1) | FI72524C (pl) |
| FR (1) | FR2500837B1 (pl) |
| GB (1) | GB2096135B (pl) |
| HU (1) | HU186383B (pl) |
| IL (1) | IL65093A (pl) |
| IN (1) | IN156122B (pl) |
| IT (1) | IT1219970B (pl) |
| NL (1) | NL8200791A (pl) |
| NZ (1) | NZ199851A (pl) |
| PH (1) | PH20206A (pl) |
| PL (1) | PL136298B1 (pl) |
| RO (1) | RO82961B (pl) |
| SE (1) | SE457450B (pl) |
| SU (1) | SU1346045A3 (pl) |
| YU (1) | YU44673B (pl) |
| ZA (1) | ZA821293B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU188856B (en) * | 1983-03-23 | 1986-05-28 | Biogal Gyogyszergyar,Hu | Compositions for the regulation of plant growth and development comprising 3,6-diamino-acridine-n-glycoside-derivative as active substance |
| HU203896B (en) * | 1988-10-26 | 1991-10-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing glycosides of aromatic amines |
| US5472582A (en) * | 1993-04-23 | 1995-12-05 | Astromed Limited | Analysis of carbohydrates using 2-aminoacridone |
| FR2704856B1 (fr) * | 1993-05-04 | 1995-08-04 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1008625A (en) * | 1963-12-09 | 1965-11-03 | Farmaceutyczna Spoldzielnia Pr | Ascorbic acid derivative |
| DE1620473C3 (de) * | 1964-05-25 | 1980-03-20 | Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne Polfa Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard Gdanski (Polen) | Verfahren zur Herstellung von 1 -Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridin-dihydrochlorid |
| PL106752B1 (pl) * | 1976-02-25 | 1980-01-31 | Politechnika Gdanska | Sposob otrzymywania nowych 1-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyn lub ich soli |
| PL101032B1 (pl) * | 1976-04-06 | 1978-11-30 | Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli | |
| US4314061A (en) * | 1979-10-31 | 1982-02-02 | Murdock Keith C | Certain 3,6-bis-(heteroaminoalkoxy) acridines |
| US4335244A (en) * | 1979-11-30 | 1982-06-15 | Bristol-Myers Company | Monolactate salts of 4'-(9-acridinylamino)methanesulfon-m-anisidide |
| US4322424A (en) * | 1980-01-24 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same |
-
1981
- 1981-02-27 HU HU81474A patent/HU186383B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-23 IL IL65093A patent/IL65093A/xx unknown
- 1982-02-25 CH CH1172/82A patent/CH649560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 GB GB8205621A patent/GB2096135B/en not_active Expired
- 1982-02-25 FI FI820650A patent/FI72524C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 IN IN219/CAL/82A patent/IN156122B/en unknown
- 1982-02-26 BE BE1/010436A patent/BE892293A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 IT IT19887/82A patent/IT1219970B/it active
- 1982-02-26 NL NL8200791A patent/NL8200791A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-02-26 DD DD82237735A patent/DD202033A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 DE DE19823207021 patent/DE3207021A1/de active Granted
- 1982-02-26 AU AU80933/82A patent/AU554994B2/en not_active Ceased
- 1982-02-26 FR FR8203227A patent/FR2500837B1/fr not_active Expired
- 1982-02-26 JP JP57030484A patent/JPS57197296A/ja active Pending
- 1982-02-26 SU SU823396152A patent/SU1346045A3/ru active
- 1982-02-26 ZA ZA821293A patent/ZA821293B/xx unknown
- 1982-02-26 AT AT0073382A patent/AT380481B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 SE SE8201229A patent/SE457450B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 ES ES509958A patent/ES8303446A1/es not_active Expired
- 1982-02-26 YU YU435/82A patent/YU44673B/xx unknown
- 1982-02-26 NZ NZ199851A patent/NZ199851A/en unknown
- 1982-02-26 DK DK87682A patent/DK87682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-26 PL PL1982235248A patent/PL136298B1/pl unknown
- 1982-02-27 RO RO106761A patent/RO82961B/ro unknown
- 1982-03-01 PH PH26930A patent/PH20206A/en unknown
- 1982-03-01 US US06/353,388 patent/US4462993A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-16 KR KR8201121A patent/KR850001937B1/ko active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4658058A (en) | 11-O-methylspergualin | |
| FI98739C (fi) | Menetelmät benanomisiinien A ja B sekä deksylosyylibenanomisiinin B valmistamiseksi | |
| US4348388A (en) | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs | |
| PL136298B1 (en) | Method of obtaining novel alpha,beta-/d/-i/l/-glycosidic derivatives of aminoacridine | |
| EP0145023B1 (en) | 3, 3", 4" -tri-o-acylspiramycin i | |
| US4888417A (en) | Therapeutic and prophylactic agents for peptic ulcer | |
| US4585759A (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
| CA1081216A (en) | Nitrosourea derivatives | |
| CA1133476A (fr) | Procede de preparation de nouveaux aminoglycosides derives de la desoxystreptamine et de leurs sels | |
| GB1561624A (en) | Sulphonylhydrazones of 1,4-dioxo- and 4-osoquinoxaline-2carboxaldehvde | |
| US4332934A (en) | 13-(1-Oxyl-2,2,6,6-tetramethylpiperylidenyl-4)hydrazone rubomycin hydrochloride with a paramagnetic center and a method of producing same | |
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
| GB2085882A (en) | Aprosamine derivatives | |
| CA1197237A (en) | Daunorubicin and doxorubicin analogues, their preparation and use thereof | |
| US4795808A (en) | Anthracycline tetrasaccharides | |
| ONODERA et al. | Debenzyloxycarbonylation of 1, 3, 4, 6-Tetra-O-acetyl-2-benzyloxycarbonylamino-2-deoxy-D-hexopyranoses in the Conversion of α, β-Acetoxy to Glycosyl Bromide | |
| KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
| Esaki et al. | Synthesis of glycyphyllin | |
| EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
| EP0132026B1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor | |
| CS158792A3 (en) | Chemical modification of 3' and/or 4'-oh group elsamycin a | |
| CA1292470C (en) | 1a 7-substituted derivatives of mitomycin and uses thereof | |
| US4607024A (en) | Epoxypropylphosphonate salt of jesamycin and pharmaceutical composition containing same | |
| JPH07233076A (ja) | 制癌剤補助剤 | |
| WO1998040393A1 (fr) | Nouveaux derives du mycaminosyltylonolide |