KR850001937B1

KR850001937B1 - 아미노 아크리딘-α,β-(D)-그리고-(L)-N-글리코시드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR850001937B1
Application number: KR8201121A
Authority: KR
Inventors: 코박스 안탈; 안드라스립탁; 나사시 팔; 자노씨 로랑; 체르누스 이스트반; 에르다이 자노스; 카잡 이스트반; 포리아 칼만; 네쓰메리 안드라스
Original assignee: 비오갈 죠지스체르쟈르
Priority date: 1981-02-27
Filing date: 1982-03-16
Publication date: 1985-12-31
Also published as: ATA73382A; DD202033A5; PL136298B1; YU43582A; IT1219970B; DE3207021C2; AU8093382A; SE457450B; CH649560A5; KR830009137A; IL65093A; HU186383B; AT380481B; GB2096135B; IT8219887A0; GB2096135A; BE892293A; RO82961A; DE3207021A1; FR2500837B1

Abstract

내용 없음.

Description

아미노 아크리딘-α,β-(D)-그리고-(L)-N-글리코시드 유도체의 제조방법

본 발명은 신규한 아미노아크리딘-α,β-(D)-또는-(L)-N-글리코시드 유도체, 그들염 그리고 이들 화합물의 화학적으로 독특한 제조방법에 관한 것으로 일반식(I)의 신규화합물로 표시된다.

상기 식에서, R은 수소 또는 디메틸아미노그룹 또는 일반식(II)의 그룹이며,

일반식(II)에서, R¹은 수소 또는 메틸그룹이며, R²는 수소 또는 당잔기이다.

그리고 2개의 치환기, X는 동일 또는 다르며 수소 또는 디메칠아미노그룹 또는 일반식(II)의 그룹을 나타내거나, 할로겐, 탄소수 1-4개의 알킬그룹, 탄소수 1-4개의 알콕시그룹을 나타내거나 니트로-, 시아노-, 카르보메톡시-, 카르바모일-, 페닐-, 또는 탄소수 1-4개의 알킬페닐그룹을 나타낸다.

n는 0 또는 1이며 P는 0,1,2 또는 3이다. A는 음이온이며 바람직하기로는 할로겐음이온.

단, 치환기 R,X 그리고 X의 적어도 하나는 R²(당잔기)가 있는 일반식(II)의 그룹이다.

일반식(II) 그룹에서의 가능한 당잔기들은 아래와 같다.

D-글루코실-, D-갈락토실-, D-만노실-, D-코실로실-, D- 그리고 L-아라비노실-, D-리보실-, 6-데속시-D-글루코실-, 6-데속시-D-갈락토실-, L-람노실-, 2-데속시-D-아라비노실-2-아세토아미노-2-데속시-D-글루코실-, 다우노사미닐-말로실-, 셀로비오실-, 락토실-, 켄티오비오실-, 또는 라미나리비오실 그룹.

문헌에 의하면 아미노아크리딘류는 가장 중요하고, 가장 흥미로운 아크리딘 유도체로 알려져 있다.

아미노아크리딘류는 다른 어떤 아크리딘 그룹보다 관범위한 화학적 성질을 가지고 있을 뿐만 아니라 아크리딘 약제와 아크리딘 착색제의 대부분이 이들 그룹에 속한다(A. Albert, The Acridines, 2nd Edition, Arnold, London Acheson, R. M.(ed.)/1973/, ACRIDINES 2nd Edn., J. Wiley and Sons Inc. New York : a, Albert : Selective Toxicity. 5th Edn. , Chapman and Hall, London, 1973 : a. Nasim and T. Brychy : Genetic Effects of Acridine Compounds, Mutation Research 65,261-288/1979/ :Quin-acridine and Other acridines in Antibiotics Voi. III. 203-233, Springer-Verlag, Berlin).

2개의 아미노아크리딘류인 프로폴라빈(3.6-디아미노-아크리딘)과 아크리폴라빈(3.6-디아미노-10-메틸-아크리딘, 10-메틸프로폴라빈)은 아래 기술한 문헌으로부터 확실한 항미생물 효과가 있는 것이 알려져 있다.

영국 출원(특허)명세서 No 1,093,847에서는 1-니트로-9-디알킬아미노알킬-아크리딘이 상응하는 디알킬아미노알킬아민과 1-니트로- 9- 글로로-아크리딘과의 축합으로 제조하는 것이 알려져 있다.

영국 특허명세서 No 1,528,723과 미국 특허출원명세서 No 4,150,231에서는 9위치가 치환된 아미노-아크리딘이 약리효과가 있는 것이 알려져 있다.

이들 문헌에서 알려진 화합물들은 유독하고 불안정하며 수성매질에서 분해하여 생물학적으로 불활성인 1-니트로아크리든으로 변한다. 더욱 좋지 않는 것으로는 이들 화합물의 수용액이 pH 4의 값을 가지는 것으로 주사될시 주사자극에 염증을 일으킬 수 있다. 그리고 또한 이들은 소화관에서 부작용을 일으킨다. 즉 구역질과 구토를 일으킨다.

본원 발명의 목적은 약리적으로 유용한 아미노아크리딘류의 좀더 유리한 성질을 찾는 것이며 놀라웁게도 일반식(I)의 신규 아미노아크리딘류가 좋은 약리적 성질들을 띠고 있는 것을 알았다. 일반식(I)의 신규 아미노아크리딘류은 이들 분자내에 당잔기를 도입함으로서 출발물질의 약리적 성질과 완전히 다르다는 것을 알았다.

문헌에서는 N-글리코시드류의 제조방법들이 여러가지 알려져 있으나 이들 알려진 여러가지 방법중 어느 하나도 일반식(I)의 화합물을 제조하는 적합한 방법이 아니다.

웨이간드(WEYGAND)의 용해법(F. Weygand; Chem. Ber. 72, 1663/1939/ : 73, 1239/1940/)만 아니라 쾨닝스-크노르-반응(KOENIGS KNORR reaction)(W. Koenigs, E Knorr : Chem. Ber. 34 957/1901/)으로는 이들 화합물들은 전혀 얻어질 수 없었으며, 피그맨의 방법(L Rosen. JW Woods, W. Pigman; J. Org Chem 22 1727/1957)을 적용시 반응이 극도로 천천히 진행되없다.

그리고 문헌에서 공지된 또 다른 방법들은 반응 혼합물중에 기대하지 않은 부산물들이 함유되어 있어 이 때문에 글리코시이드의 분리가 더 어려워졌으며 수율은 상당히 문제되었다.(공지방법의 예 : R Kuhn Chem, Ber 68 1765/1935/ ; 69 1745/1940/); R. Bognar, P. Nanasi : Nature 171 475/1953/ ; M. Frerejacque, compt, Rend. 202, 1190/1936/).

본원 발명에 있어서, 전술한 일반식(I)의 아미노아크리딘-α,β-(D) 또는-(L)-N-글리코시드 유도체는 아래 표시한 일반식(Ⅲ)을 헥소스, 펜토스, 데속시-, 데속시아미노-, N-아세틸-헥소스, -펜토스 및 또는 N-메틸화된 아미노당류와 반응시키고, 필요하다면 당잔기를 아실화하거나, 모노-디-및 트리-클리코시드를 분리하거나, 모노글리코시드를 전술한 방법으로 디-또는 트리글리코시로 만들든가, 또 필요하다면 일반식(I)의 화합물의 염을 형성시켜 제조한다.

상기식에서 Z는 아미노-, 메틸아미노-또는 디메틸아미노그룹 또는 수소, R³는 전술한 것과 같으며, 2개의 치환기 Y는 동일 또는 다르며, 수소, 아미노-메틸아미노-, 또는 디메틸아미노그룹을 표시하거나 할로겐, 탄소수 1-4개의 알킬 또는 알콕시그룹, 니트로-, 시아노-, 카르보메톡시-, 카르바모일-, 페닐- 또는 탄소수 1-4개의 알킬페닐 그룹을 표시한다.

n는 0 또는 1이며, P는 0,1,2 또는 3이다. A는 음이온이며 바람직하기는 할로겐 음이온이다. 단, 치환기 Z, Y 그리고 Y의 적어도 하나는 비치환 또는 모노치환된 아미노그룹 또는 그들의 산부가염이다.

공지된 방법이 글리코시드의 제조방법에 있어서 성공하지 못한 이래 놀라웁게도 일반식(I)의 화합물의 제조는 본원 방법에 의하여 수율이 약 90%로 제조될 수 있었다.

본원 방법은 간단하고 경제적인 방법으로 지금까지-글리코시드 제조에 사용된 적이 없고 따라서 신규한 제조방법이다. 더욱 놀라운 것은 본원 발명의 방법으로는 아크리딘분자내로 종류가 다른 당류들을 동시에 도입할 수 있다는 것이다.

본원은 산촉매 존재하에 반응을 수행하기에 적당하며 산촉매로는 염산이 적당하다.

일반적으로 반응은 20-95℃의 온도범위에서 수행되며, 반응매질로는 아세톤 수용액이 가장 적당하고, 반응생성물은 공지의 방법에 의해서 분리ㆍ정제되며, 정제를 의해서는 생성물을 세척하고 필요하다면 재결정하거나 칼롬크로마토그래피로 정제한다. 크로마토그래피를 사용할때는 실리카겔이 좋고 용출은 암모니아와 아세톤의 혼합물로 한다.

아미노아크리딘 분자내에의 당그룹의 도입은 그 물리적 성질들을 변경한다.

즉, 예로서 3.6-디아미노-아크리딘의 디글루코시이드가 하기 미생물들에게 500ug/ml의 농도로 유효하지 않는 반면에 3.6-디아미노-아크리딘과, 3.6-디아미노-10-메틸-아크리딘은 미생물(바실루스 스브틸리스, 살몬날라티피-무리움, 프로테우스불가리스, 에스체리치아코리, 시겔라폴렉스 네리 등)에 대하여 50ug/ml의 농도로서 유효하다. 반대로 3.6-디아미노-10-메틸-아크리딘의 디글루코시드가 아스파라질러스 후니게이트스와 아스파라질러스 나이제트에 유효한 반면에 아미노아크리딘류는 균종에 대해 유효치 않다.

문헌에서 에를리히 복수(復水) 종양의 성장은 3.6-디아미노-10-메틸아크리딘에 의해 억제되는 것이 공지되어 있다(Schumelfelder et al, Z. Krebsforsch 63 129/1959/).

이 화합물의 디글루코시드는 에를리히 복수종양의 진행을 억제할뿐 아니라 이것들의 형성을 예방하고 더욱이 복용양에 있어서는 출발물질과는 크게 상이하다. 예를 들면 디글루코시드는 암을 억제한다.

하나 또는 그 이상의 당잔기의 도입에 의해 화합물의 독성은 크게 영향을 받는다(CFLP-생쥐(암컷))(Litchfield J. T and Wilcoxon F. : J. Pharmac; 1. 96 99/1949/).

독성측정치의 결과는 다음 표에 요약하였다.

마지막으로 아크리딘 화합물인 아크로폴라빈과 프로폴라빈은 2차 세계대전동안 상처의 살균에 사용되어진 것이 문헌에 공지되었다(Hawking, F.: Lancet i, 710/1943/; ungar J. and Robinson, F.A; J. Pharmacol. Exp.Ther, 80, 217/1944/; Albert A.: The Acridines, 2nd Edn., Arnold, London/1966/).

이들 화합물이 상처의 치유를 둔화하는 것으로 판명되었으나 조직괴사가 원인이 었는 것으로 판명되었다. 언급된 화합물의 디글루코시드류는 어떤 세포기관-특별조직변이(organellum Specifictissue)에 원이되지 않았다(암컷 CFY-집쥐로 실험).

이들 화합물은 복강내에 처리되었고 취급된 집쥐의 새끼들의 조직에 있어 세포기관-특별변이(Organellum-Specific Change)는 거시적으로도 미시적으로도 발견될 수 없었다. 이 사실로 미루어 이들 화합물은 어떤 기형적 활성을 나타내지 않는 다른 것을 결론지을 수 있다.

문헌에 프로폴라빈과 아크리폴라빈 화합물들은 어떤 대상에 대하여 돌연변이를 일으킬 수 있다는 것이 공지되었다. 본원 발명의 글리코시드류가 어떠한 돌연변이적 활성을 나타내지 않는 것을 피몰리트와 아이스자베드의 초파리과의 멜라노게스베트에 대한 실험(Mutation Research 51, 293 296/1978)에 의해 설명될 수 있다.

전술한 것으로부터 표현된 것처럼 본원 발명의 아크리딘-N-글리코사이드는 당잔기를 가지지 않은 출발물질의 특성인 불유쾌한 성질이 없다.

그들의 항종양효과 때문에 본원 발명의 화합물은 종양질병에 대하여 치료제로서 사용할 수 있다. 에를리히-암종(癌腫)실험을 생쥐를 50마리씩 실험그룹과 K조절그룹으로 나누어 수행하였다. 이들 동물들은 복강내적으로 에를리히 방법에 따라 복수(復水)종양 각 5×10⁶세포씩으로서 감염되었다. 감염후 첫째, 둘째, 셋째날로 생쥐의 반을 10-메틸-프로플라빈-디글루코사이드 12.5mg/kg d로 처리하였으며 그 결과를 아래 표에 요약하였다.

몸무게 변화

표¹⁾의 40.0일째까지 처리된 모든 동물은 살아 있었으며 관찰을 끝내었다.

본원 발명은 다음에 기술한 실시예에 의해서 좀더 구체적으로 설명된다.

[실시예 1]

3.6-디-(β-D-글루코피라노실-아미노)-아크리딘

환류응축기가 부착된 3ℓ들이 둥근 바닥 플라스크에 D-글루코스-모노하이드레이트 66.0g(0.33몰)과 3.6-디아미노-아크리딘-하이드로클로라이드 36.9g(0.15몰)을 혼합하여 넣고 아세톤 1350ml와 물 150ml의 혼합액으로 강하게 교반하면서 현탁시켰다. 이 현탁물을 45℃ 가열하여 진한 염산 10ml와 반응시켜 약 5분정도 교반하면 용액은 맑아지며 2-3분 더 경과하면 침전이 생기기 시작한다. 반응혼합물을 한시간동안 얼음수조에 넣어둔후 침전물을 분리하여 물 250ml에 녹여 이 용액에 아세톤 2ℓ를 첨가 혼합한다.

면상(綿狀) 침전을 분리하여 이 침전을 처음에는 에틸아세테이트 200ml로 세척한후 에테르 100ℓ로 세척하고 마지막으로 진공에서 건조하였다.

상기 재침전을 두번 반복하여 생성물 70g(87.5%)을 수득하였다.

녹는점 : 190-195℃ [α]_D=-145.8°(C=0.75디메틸포름아미드)

TLG : 실리카겔 60F 254(Dc-aluminium roll, art 5562 Merck)

사용시약 : 65 : 35 비율의 아세톤 대 수산화암모늄, -Rf=0.41

C₂₅H₃₁O₁₀N₃에 대한 분석치(분자량 : 533.27)

계산치 : C 56.26% H 5.86% N 7.88%

실측치 : C 55.42% H 5.69% N 8.01%

[실시예 2]

3-아미노-6-β-D-글루코피라노실-아미노-아그리딘

실시예 1에서 침전을 얻고난 액상용액은 미반응 출발품질이나 소량의 디글루코시드 이외에 또 모노글리코시드도 함유하고 있다. 그 용액을 진공에서 증발시켜 증발잔류물 15g을 수득하고 이것의 3g을 실리카겔 G3000g으로 체워진 직경 7cm, 높이 25cm인 칼륨으로 사용하여 이들을 65 : 35의 비율로 아세톤과 수산화암모늄의 혼합액을 사용하여 용출하였다. 10ml씩의 획분이 박층크로마토그래피에 의해 조절된 조성물로 수집되었다. 칼륨크로마토그래피에서도 같은 용매를 사용하였다. 모노글리코시드를 함유하고 있는 획분을 한데 모우고 진공에서 증발시켰다. 이 증발잔류물을 에틸아세테이트 50ml로 처리하여 여과하였다.

수율 : 1.25g 녹는점 : 190℃ [α]_D=-95.3°(C=0.55포름아미드)

TLG : 실리카겔 60F 254(DC-aluminium roll, art 5562 Merck)

사용시약 : 65 : 35의 비율의 아세톤과 수산화암모늄 -Rf=0.56

C₁₉H₂₁O₅N₃에 대한 분석치(분자량 : 371.19)

계산치 : C 61.42% H 5.70% N 11.32%

실측치 : C 60.95% H 5.60% N 15.05%

[실시예 3]

3.6-디-(β-D-칼락토피라노실-아미노)-아크리딘

환류응축기가 부착된 3ℓ들이 둥근 바닥 플라스크에 D-갈락토스 60.6g(0.33몰)과 3.6-아크리딘-하이드로클로라이드 36.9g(0.15몰)을 혼합하여 넣고 강하게 교반하면서 에탄올 1350ml와 물 150ml의 혼합액으로 현탁시킨다. 이 현탁물을 교반하면서 70℃로 가열하고 진한 염산 7.5ml도 반응시키면 상침전에 의해 천천히 탁해진 용액을 2시간 정도 주어진 온도에서 교반한 다음 냉장고(+4℃)에 16시간 넣어두었다.

액상이 분리되었으며 그 잔유물을 물 150ml에 녹이고 이 용액을 계속 교반하면서 5%을 물을 함유하는 에탄올 3ℓ에 녹였다. 면상침전을 여과하였고 그리고 이것을 건조하였다. 재침전은 상기 방법으로 2번 반복하였다.

수율 : 60.5g(75.6%) 녹는점 : 200℃ [α]_D: -25.4°(C=0.31디메틸포름아미드)

TCL : 실리카겔 60F 254(DC-알루미늄롤, art 5562 Merck)

사용시약 : 7 : 3의 비율의 아세톤과 수산화암모늄 -Rf=0.33

C₂₅H₃₁O₁₀N₃에 대한 분석치(분자량 : 533.27)

계산치 : C 56.26% H 5.86% N 7.88%

실측치 : C 55.49% H 5.69% N 7.96%

[실시예 4]

3.6-디-(2',3',4',6'-테트라-0-아세틸-α-D-갈락토-피라노실-아미노)-아크리딘(아세틸화 단계)

실시예 3에서 얻은 3.6-디-(β-D-갈락토피라노실-아미노)-아크리딘 60.6g을 피리딘 600ml와 무수초산 600ml의 혼합액에 현탁시키고 이 반응혼합물을 실온에서 18시간 교반한 다음 150ml 정도가 되게 진공(12Torr)에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물은 얼음물 600g에 쏟아넣으면 액상은 바닥으로 가라앉은 분말침전과 분리되었으나 여과가 대단히 어려웠다. 침전을 디클로로메탄 1ℓ에 녹여서 이 용액을 150ml씩의 물로 세번 흔들어 씻은후 황산나트륨 위에서 건조한후 진공에서 증발시켰다. 이 증발잔류물을 가열하여 녹이고 에탄올 200ml를 환류하고 실온으로 냉각시켜 침상의 결정의 형태로 8.0g(8.2%)의 물질을 수득하였다. 이들 결정을 에틴올로 2번 재결정시켰다.

녹는점 : 225℃ [α]_D=+73.6°(C=1.25클로로포름)

TLC : 시리카겔 60F 254(DC-Aluminium roll, art 5562 Merck)

사용시약 : 7 : 3 비율의 디클로로메탄과 아세톤 -Rf=0.62

C₄₁H₄₇O₁₈N₃에 대한 분석치(분자량 : 869.51)

계산치 : C 56.66% H 5.45% N 4.83%

실측치 : C 55.92% H 5.36% N 4.96%

[실시예 5]

3.6-디-(2',3',4',6'-테트라-0-아세틸-β-D-갈락토피라노실-아미노)-아크리딘

실시예 4에 의해 처음 결정생성물 제거한 모액을 75ml로 되게 증발시키고 이 용액을 냉장고에 넣어두면 적어도 8시간후 침상의 결정이 분리되어지며 이들을 여과건조후 35.0g(35.8%)의 생성물을 수득하였다.

녹는점 : 195℃ [α]_D=-20.3°(C=1.48°클로로포름)

TLC : 실리카겔 60F 254(DC-알루미늄롤 art 5562 Merck)

사용시약 : 7 : 3 비율의 디클로로메탄과 아세톤 -Rf=0.56

C₄₁H₄₇O₁₈N₃에 대한 분석치(분자량 : 869.51)

계산치 : C 56.66% H 5.45% N 4.83%

실측치 : C 56.08% H 5.29% N 4.68%

[실시예 6]

3.6-디-(α-L-람노피라노실-아미노)-아크리딘

3.6-디아미노-아크리딘-하이드로클로라이드 2.46(10_-2몰)과 -람노스-모노하이드레이드4.0g(2.2×10_-2몰)을 물 10ml와 에탄올 90ml의 혼합액에 현탁시키고 이 반응혼합물을 강하게 교반하고 70℃로 가열하였다. 진한 염산 0.5ml를 첨가한후 이 혼합물을 주어진 온도에서 90분간 더 교반하면 그 사이 빛이나며 면상의 결정이 분리된다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 방치한후 여과하여 3.6g(71.8%)의 생성물이 수득된다. 이것을 진한 염산 0.5ml에 녹이고 또 물 120ml에 녹인 다음 에탄올 240ml를 적하한다. 분리된 침전을 여과ㆍ건조하였다.

녹는점 : 185℃ [α]_D=+145°(C=1.25디메틸포름아미드)

TLC : 실리카겔 60F 254(DC-알루미늄롤, art 5562 Merck)

사용시약 : 85 : 15 비율의 아세톤과 수산화암모늄 -Rf=0.21

C₂₅H₃₁O₈N₃에 대한 분석치(분자량 : 501.27)

계산치 : C 59.93% H 6.23% N 8.39%

실측치 : C 60.19% H 6.35% N 8.26%

[실시예 7]

3.6-디-(α-D-리보피라노실-아미노)-아크리딘

3.6-디아미노-아크리딘-하이드로크로라이드 2.46g(10^-2몰)과 D-리보스 3.3g(2.2×10^-2몰)을 교반하에 아세톤 90ml와 물 0.5ml의 혼합액에 현탁시키고 45℃로 가열시켜 진한 염산 0.5ml를 첨가한다. 2-3분후면 맑은 용액이 형성되며 4-5분 더 지나 침전이 분리되기 시작한다. 25분후 산부가 물과 액상이 분리되고 이 침전을 물 20ml에 녹인 다음 아세톤 250ml에 붇는다. 이 재결정을 2번 반복한후 생성물을 여과ㆍ건조한다.

수율 : 2.5(52.8%) 녹는점 : 180-190℃ [α]_D=+141°(C=1.20디메틸포름아미드)

TLC : 실리카겔 60F 254(DC알루미늄롤, art 5562 Merck)

사용시약 : 75 : 25 비율의 아세톤과 수산화암모늄 -Rf=0.43

C₂₃H₂₇O₈N₃에 대한 분석치(분자량 : 473.24)

계산치 : C 58.32% H 5.75% N 8.88%

실측치 : C 57.90% H 5.89% N 8.56%

[실시예 8]

3.6-디-(β-락토피라노실-아미노)-아크리딘

연속교반하에서 3.6-디아미노-아크리딘 2.46g(10^-2몰)과 락토스-모노하이드레이트 7.92g(2.2×10^-2몰)을 에탄올 80ml와 물 20ml의 혼합액에 현탁시키고 이 혼합물을 70℃ 가열하고 진한 염산 1ml와 반응시킨 다음 70℃에서 3시간 가열한다. 그리고 락토스 3.69g(11×10^-2몰)을 더 첨가하고 이 혼합물을 주어진 온도에서 4시간 더 교반하였다. 이것을 실온에서 10시간 방치한 다음 액상물을 기울여서 분리하고 침전은 물 115ℓ에 녹인 다음 이 용액을 에탄올 1150ml에 방울씩 적가하였다. 이 재침전을 세번 반복한후 생성물을 여과 건조하였다.

수율 : 6.1g(70.8%) 녹는점 : 210℃ [α]_D=-112.7℃ (C=0.52디메틸포름아미드)

TLC : 실리카겔 60F 254 (DC-알루미늄을 art 5562 Merck)

사용시약 : 1 : 1 비율의 아세톤과 수산화암모늄-Rf=0.35

C₃₇H₅₁O₂₀N₃에 대한 분석치(분자량 : 857.82)

계산치 : C 51.81% H 5.99% N 4.90%

실측치 : C 50.61% H 6.32% N 4.61%

[실시예 9]

3-(β-D-글루코피라노실-아미노)-6-(α-L-람노피라노실-아미노)-아크리딘

교반하에 3.6-디아미노-아크리딘-하이드로클로라이드 14.76g(0.06몰)과 D-글루코스-모노하이드레이트 12.00g(0.06몰)과 L-람노스-모노하이드레이드 10-92g(0.06몰)을 아세톤 552ml와 물 48ml의 혼합액에 교반하여 현탁시킨후 이 혼합물을 45℃로 가열하고 진한 염산 40ml와 함께 반응시키면 5-6분후 용액은 맑아지고 4-5분이 더 경과하면 유상(油狀) 생성물이 분리되기 시작한다. 산첨가후 45분이 지나면 혼합물은 실온으로 냉각되고 2개이상으로 분리된다. 유상부분을 함유하고 있는 고체물질을 50ml씩의 아세톤으로 2번 세척후 물 170ml에 녹인다. 이 용액을 아세톤대 에탄올의 비율이 1 : 1인 혼합액(170ml)에 적하하면 오랜지색의 침전이 생기면 이것을 에틸아세테이트로 여과ㆍ세척한 다음 에테르로 세척후 마지막으로 진공에서 건조하였다. 무게 : 18g.

반응물은 완전히 용액으로 되지 않지만 어느 정도 시간이 경과후 침전의 성질로 변하며 플라스크 바닥에 침전을 모우고 용액은 기울혀 제거한후 이 침전을 약간양의 아세톤으로 세척하면서 계속 기울여서 제거한다. 그 다음 침전을 물 50ml에 녹이고 교반하면서 이 용액을 에탄올 200ml에 적하한 다음 아세톤 600ml를 가한후 몇시간 방치한다. 침전을 여과하고 여과기 위에서 약간의 에틸아세테이트와 약간의 에테르도 세척하고 진공데시케이터에서 건조한다. 3.9g의 생성물이 얻어졌으며 이 용액(박층크로마토그래피에 의해 시험된 것임) 미반응출발물질의 30%와 모노-, 다리보사이드의 혼합물이 2 : 1-3 : 1의 비율로 구성되어 있다. 순수한 디리보사이드 1.4g(13%)가 7번의 재침전에 의해 수득되었다. 좀더 정제를 위하여 이 물질을 정류수 120ml에 녹인후 아세톤과 에탄올의 비율이 2 : 1인 혼합액 120ml에 쏟아부우면 14.5g의 침전이 얻어지면 언급된 방법으로 세척ㆍ건조하였다. 이 재침전을 세번 반복하였다. 300g의 메르크-시리카겔 40(70-230메쉬 0.063-00.2mm)을 아세톤 대 수산화암모늄 : 물의 비율이 70 : 15 : 15인 혼합액 600ml에 현탁시키고 이것을 칼륨에 채우고 그리고 용액이 흐르는 동안 시리카겔을 칼륨내에서 아래로 가라앉는다. 원생성물 1.5g을 상기 용매 혼합물 60ml에 가하고 이 혼합물을 하룻밤동안 강하게 교반하여 그동안 1g의 물질을 용액에 첨가한다. 이 용액을 여과한 다음 칼륨에 적용하고 그 칼륨을 언급한 용매 혼합물로 용출한다. 현탁물 함유침전이 얻어지는 동안 순수한 획분은 증발되어지며 이 생성물을 아세톤으로 침전시키고 여과ㆍ세척하여 마지막에 건조한다. 생성물의 순도를 높은 압력 액체 그로마토그라피로 시험하였다.

분해온도 : 210-214℃ [α]_D=-7.15°C (C=0.42몰)

TLC : 실리카겔 60F 254(DC-aluminium roll, art 5562 Merck)

사용시약 : 75 : 25 비율의 아세톤과 수산화암모늄 ; RT=9.81min(n-부탄올 : 초산 : 물=4 : 1 : 1)

C₂₅H₃₁O₉N₃에 대한 분석치(분자량 : 517.54)

계산치 ; C 58.92% H 6.04% N8.12%

실측치 : C 58.3% H6.09% N8.03%

[실시예 10]

3.6-디-(β-D-글루코피라노실-아미노)-10-N-메틸-아크리딘클로라이드

3.6-디아미노-10-메틸-아크리딘클로라이드분말 20.8g(0.08몰)과 글루크스-모노하이드레이트 35.2g(0.16몰+10%)을 아세톤 695ml와 물 105ml의 혼합액에 현탁시키고 이 현탁물을 교반하면서 50℃로 가온한후 진한 염산 5.6ml와 반응시킨다. 이 반응액을 1시간 30분 더 교반하고 실온으로 냉각한후 각기 다른 것으로부터 기울려서 상을 분리한후 고체물질을 아세톤 650ml로 두번 세척한다. 이 생성물을 증류수 250ml에 녹인 다음 교반하면서 무수에탄올 2500ml에 적가한 다음 10%의 Nacl 용액 12.5ml 용액을 이유백색 용액에 가하면 몇분후 침전이 분리되기 시작한다. 2시간후 이 침전의 수분을 뽑아낸 후 무수에탄올 50ml씩에 두번 현탁시키고 여과하여 에테르 50ml로 세척한다. 이 침전을 증류수 270ml에 녹인후 무수에탄올 2700ml에 방울씩 적하하며 침전형성을 촉진시키기 위해 약간의 나트륨클로라이드용액을 가한다. 서술한 재침전을 두번 반복하여 24.2g의 생성물(51.35%)을 수득하였다.

분해온도 : 250° [α]_D=+504° (C=0.80몰)

TLC : 실리카겔 60 F 254(DC- aluminium roll, art 5562 Merck)

사용시약 : 2 : 1 : 1 비율의 n-부탄올과 초산과 물-Rf=0.20

C₂₆H₁₄O₁₀N₃Cl에 대한 분석치(분자량 : 538.76)

계산치 : C 5.34% H 5.87% N 7.20%

실측치 : C 53.12% H 6.01% N 7.32%

도면 1은 출발물질 3.6-디아미노-10-메틸-아크리딘-클로라이드의 탄소스펙트럼(¹³C-NMR)

도면 2는 아미노그룹에서 3과 6위치에 갈락토스에 의해 치환된 최종생성물의 같은 스펙트럼

당 부분의 탄소원자의 화학적 이동은 카프링상수 Jcl-Hl이 주어진 아노머 배치를 지지하는 동안 글리코시드의 피라노스 구조에 대한 증명이다(스펙트럼은 DMSO-d₆로 취해졌다).

[실시예 11]

3.6-디-(β-D-갈락토피라노실-아미노)-10-N-메틸-아크리디늄클로라이드

3.6-디아미노-10-메틸-아크리딘 5.2g과 D-갈락토스 10.8g은 에탄올 대 물의 배율이 88 : 12인 혼합액 200ml에 혼합하여 끓을때까지 교반하면서 가열하고 이것에 1ml의 진한 염산을 가한후 한시간 동안 환류하에서 끓이고 하루동안 실온에서 교반한다. 계속하여 3.6g의 D-갈락토스를 가한 다음 환류하에 또 한시간 끓이면 침전이 분리되며 이 침전을 적온양의 에탄올로 세척한다. 이렇게 하면 D-갈락토스는 조금도 함유되어 있지 않으나 5-10의 미반응출발물질은 함유되어 있다. 이 침전은, 모노, 디-갈락토스가 1 : 4로 구성되어 있는데 가벼운 가열하에 침전을 60ml의 물에 녹인 다음 교반하면서 에탄올 700ml에 적하하고 이 혼합액을 10% 나트륨클로라이드와 반응시켜 방치하면 고체물질이 여과되어진다. 이 고체물질을 처음은 약간의 알콜올로 세척한 다음 에틸아세테이트로 세척하고 마지막에 에테르 세척후 진공데시케이터내에서 건조하면 실질적으로는 역시 미반응출발물질과 약 10-15% 양으로 모노글리코시드를 함유하는 7.4g의 생성물이 수득된다. 재결정을 세번 반복후 수득된 4.9g의 생성물은¹³C-NMR-스펙트럼에 의해 나타내어진 것처럼 그때까지도 5-10g의 모노글리코시드를 함유한다. 5번의 재침전후 생성물에는 모노글리코시드가 존재하지 않았다.

(수율 : 4.1g=35%) 분해온도 : 200-210℃ [α]_D=+522.7°(C=0.90물)

TLC : 실리카겔 60F 254(DC-aluminium roll art 5562 Merck)

사용시약 : 2 : 1 : 1 -Rf=0.14 비율의 부탄올, 초산과 물

C₂₆H₃₄O₁₀N₃Cl에 대한 분석치(분자량 : 583.76)

계산치 ; C 53.49% H 5.87% N 7.20%

실측치 : C 53.05% H 5.69% N 7.29%

[실시예 12]

3.6-디-(α-L-람노피라노실-아미노)-10-N-메틸-아크리디늄-클로라이드

교반하에 3.6-디아미노-10-N-메틸-아크리딘 3.64g(1.4×10^-2몰)을 아세톤 126ml와 물 14ml의 혼합액에 현탁시키고 이 현탁액을 진한 염산 0.7ml와 반응시킨 다음 2시간 가열한다. 그 다음 L-람노스-모노하이드레이드 5.6g(3.07×10^-2몰)을 가하여 이 반응액을 환류하에서 6시간 끓이고 하룻밤동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여과하고 처음에는 에틸아세테이트 10ml로 여과기위에서 세척한후 에테르 10ml로 세척하고 마지막에 20ml의 물로 녹여 이 용액에 아세톤 140ml를 가하여 침전을 분리하고 서술한 방법으로 2번 재침전한다. 침전을 먼저 더운물 40ml에 녹인 다음 아세톤(약 60ml)을 재침전이 생길때까지 방울씩 적하한다. 이 재침전을 3번 반복하고 얻어진 생성물은 순수한 디람노사이드로 구성되어 있었다. 이 비결정성고체물질을 물 100ml에 녹이고 이 용액은 열림 건조하였다.

분해온도 : 250-254℃ [α]_D=+486.5 [α]578=-52.2° [α]546=-281.9(물)

TLC : 실리카겔 60F 254(DC-aluminium roll, art 5562 Merck)

사용시약 : 3 : 1 : 1 비율의 n-부탄올, 초산과 물 -Rf=0.56

C₂₆H₃₄O₈N₃Cl에 대한 분석치(분자량 : 5.5176)

계산치 : C 56.70% H 6.21% N 7.65%

실측치 : C 56.65% H 6.18% N 7.49%

[실시예 13]

3-아미노-6-(α-L-람노피라노실-아미노)-10-메틸-아크리디늄클로라이드

실시예 12에서 언급된 재침전의 여과액을 합하여 교반하고 이것을 아세톤 200ml에 부어면 모노람노사이드가 분리된다. 이 물질을 여과하고 물에 녹여 얼림 건조시킨다.

분해온도 : 216-222℃ [α]_D=-350.6 578=363.6 546=-701.0(물)

TLC : 실리카겔 60F 254(DC-aluminium roll, art 5562 Merck)

사용시약 : 3 : 1 : 1 비율의 n-부탄올, 초산과 물 -Rf=0.42

C₂₀H₂₄O₄N₃Cl에 대한 분석치(분자량 : 405.86)

계산치 : C 59.19% H 5.95% N 10.35%

실측치 : C 59.85% H 6.03% N 10.41%

[실시예 14}

3-아미노-6-(β-탁토실-아미노)-10-N-메틸-아크리디늄클로라이드

에탄올 대 물의 비율이 7 : 3인 혼합액 100ml에 3.6-디아미노-10-N-메틸-아크리딘 2.6g(10^-2몰)이 현탁된 용액을 진한 염산 0.2ml와 반응시킨 다음 용액이 맑아질때까지 끓인다. 이 용액에 락토스-모노하이드레이트 5.40g(1.5×10^-2몰)을 가한후 끓는 온도에서 한시간 동안 교반하여 하룻밤 실온에서 보관한다. 침전을 여과하고 가벼운 가열하에서 침전을 물 30ml에 녹인 용액을 교반하면서 에탄올 300ml에 적하한다. 재침전을 반복하고 침전을 에틸아세테이트 20ml로 세척한 다음 에테르 20ml로 세척하고 공기중에서 건조하면 황색의 분말상 물질이 2.03(34.8%) 수득된다.

[α]_D=+226.1° (C=1.20물)

TLC : 실리카겔 60F 254(DC-aluminium roll, art 5562 Merck)

사용시약 : 2 : 1 : 1 비율의 n-부탄올, 초산과 물, -Rf=0.32

C₂₆H₃₄O₁₀N₃Cl에 대한 분석치(분자량 : 584.02)

계산치 : C 53.47% H 5.87% N 7.19%

실측치 : C 54.10% H 5.91% N 7.03%

[실시예 15]

3.6-디-(β-락토실-아미노)-10-N-메틸-아크리디늄클로라이드

3.6-디아미노-10-메틸-아크리딘 2.5g(10^-2몰)을 물 50ml에 녹인 다음 여기에 락토스-모노하이드레이트 10.8g(3×10^-2물)과 진한 염산 0.2ml를 가한다. 이 반응액을 24시간 50℃에서 교반하고 12시간 정도 지나 락토스-모노하이드레이트 4g(1.11×10^-2몰)과 진한 염산 0.2ml를 더 가한다. 이 혼합액을 냉각한후 에탄올 200ml와 반응시키면 기륨성생성물이 침전되며 이것을 분리하여 물 100ml에 녹인다. 이 용액을 에탄올 600ml에 적하한 다음 침전의 분리를 촉진시키기 위해 아세톤 200ml를 가한다. 침전을 에틸아세테이트 20ml로 세척하고 에테르 20ml로 세척한 다음 공기중에 건조한다. 모노-, 디락로사이드가 같은 부분으로 된 혼합물인 황색분말 3.38g이 수득되었다. 이 혼합물을 함유하는 디락토사이드 10% 용액을 10배 정도의 에탄올용액에 적하한다. 포화된 나트륨클로리이드 용액 2-3적을 가하면 침전의 여과가 촉진된다. 이 재침전을 5번 반복하였다. 얻어진 디락토시이드는 크로마토그라피적으로 균일하였다.

[α]_D= +253.9° (C=0.92물)

TLC : 실리카겔 60F 254(DC-aluminium roll, art 5562 Merck)

사용시약 : 2 : 1 : 1 비율의 Iso-부탄올, 초산과 물 -Rf=0.12

C₃₈H₅₄O₂₀N₃Cl에 대한 분석치(분자량 : 907.92)

계산치 : C 50.27% H 6.00% N 4.62%

실측치 : C 50.46% H 6.08% N 4.56%

[실시예 16]

3.6-디-(α,β-D-리보피라노실-아미노)-10-메틸-아크라디늄클로라이드

3.6-디아미노-10-메틸-아크리딘 2.60g과 D-리보스 4.50g올 40°에서 아세톤 90ml와 물 10ml의 혼합액에서 1시간동안 교반한후 진한 염산 0.2ml를 가한다.

분해온도 : 180-200℃ [α]_D=+188.9° (C=0.24물)

TLC : 실리카겔 60F 254(DC-aluminium roll, art 5562 Merck)

사용시약 : 70 : 15 : 15 : 5 비율의 메틸에칠케톤, 피리딘, 물과 아세톤 -Rf= 0.14

C₂₄H₃₀O₈N₃Cl에 대한 분석치(분자량 : 523.73)

계산치 : C 55.04% H 5.77% N 8.02%

실측치 : C 55.21% H 5.81% N 7.91%

실시예 1-16에 기술된 방법으로 상응하는 당을 반응시킴으로서 다음 모노-, 및 디글리코시드 화합물을 각각 얻는다.

9-아미노아크리딘, 3-아미노아크리딘, 3.9-디아미노아크리딘, 4.9-디아미노아크리딘, 3.7-디아미노아크리딘, 9-아미노-4-메틸아크리딘, 9-아미노-1-에틸아크리딘, 9-아미노-3-메틸아크리딘, 9-아미노-3-클로로아크리딘, 9-아미노-2-클로로아크리딘, 9-아미노-1-클로로아크리딘, 9-아미노-5-클로로아크리딘, 3-아미노-6-클로로아크리딘, 3-아미노-7-클로로아크리딘, 1.6-디아미노아크리딘, 2.6-디아미노아크리딘, 1.9-디아미노아크리딘, 2.9-디아미노아크리딘, 9-아미노-2.4-디메틸아크리딘, 9-아미노-4.5-디메틸아크리딘, 9-아미노-4-메틸아크리딘, 9-아미노-1-메톡시아크리딘, 9-아미노-4-메톡시아크리딘, 9-아미노-1-클로로아크리딘, 9-아미노-2-클로로아크리딘, 9-아미노-3-클로로아크리딘, 9-아미노-4-클로로아크리딘, 9-아미노-1-니트로아크리딘, 9-아미노-2-페닐아크리딘, 9-아미노-2-카보메톡시아크리딘, 9-아미노-2-카바모일아크리딘, 3-디메틸-아미노아크리딘.

Claims

아래 일반식(I)의 아미노아크리딘-α,β-(D)-그리고-(L)-N- 글리코시드 유도체를 제조함에 있어서, 물을 함유하는 극성용매내에서 일반식(III)의 화합물과 헥소스, 펜토스, 대속시-, 대속시아미노-, N-아세틸-헥소스, -펜토스 및/ 또는 N-메틸화된 아미노당을 반응시켜 생성물을 분리하고, 모노-, 디-, 및 트리글리코시드를 분리하고, 모노글리코시드를 상술한 방법으로 반응시켜 디- 또는 트리글리코시드를 제조하거나 또 생성화합물인 일반식(I)의 화합물의 염을 형성시킴을 특징으로 하는 아미노아크리딘-α-β-(D)-그리고-(L)-N-글리코시드 유도체의 제조방법.

상기 식에서, R는 수소 또는 디메칠아미노그룹 또는 일반식(II)의 그룹이며,

일반식(II)에서, R¹은 수소 또는 메틸그룹이며, R²는 수소 또는 당잔기이다.

그리고 2개의 치환기중 X는 동일 또는 다르며, 수소, 또는 디메틸아미노그룹, 일반식(II)의 그룹을 나타내거나 할로겐, 탄소수 1-4개의 알킬그룹, 탄소수 1-4개의 알콕시그룹을 나타내고, 니트로-, 시아노-, 카르보메틸-, 카르바모일-, 페닐-을 나타내며 또는 탄소수 1-4개의 알킬페닐 그룹을 나타낸다.

n은 0 또는 1이고 P는 0,1,2 또는 3이다.

A는 음이온이며 바람직하기로는 할로겐음이온 단, 치환기 R, X 그리고 X의 적어도 하나는 R²(당잔기)가 있는 일반식(II)의 그룹으로 표시하며, R³는 수소 또는 탄소수 1-5개의 알킬그룹이다.

상기 식에서, Z는 아미노-, 메틸아미노-, 또는 디메틸아미노그룹 또는 수소이며, 2개의 치환기 Y는 동일 또는 다르며 수소, 아미노-, 메틸아미노-, 또는 디메틸아미노 그룹으로 나타내거나 할로겐 탄소수 1-4개의 알킬- 또는 알콕시그룹으로 나타내거나 니트로-, 시아노-, 카르보메톡시-, 카르바모일-, 페닐-, 또는 탄소수 1-4개의 알킬페닐그룹으로 나타낸다. n은 0 또는 1이며, P는 0,1,2 또는 3이다.

A는 음이온이며 바람직하기로는 할로겐음이온 단, 치환기 Z, Y 그리고 Y의 적어도 하나는 비치환 또는 모노치환된 아미노그룹 또는 그들의 산부가염이다.
청구범위 1에 있어서, 극성용매로서 알코올 또는 케톤, 바람직하기는 메탄올 에탄올 또는 아세톤을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구범위 1에 있어서, 소량의 산 바람직하기로는 염산을 촉명로 하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구범위 1에 있어서, 반응매질이 7-20%, 바람직하기는 10-15%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구범위 1에 있어서, 반응이 20-95℃, 바람직하기는 45-70℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.