FI72524B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva 3,6-diaminoakridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva 3,6-diaminoakridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72524B FI72524B FI820650A FI820650A FI72524B FI 72524 B FI72524 B FI 72524B FI 820650 A FI820650 A FI 820650A FI 820650 A FI820650 A FI 820650A FI 72524 B FI72524 B FI 72524B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- water
- precipitate
- mixture
- acetone
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 72524
Menetelmä farmakologisesti tehokkaiden 3,6-diaminoakridiini-johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää farmakologisesti tehokkai-5 den 3,6-diaminoakridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) Π a_p L —in ^K 5 l0O\ (I) X2 N X1 (R3) 15 L Jp jossa X, ja X- ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kumpi- 1 Δ i 2 1 kin yleisen kaavan NR R mukainen ryhmä, jossa R on vety, 2 R on vety tai monosakkaridi- tai disakkaridiryhmä, edul-20 lisesti glykosyyli, galaktosyyli, ramnosyyli, ribosyyli tai laktosyyli, sillä rajoituksella, että vähintään toinen subs-tituenteista X^ ja X2 sisältää monosakkaridi- tai disakkari-diryhmän, edullisesti glukosyylin, galaktosyylin, ramnos-yylin, ribosyylin tai laktosyylin, ja jossa κ on vety tai 25 C1_^-alkyyli, n on 0 tai 1, p on 1, 2 tai 3, ja A on anioni, edullisesti halogenidi-ioni.
Kirjallisuuden perusteella tiedetään, että tärkeimpiä ja mielenkiintoisimpia akridiinijohdannaisia ovat amino-akridiinit. Aminoakridiinien saama merkitys ei johdu vain 30 siitä, että niillä on laaja-alaisemmat fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet kuin millään muulla akridiiniryhmällä, vaan myös siitä, että useimmat akridiinilääkeaineet ja -väriaineet kuuluvat tähän ryhmään (A.Albert, The Acridines, 2.p., Arnold, London; R.M.Acheson (toim.) ACRIDINES 2.p.
35 (1973) J. Wiley et Sons Inc. New York; A.Albert, Selective
Toxicity 5.p., Chapman and Hall, London (1973); A.Nasim ja T.Brychy, Genetic Effects of Acridine Compounds, Mutation 2 72524
Research 65 (1979) 261-288; Quinacridine and Other Acridines in Antibiotics Vol. Ill, 203-233, Springer-Verlag, Berlin).
Tunnettuja ovat esimerkiksi aminoakridiinit profla-viini (3,6-diaminoakridiini) ja akriflaviini (3,6-diamino-5 10-metyyliakridiini, 10-metyyliproflaviini), joilla kummallakin on tietty mikrobien vastainen vaikutus.
GB-patenttijulkaisun 1 093 847 perusteella ovat 1-nitro-9-dialkyyliaminoalkyyliakridiinit tunnettuja. Ne valmistetaan kondensoimalla l-nitro-9-klooriakridiinia vastaa-10 van dialkyyliaminoalkyyliaraiinin kanssa. GB-patenttijulkaisussa 1 528 723 ja US-patenttijulkaisussa 4 150 231 kuvataan 9-asemassa substituoituja aminoakridiineja, joilla on farmakologinen vaikutus.
Kirjallisuuden perusteella tunnetut yhdisteet ovat 15 myrkyllisiä ja pysymättömiä, ne hajoavat vesipitoisessa ympäristössä biologisesti inaktiiviseksi 1-nitroakridoniksi. Lisäksi on haitallista se, että yhdisteiden liuoksien pH on noin 4, mikä voi ruiskeina käytettäessä aiheuttaa tulehduksia pistokohdassa. Yhdisteillä on lisäksi myös haitallinen 20 vaikutus ruuansulatuselimistölle; ne voivat aiheuttaa esimerkiksi kuvotusta ja oksentelua.
Keksinnön päämääränä oli löytää farmakologisesti tehokkaita aminoakridiineja, joiden ominaisuudet olisivat edullisemmat. Yllättäen havaittiin, että uusilla aminoakri-25 diiniglykosideilla, joiden yleinen kaava on (I), on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ja että liitettäessä sokeriryhmä molekyyliin muuttuvat ominaisuudet täysin lähtöaineeseen verrattuna.
N-glykosidien valmistamiseksi tunnetaan kirjallisuu-30 desta lukuisia menetelmiä. Osoittautui kuitenkin, ettei mikään tunnetuista menetelmistä soveltunut yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistukseen. Weygandin sulateme-netelmällä (F.Weygand, Chem.Ber. 72 (1939) 1663; 73 (1940) 1239) ja Koenigs-Knorr-reaktiolla (W.Koenigs, E.Knorr, Chem. 35 Ber. 34 (1901) 957) ei yhdisteitä syntynyt ollenkaan. Pig-manin menetelmää (L.Rosen, J.W.Woods, W.Pigman, J.Org.Chem. 22 (1957) 1727) käytettäessä reaktionopeus oli erittäin pie- 3 72524 ni, ja muilla kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (esimerkiksi R.Kuhn, Chem.Ber. 68 (1935) 1765; 69, (1949) 1745, R.Bognär, P.Nanasi, Nature 171 (1953) 475; M.Frerejacque, Compt. Rend. 202 (1936) 1190) päädyttiin reaktioseoksiin, 5 joissa oli epätoivottuja sivutuotteita, mikä vaikeutti gly-kosidien eristämistä ja huononsi saantoa.
Kaavan I mukaiset uudet 3,6-diaminoakridiinijohdannaiset valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteiden joilla on yleinen kaava (III) 10
Ί A"P
L_ _ln 15 15 (III) (r3)" Jp 3 20 jossa R , n, p ]a A ovat samat kuin edellä, tai niiden hap-poadditiosuolojen annetaan reagoida vesipitoisessa polaarisessa liuottimessa monosakkaridin ja/tai disakkaridin kanssa, edullisesti glukoosin, galaktoosin, ramnoosin, riboosin ja/tai laktoosin kanssa, reaktiotuote eristetään, mono- ja 25 diglykosidit erotetaan edullisesti toisistaan, monoglykosi-dit muutetaan edullisesti kuvatulla tavalla diglykosideiksi, ja haluttaessa saaduista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä muodostetaan estereitä tai suoloja.
On yllättävää, että yleisen kaavan (I) mukaiset yh-30 disteet voidaan valmistaa yllä kuvatulla tavalla noin 90 %: 11a saannolla, kun taas tunnetut glykosidien valmistusmenetelmät eivät johtaneet minkäänlaiseen tulokseen. Siksi voidaan kuvattua menetelmää, joka on yksinkertainen ja taloudellinen, ja jota ei tähän asti ole käytetty glykosidien 35 valmistukseen, pitää uutena ja kemiallisesti erikoislaatuisena. Lisäksi on yllättävää, että keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan liittää akridiinimolekyyliin myös saman- 4 72524 aikaisesti erilaisia sokeritähteitä.
On tarkoituksenmukaista tehdä reaktio happaman katalysaattorin läsnäollessa. Happamaksi katalysaattoriksi soveltuu esimerkiksi suolahappo. Reaktio tehdään yleensä läm-5 pötilassa 20 - 95 °C. Reaktioväliaineena on osoittautunut erityisen hyvin soveltuvaksi asetoni.
Reaktiotuotteet erotetaan ja puhdistetaan tunnetuilla menetelmillä. Tuotteiden puhdistamiseksi ne pestään, kiteytetään edullisesti uudelleen tai puhdistetaan kromato-10 grafiapylväässä. Kromatografiässä käytetään edullisesti pii-geeliä ja eluointiaineena asetonin ja ammoniakin seosta.
Sokeriryhmän liittäminen aminoakridiinimolekyyliin muuttaa sen ominaisuuksia aivan uudella tavalla. Siten ovat esimerkiksi 3,6-diaminoakridiini ja 3,6-diamino-10-metyy-15 liakridiini pitoisuuksina 50 pg/ml tehokkaita pieneliöitä (Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Shigella flexneri, jne) vastaan, kun taas 3,6-diaminoakridiinin diglukosidi on vielä pitoisuutena 500 pg/ml tehoton mainittuja pieneliöitä vastaan.
20 Toisaalta aminoakridiineilta puuttuu sienien vastainen vaikutus, kun taas 3,6-diamino-10-metyyliakridiinin diglukosi-dilla on esimerkiksi Aspergillus funigatusin ja Aspergillus nigerin vastainen vaikutus.
Kuten kirjallisuudesta tiedetään, estää 3,6-di-25 amino-10-metyyliakridiini Ehrlich ascites-kasvaimen kasvua (Schiimelfelder et ai., Z. Krebsforsch. 63 (1959) 129). Tämän yhdisteen diglykosidi ei estä vain Ehrlichin kasvaimen kehittymistä, vaan estää jopa sen muodostumisen (koe-eläi-minä hiiret ja rotat), ja eroaa edukseen lähtöaineestaan 30 g iinä, että diglukosidi parantaa vastaavana annoksena (6,25 mg/kg - 12,5 mg/kg ip.) eläinten tilaa, siten että kunto paranee, so. syöpäkasvain häviää.
Liittämällä molekyyliin yksi tai useampia sokeritähteitä voidaan vaikuttaa edullisesti yhdisteiden myrkylli-35 syyteen. CFLP-hiirille (naaraita) tehtyjen myrkyllisyysmit-tausten tulokset (Litchfield, J.T. ja Wilcoxon, F., Pharmacol. 96 (1949) 99) on koottu seuraavaan taulukkoon.
5 72524 LD50 (mg/kg) i.p. i.v.
3.6- diaminoakridiini 84 65 3.6- diaminoakridiini- 280 87 5 diglukosidi 3.6- diamino-10-metyyli- 60 14 akridiini 3.6- diamino-10-metyyli- 210 37 akridiinidiglukosidi 10 Vielä tiedetään kirjallisuudesta, että akridiiniyh- disteitä akriflaviini ja proflaviini käytettiin toisessa maailmansodassa haavojen desinfektioon (Hawking, F., Lancet 1 (1943) 710; Ungar, J. ja Robinson, F.A., J.Pharmacol.Exp. Ther. 80 (1944) 217; Albert.A., The Acridines, 2.p., Arnold, 15 London (1966)). Ilmeni kuitenkin, että yhdisteet hidastivat haavojen paranemista ja aiheuttivat kuolioita. Mainittujen yhdisteiden diglukosidit eivät kuitenkaan aiheuttaneet (naaraspuolisille CFY-rotille tehty koe) minkäänlaisia lajispesifisiä kudosmuutoksia. Yhdisteet annettiin vatsakalvon si-20 säisesti. Ruiskutuskohdan kudoksissa ei ilmennyt käsitellyillä rotilla makroskooppisia eikä mikroskooppisia (JEOL JEM 100 B Elektronimikroskooppi) lajispesifisiä muutoksia. Tästä voidaan päätellä, että näillä yhdisteillä ei ole minkäänlaista teratogeenistä vaikutusta.
25 Kirjallisuuden perusteella tiedetään myös, että yh disteet proflaviini ja akriflaviini voivat aiheuttaa mutaatioita tietyissä kohteissa. P.Molletin ja I.Szbadin Drosophila melanogaster-kokeella (Mutation Research 51 (1978) 293-296) todettiin, ettei keksinnön mukaisilla yhdisteillä 30 ole mutageenista vaikutusta.
Kuten edellä olevasta ilmenee, ei keksinnön mukaisilla akridiini-N-glykosideilla ole niitä haitallisia ominaisuuksia, jotka ovat luonteenomaisia ilman sokeritähdet-tä oleville lähtöaineille. Keksinnön mukaiset yhdisteet so-35 veltuvat kasvainten vastaisen vaikutuksensa ansiosta kas-vainsairauksien hoitoon.
Ehrlich-syöpäkoe tehtiin käyttäen 50 hiiren koe- ja 6 72524 vertailuryhmiä. Eläimet tartutettiin vatsakalvon sisäisesti antamalla kullekin 5 x ΙΟ** Ehrlich ascites-kasvainsolua. Ensimmäisenä, toisena ja kolmantena päivänä infektoinnin jälkeen käsiteltiin puolet hiiristä 10-metyyliproflaviinidi-5 glukosidilla (10 mg/kg päivässä). Tulokset on koottu seu-raavaan taulukkoon.
Ruumiin painon Elinaika, kes- muutos (g) kim. (päiviä) 10 71221 (päiv.)
Vertailuryhmä +8,1 +19,0 - 13,2 Käsitelty ryhmä +1,2 +2,0 +2,6 40,0"^ *^40 päivänä olivat kaikki käsitellyt hiiret elossa, ja koe 15 lopetettiin.
Esimerkki 1 3,6-di-( /3-D-qlukopyranosyyliamino)akridiini Palautusjäähdyttimellä ja sekoittimella varustetussa pyörökolvissa (3 1) suspendoidaan 66,0 g (0,33 mol) D-20 glukoosimonohydraattia ja 36,9 g (0,15 mol) 3,6-diamino-akridiinihydrokloridia voimakkaasti sekoittaen asetonin (1350 ml) ja veden (150 ml) seokseen. Suspensio lämmitetään 45 °C:seen ja siihen lisätään 10 ml väkevöityä suolahappoa. Noin 5 minuutin sekoituksen jälkeen liuos kirkastuu, seu-25 raavien 2-3 minuutin kuluttua alkaa tuote erottua. Reak-tioseosta pidetään tunti jäähauteessa, minkä jälkeen sakka erotetaan. Sakka liuotetaan veteen (250 ml), ja liuos sekoitetaan asetoniin (2 1). Hiutalemainen sakka erotetaan, pestään ensin etyyliasetaatilla (200 ml) ja sitten eetteril-30 lä (100 ml), ja kuivataan lopuksi alipaineessa. Tämä saostus toistetaan vielä kahdesti. Saadaan 70,0 g (87,5 %) tuotetta. Sp. 190 - 195 °C; = -145,8° (c = 0,75, dimet- yyliformamidi).
TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), 35 ajoliuoksena asetonin ja ammoniumhydroksidin seos suhteessa 65:35, Rf = 0,41.
Alkuaineanalyysi *“25H31^10N3 = ^33,27) 7 72524
Laskettu: C 56,26 %, H 5,86 %, N 7,88 %
Saatu: C 55,42 %, H 5,69 %, N 8,01 %
Esimerkki 2 3-amino-6-y3-D-glukopyranosyyliaminoakridiini 5 Sakasta esimerkin 1 mukaisesti erotettu nesteker- ros sisältää reagoimattoman lähtöaineen ja pienen määrän diglukosidia lisäksi myös monoglukosidin. Liuos haihdutetaan alipaineessa. Saadusta haihdutusjäännöksestä (15 g) laitetaan 3 g pylvääseen, joka on täytetty piigeeli G:llä 10 (300 g), ja jonka läpimitta on 7 cm, ja eluoidaan asetonin ja ammoniumhydroksidin 65:35-seoksella. Kerätään 10 ml:n fraktioita, joiden koostumusta seurataan ohutkerroskromato-grafisesti. Siihen käytetään samaa liuotinseosta kuin pyl-väskromatografiässäkin. Monoglukosidia sisältävät frakti-15 ot yhdistetään ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös käsitellään etyyliasetaatilla ja suodatetaan sitten. Saanto: 1,25 g; sp. 190 °C; /1x7 D = -95,3° (c = 0,55 dimetyyliform-amidi) .
TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), 20 ajoliuos asetonin ja ammoniumhydroksidin seos suhteessa 65:35, Rf = 0,79.
Alkuaineanalyysi ci9H2i°5N3 = 371,19)
Laskettu: C 61,42 %, H 5,70 %, N 11,32 %
Saatu: C 60,95 %, H 5,60 %, N 15,05 % 25 Esimerkki 3 3,6-di-( /3-D-qalaktopyranosyyliamino)akridiini Palautusjäähdyttimellä ja sekoittimella varustetussa pyörökolvissa (3 1) suspendoidaan sekoittaen 60,0 g (0,33 mol) D-galaktoosia ja 36,9 g (0,15 mol) 3,6-diamino-30 akridiinihydrokloridia etanolin (1350 ml) ja veden (150 ml) seokseen. Suspensio lämmitetään sekoittaen 70 °C:seen, ja lisätään 7,5 ml väkevöityä suolahappoa. Hiutalemaisen sakan muodostuessa hitaasti samenevaa liuosta sekoitetaan vielä 2 h, ja pidetään sitten 16 h jääkaapissa (+4 °C). Liuos ero-35 tetaan, ja sakka liuotetaan veteen (150 ml). Liuos kaadetaan jatkuvasti sekoittaen etanoliin (3 1), joka sisältää 5 % vettä. Hiutalemainen erottuva sakka erotetaan suodat- 8 72524 tantalla ja kuivataan. Saostus toistetaan kahdesti kuvatulla tavalla.
Saanto: 60,5 g (75,6 %), sp. 200 °C, £c*7 = -25,4° (c = 0,31, dimetyyliformamidi).
5 TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), ajoliuos asetonin ja aramoniumhydroksidin seos suhteessa 7:3, Rf = 0,33.
Alkuaineanalyysi ^25H31^10N3 = 5333,27)
Laskettu: C 56,26 %, H 5,86 %, N 7.,88 % 10 Saatu: C 55,89 %, H 5,69 %, N 7,96 %
Esimerkki 4 3.6- di-(21,3',4',6'-tetra-O-asetyyli - OC-D-galakto-pyranosyyliamino)akridiini (jälkiasetylointi) 60,0 g esimerkin 3 mukaisesti valmistettua 3,6-di- 15 (/5-D-galaktopyranosyyliamino)akridiinia suspendoidaan pyridiinin (600 ml) ja etikkahappoanhydridin (600 ml) seokseen. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 h, ja haihdutetaan sitten alipaineessa (12 torria) 150 ml:n tilavuuteen. Tämä jäännös kaadetaan jääveteen (600 g). Hyvin 20 laskeutuvasta, kuitenkin vaikeasti suodatettavasta, jauhemaisesta sakasta dekantoidaan pois liuoskerros. Sakka liuotetaan dikloorimetaaniin (1 1). Liuos ravistellaan kolmesti veden kanssa (150 ml kerralla), kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan sitten alipaineessa. Haihdutusjäännös 25 liuotetaan lämmittäen palautusjäähdyttimen alla etanoliin (200 ml). Huoneen lämpötilaan jäähdytettäessä erottuu 8,0 g (8,2 %) ainetta pitkinä neulamaisina kiteinä. Tämä kiteytetään vielä kahdesti uudelleen etanolista. Sp. 225 °C, Z?x7d = +73,6° (c = 1,25, kloroformi).
30 TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), ajoliuoksena dikloorimetaanin ja asetonin seos suhteessa 7:3, Rf = 0,62.
Alkuaineanalyysi C4iH47°igN3 (m = 869,51)
Laskettu: C 56,66 %, H 5,45 %, N 4,83 % 35 Saatu: C 55,92 %, H 5,36 %, N 4,96 %
Esimerkki 5 3.6- di- (2^3^4^61 -tetra-O-asetyyli- /5-P-galakto- 9 72524 pyranosyyliamino)akridiini
Emäliuos, josta tuote kiteytettiin ensimmäisen kerran esimerkin 4 mukaisesti, haihdutetaan tilavuuteen 75 ml. Liuos laitetaan jääkaappiin. 8 tunnin seisotuksen jälkeen 5 on erottunut pieniä, neulamaisia kiteitä. Ne erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Saadaan 35,0 g (35,8 %) tuotetta.
Sp. 195 °C, £c*7D = -20,3° (c = 1,48, kloroformi).
TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), ajoliuoksena dikloorimetaani ja asetoni suhteessa 7:3, Rf = 10 0,56.
Alkuaineanalyysi (M = 869,51)
Laskettu: C 56,66 %, H 5,45 %, N 4,83 %
Saatu: C 56,08 %, H 5,29 %, N 4,68 %
Esimerkki 6 15 3,6-di-(oC-L-ramnopyranosyyliamino)akridiini _2 2.46 g (10 mol) 3,6-diaminoakridiinihydrokloridia -2 ja 4,0 g (2,2 x 10 mol) L-ramnoosimonohydraattia suspen-doidaan veden (10 ml) ja etanolin (90 ml) seokseen. Reaktio-seosta sekoitetaan voimakkaasti ja lämmitetään 70 °C:seen.
20 Kun on lisätty 0,5 ml väkevöityä suolahappoa, sekoitetaan seosta vielä 90 min annetussa lämpötilassa, jolloin erottuu kiiltäviä hiutalemaisia kiteitä. Seoksen annetaan seistä 12 h huoneen lämpötilassa, ja suodatetaan sitten. Saadaan 3,6 g (71,8 %) tuotetta. Tämä liuotetaan väkevöidyn 25 suolahapon (0,5 ml) ja veden (120 ml) seokseen, ja liuos lisätään pisaroittain etanoliin (240 ml). Erottuva sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Sp. 185 °C, C°L7^ ~ +145° (c = 1,25, dimetyyliformamidi); TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), 30 ajoliuoksena asetoni ja ammoniumhydroksidi suhteessa 85:15,
Rf = 0,21.
Alkuaineanalyysi (M = 501,27)
Laskettu: C 59,93 %, H 6,23 %, N 8,39 %
Saatu: C 60,19 %, H 6,35 %, N 8,26 % 35 Esimerkki 7 3,6-di-((X-D-ribopyranosyyliamino)akridiini -2 2.46 g (10 mol) 3,6-diaminoakridiinihydrokloridia -2 10 72524 ja 3,3 g (2,2 x 10 mol) D-riboosia suspendoidaan asetonin (90 ml) ja veden (10 ml) seokseen sekoittaen. 45 °C:seen lämmitettyyn suspensioon lisätään 0,5 ml väkevöityä suolahappoa. 2-3 minuutin kuluttua on muodostunut kirkas liuos, 5 ja vielä 4-5 minuutin kuluttua alkaa sakka erottua. 25 minuutin kuluttua hapon lisäyksestä dekantoidaan nestekerros pois, sakka liuotetaan veteen (20 ml) ja liuos kaadetaan asetoniin (200 ml). Tämä saostus toistetaan vielä kahdesti. Tuote suodatetaan ja kuivataan.
10 Saanto: 2,5 g (52,8 %), sp. 180 - 190 °C, Zb<7D = +141° (c = 1,20, dimetyyliformamidi).
TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), ajoliuoksena asetoni ja ammoniumhydroksidi suhteessa 75:25,
Rf = 0,43.
15 Alkuaineanalyysi C23H27°8N3
Laskettu: C 58,32 %, H 5,75 %, N 8,88 %
Saatu: C 57,90 %, H 5,89 %, N 8,56 %
Esimerkki 8 3,6-di-( /5-laktopyranosyyliamino)akridiini _2 20 2,46 g (10 mol) 3,6-diaminoakridiinia ja 7,92 g -2 (2,2 x 10 mol) laktoosimonohydraattia suspendoidaan jatkuvasti sekoittaen etanolin (80 ml) ja veden (20 ml) seokseen. 70 °C:seen lämmitettyyn reaktioseokseen lisätään 1 ml väkevöityä suolahappoa, ja sekoitetaan 3 h 70 °C:ssa. Sit- _ 2 25 ten lisätään vielä 3,96 g (1,1 x 10 mol) laktoosia, ja seosta sekoitetaan vielä 4 h annetussa lämpötilassa. Sitten seoksen annetaan seistä 10 h huoneen lämpötilassa, neste-kerros dekantoidaan, ja sakka liuotetaan veteen (115 ml). Liuos lisätään pisaroittain etanoliin (1150 ml). Tämä saos-30 tus toistetaan vielä kolmesti. Tuote suodatetaan ja kuivataan .
Saanto: 6,1 g (70,8 %), sp. 210 °C, Ό = -112,7° (c = 0,52, dimetyyliformamidi).
TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), 35 ajoliuoksena asetoni ja ammoniumhydroksidi suhteessa 1:1,
Rf = 0,35.
Alkuaineanalyysi (M = 857,82) n 72524
Laskettu: C 51,81 %, H 5,99 %, N 4,90 %
Saatu: C 50,61 %, H 6,32 %, N 4,61 %
Esimerkki 9 3-( /3-P-glukopyranosyyliamino)-6-(c<-L-ramnopyranos-5 yyliamino)akridiini 14,76 g (0,06 mol) 3,6-diaminoakridiinihydroklori-dia, 12,00 g (0,06 mol) D-glukoosimonohydraattia ja 10,92 g (0,06 mol) L-ramnoosimonohydraattia suspendoidaan sekoittaen asetonin (552 ml) ja veden (48 ml) seokseen. Reaktio-10 seoksen lämpötila nostetaan 45 °C: seen ja lisätään 4,0 ml väkevöityä suolahappoa. 4-5 minuutin kuluttua liuos kirkastuu, ja kun vielä 4-5 minuuttia on kulunut alkaa öljy-mäinen tuote erottua. 45 minuuttia hapon lisäyksen jälkeen seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja kerrokset erote-15 taan. öljymäinen, myös kiinteää ainetta sisältävä osa pestään kahdesti asetonilla (50 ml kerralla), liuotetaan sitten veteen (170 ml), ja liuos lisätään pisaroittain asetonin ja etanolin l:l-seokseen (1700 ml). Oranssi sakka erotetaan suodattamalla, pestään ensin etyyliasetaatilla ja sitten 20 eetterillä, ja lopuksi kuivataan alipaineessa. Paino: 18 g. Lisäpuhdistuksen suorittamiseksi liuotetaan aine tislattuun veteen (120 ml), ja liuos kaadetaan asetonin ja etanolin 2:l-seokseen (1200 ml). Saadaan 14,5 g sakkaa, joka pestään ja kuivataan yllä kuvatulla tavalla. Saostus toistetaan vie-25 lä kolmesti.
300 g Merckin piigeeliä 40 (70 - 230 mesh, 0,063 -0,2 mm) suspendoidaan asetonin, ammoniakin ja veden 70:15:15-seokseen. Suspensio siirretään pylvääseen, ja liuottimen valuessa pois piigeeli laskeutuu pylväässä. 1,5 g puhdista-30 matonta tuotetta lisätään yllä mainittuun liuotinseokseen (60 ml), seosta sekoitetaan yön yli voimakkaasti, jolloin noin 1 g ainetta liukenee. Liuos suodatetaan ja siirretään sitten pylvääseen. Pylväs eluoidaan yllä mainitulla liuo-tinseoksella.
35 Puhtaat fraktiot haihdutetaan, jolloin saadaan sak- kapitoisia suspensioita. Tuote saostetaan asetonin avulla, suodatetaan, pestään ja kuivataan lopuksi. Tuotteen puhtaus tutkitaan korkeapainenestekromatografisesti.
Hajoamispiste: 210 - 214 °C, ^X7D = -7,15° (c = 0,42, 12 72524 vesi).
TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), 5 ajoliuoksena asetoni ja ammoniakki suhteessa 75:25, = 0,5; = 9,81 min (n-butanoli:etikkahappo:vesi = 4:1:1).
Alkuaineanalyysi C25H3i°9N3 = 517/54)
Laskettu: C 58,02 %, H 6,04 %, N 8,12 %
Saatu: C 58,30 %, H 6,09 %, N 8,03 % 10 Esimerkki 10 3,6-di-( /3-D-glukopyranosyyliamino)-10-N-metyyli-akridiinikloridi 20,8 g (0,08 mol) jauhettua 3,6-diamino-10-metyyli-akridiinikloridia ja 35,2 g (0,16 ml + 10 %) glukoosimono-15 hydraattia suspendoidaan asetonin (695 ml) ja tislatun veden (105 ml) seokseen. Suspensio lämmitetään sekoittaen 50 °C:seen ja lisätään 5,6 ml väkevöityä suolahappoa. Reak-tioseosta sekoitetaan vielä puoli tuntia ja jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan. Kerrokset erotetaan toisistaan 20 dekantoimalla, ja kiinteä aine pestään kahdesti asetonilla (650 ml kerralla). Sitten tuote liuotetaan tislattuun veteen (250 ml), ja liuos lisätään pisaroittain jatkuvasti sekoittaen abs.etanoliin (2500 ml). Opalisoivaan liuokseen lisätään 12,5 ml 10-%:ista natriumkloridiliuosta. Joidenkin 25 minuuttien kuluttua alkaa sakka erottua. Kahden tunnin kuluttua erotetaan sakka suodattamalla, suspendoidaan kahdesti vedettömään etanoliin (50 ml kerralla), suodatetaan ja pestään eetterillä (150 ml).
Sakka liuotetaan tislattuun veteen (270 ml). Liuos 30 lisätään pisaroittain kuivaan etanoliin (2700 ml), ja saos tumisen nopeuttamiseksi lisätään hieman keittosuolaliuosta. Kuvattu saostus toistetaan kahdesti. Saadaan 24,2 g (51,35 %) tuotetta. Hajoamispiste: 250 °C; Z."c*JD = +504° (c = 0,80, vesi).
35 TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), ajoliuoksena n-butanoli, etikkahappo ja vesi suhteessa 2:1:1, Rf = 0,20.
is 72524
Alkuaineanalyysi ε26Η34°10Ν3^ = 583,76)
Laskettu: C 53,49 %, H 5,87 %, N 7,20 %
Saatu: C 53,12 %, H 6,01 %, N 7,32 %
Kuvassa 1 on lähtöaineen, 3,6-diamino-10-metyyli- 13 5 akridiinikloridin hiilispektri ( C-NMR), kuvassa 2 vastaava spektri amidoryhmän 3- ja 6-asemassa glukoosilla substi-tuoidulle lopputuotteelle. Sokeriosan hiiliatomin kemiallinen siirtymä osoittaa glykosidin pyranoosirakenteen, kun taas kytkentävakiot 10 1
J
C
1-H^ tukevat annettua anomeerikonfiguraatiota. (Spektrit ajettiin käyttäen liuottimena DMSO-dg:a).
15 Esimerkki 11 3,6-di-( /3-D-qalaktopyranosyyliamino)-10-metyyli-akridiinikloridi 5,2 g 3,6-diamino-10-metyyliakridiinia ja 10,8 g D-galaktoosia kuumennetaan kiehuvaksi etanolin ja veden 88:12-20 seoksessa (200 ml) sekoittaen. Seokseen lisätään 1 ml väkevöityä suolahappoa, refluksoidaan sitten 1 h, ja sekoitetaan sen jälkeen päivä huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään vielä 3,6 g D-galaktoosia, ja refluksoidaan uudelleen 1 h. Sitten sakka erotetaan ja pestään etanolilla. Sen jäl-25 keen sakka ei sisällä enää D-galaktoosia, mutta kuitenkin 5 - 10 % reagoimatonta lähtöainetta. Muuten sakka koostuu mono- ja digalaktosidista suhteessa 1:4. Sakka liuotetaan hieman lämmittäen veteen (60 ml), ja liuos lisätään pisaroittaan ja sekoittaen etanoliin (700 ml). Seokseen lisä-30 tään 2 ml 10-%:ista natriumkloridiliuosta, ja jätetään seisomaan. Kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään ensin pienellä määrällä alkoholia, sitten etyyliasetaatilla ja lopuksi eetterillä, ja kuivataan sitten vakuumieksikaattoris-sa. Saadaan 7,4 g tuotetta, joka ei enää käytännöllisesti 35 katsoen sisällä lähtöainetta, ja joka sisältää monoglykosi- dia noin 10 - 15 %. Kolmen saostuksen jälkeen saatu tuote 13 (4,9 g) sisälsi, kuten C-spektri osoittaa, vielä 5 - 10 % 14 72524 monogalaktosidia.
Nelinkertaisen saostuksen jälkeen (saanto 4,1 g = 35 %) ei tuotteessa ollut enää havaittavissa ollenkaan mono-glykosidia. Hajoamispiste: 200 - 210 °C; £c<7β = +522,7° 5 (c = 0,90, vesi).
TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), ajoliuoksena butanoli, etikkahappo ja vesi suhteessa 2:1:1,
Rf = 0,14.
Alkuaineanalyysi C26H34°10N3C''L 10 Laskettu: C 53,49 %, H 5,87 %, N 7,20 %
Saatu: C 53,05 %, H 5,69 %, N 7,29 %
Esimerkki 12 3,6-di-((X-L-ramnopyranosyyliamino)-10-N-metyyli-akridiinikloridi 15 3,64 g (1,4 x 10 ^ mol) 3,6-diamino-10-N-metyyli- akridiinia suspendoidaan sekoittaen asetonin (126 ml) ja veden (14 ml) seokseen. Seokseen lisätään 0,7 ml väkevöityä suolahappoa, ja keitetään sitten kaksi tuntia. Sen jäl- -2 keen lisätään 5,6 g (3,7 x 10 mol) L-ramnoosimonohydraat-20 tia. Reaktioseosta refluksoidaan kuusi tuntia, ja sekoitetaan sitten yön yli huoneen lämpötilassa. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään suodattimena ensin etyyliasetaatilla (10 ml), sitten eetterillä (10 ml), ja liuotetaan sitten veteen (20 ml). Liuokseen lisätään 140 ml asetonia. Sakka 25 erotetaan ja saostetaan kuvatulla tavalla vielä kahdesti.
Sakka liuotetaan nyt 40 ml:aan vettä lämpimänä, ja lisätään sitten asetonia (noin 60 ml) pisaroittain, kunnes sakka alkaa erottua. Myös tämä saostus toistetaan kolmesti.
Sen jälkeen sakka koostuu puhtaasta diramnosidista. Amorfi-30 nen kiinteä aine liuotetaan veteen (100 ml), ja liuos lyo-filisoidaan. Hajoamispiste: 250 - 254 °C; = +486,5°;
Zp<7578 = -52,2°; Zc*7546 = -281,9° (vesi).
TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), ajoliuoksena n-butanoli, etikkahappo ja vesi suhteessa 35 3:1:1, Rf = 0,16.
Alkuaineanalyysi C^gH^OgN^Cl Laskettu: C 56,70 %, H 6,21 %, N 7,65 % is 72524
Saatu: C 56,65 %, H 6,18 %, N 7,49 %
Esimerkki 13 3-amino-6-(Oi-L-ramnopyranosyyliamino)-10-metyyli-akridiinikloridi 5 Esimerkin 12 saostuksissa saatu suodos puhdistetaan ja kaadetaan sekoittaen asetoniin (200 ml), jolloin mono-ramnosidi erottuu. Aine erotetaan suodattamalla, liuotetaan veteen ja lyofilisoidaan.
Hajoamislämpötila: 216 - 222 °C; /c<7D = -350,6°; 10 /><J57g = 363,6°; /o<J54g = -701,0° (vesi).
TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562,
Merck), ajoliuoksena n-butanoli, etikkahappo ja vesi suhteessa 3:1:1, R^ = 0,42.
Alkuaineanalyysi ^g^^O^N^Cl 15 Laskettu: C 59,19 %, H 5,95 %, N 10,35 %
Saatu: C 59,85 %, H 6,03 %, N 10,41 %
Esimerkki 14 3-amino-6-( /3-laktosyyliamino)-10-N-metyyliakridiini-kloridi _2 20 3,6-diamino-10-N-metyyliakridiinin (2,60 g, 10 mol) suspensio etanolin ja veden 7:3-seoksessa (100 ml) käsitellään väkevöidyllä suolahapolla (0,2 ml), ja keitetään sitten niin kauan, että liuos kirkastuu. Kun on lisätty 5,40 g -2 (1,5 x 10 mol) laktoosimonohydraattia, reaktioseosta kei-25 tetään tunti sekoittaen etanoliin (300 ml). Saostus toistetaan. Sitten sakka pestään etyyliasetaatilla (20 ml), ja sen jälkeen eetterillä (20 ml), ja kuivataan ilmassa. Saadaan 2,03 g (34,78 %) keltaista, jauhemaista tuotetta.
Zb<7D = +226,1° (c = 1,20, vesi).
30 TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562,
Merck), ajoliuoksena n-butanoli, etikkahappo ja vesi suhteessa 2:1:1, = 0,32.
Alkuaineanalyysi C26H34°10N3C1 = 584'°2^
Laskettu: C 53,47 %, H 5,87 %, N 7,19 % 35 Saatu: C 54,10 %, H 5,91 %, N 7,03 %
Esimerkki 15 3,6-di-( ft-laktosyyliamino)-1O-N-metyyliakridiini- _2 16 72524 kloridi 2.60 g (10 mol) 3,6-diamino-10-metyyliakridiinia liuotetaan veteen (50 ml). Liuokseen lisätään 10,8 g (3 x _2 10 mol) laktoosimonohydraattia ja 0,2 ml väkevöityä suo- 5 lahappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 24 h 50 °C:ssa. 12 tun- _2 tia sekoituksen alkamisesta lisätään vielä 4 g (1,11 x 10 mol) laktoosimonohydraattia ja 0,2 ml väkevöityä suolahappoa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos sekoitetaan etanoliin (200 ml). Erottuu öljymäinen tuote, joka eristetään ja liuo-10 tetaan veteen (100 ml). Liuos lisätään pisaroittain etanoliin (600 ml). Sakan erottumista nopeutetaan lisäämällä 200 ml asetonia. Sakka pestään etyyliasetaatilla (20 ml) ja sitten eetterillä, ja kuivataan ilmalla. Saadaan 3,38 g keltaista jauhetta, joka sisältää yhtä suuret määrät mono- ja di-15 laktosidia.
Dilaktosidin sisältävä tämän seoksen 10-%:inen liuos lisätään pisaroittain 10-kertaiseen määrään etanolia. Lisäämällä 2-3 pisaraa kyllästettyä natriumkloridiliuosta parannetaan sakan suodatettavuutta. Saostus toistetaan vii-20 desti. Saatu dilaktosidi liikkuu kromatografisesti yhtenä täplänä. = +253,9° (c = 0,92, vesi).
TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), ajoliuoksena isobutanoli, etikkahappo ja vesi suhteessa 2:1:1, Rf = 0,12.
25 Alkuaineanalyysi C3gH54°20N3i'^
Laskettu: C 50,27 %, H 6,00 %, N 4,62 %
Saatu: C 50,46 %, H 6,08 %, N 4,56 %
Esimerkki 16 3,6-di-( CX, /3-D-ribopyranosyyliamino)-10-metyyli-30 akridiinikloridi 2.60 g 3,6-diamino-lO-metyyliakridiinia ja 4,50 g D-riboosia sekoitetaan asetonin (90 ml) ja veden (10 ml) seoksessa väkevöidyn suolahapon (0,2 ml) lisäyksen jälkeen 40 °C:ssa 1 h. Aineet eivät liukene täysin reaktion aikana, 35 sakan luonne muuttuu kuitenkin jonkin ajan kuluttua. Sakka tarttuu kiinni astian pohjaan. Liuos kaadetaan pois, sakka pestään pienellä määrällä asetonia ja dekantoidaan uudel- 17 725 2 4 leen. Sitten sakka liuotetaan veteen (50 ml), ja liuos lisätään pisaroittain ja sekoittaen etanoliin (200 ml). Lisätään 600 ml asetonia, annetaan seistä vähän aikaa, sitten sakka erotetaan suodattamalla, ja pestään suodattimena pie-5 neliä määrällä etyyliasetaattia, sitten pienellä määrällä eetteriä, ja kuivataan alipaineessa. Saadaan 3,9 g tuotetta, joka koostuu ohutkerroskromatografiän mukaan reagoimattomasta lähtöaineesta (noin 30 %) sekä mono- ja diribosidien 2:1 - 3:1-seoksesta. Toistamalla saostus 7 kertaa saadaan 10 1,4 g (13 %) puhdasta diribosidia. Hajoamislämpötila: 186 - 200 °C; Zö<JD = +188,9° (c = 0,24, vesi).
TLC: Piigeeli 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), ajoliuos metyylietyyliketoni, pyridiini, vesi ja etikkahap-po suhteessa 70:15:15:5, = 0,14.
15 Alkuaineanalyysi ^24^30^81^^ (M = 523,73)
Laskettu: C 55,04 %, H 5,77 %, N 8,02 %
Saatu: C 55,21 %, H 5,81 %, N 7,91 %
Claims (5)
1. Menetelmä farmakologisesti tehokkaiden 3,6-di-aminoakridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on ylei-5 nen kaava (I) L »‘P]„ io J1 l0il (i) (R3,n — —lp 15 jossa X, ja X„ ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kum-1 ά i 2 1 pikin yleisen kaavan NR R mukainen ryhmä, jossa R on vety, 2 R on vety tai monosakkaridi- tai disakkaridiryhmä, edullisesti glukosyyli, galaktosyyli, ramnosyyli, ribosyyli tai 20 laktosyyli, sillä rajoituksella, että vähintään toinen subs-tituenteista X^ ja X2 sisältää monosakkaridi- tai disakkari-diryhmän, edullisesti glukosyylin, galaktosyylin, ramnosyy- 3 Iin, ribosyylin tai laktosyylin, ja jossa R on vety tai C1_5~alkyyli, n on 0 tai 1, p on 1, 2 tai 3, ja A on anioni, 25 edullisesti halogenidi-ioni, tunnettu siitä, että yhdisteiden joilla on yleinen kaava (III)
30 A- I (III) (R3)n 35 |_ _IP 19 72524 3 jossa R , n, p ja A ovat samat kuin edellä, tai niiden hap-poadditiosuolojen annetaan reagoida vesipitoisessa polaarisessa liuottimessa monosakkaridin ja/tai disakkaridin kanssa, edullisesti glukoosin, galaktoosin, ramnoosin, riboosin 5 ja/tai laktoosin kanssa, reaktiotuote eristetään, mono- ja diglykosidit erotetaan edullisesti toisistaan, monoglykosi-dit muutetaan edullisesti kuvatulla tavalla diglykosideik-si, ja haluttaessa saaduista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä muodostetaan estereitä tai suoloja.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että polaarisena liuottimena käytetään alkoholia tai ketonia, edullisesti metanolia, etanolia tai asetonia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 15. e t t u siitä, että reaktiota katalysoidaan pienillä määrillä happoa, edullisesti suolahappoa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktion väliaine sisältää 7 - 20 %, edullisesti 10 - 15 % vettä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa 20 -95 °C, edullisesti lämpötilassa 45 - 70 °C. 20 7 2 5 2 4
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU47481 | 1981-02-27 | ||
HU81474A HU186383B (en) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI820650L FI820650L (fi) | 1982-08-28 |
FI72524B true FI72524B (fi) | 1987-02-27 |
FI72524C FI72524C (fi) | 1987-06-08 |
Family
ID=10949743
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI820650A FI72524C (fi) | 1981-02-27 | 1982-02-25 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva 3,6-diaminoakridinderivat. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4462993A (fi) |
JP (1) | JPS57197296A (fi) |
KR (1) | KR850001937B1 (fi) |
AT (1) | AT380481B (fi) |
AU (1) | AU554994B2 (fi) |
BE (1) | BE892293A (fi) |
CH (1) | CH649560A5 (fi) |
DD (1) | DD202033A5 (fi) |
DE (1) | DE3207021A1 (fi) |
DK (1) | DK87682A (fi) |
ES (1) | ES509958A0 (fi) |
FI (1) | FI72524C (fi) |
FR (1) | FR2500837B1 (fi) |
GB (1) | GB2096135B (fi) |
HU (1) | HU186383B (fi) |
IL (1) | IL65093A (fi) |
IN (1) | IN156122B (fi) |
IT (1) | IT1219970B (fi) |
NL (1) | NL8200791A (fi) |
NZ (1) | NZ199851A (fi) |
PH (1) | PH20206A (fi) |
PL (1) | PL136298B1 (fi) |
RO (1) | RO82961B (fi) |
SE (1) | SE457450B (fi) |
SU (1) | SU1346045A3 (fi) |
YU (1) | YU44673B (fi) |
ZA (1) | ZA821293B (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU188856B (en) * | 1983-03-23 | 1986-05-28 | Biogal Gyogyszergyar,Hu | Compositions for the regulation of plant growth and development comprising 3,6-diamino-acridine-n-glycoside-derivative as active substance |
HU203896B (en) * | 1988-10-26 | 1991-10-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing glycosides of aromatic amines |
US5472582A (en) * | 1993-04-23 | 1995-12-05 | Astromed Limited | Analysis of carbohydrates using 2-aminoacridone |
FR2704856B1 (fr) * | 1993-05-04 | 1995-08-04 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine. |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1008625A (en) * | 1963-12-09 | 1965-11-03 | Farmaceutyczna Spoldzielnia Pr | Ascorbic acid derivative |
DE1620473C3 (de) * | 1964-05-25 | 1980-03-20 | Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne Polfa Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard Gdanski (Polen) | Verfahren zur Herstellung von 1 -Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridin-dihydrochlorid |
PL106752B1 (pl) * | 1976-02-25 | 1980-01-31 | Politechnika Gdanska | Sposob otrzymywania nowych 1-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyn lub ich soli |
PL101032B1 (pl) * | 1976-04-06 | 1978-11-30 | Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli | |
US4314061A (en) * | 1979-10-31 | 1982-02-02 | Murdock Keith C | Certain 3,6-bis-(heteroaminoalkoxy) acridines |
US4335244A (en) * | 1979-11-30 | 1982-06-15 | Bristol-Myers Company | Monolactate salts of 4'-(9-acridinylamino)methanesulfon-m-anisidide |
US4322424A (en) * | 1980-01-24 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same |
-
1981
- 1981-02-27 HU HU81474A patent/HU186383B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-23 IL IL65093A patent/IL65093A/xx unknown
- 1982-02-25 IN IN219/CAL/82A patent/IN156122B/en unknown
- 1982-02-25 CH CH1172/82A patent/CH649560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 FI FI820650A patent/FI72524C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 GB GB8205621A patent/GB2096135B/en not_active Expired
- 1982-02-26 NZ NZ199851A patent/NZ199851A/en unknown
- 1982-02-26 IT IT19887/82A patent/IT1219970B/it active
- 1982-02-26 YU YU435/82A patent/YU44673B/xx unknown
- 1982-02-26 DK DK87682A patent/DK87682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-26 FR FR8203227A patent/FR2500837B1/fr not_active Expired
- 1982-02-26 SU SU823396152A patent/SU1346045A3/ru active
- 1982-02-26 BE BE1/010436A patent/BE892293A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 AT AT0073382A patent/AT380481B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 NL NL8200791A patent/NL8200791A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-02-26 AU AU80933/82A patent/AU554994B2/en not_active Ceased
- 1982-02-26 DD DD82237735A patent/DD202033A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 PL PL1982235248A patent/PL136298B1/pl unknown
- 1982-02-26 DE DE19823207021 patent/DE3207021A1/de active Granted
- 1982-02-26 SE SE8201229A patent/SE457450B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 JP JP57030484A patent/JPS57197296A/ja active Pending
- 1982-02-26 ZA ZA821293A patent/ZA821293B/xx unknown
- 1982-02-26 ES ES509958A patent/ES509958A0/es active Granted
- 1982-02-27 RO RO106761A patent/RO82961B/ro unknown
- 1982-03-01 US US06/353,388 patent/US4462993A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-01 PH PH26930A patent/PH20206A/en unknown
- 1982-03-16 KR KR8201121A patent/KR850001937B1/ko active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4720543A (en) | 1a-7-substituted derivatives of mitomycin and uses thereof | |
US4166810A (en) | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide | |
Aoyama et al. | A new antitumor antibiotic product, demethylchartreusin isolation and biological activities | |
FI98739C (fi) | Menetelmät benanomisiinien A ja B sekä deksylosyylibenanomisiinin B valmistamiseksi | |
FI72524B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva 3,6-diaminoakridinderivat. | |
US4351937A (en) | N-Glycosyl derivatives of anthracycline antibiotics and the method of their preparation | |
FI89494B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya sackaridderivat | |
FI83422C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tumoerbekaempande antibiotika bbm-1675c och bbm-1675d. | |
US4347249A (en) | Class of seco bis-indolic compounds which can be used as drugs and a process for the preparation thereof | |
FI57596B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3',4'-dideoxikanamycin b som aer antibakteriell och speciellt aktiv mot infektioner orsakade av kanamycinresistenta organismer | |
FI76574C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla ribofuranosylselenazol-4-karboxamidfoereningar, deras mellanprodukt och dess framstaellning. | |
Takai et al. | Synthesis and antitumor activity of analogs of the antitumor antibiotic chartreusin | |
US5091523A (en) | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof | |
GB2085882A (en) | Aprosamine derivatives | |
HU198102B (en) | Process for producing anthracycline derivates and pharmaceutical copositions comprising these compounds as active ingredient | |
US4439602A (en) | Nogalamycin derivatives | |
US4318790A (en) | Photochemical process for preparing N-demethyl-derivatives of nogalamycin | |
US4767847A (en) | Nobamycin its analogs and process therefore | |
US4109077A (en) | Antibiotic derivatives of xk-62-2 compounds | |
GB2086378A (en) | Process for the Preparation of Cytostatic Compounds | |
HU210499B (en) | Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them | |
KR840000679B1 (ko) | 안트라사이클린 유도체의 제조방법 | |
DE2800315A1 (de) | Isocoformycin, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel | |
HU210492B (en) | Process for preparing novel 6-0-acyl deriv.s of elsamicin a and pharmaceutical copn.s contg. them | |
NZ237941A (en) | Mitomycin derivatives and pharmaceutical compositions thereof. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT. |