HU186383B

HU186383B - Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts

Info

Publication number: HU186383B
Application number: HU81474A
Authority: HU
Inventors: Antal Kovacs; Andras Liptak; Pal Nanasi; Lorant Janossy; Istvan Csernus; Janos Erdei; Istvan Kaszab; Kalman Polya; Andras Neszmelyi
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1981-02-27
Filing date: 1981-02-27
Publication date: 1985-07-29
Also published as: ATA73382A; DD202033A5; PL136298B1; YU43582A; IT1219970B; DE3207021C2; AU8093382A; SE457450B; CH649560A5; KR830009137A; IL65093A; AT380481B; GB2096135B; IT8219887A0; GB2096135A; BE892293A; RO82961A; DE3207021A1; FR2500837B1; IN156122B

Description

Találmányunk tárgya eljárás új rákellenes hatású (I) általános képletű amino-akridin-alfa és/vagy béta-(D)vagy (L)-N-glikozid származékok és sóik előállítására — mely képletben

R jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy D-glükozil-, D-galaktozil-, D-mannozil-, D-xilozil-, D- és L-arabinozil-, D-ribozil-, 6-dezoxi-D-glükozil-, 6-dezoxi-D-galaktozil-, L-ramnozil-, 2-dezoxi-D-arabinozil-, 2-acetamido-2-dezoxi-D-glükozil-, maltozil-, cellobiozil-, laktozil-, genciobiozil- vagy laminaribiozil-csoport,

X jelentése azonos vagy eltérő és hidrogén- vagy halogénatom, (II) általános képletű csoport, 1—4 szénatomszámú egyenes- vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, alkoxi- vagy nitro-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú egyenes- vagy elágazó szénláncú alkil-csoport,

A jelentése savmaradék, n jelentése 0 vagy 1, p jelentése 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az

R, X csoportok közül legalább egy, olyan (II) általános képletű csoportot jelöl, amelyben R² csoport egy glikozil-csoportot jelent — olymódon, hogy a (III) általános képletű vegyületet — mely képletben

Z jelentése hidrogénatom, amino- vagy metilaminocsoport,

Y jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, amino- vagy metilamino-csoport, halogén-atom, 1—4szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy nitro-csoport,

R³, A, n, p jelentése a fentiekkel egyező, azzal a megkötéssel, hogy a

Z, Y csoportok közül legalább egy amino- vagy metilamino-csoportot jelöl — vagy valamely savaddíciós sóját vizet tartalmazó poláros oldószerben savkatalizátor jelenlétében savanyú pH-n 70—95 °C hőmérsékleten, hexózokkal, pentózokkal, dezoxi-, dezoxi-amino-, Ο-acetil-, hexóz- vagy pentózszármazékokkal, vagy N-metilezett aminocukorral reagáltatunk, majd a reakcióelegyből kiváló terméket vízben felvéve szerves oldószerben kicsapjuk, adott esetben a mono- és di- vagy poliglikozidokat szétválasztjuk, adott esetben a szétválasztás után nyert monoglikozidokat a fentiek szerint eljárva di-, illetve tri- vegyes-glikozidokká alakítjuk.

A szakirodalomból ismeretes, hogy az amino-akridinek a legfontosabb és a legérdekesebb akridin származékok. Nemcsak azért kerültek a figyelem középpontjába, mert a fizikai és kémiai tulajdonságoknak szélesebb változatosságát mutatják, mint az akridinek egyéb csoportjai, hanem azért is, mert az akridin gyógyszerek és festékek legtöbbje ide tartozik. [Albert, A. (1966). The Acridines, 2nd. Edn, Arnold. London; Acheson, R. M. (ed.) (1973) Acridines. 2nd. Edn, J. Wiley et Sons Inc. New York; Albert, A. (1973). Selective Toxicity, 5th. Edn, Chapman and Hall, London; A. Nasim and T. Brychy (1979). Genetic Effects of Acridine Compounds. Mutation Research, 65, 261— 288.; A. D. Wolfe (1975). Quinacrine and Other Acridines. (ed. J. W. Corcoran and E. Hahn) in Antibiotics Vol. III. 203—233. Springer-Verlag, Berlin.]

Az amino-akridinek kémiai tulajdonságainak vizsgálata során azt a meglepő felfedezést tettük, hogy azok aldózokkal N-glikozidok képződése közben reagálnak.

Vizsgálataink során továbbá meglepőnek találtuk, hogy ezen amino-akridin-N-glikozidok számos, az irodalomból ismert N-glikozidok előállítására kidolgozott általános módszerrel — vagy nem voltak előállíthatok, pl. a Weygandféle ömlesztéses módszerrel [F. Weygand, Chem. Bér. 72, 1663. (1939), 73, 1239. (1940)]; vagy csak igen alacsony hozammal ment végbe a reakció, például a Koenigs—Knorr-reakcióval [W. Koenigs, E. Knorr, Chem. Bér. 34. 957.(1901)];

— vagy a reakció rendkívül lassan ment végbe pl. a Pigman-féle módszerrel [L. Rosen, J. W. Woods, W. Pigman, J. Org. Chem. 22. 1727. (1957)];

— vagy nemkívánt melléktermékek is keletkeztek, pl. a következő irodalmakban alkalmazott módszerek kipróbálásakor [R. Kuhn, Chem. Bér., 68. 1765. (1935), 69. 1745. (1940), R. Bognár, P. Nánási, Natúré 171. 475. (1953), M. Frerejacque, Compt. Rend. 202. 1190. (1936)], így a termékek izolálása is bonyolult műveleteket igényelt.

Miután a fenti reakciók amino-akridin-N-glikozidok gazdaságos előállítására nem bizonyultak alkalmasnak, további vizsgálataink célja az e vegyüíetek előállítására alkalmas gazdaságos módszer kidolgozása volt.

Eljárásunk szerint az amino-akridin-N-glikozidok 90%-os kitermeléssel állíthatók elő.

Amino-akridin-N-glikozidok előállítására kidolgozott eljárásunk azzal jellemezhető, hogy amino-akridineket, vagy ezek sóit és aldózokat, vagy ezek származékait vizet tartalmazó poláros oldószerekben savkatalizátor jelenlétében a hőfokot 20—95 °C-on tartva reagáltatunk, majd a termék(ek)et elkülönítési módszerek alkalmazásával kinyerjük.

A biológiailag aktív akridin vegyületeknek különleges jelentőséget ad egyfelől az, hogy szembetűnően szemléltetik, milyen nagy változást idéz elő a kémiai struktúra kismértékű változtatása a biológiai aktivitásban, másfelől pedig az, hogy ugyanazon akridin származékkal kiváltható a biológiai hatások sokfélesége. [J. H. Scott Foster and A. D. Russel (1971) Antibacterial Dyes and Nitrofurans (ed. W. B. Hugó) in Inhibition and Destruction of the Microbial Cell. 185—201. Acad. Press.]

Vizsgálataink szerint az általunk előállított amino-akridin-N-glikozidok biológiai aktivitása széles skálájú, az alapvegyületekhez képest esetenként jelentősen megváltozott, illetve új hatást hordozó értékes vegyüíetek (lásd az 1. táblázatot).

Ezen vegyületekre szintén jellemző, hogy a kémiai struktúra esetenként kismértékű változtatása a biológiai hatást alapvetően módosítja.

A két régóta ismert amino-akridinnek, a Proflavinnak (3,6-diamino-akridin) és a Profiavin mentes, ún. tisztított Akriflavinnak (3,6-diamino-10-metil-akridin) ismert biológiai hatásaihoz viszonyítva N-glükozidjaik néhány hatása az alábbiak szerint alakul.

Ismeretes, hogy a Proflavinnak és az Akriflavinnak baktériumellenes hatása közel azonos spektrumú. Már 50 μg/ml koncentrációban számos mikroorganizmus ellen hatnak. (Bacillus subtilis, Salmonella typhy-murium, Proteus vulgáris, Escherichia coli, Shigella flexneri stb.)

A Proflavin-di-glükozidja még 500 μg/ml-es koncentrációban sem hat ezen mikroorganizmusok ellen.

-2186383

A IO-metil-Proflavin-glikozidjai ugyanakkor a 10-metil-proflavinnal azonos koncentrációban hatásosnak bizonyultak.

Ismeretes továbbá, hogy az amino-akridinek gombák ellen hatástalanok. A 10-metil-Proflavin-glikozidjai ezekkel ellentétben hatásosnak mutatkoztak pl. az Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger ellen.

A 10-metil-Proflavin — ugyancsak ismert irodalmi adatok alapján — gátolja az Erlích ascites tumor fejlődését [Schümelfelder et al. Z. Krebsforsch. 63. 129. (1959)].

A 10-metil-Proflavin-di-gIükozidja az irodalomból idézett, fenti tumorféleséget ugyancsak gátolja, megfelelő dózisban — i. p. adagolásban — pedig meg is akadályozza ezen átoltott tumorféleség kifejlődését egérben és patkányban. Ugyanakkor a 10-metil-Proflavintól eltérő jelentős hatása az, hogy kondicionálja a tumorsejtekkel oltott állatokat (1. táblázat).

Rubbo és mt. közleményei alapján [Rubbo, Albert, and Maxvell (1942) Brit. J. Exper. Path., 23, 69.; Rubbo (1947) Brit. J. Expert. Path., 28, 1.] ismeretes, hogy a 10-metil-Proflavin — tisztított Akriflavin — lényegesen (kb. tízszer) toxikusabb mint a Proflavin, egérben mért toxicitási adatok alapján.

Vizsgálataink szerint ezen alapvegyületek di-glükozidjainak toxicitási adatai (CFLP-egérben i. p. adagolással meghatározva) ugyanakkor meglepően hasonlóak — LD_J0 — 280 mg/kg a Proflavin-di-glükozidja esetén, és LD₅₀—215 mg/kg a 10-metil-Proflavin-di-glükozíd esetében — ez az alapvegyületekhez képest csökkent toxicitási jelent.

A találmány lényegét a következő példákon mutatjuk be anélkül, hogy az oltalom körét csak a bemutatott vegyietekre korlátoznánk.

1. táblázat

Kezelésre felhasznált anyag	Testsúly változások (8-ban)	Átlagos túlélés (napok- ban)
7. napon	12. napon	21. napon
3,6-di-( β-D-glükopiranozil-amino)-10-N-metil-akridiníumklorid	+ 1,2	+2,0	+2,6	40,0*
(Vak-kísérlet)	+8,1	+ 19,0	—	13,2

* A negyvenedik napon a kezelt állatok mindegyike élt, a kísérletet ekkor befejeztük.

A két csoportban 50—50 egeret állítottunk be. Az állatokat Ehriich ascites tumor-sejtekkel (állatonként 5 x 10⁶ sejtszámmal) intraperitoneálisan kezeltünk. Az egyik csoport egereit a fertőzés utáni első, második és harmadik napon 12,5 mg/kg 3,6-di(P-D-glükopiranozilamino)-10-N-metil-akridiniumkloriddal kezeltük, a másik csoport nem kapott kezelést.

1. példa

3,6-di-('z,0-D-gIükopiranozil-amino)-akridin előállítása

Egy vissza folyató hűtővel és keverővei ellátott 3 literes gömblombikban 66,0 g (0,33 mól) D-glükóz-monohidrátot és 36,9 g (0,15 mól) 3,6-diamino-akridin-hidrokloridot erős keverés mellett 1350 ml aceton és 150 ml víz elegyében szuszpendáltunk. A szuszpenziót 45 °C-ra felmelegítettük és 10 ml tömény sósavat a lombikba mértünk. Kb. 5 perces keverés után tiszta oldatot nyertünk. További 2—3 perc eltelte után megindult a termék kiválása és 25 perc után ez teljessé vált. A reakeióelegyet jeges vízben lehűtöttük és 1 órás állás után a felülúszót dekantáltuk. A visszamaradó csapadékot 250 ml vízben feloldottuk és lassú ütemben 2 liter, erőteljesen kevert acetonba csurgattuk. A pelyhes csapadékot szűrtük, etilacetáttal (200 ml) és éterrel (100 ml) mostuk, majd vákuumban szárítottuk.

Az átcsapást hasonló körülmények között még 2 alkalommal megismételtük.

Kitermelés: 70,0 g (87,5%); olvadáspont: 190—5 °C ; optikai forgatóképesség: (oc)_D= —145,8° (c 0,75, DMF) ; vékonyréteg kromatográfia: kovasavgél („Merck” 5562 sz. gyártmány); Aceton : Ammóniumhidroxid (65 ; 35); R_f=0,41

Analízis; C₂₅H₃₁O₁₀N₃ (533,27) képletre számított; C; 56,26%, H: 5,86%, N: 7,88%; talált: C: 55,42%, H: 5,69%, N; 8,01%,

2. példa

3-amino-6-(a,p-D-glükopiranozil-amino)-akridÍn előállítása

Az 1. példa dekantált felülúszóját, amely 3,6-diamino-akridín proflavin és kevés 3,6-di-(oc, β-D-glükopiranozil-amin)-akridin mellett a mono-glükozidot tartalmazta, vákuumban bepároltuk. A párlási maradék (15 g) ötödét (3 g-ot) 300 g Kieselgel G töltetű oszlopon (7 cm átmérőjű, 25 cm magas) aceton: ammóniumhidroxid (65 : 35) eluenssel kromatografáltuk. 10 ml-es felülúszókat szedtünk és összetételüket vékonyrétegkromatográfiásan az oszlopkromatográfíánál használt oldószer-rendszerben ellenőriztük. A monoglükozidot tartalmazó frakciókat vákuumban bepároltuk, a szilárd maradékot etilacetát (50 ml) alatt elporítottuk és szűrtük.

Kitermelés; 1,25 g; olvadáspont: 190 °C; optikai forgatás; (a)_D=—95,3° (c 0,55, DMF); vékonyrétegkromatográfia ; kovasavgél („Merck” 5562 sz. termék); Aceton : Ammóniumhidroxid (65 ; 35); R_f=0,79

Analízis; C₁₉H₂,O₅N₃ (371,19) képletre számított; C: 61,42%, H; 5,70%, N: 11,32%; talált; C: 60,95%, H; 5,60%, N: 15,05%.

3. példa

3,6-di-(a,6-D-gaIaktopiranozil-amino)-akridin előállítása

Egy visszafolyató hűtővel és keverővei felszerelt 3 literes gömblombikban 60,0 g (0,33 mól) D-galaktózt és 36,9 g (0,15 mól) 3,6-diamino-akridin-hidrokloridoterős keverés mellett 1350 ml etanol és 150 ml víz elegyében szuszpendáltunk. A kevert szuszpenziót 70 °C-ra melegítettük és 7,5 ml tömény sósavat a szuszpenzióhoz

-3186383 mértünk. Néhány perc után az anyagok feloldódtak, s kb. 25—30 perc után pelyhes csapadék kiválása indult meg. A melegítést és a keverést a sósav bemérése után 2 órán keresztül folytattuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül jégszekrényben (4 °C) állni hagytuk. A felülúszót dekantáltuk és a csapadékot 150 ml vízben feloldottuk. Az oldatot 3 liter 5% vizet tartalmazó etanolba csurgattuk állandó keverés mellett. A pelyhesen kiváló csapadékot szűrtük és szárítottuk. Az átcsapást további két alkalommal megismételtük.

Kitermelés: 60,5 g (75,6%); olvadáspont: 200 °C; optikai forgatóképesség: (a)_D = —25,4° (c 0,31 DMF); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél („Merck” 5562 sz. gyártmány); Aceton : Ammóniumhidroxid (7: 3); R_f=0,33

Analízis: C₂₅H₃iO₁₀N₃ (533,27) képletre számított: C: 56,26%, H: 5,86%, N: 7,88%; talált: C: 55,49%, H: 5,69%, N: 7,96%.

4. példa

3,6-di-(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-a~D-galaktopiranozil-amino)-akridin előállítása

60,0 g 3,6-di-(«,P-D-galaktopiranozil-amin)-akridint szuszpendáltunk 600 ml piridin és 600 ml ecetsavanhidrid elegyében. 18 órás szobahőmérsékleten történő keverés után a kiindulási anyag oldatba ment. A reakcióelegyet vákuumban (12 Hgmm) 150 ml térfogatra bepároltuk és a párlási maradékot 600 g jeges vízre öntöttük. A jól ülepedő, de nehezen szűrhető porszerű csapadéktól a felülúszót leöntöttük és a csapadékot 1 liter diklórmetánban oldottuk. A diklórmetános oldatot vízzel (3x150 ml) kiráztuk, szárítottuk (izzított nátriumszulfáton) és vákuumban bepároltuk. A párlási maradékot visszafolyató hűtővel melegítéssel 200 ml etanolban oldottuk és szobahőmérsékletre hagytuk lehűlni. Hoszszú, tű alakú kristályok formájában 8,0 g (8,2%) anyag vált ki, melyet további 2 alkalommal 960—960 ml etanolból kristályosítottuk.

Olvadáspont: 225 °C; optikai forgatóképesség: (a)_D=+73,6° (c 1,25, kloroform); vékonyréteg kromatográfia; kovasavgél („Merck” 5562 sz. gyártmány); Diklórmetán : Aceton (7 ; 3); R_f=0,62

Analízis: C₄₍H₄₇O_(gN₃ (869,51) képletre számított: C: 56,66%, H: 5,45%, N: 4,83%; talált: C: 55,92%, H: 5,36%, N: 4,96%.

5. példa

3,6-di-(2’,3',4',6’-tetra-O-acetil-P-D-galaktopiranozil-amino)-akridin előállítása

A 4. példa első átkristályosítási anyalúgját (200 ml) vákuumban 75 ml-re bepároltuk és jégszekrénybe állítottuk. 8 órás állás után apró, tű alakú kristályok váltak ki. A kristályokat szűrtük és szárítottuk. 35,0 g (35,8%) terméket kaptunk.

Olvadáspont: 195 °C; optikai forgatóképesség: (a)_D=—20,3° (c 1,48, kloroform); vékonyréteg kromatográfiai kovasavgél („Merck” 5562 sz. gyártmány); Diklórmetán : Aceton (7 : 3); R_f=0,56

Analízis: C₄₁H₄₇O_lgN₃ (869,51) képletre számított: C: 56,66%, H: 5,45%, N: 4,83%; talált: C: 56,08%, H: 5,29%, N: 4,69%.

6. példa

3,6-di-(«-L-ramnopiranozil-amino)-akridin előállítása

2,46 g (10^-2 mól) 3,6-diamino-akridin-hidrokloridot és 4,0 g (2,2 x 10^-2 mól) L-ramnóz-monohidrátot 10 ml víz és 90 ml etanol elegyében szuszpendáltunk. Az intenziven kevert reakcióelegyet 70 C-ra felmelegítettük. A meleg szuszpenzióhoz 0,5 ml tömény sósavat adtunk és a keverést 70 °C-on folytattuk. A sósav beadagolása után 20 perccel csillogó, pelyhes kristályok formájában megkezdődött a termék kiválása. További 1 órás, 70 ‘’Cos kevertetés után 12 órán át az elegyet szobahőmérsékleten állni hagytuk. Kaptunk 3,6 g (71,8%) terméket, amit 120 ml 0,5 ml tömény sósavat tartalmazó vízben feloldottunk, majd 240 ml etanolba csepegtettük. A csapadékot szűrtük, szárítottuk.

Olvadáspont: 185 °C; optikai forgatóképesség: (k)_d= + 145° (c 1,25, DMF); vékonyrétegkromatográfia: Kovasavgél („Merck” 5562 sz, gyártmány); Aceton : Ammóniumhidroxid (85 : 15); R_f=0,21

Analízis: C₂₅H₃₁O₈N₃ (501,27) képletre számított: C: 59,93%, H: 6,23%, N: 8,39%; talált: C: 60,19%, H: 6,35%, N: 8,26%.

7. példa

10- Metil-3,6-di-(3-D-glükopiranozil-amin)-akridin előállítása

2f>0 mg 3,6-diamino-10-metiI-akridin-hidrokloridot (10~ ³ mól) és 440 mg (2,2 x 10~³ mól) D-glükóz-monohidrátot szuszpendáltunk 9 ml aceton és 1 ml víz elegyében. A szuszpenziót keverés mellett 45 °C-ra felmelegítettük és hozzáadtunk 0,04 ml tömény sósavat, 45 °C-on 30 percen keresztül kevertettük és a kiváló csapadékról a felülúszót dekantáltuk. A csapadékot 4 ml vízben feloldottuk és 60 ml etanolba csepegtettük. A pelyhes csapadékot szűrtük és kevés etilacetáttal (3 ml) mostuk.

Kitermelés: 350 mg (60,1%); olvadáspont: 202— 5 °C; optikai forgatóképesség: (a)_D== —140,1° (c 1,20, DMF); TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art 5562, Merck); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck 5562 sz. gyártmány]; Metanol: Ammóniumhidroxid (1 : 1); R_f=0,l

Analízis: C₂₆H₃₄O₁₀N₃Cl (583,75) képletre számított: C: 53,36%, H: 5,87%, N: 7,21%; talált ·. C: 55,05%, H: 5,62%, N: 6,95%.

8. példa

3,6-di-(a-D-ribopiranozil-amin)-akridin előállítása

2,46 g (10~² mól) 3,6-diamino-akridin-hidrokloridot és 3,3 g (2,2x 10~² mól) D-ribózt keverés mellett szuszpendáltunk 90 ml aceton és 10 ml víz elegyében. A 45 ’Cra felmelegített szuszpenzióhoz 0,5 ml tömény sósavat adtunk. 2—3 perc alatt a komponensek feloldódtak,

-4186383 majd további 4—5 perc elteltével megkezdődött a termék kiválása. A sósav beadagolásától számított teljes reakcióidő 25 perc volt. A felülúszó leöntése után viszszamaradó szilárd maradékot 20 ml vízben oldottuk és az oldatot 200 ml acetonba csepegtettük. Ezt az átcsapást még 2 alkalommal megismételtük. A terméket szűrtük, szárítottuk.

Kitermelés: 2,5 g (52,8%); olvadáspont: 180— 190 °C; optikai forgatóképesség: (a)_D= +141° (c 1,20, DMF); TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art 5562, Merck); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; Aceton : Ammóniumhidroxid (75 : 25); R_f=0,43.

Analízis C₂₃H₂₇O₈N₃ (473,24) képletre: számított: C: 58,32%, H: 5,75%, N: 8,88%; talált: C: 57,90%, H: 5,89%, N: 8,56%.

9. példa

3,6-di-( β-laktopiranozil-amin)-akridin előállítása

2,46 g (10“² mól) 3,6-diamino-akridin-hidrokloridot és 7,92 g (2,2 x 10^—2 mól) laktóz-monohidrátot 80 ml etanol és 20 ml víz keverékében állandó keverés mellett szuszpendáltunk. A 70 °C-ra felmelegített reakcióelegyhez 1 ml tömény sósavat adtunk. 3 órán keresztül 70 °C-on kevertettük, majd újabb 3,96g (1,1 x 10~²mól) laktózt adtunk a reakcióelegyhez és további 4 órán keresztül melegítés mellett kevertettük. A reakcióelegy 10 órán keresztül szobahőmérsékleten állt, a felülúszót dekantáltuk és a csapadékot 115 ml vízben feloldottuk, majd az oldatot 1150 ml etanolba csepegtettük. Ezt az átcsapást még 3 alkalommal megismételtük. A terméket szűrtük, szárítottuk.

Kitermelés: 6,1 g (70,8%); olvadáspont: 210 °C; optikai forgatóképesség: (a)_D= —112,7° (c 0,52, DMF); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; Aceton : Ammóniumhidroxid (1: 1); R_f=0,35.

Analízis C37H₃₅O₂₀N₃ (861,46) képletre: számított: C: 51,54%, H: 6,44%, N: 4,88%; talált: C: 50,61%, H: 6,32%, N: 4,61%.

10. példa

3-( [í-D-glükopiranozil-amino)-6(«-L-ramnopiranozil-amino)-akridin előállítása

14,76 g (0,06 mól) 3,6-diamino-akridin-hidrokloridot, 12,00 g (0,06 mól) D-glükóz-monohidrátot és 10,92 g (0,06 mól) L-ramnóz-monohidrátot szuszpendáltunk keverés mellett 552 ml aceton és 48 ml deszt. víz keverékében. A reakcióelegyet 45 °C-ra melegítettük és ezen a hőfokon beadagoltunk 4,0 ml tömény sósavat. 5—6 perc elteltével az anyagok feloldódtak, az oldat kitisztult, és további 4—5 perc múlva a termékkeverék olajos kiválása kezdődött meg. Reakcióidő 45 perc volt, a sósav beadagolásától számítva. A reakcióelegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, s az oldat tisztáját leöntöttük az olajos részről, 2x50 ml acetonnal dekantálva átmostuk. Az olajos-szilárd részt 170 ml deszt. vízben oldottuk, és 1700 ml (aceton—etanol, 1 : 1) keverékébe csepegtettük. Sárgásvörös csapadék, melyet szűrtünk, etilacetáttal, éterrel mostunk, majd a csapadékot vákuumban megszárítottuk. Súly: 18 g. A 18 g egyszer kicsapott anyagot oldottuk 120 ml deszt. vízben és 1200 ml (aceton—etanol, 2: 1) keverékébe csepegtettük. Vörösessárga csapadék keletkezett, melyet az előzőekhez hasonlóan kezeltünk. Súly: 14,5 g. Az átcsapást még háromszor megismételtük. A további tisztítást oszlopkromatográfiásan végeztük. 300 g kovasavgélt [„Merck”—40 jelű gyártmány] szuszpendáltuk 600 ml aceton—ammónia—víz, 70: 15 : 15 arányú keverékében. Oszlopra töltöttük, és az oldószer átfolyása közben ülepítettük. 1,5 g elválasztandó anyagkeveréket 60 ml oldószerrendszerben oldottunk egy éjszakán át erős keverés közben (kb. 1 g oldódott). Az oldatot megszűrtük, s az oszlopra vittük. Aceton-—ammónia—víz, 70 : 15 : 15 arányú keverékével eluáltuk. A tiszta frakciókat bepároltuk, s egy sűrű csapadékos szuszpenziót kaptunk. Az anyagot acetonnal kicsaptuk, szűrtük, mostuk, végül megszárítottuk.

3-[(3-D-glükopiranozil-amino)-6/d-L-ramnopiranozil-amino)-akridint nyertünk, melynek tisztaságát nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük.

Bomláspont: 211—214 °C; optikai forgatóképesség: (a)_D=7,15° (c 0,42 víz); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; aceton— ammónia (75 : 25); R_f=0,5.

R_T=9,81 perc (n-butanol—ecetsav—víz) (4:1: 1).

Analízis C₂₅H₃₁O₉N₃ (517,54) képletre: számított: C: 58,02%, H: 6,04%, N: 8,12%; talált: C: 58,30%, H: 6,09%, N: 8,03%.

11. példa

3,6-Di-( 3-D-galak tropiranozil-amino)- 10-mctil-akridiniumklorid előállítása

5,2 g 3,6-diamino-10-metil-akridint és 10,8 g D-galaktózt 200 ml etanol—víz 88 : 12 elegyben kevertetés közben forrásig melegítettünk, majd 1,0 ml tömény sósavat csepegtettünk hozzá. Egy óráig visszafolyató hűtővel forraltuk, majd egy napig szobahőn kevertettük. Ezután újabb 3,6 g D-galaktózt adtunk hozzá és egy óráig forraltuk. A csapadékról dekantáltuk a folyadékot, a csapadékot kevés etanollal elkevertük és újból leöntöttük a folyadékot. Az így kapott csapadék nem tartalmaz D-galaktózt, mintegy 5—10% akriflavin mellett akriflavin mono- és digalaktozidból áll kb. 1 : 4 arányban. A csapadékot 60 ml vízben enyhe melegítéssel oldottuk, 700 ml etanolba csepegtettük kevertetés közben, 2 ml 10%-os nátríumklorid-oldatot adtunk hozzá és állni hagytuk. Szűrtük, kevés alkohollal, etilacetáttal, majd éterrel mostuk, vákuumexszikkátorban szárítottuk. Súlya 7,4 g, 3,6-diamino-akridint nem, monoglikozidot kb. 10—15%-ban tartalmaz. A háromszori átcsapás után kapott 4,9 g termék ¹³C—NMR-spektruma szerint 5—10% monogalaktozidot tartalmaz.

Ötszöri átcsapás után 4,1 g cím szerinti (35%) terméket kaptunk, melynek ¹³C—NMR-spektrumában már nem volt szennyezésre utaló jel.

Bomláspont: 200—210 °C; optikai forgatóképesség: (a)_D=+522,7° (c 0,90; víz); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; butanol—ecetsav—víz (2:1:1); R_f=0,14.

-5186383

Analízis C₂₆H₃₄Oi₀N₃Cl (583,76) képletre: számított: C: 53,59%, H: 5,87%, N: 7,20%; talált: C: 53,05%, H: 5,69%, N: 7,29%.

12. példa

3,6-Di-(«-L-ramnopiranozil-amino)-10-metil-akridiniumklorid előállítása

3,64 g (1,4· 10~² mól) 3,6-diamino-lO-metíl-akridint 126 ml aceton és 14 ml víz elegyében kevertetés közben szuszpendáltunk, majd 0,7 ml tömény sósavat adtunk hozzá. Két órán át forraltuk, majd hozzáadtunk 5,6 g (3,07 · 10~² mól) L-ramnóz monohidrátot. Hat órán keresztül visszafolyatós hűtővel forraltuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, a szűrőn 10 ml etilacetáttal, majd 10 ml éterrel mostuk. A keveréket melegen feloldottuk 20 ml vízben, majd az oldathoz kevertetés közben 140 ml acetont csepegtettünk. A kiváló csapadékot kiszűrtük, és az átcsapást kétszer megismételtük. Ezután a csapadékot 40 ml vízben melegen oldottuk, majd keverés mellett lassú ütemben a csapadék kiválásának kezdetéig acetont (60 mlÁ) csepegtettünk az oldathoz. A csapadékot kiszűrtük. Az átcsapást háromszor megismételtük, 3,6-di(a-L-ramnopiranozil-amino)-10-metil-akridiniumkloridot nyertünk. Az amorf szilárd anyagot feloldottuk 100 ml vízben, majd liofileztük.

Bomláspont: 250—254 °C; optikai forgatóképesség: (oc)_D=+486,5°; («)₅₇₈=52,2°; (a)₅₄₆=281,9° (víz); TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art 5562, Merck); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. készítmény]; n-butanol—ecetsav—víz (3:1:1); R_f=0,16.

Analízis C₂₆H₃₄O₈N₃C1 (551,76) képletre: számított: C: 56,70%, H: 7,21%, N: 7,65%; talált: C: 56,65%, H: 6,18%, N: 7,49%.

13. példa

3-Amino-6-(a-L-ramnopiranozil-amino)-10-metil-akridiniumklorid előállítása

A 12. példában leírt átcsapások szűrleteit egyesítettük, majd kevertetés közben további 200 ml aceton hozzáadásával a cím szerinti vegyületet kicsaptuk. Az anyagot kiszűrtük és liofileztük.

Bomláspont: 216—222 °C; optikai forgatóképesség: (a)_D=350,6+ (z)₅₇₈ = 363,6=; (a)₅₄₆=-701,0+ vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5662 sz. gyártmány]; n-butanol—ecetsav—víz (3:1:1); R_f= =0,42.

Analízis C₂₀H₂₄O₄N₃Cl (405,86) képletre : számított: C: 59,19%, H: 5,95%, N: 10,35%; talált: C: 59,85%, H: 6,03%, N: 10,41%.

14. példa

3-Amino-6-(S-laktozil-amino)-10-metilakridiniumklorid előállítása

2,60 g 3,6-diamino-10-metil-akridinhez (10^-2 mól) hozzáadtunk 100 ml etanol—víz 7 : 3 arányú keverékét és 0,2 ml tömény sósavat, majd kevertetés közben az akriflavin feloldódásáig forraltuk. 5,40 g (1,5 · 10^-2 mól) laktózmonohidrát hozzáadása után a reakcióselegyet 1 órán át forráshőmérsékleten, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kiváló csapadékot leszűrtük, majd feloldottuk 30 ml vízben (enyhe melegítés közben) és kevertetés mellett 300 ml etanolba csepegtettük. Az átcsapást még egyszer megismételtük. A csapadékot szűrtük, 20 ml etilacetáttal és 20 ml éterrel mostuk, levegőn szárítottuk. 2,03 g (34,8%) sárga, porszerű anyagot nyertünk.

Optikai forgatóképesség: (a)_D=+226,1° (c 1,20 víz); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; n-butanol—ecetsav—víz (2:1:1) R_f=0,32.

Analízis C₂₆H₃₄O_]0N₃Cl (584,02) képletre: számított: C: 53,47%, H: 5,87%, N: 7,19%; talált: C: 54,10%, H: 5,91%, N: 7,03%.

15. példa

3,6 Di-( β-laktozil-amino)- 10-metil-akridiniumklorid előállítása

2,60 g (10^-2 mól) 3,6-diamino-10-metil-akridint feloldottunk 50 ml vízben, hozzáadtunk 10,8 g (3 · IO^-2 mól) laktózmonohidrátot és 0,2 ml tömény sósavat. A reakcióelegyet 24 órán át 50 °C-on kevertettük. A 12. órában még 4 g (1,11 10~² mól) laktózmonohidrátot és 0,2 ml tömény sósavat adtunk hozzá. Lehűlés után a reakcióselegyhez 200 ml etanolt adtunk. A kicsapódott olajos maradékot a folyadék leöntése után feloldottuk 100 ml vízben és hozzácsepegtettük 600 ml etanolhoz. A csapadékképződést 200 ml aceton hozzáadásával segítettük elő. A csapadékot kiszűrtük, 20 ml etilacetáttal 20 ml éterrel mostuk, levegőn szárítottuk. A 3,38 g sárga por alakú termék a mono- és dilaktozíd 1 : 1 arányú keveréke volt. A cím szerinti vegyületet tartalmazó csapadék 10%-os vizes oldatát 10-szeres mennyiségű etanolba csepegtettük. A csapadék szűrhetőségét 2—3 csepp telített nátriumklorid oldat hozzáadásával fokoztuk. Az átcsapást ötször megismételtük. Átcsapás után kromatográfiásan egységes cím szerinti vegyületet nyertünk.

Optikai forgatóképesség: («)_D=+253,9° (c 0,92 víz); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; i-butanol—ecetsav—víz (2:1:1); R_f=0,12,

Analízis C_3gH₅₄O₂₀N₃Cl (907,92) képletre : számított: C: 50,27%, H: 6,00%, N: 4,62%; talált: C: 50,46%, H: 6,08%, N; 4,56%.

16. példa

3,6-Di-(a,(l-D-ribopiranozil-amino)-10-metil-akridiniumklorid előállítása

2,60 g 3,6-diamino-10-metil-akridint és 4,50 g D-ribózt 100 ml aceton—víz 9 : 1 keverékben 0,2 ml tömény sósav hozzáadása után egy óráig 40 °C-on kevertettünk. A reakció során a kiindulási anyagok nem oldódtak fel teljesen, de a csapadék jellege egy idő után megváltozott, és az a lombik alján összeállt. Az oldatot a csapadékról dekantáltuk, a csapadékot kevés acetonnal mostuk, és

-6186383 újból dekantáltuk. A csapadékot 50 inl vízben oldottuk, kevertetés közben 200 ml etanolba csepegtettük, majd ehhez az oldathoz 600 ml acetont adtunk. Állás után a kivált anyagot szűrtük, a szűrőt kevés etilacetáttal és éterrel mostuk. Vákuumban való szárítás után 3,9 g terméket kaptunk, ami vékonyréteg-kromatogramja szerint kb. 30% kiindulási anyagot és a mono- és diribozidszármazék 2 : 1—3 ; 1 arányú keverékét tartalmazza. Az átcsapást hétszer ismételve 1,4 g (13%) cím szerinti vegyületet kaptunk.

Bomláspont: 186—200 °C; optikai forgatóképesség: (a)_D= +188,9° (c P.24; víz); vékonyréteg-kromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; metíl-etilketon—piridin—víz—ecetsav (70 : 15 ; 15 ; 5); R_f= =0,14.

Analízis C₂₄H₃₀O_gN₃Cl (523,73) képletre: számított: C. 55,04%, H: 5,77%, N.: 8,02%; talált: C: 55,21%, H: 5,81%, N: 7,91%.

17. példa

3-Amino-2,7-dimetil-6-(/J-D-glükopiranozil-armno)-akridin előállítása

Egy visszafolyató hűtővel és keverővei felszerelt 500 ml-es gömblombikban 3,0 g D-glükózt és 2,74 g 3,6-diamino-2,7-dimetilakridin-hidrokloridot erős keverés mellett 80 ml etanol és 20 ml víz elegyében szuszpendáltunk. A kevert szuszpenziót 70 °C-ra melegítettük és 0,7 ml tömény sósavat a szuszpenzióba mértünk. Az anyagok 5—10 perc alatt feloldódtak. A sósav hozzáadásától számított 15 perc után a reakcióelegyet 55 °C-ra visszahűtöttük és 3 órán keresztül 20—22 °C-on hagytuk a keletkező csapadékot kiülepedni. A csapadékot szűrtük, etilacetáttal (30 ml) és éterrel (20 ml) mostuk. A nyersterméket (2,35 g) 23,5 ml vízben enyhe melegítés mellett feloldottuk és az oldatot 235 ml etanolba csurgattuk állandó keverés mellett. A kevert szuszpenzióhoz 75 ml acetont és 75 ml etilacetátot adagoltunk. A csapadékot szűrtük, kevés etilacetáttal (5 ml) és éterrel (5 ml) mostuk. Az így nyert terméket (1,07 g) 10 ml vízben feloldottuk és az oldatot 60 ml etanol és 60 ml aceton kevert elegyéhez csurgattuk, végül a szuszpenzióhoz 80 ml etilacetátot adagoltunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó csapadékot szűrtük és súlyállandóságig szárítottuk.

Kitermelés: 0,80 g (17,6%); olvadáspont: 220— 230 °C (bomlással); optikai forgatóképesség; (a)_D= = —107,3° (c 0,49, DMF). Vékonyréteg-kromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; aceton— ammóniumhidroxid (75 : 25); R_f=0,66.

Analízis C₂₁H₂₅O₅N₃ (399,44) képletre: számított: C; 63,14%, H: 6,31%, N: 10,52%; talált: C: 62,81%, H: 6,24%, N: 10,38%.

18. példa

2-Bróm-9-(/?-D-glükopiranoziI-amino)-akridin előállítása

100 mg 2-Bróm-9-(2,3,4,6-tetra-O-acetil- 3-D-glükopiranozil-amino)-akridint feloldottunk 20 ml abs. metanolban. Hozzáadtunk 2 mg nátrium-metilátot. Egy éj8 szaka állás után az oldatot Amberlite IR 120 (H⁺) gyantával semlegesítettük, szűrtük, kb. 3 ml térfogatra bepároltuk. 3 ml etil-acetát és 18 ml éter hozzáadásával csapadékot kaptunk, melyet kiszűrtünk, etil-acetát (5 ml) majd éter (2 x 10 ml) alatt alaposan eldörzsöltünk. 56 mg sárga, porszerű anyagot nyertünk.

Kitermelés: 77,6%; bomláspont: 170°; optikai forgatóképesség : (a)_D = + 41,9° (c 0,41, dimetil-formamid); vékonyréteg-kromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; n-Butanol—metanol—víz (4:2: 1); R_f=0,79.

Analízis C₁₉H₁₉O₅N₂Br képletre: számított: C: 52,43%, H: 4,40%, N: 6,44%,

Br: 18,36%;

talált: C: 52,81%, H: 4,31%, H: 6,29%,

Br: 18,11%.

19. példa

9-(a,p-D-Glükopiranozil-amino)-2-metil-akridin előállítása

400 mg 9-(2,3,4,6-Tetra-O-acetil-a,3-D-glükopiranozilamino)-2-metiI-akridint feloldottunk 400 ml abs. metanolban. Hozzáadtunk 4 mg nátrium-metilátot. Egy éjszaka állás után az oldatot Amberlite ÍR 120 (H⁺) gyantával semlegesítettük, szűrtük, kb. 8 ml térfogatra bepároltuk. 4 ml etil-acetát és 40 ml éter hozzáadásával csapadékot kaptunk, melyet kiszűrtünk, etil-acetát (10 ml) majd éter (2x 10 ml) alatt alaposan eldörzsöltünk. 212 mg (77,1%) sárga porszerű terméket nyertünk.

Optikai forgatóképesség: [a]_D=+21,4° (c 0,75, dimetil-formamid) ; vékonyréteg-kromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; n-Butanol—metanol—viz (4:2:1); R_f=0,72.

Analízis C₂₀H₂₂O₅N₂ képletre: számított: C: 64,85%, H: 5,99%, N: 7,56%; talált: C. 64,68%, H: 5,83%, N: 7,62%.

20. példa

9-(a-D-glükopiranozil-amino)-akridin és 9-([i-D-glükopiranozil-amin)-akridin előállítása

660 mg 9-(2,3,4,6-Tetra-O-acetil)-a, β-D-gIükopiranozilamino)-akridint feloldottunk 66 ml abszolút metanolban. Hozzáadunk 5 mg nátrium-metilátot. Egy éjszaka állás után az oldatot Amberlite IR 120 (H⁺) gyantával semlegesítettük, leszűrtük, kb. 10 ml térfogatra bepároltuk. 5 ml etil-acetát cs 30 ml éter hozzáadásával csapadékot kaptunk, melyet kiszűrtünk, etilacetát (10 ml) majd éter (2 x 10 ml) alatt alaposan bedörzsöltünk. 164 mg (36,6%) sárga, porszerű anyagot nyertünk, mely az α-anormernek bizonyult.

Olvadáspont: 154—156 °C; optikai forgatóképesség: [a]_D= + 12,9° (0,75, dimetil-formamid); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány] ; n-Butanol—metanol—víz (4:2: 1); R_f=0,64.

Analízis C₁₉H₂₀O₅N₂ képletre: számított: C: 64,04%, H: 5,66%, N: 7,86%; talált: C: 64,30%, H: 5,50%, N: 7,75%.

-7186383

Az átcsapási anyalúgból néhány nap alatt spontán kristályosodott a β-anomer (24 mg; 5,3%).

Olvadáspont: 140—144 °C; optikai forgatóképesség: [a]_D= — 67,6° (c 0,36, dimetil-formamid); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; n-Butanol—metanol—víz (4:2: 1); R_f=0,70.

Analízis C₁₉H₂₀O₅N₂ képletre: számított: C: 64,04%, H: 5,66%, N: 7,86%; talált: C: 63,91%, H: 5,70%, N: 7,93%.

fiával tisztítottuk. 453 mg (21,0%) amorf, üvegszerfl anyagot nyertünk.

Optikai forgatóképesség: [a]_D=—8,8° (c 0,45, kloroform) ; vékonyréteg-kromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; Diklór-metán—etil-acetát (6: 4); R_f=0,19.

Analízis C₂₈H₃₀O₉N₂ képletre: számított: C: 62,45%, H: 5,61%, N: 5,20%; talált: C: 62,68%, H: 5,80%, N: 5,11%.

21. példa

9-Amino-2-etoxi-6-(P-D-glükopiranozil-amino)-akridin előállítása

Egy visszafolyató hűtővel és keverővei felszerelt 500 ml-es gömblombikban 6,15 g D-glükózt és 4,0 g 6,9-diamino-2-etoxi-akridint erős keverés mellett 140 ml aceton és 15 ml víz elegyében szuszpendáltunk. A kevert szuszpenziót 50 °C-ra melegítettük és 1,6 ml tömény sósavat a szuszpenzióhoz mértünk. Az anyagok néhány perc alatt oldatba mentek, majd lassan megindult a termék kiválása. A reakcióidő 1 óra volt. Lehűtés után a kivált csapadékot szűrtük, etilacetáttal (50 ml) és éterrel mostuk.

A kiszűrt nyersterméket (4,0 g) 40 ml vízben feloldottuk és az oldatot 400 ml acetonhoz csurgattuk állandó keverés mellett. A pelyhesen kiváló csapadékot szűrtük, etilacetáttal (50 ml) és éterrel (50 ml) mostuk. Az átcsapást hasonló feltételek mellett még két alkalommal megismételtük.

Kitermelés: 3,2 g (48%); olvadáspont: 200—210 °C (bomlással); optikai forgatóképesség: [a]_D=— 67,5° (c 0,86, DMF); vékonyréteg-kromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; Aceton—ammóniumhidroxid (80 : 20); R_f=0,35.

Analízis C_2IH₂₅O₆N₃ (415,44) képletre: számított: C: 60,71%, H: 6,06%, N: 10,11%; talált: C: 60,50%, H: 6,12%, N: 10,21%.

22. példa

9-(2,3,4,6-Tetra-O-acetil-oc, β-D-glükopiranozil-amino)-2-metil-akridin előállítása

833 mg (4· 10³ mól) 9-amino-2-metil-akridinhez hozzáadtunk 100 ml benzolt és 100 ml nitro-metánt, majd légköri nyomáson az oldószer felét ledesztilláltuk. A maradékot 60 °C-ra hűtöttük, hozzáadtunk 14,4 mg (4· 10“⁵ mól) higany(II)-bromidot, 1212 mg (4,8 · 10“³ mól) higany(II)-cianidot és 1974 mg (4,8· 10“³ mól) acetobróm-glükózt. A reakcióelegyet 60 °C-on 36 órát kevertettük. A 24. órában még 505 mg (2· 10“³ mól) higany(II)-cianidot és 822 mg (2· 10“³ mól) acetobróm-glükózt adtunk hozzá.

Lehűlés után szűrtük, a maradékot 4 x 20 ml diklórmetánnal mostuk. Az egyesített szűrleteket bepároltuk. A maradékot felvettük 200 ml diklór-metánban, 2x30 ml 5%-os káliumjodid-oldattal, 2x30 ml vízzel mostuk, izzított nátriumszulfát felett szárítottuk, bepároltuk.

A terméket 120 g kovasavgél tölteten diklór-metán: etil-acetát 6 : 4 oldószerrendszerben oszlopkromatográ23. példa

2-Bróm-9-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil-amino)-akridin és 2-bróm-9-(2,3,4,6-tetra-O-acetil- 3-D-glükopiranozil-amino)-akridin előállítása

546 mg (2· 10“³ mól) 2-bróm-9-amin-akridinhez hozzáadtunk 70 ml benzolt és 70 ml nitro-metánt, majd légköri nyomáson az oldószer felét ledesztilláltuk. A maradékot 60 °C-ra hűtöttük, hozzáadtunk 7,2 mg (2· 10“⁵ mól) higany(II)-bromidot, 606 mg (2,4· 10“³ mól) higany(II)-cianidot és 987 mg (2,4· 10“³ mól) acetobróm-glükózt. A reakcióelegyet 60 °C-on 36 órát kevertettük. A 24. órában még 253 mg (10“³ mól) higany(II)-cianidot és 411 mg (10 “ ³ mól) acetobrómglükózt adtunk hozzá.

Lehűlés után szűrtük, a maradékot 4x 15 ml diklór-metánnal mostuk. Az egyesített szűrleteket bepároltuk. A maradékot felvettük 150 ml diklór-metánban, 2 x 20 ml 5%-os káliumjodid-oldattal, 2 x 20 ml vízzel mostuk, izzított nátrium-szulfát felett szárítottuk, bepároltuk.

A terméket 120 g kovasavgél tölteten diklór-metán— etil-acetát 6: 4 oldószerrendszerben, majd 45 g kovasavgél tölteten diklór-metán—aceton 8 : 2 oldószerrendszerben oszlopkromatográfiával tisztítottuk.

mg (2,6%) oc-anomert (szilárd üvegszerű anyag), optikai forgatóképesség: [a]_D=+28,l° (c 0,23, kloroform) ; vékonyréteg-kromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; Diklór-metán—aceton (8:2); R_f=0,64.

Analízis C₂₇H₂₇O₉N₂Br képletre: számított: C: 53,73%, H: 4,51%, N: 4,64%,

Br: 13,24%;

talált: C: 53,90%, H: 4,60%, N: 4,59%,

Br: 13,00%, és 181 mg (15,0%) β-anomert (szilárd üvegszerű anyag) nyertünk. Optikai forgatóképesség: [<z]_D=—6,8° (0,47, kloroform); vékonyréteg-kromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; Diklór-metán—aceton (8:2); R_f=0,52.

Br: 13,24%;

talált: C: 53,92%, H: 4,47%, N: 4,70%,

Br: 13,36%.

24. példa

9-(2,3,4,6-Tetra-O-acetil-'z,p-D-gIükopiranozil-amino)-akridin előállítása

971 mg 9-amino-akridinhez (5- 10“³ mól) hozzáadtunk 100 ml benzolt és 100 ml nitro-metánt, majd lég9

-8186383 köri nyomáson az oldószer felét ledesztilláltuk. A maradékot 60 °C-ra hűtöttük, hozzáadtunk 18 mg (5-10^-5 mól) higany(II)-bromidot, 1516 mg (6· 10^-3 mól) higany(II)-cianidot és 2467 mg (6· 10^-3 mól) acetobróm-glükózt. A reakcióelegyet 60 °C-on 36 órát kevertettük. A 24. órában még 632 mg (2,5 · 10^-3 mól) higany(II)-cianidot és 1028 mg (2,5· 10'³ mól) acetobróm-glükózt adtunk hozzá.

Lehűlés után szűrtük, a maradékot 4 x 20 ml diklórmetánnal mostuk. Az egyesített szűrleteket bepároltuk. A maradékot felvettük 200 ml diklór-metánban, 2x30 ml 5%-os káliumjodid-oldattal, 2x30 ml vízzel mostuk, izzított nátrium-szulfát felett szárítottuk, bepároltuk.

A terméket 150 g kovasavgél tölteten diklór-metán— etil-acetát 6 : 4 oldószerrendszerben oszlopkromatográfiával tisztítottuk. 660 mg (25,2%) szilárd habot nyertünk.

Optikai forgatóképesség: [a]_D= + 16,6° (c 0,79, kloroform) ; vékonyréteg-kromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; Diklór-metán—etil-acetát (6: 4); R_f=0,22.

Analízis Ε₂₇Η₂₈Ο₉Ν₂ képletre: számított: C: 61,83%, H: 5,38%, N: 5,34%; talált: C: 61,7%, H: 5,44%, N: 5,35%.

25. példa

9-Amino-2-(a,í3-D-glükopiranozil-amino)-7-nitro-akridiniumklorid előállítása

700 mg 2,9-diamino-7-nitro-akridint és 700 mg D-glükóz-monohidrátot 30 ml aeeton—víz 9: 1 oldószerelegyben 10 percig kevertetés mellett forraltunk, majd hozzáadtunk 3 csepp 2N sósav-oldatot. A forralást még 10 percig folytattuk. A kiváló termékről az oldatot leöntöttük. A maradékot felvettük 15 ml forró vízben és 100 ml aeeton hozzáadásával a terméket kicsaptuk. A 297 mg nyerstermék még kevés glükózt és kiindulási anyagot tartalmazott, ezért az átcsapást még kétszer megismételtük. 152 mg kromatográfiásan egységes, amorf vörösbarna színű anyagot nyertünk.

Olvadáspont: 220 °C felett (bomlik); optikai forgatóképesség : [a]_D= —229,3° (c 0,10 dimetil-formamid); vékonyréteg-kromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; aeeton: 25%-os NH₃-oldat (7:3); R_f=0,52.

Analízis: C₁₉H_2IO₇N₄C1 (452,85) képletre: számított: C: 50,39%, H: 4,67%, N: 12,37%; talált: C: 50,50%, H: 4,55%, N: 12,20%.

26. példa

9-Amino-2,7-di-((i-D-glükopiranozil-amino)-akridinium-klorid előállítása mg 2,7,9-triamino-akridint és 200 mg D-glükóz-monohidrátot 30 ml aeeton—víz 9 : 1 oldószerelegyben 10 percig kevertetés mellett forraltunk, majd hozzáadtunk 3 csepp 2N sósav-oldatot. A forralást még 10 percig folytattuk. A kiváló termékről az oldatot leöntöttük. A maradékot 2 ml vízben oldottuk és 10 ml aeeton segítségével kicsaptuk. Az átcsapást még kétszer megismétel10 tűk. 46 mg sárgásbarna színű, amorf anyagot nyertünk.

Olvadáspont: 210 °C felett (bomlik); optikai forgatóképesség: [a]_D=—59,3° (0,35 víz); vékonyréteg-kromatográfia : kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; aceton—25%-os NH₃-oldat (7:3); R_f=0,08.

Analízis C₂₅H₃₃O₁₀N₄Cl (585,01) képletre:

számított: C: 51,33%, H: 5,68%, N: 9,58%; talált: C: 51,88%, H: 5,62%, N: 9,45%.

27. példa

Az 1. ábrában a kiindulási vegyület a 3,6-diamino-10-metil-akridiniumklorid, míg a 2. ábrában a 3- és 6-helyzetben az amino csoporton glükózzal szubsztituált 3,6-di-( β-D-glükopiranozilamino)- 10-metilakridiniumklorid 13_c .__NMR-spektrumát mutatjuk be.

A cukorrész szénatomjainak kémiai eltolódása a glükozid piranóz szerkezetét, míg az *^JC,—Hj csatolási állandók a megadott anomer konfigurációt bizonyítják. (A spektrumok felvétele DMSO—d₆-ban történt.)

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás új rákellenes hatású (I) általános képletü amino-akridin-alfa- és/vagy béta-(D)-, vagy (L)-N-glikozid származékok és sóik előállítására — mely képletben

R jelentése hidrogénatom, vagy (II) általános képietű csoport, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, vagy D-glükozil-, D-galaktozil.-, D-mannozil-, D-xylozil-, D- és L-arabinozil-, D-ribozil-, 6-dezoxi-D-glükozil-, 6-dezoxi-D-galaktozil-, L-ramnozil-, 2-dezoxi-D-arabinozil-, 2-acetamido-2-dezoxi-D-glükozil-, maltozil-, cellobiozil-, laktozil-, genciobiozil-, vagy laminaribiozil-csoport,

X jelentése azonos vagy eltérő és hidrogén-, vagy halogénatom, (II) általános képietű csoport, 1—4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, alkoxi- vagy nitro-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú egyenes, vagy elágazó szénláncú alkil-csoport,

A jelentése savmaradék, n jelentése 0 vagy 1, p jelentése 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az

R, X csoportok közül legalább egy olyan (II) általános képietű csoportot jelöl, amelyben R² csoport egy glikozil-csoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képietű vegyületet — mely képletben Z jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport,

Y jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom vagy aminocsoport, halogénatom, 1—4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, alkoxi-, vagy nitro-csoport,

R³, A, n, p jelentése a fentiekkel egyező, azzal a megkötéssel, hogy a

Z, Y csoportok közül legalább az egyik aminocsoportot jelöl — vagy valamely savaddíciós sóját vizet tartalmazó poláros oldószerben savkatalizátor jelenlétében savanyú pH-n 70—95 °C hőmérsékleten, az R² jelentésének megfelelő

-9186383 valamely hexózzal, pentózzal, dezoxi-hexózzal, dezoxi-amino-hexózzal, Ο-acetil-hexóz-, vagy pentóz-származékkal, vagy N-metilezett aminocukorral reagáltatunk, majd a reakcióelegyből kiváló terméket vízben felvéve szerves oldószerben kicsapjuk, adott esetben a mono- és di-glikozidokat szétválasztjuk, adott esetben a szétválasztás után nyert monoglikozidokat a fentiek szerint eljárva di-vegyes-glikozidokká alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy 7—20%, előnyösen 10—15% vizet tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy pH-ja 1,0—3,0 érték között, előnyösen 1,8—2,2 pH-érték között van.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 30—500 percig, előnyösen 45 percen keresztül folytatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 20—95 °C-on, előnyösen 45—70 °C-on tartjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a nyert amino-glikozid származékok szétválasztását kromatográfiás úton végezzük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az elválasztást oszlopkromatográfiás módszerrel, célszerűen szilikagél adszorbensen végezzük.
8. A 6—7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az eluciót poláros szerves oldószer és 25%-os ammónia elegyével végezzük.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként előnyösen acetont alkalmazunk.
10. A 8—9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer: ammónia aránya 8 : 2, vagy 6 : 4 érték között változik.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy glikozilező ágensként x,fi-(D) vagy (L)-hexózokat alkalmazunk, előnyösen a,ft-(D)-glükózt, a,p-(D)-galaktózt, x,Ö-(D)-mannózt.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy glikozilező ágensként α,β-(ϋ)- vagy (L)-pentózokat, előnyösen D-xilózt, D-arabinózt, L-arabinózt, D-ríbózt alkalmazunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy glikozilező ágensként a,(3-(D)- vagy (L)-dezoxi-pentózokat, vagy hexózokat, előnyösen a, β-6-dezoxi-D-glükózt, <x, β-6-dezoxi-D-galaktózt, a, β-L-ramnózt alkalmazunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy glikozilező ágensként dezoxi-amino-pentózokat, vagy hexózokat, előnyösen α,β-2-acetamido-2-dezoxi-D-glükózt alkalmazunk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kapott amino-akridin-N-glikozidokat szerves oldószerben, előnyösen piridínben. ecetsavanhidriddel peracilezzük.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az acilezésekhez hexózokból kapott N-glikozidokat, előnyösen N-glükozid és N-galaktozid származékokat használunk fel.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy glikozilező ágensként diszacharidokat, előnyösen maltózt, laktózt, cellobiózt, genciobiózt, vagy laminaribiózt alkalmazunk.
18 Az 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 10-metil-3,6-di-(a, β-D-glükopiranozil-amino)-akridin előállítására azzal jellemezve, hogy D-glükózt

3,6-diamino-10-metil-akridin hidrokloriddal reagáltatunk.
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3,6-di-(«^-D-glükopiranozil-amino)-akridin előállítására, azzal jellemezve, hogy D-glükózt 3,6-diamino-akridin-hidrokloriddal reagáltatunk.
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-amino-6-(a, 3-D-glükopiranozil-amino)-akridin előállítására, azzal jellemezve, hogy D-glükózt 3,6-diamino-akridin-hidrokloriddal reagáltatunk.
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3,6-di-(a, fl-D-galaktopiranozil-amino)-akridin előállítására, azzal jellemezve, hogy D-galaktózt 3,6-diamino-akridin-hídrokloriddal reagáltatunk.
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3,6-di-(«-L-ramnopiranozil-amino)-akridin előállítására, azzal jellemezve, hogy L-ramnózt 3,6-diamino-akridin-hidrokloriddal reagáltatunk.
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3,6-di-(a-D-ribopiranozil-amino)-akridin előállítására, azzal jellemezve, hogy D-ribózt 3,6-diamino-akridin-hidrokloriddal reagáltatunk.
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3,6-di-(3-!aktopiranozií-amino)-akridin előállítására, azzal jellemezve, hogy laktózt 3,6-diamino-akridin-hidrokloriddal reagáltatunk.
25. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—24. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületet (mely képletben R, R¹, R², R³, X, A, n és p jelentése az 1. igénypontban megadott), vagy valamely sóját mint hatóanyagot, adott esetben egy vagy több ismert szinergetikus hatást nem mutató gyógyászatilag hasznos hatóanyaggal kombinálva, vivő-, szuszpendáló-, ízesítő-, konzerváló-, sűrítő-, emulgeáló-szerekkel, antioxidánsokkal, pufferekkel, csúsztató anyagokkal, pilula, kapszula, tabletta, kúp, injekciós oldat, szuszpenzió, emulzió alakjában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.