Verfahren zur Trennung und Reindarstellung von Lysergsäure- und Isolyser gsäureder lvaten. Die Isolierung und Reindarstellung der therapeutisch wirksamen Stoffe des Mutter korns ist ein Problem, -das die Chemie und Pharmazie schon seit über 120 Jahren be schäftigt.
Man weiss heute, dass das Mutter- korn seine Wirkung Alkaloiden. verdankt, von denen die bisher isolierten; und beschrie benen stets als Isomerenpaare auftreten.
In der chronologischen Reihenfolge ihrer Ent deckung kannte man bisher :die folgenden:
EMI0001.0016
Ergatinin <SEP> (1875) <SEP> - <SEP> Ergotogin <SEP> (1906)
<tb> Ergotamin <SEP> (1918) <SEP> - <SEP> Ergotaminin <SEP> (1918)
<tb> Ergobasin <SEP> (1935) <SEP> - <SEP> Ergobasinin <SEP> (1935)
<tb> Ergosinin <SEP> (1936) <SEP> - <SEP> Ergosin <SEP> (19ä6)
<tb> Ergocristin <SEP> (1937) <SEP> - <SEP> Ergocristinin <SEP> (1937) Der _ lange Zeitraum, über :
den sich die auch heute noch nicht abgeschlossenen Unter suchungen über die Wirkstoffe des Mutter korns erstrecken, zeigt, wie gross. die Schwie rigkeiten bei ihrer Isolierung und Reindar- stellung sind. Sie ,sind bedingt durch die Kompliziertheit und vor allem die .grosse Zersetzlichkeit der Mutterkornalkaloide, die sich schon unter dem Einfluss des Lichtes oder :des Luftsauerstoffes in dunkle, amorphe Produkte verwandeln.
Auch Säuren und Al- kalien und selbst Lösungsmittel können die Mutterkornalkaloide verändern, was sich äusserlich in Dunkelfärbung und Verlust der Kristallisierbarkeit zeigt. Weitere Erschwe rungen beruhen auf der leicht eintretenden Umlagerung der linksdrehenden in die rechts drehenden Formen :der Mutterkornalkaloide, was u. a:. wieder zu schlecht kristallisieren den Gemischen führen kann.
Die ausgespro chene Tendenz der Mutterkornalkaloide auf mannigfaltige Art Mischkristalle zwischen links- und rechtsdrehenden Formen zu bil den, hat mehrfach einheitliche Individuen vorgetäuscht, wo es sich um z. T. kompli zierte Gemische handelte. Wir werden weiter unten sehen, dass, auch die Fähigkeit nahe verwandter Alkaloide zu isomorpher Kristal- lisation schuld daran sein kann, dass Mutter- kompräparate als einheitlich angesehen wur- den,
die in Wirklichkeit Gemische mehrerer Alkaloide sind.
Die grosse Zersetzlichkeit der '_1lutterkorn- alkaloide beruht auf der Labilität eines allen gemeinsamen:, charakteristischen Grundbau steins, der Lysergsä.ure, C,ziH,z;N-#COOH. Diese besteht. aus einem ungesättigten, mehr gliedrigen, stickstoffhaltigen Rin -,sy stem. dessen Konstitution noch nicht vollständig aufgeklärt ist und tritt in zwei, leicht inein ander übergehenden, isomeren Formen auf.
Die bisher bekannt gewordenen 1lutterkorn- alkaloide entsprechen der allgemeinen For mel C,5H"N-#COR; die einzelnen 1Vlutterkorn- alli:a:loidpaare unterscheiden sich daher mir durch die Zusammensetzung des an der Carboxylgruppe der Lytergsäure sitzenden Substituenten R.
Die gleiche Labilität wie die natürlichen Lysergsäurederivate zeigen sinngemäss auch synthetisch hergestellte Derivate der Ly Berg- säure, die der allgemeinen Formel C1@H1,-,N.@COR entsprechen. Ihre Isolierung und Reindar- stellunb begegnet den nämlichen Schwierig keiten wie an den Beispielen der Lyserg- säurehydrazide, C,ziH,:;N@CONHNH_ (darge stellt nach Schweiz.
Patent Nr. 188619 und Zusatzpatent Nr. 193221) oder an durch Par- tialsynthese zugänglichen Alkaloiden vom Typus des Ergobasins, in denen die Carboxyl- "ruppe der Lysergsäure mit einem Amin säureamidartig verknüpft ist (siehe Schweiz. Patent Nr. 191342 und Zusatzpatente Nr. 196549 bis 196552) gezeigt worden ist.
Die Trennung der natürlichen wie der synthetischen Lysergsäureabkömmlinge ge schah bisher meistens durch 1\berführen in anorganische oder organische Salze. So wurde zum Beispiel das Ergotoxin, Jahrzehnte be vor es als Base in kristallisierter Form er halten werden konnte, über das Phosphat, das in Nadelbüscheln kristallisiert, gereinigt. In der Literatur sind ferner Salze der 11Iut- terkornalkalaide mit Schwefelsäure, Salz säure, Oxalsäure,
Weinsäure, Pikrinsäure usw. beschrieben. Obwohl diese Salze z. T. recht. gut kristallisieren, so sind sie ander seits so zersetzlich, dass wiederholtes Um kristallisieren unzweckmässig ist. Sie sind deshalb für die Reindarstellung von Ly serg- säurederivaten nur beschränkt brauchbar.
Die rechtsdrehenden Isomeren .der lZutter- kornalkaloide, Derivate der Iso-Lysergsäure. v ermö(.,en mit den üblichen Säuren überhaupt keine kristallisierten Salze zu bilden.
Es wurde nun gefunden, dass man. für die Trennung und Reindarstellung von Lyserg- säure- und Isolyser;säurederivaten vorzüglich geeignete Verbindungen erhält, wenn man Gemische von Lysergsäure- und Isolyserg- säurederivaten in die sauren Salze acylierter -Weinsäuren der Formel HOOC - CHOX - CHOX - COOH,
worin X einen Aroylrest bedeutet., überführt und die so erhaltenen aroylweinsauren Salze durch fraktionierte Kristallisation vonein- ander trennt und die freien basischen Lyser- säure- und Isolysergsäurederivate durch Be handlung dieser Salze mit Alkalien in reiner Form gewinnt.
Solche Salze zeichnen sich durch Hervorragende Kristallisationsfähi- keit, Stabilität, günstige Löslichkeitsverhält- r_isse und -ausserordentliches Trennungsver mögen ans. Sie können, wie sich zeigte, ohne merklichen Substanzverlust fast beliebig oft umkristallisiert werden.
Es scheint, wie wenn die erwähnten substituierten Weinsau ren über die reine Salzbildung hinaus mit dein Lysergsäurerest einen stabilen, die Zer- setzlichkeit der Lvsergsäure herabsetzenden Komplex zu bilden vermöchten. Bemerkenss- wert ist, dass auch Derivate, die sich von der stark positiv drehenden Iso-Lysergsäure ab leiten, stabile, salzartige Verbindungen mit den substituierten Weinsäuren liefern.
Für vorstehenden Zweck besonders ge- eignete Weinsäurederivate sind die Dibenzoyl- weinsä ure und die Di-(p-toluyl)-weiiisäure. Doch wurden auch andersartig substituierte Weinsäuren auf ihre Eignung zur Bildung stabiler Salze mit natürlichen und synthe tischen Ly:
sergsäureabhöinmlingen geprüft, z.B. die Di-anisoyl-weinsäure, Di--(2-methoxy- benzoyl)-weinsä.ure, Di-veratroyl-weinsäure, Di-(f-naphtoyl)-weinsäure usw. Auch diese Säuren liefern z. T. recht gut kristallisie rende .Salze, die indessen gegenüber den Di- benzoy 1- bezw. Di-(p-toluyl)-tartraten keine Vorteile aufweisen.
Die .Salzbildung wird zweckmässig zum Beispiel so durchgeführt, dass man die Kom ponenten in Alkohol, Methylalkohol, Aceton oder einem andern mit Wasser mischbaren Lösungsmittel löst und in äquimolekularen Mengen zusammengibt. Die gewünschten Salze kristallisieren dann, wie Versuche er gaben, spontan aus oder können fraktioniert ,durch portionenweisen Zusatz von Wasser zur Kristallisation gebracht werden. Auch die Salzbildung durch doppelte Umsetzung zweier geeigneter .Salze, z. B. des Barium salzes der substituierten Weinsäure mit dem Sulfat des Alkaloids, führt zum Ziel.
Die Brauchbarkeit der neuen Verbindun gen zur Reindarstellung der Wirkstoffe des Mutterkorns, vor allem die neuartige tren nende Wirkung auf Gemische von Mutter l:ornalkaloiden in ihre Komponenten' geht am deutlichsten,daraus hervor, .dass es mittels vorliegendem Verfahren gelang, das schon 1906 isolierte und seither oft untersuchte Ergotoxin, das bis anhin als einheitliche ehe- mische Verbindung angesprochen worden ist, in drei von einander deutlich verschiedene Alkaloide aufzuteilen, von denen zwei bisher unbekannt waren.
Verschiedene Ergotoxin-Präparate, die aus Benzol umkristallisiert worden. waren und sich aus diesem Lösungsmittel in präch tig glänzenden einheitlichen Platten abschie- den, die Kristall-Benzol enthielten und auch in allen andern Eigenschaften, wie in der spez. Drehung und im Zersetzungspunkt mit den Angaben der Literatur überein- stimmten, wurden mit 1-Di-(p-toluyl)-wein- säure in das saure ,Salz übergeführt.
Die weisse Kristallmasse wurde mit abs. Äthyl- alkohol in eine darin schwerlösliche Frak tion (I) und einen leichtlöslichen Anteil zerlegt. Dieser wurde in. Methanol aufge nommen., wobei eine in Methanol nur mässig lösliche Fraktion (II) auskristallisierte. Der sowohl in Äthanol wie in Methanol leicht lösliche Anteil (III) kristallisierte aus der metlhylalkoholischen Mutterlauge, nachdem Wasser bis zur Trübung zugefügt worden war.
Fraktion I wurde aus abs. Äthylalkohol, Fraktion II aus Methanol und Fraktion III aus Methanol unter Zusatz von Wasser um kristallisiert. Sie zeigten -dann die in nach stehender Tabelle zusammengestellten Eigen schaften.
EMI0003.0049
20
<tb> Fraktion <SEP> S <SEP> Z <SEP> m <SEP> <U>Zersetzung</U> <SEP> MD <SEP> Löslichkeit
<tb> (in <SEP> <U>Alkohol)</U>
<tb> I <SEP> <B>1870</B> <SEP> .+, <SEP> <B>680</B> <SEP> In <SEP> Äthanol <SEP> und <SEP> Methanol
<tb> schwer <SEP> löslich
<tb> 1I <SEP> <B>1860</B> <SEP> +. <SEP> <B>1030</B> <SEP> In <SEP> der <SEP> 30fachen <SEP> Menge
<tb> Methanol <SEP> heiss <SEP> löslich
<tb> IH <SEP> <B>1800</B> <SEP> -,- <SEP> <B><U>1030</U></B> <SEP> In <SEP> Äthanol <SEP> und <SEP> Methanol
<tb> spielend <SEP> löslich Die aus den Salzfraktionen in Freiheit gesetzten Alkaloide sind drei voneinander verschiedene, einheitliche chemische Indivi duen.
Die Base aus Fraktion I ist identisch mit dem von A. Stoll und E. Burckhardt (Hoppe-Seylers Zeitschr. f. physiol. Ghem. 250, 1 [1937]) beschriebenen Ergocristin. Die Alkaloide .aus den Fraktionen II und III sind neue, bisher unbekannte Mutterkornalkaloide,
die wir mit Ergokryptin bezw. Ergocornin bezeichnenwoRen. "Ergotoxin" soll als Grup penbezeichnung für .die isomorphe Kristalli sation der drei nahverwandten Alkaloide Ergocristin, Ergocornin -und Ergokryptin beibehalten ;
-erden. Ergocornin macht in den bis jetzt untersuchten Ergotoxin-Präpa- raten menbenmässig meistens den Hauptanteil aus. Die Zusammensetzung und die wichtig sten Eigenschaften der drei Alkaloide, die bei der Aufteilung von Ergotoxin nach dein neuen Verfahren erhalten würden,
sind in nachstehender Tabelle zusammengestellt.
EMI0004.0021
Ergocristin <SEP> Ergokryptin <SEP> Ergocomin
<tb> Bruttoformel <SEP> C:;:,H:;905N,, <SEP> Ca4H4,05Nä <SEP> C;tiH3905N5
<tb> Zers.-P. <SEP> (korr.) <SEP> <B>160-1700 <SEP> 208-2100 <SEP> 182-1840</B>
<tb> [a] <SEP> <B>2D"</B> <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in <SEP> CIIClg) <SEP> <B>-1830 <SEP> -1870 <SEP> -1880</B>
<tb> <I>@@i@</I> <SEP> 2 si <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in <SEP> CHCls) <SEP> -2210 <SEP> <B>-2260 <SEP> -2260</B>
<tb> Kristallisation <SEP> aus <SEP> spielend
<tb> Methanol <SEP> löslich <SEP> Prismen <SEP> Polyeder Durch Einwirkung von Säuren oder Al kalien oder Erwärmen in Alkohol lassen sich.
die zwei neuen Alkaloide wie Erbo- cristin und alle andern bis jetzt. bekannten 3Iutterkornalkaloide, in die stark. positiv drehenden Isomeren umlagern. Entsprechend der in dieser Körperl@la,sse üblichen Nomen- klatur haben wir sie als Ergokryptinin und Ergocorninin bezeichnet.
Die nachstehende Tabelle gibt einen Überblick über die wichtigsten Eigenschaf ten der Isolysergsäureformen der drei Alka loide der Ergotoxingruppe.
EMI0004.0035
Ergocristinin <SEP> 1 <SEP> Ergokryptinin <SEP> 1 <SEP> Ergooorninin
<tb> Bruttoformel <SEP> C:c.,I1:;
s05Nö <SEP> Ca2H4105N5 <SEP> C8iH3905N5
<tb> Zers.-P. <SEP> (korr.) <SEP> 220-2220 <SEP> 240-2420 <SEP> 220-2220
<tb> [a]2D0 <SEP> (in <SEP> CHCls) <SEP> <B>+3710</B> <SEP> +4080 <SEP> +4090
<tb> @u@2 6i <SEP> in <SEP> CHCla) <SEP> +4630 <SEP> <B>+508</B> <SEP> <B>+5100</B>
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> Äthanol <SEP> schwer <SEP> löslich <SEP> mässig <SEP> löslich <SEP> leicht <SEP> löslich
<tb> Kristallisation <SEP> in <SEP> Äthanol <SEP> Nadeln <SEP> Nadeln <SEP> breite <SEP> Prismen Die durch Abbau ermittelten Bausteine der drei Alkaloide der Ergotoxingruppe ,sind in nachstehender Tabelle zusammengestellt.
EMI0004.0038
I
<tb> Ergocristin <SEP> Lysergsäure <SEP> Dimethylbrenz- <SEP> d-Prolin <SEP> 1-Plienyl traubensäureamid <SEP> alanin
<tb> Ergokryptin <SEP> ,, <SEP> " <SEP> " <SEP> 1-Leucin
<tb> Ergocornin <SEP> " <SEP> " <SEP> 1-Valin
<tb> I <SEP> I Iiu Ergocornin wurde zum erstenmal Valin als Baustein eines Mutterkornalkaloids aufgefunden.
Die neuartigen Salze mit substituierten ,Weinsäuren haben sich auch bei der Auf spaltung von Alkaloidgemischen wie sie bei der Partialsynthese von Ergobasin und ergo- basinähnlichen Verbindungen anfallen, sehr gut bewährt. Der an der Carboxylgruppe der Lysergsäure sitzende Rest ist hier ein Amino- alkohol.
Kondensiert man nach dem Verfahren des Schweiz. Patent Nr.<B>196550,</B> z. B. d-1- Isolysergsäure-azid. mit (+)-2-Aminopropa- s nol-1, dann erhält man ein isomorph kristal lisierendes Gemisch, bestehend aus d-Isoly- sergSäure-(-f-)-isopropanolamid (Ergobasinin) und 1-Isolysergsäure-(+)-isopropanolamid. das bisher auf keine Weise durch Kristalli d sation in die Komponenten zerlegt werden kann.
Führt man aber dieses Alkaloidge- misch vorerst in das Salz mit einer .geeig neten substituierten Weinsäure über, z. B. in das saure -d-Dibenzoyl-tartrat, dann erhält s man beim Umkristallisieren aus Methanol als schwerlösliches Kristallisat reines Ergo bas.inin-:d-dibenzoyl-tartrat, während das ,atereoisomere 1-Isolysergsäure-,(+)-isopropa- nolami,d-d-dibenz,oyl-tartrat in Lösung bleibt.
Auch mit noch einfacheren Lysergsäure- derivaten der Formel C,rH"NZCOR, in denen R zum Beispiel den Hy.drazinrest be deutet, erhält man durch Salzbildung mit substituierten Weinsäuren stabile Verbin s Jungen, die sich für Trennungen, vorzüglich eignen. So gelingt die Aufteilung in die Gp- tischen Isomeren des d-1-Isolysergsäure- hydrazids, das durch Einwirkung von Hydrazin auf Lysergsäurederivate erhalten wird (Schweiz.
Patent Nr. 188819 und Zu satzpatent Nr.<B>193221)</B> mit fast quantitativer Ausbeute, wenn man in methylalkoholischer Lösung das saure Salz mit d- oder 1-Di-(p- toluyl)-weinsäur.e herstellt. Bei Verwendung der d-Säure scheidet sich das, 1-Isolyserg- säure-hydrazid-Salz kristallisiert ab, wäh rend das Salz des rechtsdrehenden Antipoden in Lösung bleibt.
Wird .die 1-Di-,(p-toluyl)- Weinsäure zur .Salzbildung verwendet, dann fällt das d-Isolysergsäure-hydrazid-Salz als schwerlösliches Kristallisat an..
Wie aus den vorstehend besprochenen Beispielen ersichtlich ist, bietet das neue Verfahren die Möglichkeit, einerseits durch die Wahl des Aro.yl-Restes, anderseits durch die Verwendung von d- oder 1-Weinsäure die saure Komponente zu variieren und so dem jeweils vorliegenden Alkaloidgemiseh anzu passen, wodurch es gelingt, -aus Gemischen von Lysergsäurederivaten, die bis anhin nicht zerlegt werden konnten, die einheit lichen, Komponenten in reiner Form abzu trennen.
<I>Beispiel 1:</I> 3.2,5 g (0,1 Mol) kristallisiertes Konden sationsprodukt, wie es nach dem Verfahren des Schweiz. Patent Nr. 196550 beim Um satz von d-.l-Isolysergsäure-azid mit (+)-2- Aminopropanol-1 erhalten wird, das also ein Gemisch von d-IGolysergsäure-(+)-isopropa- nolamid (Ergobasinin) und von 1-Isolyserg- säure-.(+)
-i.sopropanolamid ist und in Chloro form eine spezifische Drehung [a]D = + 30 besitzt, werden in 400 cm' Methanol gelöst und kochend mit einer Lösung von 35;8 g (0,1 Mol) d-D.ibenzoyl-weinsäure (hergestellt nach F. Zetsche und M. Hubacher; Helv. 9, 291 [1926) in. 100 cm3 Methanol versetzt. Die Kristallisation beginnt sogleich.
Man lässt nach dem Erkalten noch einige Stunden im Eisschrank stehen und nutscht dann die weisse, aus zugespitzten Prismen bestehende Kristallmasse unter Nachwaschen mit Me thylalkohol ab. Es werden so 3.0,5 g prak tisch reines Ergobasinin-dibenzoyl-tartrat ,erhalten, was einer Ausbeute von<B>89%</B> der Theorie entspricht.
Zur Freisetzung der Base suspendiert man das Salz in Wasser, gibt überschüssige Natriumbikarbonatlösung zu und extrahiert mit Äther. Der Rückstand des Ätherauszuges kristallisiert beim Aufnehmen mit wenig Aceton in schön ausgebildeten, stumpfen Prismen. @Sehmp. 196 (korr.) unter Zer setzung. la]D - + 415 (in Chloroform). Die Substanz ist identisch mit dem natür lichen Ergobasinin.
Aus der Mutterlauge des Ergobasinin-d- dibenzoyl-tartrats erhält man nach Zerlegen nies Salzes und U mkristallisieren der freien Base aus Aceton, reines 1-Isoly,sergsäure-(-I-)- isopropanolamid vom Schmp. 192 (korr.) unter Zersetzung, mit einer spez. Drehung [al D = -<B>351</B> in Chloroform. <I>Beispiel 2:</I> 28,2 g d-1-Isolysergsä.ure-liydrazid (11@ Mol), hergestellt nach dem Verfahren des Schweiz.
Patenft Nr. 188619 oder Zusatzpatent Nr. 193221, werden fein pulverisiert und in 450 cm3 kochendem Methanol -suspendiert. Zu dieser Suspension gibt. man in einem Guss unter Umschwenken eine Lösung von 38,6 g d-Di-(p-toluyl)-weinsäure (1/13lol) in 100 cm<B>'</B> Methylalkohol.
Das Hydrazid geht innerhalb weniger Sekunden in Lösung, worauf sogleich das 1- Isolysergsäure - hy drazid - d - di - (p - toluyl)-bitartrat in weissen Nädelchen aus zukristallisieren beginnt. Man kühlt rasch auf Raumtemperatur ab und lässt eine Stunde stehen.
Dann wird der Kristallbrei unter I\Tachwaschen mit Methanol abgenutscht. Aus- beute: 30g praktisch reines 1-Isolysergsäure- hydrazid - d - di - (p-toluyl) - bitart.rat. [a120 _ - 215 (c = 0,4 in 50 % igem Äthylalko- hol). Durch einmaliges.
Umkristallisieren aus Methanol wird das optisch reine Salz erhal ten, das dann [a]" z-238' zeigt.
Zur Gewinnung des freien 1-Isolyserg- säure-hydrazids zerlegt man das Salz in wässeriger Suspension mit Natriumbikarbo- nat und extrahiert das Hydrazid mit Essig ester.
Der Essigester-Rückstand wird mit der 4fachen Menge Methylalkohol aufgenommen, aus :dem das. reine 1-Isolysergsäure-hydrazid. C"H"N2CONHNII,@, in schön ausgebilde ten Prismen auskristallisiert. Sehmp. 202 bis 204 (korr.) unter Zersetzung. [a]" _ -45,2 (c = 0,8 in Pyridin).
Aus der methylalkoholischen Mutterlauge des 1-Isolysergsäure-hydrazid-d-di-(p-t.oluyl)- bitartrat.s lässt sich durch Eindampfen im Vakuum das d-Isolysergsä ure-liydrazid-Salz nur als Rohprodukt gewinnen.
Geht man auf die Gewinnung des reinen d-Isolysergsäure- hy drazids aus, so spaltet man das d-1-Iso- lysergsäure-hydrazid vorteilhaft mit 1-Di-(p- toluyl)-weinsäure, wobei dann das d-Iso- lysergsäure-hydrazid-l-di-(p-toluy 1) -bitartrat als sehwerlösliches Kristallisat rein anfällt.
Daraus erhält man bei der Zerlegung mit Natriumbikarbonat und Essigester das aus Methanol in schönen Prismen kristallisierende d-Isoly sergsäure-hydrazid, C15H15NZCONHNH", das bei 202-20-1" (korr.) unter Zersetzung schmilzt und eine spezifische Drehung [all = -l- 452 (c = 0,8 in Pyridin) be sitzt.
Die Di-(p-toluyl)-weinsäure ist in der chemischen, Literatur noch nicht beschrieben. Sie lässt sich durch Verestern von d- bezw. 1-Weinsäure mit p-Toluyl-chlorid nach dem gleichen Verfahren herstellen wie die Di- benzoy1weinsäure (Helv. 9, 291 [1926] ).
Di-(p-toluyl)-weinsäure besitzt die Zu sammensetzung C: oHln08 und schmilzt, aus Wasser umkristallisiert, bei 170-172 (korr.) unter Zersetzung.
Die aus d-Weinsäure her gestellte d-Di-(p-toluyl)-weinsäure besitzt ein spezifisches Drehvermögen [a]2 - -140 (c = 1.0 in Äthanol), der aus 1-Weinsäure hergestellte optische Antipode [a]D --j-140 . <I>Beispiel 3:
</I> Das Ergotoxinpräparat, das für die im folgenden beschriebene Zerlegung in seine Komponenten benützt wurde, war zweimal aus Benzol unikristallisiert worden und besass folgende, mit den Literaturangaben über Ergotoxin übereinstimmende Eigenschaften: Aus Benzol einheitliche, glänzende, stark lichtbrechende Platten, die beim Trocknen im Hoehvakuum bei 80 C 21 % ihres Ge wichtes als Kristallösungsmittel abgaben.
Leicht löslich in Äthylalkohol, Methylalko hol, Aceton, Chloroform, Essigester, wenig löslich in Äther und aus keinem dieser Lö sungsmittel kristallisierbar. Das im Hoch vakuum getrocknete Präparat ,schmolz im Kapillarrohr zwischen 17-0 und 200 unter Zersetzung und besass eine spezifische Dre hung von [a120 -<B>-185'</B> (in Chloroform). Das. Phosphat dieses Ergotoginpräparates kristallisierte aus 90 % igem Alkohol in kuge ligen, aus feinen Nädelchen bestehenden Aggregaten.
30 g des vorstehend charakterisierten Ergotogins ('/2o Mol) wurden ohne zu erwär men in 150, cm' abs. Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 19,3 g 1-Di@(p-toluyl)-wein- säure "('/2o Mol) in 100 cm@ abs. Alkohol zu sammengegeben.
Auf vorsichtigen Zusatz von im ganzen '250 cmg Wasser, der inner halb einer halben Stunde unter ständigem gutem Umrühren erfolgte, begann sich bald aus der hellbraunen Lösung das Salz in weissen Kristallnädelchen abzuscheiden, bis die Lösung sich schliesslich in einen dicken Kristallbrei verwandelte. Durch Abnutschen und Nachwaschen mit 50%igem Alkohol er hielt man daraus 48 g einer fast farblosen Kristallmasse.
Das Salz wurde nun mit 960 cm? kochen ,den abs. Alkohols: übergossen, wobei es leicht in Lösung ging. Nach dem raschen Abküh len auf Zimmertemperatur begann beim Kratzen mit dem Glasstab eine in Alkohol schw.erlösliche Fraktion auszukristallisieren. Zur Vervollständigung der Kristallisation wurde 5 Stunden lichtgeschützt ;stehen gelas sen. Der auskristallisierte Anteil wog nach dem Abnutschen, Nachwaschen mit Alkohol und Trocknen 11 g (Fraktion 1).
Die alkoholische Mutterlauge wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 370 cm' kochendem Methanol aufgenommen und die Lösung sogleich wie ,der abgekühlt, worauf sie ein in Methanol w=enig lösliches Kristallisat abschied (10 g, Fraktion II).
Die methylalkoholische Mutterlauge, 400 cm', verdünnte man portionenweise mit insgesamt 400 cm' Wasser. Zur Vervollstän- digung,derdabei einsetzenden Kristallisation liess mann 5 Stunden stehen und nutschte un ter Nachwaschen mit 50 % igem Methylalko hol ab.
(24 g, Fraktion III). Die Fraktion. I wurde gereinigt, indem man ,sie ohne zu erwärmen in Chloroform löste, die Chloroformlösung im Vakuum zur Trockne brachte und den: amorphen Rück stand in 22,0 cm' abs. Alkohol aufnahm. Daraus kristallisierten 8 g reines Ergocristin- 1-di-(p-to-luyl)-bitartrat in zu Büscheln ver einigten, zugespitzten Blättchen, die in Me thanol und in Äthanol schwerlöslich sind.
Zers. P. 187 (korr.). [a] = -f- 68 (c = 0,2 in Alkohol).
Das freie Ergocristin wurde aus dem in Wassersuspendierten Salz durch Natrium bikarbonat und Ausziehen mit Chloroform gewonnen. Der beim Eindampfen amorph hinterbleibende Rückstand kristallisierte beim Aufnehmen mit Aceton in schön aus- gebildetenPrismen.Zers.-P.160-170 (korr.). In Methyl- und in Äthylalkohol ist,
das Ergo cristin sehr leicht löslich und kann zum Un terschied von Ergokriptin und. Ergocornin aus diesen Lösungsmitteln nicht kristallisiert werden.
Aus, der heiss gesättigten Lösung in Benzol scheidet es sich in prächtigen, kristall- lösungsmittelhaltigen Platten ab, die den gleichen Habitus besitzen, wie das Benzol- Kristallisat des Ergotogins. [a]20 - -183 ; [al5481 - - 221 (c = 1 in Chloroform).
Auch die übrigen Eigenschaften stimm- ten mit den von A. .Stoll und E. Burckhardt (Hoppe-Seylers Zeitschr. f. physiol. Chem. 250, 1 [19,37]) gemachten Angaben über das Ergocristin überein.
Die Fraktion 1I (10 g) wurde zur Reini gung in der 10fachen Menge Methanol durch kurzes Aufkochen in Lösung gebracht. Beim Erkalten kristallisierten. 7 g Salz wieder aus. Diese wurden vorerst noch einmal aus der 20fachen, dann noch einmal aus der 30fachen Menge kochendem Methanol umkristallisiert. Es wurden so 3,5 g reines Ergokryptin-l-:di- (p-toluyl)-bitartrat erhalten. Flache Nadeln, die bei 186 (karr.) unter Zersetzung schmel zen. [U<B>N</B>D = -1- 103 (c = 0,2 in Alkohol).
Das freie Ergokryptin wurde aus, dem in Wasser suspendierten Salz mit Xatriumbikar- bonat und Ausziehen mit Chloroform gewonnen. Der beim Eindampfen verblei- berede amorphe Rückstand kristallisierte beim Aufnehmen mit der 5fachen -senge Alkohol in zugespitzten Prismen. Zers.-P. 210" (korr.). Eräokryptin kristallisiert aus Methanol in gerade abgeschnittenen Prismen. In Chloro form ist es leicht löslich.
Ans der heiss --e- sättigten Lösung: in Benzol scheidet es sich in prächtig grämenden, li:ristallösungsmit- telhaltiben Platten ab, die den \;leichen. Ha bitus zeigen wie das Benzolkristallisat des Ergotoxins.
EMI0008.0019
(c - 1 in Chloroform). Die Eleinent.arana- s lyse entspricht der Zusammensetzung
EMI0008.0024
C32HYi0:iNLT...
Ergolzry ptin-phosphat, C32H."O,N,. H:;PO., kristallisiert aus 90 % igem Alkohol in sechs- eckigen, flachen Prismen, die bei 198-200" (korr.) unter Zersetzung schmelzen. Das Chlorhydrat, C"LH"0,N.-. . HCI, kristallisiert aus wässerigem Alkohol auf vorsichtigen Zusatz von Äther in feinen Nä.delchen Zers.- P. 208 (korr.).
Bei der sauren und alkalischen Hydro lyse und bei der thermischen Spaltung im Hochvakuum wurden die fol;-enden Bausteine des Ergokryptins ermittelt: Ly Bergsäure, Dimethyl-brenztraubensäure-amid, d-Prolin und 1-Leucin. Kondensation dieser 4 Spalt produkte unter Austritt von 3 Molekülen Wasser führt zu der Zusammensetzung
EMI0008.0048
C-.2IL,,0,N..,
EMI0008.0049
die <SEP> der <SEP> Elementaranalyse <SEP> entspricht.
<tb>
Durch <SEP> Kochen <SEP> mit <SEP> Methanol <SEP> lässt <SEP> sich
<tb> Erbokryptin <SEP> in <SEP> das <SEP> rechtsdrehende <SEP> Isomere
<tb> umlagern. <SEP> Er <SEP> gokryptinin <SEP> kristallisiert <SEP> aus
<tb> lletlianol <SEP> oder <SEP> aus <SEP> Äthanol <SEP> in <SEP> langen <SEP> Nadeln.
<tb> die <SEP> bei <SEP> 240-242" <SEP> (korr.) <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> schmelzen. <SEP> [a]D <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 408": <SEP> [a]51si <SEP> = <SEP> -f- <SEP> 508
<tb> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in <SEP> Chloroform). <SEP> Die <SEP> Elementarana lyse <SEP> entsprach <SEP> der <SEP> Formel <SEP> C3@H"O,N;.
<tb>
Die <SEP> Fraktion <SEP> III <SEP> wurde <SEP> zur <SEP> Reinigung
<tb> vorerst <SEP> in <SEP> der <SEP> 10fachen <SEP> Menge <SEP> l#letlivlalkohol
<tb> gelöst, <SEP> woraus <SEP> nach <SEP> einiger <SEP> Zeit <SEP> noch <SEP> 1,4 <SEP> g
<tb> Salz <SEP> der <SEP> Ergokryptin-Fraktion <SEP> krislallisier- ten. Die methyhill:oholische 1lutterlauge wurde nun mit Nasser auf<B>80%</B> eingestellt und dadurch das Ergocornin-1-di-(p-tolu.yl)- bitartrat zur Kristallisation gebracht.
Nach dreimaligem Unikristallisieren durch Auf- nehmen in der 10fachen Menge -Methanol, worin es spielend löslich ist, und Verdünnen mit ?0,. ö 'Wasser wurden 15 g reines Ergo cornin-l-di-(p-toluyl)-bitartrat erhalten.
Aua 80%igem Methylalkohol kristalli- siert das Ergocoriiisi-l-di-(p-toluyl)-bitartrat in schön ausgebildeten, dünnen, sechseckigen Platten Zers.-P. 180" (korr.). [a]# - + l03 (c = 0,2 in Alkohol).
Die freie Base wurde mit Natriumbikar- bonat uni- Ausziehen mit Chloroform -ewon- nen. Beim Aufnehmen des beim Eindampfen hinterbleibenden amorphen Rückstandes mit Methanol kristallisierte das Ergocornin in schönen Polyedern. Ze@rs.-P. 182-184" (korr.)
. Erboeornin ist in Methylalkohol schwer lös- lich, zum von Ergocristin, < las darin spielend löslich ist und aus diesem Lösungsmittel nicht kristallisiert werden kann. Er-okryptin nimmt eine Mittelstellung ein. Es ist in Methanol leicht löslich, kann aber daraus umkristallisiert werden.
Auch in -#thylalkoliol und in Aceton ist Ergoeornin ziemlich sch@ver löslich. Aus der heiss ge sättigten Lösung in Benzol scheidet es sich wie das Ergocristin und das Ergokryptin beim Erkalten in prächtigen, kristallösungs- mittellialt.igen Platten vom Habitus der Ben- zol-Kristalli@sation des Ergotoxins ab.
EMI0008.0118
EMI0008.0119
(e <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in <SEP> Chloroform). <SEP> Die <SEP> Elementarana lyse <SEP> entspricht <SEP> der <SEP> Formel <SEP> C"1FI"0,N,. <SEP> Erbocornin-phosphat, <SEP> C."Hi90.,;N, <SEP> # <SEP> H;;PO,,
<tb> kristallisiert <SEP> aus <SEP> !30%igem <SEP> Alkohol <SEP> in <SEP> zu
<tb> Büscheln <SEP> vereinigten, <SEP> zugespitzten <SEP> Pri.sni#2n.
<tb> die <SEP> bei <SEP> 190-1:35" <SEP> (korr.) <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> scliinelzen. <SEP> Das <SEP> Chlorhydrat, <SEP> C",H3.,0.N.. <SEP> . <SEP> HCl,
<tb> wird <SEP> aus <SEP> Aceton <SEP> in <SEP> schön <SEP> ausgebildeten <SEP> Pris men <SEP> erhalten, <SEP> die <SEP> bei <SEP> 210 <SEP> sintern <SEP> und <SEP> bei
<tb> ?? <SEP> 3" <SEP> (korr.,) <SEP> unter <SEP> Zersetzung <SEP> schmelzen.
<tb>
Durch <SEP> vorsichtige <SEP> Einwirkung <SEP> von <SEP> alko holischer <SEP> Kalilaube <SEP> liess <SEP> sich <SEP> das <SEP> Ergoeornin in sein rechtsdrehendes Isomeres umlagern. Ergocorninin ist in Methyl- und Äthyl- alkohol leicht löslich. Aus der 15fachen Menge Äthanol kristallisiert es in prächtigen Prismen. Zers.-P. 2,20-222 (korr.).
EMI0009.0009
(c = 1 in Chloroform). Die Elementarana lyse entspricht der Formel C31H3@O@N@.
Bei :der sauren und alkalischen Hydro lyse und bei der thermischen Spaltung im Hochvakuum wurden folgende Bausteine des Ergocornins ermittelt: Lysergsäure, Dime- thylbrenztraubensäure-amid, d-Prolin und 1- Valin. Kondensation dieser 4 Spaltstücke unter Austritt von 3 Molekülen Wasser führt für das Ergocornin und Ergocorninin zu der Bruttoformel C"H"05N5, wie sie durch die Elementaranalyse ermittelt wurde.
Aus den Mutterlaugen der Fraktionen I bis III liessen sich durch erneute Fraktionie- rung unter Ausnützung .der Löslichkeits unterschiede der drei Komponenten weitere Mengen einheitlicher Salzfraktionen gewin nen.