DE818947B - Verfahren zur Darstellung von peptid- und polypeptidartigen Derivaten von Lysergsäuren - Google Patents
Verfahren zur Darstellung von peptid- und polypeptidartigen Derivaten von LysergsäurenInfo
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Description
(WiGBl. S. 175)
AUSGEGEBEN AM 29. OKTOBER 1951
p 51828 IVc/12 p D
ist in Anspruch genommen
Die natürlichen Mutterkornalkaloide lassen sich nach ihrem Aufbau in zwei Typen einteilen, in eine
Gruppe, die fünf Alkaloidpaare umfaßt, welche aus Lysergsäure bzw. Isolysergsäure und verschiedenen
Aminosäuren peptidartig aufgebaut sind und in einen einfacheren Typus, von dem bisher in der
Droge nur ein einziges Alkaloidpaar als Vertreter aufgefunden wurde, und der dadurch charakterisiert
ist, daß er nur aus Lysergsäure bzw. Isolysergsäure und einem damit säureamidartig verknüpften
Aminoalkohol besteht. Eine Systematik der natürlichen Mutterkornalkaloide auf Grund ihrer Zusammensetzung
findet man bei A. Stoll, A. Hofmann und B.Becker, HeIv. Chim. Acta 26, 1602,
1943-
Gegenstand früherer Patente bildet ein Verfahren, nach welchem es gelingt, Alkaloide von diesem einfacheren
sogenannten Ergobäsin-Typus, wie z. B. das natürliche Ergobas'in (d-Lysergsäure-l-(-f-)-isopropanolamid)
und das isomere Ergobasinin (d-Isolysergsäure-l( + )-isopropanolamid) aus ihren Komponenten aufzubauen (vgl. schweizerische
Patentschrift 191 342).
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das gestattet, auch Alkaloide vom komplizierteren, peptidartigen
Typus, die also den natürlichen Alkaloiden, z. B. dem Ergotamin, Ergocristin usw., verwandt
sind, aufzubauen. DiesesVerfahren besteht darin, daß
man das Azid der Lysergsäure oder der Isolysergsäure in der Kälte, bei Raumtemperatur oder bei
schwach erhöhter Temperatur auf eine Aminocarbonsäure, deren Carboxylgruppe frei oder blockiert
sein kann, einwirken läßt. Dabei wird die Carboxylgruppe der Lysergsäure bzw. Isolysergsäure mit der
Aminogruppe der Aminosäure unter Freiwerden von Stickstoffwasserstoffsäure verknüpft. Nach dem
genau gleichen Verfahren kann man auch das Azid der dihydrierten Lysergsäure bzw. der Dihydroisolysergsäure
(I) und der Dihydroisolysergsäure (II) für den Aufbau von peptidartigen Derivaten
verwenden und gelangt dann zu partialsynthetischen Alkaloiden, die den aus den natürlichen
Mutterkornalkaloiden durch katalytische Hydrierung gewonnenen Dihydroalkaloiden verwandt
sind.
Die Ausbeute an peptidartigem Kondensationsprodukt wird verbessert, wenn man, um die bei der
Reaktion frei werdende Stickstoffwasserstoffsäure zu neutralisieren, auf 1 Mol Azid mehr als 1 Mol,
ao bis zu 2 Mol der Aminoverbindung anwendet, oder wenn man beim Umsatz von äquimolekularen Mengen
von Azid und Aminoverbindung die Reaktionslösung mit festem Kaliumcarbonat schüttelt.
Lysergsäure, Isolysergsäure, Dihydrolysergsäure, Dihydroisolysergsäure (I) und Dihydroisolysergsäure
(II) bzw. ihre Azide sind sowohl in der natürlichen, als d-Form bezeichneten Konfiguration als
auch in ihren, in der Natur nicht vorkommenden Antipoden, 1-Lysergsäure, 1-Isolysergsäure, Dihydro-1-lysergsäure,
Dihydro-1-isolysergsäure (I), Dihydro-1-isolysergsäure
(II) bzw. deren Aziden zugänglich (schweizerische Patentschrift 232366, A. Sto 11
und A. Hof mann, HeIv. Chim. Acta 26, 922, 1943, A.Stoll, A.Hofmann und Th. Petrzilka,
HeLv.Chim.Acta29.635,1946). Aus letzteren können
nach dem beschriebenen Verfahren die entsprechenden peptidartigen Derivate mit 1-Konfiguration hergestellt
werden. Im folgenden werden nur Beispiele für die Derivate mit d-Konfiguration angegeben; im
vorliegenden Verfahren verhalten sich die 1-Formen genau gleich.
Die Carboxylgruppe der für den Aufbau zu verwendenden Aminocarbonsäure kann mit Ammoniak
oder Aminen säureamidartig substituiert oder mit einfachen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol,
oder mit höheren Alkoholen verestert sein.
Die nach dem vorliegenden Verfahren dargestellten Lysergyl-, Isolysergyl-, Dihydrolysergyl-,
Dihydroisolysergyl (I)- undDihydroisolysergyl (ID-aminosäureester lassen sich selbstverständlich durch
Einwirkung von Ammoniak oder Aminen in die entsprechenden einfachen oder substituierten Amide
oder durch Einwirkung von Hydrazin in die Hydrazide überführen. Letztere kann man wie üblich
in die Azide umwandeln, welche ihrerseits wieder mit Ammoniak, Aminen oder an der Carboxylgruppe
substituierten Aminosäuren umgesetzt werden können. Es werden so Tripeptide der Lysergsäure,
Isolysergsäure, Dihydrolysergsäure, Dihydroisolysergsäure (I) und Dihydroisolysergsäure (II) erhalten
und durch entsprechende Wiederholung der skizzierten Operationen auch Tetrapeptide oder
Polypeptide.
Ist die Carboxylgruppe der zur Kondensation mit dem Lysergsäure-, Isolysergsäure-, Dihydrolysergsäure-,
Dihydroisolysergsäure (I)- oder Dihydroisolysergsäure (Il)-azid verwendeten Aminosäure
mit einem Aminosäureester oder -amid oder mit einem Di- oder Polypeptid säureamidartig verknüpft,
dann gelangt man direkt zu Tri- oder Polypeptidartigen Derivaten der Lysergsäure, Isolysergsäure,
Dihydrolysergsäure, Dihydroisolysergsäure (I) oder Dihydroisolysergsäure (II).
Die neuen synthetischen Lysergsäure- und Isolysergsäurepeptide
lassen sich, wie die natürlichen Mutterkornalkaloide, gegenseitig reversibel ineinander
umlagern.Sie geben auch die für die natürlichen Mutterkornalkaloide charakteristischen Farbreaktionen,
z. B. nach Keller oder van Urk-Smith.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte für Heilmittel Verwendung
finden.
Beispiel 1
d-Isolysergyl-1-phenylalanin-methylester
d-Isolysergyl-1-phenylalanin-methylester
ι,Og d-Isolysergsäure-hydrazid wird nach bekanntem
Verfahren (A. S to 11 und A. Hof mann, HeIv. Chim. Acta 26, 944, 1943) in das Azid umgewandelt
und dieses in 120 ecm Äther aufgenommen. Zu dieser Lösung gibt man bei o° 1,27 g 1-Phenylalaninmethylester
(entsprechend 2 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) in einem Gemisch von 30 ecm
Isopropylalkohol und 30 ecm Äther und läßt 12 Stunden bei o° im Dunkeln stehen.
Hierauf schüttelt man die gelbe Reaktionslösung zur Entfernung des Stickstoffwasserstoffsauren
Phenylalaninesters zuerst mit 30 ecm, dann noch zweimal mit 10 ecm Wasser aus, trocknet mit
Natriumsulfat und erhält beim Eindampfen unter Vakuum das rohe, zur Hauptsache aus d-Isolysergyl-1-phenylalaninmethylester
und d-Lysergyl-1-phenylalaninmethylester
bestehende Kondensationsprodukt. Ausbeute 1,4 g.
Zur Reindarstellung und Trennung der beiden isomeren Komponenten wird das Rohprodukt an der
3oofachen Menge Aluminiumoxyd, unter Verwendung von Chloroform, das VaVo Alkohol enthält,
chromatographiert. Es entwickeln sich zwei breite, fast aneinander anschließende, im UV-Licht blau no
fluoreszierende Zonen.
Der rascher wandernde Anteil enthält das Deriv.it der d-Isolysergsäure (0,6 g), das vorerst amorph anfällt,
sich aber aus Benzol kristallisieren läßt. Aus diesem Lösungsmittel wird der d-Isolysergyl-1-phenylalaninmethylester
in massiven, zugespitzten Prismen und Polyedern, die bei 140 bis i6o° (korr.)
unter Zersetzung schmelzen, erhalten. Die Verbindung ist in Methanol, Äthanol oder Aceton spielend
löslich, praktisch unlöslich in Wasser, leicht löslich in verdünnten wäßrigen Säuren.
Bruttoformel C2 ,.H27 O3N3
Ber. C 72,69 H 6,34 N 9,79 °A>
Gef. C 72,53 H 6,74 N 9,65 % ia5
Ber. C 72,69 H 6,34 N 9,79 °A>
Gef. C 72,53 H 6,74 N 9,65 % ia5
[α]2»=+ 2780 (c = i.o in CHCl3).
Kellersche Farbreaktionen: 0,2 mg Substanz, gelöst in ι ecm eisenchloridhaltigem Eisessig, geben
beim Durchmischen mit 1 ecm konz. Schwefelsäure eine intensive, leuchtendblaue Färbung.
5
Beispiel 2 d-Lysergyl-1-phenylalanin-methylester
Bei der Kondensation, wie sie in Beispiel τ beschrieben wird, entsteht durch spontane Umlagerung
auch das d-Lysergsäure-Derivat. Aus der langsamer wandernden Zone des Chromatogramms lassen sich
0,5 g d-Lysergyl-1-phenylalaninmethylester eluieren.
Die Verbindung ist in Alkohol, Aceton oder Chloroform leicht-, in Benzol schwerlöslich. Sie ließ sich
als Base nicht kristallisieren.
[α]2£— + 170 (c = 0,5 in Chloroform).
ao Durch Neutralisieren in alkalischer Lösung mit ι Äquivalent alkoholischer Salzsäure läßt sich das
Chlorhydrat herstellen, das aus diesem Lösungsmittel in farblosen, feinen Nadeln auskristallisiert.
Das d - Lysergyl -1 - pheny lalaninmethylester - chlorhydrat,
C26H27O3N3 · HCl, ist in Wasser ziemlich
leicht löslich und schmilzt bei 190 bis 2000 (korr.) unter Zersetzung. Kellersche Farbreaktion: wie die
Isoverbindung.
d-Lvsergyl-1-phenylalanin-amid
1,00 g d-Lysergsäure-hydrazid werden auf übliche Weise in das Azid übergeführt und dieses in
120 ecm Äther aufgenommen. Zur frisch bereiteten Lösung gibt man 1,16 g 1-Phenylalanin-amid (entsprechend
2 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) in 20 ecm Isopropylalkohol und läßt bei Raumtemperatur
6 Stunden im Dunkeln stehen.
Hierauf wird die gelbe Lösung zur Entfernung des Stickstoffwasserstoffsauren Phenyl-alanin-amids
dreimal mit wenig Wasser ausgeschüttelt und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat unter Vakuum
zur Trockne gebracht. Das Rohprodukt wird zur Reinigung und Zerlegung in die einheitlichen Komponenten
an 300 g Aluminiumoxyd unter Verwendung von Chloroform, das 1 °/o Alkohol enthält,
chromatographiert.
Zuerst gehen dunkelgefärbte Zersetzungsprodukte ins Filtrat. Dann folgt die im UV-Licht blauleuchtende
Zone, welche durch Umlagerung entstandenes d-Isolysergyl-1-phenylalaninamid enthält
(°>3S)· Die Verbindung ließ sich nicht in kristallisierte
Form bringen. Sie besitzt ein spez. Drehvermögen
M2D= + 2I7° (c = °>5 m Chloroform).
Die im Chromatogramm gut haftende Zone eluiert man mit Chloroform, das 10% Alkohol enthält, und
gewinnt so 0,8 g d-Lysergyl-1-phenylalaninamid, das
als Base nicht kristallisiert. Dagegen kristallisiert das Chlorhydrat aus Alkohol in rosettenförmigen
Aggregaten. Das d-Lysergyl-1-phenylalaninamidchlorhydrat
ist in Wasser mäßig löslich und schmilzt erst über 2500 unscharf unter Zersetzung.
Bruttoformel C25H27O2N4Cl
Ber. C 66,56 H 6,04 N 12,43 %
Gef. C 67,10 H 6,34 N 12,57 °l°
[a]2°= + 240 (c = 0,17 in Methanol).
Beispiel 4
d-Isolysergyl-1-tryptophan-methylester
d-Isolysergyl-1-tryptophan-methylester
Eine frisch hergestellte Lösung von 1,0 g d-Isolysergsäureazid
in 120 ecm Äther wird mit einer ätherischen Lösung von 0,75 g 1-Tryptophanmethylester
(entsprechend 1 Äquivalent, bezogen auf das eingesetzte Azid) vermischt und nach Zusatz von
ι g trockenem, feingepulvertem Kaliumcarbonat 4 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt.
Der Eindampfrückstand der nitrierten, hellgelben Lösung läßt sich chromatographisch in die Komponenten
zerlegen. Man zieht die Substanz in wenig abs. Chloroform gelöst an einer Säule aus 300 g
Aluminiumoxyd auf und entwickelt mit dem gleichen Lösungsmittel. Im UV-Licht zeigen sich zwei blauleuchtende Hauptzonen, von denen die rascher
wandernde die Isolysergsäureverbindung enthält.
Der d-Isolysergyl-1-tryptophanmethylester, der in
Alkohol, Aceton und Chloroform spielend löslich, in Äther und Benzol nur mäßig löslich ist, ließ sich
nicht kristallisieren.
Bruttoformel C28 H28 O3 N4
Ber. C 71,76 H 6,03 N 11,97 °/°
Gef. C 72,06 H 6,04 N 11,86 %
[α]2»=+ 197° (c = 0,5 in Chloroform).
Bei der Kellerschen Farbreaktion macht sich der Tryptophanrest, der selbst eine rötliche Farbreaktion
gibt, bemerkbar, so daß ein blauvioletter Farbton resultiert.
Beispiel 5
d-Lysergyl-1-tryptophanmethylester
d-Lysergyl-1-tryptophanmethylester
Im Chromatogramm des im Beispiel 4 beschriebenen Ansatzes werden als langsam wandernde Zone,
die mit Chloroform, das 10% Alkohol enthält, eluiert
wird, 0,3 g d-Lysergyl-1-tryptophanmethylester erhalten.
Die freie Base, die in Alkohol und Aceton sehr leicht, in Benzol mäßig löslich ist, kristallisiert
nicht. Sie besitzt ein spez. Drehvermögen
[a]2°= — 230 (c = 0,5 in Chloroform).
Bruttoformel C28H28O3N4
Ber. C 71,76 H 6,03 N 11,97 %
Ber. C 71,76 H 6,03 N 11,97 %
Gef. C 71,23 H 6,63 N 11,87 °I°
Dagegen kristallisiert das d-Lysergyl-1-tryptophanmethylesterchlorhydrat
aus Methanol in feinen Nadeln, die bei 190 bis 1930 (korr.) unter Zersetzung
schmelzen. Das Salz ist in Wasser ziemlich löslich. Kellersche Farbreaktion: Blauviolett.
d-Isolysergyl-1-histidinmethylester
Eine Lösung von 1,0 g d-Isolysergsäureazid in 120 ecm Äther mischt man mit einer Lösung von
Eine Lösung von 1,0 g d-Isolysergsäureazid in 120 ecm Äther mischt man mit einer Lösung von
i,i6g 1-Histidinmethylester (entsprechend 2 Äquivalenten,
auf das Azid bezogen) in einem Gemisch von 50 ecm Äther und 10 ecm Isopropylalkohol und
läßt bei 2O° 12 Stunden stehen.
Nachdem man den Stickstoff wasserstoff sauren Histidinmethylester durch Ausschütteln mit dreimal
20 ecm Wasser entfernt hat, dampft man die mit Natriumsulfat getrocknete Reaktionslösung unter
Vakuum ein. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt und in die Komponenten zerlegt.
Dazu wird der Rückstand in wenig Chloroform gelöst und an eine Säule aus 300 g Aluminiumoxyd
aufgezogen. Beim Entwickeln mit dem gleichen Lösungsmittel werden wenig dunkle Nebenprodukte
ins Filtrat gewaschen. Beim Weiterentwickeln mit Chloroform, das 1 % Alkohol enthält, beobachtet
man im UV-Licht die Aufspaltung der breiten blauleuchtenden Hauptzone in zwei getrennte Bänder.
Diese werden nach der mechanischen Zerlegung der Säule separat mit 10% Alkohol enthaltendem
Chloroform eluiert.
Aus der rascher wandernden Zone werden 0,7 g des Isolysergsäurederivates erhalten. Der d-Isolysergyl-1-histidinmethylester
ist in Alkohol, Aceton und Chloroform leichtlöslich, schwerlöslich in Äther oder Benzol. Er konnte aus keinem dieser Lösungsmittel
in kristallisierter Form erhalten werden.
Bruttoformel C23 H25 O3 N5
Ber. C 65,84 H 6,01 N 16,71 %
Gef. C 65,90 H 6,15 N 16,41 %
Ber. C 65,84 H 6,01 N 16,71 %
Gef. C 65,90 H 6,15 N 16,41 %
[a]2£= + 2240 (c = 0,6 in Chloroform).
B'eispiel 7
d-Lysergyl-1-histidinmethylester
Aus der besser haftenden Zone des Chromatogramms von dem im Beispiel 6 beschriebenen Ansatz
lassen sich 0,3 bis 0,5 g des Lysergsäurederivates eluieren.
Der d-Lysergyl-1-histidinmethylester ist in Alkohol,
Aceton und Chloroform leicht-, in Benzol schwerlöslich. Er kristallisierte aus keinem dieser
Lösungsmittel.
Beim Neutralisieren der alkoholischen Lösung der Base mit alkoholischer Salzsäure, wobei zwei Äqui-
+5 valente Säure verbraucht werden, erhält man das Dichlorhydrat, das auf Zusatz von Äther auskristallisiert.
Das d-Lysergyl-1-histidinmethylesterdichlorhydrat,
C23H25O3N5 · HCl, schmilzt unscharf bei
1900 (korr.) unter Zersetzung. Das Salz ist in Wasser ziemlich leicht löslich.
[α]2»= + I3 0 (c = 0,25 in Methanol).
Beispiel 8
d-Isolysergyl-1-alaninmethylester
d-Isolysergyl-1-alaninmethylester
Eine aus 1,0 g d-Isolysergsäurehydrazid frisch bereitete
Azidlösung (in 250 ecm Äther) wird bei o° mit einer Lösung von 0,65 g 1-Alaninmethylester in
50 ecm Äther gemischt und dann 18 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Dann wird die hellgelbe Reaktionslösung nach dreimaligem Waschen mit je 20 ecm Wasser und
Trocknen mit Natriumsulfat unter Vakuum eingedampft. Den Rückstand unterwirft man der
chromatographischen Adsorptionsanalyse an 100 g Aluminiumoxyd. Beim Entwickeln des Chromatogramms
mit abs. Chloroform bilden sich zwei Zonen aus, von denen die schneller wandernde mit diesem
Lösungsmittel ins Filtrat gewaschen wird. Dieses enthält 0,4 bis 0,6 g des d-Isolysergy 1-1-alaninmethylesters,
der als freie Base nicht kristallisiert. Er besitzt ein spez. Drehvermögen
[a]™= + 3100 (c = 0,5 in Chloroform).
Dagegen kristallisiert das saure Oxalat, das durch Zusammengeben der Komponenten in Acetonlösung
erhalten wird. Das d-Isolysergyl-1-alaninmethylesterbioxalat
scheidet sich aus diesem Lösungsmittel in kugeligen Kristallaggregaten aus, die bei 164 bis
1690 (korr.) unter Zersetzung schmelzen.
Bruttoformel C00 H03 O3 N3 · C2 H2 O4
Ber. C 59,56 "H 5,68 N 9,48 %
Gef. C 59,84 H 5,75 N 9,12 %
Md = + 3310 (Pyridin); + 2040 (Methanol). g
Ber. C 59,56 "H 5,68 N 9,48 %
Gef. C 59,84 H 5,75 N 9,12 %
Md = + 3310 (Pyridin); + 2040 (Methanol). g
Beispiel 9
d-Lysergyl-1-alaninmethylester
d-Lysergyl-1-alaninmethylester
Aus dem Chromatogramm des in Beispiel 8 beschriebenen Ansatzes wird die besser haftende, das
Lysergsäurederivat enthaltende Zone mit 2% Alkohol enthaltendem Chloroform eluiert.
Man erhält so 0,2 bis 0,4 g d-Lysergyl-1-alaninmethylester,
der aus den üblichen Lösungsmitteln nicht kristallisiert. Er besitzt ein spez. Drehvermögen
[a]2£ = — 630 (in Chloroform).
Dagegen kristallisiert das d-Lysergyl-1-alaninmethylesterbioxalat
aus Methanol in großen Nadeln, die bei 188 bis 1940 (korr.) unter Zersetzung
schmelzen.
Bruttoformel C20 H23 O3 N3 · C0 H2 O4
Ber. C 59,56 H s',68 ' N 9,48 %
Gef. C 59,43 H 5,69 N 9,46 %
Md= — τ9° (m Pyridin).
d-Isolysergyl-l-leucin-äthylester
Eine frisch bereitete, trockene Lösung von 1,0 g d-Isolysergsäureazid in 250 ecm Äther wird bei o° mit einer ätherischen Lösung von 0,8 g 1-Leucinäthylester (entsprechend 1,5 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) gemischt und der Ansatz 17 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen.
Eine frisch bereitete, trockene Lösung von 1,0 g d-Isolysergsäureazid in 250 ecm Äther wird bei o° mit einer ätherischen Lösung von 0,8 g 1-Leucinäthylester (entsprechend 1,5 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) gemischt und der Ansatz 17 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen.
Die mit Natriumbicarbonat gewaschene, mit Natriumsulfat getrocknete Reaktionslösung wird
unter Vakuum abgedampft. Der aus einem Gemisch des Lysergsäure- und Isolysergsäurederivates bestehende
Rückstand wird an einer Säule aus 100 g Aluminiumoxyd chromatographiert.
Beim Entwickeln mit abs. Chloroform wird der d-Isolysergyl-1-leucinäthylester ins Filtrat gewaschen,
während das Lysergsäurederivat und Nebenprodukte an der Säule haften bleiben. Ausbeute:
0,5 g amorphe Base, die sich als solche nicht kristallisieren läßt, [α]20=+309° (in Chloroform).
Dagegen läßt sich das d-Isolysergyl-1-leucin-äthylesterbioxalat
aus Aceton kristallisieren. Smp. 160 bis 1620 (korr.) unter Zersetzung.
Bruttoformel C24 H3103 N3 · C2 H2 O4
Ber. C 62,49 H 6,66 N 8,42 %
Gef. C 62,46 H 6,77 N 8,30 %
[aft=+327° (ω Pyridin).
Gef. C 62,46 H 6,77 N 8,30 %
[aft=+327° (ω Pyridin).
d-Lysergyl-l-leucin-äthylester
Aus dem Chromatogramm des in Beispiel 10 beschriebenen Ansatzes wird die besser haftende, das Lysergsäurederivat enthaltende Zone mit 2% Alkohol enthaltendem Chloroform eluiert.
Aus dem Chromatogramm des in Beispiel 10 beschriebenen Ansatzes wird die besser haftende, das Lysergsäurederivat enthaltende Zone mit 2% Alkohol enthaltendem Chloroform eluiert.
Man erhält so 0,4 bis 0,5 g amorphen, aus den üblichen Lösungsmitteln nicht kristallisierenden
d-Lysergyl-l-leucinäthylester, der ein spez.Drehvermögen [et] J0 = —710 (in Chloroform) besitzt.
ao Das d-Lysergyl-l-leucinäthylesterbioxalat kristallisiert aus Aceton in Form kugeliger Aggregate, die bei 185 bis i88° (korr.) unter Zersetzung schmelzen.
ao Das d-Lysergyl-l-leucinäthylesterbioxalat kristallisiert aus Aceton in Form kugeliger Aggregate, die bei 185 bis i88° (korr.) unter Zersetzung schmelzen.
Bruttoformel C24 H3103 N3 · C2 H2 O4
Ber. C 62,49 H 6,66 N 8,42 %
Gef. C 62,23 H 6,78 N 8,34 %
Ber. C 62,49 H 6,66 N 8,42 %
Gef. C 62,23 H 6,78 N 8,34 %
[a]
2° =
(in Pyridin).
d-Isolysergyl-glycyl-1-leucinmethylester
1,0 g frisch hergestelltes d-Isolysergsäureazid in 250 ecm trockenem Äther wird mit einer Lösung von 1,1 g Glycyl-1-leucinmethylester (entsprechend 1,5 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) in 50 ecm Äther gemischt. Man läßt 16 Stunden im Dunkeln bei.Raumtemperatur stehen.
1,0 g frisch hergestelltes d-Isolysergsäureazid in 250 ecm trockenem Äther wird mit einer Lösung von 1,1 g Glycyl-1-leucinmethylester (entsprechend 1,5 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) in 50 ecm Äther gemischt. Man läßt 16 Stunden im Dunkeln bei.Raumtemperatur stehen.
Dann wird die mit Natriumbicarbonat gewaschene, mit Natriumsulfat getrocknete Lösung unter
Vakuum abgedampft und der Rückstand der chromatographischen Adsorptionsanalyse an 100 g
Aluminiumoxyd unterworfen.
Bei der Entwicklung des Chromatogramms mit abs. Chloroform werden 1,0 g d-Isolysergylglycyl-1-leucinmethylester
in das Filtrat gewaschen, während das Lysergsäureisomere und Nebenprodukte an der
Säule haftenbleiben. Das Peptid läßt sich als Base aus den üblichen Lösungsmitteln nichtkristallisieren.
Es besitzt ein spez. Drehvermögen [a] *£ = + 266° (in Chloroform).
Dagegen kristallisiert das d-Isolysergylglycyl-1-leucinmethylesterbioxalat
aus Aceton in kugeligen Aggregaten mit einem Smp. 140 bis 1440 (korr.)
unter Zersetzung.
Bruttoformel C05 H32 O4 N4 · C2 H2 O4
Ber. C 59,75 Ή 6,32 N 10,33 °/°
Gef. C 59,77 H 6,46 N 10,37 %
[α]2»= + 228° (in Pyridin).
Beispiel 13
d-Lysergylglycyl-1-leucinmethylester
d-Lysergylglycyl-1-leucinmethylester
1,0 g frisch bereitetes d-Lysergsäureazid in 250 ecm trockenem Äther wird mit einer Lösung
von 1,1 g Glycyl-1-leucinmethylester (entsprechend
1,5 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) in 50 ecm Äther vermischt und 1 Tag bei Zimmertemperatur
im Dunkeln stehengelassen.
Dann wird die mit Natriumbicarbonat gewaschene, mit Natriumsulfat getrocknete Lösung
unter Vakuum abgedampft und" der Rückstand der chromatographischen Adsorptionsanalyse an 100 g
Aluminiumoxyd unterworfen.
Bei der Entwicklung des Chromatogramms mit abs. Chloroform wird das durch spontane Umlagerung
entstandene Isolysergsäurederivat ins Filtrat gewaschen, wonach man dann den d-Lysergylglycyl-1-leucinmethylester
aus dem obern Teil der Säule mit Chloroform, dem 1% Alkohol zugesetzt wurde,
eluieren kann. Ausbeute: 0,4g d-Lysergylglycyl-1-leucinmethylester,
der als freie Base aus den übliehen Lösungsmitteln nicht kristallisiert und ein
spez. Dreh vermögen [α]"= — 68° (in Chloroform) besitzt.
Dagegen läßt sich das d-Lysergylglycyl-1-leucinmethylesterbioxalat
aus Aceton in mikrokristalliner Form abscheiden. Smp. 155 bis 1580 (korr.) unter
Zersetzung.
Bruttoformel C25 H32 O4 N4 · C2 H2 O4
Ber. C 59,75 H 6,32 N 10,33 %
Gef. C 59,95 H 6,49 N 10,56 %
[α]2,0= — ii° (in Pyridin).
Dihydro-d-lysergyl-1-phenylalaninmethylester
1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid (Darstellung s. A. Stoll, A. Hofmann und Th.'Petrzilka,
HeIv. Chim. Acta 29, 635,1946) und 1,04 g 1-Phenylalaninmethylester
(entsprechend 1,7 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) werden gut zusammen ver- ioo
rieben, dann mit 0,8 ecm Essigester verdünnt und 2V2 Stunden bei 400 gehalten.
Man entfärbt das Reaktionsgemisch in Chloroformlösung durch kurzes Aufkochen mit Tierkohle
und Filtration durch eine dünne Talkschicht. Dann wird an einer Aluminiumoxydsäule unter Entwickeln
mit Chloroform chromatographiert. Das Reaktionsprodukt wird dabei ins Filtrat gewaschen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Benzol ist der Dihydro-dlysergyl-1-phenylalaninmethylester
analysenrein. Smp. 192 bis 1940 (korr.).
Bruttoformel C26H29O3N3
Ber. C 72,36 H 6,77 N 9,74 %
Gef. C 72,13 H 6,87 N 9,94 %
[a]22 = —1040 (c = 0,2 in Pyridin).
Beispiel 15
Dihydro-d-lysergylglycinäthylester lao
Dihydro-d-lysergylglycinäthylester lao
1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid und 0,62 g GIykokolläthylester
(entsprechend 2 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) werden bei 400| 10 Minuten
lang gut miteinander verrieben, dann mit 1 ecm Essigester verdünnt und 2V2 Stunden bei der gleichen
Temperatur stehengelassen.
Man entfärbt das Reaktionsprodukt durch kurzes Aufkochen mit wenig Aktivkohle in Methylenchloridlösung
und Filtration durch eine dünne Talkschicht. Dann wird an einer Säule aus Aluminiumoxyd
chromatographiert. Beim Entwickeln mit Chloroform werden o,88 g Dihydro-d-lysergylglycinäthylester
in das Filtrat gewaschen. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid unter Verdünnen
mit Äther wird die Verbindung in glitzernden ίο Kristallenen erhalten. Smp. 199 bis 2000 (korr.).
Bruttoformel C20 H25 O3 N3
Ber. C 67,57 H 7,09 N 11,82 %
Gef. C 67,28 H 6,98 N 12,15 %
*5 [a] S= — ii4° (c = o,2 in Pyridin).
Ber. C 67,57 H 7,09 N 11,82 %
Gef. C 67,28 H 6,98 N 12,15 %
*5 [a] S= — ii4° (c = o,2 in Pyridin).
Beispiel 16
Dihydro-d-lysergyl-1-alaninmethylester
Dihydro-d-lysergyl-1-alaninmethylester
ao 1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid und 0,59 g l-Alaninmethytester (entsprechend 1,9 Äquivalenten,
bezogen auf das Azid) werden bei 40°' 10 Minuten lang gut miteinander verrieben, dann mit 1 ecm
Essigester verdünnt und 2V2 Stunden bei dergleichen
as Temperatur stehengelassen.
Man entfärbt das Reaktionsprodukt durch kurzes Aufkochen in Methylenchlorid mit wenig Aktivkohle
und Filtration durch eine dünne Talkschicht. Dann wird an einer Aluiminumöxydsäule unter Entwickeln
mit Chloroform chromatographiert. Der so gereinigte Dihydro-d-lysergyl-1-alaninmethylester
läßt sich aus Methylenchlorid unter Verdünnen mit Äther Umkristallisieren. Ausbeute 0,7 g, Smp. 2360
(korr.).
Bruttoformel C20H25O3N3
. Ber. C 67,57 H 7>°9 N 11,82 %
Gef. C 67,83 H 7,38 N 11,63 %
[a]2£= — 1500 (c = 0,2 in Pyridin).
Gef. C 67,83 H 7,38 N 11,63 %
[a]2£= — 1500 (c = 0,2 in Pyridin).
Dihydro-d-lysergyl-^-alaninmethylester
1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid und 0,52 g ß-Alaninmethylester (entsprechend 1,7 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) werden bei 400 gut miteinander verrieben, dann mit 1 ecm Essigester verdünnt und 2V2 Stunden bei der gleichen Temperatur stehengelassen.
1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid und 0,52 g ß-Alaninmethylester (entsprechend 1,7 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) werden bei 400 gut miteinander verrieben, dann mit 1 ecm Essigester verdünnt und 2V2 Stunden bei der gleichen Temperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird unter Zugabe von wenig Aktivkohle mit Chloroform ausgekocht und
durch eine dünne Talkschicht filtriert. Dann wird an einer Aluminiumoxydsäule unter Entwickeln mit
Chloroform chromatographiert. Der so vorgereinigte Dihydro-d-lysergyl-jS-alaninmethylester läßt sich
aus Methylenchlorid unter Verdünnen mit Äther Umkristallisieren. Ausbeute 1,1 g, Smp. 173 bis 17s0
(korr.).
Bruttoformel C20H2-O3N3
Ber. C 67,57 H 7,09 N 11,82 %
Gef. C 67,37 H 6,88 N 11,78 %
Ber. C 67,57 H 7,09 N 11,82 %
Gef. C 67,37 H 6,88 N 11,78 %
= — IX7° (c =
Pyridin)
Beispiel i8
Dihydro-d-lysergylglycyl-l-leucinmethylester
I,Og Dihydro-d-lysergsäureazid und i,og GIycyl-1-leucinmethylester
werden miteinander vermischt und durch Zugabe von 1,0 ecm Methanol gelöst.
Die Lösung läßt man 3 Stunden bei 400 stehen.
Man entfärbt das Reaktionsprodukt durch kurzes Aufkochen in Aceton mit wenig Aktivkohle und
Filtration durch eine dünne Talkschicht. Dann wird an einer Aluminiumoxydsäule mit Aceton, das 1 %
Methanol enthält, als Lösungsmittel chromatographiert. Man erhält so 1,1 gDihydro-d-Iysergylglycyl-1-leucinmethylester,
der sich aus Aceton oder Chloroform unter Verdünnen mit Äther Umkristallisieren läßt. Smp. I2O° (korr.).
Bruttoformel C25H34O4N4
Ber. C 66,04 H 7,55 N 12,31 %
Gef. C 65,91 H 7,65 N 11,97 °/°
[α]" =— 970 (c = 0,2 in Pyridin).
Ber. C 66,04 H 7,55 N 12,31 %
Gef. C 65,91 H 7,65 N 11,97 °/°
[α]" =— 970 (c = 0,2 in Pyridin).
Beisp ie I 19 ·>
Dihydro-d-lysergyldiglycylglycinmethylester
1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid und 0,64 g Diglycylglycinmethylester, der in wenig Methanol gelöst wurde, werden vermischt und hierauf der größte Teil des Lösungsmittels im Vakuum wieder abgedampft. Die zähe Masse hält man während 2 Stunden bei 400.
1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid und 0,64 g Diglycylglycinmethylester, der in wenig Methanol gelöst wurde, werden vermischt und hierauf der größte Teil des Lösungsmittels im Vakuum wieder abgedampft. Die zähe Masse hält man während 2 Stunden bei 400.
Das Reaktionsprodukt wird in wenig Methanol und Aceton gelöst, kurz mit wenig Tierkohle aufgekocht
und durch eine dünne Aluminiumoxydschicht filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei
2O° abgedampft und der Rückstand in Acetonlösung an eine Aluminiumoxydsäule aufgezogen. Zuerst
werden Verunreinigungen mit Aceton herausgewaschen und dann das Tripeptid mit Aceton, das
2% Methanol enthält, eluiert. Der Dihydro-dlysergyldiglycylglycinmethylester
läßt sich aus einem Gemisch von Methanol und Aceton Umkristallisieren. Ausbeute 0,75 g, Smp. 2080 (korr.).
Bruttoformel C23H29O5N-Ber.
C 60,63 H 6,41 N 15,74 °/°
Gef. C 60,81 H 6,34 N 15,73 °/°
[a]2° = —85" (c = 0,2 in Pyridin). ]χο
Gef. C 60,81 H 6,34 N 15,73 °/°
[a]2° = —85" (c = 0,2 in Pyridin). ]χο
Beispiel 20
Dihydro-d-lysergyl-l-leucinmethylester
Dihydro-d-lysergyl-l-leucinmethylester
1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid und 0,96 g 1-Leucinmethylester
werden zusammen mit 1,2 ecm Essigester bei 400 verrieben bis nach ungefähr
20 Minuten ein homogener Honig erhalten wird. Dieser wird nun noch 40 Minuten bei 500 stehengelassen.
Man löst hierauf in mehr Essigester, schüttelt die Lösung dreimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
aus, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ab. Aus dem Rückstand erhält man
durch Umkristallisieren aus Essigester 0,96 g Dihydro-d-lysergyl-1-leucinmethylester
vom Smp. 205 bis 2o6° (korr.), entsprechend einer Ausbeute von
74°/o der Theorie. Durch weiteres Umkristallisieren
aus Essigesterhexan steigt der Smp. auf 206 bis 2070 (korr.).
Bruttoforme] C3 H3103 N3
Ber. C 69,48 H 7,86 N 10,57 °A>
Gef. C 69,41 H 7,65 N 10,68 0/0
[α]2"= — i39° (c = 0,2 in Pyridin).
Dihydro-d-lysergyl-1-serinmethylester
ijOgDihydro-d-lysergsäureazid und I.igl-Serinmethylester
werden zusammen mit 0,9 ecm Essigester bei 400 gut vermischt und 1 Stunde bei dieser
Temperatur stehengelassen.
Das Reaktionsprodukt löst man in Aceton und chromatographiert an einer Säule aus Aluminiumoxyd.
Beim Entwickeln mit Aceton werden zuerst gelbe Verunreinigungen und ein Nebenprodukt
(Harnstoffderivat) herausgewaschen. Die folgenden, mit Aceton und dann mit methanolhaltigem Aceton
eluierbaren Fraktionen enthalten das gesuchte Reaktionsprodukt. Der Dihydro-d-lysergyl-1-serinmethylester
kristallisiert aus Essigester in langen Prismen von Smp. 197 bis 1980 (korr.)· Ausbeute
°>73 S' entsprechend 58% der Theorie.
Bruttoformel C20H25N3O4
Ber. C 64,67
Gef. C 64,61
Gef. C 64,61
H 6,78 N 11,32 % H 6,98 N 11,17 %
(c = 0,2 in Pyridin).
Dihydro-d-lysergyl-1-tryptophanäthylester
ι,og Dihydro-d-lysergsäureazid und 0,93 g 1-Tryptophanäthylester
(entsprechend 1,2 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) werden zusammen mit
4 ecm trockenem Essigester bei 500 verrieben. Man erhält eine klare Lösung, die 2 Stunden auf der angegebenen
Temperatur gehalten wird. Dann läßt man noch 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei
sich allmählich ein harziger Niederschlag bildet. Das Reaktionsgemisch wird nun in Aceton durch
eine Säule aus 80 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand
aus Essigester kristallisiert. Man erhält so ι ,2 g Dihydro-d-lysergyl-1-tryptophanäthylester, entsprechend
einer Ausbeute von 74% der Theorie. Smp. 204 bis 2o6° (korr.).
Bruttoformel C29H32O3N4
Ber. C 71,87
Gef. C 71,65
Gef. C 71,65
H 6,66 N 11,56% H 7,05 N 11,56 "/ο
(c = 0,2 in Pyridin).
Beispiel 23
Dihydro-d-lysergyl-1-prolinäthylester
1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid und 0,625 g 1"
Prolinäthylester (entsprechend 1,3 Äquivalenten, bezogen auf das Azid) werden zusammen mit 1 ecm
Essigester bei 400 verrieben. Die dünnflüssige Masse erstarrt plötzlich zu einem dicken Kristallbrei und
wird nun, nach Zusatz von 5 weiteren ecm Essigester, über Nacht stehengelassen.
Dann nitriert man in Acetonlösung durch eine Säule von 100 g Aluminiumoxyd, dampft das Filtrat
im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan. Beim
Umkristallisieren aus Benzol scheidet sich der Dihydro-d-lysergyl-1-prolinäthylester
in farblosen Kristallen vom Smp. 183 bis 1850 (korr.) ab. Ausbeute
1,03 g, entsprechend 8i°/o der Theorie.
Bruttoformel C23H2nO3N3
Ber. C 69,85 H 7,39 N 10,65 °/° Gef. C 70,15 H 7,62 N 10,71 %
[α]2»= — io4° (c = 0,2 in Pyridin).
Beispiel 24 Dihydro-d-lysergyl-1-histidinmethyläther
1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid werden mit 0,70 g 1-Histidinmethylester (entsprechend 1,2 Äquivalenten,
bezogen auf das Azid) und 5 ecm Essigester bei 450 gemischt und über Nacht stehengelassen.
Die entstandene weiße Masse wird in Methanollösung durch eine Säule aus 40 g Aluminiumoxyd
filtriert. Der aus dem Filtrat durch Eindampfen gewinnbare Dihydro-d-lysergyl-1-histidinmethylester
kristallisiert nicht. Er läßt sich aber in ein kristallisiertes Hydrazid überführen.
Der amorphe Ester wird in 5 ecm Methanol gelöst, mit 0,6 ecm wasserfreiem Hydrazin versetzt, 5 Minuten
auf dem Dampfbad erwärmt und dann 24 Stunden sich selbst überlassen. Dabei kristallisiert
das Dihydro-d-lysergyl-1-histidinhydrazid aus.
Beim Umkristallisieren aus Methanol werden weiße Nadeln vom Smp. 255 bis 2600 (korr.) erhalten.
Ausbeute 1,22 g, entsprechend 73% der Theorie.
Bruttoformel C22 H27 O2 N7
Ber. C 62,68 H 6,46 N 23,26 % Gef. C 62,69 H 6,56 N 23,15 % [a]2£= — ioi° (c = 0,2 in Pyridin).
d-Isolysergyl-l-leucindiäthylamid
1,0 g frisch bereitetes d-Lysergsäureazid in 250 ecm trockenem Äther werden mit einer Lösung
von 440 mg 1-Leucindiäthylamid in 40 ecm Isopropylalkohol
gemischt. Man läßt 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Dann wird die mit Natriumbicarbonat gewaschene, mit Natriumsulfat getrocknete Lösung unter Vakuum
zur Trockne verdampft und der Rückstand der chromatographischen Adsorptionsanalyse an 100 g
Aluminiumoxyd unterworfen. Bei der Entwicklung des Chromatogramms mit abs. Chloroform werden
690 mg rohes d-Isolysergyl-l-leucindiäthylamid ins
Filtrat gewaschen, während die Hauptmenge der Nebenprodukte an der Säule haftenbleibt. Zur vollständigen
Abtrennung aller Nebenprodukte wird noch zweimal an je 50 g Aluminiumoxyd chromato- iao
graphiert. Beim Entwickeln des letzten Chromatogramms mit einem Gemisch von Benzol mit 1AVo
Alkohol wird eine Spitzenfraktion von 160 mg
reinem d-Isolysergyl-l-leucindiäthylamid ins Filtrat
gewaschen, während die stärker haftenden Frak- 1*5
tionen mit Nebenprodukten verunreinigt sind.
d-Isolysergyl-l-leucindiäthylamid kristallisiert aus
keinem der üblichen Lösungsmittel.
[α]*> = + 222° (Chloroform).
, Bruttoformel C26H36O2N4
, Bruttoformel C26H36O2N4
Ber. N 12,84 °/° Gef· N I2-47 ßt°·
Dagegen kristallisiert das d-Isolysergyl-1-leucindiäthylamidbioxalat aus Aceton. Smp. 156 bis 1590 (korr.) unter Zersetzung.
Dagegen kristallisiert das d-Isolysergyl-1-leucindiäthylamidbioxalat aus Aceton. Smp. 156 bis 1590 (korr.) unter Zersetzung.
Bruttoformel C26 H38 O2 N4 · C2 H2 O4
Ber. C 63,84 H 7,28 N 10,65 °/°
Gef. C 64,66 H 7,75 N 10,87 °/°
[α]2»= + 229° (in Pyridin).
Gef. C 64,66 H 7,75 N 10,87 °/°
[α]2»= + 229° (in Pyridin).
d-Lysergyl-a-aminobuttersäureäthylester
2,0 g d-Isolysergsäureazid in 250 ecm trockenem Äther werden bei o° mit einer Lösung von 2,0 g a-Aminobuttersäureäthylester (entsprechend2 Äqui-
2,0 g d-Isolysergsäureazid in 250 ecm trockenem Äther werden bei o° mit einer Lösung von 2,0 g a-Aminobuttersäureäthylester (entsprechend2 Äqui-
ao valenten, bezogen auf das Azid) gemischt. Man läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln stehen.
Der Eindampfrückstand der mit Natriumbicarbonat gewaschenen und mit Natriumsulfat getrockneten
Ätherlösung wird an einer. Säule aus
as 100 g Aluminiumoxyd chromatographisch zerlegt.
Beim Entwickeln des Chromatogramms mit Benzol gehen zuerst 0,72 g der Isoverbindung ins Filtrat,
während der d-Lysergyl-a-aminobuttersäureäthylester
etwas stärker an der Säule haftet und erst mit einem Gemisch von V2°/o Alkohol in Benzol ins
Filtrat gewaschen wird. Beim Verdampfen dieses Filtrats werden 0,8 g d-Lysergyl-a-aminobuttersäureäthylester
als nicht kristallisierendes öl von der spez. Drehung [α] 0 = — 450 (in Chloroform) erhalten.
Das saure Oxalat, das durch Zusammengeben der Komponenten in Acetonlösung bereitet wird, kristallisiert
aus Methanol in zugespitzten Prismen, die bei 172 bis 1760 unter Zersetzung schmelzen.
[a]2° = —190 (in Pyridin) .
Bruttoformel C22 H27 O3
Ber. C 6i,ii H 6,20
Gef. C 60,86 H 6,42
Ber. C 6i,ii H 6,20
Gef. C 60,86 H 6,42
N3- C2 H2 (
N 8,92 °/,
N 9,11 °/<
N 8,92 °/,
N 9,11 °/<
•Beispiel 27
d-Isolysergyl-a-aminobuttersäureäthylester
Aus dem Chromatogramm eines Ansatzes, wie ein solcher im Beispiel 26 beschrieben ist, werden 0,7 bis 0,8 g d-Isolysergyl-a-aminobuttersäureäthylester erhalten. Die Verbindung besitzt als amorphe, freie Base ein spez. Drehvermögen [α] '·£ = + 2960 (in Chloroform).
Aus dem Chromatogramm eines Ansatzes, wie ein solcher im Beispiel 26 beschrieben ist, werden 0,7 bis 0,8 g d-Isolysergyl-a-aminobuttersäureäthylester erhalten. Die Verbindung besitzt als amorphe, freie Base ein spez. Drehvermögen [α] '·£ = + 2960 (in Chloroform).
Das saure Oxalat, das durch Zusammengeben der Komponenten in Acetonlösung bereitet wird, scheidet
sich aus diesem Lösungsmittel in rundlichen Kristallaggregaten vom Smp. 159 bis 1620 (unter Zersetzung)
ab.
IaJo= + 3220 (in Pyridin).
Brattoformel C22 H27 O3 N3 · C2 H2 O4
Ber. C 61,11 H 6,20 N 8,92 %
Gef. C 61,88 H 6,94 N 8,37 %
Ber. C 61,11 H 6,20 N 8,92 %
Gef. C 61,88 H 6,94 N 8,37 %
Beispiel 28
d-Lysergylglycinamid
d-Lysergylglycinamid
Eine Lösung von 1,0 g d-Lysergsäureazid in 130 ecm Äther wird mit einer Lösung von 0,22 g
Glycinamid in 50 ecm Isopropylalkohol bei o° gemischt. Nach Zusatz von 10 g feinpulverisiertem
trockenem Kaliumcarbonat wird der Ansatz 10 Stunden bei o° geschüttelt.
Der Eindampfrückstand des hellgelben Filtrats, der aus einem Gemisch von d-Lysergylglycinamid
und d-Isolysergylglycinamid besteht, wird in wenig Chloroform, das 4% Alkohol entlhält, gelöst und an
eine Säule aus 100 g Aluminiumoxyd aufgezogen. Beim Entwickeln mit diesem Lösungsmittelgemisch
wird die Isoverbindung ins Filtrat gewaschen (0,3 g).
Beim Eluieren mit einem Gemisch von 4 Teilen Chloroform und 1 Teil Alkohol wird auch die besser
haftende Lysergsäureverbindung herausgelöst. Der Eindampfrückstand (0,6 g) läßt sich durch Auflösen
in wenig Aceton und Verdünnen mit Benzol Umkristallisieren. Das d-Lysergylglycinamid wird auf
diese Weise in rundlichen Kristallaggregaten erhalten, die bei 1520 unter Zersetzung schmelzen.
Die Verbindung ist in Äthanol und Methanol sehr leicht, in Aceton mäßig, in Chloroform oder Benzol
schwer löslich.
Bruttoformel C18H20O2N4
Ber. C 66,66
Gef. C 66,25
Gef. C 66,25
H 6,21
H 6,05
H 6,05
N 17,27
N 16,85
N 16,85
[a]2°= — 6° (c = 0,4 in Pyridin).
Beispiel 29
Beispiel 29
Bruttoformel C18H20O2N4
Ber. C 66,66
Gef. C 66,72
Gef. C 66,72
H 6,21
H 6,72
H 6,72
N 17,27 %
N 17,04 °/o
N 17,04 °/o
d-Isolysergylglycinamid
Eine Lösung von 1,0 g d-Isolysergsäureazid in 130 ecm Äther wird mit einer Lösung von 0,22 g
Glycinamid (entsprechend 1 Äquivalent, bezogen auf das Azid) in 50 ecm Isopropylalkohol bei o° gemischt.
Nach Zusatz von 10 g feinpulverisiertem trockenem Kaliumcarbonat wird der Ansatz
10 Stunden bei o° geschüttelt.
Der Eindampfrückstand des hellgelben Filtrats wird in wenig Chloroform, das 4°/o Alkohol enthält,
gelöst und an eine Säule aus 100 g Aluminiumoxyd aufgezogen. Beim Entwickeln mit diesem Lösungsmittelgemisch
wird die reine Isoverbindung ins Filtrat gewaschen. Ausbeute 0,9 g.
Das d-Isolysergylglycinamid kristallisiert aus Chloroform, das 1 bis 2% Alkohol enthält, in zu
Büscheln vereinigten Nadeln, die bei 12a bis 130°
(korr.) schmelzen. Die Verbindung ist in Methanol und Alkohol sehr leicht, in Chloroform mäßig, in
Benzol schwerlöslich.
Dihydro-d-lysergyl-1-alanin
1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid löst man in
16,5 ecm Dioxan und gibt dazu eine Lösung von
ο,6 g 1-Alanin in 16,5 ecm Wasser. Die Reaktionslösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen,
wobei das Kondensationsprodukt in weißen Nadeln auskristallisiert. Ausbeute 0,66 g. Beim
Konzentrieren der Mutterlauge im Vakuum kristallisieren weitere o, 12 g aus. Die Gesamtausbeute von
0,78 g Dihydro-d-lysergyl-1-alanin entspricht 76%
der Theorie.
Die Verbindung wird durch Auflösen in wenig konz. wäßrigem Ammoniak, Filtration durch ein
Talkfilter und Konzentrieren des Filtrats umkristallisiert. Sie scheidet sich dabei in weißen Nadeln vom
Smp. 3560 (korr.) ab. Das Dihydro-d-lysergyl-1-alanin
ist in Alkohol mäßig, in den meisten übrigen organischen Lösungsmitteln sehr schwer löslich.
Bruttoformel C19H23O3N3
Ber. C 66,82 H 6,81 N 12,31 %
Gef. C 66,51 H 7,18 N 12,71 %
Ber. C 66,82 H 6,81 N 12,31 %
Gef. C 66,51 H 7,18 N 12,71 %
M2J=-650
(c = 0,2 in 5prozentigem wäßrigem Ammoniak).
(c = 0,2 in 5prozentigem wäßrigem Ammoniak).
Dihydro-d-lysergyl-1-prolin
Eine Lösung von 0,41 g 1-Prolin in 13 ecm Wasser
gießt man zu einer Lösung von 1,0 g Dihydro-dlysergsäureazid in 16,5 ecm Diqxan. Beim Stehen
des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur kristallisiert das Kondensationsprodukt in langen Prismen
aus. Nach 12 Stunden wird abnitriert und die Mutterlauge
dieser ersten Fraktion (1,02 g) im Vakuum konzentriert. Dabei scheiden sich weitere 0,18 g
kristallisierten Produkts ab. Die Gesamtausbeute von 1,20 g Dihydro-d-lysergyl-1-prolin entspricht 97%
der Theorie. Die Verbindung wird durch Auflösen in i5°/oigem wäßrigem Ammoniak, Filtration durch
Talk und Einengen des Filtrats umkristallisiert. Es werden so farblose Kristallnadeln vom Smp. 321°
(korr.) erhalten. Die Verbindung ist in Alkohol ziemlich leicht, in den meisten übrigen organischen
Lösungsmitteln schwer löslich.
Bruttoformel C21H25 O3N3
Ber. C 68,63 H 6,86 N 11,47 %
Gef. C 69,07 H 7,57 N 11,46 %
Ber. C 68,63 H 6,86 N 11,47 %
Gef. C 69,07 H 7,57 N 11,46 %
[af°D= —122°
(c = 0,2 in 5prozentigem wäßrigem Ammoniak).
(c = 0,2 in 5prozentigem wäßrigem Ammoniak).
Beispiel 32
Dihydro-d-lysergylglycylglycin
Dihydro-d-lysergylglycylglycin
Die Lösungen von 1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid
in 13 ecm Dioxan und von 0,43 g Glycylglycin in 16 ecm Wasser werden bei Raumtemperatur gemischt.
Im Verlauf von wenigen Minuten scheidet sich das Kondensationsprodukt als weiße Kristallmasse
aus der Reaktionslösung ab. Ausbeute 1,0 g.
Das Dihydro-d-lysergylglycylglycin wird durch Auflösen in konz. wäßrigem Ammoniak und Einengen
der nitrierten Lösung umkristallisiert. Es werden so kurze Nadeln vom Smp. 2390 (korr.) eihalten,
die in Alkohol mäßig, in den übrigen organischen Lösungsmitteln schwer löslich sind.
. Bruttoformel C20H24O4N4
Ber. N 14,57 % Gef. N 14,75 °A>
Ber. N 14,57 % Gef. N 14,75 °A>
M?=-_5o°
(c = o,2 in 5prozentigem wäßrigem Ammoniak).
(c = o,2 in 5prozentigem wäßrigem Ammoniak).
Beispiel 33
Dihydro-d-lysergylglycinamid
Dihydro-d-lysergylglycinamid
Zu einer Lösung von 1,0 g Dihydro-d-lysergsäureazid
in 200 ecm Äther wird eine Lösung von 0,33 g Glycinamid in 60 ecm Isopropanol gegeben und die
Reaktionslösung 15 Stunden bei o° stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im
Vakuum wird der Rückstand in einem Gemisch von Methanol und Chloroform 1 : 1 gelöst und durch
eine kurze Säule aus Aluminiumoxyd filtriert. Der Filtratrückstand läßt sich durch Auflösen in wenig
Methanol und Verdünnen mit Aceton Umkristallisieren. Ausbeute 0,83 g Dihydro-d-lysergylglycinamid.
Die seidenglänzenden Nadeln schmelzen bei 22O° (korr.) und sind in Alkohol leicht, in Aceton
mäßig, in Benzol schwer löslich.
Bruttoformel C18 H22 O2 N4
Ber. C 66,22 H 6,81 N 17,17 %
Gef. C 65,86 H 7,19 N 17,12 %
[aYl= —123° (c = 0,2 in Pyridin).
Gef. C 65,86 H 7,19 N 17,12 %
[aYl= —123° (c = 0,2 in Pyridin).
Beispiel 34
Dihydro-d-isolysergyl-(I)-glycinamid
Dihydro-d-isolysergyl-(I)-glycinamid
Zu einer Lösung von 1,0 g Dihydro-d-isolysergsäure-(I)-azid
(hergestellt nach A. Stoll, A. Hof- 1°° mann und Th. Petrzilka, HeIv. 29, 635, 1946)
in 150 ecm Äther wird eine Lösung von 0,56 g Glycinamid in 90 ecm Isopropanol gegeben und die
Reaktionsmischung 24 Stunden bei 2001 stehengelassen. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
verbleibende Rückstand wird zweimal mit 10 ecm Wasser extrahiert, um das überschüssige
Glycinamid zu entfernen, wobei das entstandene Dihydro-d-isolysergyl-(I) -glycinamid ungelöst zurückbleibt.
Die rohe Verbindung kann durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt werden. Ausbeute 0,85 g
Dihydro-d-isolysergyl-(I)-glycinamid. Feine Nadeln, die bei 225° (korr.) schmelzen und die in Alkohol
leicht, in Chloroform oder Aceton mäßig und in Benzol schwer löslich sind.
Bruttoformel C18H22O2N4
Ber. C 66,22 H 6,81 N 17,17 %
Gef. C 66,32 H 7,16 N 17,07 %
Md= + i6° (c = 0,3 in Pyridin).
Ber. C 66,22 H 6,81 N 17,17 %
Gef. C 66,32 H 7,16 N 17,07 %
Md= + i6° (c = 0,3 in Pyridin).
Dihydro-d-isolysergyl-(II)-glycinamid
Zu einer Lösung von 1,0 g Dihydro-d-isolysergsäure-(II)-azid (hergestellt nach A. Stoll, A. Hof-
Zu einer Lösung von 1,0 g Dihydro-d-isolysergsäure-(II)-azid (hergestellt nach A. Stoll, A. Hof-
Claims (1)
- mann und Th. Petrzilka, HeIv. 29, 635, 1946) in 120 ecm Äther wird eine Lösung von 0,56 g Glycinamid in 90 ecm Isopropylalkohol gegeben und die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wird unter Verwendung einer Aluminiumoxydsäule und Chloroform, das 4% Alkohol enthält, als Lösungsmittel, Chromatographien. Das auf diese Weise gereinigte Dihydro-d-isolysergyl-(II)-glycinamid ist analysenrein, doch kristallisiert es nicht. Es ist eine farblose Substanz, die in Alkohol oder Aceton leicht, in Benzol schwer löslich ist und die bei 140 bis 1500 (korr.) schmilzt. Ausbeute 0,90 g.Bruttolormel C18H22O2N4Ber. C 66,22
Gef. C 66,12H 6,81
H 7,09N 17,17 °/o
N 17,19 %[α]2»= + 4ΐ° (c = 0,3 in Pyridin).Beispiel 36
Dihydro-d-isolysergyl-(I)-glycinäthylesterZu einer Lösung von 1,0 g Dihydro-d-isolysergsäure-(I)-azid in 150 ecm Äther, wird eine Lösung von 0,53 g Glycinäthylester in 50 ecm Äther gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wird unter Verwendung einer Aluminiumoxydsäule und von Chloroform als Lösungsmittel chromatographiert. Das auf diese Weise gereinigte Produkt kristallisiert leicht aus Methanol, Äther oder Essigester. Ausbeute 0,96 g Dihydro-d-isolysergyl-(I)-glycinäthylester. Die langen, schön ausgebildeten Prismen, die bei der Kristallisation aus Äther erhalten werden, schmelzen bei 920 (korr.).Bruttoformel C0H05O3N3
Ber. C 67,58 H 7,09 ~N 11,82 %
Gef. C 67,57 H 7,30 N 11,80 %
[α]2»=+ 230 (c = 0,4 in Pyridin).Beispiel 37Dihydro-d-isolysergyl-(II)-glycinäthylester
Zu einer Lösung von 1,0 g Dihydro-d-isolysergsäure-(II)-azid in 120 ecm Äther, wird eine Lösung von 0,53 g Glycinäthylester in 50 ecm Äther gegeben und die Reaktionsmischung 12 Stunden bei 200 stehengelassen.Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wird unter Verwendung einer Aluminiumoxydsäule und von Chloroform als Lösungsmittel chromatographiert. Der auf diese Weise gereinigte Dihydro-d-isolysergyl-(II)-glycinäthylester kann aus Alkohol oder aus Aceton kristallisiert werden. Er ist in diesen Lösungsmitteln leicht löslich, mäßig in Benzol und schwer in Äther. Die lanzettenförmigen Blättchen schmelzen bei 175° (korr.). Ausbeute 0,85 g.Bruttoformel C0Ho-O3N1
Ber. C 67,58 H 7,09 ~N 11,82 %
Gef. C 67,89 H 7,56 N 11,98 0/0
[a]2£= -i- 34° (c = 0,4 in Pyridin).PA T F. N T A NSPK U C H :Verfahren zur Darstellung von peptid- und polypeptidartigen Derivaten von Lysergsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man die Azide der Lysergsäure, Isolysergsäure. Dihydrolysergsäure, Dihydroisolysergsäure (I) und Dihydroisolysergsäure (II) mit Aminocarbonsäuren umsetzt, die vorteilhaft im Überschuß angewendet werden und in denen die Carboxylgruppe frei, verestert oder säureamidartig substituiert ist.® 1975 10.51
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE818947B true DE818947B (de) | 1951-09-06 |
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