DE1493560A1 - Cyclische Peptide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Cyclische Peptide und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Cyclisohe Peptide und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft cyclische Peptide, namentlich Derivate und Analoga natürlicher Hormone vom Oxitocin-,
Yasopressin- und Insulintyp, gekennzeichnet durch die
allgemeine Formel
R1-CH-CO-A-B-C-D-CH-CO-R0
1 I ,2
1 I ,2
ClL
-CH,
wobei A, B, C und D L-oC -Amino saurere a te, R.. ein Wasserstoffatom
oder eine Aminogruppe, und zwar eine freie oder durch eine schützende Gruppe - wie z. B. eine Benzyloxicarbonyl-,
terc. Butyloxicarbonyl-, o-Nitrophenylsulfenyl-,
Tosyl-, iOrmylgruppe, einen L-«6-Aminosäure- oder Peptidkettenrest
mit 2 bis 6 L- öl-Aminosäuren oder durch Einführung
von schützenden Gruppen modifizierten L-oC-Aminosäurereste
- substituierte Aminogruppe, Rp eine Hydroxil- oder Aminogruppe, und zwar eine freie oder den Bestandteil
eines L-oC-Aminosäurerestes oder einer Peptidkette bildende
Aminogruppe oder irgendeine dieser Gruppen, die durch eine schützende Gruppe modifiziert ist, und X
die Gruppe CH2S, CR2OH2, CH2NH, CH2O, NHNH oder CONH
bedeutet.
Bisher bekannte-Substanzen void. Typ
R5-CH.CO-A-B-C-D-NH.CH.CO.R4
CH2S-
JSCHr
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|Alt 7 SI Abs. 2 Nr. 1 Satz 3-des Ändcrunssgc·. v. 4. 9.
wobei A, B, C, D dieselbe Bedeutung wie oben haben, R^
ein Wasserstoffatom oder ein Aminosäure- oder Peptidrest ist, der mit dem Carboxilende gebunden ist, und R
eine mit dem Aminende gebundene Kette ist, kommen im menschlichen Organismus oder im Tierorganismus als
Hormone vor (Oxitocin, Vasopressin, Yasotocin, Isotocin, Insulin). Diese Hormone, ob sie nun schon aus Naturstoffen
isoliert oder neuerdings in einigen Fällen synthetisch hergestellt wurden (Oxitocin, Vasopressin)
finden als Arzneien Verwendung. Dieselbe Verwendung finden in letzterer Zeit auch einige synthetische Analoga
dieser Hormone, die von der Struktur der Naturhormone durch Substitution oder Funktionsgruppen abgeleitet
werden, wobei einige Aminosäurereste durch andere ersetzt
werden und ähnlich. Alle diese Substanzen, ob sie nun schon natürlichen oder synthetischen Ursprungs
sind, zeichnen sich durch Gegenwart einer CystIm-Disulfidbrücke
aus, die einen Teil des zwanziggliedrigen Ringes bildet. Dieser Strukturtyp hat eine Grenzstabilität
(Heston G.S., Rydon N.H., Schofield J.A.:
J. Chem. Soc. 1956, 3157). Die Formung einer Disulfidbrücke,
die in allen bisherigen Synthesen die letzte Reaktionsstufe vorstellt, verläuft darum mit niedriger
Ausbeute (du Vigneaud V.U. Mitarb.: J.Am.Chem.Soc. 76,
3115 (1954) Boissonas R.A. "Polypeptideswhich Affect
Smooth Muscles and Blood Vessels", ed. Schachter, Pergamon Press, 1960, S. 7-19» Rudinger J., Honzl J., Zaoral M:
Coll. Chechoslov. Chem. Coromun. 21, 202 (1956), Chem.
Listy 50 288 (1956); namentlich ist die Ausbeute bei
den Insulinsynthesen in dieser Endphase sehr gering (Meienhofer J. und Mitarbeiter: Z. Naturforsch. 18, 1120,
(1963); Katsoyannis, P. G.Tometsko, A. Fukudak.: J.Am. Chem.Soc. 85, 2863 (1963) und stellt einer praktischen
Auswertung die größten Hindernisse entgegen. Darüber hinaus ist die Disulfidbrücke in den Endprodukten
chemisch (Ressler Ch.: Science 12ß, 1281 (1958)) und
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metabolisch unbeständig (Rychlik I.: Oxitooin, Vasopressin
and their Sutructural Analogues, Proc. Second Int. Pharm. Meeting, Pergamon Press, 1964, S. 153 - 162; Tomizawa H.H.:
H. Biol. Chem. 237, 3393 (1962) und dessen Reaktionen
bilden den Hauptgrund für die Aktivitätsverluste dieser Hormone, Basselbe gilt auch für die bisher synthetisch
hergestellten biologisch aktiven Analoga. Andererseits wurde bisher allgemein vorausgesetzt, daß die Gegenwart
einer Disulfidgruppe in einem Ring von dieser Größe eine unerläßliche Voraussetzung für die biologische
Wirkung dieser Größenordnung bildet, wie sie die Naturhormone aufweisen (Jarvis D., du Vigneaud V.: Science
143, 545 (1964), und auf dieser Voraussetzung beruhen auch die üblichen Theorien über den Hechanismus dieser
Hormone. Man mußte demnach voraussetzen, daß die aus der Gegenwart der Disulfidbrücke im zwanziggliedrigen Ring
erwachsenden Nachteile nicht beseitigt werden können, ohne daß dies auch den Verlust der biologischen Aktivität zur
Folge hätte.
Es gelang nun die Beweisführung, daß auch in Substanzen, in denen die Disulfidbrücke durch andere Atome oder
Gruppen ersetzt wurde, die hochstehende biologische Aktivität, die für das Molekül des Prototyps charakteristisch
ist, erhalten bleibt.
Sin Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen
Peptides besteht darin, daß auf nicht cyclische Peptide oder deren Derivate, die die Gruppe X enthalten, mit
Reagenzien eingewirkt wird, die eine Peptidbindung bilden, wie z. B. mit Dioyclohexylcarbodiimid, Chlorameisensäure, see. Butylester, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-31-sulfonet uow..
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Die erfindungsgemäßen Substanzen sind Analoga der biologisch,
aktiven Peptide mit einer Disulfidbrücke. Bei Erhaltung der biologischen Hauptwirkung der natürlichen
Hormone haben die Substanzen eine viel größere chemische Stabilität. Sie können in festem. Zustand aufbewahrt
werden, ihre Lösungen lassen sich in einem größeren pH-Wert-Bereich bereiten, die Lösungen können durch
Erhitzen sterilisiert werden ubw. Die erfindungsgemäßen Substanzen können mit Arzneimitteln kombiniert werden,
die Zusätze mit z. B. Reduktionseigenschaften enthalten, die mit Disulfiden reagieren. Bei der Synthese von Verbindungen
mit einer größeren Anzahl von Disulfidbrücken wird durch Ersatz der Disulfidbrücke durch die Gruppe X,
wobei X dieselbe Bedeutung wie oben hat, die Wahrscheinlichkeit des Zustandekommens der restlichen Disulfidgruppen
auf die gewünschte Art erhöht und damit vergrößert Bich auch die Ausbeute des aktiven Produkts.
Zu einer Lösung von Benzyloxicarbonyl-tyrosinhydrazid
(1,0 g) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (10 ml) und azeotroper Chlorwasserstoff säure (1,50 ml), das
auf -150C abgekühlt wurde, wurde unter Rühren eine Lösung von 3,75 M Natriumnitritlösung in Wasser
(0,90 ml) zugegossen. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch bei -150C mit vorgekühltem. Essigsäureäthylester
(40 ml) verdünnt und bei -150C mit einer 3# Natriumbicarbonatlösung in der Sole ausgeschüttelt.
Nach kurzem Trocknen mit Natriumsulfat ( wurde die Azidlösung zu einer Lösung von Isoleucylglutaminyl-aeparaginyl-S-Benzylcysteinyl-prolyl-leuqa.-glycinamid
(2,5 g) in Dimethylformamid (80 ml) gegeben.
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Nach zwölfstündigem Stehen bei O0C wurde das Reaktionsgemisch
im Vakuum zur Trockne gedampft, der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure verrieben, abfiltriert
und mit verdünnter Salzsäure und Wasser durchgewaachen. Fach der Kristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid
wurden 2,49 g (80?ί) des Produkts mit Schmelzpunkt 214-2170C
erhalten. Daa Analysenmuster wurde auf dieselbe Weise zweimal umkristallisiert, wobei jedoch keine
Änderungen im Schmelzpunkt ersichtlich waren. Der Analyse nach ist das Produkt ein Hemihydrat.
I1Ur C55H75H11O15S^S H2O (1140,3)
berechnet: 57,95 # C, 6,72 56 H, 13,52 # N,
gefunden: 57,99 # C, 6,81 £ H, 13,47 $ N.
y-Jodbutteraäure-terc. butylester
Zu einer Lösung von V-Jodbuttersäure (48 g) in Essigsäure
terc. butylester (900 ml) wurde 70 °ß>
Überchlorsäure (3,6 ml) beigefügt. Nach dreitägigem Stehen bei Laboratoriumstemperatur
wurde das Reaktionsgemisch mit einer 5 ^-Lösung von Natriumcarbonat und Wasser geschüttelt,
mit Natriumsulfat getrocknet und das terc. Butylacetat im Vakuum im Stickstoffstrom abgedampft.
Das Produkt wurde in Stickstoffatomosphäre destilliert; Ausbeute 32 g (42 56) der Substanz mit Siedepunkt
95 - 100°C/5 ram Hg, n^° 1,4840.
Mr G8H15JO2 (270,1)
berechnet: 35,57 1» C, 5,60 $ H, 46,98 °/o J,
gefunden: 35,47 # C, 5,50 $> H, 46,86 # J,
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Tyrosyl-isoleucyl-glutaminyl-asparaginyl-S- (3-carboxipropyl) cysteinyl-prolyl-leucylglyoinaroid
Das Benzyloxicarbonyl-oetapeptid-Amid (1,71 g)
wurde in flüssigem Ammoniak (150 ml, über Natrium destilliert) gelöst und zu der Lösung in "kleinen
Mengen Wasserstoff zugeführt, bis eine 8 Minuten dauernde Dunkelblaufärbung eintrat. Nach Entfärbung
durch Ammoniumchlorid wurde zum. Reaktionsgeroisch
terc. Butylester der /-Jodbuttersäure (1,14 g) gegeben,
die Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und lyofilisiert. Das Lyofilisat wurde
in Wasser gelöst, das pH wurde mit 1 N Salzsäure auf den Wert 6 bis 6,5 gebracht und das ausgeschiedene
halbstarre Öl mit Wasser verrieben, bis die Substanz kristallin wurde. Nach Abfiltrieren wurden die
Kristalle mit Wasser und Äther ausgewaschen; Ausbeute 0,65 g. Der so erhaltene Rohester wurde in wasserfreier
Trifluoressigsäure gelöst (20 ml) und das
Reaktionsgemisch nach zweistündigem Stehen bei Laboratoriumstemperatur im. Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 10 $6 Äthylalkohol gelöst und über eine Sulfonationsaustauschersäule
(Zerolit 225 im H+-Zyklus) filtriert. Die Ionexsäule wurde mit Wasser bis zu neutralem. pH ausgewaschen
und das Produkt mit 10 °/o Pyridinlösung freigesetzt.
Nach Einengen im Vakuum, und nach Lyofilisierung wurde das Produkt an einer Dowex-Anionenaustauschersäule
1X2 (200 - 400 mesh, Pyridinacetatcyclus)
chromatographiert, wobei die Gradientenelution (1 i> Pyridinlösung - 2 °ß>
Essigsäurelösung) zur Anwendung gelangte. Das Produkt wiirde aus der Kolonne
bei einem pH-Wert von 5,5 eluiert und mittels Lyofilisierung isoliert; Ausbeute 0,14g Das zur
Analyse bestimmte Muster wurde aus einem. Methyl-
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alkohol-Äthergemisch ausgefällt, Schmelzpunkt 145, 1470C
Für O44H69N11O15S . 2H2O (1028,1)
berechnet: 51,41 # C, 7,16 $>
H, 14,99 # Ή, gefunden: 51,48 $>
C, 7,33 1» H, 14,64 % N.
Asp 0,97 Cys (CHg)3CO3H 0,83, GIu 094, GIy 0,80, lie 1,04,
Leu 1,00, Pro 0,86, Tyr 0,91.
Das Produkt ist elektrophoretisch und chromatographisch
homogen.
Lactam des tyrosyl-iBoleuoyl-glutaminyl-asparaginyl-S-(3-carboxlpropyl) oysteinyl-prolyl-leucyl-glycinamids
("Deamino-oarba -oxitooln")
a) Cyclisierung duroh das Woodward-Reagens K
Zu einer Lösung von Aoyolopeptid (54,4 mg) in Dimethylformamid (8 ml), die auf O0C abgekühlt wurde, wurde
unter Rühren N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolin-3'-sulfonat (Woodward-Reagens E) (13,2 mg) zugefügt. Nach zweistündigem Stehen bei O0C wurde das Reaktionsgemisch mit
Dimethylformamid verdünnt (8 ml) und N-Äthylpiperidin
(5,85 mg) zugesetzt. Nach neuntttgigem Rühren bei Laboratoriumstemperatur wurde das Reaktionsgemisoh zur Trockne
abgedampft, der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst und sukzessiv über die Ionenaustauscher Dowex 50,
Amberlit IR-4B und Zerolit 225 filtriert. Aus den Eluaten wurden nach Eindiokung und Lyofilisierung 16,6 mg
des Produktes erhalten, das elektrophoretisch und ohromatographiBoh einheitlich war (negative Ninhydrinreaktion,
positive Paulisehe Reaktion und Platin!jod-Reaktion) und
das naoh dem Analysenwert für Stickstoff 80 $>
peptidiscb.es Material enthält.
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Sie Analyse der Aminosäuren: Asp 1,10, CyS(CCHp)5 COOH)
0,70, GIu 0,90, GIy 1,00, lie 0,95, Leu 1,04, Pro 1,00,
Tyr 0,70.
Biologische Aktivitäten: oxitocinische Aktivität am Uterus
der Ratte in vitro gemessen: 60 Int. Einheiten/mg; vasodepressorische Aktivität: 25 Int. Einheiten/mg;
antidiuretische Aktivität an einer intakten Ratte in Alkoholnarkose gemessen: 1 Int. Einheit/mg.
b) Cyclisierung mittels der Anhydrid-Methode
Zu einer Lösung von Acyclo-peptid (13,1 mg) in Dimethylformamid
(1,5 ml), die auf -150C abgekühlt wurde, wurde der see. Butylester der Chlorameisensäure (1,82 mg)
gegeben. Nach zehnminutigem Stehen bei -150C wurde das
Reaktionsgemisch auf 20C erhitzt, mit Dimethylformamid
verdünnt (2 ml) und mit N-Äthylpiperidin (1,50 mg) neutralisiert.
Nach 24 stündigem Stehen bei Laboratoriumstemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne
eingedampft und der Rückstand, nachdem er im Wasser gelöst wurde, auf dieselbe Weise wie in Absatz a) verarbeitet.
Die Ausbeute betrug 4,5 mg des Produkts, das elektrophoretisch und chromatographisch einheitlich
und nach den Konstanten mit der unter a) hergestellten Substanz identisch war.
U
-Tosylamino- β-Chlorbuttersäure-tero.Butylester
Zu einer Lösung von et -Tosyl-L- oL, Jf-diaminobuttersäure
(5,5 g) in azeotropischer Chlorwasserstoffsäure (100 ml), die auf 800C erhitzt wurde, wurde innerhalb 5 Minuten
Natriumnitrit (40 g) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde naoh Abkühlen auf Laboratoriumstemperatur ausgeäthert,
die Ätherschicht wurde wit einer 5 ί> Überchlorsäurelösung
ausgewaschen, dann mit Wasser und schließlich mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther wurde im
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Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in tero. Butyl-Essigsäureester
(100 ml) gelöst, dann wurde 70 fi Über-, ohloreäure zugefügt und das Reaktionsgemisch 3 Tage
bei Laboratoriumstemperatur stehen gelassen. Nach dem
Durohwasohen mit 5 # Natriumbioarbonatlösung und
Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther
gelöst und bei O0C über Nacht stehen gelassen. Die abge
schiedenen Kristalle des «*~Tosylamino-butyrolacetons
wurden abfiltriert, Schmelzpunkt 136 - 1380C.
Für G11H13NO4S (255,3)
berechnet: 51,75 # C, 5,13 # H, 5,49 #■ N,
gefunden: 51,71 # C, 5,22 # H, 5,48 <?o N.
Die ätherischen Mutterlaugen wurden zur Trockne abgedampft, und der Rüokstand wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert,
0,76 g des Produkts mit Schmelzpunkt 85 bis 900C wurden
gewonnen. Das für die Analyse bestimmte Muster wurde 2 mal umkristallisiert, Schmelzpunkt 81 - 830C.
Für C15H22NO4SCl (347,9)
berechnet: 51,78 $ C, 6,37 $>
H, 4,03 # N, 9,22 <fi S,
10,19 # Cl,
gefunden: 51,76 $ C, 6,56 # H, 4,25 $>
N, 8,94 5* S,
10,39 i» Cl.
01—Tosylamino-
t
-Jodbuttersäure-tero. Eutylester
Der Chlorester (1,Og) wurde durch Erhitzen in Aceton (40 ml) mit Natriumiodid (3,0 g) in den Jodester umgewandelt.
Nach Abfiltrieren des abgeschiedenen Natriumchlorids wurde das Aceton durch Äther ersetzt, die
Ätherlösung wurde auf O0C abgekühlt und das abgeschiedene
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- ίο -
οί. -Tosylaminobutyrolaceton abfiltriert. Der Äther wurde im
Vakuum abgedampft und der Rückstand aus wäßrigem Äthanol kristallisiert; Ausbeute 1,60 g der Substanz mit Schmelzpunkt
89 - 920G.
Für C15H22NO4SJ (439,2)
berechnet: 28,89 Ί» J,
gefunden: 28,64 # J.
gefunden: 28,64 # J.
N-Benzyloxicarbonyl-S-benzyl-octapeptid-Amld wurde mit
Natrium in flüssigem Ammoniak reduziert und in situ mit demoL-Tosylamino-r-Jodbuttersäure-terc. Butylester, wie bei
dem Deamino-carba-oxitocin, alkyliert. Das Rohprodukt wurde mit Triofluoressigsäure hydrolisiert, die Trifluoressigsäure
wurde mit Hilfe von Zerolit 225 beseitigt und das Produkt an einer Dowex 1 X 2-Säule unter Anwendung
der Gradientenelution chromographiert. Das erhaltene
Produkt (ehromatographisch und elektrophoretisch homogen)
wurde mit Hilfe des Woodwardschen Reagens K in Dimethylformamidlösung
analog dem. Deamino-Analogen cyclisiert.
PUr 051H74N12O14S2 . 4H2O (1216,4)
berechnet: 50,37 i> C, 6,79 °ß>
H, 13,82 $> N, gefunden: 50,60 $>
C, 6,47 i> H, 13,91 % N.
Durch Reduktion mit Natrium, in flüssigem Ammoniak wurde
ein Produkt erhalten, das oxitocinische, vasopressinische
und antidiuretische Aktivität aufwies.
£-Methyl- eL -aminosuberathydrochlorid
Einer Suspension von oC-Amlnosuberinsäure (2,85 g)
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-H- U93560
(FarkalioTa H., Rudinger J.: Coll~GzechoeloT.Chem.ComiD.un.
30, 3117 (1965) ) in Methanol (45 ml) wurde eine Lösung
Ton 5 H Chlorwasserstoffsäure in Methanol (9 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 30 min bei Zimmertemperatur gehalten, dann unter Termindertem Druck zur
Trockne eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen, die Lösung erneut zur Irookne unter Termindertem Druck
eingedampft und der Vorgang noch einmal wiederholt. Der Rückstand wurde in Methanol (15 ml) aufgenommen, das
Hydroohlorid mit Äther (50 ml) ausgefällt und 2,3 g (64 ?6) elektrophoretisch homogenes Material mit einem
Schmelzpunkt τοη 222 - 2300C gewonnen. Für die Analyse
wurde eine Probe in Methanol-Äther umkristallisiert; Schmelzpunkt 225 - 2350C.
Für C9H18ClHO4 (239,7)
berechnet: 45,09 Ί» C, 7,57 ί>
H, 5,84 # N, gefunden: 45,27 Ί» C, 7,67 # H, 5,91 + N.
Dioyclohexylaminsalz des £-Methyl-benzyloxyoarbony1- ■oL -aminosuberats. ά
£-Methyl-ot-aminosuberathydroohlorid (1,03 g) in Wasser
wurde mit Benzylchloroformiat (0,8 ml) und 5#iger NaHCO,-LÖBung (30 ml) 1 1/2 Stunden geschüttelt und während
dieser Zeit 1N NaOH (20 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde
mit Äther gewaschen, angesäuert und das Produkt mit Äthylaoetat extrahiert; der Extrakt wurde mit Wasser
gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Äther gelöst, Dioyolohexylamin
(0,45 ml) zugesetzt und die Misohung mit Petroläther extrahiert. Das duroh Abkühlen auf O0O abgeschiedene
kristalline Salz wurde am Filter gesamm/elt und mit
Äther gewaschen; Ausbeute 1,14 (54 #), Schmelzpunkt 120 - 1230C
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°28H46N2°6 (506,7)
berechnet: 66,37 # 0, 9,15 1>
H, 5,53 i» F, gefunden: 66,50 # C, 8,84 # H, 5,46 # H.
Benzyl oxy carbonyl- °<—aminosuberyl-prolyl-leucyl-glycinamid
£-methylester
Das Dioyclohexylaminsalz des ß-Methylbenzyloxycarbonyl-eL-suberats
(0,51 g) in 5O?6igem wäßrigen Methanol wurde mit
einem Überschuß von stark saurem. Kationaustauscher, z. B.
Zerolit 225 (säureform), geschüttelt, das Harz abfiltriert,
die Lösung unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Benzol azeotropisch getrocknet. Er wurde dann
in Dimethylformamid (3 ml) zusammen mit Prolyl-leucylglycinamid (0,32 g) gelöst und Dicyclohexylcarbodiimid
(0,23 g) in Acetonitril (5 ml) zugesetzt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während 24 Stunden wurde die
Lösung mit Äthylacetat verdünnt, filtriert und das Filtrat zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde noch einmal
in Äthylacetat aufgenommen, die Lösung filtriert und mit
1 N HCl, Wasser, 0,5N NaHCO, und Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in
ein amorphes Pulver (0,55 g) durch Zerreiben unter Äther verwandelt; die Elektrophorese nach der Behandlung mit
Bromwasserstoff in Essigsäure zeigte, daß das Produkt vollkommen homogen war.
Benzyloxyoarbonyltyrosyl-iBoleucyl-ftlutaminyl-asparafcinylel-aroino-Buberyl-prolyl-leucyl-glvcinamid- £-methylester.
Benzyloxycarbonyl-ci -aminosuberyl-prolyl-leucyl-glycinamidk-methylester
(0,55 g), das gemäß dem vorhergehenden Beispiel erhalten wurde, wurde in Essigsäure (1 ml) aufgelöst
und mit 35%igem Bromwasserstoff in Essigsäure (3 ml) be-
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handelt. Die Lösung wurde 10 min bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann mit Äther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert,
mit Äther gewaschen und im Vakuumexsikkator über NaOH getrocknet.
Benzyloxyoarbonyltyrosyl-isoleucyl-glutaminyl-asparaginhydrazid
(0,38g) (K.Jo¥t, Coll.Czechöslov.Chem.Commun.,
im Druck) in Dimethylformamid (H ml), enthaltend 4,5N
Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran (0,55 ml), wurde bei -300C mit Butylnitrit (0,062 ml) behandelt und bei derselben
Temperatur 4 min länger gehalten. Eine Lösung des Tetrapeptidhydrobormids, wie oben bereitet, in
Dimethylformamid (4 ml) wurde zugesetzt und dann folgte N-Äthyl-piperidin (0,45 ml); das Reaktionsgemisch wurde
bei O0C für 12 Stunden beiseite gestellt und dann unter
vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 1N HCl zerrieben, abfiltriert und am Filter mit mehr
1N HCl und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt (0,52 g) (Schmelzpunkt 215 - 2180C) wurde mit heißer 0,5N NaHCO5-Lösung
extrahiert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,47 g (82 #); Schmelzpunkt 218 - 2200C.
Für C54H80N11°16 <1139,2)
berechnet: 56,94 5* C, 7,08 $>
H, 13,55 1> N, gefunden: 57,13 t C, 7,08 ?6 H, 13,93 # N.
Tyrosyl-isoleuoyl-glutaminvl-asparaginyl-
d
-aminosuberylprolvl-leucyl-glToinamid.
Das Benzyloxyoarbonyloctapeptidesteramid (0,25 g), das
gemäß dem Vorhergehenden hergestellt war, wurde in Dimethylformamid (12,5 ml) und Wasser (7,5 ml) mit 10 #
palladizierter Aktivkohle (0,25 g) in einem Strom von Wasserstoff so lange geschüttelt, bis kein Kohlendioxyd
mehr entwickelt wurde. Die filtrierte Lösung
wurde bis zur Trockne unter vermindertem Druck einge-
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Γ - 14 -
dampft, der Rückstand mit heißem Methanol zerrieben, die Suspension mit Äther verdünnt, auf O0O abgekühlt
und das Produkt mit Äther gewaschen; Ausbeute 0,17 g (77 #). Die Anwesenheit der erwarteten Aminosäure wurde
nach Säurehydrolyse durch Chromatographie und Elektrophorese nachgewiesen. Das Material wurde in 50#igem
Methanol (9 ml) gelöst, mit 1N NaOH (1,2 ml) behandelt, auf 2 Stunden bei Zimmertemperatur beiseitegestellt
und dann über eine Säule von schwach saurem Kationj austauscher, ζ. B. Amberlite DRC-50 (Ammoniumsalz),
: filtriert. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen, die vereinigten Eluate zur Trockne eingedampft und der
Rückstand mit Äther gewaschen. Das Produkt (0,16 g) wurde auf einer Säule von stark basischem Anionaus-"
tauscher, ζ. B. Dowex 1 χ 2 (200 - 400 Maschen) (Acetat), zuerst mit 1#igem Pyridin ins Gleichgewicht
gebracht und dann mittels Gradientenelution mit 1#igem Pyridin-2#iger Essigsäure chromatographiert;
das gesuchte Peptid wurde bei pH 5,4 eluiert. Ausbeute: 0,107 g (50$ Benzyloxycarbonylester), Aminosäureanalyse:
Asp 0,93, GIu 0,98, Pro 1,11, GIy 1,0, He +■ Asub
2,01, Leu 1,00, Tyr 0,69.
Lactam des Tyrosyl-isoleucyl-glutatpinyl-asparaginyl-cl·-
amino-auberyl-prolyl-leucyl-glvcinamidB
(Deaminodicarba-oxytocin).
Das Octapeptidderivat (16,8 mg), hergestellt gemäß dem.
j Vorhergehenden, in Dimethylformamid (2 ml) wurde bei
j -150C mit 2-Butylchloroforroiat (2,35 mg) behandelt.
Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 15 min gerührt, innerhalb 5 min auf +20C anwärmen gelassen und nach
weiteren 5 min mit Dimethyl-formamid (2,5 ml) verdünnt
und mit ff-Äthylpiperidin (1,94 mg) behandelt. Das
Reaktionsgemisch wurde bei +-20C während 30 min und
bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt, und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
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Der Rückstand wurde im Wasser (20 ml) gelöst und die
Lösung über eine Säule von stark saurem Kationaustauscher,
z. B. Dowex 50 χ 4, und über eine Säule von schwach basischem Anionaustausoher, z. B. Amberlite IR-4B,
filtriert, die Säule mit Wasser (100 ml) gewaschen, die vereinigten Eluate auf eine kleine Menge eingedampft
und im gefrorenen Zustand getrocknet. Das Produkt (1,7 mg) war gemäß den Kriterien der Elektrophorese und Chromatographie in verschiedenen Systemen homogen; das Minhydrin-Hegativ
wurde mit der Chlor-Stärke-Jod-Technik gefärbt. Aminosäure-Zusammensetzung: Asp 1,00, GIu 1,01, Pro 1,21,
0,99, He + Asub 1,97, Leu 1,00, Tyr 0,47.
Die biologische Aktivität wurde mit Hilfe der pharmakologischen Standardtechnik ausgeprobt und betrug 9 Int.
Einheiten/mg am Rattenuterus in vitro und in situ, 3 Int. Einheiten/mg beim Milchsekretionsdruck des laktierenden
Meerschweinchens, 10 Int. Einheiten/mg beim Blutdruck des Huhns und 0,3 Int. Einheiten/mg bei der antidiuretischen
Probe von Ratten.
Beispiel 4
Alanyl-glyoinäthylesterhydrochlorid
Benzyloxycarbonylalanyl-glycinäthylester (t*4 g) in
Äthanol (100 ml) enthaltend Chlorwasserstoff (5 ml) wurde mit 10 ^ palladisierter Aktivkohle (2,0 g) in
einem Strom von Wasserstoff hydriert, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhörte. Der Katalysator
wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 9,5 g (90 $>) Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von
155 - 1560C. Ein, Muster für die Analyse wurde aus
Isoßropylalkohol-Äther umkristallisiert; Schmelzpunkt
1550C
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PUr C7H15ClN2O3 (210,5)
berechnet: 39,91 $ C, 7,18 j>
H, 13,30 gefunden: 40,02 Ji C, 7,28 # H, 13,24
N, N.
Q-Ni trophenylsulphenyl-S-Benzyloys te inyl-alanylglycIn-äthyle s ter.
o-Nitrophenylsulphenyl-S-benzylcystein-dicyclohexylaminsalz
(7,8 g) und Alanyl-glycinäthylesterhydrochlorid (2,85 g) in Chloroform (105 ml) wurden bei -300C mit
Dicyolohexyl-carbodiimid (3,2 g) behandelt. Das Reaktionsgemisoh
wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden stehengelassen, dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand
mit Äthylaoetat aufgenommen, die Lösung mit
0,5N H2SOi, Wasser, 0,5N NaHCO, und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von
Äther und Petroläther zerrieben und filtriert. Das Produkt (6,5 g, Schmelzpunkt 165 - 1670C) wurde aus
wäßrigem Aceton umkristallisiert und ergab 5,8 g (82 f>)
reines Tripeptidderivat mit einem Schmelzpunkt von 167 - 169°C.
(520,6)
berechnet: 53,06 ?6 C, 5,42 $ H, 10,77 1>
N, gefunden: 53,44 $> C, 5,80 96 H, 11,10 $ N.
o-Nitrophenylsulphenyl-S-benzyloysteinyl-alanylglycin.
a) Herstellung durch Verseifung des Äthylesters:
o-Hltrophenylsulphenyl-S-benzylcysteinyl-alanyl-glycin
äthyl-eeter (3,75 g) in Dimethylformamid (180 ml) und
Wasser (150 ml) wurde bei Zimmertemperatur mit 2N NaOH
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-π. H9356Q
(6,75 ml) während 1 Stunde stehengelassen. Die Mischung
wurde mit Wasser (600 ml) verdünnt, über Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit 1N H2SO. angesäuert. Das
Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewasohen: Ausbeute 3,2 g (90 #), Schmelzpunkt 164 - 1670C Eine
Mischung mit dem unter b) hergestellten Produkt zeigte
keine Schmelzpunktdepression.
b) aus dem Tripeptid:
S-Benzylcysteinyl-alanyl-glycin (1,0 g) in Dioxan (6,5 ml)
und 2N NaOH (3,9 ml) wurde mit o-Nitrophenylsulphenylchlorid
(0,64), das in mehreren Portionen zugesetzt wurde, geschüttelt. Die Mischung wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt,
filtriert, das Piltrat und die Waschwässer mit 1N H2SO4 bei O0C angesäuert, das Produkt filtriert und
mit Wasser gewaschen; Ausbeute 0,51 g, Schmelzpunkt 154 - 1570C Die Umkristallisation aus wäßrigem Aceton
ergab 0,43 g (29 $>) Produkt mit einem Schmelzpunkt von
168 - 1690C; für die Analyse wurde ein Probe noch einmal
mit dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert; Schmelzpunkt 171 - 1720C.
Für C21H24N4O6S2 . \ H2O (492,6)
berechnet: 50,30 <fo C, 5,02 # H, 11,20 % N,
gefunden: 49,88 # C, 5,04 # H, 11,10 <f>
N.
S-Benzyloysteinyl-alanyl-glycin.
Benzyloxyoarbonyl-S-benzylcysteinyl-alanyl-glycinäthylester
(0,50 g) in Essigsäure (3 ml) wurde mit 35#igem Bromwasserstoff in Essigsäure (3 ml) bei Zimmertemperatur
für 45 min beiseitegestellt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand
mit Äther zerrieben, mit Wasser aufgenommen und mit 1If NaOH (4 ml) behandelt. Die Lösung wurde 4 Stunden
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bei Zimmertemperatur stehengelassen, über eine Säule
von stark saurem Kationaustauscher, z. B. Zerolit 225 (Säureform), filtriert, die Säule mit Wasser gewaschen
und das Peptid mit 3#igem wäßrigen Ammoniak eluiert.
Das ammoniakalische Eluat wurde unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand aus wäßrigem Isopropylalkohol umkristallisiert; Ausbeute 0,31 g
(91 $>) freies Peptid mit einem Schmelzpunkt vcn 186 187°C.
Pur die Analyse wurde ein Muster aus wäßrigem Isopropylalkohol umkristallisiert; Schmelzpunkt 190 1930C.
Für C15H21N5O4S (339,5)
berechnet: 53,08 $> C, 6,24 1>
H, 12,38 $> N, gefunden: 53,68 96 C, 6,50 % H, 11,99 £ N.
Benzyloxycarbonyl-S-benzylcysteinyl-alanyl-glyoinäthylester.
Benzyloxycarbonyl-S-benzylcystein (15,42 g) in Chloroform
(60 ml) enthaltend N-Äthylpiperidin (6,18 ml) wurden bei -20C mit see. Butylchloroformiat (5,88 ml)
unter Rühren behandelt und nach 5 min mit Alanyl-glycinäthylester, der von Hydrochlorid (9,48 g) in Chloroform
(90 ml) in situ durch Addition von N-Äthylpiperidin (6,18 ml) in Freiheit gesetzt war. Das Reaktionsgemisch
wurde bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft,
der Rückstand nacheinander mit 1N HCl, Wasser, 0,5N NaHCO5 und Wasser zerrieben und aus wäßrigem
Äthanol kristallisieren gelassen; Ausbeute 17,0 g (75 t) Tripeptidderivat, Schmelzpunkt 155 - 1580C.
Für C25H51N5O6S (501,6)
berechnet: 59,87 # C, 6,23 # H, 8,38 JiN,
gefunden: 59,77 1> C, 6,48 $ H, 8,49 # N.
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p-Nitrophenylaulphenyl-S-benzyloyBteinyl-alanyl-glycylvalln-p-nitrophenyleatar.
o-Ni trophenylsulphenyl-S-benzyloysteinyl-alanyl-glycin
(1,08 g) in Dimethylformamid (21 ml), enthaltend N-Äthylpiperidin (0,30 ml), wurde bei -20C mit see. Butylohloroformiat (0,285 nil) gerührt und nach 5 min Valin-p-nitrophenyleater, der aus dem Hydrobromid (0,69 g) freigemacht
war, in Dimethylformamid in situ unter Zusatz von F-Äthylpiperidin (0,30 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde eine
Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, auf -250O gekühlt und mit Wasser (500 ml) verdünnt. Das Produkt wurde
filtriert, mit Wasser gewasohen, in ithylacetat aufgenommen, die Lösung mit 0,2N H2SO,, Wasser, 0,5IT ITaHCO,
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trookne abgedampft. Der Rückstand wurde mit Äther
zerrieben, filtriert, mit Äther und Petroläther gewaschen
und ergab 1,15 g Material mit einem unscharfen Schmelzpunkt von HO - 1600C (heiße Phase). Ein Muster für die Analyse
wurde aus wäßrigem Aoeton umkristallisiert und ergab keinen Unterschied im Verhalten des Schmelzpunktes.
Nach der Säurehydrolyse wurden alle erwarteten Aminosäuren durch Chromatographie Identifiziert.
berechnet: 53,92 * 0, 5,09 * H, 11,79 Ϊ N,
gefunden: 53,34 Jt 0, 4,76 * H, 11,61 % V.
o-HitrophenylBttlphenyl-S-benzyloysteinyl-alanyl-glyoyl-VaIyI-If*1-benzyloxyoarbopyloya ta thlonin- <t» -methylester.
N^--Benzyloxyoarbonyloyatathionin-oC-methyleater (0,50 g)
und ■ b-lfitrophenylsulphenyl-S-benzyloyeteinyl-alanylglycyl-valin-p-nitropihenyleeter (0,96 g) in Dimethylformamid (15 ml), enthaltend N-Ithylpiperidin (0,152 g),
wurden bei Zimmertemperatur 70 Stunden beiseitegestellt.
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-ZU-
Die Lösung wurde mit 1N H2SO. angesäuert, mit Wasser
verdünnt, das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropylalkohol-Äther-Petroläther umkristalli«
eiert; Ausbeute 0,95 g (75 #) Pentapeptidderivat,
Schmelzpunkt 101 - 1030C (kapillar). Die Chromatographie
zeigte naoh Säurehydrolyse die Anwesenheit von allen
erwarteten Aminosäuren.
C42H53N7O11S4 (944,1)
berechnet: 53,43 1» C, 5,66 # H, 10,39 i» N,
gefunden: 53,37 # C, 5,78 # H, 10,37 1>
N.
o-NitΓOphenylsulphenyl-S-benzyloysteinyl--alanyl-glycyl
»benzyloxyoarbonyloystathionln-o^, -hydrazid.
Der im Vorhergehenden erhaltene Ester (0,10 g) wurde
in Methanol (2 ml) mit 61#igem Hydrazin (0,05 ml) bei Zimmertemperatur für 48 Stunden beiseitegestellt.
Die Lösung wurde mit Methanol (5 ml) -verdünnt, mit
1N H2SO4 angesäuert und auf O0C abgekühlt. Das Produkt
wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert; Ausbeute 0,054 g Hydrazid,
Schmelzpunkt 163 - 165°C.
Für C41H53N9O10S4 . H2O (962,1)
berechnet: 51,18 # C, 5,76 # H, 13,10 $ N,
gefunden: 51,15 t C, 5,82 # H, 12,93 $ N.
S-Bengyloyetelnyl-alanyl-glycyl-valyl-N -benzyloxyoarbonyl-oys tathionin- oLf -Iac tarn.
Das geschützte Hydrazid (43 mg),wie es im vorhergehenden
Beispiel erhalten wurde, wurde in Dimethylformamid (0,4 ml) mit 0,6N Chlorwasserstoff in Äther (0,2 ml) behandelt,
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Nach 2 min wurde das Produkt durch Verdünnung mit Äther
niedergeschlagen, mit Äther verrieben und filtriert. Bas
elektrophoretisch homogene Produkt (21 mg) In 0,5N HGl (0,57 ml) und Tetrahydrofuran (0,25 ml) wurde bei O0O
mit Natriumnitrit (1,32 mg) Im Wasser (0,2 ml) behandelt.
Die Mischung wurde bei O0C 15 min gerührt, in eiskaltes
Wasser (100 ml) gesohüttet, die Lösung mit 1Obigem Natriumkarbonat bei 0°0 4 Stunden und bei Zimmertemperatur
weitere 16 Stunden gerührt, dann über eine Säule von stark saurem Kationaustausoher, z. B. Zerolit 225 (Säureform),
filtriert. Die Säule wurde mit Wasser und dann mit 80#igem Methanol gewaschen, das methanolische Eluat
auf ein kleines Volumen eingedampft und im gefrorenen Zustand getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,6 mg elektrophoretisch
homogenes Produkt, dae mit Ninhydrin negativ, aber positiv mit dem Platinchloridreagens auf Schwefel
und mit dem Chlor-Stärke-Jodreagens war.
Das Säurehydrolysat enthielt alle erwarteten Aminosäuren
in den richtigen Proportionen.
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Claims (2)
1. Cycliechee Peptid, gekennzeichnet durch die allgemeine
Formal
R1-CH-CO-A-B-C-D-CH-CO-R9
I L
wobei A, B, C und D L-ot-Aminosäurereste, R1 ein Wasser-
! stoff atom oder eine Aminogruppe, und zwar eine freie
! oder durch eine schützende Gruppe - wie z. B. eine Benzyloxicarbonyl-, tero. Butyloxicarbonyl-, o-Nitrophenylsulfenyl-,
Tosyl-, Formylgruppe, einen L-oC-Amino-
\ säure- oder Peptidkettenrest mit 2 bis 6 L-oC-Aminosäuren
oder durch Einführung von schützenden Gruppen modifizierten L-o£-Aminosäurereste - substituierte
Aminogruppe, R2 eine Hydroxil- oder Aminogruppe, und
zwar eine freie oder den Bestandteil eines L-oc-Aminosäurerestes
oder einer Peptidkette bildende Aminogruppe oder irgendeine dieser Gruppen, die durch eine schützende
Gruppe modifiziert ist, und X die Gruppe CHgS, CH2OH2,
CH2NH, CH2O, NHNH oder CONH bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung des Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht cyclische Peptide
oder deren Derivate, die die Gruppe X enthalten, mit r Reagenzien eingewirkt wird, die eine Peptidbindung
bilden, wie z. B« mit Dioyclohexylcarbodiimid, Chlorameisensäure,
see. Butylester, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat
usw.
909809/0564
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