Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren, das eine selektive Abtrennung der Halogene aus einem Pyrimidylring ohne gleichzeitige Entfernung der Halogene aus dem Phenylring einer Verbindung der allgemeinen Formel
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ermöglicht, in welcher Formel
Q Chlor oder Fluor bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und mindestens einer der Reste X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, während die anderen Reste X für Wasserstoff stehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) mit Raney Nickel als Katalysator in Methanol, Äthanol oder Äthylacetat als Lösungsmittel in Gegenwart von Hydrazin, C1-C4-Alkylamin, Di-(C1-C4-alkyl)-amin, Tri-(C1-C4-alkyl)-amin, Pyridin, Natriumacetat oder Kaliumacetat als Halogenwasserstoffakzeptor mit Wasserstoff unter Bildung einer Verbindung der Formel
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in Berührung gebracht wird.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein verbessertes Verfahren zur alleinigen Enthalogenierung des Pyrimidylringes von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zu Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (II), die sich als Fungizide in der Landwirtschaft eignen.
Die Erfindung zielt darauf ab, Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in guten Ausbeuten zur Verfügung zu stellen, die eine Reinheit von 95% und darüber aufweisen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können insbesondere die folgenden Verbindungen selektiv enthalogeniert werden: 2,4-Dichlor-5-(2,4-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin 4,6-Dichlor-5-(2,4-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin 2,4-Dichlor-5-(4,4'-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin 2,4-Dichlor-5- (2,2' -dichlorbenzhydryl)-pyrimidin 4,6-Dichlor-5-(4,4'-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin 2,4-Dichlor-5-(2,4-difluorbenzhydryl)-pyrimidin 4,6-Dichlor-5-(2,2'-difluorbenzhydryl)-pyrimidin
Zur Durchführung der erfindungsgemässen verbesserten Enthalogenierungsreaktion wird im allgemeinen das Halogenwasserstoff-Säureadditionssalz des a-Halogenphenyl-a-phenyl 5- (halogenpyrimidyl)-methans in einem geeigneten Lösungsmittel zusammen mit einem Halogenwasserstoffakzeptor und einer erforderlichen Menge an Raney-Nickel-Katalysator gelöst bzw.
suspendiert und bei Raumtemperatur genügend lange einem Wasserstoffdruck ausgesetzt, um die selektive Enthalogenierung zu bewirken.
Es wurde festgestellt, dass das bei der Reaktion Anwendung findende Lösungsmittel von Bedeutung ist, d. h. dass ein polares Lösungsmittel geeignet erscheint, als Hilfsmittel zur Regelung des Ausmasses der Enthalogenierung zu wirken.
So werden Äthylacetat, Äthanol und Methanol, von denen Methanol sich am besten bewährt hat, im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt.
Als geeignete Halogenwasserstoffakzeptoren werden C1-C4-Alkylamin, Di-(C1-C4-alkyl)-amin, Tri-(C1-C4- alkyl)-amin, Hydrazin, Pyridin, Kaliumacetat und Natriumacetat erwähnt, wobei Triäthylamin sich am besten bewährt hat. Der Halogenwasserstoffakzeptor sollte in einer zumindest stöchiometrischen Menge, bezogen auf die berechnete Menge an Halogenwasserstoff, die bei der Reaktion freigesetzt wird, zuzüglich 5 bis 10% Überschuss vorliegen.
Als Katalysator kommt im erfindungsgemässen Verfahren ein solcher in Frage, der unter den Reaktionsbedingungen eine genügende Reaktivität zur Abtrennung von Halogenen aus dem Pyrimidylring, nicht aber aus dem Phenylring von Verbindungen der Formel (I), aufweist. Es wurde gefunden, dass Raney-Nickel-Katalysatoren hierfür am besten geeignet sind und im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden.
Handelsübliches Raney-Nickel ist als wässrige Suspension mit hohem pH-Wert erhältlich. Dem Fachmann ist es geläufig, dass ein solches Produkt in einer üblichen Vorgangsweise einem Waschprozess unterworfen wird, beispielsweise mit Methanol oder Äthanol zur Entfernung von Wasser und zur Herabsetzung der Basizität. Für die Verwendung im erfindungsgemässen Verfahren wird handelsübliches Raney-Nickel daher sorgfältig mit Äthanol vor seinem Einsatz gewaschen. In diesem Fall bedeutet Waschen ein Rühren mit Äthanol, Stehenlassen während einer Stunde, Dekantieren des überstehenden Lösungsmittels, Zugabe von frischem Äthanol und Wiederholen des Rührens. Diese Vorgangsweise wird im Verlaufe einiger Arbeitstage stündlich wiederholt und das gewaschene Raney-Nickel wird dann in Äthanol oder Methanol gelagert.
Ein solcher Katalysator ist sodann zur Verwendung im erfindungsgemässen Verfahren geeignet.
Die für die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens erforderliche Katalysatormenge ist so lange nicht kritisch, als sie in einem Überschuss von mindestens 5 bis 10% oder gegebenenfalls auch geringfügig mehr gegenüber dem Gewicht der zu enthalogenierenden Substanz vorliegt. Selbst bei einem Katalysatorüberschuss von 100 Gew. % oder mehr gegenüber dem Gewicht der zu enthalogenierenden Verbindung kann das Verfahren ausgeführt werden, und ein solcher Überschuss erweist sich in keiner Weise nachteilig, bloss die Gesamtkosten der Materialien werden steigen.
Die Umsetzung wird zweckmässig in einer Niederdruck Hydriervorrichtung ausgeführt, beispielsweise in einem Paar Apparat, bei Wasserstoffdrücken von etwa einer Atmosphäre bis zu etwa 7 kg/cm2 Druck. Höhere Drücke führen eher zu einer vollständigen Enthalogenierung und/oder zu einer Zerstörung des Pyrimidinringes statt zur gewünschten selektiven Enthalogenierung gemäss der Erfindung.
Die Umsetzung wird vorteilhaft bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu etwa 60 C ausgeführt. Temperaturen über 60 C führen eher zu einer Gesamtenthalogenierung statt zur selektiven Enthalogenierung im Pyrimidinring allein.
Bei Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 18 Stunden werden zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wobei Reaktionszeiten von etwa 5 bis 6 Stunden bevorzugt werden. Das Fortschreiten der Reaktion kann in einfacher Weise durch Beobachten der Änderung des Wasserstoffdruckes verfolgt wer den, welcher Druck am Manometer der Hydriervorrichtung angezeigt wird.
Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator gewöhnlich abfiltriert, mit weiterem Lösungsmittel gewaschen und das Produkt wird aus dem Filtrat nach bekannten Methoden isoliert.
Die Verbindungen, die enthalogeniert werden sollen und durch die oben stehende allgemeine Formel (I) bezeichnet sind, können auf einfache Weise hergestellt werden:
So führt die Umsetzung eines Pyrimidinons oder Uracil mit einem entsprechend durch Q substituierten Diphenylmethan in Eisessig in Gegenwart von Bortrifluoridätherat als Katalysator und anschliessende Bromierung mit POBr3 bzw.
Chlorierung mit POCl3 zu Verbindungen der Formel (I), in der X Brom oder Chlor in den 2- und 4-Stellungen des Py rimidinringes bedeuten.
Verbindungen der Formel (I), in denen X Brom oder Chlor in 4- und 6-Stellung des Pyrimidinringes bedeuten, können durch Umsetzung eines entsprechend durch Q substituierten Diphenylmethanols mit einem Malonsäureester, nachfolgender Kondensation mit Formamidin und Behandlung mit POBr3 bzw. POCl3 erhalten werden.
Verbindungen der Formel (I), in denen X Brom oder Chlor in der 2,4,6-Stellung des Pyrimidinringes bedeutet, können leicht in der vorstehend angegebenen Weise über den Malonsäureester mit anschliessender Kondensation des Malonsäureesters mit Harnstoff und Behandlung des 2,4,6 Pyrimidintrions mit POBr3 bzw. POCl3 erhalten werden.
Die Herstellung von solchen a-Halogenphenyl-a-phenyl-5 (halogenpyrimidyl)-methan-Verbindungen, die als Zwischenprodukte im erfindungsgemässen Verfahren Anwendung finden, wird nachstehend näher ausgeführt:
Eine Herstellungsmethode beruht auf der Umsetzung von beispielsweise 2,4-Dichlorbenzhydrol mit Uracil in Eisessig in Gegenwart von BF3. Diese Reaktion führt zu 2,4-Dihydroxy 5-(2,4-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin. Die Behandlung mit überschüssigem Phosphoroxychlorid ergibt das 2,4-Dichlor-5 (2,4-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin.
Nach einer anderen Herstellungsmethode wird 2,4-Dichlorbenzhydrol mit Malonsäureamid in Gegenwart von Säure und Bortrifluorid zu 2,4-Dichlorbenzhydryl-malonsäureamid umgesetzt, das seinerseits mit Formamid in Gegenwart von Dimethylsulfoxid und einer Base zu 4,6-Dihydroxy5-(2,4-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin reagieren gelassen wird.
Diese Dihydroxyverbindung wird mit überschüssigem Phosphoroxychlorid zu 4,6-Dichlor-5-(2,4-dichlorbenzhydryl)pyrimidin umgesetzt.
Die Synthesen der zu enthalogenierenden Verbindungen werden in den nachstehenden Herstellungsvorschriften näher veranschaulicht.
Vorschrift 1
Herstellung von 2,4-Dichlor-(2,4-dichlorbenzhydryl)- pyrimidin
1. Stufe: Einem Gemisch aus 84 g (0,75 Mol) Uracil und
250 ml Eisessig sowie 37,5 g Bortrifluorid wurden 189,7 g (0,75 Mol) 2,4-Dichlorbenzhydrol zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang am Rückfluss gekocht, wonach wei tere 50 ml Eisessig zugesetzt wurden. Nach 2 Stunden langem
Rückflusskochen wurden weitere 10 g Bortrifluorid zugefügt.
Nach 3 Stunden langem Rückflusskochen wurden 25 ml Essig säure und 10 g des Benzhydrols zugesetzt. Nach weiteren 5
Stunden wurden 10 g des Benzhydrols, 25 ml Essigsäure und
10 g Bortrifluorid zugefügt. Nach 7 Stunden wurde das Rück flusskochen abgebrochen, das Reaktionsgemisch wurde fil triert, das Filtrat auf Eis gegossen und gerührt. Das dabei aus geschiedene feste Material wurde abfiltriert, zweimal mit Äther gewaschen und gewogen. Die Ausbeute betrug 170,4 g (65 % d. Th.). Dieses Produkt wurde als 2,4-Dihydroxy-5 (2,4-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin, Fp. 302-306 C, identifiziert.
2. Stufe: Zu einem Gemisch aus 400 g Phosphoroxychlorid und 10 g Dimethylformamid wurden 70 g der in vorstehender Weise hergestellten Verbindung 2,4-Dihydroxy-5-(2,4-di chlorbenzhydryl) -pyrimidin sowie 10 g Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde durch Destillation abgetrennt, und das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren auf Eis aufgegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt und mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel wurde abfiltriert, und die Ätherlösung wurde konzentriert.
Das dabei erhaltene feste Material wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergab einen Feststoff mit einem Fp. von etwa 114 bis 115 C in einer Ausbeute von 38,7 g. Dieses Material wurde als 2,4-Dichlor-5 (2,4-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin identifiziert.
Vorschrift 2
Herstellung von 4,6-Dichlor-5-(2,4-dichlorbenzhydryl) pyrimidin
1. Stufe: Ein Gemisch aus 5,1 g (0,05 Mol) Malonsäureamid, 20 ml 98-100%iger Ameisensäure, 12,7 g (0,05 Mol) 2,4-Dichlorbenzhydrol und 5 g Bortrifluorid wurde bereitet und etwa 10 bis 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, die dabei ausgeschiedenen Feststoffanteile wurden abfiltriert und mit Wasser und anschliessend mit Äther gewaschen. Das Produkt wurde durch Elementaranalyse und Kernresonanzspektren als das gewünschte 2 ,4-Dichlorbenzhydrylmalonsäureamid identifiziert, das einen Fp. von 279-283" C aufweist. Die Ausbeute betrug 9,4 g (55,6% d. Th.). Dieses Produkt konnte ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt werden.
2. Stufe: Ein Gemisch aus 16,9 g (0,05 Mol) des in vorstehender Weise hergestellten 2,4-Dichlorbenzhydrylmalonsäureamids, 60 ml Formamid, 60 ml Dimethylsulfoxid und 6,0 g Natriummethoxid wurde auf 125 C erhitzt. Nach einstündigem Erhitzen auf 125" C wurde 1 g Natriummethoxid dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Diese Zugabe von jeweils 1 g Natriummethoxid wurde stündlich wiederholt, bis insgesamt
8 g Natriummethoxid zugegeben worden waren. Das Erhitzen wurde weitere 7 Stunden fortgesetzt, so dass insgesamt 15 Stunden lang erhitzt wurde. Das Reaktionsprodukt wurde in Wasser gegossen und der kleine Anteil an unlöslichem Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das dabei ausgefallene feste Material wurde abfiltriert und mit Wasser und anschliessend mit Äther gewaschen.
Danach wurde es im Vakuum getrocknet. Dieser Feststoff hatte einen Fp. von 285 bis 288 C.
Er wurde durch Elementaranalyse und Kernresonanzspektrum als 4,6-Dihydroxy-5-(2,4-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin identifiziert.
3. Stufe: Ein Gemisch aus 10,0 g (28,8 mMol) 4,6-Dihydroxy-5-(2,4-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin und 90 ml Phosphoroxychlorid wurde in einem 250-ml-Rundkolben über Nacht am Rückfluss gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde durch Destillation abgetrennt und das Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch aus Eis und Chloroform aufgegossen. Das Gemisch wurde mit festem Natriumcarbonat bis zu einem pH-Wert von 8 basisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, vom Trockenmittel abgetrennt und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampft, das beim Anreiben kristallisierte und bei Zugabe von Pentan ein blassgelbes Pulver ergab. Der blassgelbe Feststoff wurde abfiltriert und gewogen (Ausbeute 8,8 g).
Der Feststoff wurde aus Isopropylalkohol zu einem kristallinen Produkt mit einem Fp.
von etwa 138 bis 139 C umkristallisiert. Dieser Feststoff wurde als 4,6-Dichlor-5-(2,4-dichlorbenzhydryl)-pyrimidin identifiziert. Die Ausbeute betrug 70% d. Th.
Das verbesserte erfindungsgemässe Enthalogenierungsverfahren wird in den folgenden Beispielen näher veranschaulicht.
Beispiel 1
Herstellung von a-(2,4-Dichlorphenyl)-a-phenyl-5 pyrimidylmethan aus 4,6-Dichlor-5-(2,4-dichlor benzhydryl)-pyrimidin
Ein Gemisch aus 3,8 g (0,01 Mol) 4,6-Dichlor-5-(2,4 dichlorbenzhydryl)-pyrimidin, 100 ml Methanol, 2,2 g Tri äthylamin und 8 g Raney-Nickel wurde in ein 500-ml-Reduktionsgefäss eingebracht und in einer Paar-Reduktionsvorrichtung bei Raumtemperatur einem Anfangswasserstoffdruck von etwa 2,9 kg/cm2 unterworfen. Nach 131/2 Stunden war etwas mehr als die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden und die Reaktion wurde abgebrochen. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gut gespült. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Abtrennung des Methanollösungsmittels eingedampft, wobei ein gummiartiger Rückstand anfiel.
Dieser gummiartige Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, die Wasserschicht wurde abgetrennt, zweimal mit Äther extrahiert und die kombinierten Ätherextrakte sowie die ursprüngliche Ätherphase wurden wiederum mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zunächst bei Atmosphärendruck und dann in vollem Vakuum eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wog 2,8 g (90,4% Ausbeute). Das erhaltene Produkt wurde auf gaschromatographischem Wege analysiert, wobei festgestellt wurde, dass es 96% der gewünschten Dichlorverbindung enthielt.
Beispiel 2
Herstellung von a-(2,4-Dichlorphenyl)-a-phenyl-5- pyrimidylmethan aus 2,4-Dichlor-5-(2,4-dichlor benzhydryl) -pyrimidin
Ein Gemisch aus 3,8 g (0,01 Mol) 2,4-Dichlor-5-(2,4dichlorbenzhydryl)-pyrimidin, 95 mi Methanol, 2,2 g Triäthylamin und 4 g zuvor gewaschenem Raney-Nickel wurde in ein 500-ml-Reduktionsgefäss eingebracht und in einer Paar-Reduktionsvorrichtung bei Raumtemperatur einem Anfangswasserstoffdruck von etwa 3,1 kg/cm2 unterworfen. Nach 2 Stunden blieb der Wasserstoffdruck gleich und die Reaktion wurde abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Katalysator gut mit Methanol gespült.
Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wobei a-(2,4-Di chlorphenyl)-a-phenyl-5-pyrimidylmethan in 95 %iger Ausbeute und 90 %iger Reinheit erhalten wurde, wie auf gaschromatographischem Wege festgestellt wurde.
The present invention relates to an improved process which enables the selective separation of the halogens from a pyrimidyl ring without simultaneous removal of the halogens from the phenyl ring of a compound of the general formula
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allows in what formula
Q is chlorine or fluorine, n is an integer from 1 to 5 and at least one of the radicals X is chlorine, bromine or iodine, while the other radicals X are hydrogen.
The process according to the invention is characterized in that the compound of formula (I) with Raney nickel as a catalyst in methanol, ethanol or ethyl acetate as the solvent in the presence of hydrazine, C1-C4-alkylamine, di- (C1-C4-alkyl) -amine , Tri- (C1-C4-alkyl) -amine, pyridine, sodium acetate or potassium acetate as hydrogen halide acceptor with hydrogen to form a compound of the formula
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is brought into contact.
In particular, the invention relates to an improved process for the sole dehalogenation of the pyrimidyl ring of compounds of the general formula (II) to give compounds of the above general formula (II) which are useful as fungicides in agriculture.
The aim of the invention is to provide compounds of the general formula (II) in good yields which have a purity of 95% and above.
The following compounds in particular can be selectively dehalogenated by the process according to the invention: 2,4-dichloro-5- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine 4,6-dichloro-5- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine 2,4 -Dichlor-5- (4,4'-dichlorobenzhydryl) -pyrimidine 2,4-dichloro-5- (2,2'-dichlorobenzhydryl) -pyrimidine 4,6-dichloro-5- (4,4'-dichlorobenzhydryl) - pyrimidine 2,4-dichloro-5- (2,4-difluorobenzhydryl) pyrimidine 4,6-dichloro-5- (2,2'-difluorobenzhydryl) pyrimidine
To carry out the improved dehalogenation reaction according to the invention, the hydrogen halide acid addition salt of α-halophenyl-α-phenyl 5- (halopyrimidyl) methane is generally dissolved or dissolved in a suitable solvent together with a hydrogen halide acceptor and a required amount of Raney nickel catalyst.
suspended and exposed to hydrogen pressure at room temperature long enough to effect the selective dehalogenation.
It has been found that the solvent used in the reaction is important; H. that a polar solvent appears suitable to act as an aid to regulate the extent of dehalogenation.
Thus, ethyl acetate, ethanol and methanol, of which methanol has proven itself best, are used in the process according to the invention.
Suitable hydrogen halide acceptors are C1-C4-alkylamine, di- (C1-C4-alkyl) -amine, tri- (C1-C4-alkyl) -amine, hydrazine, pyridine, potassium acetate and sodium acetate, triethylamine having proven to be the best . The hydrogen halide acceptor should be present in an at least stoichiometric amount, based on the calculated amount of hydrogen halide released in the reaction, plus a 5 to 10% excess.
A suitable catalyst in the process according to the invention is one which, under the reaction conditions, has sufficient reactivity to remove halogens from the pyrimidyl ring, but not from the phenyl ring of compounds of the formula (I). It has been found that Raney nickel catalysts are best suited for this and are used in the process according to the invention.
Commercially available Raney nickel is available as an aqueous suspension with a high pH value. The person skilled in the art is familiar with the fact that such a product is subjected to a washing process in a customary procedure, for example with methanol or ethanol to remove water and reduce the basicity. For use in the process according to the invention, commercially available Raney nickel is therefore carefully washed with ethanol before it is used. In this case, washing means stirring with ethanol, standing for one hour, decanting the supernatant solvent, adding fresh ethanol, and repeating the stirring. This procedure is repeated every hour over the course of a few working days and the washed Raney nickel is then stored in ethanol or methanol.
Such a catalyst is then suitable for use in the process according to the invention.
The amount of catalyst required for practicing the process according to the invention is not critical as long as it is present in an excess of at least 5 to 10% or, if appropriate, also slightly more than the weight of the substance to be dehalogenated. Even with a catalyst excess of 100% by weight or more relative to the weight of the compound to be dehalogenated, the process can be carried out, and such an excess is in no way disadvantageous, only the total cost of the materials will increase.
The reaction is expediently carried out in a low-pressure hydrogenation device, for example in a pair of apparatus, at hydrogen pressures of about one atmosphere to about 7 kg / cm 2 pressure. Higher pressures tend to lead to complete dehalogenation and / or destruction of the pyrimidine ring rather than to the desired selective dehalogenation according to the invention.
The reaction is advantageously carried out at temperatures from room temperature up to about 60.degree. Temperatures above 60 C tend to lead to total enthalogenation rather than selective dehalogenation in the pyrimidine ring alone.
Satisfactory results are obtained with reaction times of about 2 to about 18 hours, with reaction times of about 5 to 6 hours being preferred. The progress of the reaction can be followed in a simple manner by observing the change in the hydrogen pressure, which pressure is displayed on the pressure gauge of the hydrogenation device.
After the reaction has ended, the catalyst is usually filtered off, washed with further solvent and the product is isolated from the filtrate by known methods.
The compounds to be dehalogenated and denoted by the general formula (I) above can be prepared in a simple manner:
The reaction of a pyrimidinone or uracil with a diphenylmethane correspondingly substituted by Q leads in glacial acetic acid in the presence of boron trifluoride etherate as a catalyst and subsequent bromination with POBr3 or
Chlorination with POCl3 to give compounds of the formula (I) in which X is bromine or chlorine in the 2- and 4-positions of the pyrimidine ring.
Compounds of the formula (I) in which X is bromine or chlorine in the 4- and 6-positions of the pyrimidine ring can be obtained by reacting a diphenylmethanol correspondingly substituted by Q with a malonic ester, subsequent condensation with formamidine and treatment with POBr3 or POCl3 .
Compounds of the formula (I) in which X is bromine or chlorine in the 2,4,6-position of the pyrimidine ring can easily be prepared in the manner indicated above via the malonic ester with subsequent condensation of the malonic ester with urea and treatment of the 2,4,6 6 pyrimidinetrions can be obtained with POBr3 or POCl3.
The preparation of such α-halophenyl-α-phenyl-5 (halopyrimidyl) methane compounds, which are used as intermediates in the process according to the invention, is explained in more detail below:
One manufacturing method is based on the reaction of, for example, 2,4-dichlorobenzhydrol with uracil in glacial acetic acid in the presence of BF3. This reaction leads to 2,4-dihydroxy 5- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine. Treatment with excess phosphorus oxychloride gives the 2,4-dichloro-5 (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine.
According to another production method, 2,4-dichlorobenzhydrol is reacted with malonic acid amide in the presence of acid and boron trifluoride to form 2,4-dichlorobenzhydryl malonic acid amide, which in turn is converted with formamide in the presence of dimethyl sulfoxide and a base to 4,6-dihydroxy5- (2,4 -dichlorobenzhydryl) -pyrimidine is allowed to react.
This dihydroxy compound is reacted with excess phosphorus oxychloride to give 4,6-dichloro-5- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine.
The syntheses of the compounds to be dehalogenated are illustrated in more detail in the preparation instructions below.
Regulation 1
Preparation of 2,4-dichloro- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine
1st stage: A mixture of 84 g (0.75 mol) of uracil and
189.7 g (0.75 mol) of 2,4-dichlorobenzhydrol were added to 250 ml of glacial acetic acid and 37.5 g of boron trifluoride. The mixture was refluxed for one hour, after which a further 50 ml of glacial acetic acid was added. After 2 hours
At reflux, another 10 g of boron trifluoride was added.
After refluxing for 3 hours, 25 ml of acetic acid and 10 g of the benzhydrol were added. After another 5
Hours were 10 g of the benzhydrol, 25 ml of acetic acid and
10 g of boron trifluoride were added. After 7 hours the reflux was stopped, the reaction mixture was filtered, the filtrate was poured onto ice and stirred. The solid material which separated out was filtered off, washed twice with ether and weighed. The yield was 170.4 g (65% of theory). This product was identified as 2,4-dihydroxy-5 (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine, m.p. 302-306C.
2nd stage: 70 g of the compound 2,4-dihydroxy-5- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine and 10 g of dimethylformamide were added to a mixture of 400 g of phosphorus oxychloride and 10 g of dimethylformamide. The mixture was refluxed for 1 hour. The excess phosphorus oxychloride was separated off by distillation and the reaction mixture was then poured onto ice with stirring. The aqueous mixture was extracted with ether, the extracts were combined and washed several times with cold water. The ethereal solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, the drying agent was filtered off, and the ethereal solution was concentrated.
The solid material obtained was recrystallized from isopropyl alcohol and gave a solid with a melting point of about 114 to 115 ° C. in a yield of 38.7 g. This material was identified as 2,4-dichloro-5 (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine.
Regulation 2
Preparation of 4,6-dichloro-5- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine
1st stage: A mixture of 5.1 g (0.05 mol) of malonic acid amide, 20 ml of 98-100% strength formic acid, 12.7 g (0.05 mol) of 2,4-dichlorobenzhydrol and 5 g of boron trifluoride was prepared and refluxed for about 10 to 15 minutes. The reaction mixture was poured into water, the precipitated solid portions were filtered off and washed with water and then with ether. The product was identified by elemental analysis and nuclear magnetic resonance spectra as the desired 2,4-dichlorobenzhydrylmalonic acid amide, which has a melting point of 279-283 "C. The yield was 9.4 g (55.6% of theory). This product could can be used in the next synthesis stage without further purification.
2nd stage: A mixture of 16.9 g (0.05 mol) of the 2,4-dichlorobenzhydrylmalonic acid amide prepared in the above manner, 60 ml of formamide, 60 ml of dimethyl sulfoxide and 6.0 g of sodium methoxide was heated to 125.degree. After heating to 125 ° C. for one hour, 1 g of sodium methoxide was added to the reaction mixture. This addition of 1 g of sodium methoxide in each case was repeated every hour until a total of
8 g of sodium methoxide had been added. Heating was continued for an additional 7 hours for a total of 15 hours. The reaction product was poured into water and the small amount of insoluble material was filtered off. The filtrate was acidified with concentrated hydrochloric acid. The solid material which precipitated out was filtered off and washed with water and then with ether.
It was then dried in vacuo. This solid had a melting point of 285 to 288 C.
It was identified as 4,6-dihydroxy-5- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine by elemental analysis and nuclear magnetic resonance spectrum.
3rd stage: A mixture of 10.0 g (28.8 mmol) 4,6-dihydroxy-5- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine and 90 ml phosphorus oxychloride was refluxed in a 250 ml round bottom flask overnight cooked. The excess phosphorus oxychloride was separated off by distillation and the reaction mixture was poured onto a mixture of ice and chloroform. The mixture was made basic to pH 8 with solid sodium carbonate. The organic layer was separated and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water. The organic layer was dried, separated from the drying agent and the filtrate was evaporated in vacuo to an amber oil which crystallized on trituration and gave a pale yellow powder on addition of pentane. The pale yellow solid was filtered off and weighed (yield 8.8 g).
The solid was converted from isopropyl alcohol to a crystalline product with a m.p.
recrystallized from about 138 to 139 C. This solid was identified as 4,6-dichloro-5- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine. The yield was 70% of theory. Th.
The improved dehalogenation process according to the invention is illustrated in more detail in the following examples.
example 1
Preparation of a- (2,4-dichlorophenyl) -a-phenyl-5-pyrimidylmethane from 4,6-dichloro-5- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine
A mixture of 3.8 g (0.01 mol) of 4,6-dichloro-5- (2,4 dichlorobenzhydryl) pyrimidine, 100 ml of methanol, 2.2 g of triethylamine and 8 g of Raney nickel was in a 500 -ml reduction vessel and subjected to an initial hydrogen pressure of about 2.9 kg / cm2 in a Paar reduction device at room temperature. After 131/2 hours, a little more than the theoretical amount of hydrogen had been taken up and the reaction was terminated. The catalyst was filtered off and rinsed well with methanol. The filtrate was evaporated in vacuo to remove the methanol solvent, leaving a gummy residue.
This gummy residue was dissolved in ether, washed with water, the water layer was separated, extracted twice with ether and the combined ether extracts and the original ether phase were again washed with water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated first at atmospheric pressure and then in full vacuum . The residue obtained thereby weighed 2.8 g (90.4% yield). The obtained product was analyzed by gas chromatography to find that it contained 96% of the desired dichloro compound.
Example 2
Preparation of a- (2,4-dichlorophenyl) -a-phenyl-5-pyrimidylmethane from 2,4-dichloro-5- (2,4-dichlorobenzhydryl) pyrimidine
A mixture of 3.8 g (0.01 mol) of 2,4-dichloro-5- (2,4dichlorobenzhydryl) pyrimidine, 95 ml of methanol, 2.2 g of triethylamine and 4 g of previously washed Raney nickel was in a 500 -ml reduction vessel and subjected to an initial hydrogen pressure of about 3.1 kg / cm2 in a Paar reduction device at room temperature. After 2 hours the hydrogen pressure remained the same and the reaction was terminated. The reaction mixture was filtered and the catalyst rinsed well with methanol.
The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was worked up as described in Example 1, a- (2,4-dichlorophenyl) -a-phenyl-5-pyrimidylmethane being obtained in 95% yield and 90% purity as determined by gas chromatography.