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Verfahren zur Darstellung von Abkömmlingen des Hydrouracils -Eine
neue Klasse als Sedativa oder als Schlafmittel brauchbarer Verbindungen wurde in
den Äthern der 5, 5-disubstituierten 6-Oxyhydrouracile bzw. ihren Stickstoffsubstitutionsproduktengefunden.
WährenddasbekannteHydrouracil selbst und seine in 5- oder 6-Stellung monoalkylierten
Substitutionsprodukte therapeutisch indifferente Stoffe sind, zeigt es sich, daB
die oben gekennzeichneten, am C-Atom5 mit Kohlenwasserstoffresten disubstituierten
und am C-Atom 6 mit einer Äthergruppe verbundenen Hydrouracile ausgezeichnete Sedativa
und gute Schlafmittel sind. Werden gleichzeitig die Stickstoffatome i und bzw. oder
,3 mit einem Kohlenwasserstoffrest belastet, so erhält man Verbindungen, die sich
in therapheutischer und physikalischerHinsicht im allgemeinen vorteilhaft von den
Stammverbindungen unterscheiden. So erfährt z. B. die Lipoidlöslichkeit mit der
Substitution an einem Stickstoffatom eine Erhöhung, die durch Substitution anbeidenStickstoffatomen
bis zur Mischbarkeit mit Äther gesteigert werden kann.
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Zu der neuen, bisher noch nicht beschriebenen Klasse von Hydrouracilabkömmlingen
gelangt man auf verschiedenen Wegen von den 6-Aminoverbindungen der 5, 5-disubstituierten
Hydrouracile aus. Diese letztgenannten Verbindungen sind durch das Verfahren nach
Patent bog o26 leicht zugänglich geworden. Man erhält sie glatt und mit guter Ausbeute
durch Reduktion der als Zwischenprodukte bei den Barbitursäuresynthesen - viel benutzten
substituierten 6-Iminobarbitursäuren.
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Ein sehr einfacher Weg zur Herstellung der gewünschten Äther der 6-Oxyhydrouracile
ist der, die 6-Aminoverbindungen durch Erhitzen mit Alkoholen oder Phenolen unmittelbar
in die Äther überzuführen. Vorzugsweise wird man hierbei unter Druck arbeiten.
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Der scheinbar umständliche Weg zur Herstellung der gewünschten Äther
aus den Aminoverbindungen, der trotz mehrerer Zwischenstufen durch die glatte Durchführbarkeit
der ganzen Reaktionsfolge und die erzielten guten Ausbeutens owie durch dievielseitige
Verwendbarkeit der Zwischenprodukte besondere Bedeutung hat, ist der folgende: 5,
5-disubstituierte 6-Aminohydrouracile oder ihre Stickstoffsubstitutionsprodukte
werden durch Hydrolyse in die entsprechenden 6-Oxyverbindungen umgewandelt; in letzteren
wird die Oxygruppe mit halogenierenden Mitteln durch Halogen ersetzt, worauf man
die so gewonnenen 6-Halogenhydrouracile mit Alkoholen oder Phenolen bzw. Alkoholaten
oder Phenolaten in die Äther der zugehörigen 6-Oxyhydrouracile überführt. In wievielgestaltiger
Weise sich diese Reaktionsfolge abändern läBt, ist im Beispiel i ausführlicher beschrieben.
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DiebeidergeschildertenReaktion als Zwischenprodukte auftretenden 5,
5-disubstituierten
6-Halogenhydrouracile bzw. ihre Stickstoffsubstitutionsprodukte
stellen in vieler Hinsicht besonders wertvolle Körper dar. Vertreter der genannten
Verbindungsklasse sind noch nicht beschrieben worden. Auffallend ist inbesondere
die überraschende Reaktionsfähigkeit des Halogens, die es ermöglicht, eine außerordentlich
große Zahl von Umsetzungen vorzunehmen. Mit Alkoholen, Phenolen oder den Alkallsalzen
dieser Verbindungen entstehen sehr leicht die Äther der zugehörigen 6-Oxyhydrouracile.
Aber auch mit ganz anderen Arten von Verbindungen, z. B. mit Urethan oder Acetophenon,
läßt sich eine glatte Umsetzung erzielen.
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Beispiel i 50 g 5, 5-Diäthyl-6-aminohydrouracil werden mit 11 Wasser
einige Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Ammoniakabspaltung läßt man auskristallisieren
und erhält so das 5, 5-Diäthyl-6-oxyhydrouracil in 85'i o Ausbeute und reinem
Zustand. Es bildet farblose, flache, sechsseitige Prismen vom Schmelzpunkt 185 bis
i88°; seine Diacetylverbindung, die man durch Erhitzen mit Essigsäureanhydrid erhält,
schmilzt bei 16o bis 162°. Das 5, 5-Diäthyl-6-oxyhydrouracil kann man auch erhalten,
indem man eine Lösung, wie sie bei der Reduktion von 5, 5-Diäthyl-6-iminobarbitursäure
nach Patent 6o9 o26 anfällt, ohne Abtrennung der Aminoverbindung selbst unmittelbar
verkocht; die Hydrolyse kann in alkalischer, neutraler oder saurer Lösung erfolgen.
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1789 5, 5-Diäthyl-6-oxyhydrouracil werden mit 5öo.g Thionylchlorid
a Stunden am Rückfluß erhitzt; dann wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert
und der Kolbenrückstand mit Äther gewaschen, wobei das 5, 5-Diäthyl-6-chlorhydrouracil
als farbloses, staubfeines Kristallmehl vom Schmelzpunkt 2o2 bis 2o3° hinterbleibt.
Die Ausbeute entspricht genau der theoretischen. Zu derselben Verbindung gelangt
man durch Behandeln von 5, 5-Diäthyl-6-oxyhydrouracil mit Acetylchlorid.
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i95 g 5, 5-Diäthyl-6-chlorhydrouracil werden mit 21 absolutem Alhohol
zum Sieden erhitzt; es bildet sich unter Abspaltung von. Salzsäure eine klare Lösung,
aus der beim Erkalten der Äthyläther. des 5, 5-Diäthyl-6-oxyhydrouracils in sehr
guter Ausbeute (94",j0 der Theorie) und reiner Form auskristallisiert. Schmelzpunkt
2o9°.
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In gleicher Weise und ebenso guter Ausbeute erhält man durch Verkochen
der Chlorverbindung mit Methanol den. entsprechenden Methyläther, Schmelzpunkt 244
bis 2q.5°, Allylalkohol den entsprechenden Allyläther, Schmelzpunkt 182 bis 183°,
Amylalkohol den entsprechenden Amyläther, Schmelzpunkt 2o2 bis 2o3°, Benzylalkohol
den entsprechenden Benzyläther, Schmelzpunkt Zoo bis 2o2°. 8 g- 5, 5-Diäthyl-6-chlorhydrouracil
werden mit 2o g Phenol zum Sieden erhitzt; unter Abspaltung von Salzsäure bildet
sich eine klare Lösung, die nach dem Erkalten mit Äther versetzt wird. Die abgeschiedenen
Kristalle werden aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so in einer Ausbeute von
6 g den Phenyläther des 5, 5-Diäthyl-6-oxyhydrouracils in farblosen Kristallnädelchen
vom Schmelzpunkt toi bis 2030.
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Zur Herstellung der Äther ist es nicht nötig, das 5, 5-Diäthyl-6-chlorhydrouracil
abzutrennen, sondern man kann z. B. das Einwirkungsprodukt von Thionylchlorid auf
5, 5-Diäthyl-6-oxyhydrouracil unmittelbar mit dem entsprechenden Alkohol oder Phenol
umsetzen.
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An Stelle der Alkohole oder Phenole kann man ferner auch die entsprechenden
Alkoholate oder Phenolate anwenden, indem man z. B. eine ätherischeSuspensionvon
iMolNatriumalkoholat (6,8 g) mit 1 Mol 5, 5-Diäthyl-6-chlorhydrouracil (20,5 g)
am Rückfluß zum Sieden erhitzt oder indem man z. B, eine alkoholische Lösung von
x Mol Natriumalkoholat mit z Mol 5, 5-Diäthyl-6-chlorhydrouracil verkocht. .Man
erhält in beiden Fällen den beschriebenen Äther des 5, 5-Diäthyl-6-oxyhydrouracils
vom Schmelzpunkt 2o9°.
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Beispie12 224 g i-Methyl-5, 5-diäthyl-6-aminohydrouracil werden durch
Hydrolyse wie in Beispiel i in das i-Methyl-5, 5-diäthyl-6-oxyhydrouracil verwandelt;
die Umsetzung liefert über go"j o Ausbeute; das i-Methyl-5, 5-diäthyl=6-oxyhydrouracil
bildet ein farbloses Kristallpulver vom Schmelzpunkt 178 bis 18o°.
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In gleicher Weise wie. in Beispiel i erhält man durch Behandeln von
25 g der Oxyverbindung mit 75 g Thionylchlorid das i-Methyl-5, 5-diäthyl-6-chlorhydrouracil
vom Schmelzpunkt 15q. bis 155°. Ausbeute 92% der Theorie.
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Durch Umsetzung von 25 g des Chlorids mit Zoo ccm absolutem Alkohol
entsprechend Beispiel i erhält man den Äthyläther des i-Methyl-5, 5-diäthyl-6-oxyhydrouracils
vom Schmelzpunkt.li3 bis 114° mit 82% der theoretischen Ausbeute. Diese Substanz
existiert in zweiModifikationen vom Schmelzpunkt 113 bis 11q.° und vom Schmelzpunkt
131 bis i32°; letztere ist die beständigere Form, in welche sich die Substanz vom
Schmelzpunkt 113 bis ii4° sofort beim Umkristallisieren und Impfen, aber--auch allmählich
bei längerem Lagern in trockenem Zustand verwandelt.
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Durch Erhitzen von 2o g des Chlorids mit überschüssigem Phenol (so
g) in trockenem Äther erhält man den Phenyläther des i-Methyl-5, 5-diäthyl-6-oxyhydrouracils
vom Schmelzpunkt 178 bis 18o° (i2 g) . Zudem gleichen Phenyläther vom- Schmelzpunkt
i78bis 18o° kann man auch gelangen, indem man z. B. eine Suspension
von
x Mol Natriumphenolat (z1,6 g) in Xylol mit der berechneten Menge i-Methyl-5, 5-diäthyl-6-chlorhydrouracil
(i Mol - 22 g) in Reaktion bringt. Auch dieser Phenyläther existiert in zwei Formen
vom Schmelzpunkt 178 bis 18o° und vom Schmelzpunkt 225 bis 226'.
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Beispie13 io g i-Methyl-5-äthyl-s-isoamyl-6-aminohydrouracil werden
durch Hydrolyse wie in Beispiel l in das z-Methyl-5-äthyl-5-isoamyl-6-oxyhydrouracil
verwandelt; letzteres bildet nach dem Umkristallisieren aus Essigäther farblose
Kristalle vom Schmelzpunkt 186 bis 187°. Ausbeute 6 g.
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Bei Umsetzung von 8 g dieser Verbindung mit 40 g Thionylchlorid wie
in Beispiel i erhält man i-MethYl-5-äthyl-5-isoamyl-6-chlorhydrouracil, das nach,
dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids durch Zugabe von Äther mit
diesem eine klare Lösung bildet. Es wird infolgedessen gar nicht erst aus der Lösung
abgetrennt, sondern die Ätherlösung wird nach Zugabe von absolutem Alkohol verkocht.
Unter Salzsäureabspaltung bildet sich der Äthyläther des i-MethYl-5-äthYl-5-isoamyl-6-oxyhydrouracils,
der beim Einengen in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 188 bis 189o auskristallisiert.
Ausbeute 6 g.
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Beispie14 5 g 5-Äthyl-5-isoamyl-6-aminohydrouracil werden durch 4stündiges
Verkochen mit Wasser wie in Beispiel i in das 5 Äthyl-5-isoamyl-6-oxyhydrouracil
verwandelt; farblose Kriställ-" chen, Schmelzpunkt 166 bis 168°. Ausbeute 3 g.
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Daraus stellt man wie in Beispiel 3 durch Einwirkung von Thionylchlorid
und absolutem Alkohol ohne Abtrennung eines Zwischenproduktes den Äthyläther des
5-ÄthYl-5-isoamyl-6-oxyhydrouracils dar; feine Kristallnädelchen, Schmelzpunkt 213
bis 21¢'.
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Beispie15 In gleicher Weise wie in Beispiel i erhält man aus i, 3-Dimethyl-5;
5-diäthyl-6-aminohydrouracil durch Hydrolyse das 1, 3-Dimethyl-5, 5-diäthyl-6-oxyhydrouracil;
feine Kristallnädelchen vom Schmelzpunkt toi bis 1o3° mit 8o°/" Ausbeute.
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Werden io g dieser Verbindung mit 50 g Thionylchlorid umgesetzt,
so erhält man wie in Beispiel 3 eine ätherlösliche Chlorverbindung (i, 3-Dimethyl-5,
5-diäthyl-6-chlorhydrouracil), die sofort ohne Abtrennung mit absolutem Alkohol
zum Äthyläther des 1, 3-Dimethyl-5, 5-diäthyl-6-oxyhydrouracils umgesetzt wird.
Dieser Äther stellt ein farbloses 01 vom KPE 155 bis 157° dar, das in jedem
Verhältnis mit Äther und Benzol mischbar ist. Ausbeute 8 g. Beispiel6 5 g 5, 5-Diäthyl-6-aminohydrouracil
werden mit 2o ccm absolutem Alkohol 8 Stunden in der Bombe auf 15o° erhitzt. Unter
Ammoniakabspaltung bildet sich der in Beispiel s beschriebene Äthyläther des 5,
5-Diäthyl-6-oxyhydrouracils vom Schmelzpunkt 2o9°. Ausbeute 4,4 g.
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Beispie17 Die Verätherung unter Abspaltung von Ammoniak, wie sie in
Beispiel 6 beschrieben wurde, kann auch durch einfaches Kochen der Aminoverbindung
mit Alkohol am Rückfluß erfolgen. Hierbei geht die Umsetzung wesentlich langsamer
vor sich; z. B. werden 5 g 5, 5-Diäthyl-6-aminohydrouracil mit 50 ccm ab-,
solutem Alkohol 44 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man filtriert von ungelöstem Ausgangsstoff
ab und erhält aus dem Filtrat durch Kristallisation 2 g des im Beispiel i beschriebenen
Äthyläthers des 5, 5-Diäthyl-6-oxyhydrouracils.