AT229860B - Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-3, 5-dialkoxy-phenolen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-3, 5-dialkoxy-phenolen 
Für Synthesen, die zu dem antimykotisch wirksamen Antibiotikum Griseofulvin oder"Griseofulvin- ähnlichen" Verbindungen führen, ist das   2-Chlor-3, 5-dimethoxy-phenol   ein grundlegendes Ausgangsma- 
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   Chem. Soc.[London],   [1952],   S.   .3967 -3977) . Besonderes Interesse beansprucht aus Gründen der Einfachheit unter diesen   Wegen die direkte Chlorierung von   3, 5-Dimethoxyphenol   mit Sulfurylchlorid   (vgl. J. Chem. Soc. [1952],     S. 3974).   Dabei entsteht aber nicht nur das gewünschte 2-Chlor-3, 5-dimethoxy-phenol, sondern auch das nicht weiter verwertbare   4-Chlor-3, 5-dimethoxy-phenol.   Entsprechend den Angaben in der genannten Literaturstelle werden zirka   57%   der Theorie an   Mono-chlorierungsprodukt   erhalten, davon   39ouzo   2-Chlor-   - 3, 5-dimethoxy-phenol   und   18ouzo   4-Chlor-3, 5-dimethoxy-phenol. Die Trennung der beiden Phenole ist schwierig.

   Wohl lässt sich das   2-Chlor-3, 5-dimethoxy-phenol   infolge seiner Wasserdampfflüchtigkeit von dem 4-Isomeren abtrennen, jedoch ist diese Art der Trennung, wie auch der zitierten Literaturstelle zu entnehmen ist, unvollständig und schon wegen der erforderlichen Destillation grosser Flüssigkeitsmengen nachteilig. Die fraktionierte Destillation, die ebenfalls zur Trennung von 2-und 4-Chlor-verbindung herangezogen werden kann, verläuft unscharf und erfordert ein verlustreiches Umkristallisieren der einzelnen Fraktionen. Die genannten Schwierigkeiten treten vor allem bei der Herstellung grosser Mengen 2-Chlor-   - 3, 5-dimethoxy-phenol   auf. Hinzu kommt noch, dass das   3, 5-Dimethoxy-phenol   an sich schon ein recht teures Ausgangsmaterial darstellt. 



   Es wurde nun gefunden, dass man   2-Chlor-3, 5-dialkoxy-phenole in guten Ausbeuten erhält,   wenn 
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5-Dialkoxy-phenole- phenole in Betracht, die niedrigmolekulare Alkoxyreste, insbesondere Methoxy-,   Äthoxy- oder   Propoxyreste als Substituenten enthalten. 



   Nach einer vorteilhaften Ausführungsform führt man die Umsetzung in Gegenwart von gegenüber N-Chlor-succinimid inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise mit Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen 
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 der Reinigung des Rohproduktes notwendigen Destillation erfolgt. 



   Es war nicht zu erwarten, dass die Chlorierung von 3, 5-Dialkoxyphenolen mit N-Chlor-succinimid vorzugsweise in o-Stellung zur phenolischen Hydroxylgruppe verlaufen würde. Das N-Chlor-succinimid nimmt, wie entsprechende Versuche ergeben haben, als Chlorierungsmittel von Phenolen eine Sonderstellung ein. So konnte   z. B. 3, 5-Dimethoxy-phenol   mit andern   N-Ch1oamiden.     z. B.   N-Chlorphthalimid oder   N-Chlor-toluolsulfamid,   unter vergleichbaren Bedingungen nur mit schlechter Ausbeute chloriert werden. Die dabei resultierenden Chlorierungsprodukte sind nicht einheitlich und enthalten neben dem Ausgangsphenol die 2-und 4-Chlor-isomeren in wenig unterschiedlichen Mengenverhältnissen. 



   Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung vor allem von Arzneimitteln dar und lassen sich in üblicher Weise in 3-Chlor-2-hydroxy-4,6-dialkoxy-salicylsäuren bzw. deren Ester überführen, die wiederum direkte Ausgangsstoffe für die Herstellung von Griseofulvin darstel- 
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 schliessend 15 min bei   700C   nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird vom gebildeten Succinimid abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, zweimal mit Wasser durchgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert den Tetrachlorkohlenstoff ab und fraktioniert den Rückstand unter vermindertem Druck.    Kp     152-1570.   Ausbeute 89 g   (73%   der Theorie).

   Das Destillat kristallisiert zum Unterschied von den mit Sulfurylchlorid erhaltenen Produkten ohne Animpfen völlig durch. Das erhaltene 2-Chlor-3,   5-dimethoxy-phenol   ist noch geringfügig mit Succinimid verunreinigt. Zur weiteren Reinigung wird das Destillat in warmem Wasser dispergiert, unter Rühren abgekühlt, das resultierende Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 85 g (zirka 70% der Theorie), Fp. 57-59 C. Das so   erhaltene Produkt ist im Infrarotspektrum,   Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit dem nach J.Chem.Soc. [1952]. S.3974, hergestellten 2-Chlor-3,5-dimethoxyk-phenol identisch. 



   Beispiel2 :2-Chlor-3,5-diäthoxy-phenol. 
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 werden unter Rühren innerhalb von 15 min 33 g N-Chlorsuccinimid (85% aktives Chlor) bei einer Temperatur von 35 bis   40 C   eingetragen. Danach wird das Reaktionsgemisch 5 min auf   650C   erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgeschiedene Succinimid wird abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zweimal mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Tetrachlorkohlenstoffs erhält man 40 g   (93%   der Theorie) eines Öles, welches vollständig durchkristallisiert. Dieses Produkt wird zur Reinigung im Vakuum bei einer Badtemperatur von 155 bis 160 C/0, 05 Torr destilliert.

   Es werden 35 g (82% der Theorie) 2-Chlor-3,5-diäthoxy-phenol, welches   fürweitere Umsetzungen genügend rein   ist, erhalten. Fp.   66-71 C.   



  Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther (1 : 4) steigt der Schmelzpunkt auf   72-740C.   



   In analoger Weise erhältman 2-Chlor-3,5-di-n-butoxy-phenol in einer Ausbeute von 66% der Theorie als Öl vom Kp 0,05 147 - 151 C. Als Ausgangsmaterial dient das bekannte (J. Am. Chem. Soc. 78   [1956],     S. 5643) 3, 5-Di-n-butoxy-phenol.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-3, 5-dialkoxy-phenolen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3, 5-Dialkoxy-phenole mit N-Chlorsuccinimid umsetzt.