Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolin-Verbindungen der Formel I, worin X für Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X obige Bedeutung hat, Rt für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R2 für einen niederen Alkylrest steht, mit Äthylendiamin umsetzt und gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Vorzugsweise setzt man die Verbindungen der Formel II in Gegenwart einer Säure mit Äthylendiamin um, wobei jedoch mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als freie Base vorliegen soll
Falls Verbindungen der Formel IIa, worin X und R2 obige Bedeutung besitzen und R1, für niederes Alkyl steht, eingesetzt werden, sind Verbindungen, in denen R1' und R2 die Sithyl- oder Methylgruppe bedeuten, bevorzugt. Von Verbindungen der Formel worin X und R2 obige Bedeutung besitzen, sind diejenigen bevorzugt, in denen R2 für Methyl oder Äthyl steht.
Beispielsweise geht man so vor, dass man ein Säureadditionssalz der Verbindungen der Formel II, z. B.
das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat, mit einem Überschuss Äthylendiamin umsetzt. Das Molverhältnis des Salzes der Verbindung der Formel II zu Athylendiamin beträgt etwa 1:2 bis 1:6. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel, z. B.
einem niederen Alkanol wie Äthanol, Isopropanol, einem Amid einer organischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Dioxan usw. oder einem Gemisch derselben mit Wasser, durchgeführt. Jedoch kann gegebenenfalls auch das im Überschuss eingesetzte Athylendiamin als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 65-100 C. Vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches; die Reaktion dauert dann ca. 2-10 Stunden.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Imidazolin-Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch interessante pharmakodynamische Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion. Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktoren verwendet werden.
Für die obgenannten Anwendungen wird die angewendete Dosierung davon abhängen, welche Verbindung verwendet und welche Verabreichungsform und Behandlung gewünscht wird.
Zusätzlich zeigen sie im ZNS-Screening an der wachen Maus einen Reserpinantagonismus und wirken dämpfend auf das Zentralnervensystem.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen verabreicht werden.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIa können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin X obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IV, worin Rt' obige Bedeutung hat, zu den Verbindungen der Formel V, worin X und RX' obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siede temperatur des Reaktionsgemisches, in die Verbindungen der Formel IIa überführt.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIb können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu Verbindungen der Formel VI, worin X obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die Verbindungen der Formel VI zu den Verbindungen der Formel VII, worin X obige Bedeutung hat, hydrolysiert, z. B. durch kurzes Erwärmen mit wässriger Natriumhydroxidlösung, und die Verbindungen der Formel VII z. B. mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu den Verbindungen der Formel IIb umsetzt.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel III kann man Verbindungen der Formel VIII, worin X obige Bedeutung besitzt, reduzieren, z. B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, vorzugsweise aber mittels eines komplexen Hydrids der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5-8" C.
Die Verbindungen der Formel VIII sind ebenfalls neu und können auf an sich bekannte Weise aus den Verbindungen der Formel IX, worin X obige Bedeutung besitzt, erhalten werden. Praktisch geht man z. B.
so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel IX in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Die Verbindungen der Formel IXa, worin XI Halogen oder die Methylgruppe bedeutet, sind auch neu und können folgendermassen hergestellt werden:
1) 6-Chlor-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indol erhält man beispielsweise, indem man 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5 hetahydrobenz[cd] indol chloriert, z. B. durch Einleiten von Chlor in eine Lösung von 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5 hetahydrobenz[cd]indol in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, bei Raumtemperatur und das spontan kristallisierende 1-Acetyl-6-chlor-1 ,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol deacetyliert, z. B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konz. Salzsäure während ca. 1-2 Stunden.
2) Zur Herstellung des 6-Brom-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indols kann man 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indol bromieren und das so erhaltene 1-Acetyl-6-brom-1,2,2a,3,4,5 hexahydrobenz[cdindol, welches spontan auskristallisiert, deacetylieren. Die Bromierung erfolgt z. B. durch Eintropfen von Brom in ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, z. B. Eisessig, bei ca. 10-15 C in Gegenwart einer katalytischen Menge Bromwasserstoff.
Die Deacetylierung kann wie unter 1) zur Herstellung von 6-Chlor-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz [cd] indol beschrieben, durch saure Hydrolyse durchgeführt werden.
3) Das 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6- hydroxymethylbenz [cd] indol wird z. B. hergestellt, indem man 1-Acetyl-1 ,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol nitriert, z. B. in Eisessig durch Zusatz von rauchender Salpetersäure bei etwa 10 , die gebildete Nitro-Verbindung, die spontan auskristallisiert, zur entsprechenden Amino-Verbindung reduziert, die erhaltene Amino Verbindung diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0-5 C, das entstandene Diazoniumsalz z. B. nach Sandmeyer zum 1-Acetyl-6-cyan-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1-Acetyl-6-formyl-1 ,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol überführt und diese Formyl-Verbindung reduziert.
Diese Reduktion kann z. B. nach Wolf-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen (z. B.
Huang-Minlon-Verfahren) durchgeführt werden, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Die Reduktion der Nitro-Verbindung erfolgt z. B.
mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50-60 C, und unter Rühren und dauert etwa 30 Minuten.
Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann z. B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, gereinigt werden.
Das 1-Acetyl-6-formyl-1,2,2a,3,4,5 hexahydrobenz[cdjindol kann man z. B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/ Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10-25 C rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft. Die rohe Formyl-Verbindung kann auf an sich bekannte Weise, z. B. chromatographisch, gerei nigt werden.
4) 6-Fluor-1, 2,2a,3,4,S- hexahydrobenz[cd]indol und 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro- 6-jodbenz[cd]indol kann man z. B. nach Sandmeyer aus dem unter 3) beschriebenen Diazoniumsalz herstellen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI3.1
EMI4.1
R#-N=C=S IV
EMI4.2
EMI5.1
Beispiel 1 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1- (2-imidazolin-2-ylamino)benz[cd] indol
25 g 1-(1,2,2a,3 ,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1-yl)-2-methyl-isothiohamstoffhydroj odid und 12,8 ml Äthylendiamin werden in 65 ml Äthanol 2t/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Eindampfrückstand zwischen Methylenchlorid und konz. Natriumhydroxid Lösung ausgeschüttelt. Die über Magnesiumsulfat ge trocknete Methylenchloridlösung verdampft man zur
Trockne und überführt das als Eindampfrückstand er haltene
1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1-(2 imidazolin-2-ylamino)benz[cd]indol direkt in sein Hydrochlorid.
Smp. 258-260 C aus Me thanol/Ather.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1 -yl) -2-methylisothioharnstoff-hydroj odid erhält man wie folgt: 1,2 ,2a,3 ,4,5-Hexahdrobenz[cd] indol wird in salzsaurer Lösung bei Raumtemperatur mit
Natriumnitrit zum
1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro-1- nitrosobenz[cd]indol nitrosiert. (Farblose Quader aus Äther/Petroläther vom
Smp. 70-71 C). Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Ather bei 5-8 C 1-Amino-1 ,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol.
(Aus ither/Petroläther Smp. 59-61" C). Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessender Verseifung mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung unter Rückfluss während 10 Minuten gelangt man zum 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]- indol- 1-yl)thioharnstoff.
Smp. 182-184 C. (Aus Methylenchlorid/Petroläther).
Der Thioharnstoff wird durch Kochen während 4 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]-indol-1- yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid überführt, das aus Methanol/Äther kristallisiert. Smp.
198-2010 C.
Beispiel 2
6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1 (2-imidazolin-2-ylamino)benz [cd]indol
Hergestellt unter Verwendung von 1-(6-Chlor-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol-1 -yl)2- methylisothioharnstoff-hydrojodid analog Beispiel 1). Das erhaltene 6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1-(2 imidazolin-2-ylamino)benz[cd]indol kristallisiert aus Methylenchlorid/Petroläther vom Smp.
2122140 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(6-Chlor-1,2,2a,3,4,5 hexahydrobenz[cd]indo]-1-yl)-2- methylisothioharnstoff-hydrojodid erhält man wie folgt:
1-Acetyl-1 ,2,2a, 3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol wird bei Raumtemperatur in Tetrachlorkohlenstoff mit der berechneten Menge Chlor chloriert. Das hierbei erhaltene 1-Acetyl-6-chlor-1 ,2,2a,3 4,5- hexahydrobenz[cd] indol (Smp. i41-1430C, aus Methylenchlorid/Petroläther) verseift man durch 1t/2 stündiges Kochen in konzentrierter Salzsäure/Eisessig zum o-Chlor-1,2,2a,3,4, 5-hexahydrobenz [cd] indol.
(Smp. 1091110 C, aus Ather/Petroläther). Dieses wird in salzsaurer Lösung bei 50 C mit Natriumnitrit zum 6-Chlor-1,2,2a,3,4,5 hexahydro-1-nftrnsobenz[cdjindol nitrosiert. (Smp. 123-125 C, aus Äther). Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5-80 C 1-Amino-6-chlor-1,2,2a,3,4,5 hexahydrobenz[cd]indol.
(Aus Äther/Petroläther, Smp. 74-760 C). Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessender Verseifung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung unter Rückfluss während 10 Minuten gelangt man zum 1 -(6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydro benz[cd]indol-l-yl)-thioharnstoff.
Aus Methanol/Äther, Smp. 226-228 C. Der Thioharnstoff wird durch Kochen während 4 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das 1-(6-Chlor-1,2,2a,3,4,5 hexahydrobenz [cdjindol-1 -yl)-2- methylisothioharnstoff-hydrojodid überführt, das aus Methanol/Ather kristallisiert. Smp.
174-1770 C.
Beispiel 3
1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1-(2-imidazolin- 2-ylamino)-6-methylbenz[cd]indol
12 g 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro- 6-methylbenz[cdj indol-1-yl) 2-methylisothioharnstoff-hydrojodid und 12 ml Äthylendiamin werden in 60 ml Äthanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Eindampfrückstand zwischen Methylenchlorid und konzentrierter Natriumhydroxidlösung ausgeschüttelt. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung verdampft man zur Trockne und überführt das als Eindampfrückstand erhaltene 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1-(2-imidazolin- 2-ylamino)-6-methylbenz[cd]indol direkt in sein Hydrochlorid. Smp. 238-239 C aus Methanol/Äther.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6- methylbenz[cd]indol-1-yl)-2methylisothioharnstoffhydrojodid erhält man wie folgt:
1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol wird bei 10"C in Eisessig mit rauchender Salpetersäure nitriert. Das hierbei erhaltene 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5hexahydro-6-nitrobenz [cd] indol (Smp. 174-1750 C, aus Methylenchlorid/Äther) reduziert man in Methanol bei 50-600 C mit Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel zum 1-Acetyl-6-amino-1,2,2a,3,4,5 hexahydrobenz[cd]indol (Smp. 147-149 C, aus Methylenchlorid/Petroläther).
Die Aminoverbindung wird in schwefelsaurer Lösung bei 0-5"C mittels Natriumnitrit diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz nach Sandmeyer mit Kupfer I-cyanid bei 600 C in das 1-Acetyl-6-cyan-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol überführt (Smp. 169-171 C, aus Methylenchlorid/ Petroläther). Hieraus erhält man durch 20-stündiges Rühren mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser bei Raumtemperatur das 1-Acetyl-6-formyl-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd] indol (Smp. 145-147 C, aus Methylenchlorid/Petroläther), das nach Huang-Minlon unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe in das 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro- 6-methylbenz[cdj indol überführt wird (Smp. 86-88 C, aus Methanol/Wasser).
Dieses wird in salzsaurer Lösung bei 50 C mit Natriumnitrit zum 1 ,2,2a'3'4,5-Hexahydro- 6-methyl-1-nitrosobenz[cdjindol nitrosiert (Smp. 103-105 C, aus Äther). Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5-80 C 1-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydro6-methylbenz [cd] indol (als Hydrochlorid aus Methanol/Äther, Smp.
185-187 C). Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit N-Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessender Verseifung mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung unter Rückfluss während 10 Minuten gelangt man zum 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6-methyl benz[cd]indol-1 -yl)-thioharnstoff (Smp. 209-2110 C, aus Methylenchlorid/Methanol).
Der Thioharnstoff wird durch Kochen während 2 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6 methylbenz[cd]indol-1-yl)-2- methylisothioharnstoff-hydroj odid überführt, das aus Methanol/Ather kristallisiert. Smp.
167169O C.