CH521976A - Benzindolyl-guanidine derivs - with sympathomimetic salidiuretic and antiphlogistic activity - Google Patents

Benzindolyl-guanidine derivs - with sympathomimetic salidiuretic and antiphlogistic activity

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CH521976A
CH521976A CH1905769A CH1905769A CH521976A CH 521976 A CH521976 A CH 521976A CH 1905769 A CH1905769 A CH 1905769A CH 1905769 A CH1905769 A CH 1905769A CH 521976 A CH521976 A CH 521976A
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Sandoz Ag
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Abstract

Title derivs. of formula (I) (where X is halogen, methoxy or methyl and Y and Z are H or X, Y and Z are all methoxy, or X and Z are methyl and Y is H; and n is 2, 3 or 4) and their acid addition salt are prepd. by reacting cpds. of formula (III) (where R1 is methyl or ethyl and R2 is lower alkyl) with a diamine of formula (III) H2N-(CH2)n-NH2 and opt. converting the product into an acid addition salt. The products have sympathomimetic and salidiuretic activity, together with oedema-inhibiting antiphlogistic activity.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, R1 für Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe steht und R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Diaminen der Formel III, worin n obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wobei jedoch stets eine der Reaktionskomponenten mindestens teilweise als Base vorliegen soll.



   Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel II, vorzugsweise als Säureadditionssalz, z.B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat, mit einem   Überschuss    eines Diamins der Formel III umsetzt. Das Molverhältnis zwischen dem Salz der Verbindung der Formel II und dem Diamin beträgt etwa 1:1 bis 1: 2. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel wie niedere Alkanole, z.B. Äthanol, durchgeführt. Jedoch kann gegebenenfalls auch das im   Überschuss    eingesetzte Diamin als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, beispielsweise am Rückfluss, und dauert etwa 2 bis 30 Stunden.



   Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.



  Durch Behandlung mit Alkali, insbesondere mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die neuen Substanzen zeigen eine sympathomimetische Wirkung, wie aus dem Kreislaufversuch am narkotisierten Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Ausserdem wirken sie salidiuretisch, wie aus dem Diurese-Versuch an der wachen Ratte hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Amministration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale   Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Zudem zeigten die neuen Substanzen noch eine ödemhemmende antiphlogistische Wirkung (Carrageen-Oedem Test an der wachen Ratte) und können zur Oedemhemmung, Entzündungshemmeung, Behandlung traumatischer Läsionen usw. eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art oder verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandeluden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 3 bis 200 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.



   Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIa, worin   R.    X, Y und Z obige Bedeutung besitzen und R1' für die Methyl- oder Äthylgruppe steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel   IV.   



  worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin   R1'    obige Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der Formel VI, worin   R1,,    X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese z.B. durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten in die Verbindungen der Formel   IIa    überführt.



  Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIb, worin   R2,    X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid zu Verbindungen der Formel VII, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die Verbindungen der Formel VII zu den Verbindungen der Formel VIII, worin X, Y und Z obige Bedeutung haben, hydrolysiert und die Verbindungen der Formel VIII mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten zu den Verbindungen der Formel IIb umsetzt.



   Die Verbindungen der Formel VIII kann man auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel IV mit Thioharnstoff umsetzt.



   Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel IV kann man Verbindungen der Formel IX, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameinsäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrids der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium- dihydro -bis(2-methoxyäthoxy) -aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydrieden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther und/oder Essigester usw.

   versetzt, das obige  unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel  abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel IV als Rückstand.



   Die Verbindungen der Formel IV können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.



   Die Verbindungen der Formel IX sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel X, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z.B.



  so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel X in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.



   Auch die Verbindungen der Formel X sind neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel Xa, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man   l,2.6,7,8,3a-HexahydwbenQcd]indol    nitriert,   zB.    in schwefelsurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca.   90     während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro-Verbindung nach N-Acylierung, z.B. mittels Acetanhydrid, zum   l-Acetyl-5-amino-      -1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzEcd]indol    reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B.

   mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis   5 ,    das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel Xa deacetyliert.



   Die Verbindungen der Formel Xa können auch durch Umsetzung des   l-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-    benz[cd]indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in einer Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, u. darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen Reaktionsproduktes erhalten werden.



   Die Reduktion des l-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro -5-nitrobenz[cd]indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.

 

   Nach einer Variante wird die Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nikkel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann man nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, reinigen.



   Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse,   z.B.    durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/Wasser durch Sieden mit wässerig methanolischer Natriumhydroxid-Lösung usw. durchgeführt.  



   2. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Xb, worin entweder X' für die Methoxygruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen oder X', Y' und Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel XI, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon, Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit    Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem di(nieder)-    Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon- Verbindung, z.B.

   nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den   1 ,2,6,7-Tetrahydrobenz[cd]indol-2-on-Verbindungen    der Formel XII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel XIII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel Xb, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.



   Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel XII kann entweder direkt, z.B.



  durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan -Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.



   Die Verbindungen der Formel Xb können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung hergestellt werden.



   Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel XIII, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel XIII können nach bekannten Verfahren z.B. durch fraktionierte Kristallisation von den Verbindungen der Formel Xb getrennt werden.



   3.   1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indoi    kann man z.B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,   7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol    diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis   5 ,    das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum   1 -Acetyl-5-cyan- 1 ,2,6,7,8,Sa-hexahydrobenz[cd]indol    umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das   l-Acetyl-      -5-formyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzrod]indol    überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren) reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.



   Das l-Acetyl-5-formyl-1, 2,6,7,8,   Sa    - hexahydrobenz  [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer
Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI3.1     
  
EMI4.1     

EMI4.2     
  



  5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in   2.2 1    Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird 1/2 Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 1 Benzol in 3 Portionen warm extrahiert.



   Dann wird mit je 21   konzentriertem Chlorwasserstoff/    Wasser   1:1    (zweimal),   10 ,ZOiger    Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1-2 Tage getrocknet.



  Man erhält dabei 8-Cyano-5-methoxy-l -tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp.   135-1370.   



   201,2 g   8-Cyano-5-methoxy- 1 -tetralon    werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxidlösung 10 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro-5-meth   oxybenztodindol-2-on.    welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-208.



   Eine Lösung von 61,6 g   l,2,6,7-Tetrahydro-5-meth-      oxybenz[cdAindol-2-on    in 1,2 1 Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,88a-Hexahydro-5-methoxy[cd]indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet; Smp.   197-1980.   



   Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5    -methoxybenz[cd]indol-2-on    in 350 ml abs. Tetrahydrofuran werden innerhalb 1 Stunde bei   3-60    740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei   0-100    innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 1 Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit
100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert.

  Man erhält   l,2,6.7,8,8a-Hexahy-      dro-5-methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid,    welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird; Smp.   243-2530.   



   23,2 g   1,2,6,7,8, 8a-Hexahydro-5 -methoxybenz[cd]in-    dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorge legt. Unter Stickstoffatmosphäre wird bei   2-50    innerhalb
1 Stunde eine Lösung von 28,4 g Natriumnitrit in 200 ml
Wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert. ni tritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksilber(II)chlorid,
22,7 g Zinkstaub und 110 ml Wasser auf 450 erwärmt.



   Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei   45-500   
46,6 g   84%ige    Ameisensäure zugetropft,   1·    Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert. Das
Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml   50 5Oiger    Ka liumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kaliumhydroxid
Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt
900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert. Die
EMI5.1     

Beispiel 1
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1 -(2-imidazolin-2-yl-amino)  -5-methoxybenz[cd]indol
14 g rohes   1 -(1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz-    [cd]indol-1-yl)-2,3-dimethylisothioharnstoff-hydrojodid u.



  15 ml Äthylendiamin werden in 60 ml Äthanol 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und versetzt das Konzentrat mit 50 ml Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, aus Acetonitril umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet. Man erhält die im Titel genannte Verbindung vom Smp.   187-1930.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro -   5-methoxybenz[cdlindol-1-yl)    - 2,3-dimethylisothioharnstoff-hydrojodid erhält   rnan    z.B. wie folgt:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-l-tetralon und 870 g N-Bromsuccinid ca. 98% wird mit 2,2 1 Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin   (110-1400)    im Soxhlet extrahiert.

 

  Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei   8-Brom-5 -methoxy- 1 -tetralon;    Smp.   45-500.   



  Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.



   Ein Gemisch von 999 g   8-Brom-5-methoxy-1-tetralon    und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 1 Dimethylformamid  getrockneten Essigester-Extrakte werden eingeengt. Man erhält   1 -Amino- 1,2,6,7,8,8a-hexahydro - 5 -    methoxybenz   cd'indol    als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.



   Zu einer Lösung von 14,2 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a   -hexahydro-5-methoxybenz[cdAindol    in 100 ml abs. Methanol, abgekühlt auf 00, wird unter Stickstoffatmosphäre 9,6 g Methylisothiocyanat zugefügt. Man rührt 2 Stunden bei   0     und 13 Stunden bei Raumtemperatur um. Das Reaktionsgemisch wird wieder abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro-5 -   methoxybenz[cd]indol. 1 -yl)-3 - methylthio-    harnstoff, welcher zur Analyse am Hochvakuum   bei    600 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 220-2230.



   9,0 g des so erhaltenen   1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-      -methoxybenz[cdindol- 1 -yl)-3 - methylthioharnstoffs    und 3,1 ml Methyljodid werden in 50 ml abs. Methanol 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und das gebildete rohe   1 -(1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-    methoxybenz[cd]indol   -1 -yl)-2,3-dimethylisothiaharnstoff-hydrojodid    direkt weiterverarbeitet.



   Beispiel 2   
1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydrn-1-(2-imidazolirn2-yl-amitw)-  -3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol   
19,1 g   1 -(1,2,6,7,8,8a - Hexahydro - 3,4,5- trimethoxy-      benzicd]indol-    1-yl)-3 -methylthioharnstoff werden mit 5,3 ml Methyljodid in 100 ml abs. Methanol 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, das Konzentrat in 50 ml Äthanol gelöst und portionenweise mit 250 ml Äther versetzt. Die so erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält rohes   1-(1,2.6,7,8,8a-Hexahydro-      -3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-1-yl)-2,3- dimethylisothio    harnstoff-hydrojodid, weches mit 26 ml Äthylendiamin in 120 ml Äthanol 16 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt wird.

  Man engt zur Trockne ein und versetzt das Konzentrat mit 50 ml Wasser. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält rohes 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-   1 -(2-imidazolin-2 - ylamino)-3,4,5-      -tnmethoxyben[edjindol,    welches aus 30ml Methanol zur Analyse umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 14 Stunden getrocknet wird. Smp. 198-2000.



   Den als Ausgangsmaterial verwendeten 1-(1,2,6,7,8   8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[c{Qindol-1 -yl)-3    - methylthioharnstoff erhält man z.B. wie folgt:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon werden mit 89,5 g ca. 98%igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt.



  Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110-1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80-900 ab.   8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon    wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp. 95-970).



   Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca.



  500 gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 1 warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1 (2 X 200 ml), mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt. Man erhält 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 122-1260.



   Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten Ölbad von 1600 gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 X 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält   5,6.7-Trimethoxy-l -tetralon-8-carbonsäure,    welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 175-1770.



   Ein Gemisch von 31,5 g   5,6,7-Trimethoxy-l-tetralon-    -8-carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im 1/2-l-Stahllautoklaven während 2 Stunden unter 8,5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1,2,67-Tetrahydro-3,4,5   - trimethoxybenz[cd]indol-2-on    erhalten. Zur weiteren Reinigung wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 500 während 15 Stunden getrocknet. Smp. 110-1160.



   Eine Lösung von 54,8 g   1,2,6,7-Tetrahydro-3,4,5-tri-    methoxybenz[cd]indol-2-on wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid in 500 ml Äthanol am Schüttelstativ bei Normaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert.



  Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält   l,2,6,7,8,8a-Hexahydro-      -3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on,    welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 137-1380.



   102 g 1,2,6,7,8,8a- Hexahydro - 3,4,5-trimethoxybenz [cd]indol-2-on werden in 400 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 50 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 70 in 1 Stunde zugetropft. Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10-200 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/ Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 350, bevor die Kristallisation eintritt, werden 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben. Mit insgesamt 1 1 Äther wird dreimal extrahiert, dann wird der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 6 N abs.

 

  ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert; daraus und aus der Mutterlauge erhält man   1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4.5-tri-      methoxybenzEcd]indol-hydrochlorid,    welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-2080.



   Eine Lösung von 23,7 g   l,2,6,7,8,8a.Hexahydro.3,4,5.   



     -trimethoxybenz[cd]indol-hydrochlorid    in 62,5 ml   2 N    Salzsäure wird auf   0     abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 22,9 g Natriumnitrit, gelöst in 160 ml Wasser, inner  halb von 21/2 Stunden bei   0-50    zugetropft. Die Lösung wird   all/2    Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Wasser nitritfrei gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird mit 17,8 g Zinkstaub, 220 mg Quecksilber (II)chlorid und 80 ml Wasser auf ca. 450 erwärmt. 37,2 g 84%iger Ameinsäure werden innerhalb von 45 Minuten zwischen 45 und 550 zugetropft und 1/2 Stunde bei ca.



  500 gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 50 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Nachher wird mit insgesamt 600 ml Äther in 6 Portionen extrahiert, der Äther getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges   l-Amino-      - 1,2,6,7,8,8a -    hexahydro -   3,4,5-    trimethoxybenz[cd]indol, welches direkt weiterverarbeitet wird.

 

   Zu 22,8 g des so erhaltenen   1-Amino-1,2,6,7,8,8a-      -hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indols    in 90 ml abs.



  Methanol abgekühlt auf 00, werden unter Stickstoffatmosphäre innert 5 Minuten 11,5 g Methylisothiocyanat eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird ca. 2 Stunden unter Eiskühlung und 14 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(1,2   6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-      trimethoxybenzfcdindol    - l-yl) -3-methylthioharnstoff vom Smp.   200-2020.    



  
 



  Process for the production of new guanidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidine derivatives of the formula I in which either X represents halogen, the methoxy or methyl group, Y and Z represent hydrogen, or X, Y and Z all represent the methoxy group, or X and Z represents the methyl group and Y represents hydrogen and n represents an integer from 2 to 4, and their acid addition salts.



   According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula II in which X, Y and Z are as defined above, R1 is hydrogen, the methyl or ethyl group and R2 is a lower alkyl radical, with diamines of the formula III, in which n has the above meaning, and optionally converts the compounds of the formula I thus obtained into their acid addition salts by reaction with organic or inorganic acids.



   It is preferred to operate in the presence of a strong acid, e.g. a mineral acid, but one of the reaction components should always be present at least partially as a base.



   For example, one proceeds in such a way that compounds of formula II are used, preferably as acid addition salts, e.g. as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide or sulfate, with an excess of a diamine of the formula III. The molar ratio between the salt of the compound of formula II and the diamine is about 1: 1 to 1: 2. The reaction is preferably carried out in a polar solvent which is inert under the reaction conditions, such as lower alkanols, e.g. Ethanol. However, the diamine used in excess can optionally also serve as solvent. The reaction takes place at an elevated temperature, for example under reflux, and takes about 2 to 30 hours.



   The guanidine compounds of the formula I prepared by the process described above can be isolated as free bases or in the form of acid addition salts in a customary manner and according to known methods, e.g. by crystallization.



  Treatment with alkali, in particular with an anion exchanger pretreated with an alkali, enables the corresponding bases to be released from the salts; for the preparation of acid addition salts the bases can be reacted with inorganic or organic acids, e.g. with hydrogen chloride, nitric acid, sulfuric acid, methanesulphonic acid, cyclohexylsulphamic acid, maleic acid, tartaric acid etc. It is also possible, however, to exchange the anion in the salts by double conversion.



   The compounds of the formula I and their acid addition salts, referred to below as new substances for short, have not yet been described in the literature. In pharmacological testing on isolated organs and whole animals, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and should therefore be used as medicinal products.



   The new substances show a sympathomimetic effect, as is evident from the circulatory test on anesthetized dog. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of 0.5 to 10 mg / kg body weight; this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg. For oral applications, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the new substances in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.



   They also have a salidiuretic effect, as can be seen from the diuresis experiment on the conscious rat. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of 1 to 10 mg / kg body weight; this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg. For oral applications, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the new substances in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.



   In addition, the new substances showed an anti-edema anti-inflammatory effect (carrageenan edema test on the conscious rat) and can be used for edema inhibition, anti-inflammation, treatment of traumatic lesions, etc. The doses to be used naturally vary depending on the type or substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of 0.5 to 20 mg / kg body weight; this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 3 to 200 mg of the new substances in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.



   The new compounds of the formula I or their water-soluble, physiologically acceptable acid addition salts can be administered enterally or parenterally as medicaments, such as tablets, dragees, injection solutions, suppositories, etc. In addition to the usual inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries such as lactose, starch, talc, stearic acid, water, alcohols, glycerine, natural or hardened oils or waxes, etc., these preparations can also contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers, sweetness - or contain colorings, aromas, etc.



   The new starting compounds of the formula IIa, in which R. X, Y and Z have the above meaning and R1 'stands for the methyl or ethyl group, can be prepared by adding compounds of the formula IV.



  in which X, Y and Z have the above meaning with compounds of the formula V, in which R1 'has the above meaning, to form the compounds of the formula VI in which R 1, X, Y and Z have the above meaning, and these are e.g. converted into the compounds of the formula IIa by reaction with alkyl halides or alkyl sulfates.



  The new starting compounds of the formula IIb, in which R2, X, Y and Z have the above meanings, can be prepared by converting compounds of the formula IV with N-benzoyl isothiocyanate or a mixture of ammonium rhodanide and benzoyl chloride to give compounds of the formula VII in which X, Y and Z have the above meaning, converts the compounds of the formula VII to the compounds of the formula VIII in which X, Y and Z have the above meaning, hydrolyzes and reacts the compounds of the formula VIII with alkyl halides or alkyl sulfates to give the compounds of the formula IIb.



   The compounds of the formula VIII can also be obtained by reacting compounds of the formula IV with thiourea.



   To prepare the previously unknown compounds of the formula IV required as starting material, compounds of the formula IX in which X, Y and Z have the above meanings can be reduced, e.g. by means of zinc in amino acid or acetic acid, or by means of a complex hydride of the alkali metals such as lithium aluminum hydride, sodium dihydro-bis (2-methoxyethoxy) -aluminate etc. in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, at about 5 to 350
When using complex aluminum hydrates, the reaction mixture can e.g. worked up by treating it with water, a lower alkanol, moist ether and / or ethyl acetate, etc.

   added, the above organic solvent which is inert under the reaction conditions is separated off, the precipitate is filtered off and an organic solvent which is inert under the conditions at hand, e.g. an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, etc., washes out. When the combined dried organic phases are evaporated, the compounds of the formula IV remain as a residue.



   If necessary, the compounds of the formula IV can be purified by converting them into the corresponding benzylideneamino compounds by reaction with benzaldehyde and hydrolyzing them under acidic conditions.



   The compounds of the formula IX are likewise new and can be obtained by known methods from the compounds of the formula X in which X, Y and Z have the above meanings. In practice one goes e.g.



  in such a way that a solution of compounds of the formula X in excess dilute hydrochloric acid is mixed with sodium nitrite.



   The compounds of the formula X are also new and can e.g. be produced as follows:
1. The compounds of the formula Xa in which Hal is halogen are obtained, for example, by nitrating 1,2,6,7,8,3a-HexahydwbenQcd] indole, for example. in sulfuric solution by adding, with cooling, fuming nitric acid and subsequent heating of the reaction mixture to about 90 for about 10 minutes, the nitro compound formed after N-acylation, e.g. by means of acetic anhydride, to the l-acetyl-5-amino--1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzEcd] indole, the amino compound obtained is diazotized, e.g.

   by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 5, the diazonium salt formed is converted according to Sandmeyer and the halogen compound thus obtained is deacetylated to give the corresponding compound of the formula Xa.



   The compounds of the formula Xa can also be prepared by reacting the l-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole with a solution of a complex copper halide, prepared by introducing nitrogen monoxide into a solution of copper (II) halide in an inert organic solvent under the prevailing conditions such as acetonitrile, u. subsequent deacetylation of the reaction product thus formed can be obtained.



   The reduction of the l-acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro -5-nitrobenz [cd] indole is carried out e.g. catalytically, for example in the presence of a palladium or nickel catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol.

 

   According to a variant, the reduction is e.g. carried out with the aid of hydrazine hydrate in the presence of Raney-Nikkel. After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and gently evaporated to dryness. The amino compound formed can be prepared by known methods, e.g. by crystallization from an organic solvent which is inert under the prevailing conditions.



   The deacetylation is carried out by hydrolysis, e.g. by heating in a mixture of glacial acetic acid / concentrated hydrochloric acid / water by boiling with aqueous methanolic sodium hydroxide solution, etc. carried out.



   2. For the preparation of the compounds of the formula Xb in which either X 'stands for the methoxy group, Y' and Z 'stand for hydrogen or X', Y 'and Z' all mean the methoxy group or X 'and Z' stand for the methyl group and Y. 'stand for hydrogen, one is brominated, for example a compound of formula XI in which X ', Y' and Z 'are as defined above, e.g. with N-bromosuccinimide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as acetonitrile, the 8-bromotetralone obtained reacts to give the corresponding 8-cyanotetralone, for example by boiling with copper cyanide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a di (lower) alkyl amide of an aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide, this tetralone compound, e.g.

   by the processes described below, to the 1,2,6,7-tetrahydrobenz [cd] indol-2-one compounds of formula XII, in which X ', Y' and Z 'are as defined above, these compounds are reduced catalytically, e.g. in the presence of a platinum catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alkanol such as ethanol, at room temperature and normal pressure, and reduces the resulting lactam of the formula XIII, wherein X ', Y' and Z 'have the above meaning, to the corresponding compound of the formula Xb, for example by means of diborane in one of the prevailing Conditions inert organic solvents, e.g. an open-chain or cyclic ether such as tetrahydrofuran.



   The cyclization of the 8-cyanotetralones to the compounds of formula XII can either be carried out directly, e.g.



  by brief heating in an alkaline solution or via the acid, produced by saponifying the 8-cyano compound, by heating with liquid ammonia in an autoclave.



   The compounds of formula Xb can also be prepared directly from the corresponding 8-cyanotetralones by catalytic hydrogenation under alkaline conditions, e.g. be prepared by reduction in the presence of Raney nickel in a concentrated ammonia solution.



   This reaction also gives compounds of the formula XIII, the ratio of the reaction products obtained being dependent on the reaction conditions. The compounds of formula XIII can be prepared by known methods e.g. separated from the compounds of the formula Xb by fractional crystallization.



   3. 1, 2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methylbenz [cd] indoi can be found e.g. by diazotizing 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, e.g. B. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 5, the resulting diazonium salt e.g. according to Sandmeyer to 1-acetyl-5-cyano-1, 2,6,7,8, Sa-hexahydrobenz [cd] indole, the cyano compound formed into the l-acetyl-5-formyl-1,2, 6,7,8,8a-hexahydrobenzrod] indole and this formyl compound, eg according to Wolf-Kishner or modifications and improvements of this process (e.g. Huang-Minlon process), with the acetyl group being split off hydrolytically at the same time.



   The 1-acetyl-5-formyl-1, 2,6,7,8, Sa-hexahydrobenz [cd] indole can e.g. obtained by adding the corresponding cyano compound with sodium hypophosphite and Raney nickel in a mixture of glacial acetic acid / pyridine / water and for a long time at a
Temperature from about 10 to 500 stirs. For work-up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue can be worked up further by dividing it between water and an immiscible organic solvent which is inert under the present conditions, e.g. B. a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride, shakes out and evaporates the combined organic phases.



   If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or can be prepared analogously to the processes described here or analogously to processes known per se.



   In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI3.1
  
EMI4.1

EMI4.2
  



  Heated under reflux for 5 hours, left to stand at room temperature overnight and warmed to approx. 500 in the morning. A solution of 1.56 kg of hexahydrate of iron (III) chloride in 2.2 l of water and 390 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise over the course of 5 minutes. The mixture is then kept at about 500 for 1/2 hour and extracted warm with a total of 6 liters of benzene in 3 portions.



   Then it is washed with 21% concentrated hydrogen chloride / water 1: 1 (twice), 10% sodium hydroxide solution and water. (Any precipitated material is dissolved by adding more benzene or filtered off. This is the desired product). The dried benzene extracts are concentrated to dryness and the crystalline concentrate is dried in the oven at 400/15 mm Hg for 1-2 days.



  This gives 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours; M.p. 135-1370.



   201.2 g of 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone are heated with 800 ml of 6N sodium hydroxide solution for 10 minutes in a preheated oil bath of 1600, cooled immediately, the precipitate is filtered off, washed with 800 ml of water and dried. 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenztodindol-2-one is obtained. which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 1000 for 2 hours; 207-208.



   A solution of 61.6 g of 1,2,6,7-tetrahydro-5-methoxybenz [cdAindol-2-one in 1.2 l of ethanol (ALPH) is hydrogenated in the presence of 6 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The 1,2,6,7,88a-hexahydro-5-methoxy [cd] indol-2-one obtained is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours; 197-1980.



   To a solution of 100 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one in 350 ml of abs. Tetrahydrofuran is added dropwise at 3-60 740 ml of diborane solution within 1 hour. The mixture is then stirred at room temperature for 18 hours while cooling with ice, refluxed for 3 hours in the morning and 130 ml of concentrated hexahydrate of iron (III) chloride / water 1: 1 are added dropwise at 0-100 within 15 minutes. Tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and 200 ml of 50% strength potassium hydroxide solution are added. Then it is extracted with a total of 1.5 liters of ether in 3 portions and washed twice with 350 ml of water each time. The dried ether extracts are cooled with ice
100 ml approx. 3 N abs. ethereal hydrochloric acid and crystallized in the cold.

  1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride is obtained, which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours; M.p. 243-2530.



   23.2 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride are initially taken with 77 ml of 2N hydrochloric acid. Under a nitrogen atmosphere at 2-50 within
1 hour a solution of 28.4 g of sodium nitrite in 200 ml
Added dropwise water. Then 1 hour at
Stirred at room temperature, the precipitate filtered off. ni trite-free and washed with 330 mg of mercury (II) chloride,
22.7 g of zinc dust and 110 ml of water heated to 450.



   Then within 15 minutes at 45-500
46.6 g of 84% formic acid were added dropwise, kept at this temperature for 1 hour and filtered off warm. The
The filtrate is cooled with ice with 60 ml of 50 50 potassium hydroxide solution and about 20 g of potassium hydroxide
Cookies offset and the milky porridge with a total of
900 ml of ethyl acetate extracted quickly in 3 portions. The
EMI5.1

example 1
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1 - (2-imidazolin-2-yl-amino) -5-methoxybenz [cd] indole
14 g of crude 1 - (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz- [cd] indol-1-yl) -2,3-dimethylisothiourea-hydroiodide and the like.



  15 ml of ethylenediamine are refluxed for 24 hours in 60 ml of ethanol. The reaction mixture is concentrated to dryness and the concentrate is mixed with 50 ml of water. The precipitate is filtered off, recrystallized from acetonitrile and dried for analysis in a high vacuum at 600 for 15 hours. The compound mentioned in the title is obtained with a melting point of 187-1930.



   The 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cdlindol-1-yl) -2,3-dimethylisothiourea-hydroiodide used as starting material is obtained from e.g. as follows:
A solution of 825 g of 5-methoxy-l-tetralone and 870 g of N-bromosuccinide approx. 98% is stirred with 2.2 l of acetonitrile for 15 hours at room temperature, concentrated to dryness and the concentrate with special boiling point spirit (110-1400) for 4 hours. extracted in Soxhlet.

 

  It is then crystallized with cooling, the precipitate is filtered off and dried in a drying oven under 15 mm Hg at room temperature for 1-2 days. This gives 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone; M.p. 45-500.



  Afterwards it is further purified by Kugelrohr distillation.



   A mixture of 999 g of 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone and 404 g of copper cyanide is concentrated in ethyl acetate extracts dried in 1.4 l of dimethylformamide. 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz cd'indole is obtained as crystals, which are further processed directly.



   To a solution of 14.2 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cdAindole in 100 ml of abs. Methanol, cooled to 00, is added 9.6 g of methyl isothiocyanate under a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred for 2 hours at 0 and 13 hours at room temperature. The reaction mixture is cooled again. The crystals formed are filtered off. 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol. 1 -yl) -3-methylthiourea is obtained, which is dried under high vacuum at 600 for 15 hours for analysis . 220-2230.



   9.0 g of the 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- methoxybenz [cdindol-1 -yl) -3 - methylthiourea and 3.1 ml of methyl iodide are dissolved in 50 ml of abs . Methanol heated to boiling under reflux for 1 hour. The reaction mixture is concentrated to dryness and the crude 1 - (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol -1 -yl) -2,3-dimethylisothia urea-hydroiodide formed is further processed directly.



   Example 2
1,2,6,7,8,8a-Hexahydrn-1- (2-imidazolirn2-yl-amitw) -3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole
19.1 g of 1 - (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxy-benzicd] indol-1-yl) -3 -methylthiourea are mixed with 5.3 ml of methyl iodide in 100 ml abs. Methanol heated to boiling under reflux for 1 hour. The reaction mixture is concentrated to dryness, the concentrate is dissolved in 50 ml of ethanol and 250 ml of ether are added in portions. The crystals obtained in this way are filtered off and dried. Crude 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro--3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-1-yl) -2,3-dimethylisothio urea hydroiodide is obtained, mixed with 26 ml of ethylenediamine is heated to boiling under reflux in 120 ml of ethanol for 16 hours.

  It is concentrated to dryness and the concentrate is mixed with 50 ml of water. The crystals formed are filtered off and dried. Crude 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1 - (2-imidazolin-2-ylamino) -3,4,5- -tnmethoxyben [edjindol, which recrystallizes from 30 ml of methanol for analysis and in a high vacuum is obtained is dried at 600 for 14 hours. 198-2000.



   The 1- (1,2,6,7,8 8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [c {Qindol-1 -yl) -3-methylthiourea used as starting material is obtained e.g. as follows:
115 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone are stirred with 89.5 g of approximately 98% strength N-bromosuccinimide in 240 ml of acetonitrile for 20 hours at room temperature.



  The precipitated succinimide is filtered off, the filtrate is concentrated to dryness and the concentrate obtained in this way is extracted in a Soxhlet with special boiling point spirit (110-1400) for 8 hours. The solvent is distilled to half and the crystals formed with a melting point of 80-900 are filtered off. 8-Bromo-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone is recrystallized from special boiling point gasoline and dried for analysis in a high vacuum at 400 for 20 hours (melting point 95-970).



   A mixture of 128 g of 8-bromo-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone with 41.7 g of copper cyanide in 120 ml of dimethylformamide is refluxed for 5 hours, kept at room temperature overnight and to about 500 in the morning warmed up. A solution of 161 g of hexahydrate of iron (III) chloride in 250 ml of water and 40 ml of hydrochloric acid is added and heated for 20 minutes at approx.



  500 stirred. It is then extracted with a total of 1.2 l of warm benzene in three portions and washed with concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 (2 × 200 ml), with 10% sodium hydroxide solution and with water (200 ml each). The dried benzene extracts are then concentrated to dryness. 8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone is obtained, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 400 for 18 hours; 122-1260.



   A solution of 12.7 g of 8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone with 25 ml of ethanol and 14.6 ml of 6N sodium hydroxide solution is kept in the preheated oil bath of 1600 for 2 hours. It is then cooled in ice and extracted with a total of 150 ml of chloroform in three portions, washed with 2N hydrochloric acid and water (3 × 25 ml each), dried and concentrated to dryness. 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralone-8-carboxylic acid is obtained, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours; M.p. 175-1770.



   A mixture of 31.5 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone-8-carboxylic acid with 250 ml of liquid ammonia is heated in a 1/2 liter steel autoclave for 2 hours under 8.5 atmospheres at a bath temperature of 1400. It is then cooled, ammonia is drained off and the product is rinsed out with chloroform. It is then concentrated to dryness and the crude product is recrystallized in 50 ml of acetonitrile. From this and from the mother liquor, 1,2,67-tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-2-one is obtained. For further purification, it is recrystallized again from acetonitrile and dried in a high vacuum at 500 for 15 hours. M.p. 110-1160.



   A solution of 54.8 g of 1,2,6,7-tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-2-one is in the presence of 1.5 g of platinum oxide in 500 ml of ethanol on a shaker Hydrogenated at normal pressure and room temperature for about 3 hours.



  The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro--3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-2-one is obtained, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 800 for 15 hours. 137-1380.



   102 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-2-one are in 400 ml of abs. Submitted tetrahydrofuran and cooled to 50. Then 776 ml of diborane solution (in absolute tetrahydrofuran) are added dropwise at 4 to 70 in 1 hour. The mixture is then stirred for 1 hour while cooling with ice and for 18 hours at room temperature.



  Boiled under reflux for 3 hours, cooled and 100 ml of concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 were added dropwise at 10-200 in 10 minutes. Then tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and the concentrate is cooled. At about 350, before crystallization occurs, 200 ml of 50% potassium hydroxide solution are carefully added. It is extracted three times with a total of 1 liter of ether, then the ether is washed with water, dried and, with ice cooling, with 100 ml of approx. 6 N abs.

 

  ethereal hydrochloric acid added. Then allowed to crystallize with cooling. The crystals are filtered off and dried. The crude product is then recrystallized from 250 ml of acetonitrile; 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenzEcd] indole hydrochloride is obtained therefrom and from the mother liquor, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 800 for 16 hours; 207-2080.



   A solution of 23.7 g of l, 2,6,7,8,8a. Hexahydro.3,4,5.



     -trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride in 62.5 ml of 2N hydrochloric acid is cooled to 0. 22.9 g of sodium nitrite, dissolved in 160 ml of water, are added dropwise to this solution within 21/2 hours at 0-50. The solution is stirred every 1/2 hours at room temperature, filtered and washed free of nitrite with water. The moist filter cake is heated to approx. 450 with 17.8 g zinc dust, 220 mg mercury (II) chloride and 80 ml water. 37.2 g of 84% amic acid are added dropwise over 45 minutes between 45 and 550 and 1/2 hour at approx.



  500 stirred. The precipitate is filtered off and the filtrate is made alkaline with 50 ml of 50% potassium hydroxide solution while cooling with ice. Afterwards it is extracted with a total of 600 ml of ether in 6 portions, the ether is dried and evaporated. Oily 1-amino- 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole, which is further processed directly, is obtained.

 

   To 22.8 g of the 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole in 90 ml abs.



  Methanol is cooled to 00 and 11.5 g of methyl isothiocyanate are introduced within 5 minutes under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is kept under ice-cooling for about 2 hours and at room temperature for 14 hours. The crystals formed are filtered off, washed with methanol and dried. 1- (1,2 6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenzfcdindol-1-yl) -3-methylthiourea of melting point 200-2020 is obtained.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, R1 für Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe steht und R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Diaminen der Formel III, worin n obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt. Process for the preparation of new guanidine derivatives of the formula I, in which either X stands for halogen, the methoxy or methyl group, Y and Z stand for hydrogen, or X, Y and Z all stand for the methoxy group, or X and Z stand for the methyl group and Y. are hydrogen and n is an integer from 2 to 4, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II in which X, Y and Z are as defined above, R1 is hydrogen, the methyl or ethyl group and R2 denotes a lower alkyl radical, with diamines of the formula III, in which n has the above meaning, and optionally converts the compounds of the formula I thus obtained into their acid addition salts by reaction with organic or inorganic acids.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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