Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, einer der Substituenten R,, R. oder R2 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert sein kann, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest durch Halogen, einen niederen Alkoxy-,
niederen Alkyl- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylengruppe verzweigt oder unverzweigt sein kann, oder eine Nitrogruppe steht, ein zweiter Substituent Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit - 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und der dritte Substituent Wasserstoff ist, wobei nicht zwei Substituenten der Gruppe Cycloalkyl, Phenyl und Aralkyl an das gleiche Stickstoffatom gebunden sein können, und wenn einer der Substituenten für eine Nitrogruppe steht, die beiden anderen Substituenten Wasserstoff bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von Mineralsäure oder- einer starken organischen Säure, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als freie Base vorliegen soll.
Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Isopropanol, bei Raumtemperatur und unter Rühren mit einer Verbindung der Formel III, vorzugsweise als Säureadditionssalz, z.B. mit dem Hydrojodid, Hydrobromid oder Hydrochlorid einer Verbindung der Formel III versetzt. Das Gemisch wird während längerer Zeit am Rückfluss zum Sieden erhitzt und das freigesetzte Alkylmercaptan vorzugsweise durch Durchleiten eines Inertgases, z.B. von Stickstoff, entfernt.
Anschliessend verdampft man zur Trockne.
Nach einer anderen Ausführungsart dieses Verfahrens kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel in Gegenwart von einem Äquivalent Mineralsäure im Schmelzfluss, gegebenenfalls im Autoklaven, durchgeführt werden.
Zur rascheren Entfernung des Alkylmercaptans kann dann ein Vakuum angelegt werden (ca. 12 Torr).
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Durch Behandlung mit Alkali, z.B. mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen bewirken beim Kreislaufversuch am narkotisierten Hund eine Blutdrucksteigerung bei gleichzeitiger Verlangsamung der Herzfrequenz. Sie können daher zur Kreislaufstabilisierung verwendet wer den. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten: diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis l00 ,llg/min.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0.01 - 0,15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Bei Ratten mit experimentell erzeugtem Hochdruck zeigen sie eine antihypertensive Wirkung (Grollmannratte) und können aufgrund dieser Wirkung zur Therapie von Hypertonie verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0.15 bis 10 me/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Rctardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Zudem wirken sie an der wachen Ratte salidiuretisch (Diurese-Versuch) und können daher als Salidiuretica verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel r bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform wie Tabletten. Dragees, Injektionslösungen.
Suppositorien usw. enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen und organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II kann man Verbindungen der Formel III, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrids der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy) -aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350.
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther, Essigester usw. versetzt, das obige un- ter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lö sungsmittel abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel II als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel II können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel V, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man zum Beispiel so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel V in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Die Verbindungen der Formel V sind ebenfalls neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel Va, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol nitriert, z. B. in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 900 während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro-Verbindung nach N-Acylierung, z.B. mittels Acetanhydrid, zum 1 -Acetyl-5-amino- - 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B.
mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel Va deacetyliert.
Die Verbindungen der Formel Va können auch durch Umsetzung des 1 -Acetyl-5-amino- 1 ,2,6,7,8a,8a-hexahy- drobenz[cd]indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen 1-Acetyl-5- -halogen-l, 2, 6, 7, 8, 8a-hexahydrobenz[cd]indols erhalten werden.
Die Reduktion des l-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- -5-nitrobenz[cd]indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkataly sators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.
Nach einer Variante wird die Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nikkel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann man nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, reinigen.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/Wasser durch Sieden mit wässerig methanolischer Natriumhydroxid-Lösung usw. durchgeführt.
2. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Vb, worin X' für die Methoxygruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen, oder X', Y' und Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel VI, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem di(nieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.B.
nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den l,2,6,7-Tetrahydrobenz- kdjindol-2-on Verbindungen der Formel VII, worin X'.
Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel VIII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel Vb, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel VII kann entweder direkt, zum Beispiel durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel Vb können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel VIII, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel VIII können nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, von den Verbindungen der Formel Vb getrennt werden.
3. 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol kann man z.B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,- 7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-5-cyan- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1 -Acetyl- -5-formyl-l ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren) reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das 1 -Acetyl-5-formyl-1, 2, 6, 7, 8a - hexahydrobenz- [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren. unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methy lenchlorid. ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel V könneu, soweit nicht anders erwähnt, auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Die 1sothiuronium-Salze der Formel III kann man aus den Thioharnstoffen der Formel IX, worin R1 R2 und R5 obige Bedeutung besitzen, durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten, erhalten.
Die als Ausgangsmaterial benötigten Thioharnstoffe der Formel IX sind bekannt oder können analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung eines Isothiocyanates der Formel X, worin R,' für eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, einen niederen Alkoxyniederen Alkyl- oder den Trifluormethyl rest monosubstituiert sein kann, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest durch Halogen, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylengruppe verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht.
mit dem entsprechenden primären bzw. sekundären Amin.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI4.1
EMI4.2
EMI5.1
Beispiel I
1-Guanidino-l ,2,6,7,8,8a-hexaliydro-3,4,5- .m'methoxybenz[celindoÄ
Eine Mischung aus 2,64 g l-Amino-1,2,6,7,8,8a-he- xahydro.3,4,5.trimethoxybenzkd]indol und 1,26 g S-Methylisothioharnstoff-hydrochlorid wird in einem Kolben mit Hilfe eines Ölbades von 1500 erwärmt, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Man steigert die Temperatur auf 2000 und legt gelegentlich ein Vakuum an, um die Mercaptanentwicklung zu beschleunigen. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in Äthanol gelöst. Die durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure schwach sauer gestellte Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht und nach Entfernen der Kohle mit Äther versetzt und zur Kristallisation stehen gelassen.
Die Kristalle werden abgesaugt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet.
Man erhält 1-Guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 215-2220.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-1,2, 6,7,8, 8a - hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol wird z.B. folgendermassen hergestellt:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon werden mit 89,5 g ca. 98%igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt.
Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80 bis 900 ab. 8-Brom-5,6,74rimethoxy-1-tetralon wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp. 95 bis 970).
Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca. 500 gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 1 warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1 (2 X 200 ml), mit 10%iger Natriumhydroxydlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt. Man erhält 8-Cyano -5,6,7-trimethoxy-l-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 122-1260.
Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1- -tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten Ölbad von 1600C gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 X 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 5.6.7-Trimethoxy-l -tetralon-8 -carbonsäurc. welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird: Smp. 175 bis 1770.
Ein Gemisch von 31,5 g 5,6,7-Trimethoxy-l -tetralon- -8-carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im 1/2-l-Stahlautoklaven während 2 Stunden unter 8.5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1.7.6,7- -Tetrahydro-3,4.5.trimethoxybenz[cd]indol.2.on erhalten.
Zur weiteren Rcinigung wird nochmals aus Neetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 500 während 15 Stunden getrocknet. Smp. 110-116'.
Eine Lösung von 54,8 g 1 .2.6,7-Tetrahydro-3.4,5-tri- methoxybenz[cdiindol-2-on wird in Gegenwart von 1.5 g Platinoxid in 500 ml Äthanol am Schüttelstativ bei Norrnaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne ne eingeengt. Man erhält 53.5 g 1,2,6.7.X.Xa-Hcxahydro- -3,4,5-trimethoxybenzcdjindol -2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 80 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 137-1380.
102 g 1 .2,6.7,8,8a.Hexahydrn-3,4,5-trimethoxyhenz- kdlindol-2-on werden in 400 ml Tetrahydrofuran abs.
vorgelegt und auf 50 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 7 in 1 Stunde zugetropft. Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10 bis 20 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 350, bevor die Kristallisation eintritt.
werden 200 ml 50egcige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben. Mit insgesamt 1 1 Äther wird dreimal extra hiert, dann wird der Äther mit, Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 6 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert: daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1 ,2,6.7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimeth- oxybenz[cdlindoll1ydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während
16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-2080.
Eine Lösung von 23,7 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5 -trimethoxybenz[cd]indol-hydrochlorid in 62,5 ml 2 N Salzsäure wird auf 00 abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 22,9 g Natriumnitrit, gelöst in 160 ml Wasser, innerhalb von 2t Stunden bei 0-5 zugetropft. Die Lösung wird 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Wasser nitritfrei gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird mit 17.8 g Zinkstaub. 220 mg Quecksilber (lI)chlorid und 80 ml Wasser auf ca. 450 erwärmt. 37,2 g 84eW,iger Ameisensäure werden innerhalb von 45 Minuten zwischen 45 und 550 zugetropft und man rührt 1/2 Stunde bei ca. 500. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 50 ml 505tOiger Kaliumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt.
Nachher wird mit insgesamt 600 ml Äther in 6 Portionen extrahiert. der Äther getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges 1 -Amino- 1 .2.6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd3- indol, welches direkt weiterverarbeitet wird.
1 ,2,6.7,8,8a-Hexahyd ro-3 .4,5-trimethoxybenz[cdjindol- -hydrochlorid kann man auch z.B. wie folgt erhalten: 20,8 g 8-Cyano-5.6.7-trimethoxy-1-tetralon wird mit ca. 20 g Raney-Nickel in 600 ml konzentriertem Ammoniak bei 100' und 100 atü (kalt gemessen) 6 Stunden im Magnetrührer-Autollaven hydriert (Enddruck, nach Er kalten gemessen: 91 atü). Man spült mit Chloroform heraus. extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit Wasser. Die getrockneten Chloroform-Phasen werden eingeengt und der ölige Rückstand unter Eiskühlung mit abs. ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt.
Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und das Konzentrat aus 100 ml Acetonitril kristallisiert. Die Acetonitril-Mutterlauge wird eingeengt und das Konzentrat aus 25 ml Essigester kri stallisiert. Man erhält 1.2.6,7,8,8a-Hexahydro-3.4,5-tri- methoxybenzfrdj ind ol-hyd rochlorid vom Smp. 200 bis 7050.
Aus der eingeengten Essigester-Mutterlauge kristallisiert in der Kälte noch 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-2-on.
Beispiel 2
I -Guanidino .2.6.7.8.8a-hexahydro-5-
4neth( > xykett[cd]indol
Eine Mischung aus 2.04 g l-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexa- hydro-5-met11oxybenzrcd]indol u. 1,26 g S-Methylisothioharnstoff-hydrochlorid wird in einem Kolben mit Hilfe eines Ölbades von 1500 erwärmt, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Man steigert die Temperatur auf 2000 und legt gelegentlich ein Vakuum an, um die Gasentwicklung zu beschleunigen. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in Äthanol gelöst. Die durch Zugabe von ctwas äthanolischer Salzsäure schwach sauer gestellte Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und nach Entfernen der Kohle eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert.
Nach dem Trocknen am Hochvakuum bei 800 während 14 Stunden erhält man l-Gua- nidino- 1.2.6,7,8. 8a-hexahydro-5-methoxybenzkd] indol -hydrochlorid vom Smp. '60-266 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-1,2,- 6.7.8.8a-hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol kann man z.B. wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-l-tetralon und 870 g N-Bromsuccinimid ca. 98 < 7C wird mit 2,2 1 Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) im Soxhlet extrahiert.
Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5-methoxy-l -tetralon; Smp. 45-500.
Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.
Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-l -tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 1 Dimethylformamid 5 Stunden am Riickfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 1 Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird 1,4 Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 1 Benzol in 3 Portionen warm extrahiert.
Dann wird mit je 2 1 konzentriertem Chlorwasserstoff/ Wasser 1:1 (zweimal), 1 0%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das ge wünsche Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5-methoxy-1 -tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 135-1370.
201.2 g 8-Cyano-5-methoxy-1 -tetralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxidlösung 10 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert. mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro-5-meth- oxvbenzrcd]indol-2-on- welches aus Äthanol umkristal lisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-208 .
Eine Lösung von 61,6 g 1,2,6,7-Tetrahydro-5-meth oxybenzlcd7indol-2-on in 1,2 1 Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7, 8,8a-Hexahydro-5-methoxybenzkd]indol2on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet: Smp. 197-1980.
Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol-2-on in 350 ml Tetrahydrofuran abs. werden innerhalb 1 Stunde bei 3-60 740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0-100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(IIT)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1.5 1 Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert.
Man erhält 1.2,6,7.8,8a-Hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird; Smp. 243-2530.
23.2 g 1.7,6.7,8.8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd] dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorgelegt. IJoter Stickstoffatmosphäre wird bei 2-50 innerhalb 1 Stunde eine Lösung von '8,4 g Natriumnitrit in 200 ml wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. der Niederschlag abfiltriert, nitritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksilber(II)chlo rid, 22,7 g Zinkstaub und 110 ml Wasser auf 450 erwärmt. Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei 45 bis 500 46,6 g 84%ige Ameisensäure zugetropft, 11% Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert.
Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt 900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert. Die getrockneten Essigester-Extrakte werden einbeengt. Man erhält 1 -Amino- 1,2,6,7,8 ,8a-hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 3
1 -Guamdino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrn-3,5-dünethyl- benz[cd]indol
Eine Mischung aus 2,02 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol und 1,26 g S-Methylisothioharnstoffhydrochlorid wird in einem Kolben mit Hilfe eines Ölbades von 1500 erwärmt, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Man erhöht die Temperatur auf 2000 und legt gelegentlich ein Vakuum an, um die Gasentwicklung zu beschleunigen. Nach dem Abkühlen wird das Produkt in Äthanol gelöst. Die durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure sauer gestellte Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und nach Entfernen der Kohle eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Nach dem Trocknen am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden erhält man 3,5-Dimethyl-1 -guanidino-1, 2,6,7,8, 8a - hexahydrobenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 235-2400.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-1,2,- 6,7.8,8a-hexahydro-3,5.dimethylbenz[cd]indol erhält man z.B. wie folgt:
Eine Lösung von 50,7 g 5,7-Dimethyl- 1 -tetralon mit 54,1 g N-Bromsuccinimid wird in 150 ml Acetonitril während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird konzentriert, wobei eine Dunkelfärbung eintritt. Das ölig-kristalline Konzentrat wird dreimal mit je 200 ml Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) heiss extrahiert. Nach dem Einengen erhält man 69,5 g Öl, welches an 5 kg Kieselgel mit Chloroform chromatographiert wird. Daraus wird 8-Brom-5,7-dimethyl- 1 -te- tralon erhalten, welches umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 94 bis 960.
Ein Gemisch von 26,2 g 8-Brom-5,7-dimethyl-1-tetra Ion mit 10,8 g Kupfercyanid wird in 35 ml Dimethylformamid während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung von 41,5 Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 65 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure wird innerhalb von 5 Minuten bei 700 zugetropft, l/2 Stunde bei dieser Temperatur belassen und mit insgesamt 1,5 1 Benzol in 3 Portionen heiss extrahiert. Das Benzol wird mit je 100 ml konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält ein Kristallisat, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 119-1220.
Eine Lösung von 49,8 g 8-Cyano-5,7-dimethyl-1 -te- tralon mit 75 ml N Natriumhydroxid-Lösung wird in
125 ml Äthanol während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit insgesamt 700 ml 2 N Salzsäure in 3 Portionen sowie zweimal mit je 250 ml Wasser. Die Chloroform Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingeengt, worauf ein Rohkristallisat entsteht, welches mit 70 ml Methanol aufgekocht und vom Niederschlag abfiltriert wird. Das Filtrat wird kristallisiert. das Methanol abdestilliert und das Konzentrat mit 15 ml Methanol gekocht. Dies wird zweimal wiederholt.
Man erhält 5.7-Dimethyl- 1 -tetralon-8-carbonsäure, wel - che am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird: Smp. 250-2530.
17,2 g 5.7-Dimethyl- 1 -tetralon-8-carbonsäure und 150 ml flüssiger Ammoniak werden im Stahlautoklaven während 2· Stunden bei 1400 Ölbad gehalten (Druck von 83 atü). Anschliessend wird abgekühlt, der überschüssige Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Hierauf wird zur Trockne eingeengt und das kristalline Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. Smp. 175.1900.
14.8 g 1 ,2,6,7-Tetrahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol.
-2-on in 250 ml Äthanol (ALPH Rohlager) werden in Gegenwart von 2 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfil- triert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das kristalline Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. Schmelz punkt 196.2020.
Zu 14.5 g 1.2,6.7,8. 8a-Hexahydro-3.5-dimethylbenz- [cd]indol-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran abs. werden bei 5-100 innerhalb von 45 Minuten 108 ml Diboranlösung zugetropft. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt, dann 3 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend werden. bei 10.200, innerhalb von 10 Minuten, 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat bei Raumtemperatur mit 80 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung, 250 ml Äther und 50 ml Wasser versetzt. Der immer noch unlösliche Anteil wird abfiltriert. (1.
Fraktion) Das Filtrat wird noch zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert, die Äther Extrakte zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen. getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Eine 2. Fraktion kristallisiert während der Nacht beim Stehen unter Kühlung aus.
Smp. 198-2050.
Die 1. und 2. Fraktion werden zusammen in 200 ml Wasser aufgekocht und das unlösliche Ausgangsmaterial abfiltriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingeengt wird. Man erhält 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dimethyl- benz[cd]indol-hydrochlorid.
Eine Lösung von 8,9 g Natriumnitrit in 55 ml Wasser werden innerhalb von 45 Minuten einer Lösung von 7,3 g des erhaltenen Hydrochlorids in 24,5 ml 2 N Salzsäure bei 2-60 zugetropft. Hierauf wird I Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Kristallisat abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird mit 90 mg Quecksilber(II)chlorid, 7,2 g Zinkstaub und 30 ml Wasser vorgelegt und auf ca. 400 erwärmt. Anschliessend werden 14.8 g 84%ige Ameisensäure innerhalb von 15 Minuten bei 40 bis 50 zugetropft. 114 Stunden bei 600 ölbad gerührt und heiss abfiltriert. Das in Eis gekühlte Filtrat wird mit 15 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und 8 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der Brei mit insgesamt 500 ml Essigester in 5 Portionen extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Man erhält l-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz- [cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
1 ,2,6,7,8,8a - Hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indol-2 -on kann auch wie folgt aus 8-Cyano-5,7-dimethyl-1-tetralon hergestellt werden:
17,2 g 8-Cyano-5,7-dimethyl-1-tetmlon werden mit 600 ml konzentriertem Ammoniak (SAG Rohlager) und ca. 10 g Raney-Nickel im 1 4.Magnetrührer-Autoklaven während 6 Stunden bei 100 /100 atü (kalt) gehalten.
Anschliessend wird mit Chloroform herausgespült, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit insgesamt 900 ml Chloroform dreimal extrahiert. Chloroform wird mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und das ölige Konzentrat mit 50 ml Acetonitril versehen.
Man erhält 1 ,2,6,7,8a-Hexahydro-3 ,5-dimethylbenz[cd]- indol-2-on als Kristallisat. Zur weiteren Reinigung wird aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 204-2060.
Process for the production of new guanidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidine derivatives of the formula I, in which either X represents halogen, the methoxy or methyl group, Y and Z represent hydrogen, or X, Y and Z all represent the methoxy group or X and Z represent the methyl group and Y are hydrogen, one of the substituents R ,, R. or R2 is hydrogen, a lower alkyl group, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl radical, optionally substituted by halogen, a lower alkoxy, lower alkyl or the trifluoromethyl radical can be monosubstituted, an aralkyl group with 7 to 9 carbon atoms, which can optionally be substituted in the aryl radical by halogen, a lower alkoxy,
lower alkyl or trifluoromethyl radical and whose alkylene group can be branched or unbranched, or a nitro group, a second substituent is hydrogen, a lower alkyl group or a cycloalkyl group with - 5 to 6 carbon atoms and the third substituent is hydrogen, not having two substituents of the group cycloalkyl, phenyl and aralkyl can be bonded to the same nitrogen atom, and if one of the substituents is a nitro group, the other two substituents are hydrogen, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by combining compounds of the formula II in which X, Y and Z have the above meaning with compounds of the formula III in which Rl, R2 and R3 have the above meaning and R4 is a lower alkyl group , and optionally converting the compounds of the formula I thus obtained into their acid addition salts by reaction with inorganic or organic acids.
It is preferred to work in the presence of mineral acid or a strong organic acid, but at least one of the reaction components should always be partially present as a free base.
For example, a procedure is followed in which compounds of the formula II are dissolved in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alkanol such as isopropanol, at room temperature and with stirring with a compound of the formula III, preferably as an acid addition salt, e.g. mixed with the hydroiodide, hydrobromide or hydrochloride of a compound of the formula III. The mixture is refluxed for a long time and the released alkyl mercaptan is preferably passed through an inert gas, e.g. of nitrogen.
It is then evaporated to dryness.
According to another embodiment of this process, the reaction can be carried out without a solvent in the presence of one equivalent of mineral acid in the melt flow, if appropriate in an autoclave.
A vacuum can then be applied to remove the alkyl mercaptan more quickly (approx. 12 Torr).
The guanidine compounds of the formula I prepared by the process described above can be isolated as free bases or in the form of acid addition salts in a customary manner and according to known methods, e.g. by crystallization.
By treatment with alkali, e.g. with an anion exchanger pretreated with alkaline, the corresponding bases can be released from the salts; for the preparation of acid addition salts the bases can be reacted with inorganic or organic acids, e.g. with hydrogen chloride, nitric acid, sulfuric acid, methanesulphonic acid, cyclohexylsulphamic acid, maleic acid, tartaric acid etc. It is also possible, however, to exchange the anion in the salts by double conversion.
The compounds of the formula I and their acid addition salts, referred to below as new substances for short, have not yet been described in the literature. In pharmacological testing on isolated organs and whole animals, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and should therefore be used as medicinal products.
During a circulatory test on anesthetized dog, the new substances cause an increase in blood pressure while at the same time slowing down the heart rate. They can therefore be used to stabilize the circulation. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.1 to 10 mg / kg body weight: this dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or also as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 1 to 40 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 20 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
On the isolated, perfused rear extremity of the rabbit, they lead to sustained vasoconstriction with an addition of about 10 to 100.1 g / min.
Because of this effect, they can be used as a vasoconstrictor. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.01-0.15 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 0.1 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.03 to 5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In rats with experimentally generated hypertension, they show an antihypertensive effect (Grollmann rat) and, because of this effect, can be used for the therapy of hypertension of various origins. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.15 to 10 me / kg body weight; If necessary, this dose can be administered in 2 to 3 parts or as a tablet. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In addition, they have a salidiuretic effect on the conscious rat (diuresis attempt) and can therefore be used as salidiuretics. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.15 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is about 10 to 400 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The new compounds of the formula r or their water-soluble, physiologically tolerable acid addition salts can be used as medicaments alone or in suitable medicinal form such as tablets. Dragees, injection solutions.
Suppositories, etc. can be administered enterally or parenterally. In addition to the usual inorganic and organic pharmacologically indifferent auxiliaries such as lactose, starch, talc, stearic acid, water, alcohols, glycerin, natural or hardened oils or waxes, etc., these preparations can also contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers, sweeteners or contain colorings, flavorings, etc.
To prepare the previously unknown compounds of the formula II required as starting material, compounds of the formula III in which X, Y and Z have the above meanings can be reduced, e.g. by means of zinc in formic acid or acetic acid, or by means of a complex hydride of the alkali metals such as lithium aluminum hydride, sodium dihydro bis (2-methoxyethoxy) aluminate etc. in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, at about 5 to 350.
When using complex aluminum hydrides, the reaction mixture can e.g. be worked up by adding water, a lower alkanol, moist ether, ethyl acetate, etc., separating the above organic solvent inert under the reaction conditions, filtering off the precipitate and treating it with an organic solvent inert under the conditions, e.g. an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, etc., washes out. When the combined dried organic phases are evaporated, the compounds of the formula II remain as a residue.
If necessary, the compounds of the formula II can be purified by converting them into the corresponding benzylideneamino compounds by reaction with benzaldehyde and hydrolyzing them under acidic conditions.
The compounds of the formula IV are likewise new and can be obtained by known methods from the compounds of the formula V in which X, Y and Z have the above meanings. In practice, one proceeds, for example, by adding sodium nitrite to a solution of compounds of the formula V in excess dilute hydrochloric acid.
The compounds of formula V are also new and can e.g. be produced as follows:
1. The compounds of the formula Va, in which Hal is halogen, are obtained, for example, by nitrating 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, e.g. B. in sulfuric acid solution by adding, with cooling, fuming nitric acid and subsequent heating of the reaction mixture to about 900 for about 10 minutes, the nitro compound formed after N-acylation, e.g. by means of acetic anhydride, to 1-acetyl-5-amino- - 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, the amino compound obtained is diazotized, e.g.
by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 50, the diazonium salt formed is converted according to Sandmeyer and the halogen compound thus obtained is deacetylated to give the corresponding compound of the formula Va.
The compounds of the formula Va can also be prepared by reacting 1-acetyl-5-amino-1, 2,6,7,8a, 8a-hexahydrobenz [cd] indole with a solution of a complex copper halide prepared by introducing nitrogen monoxide into a solution of copper (II) halide in an inert organic solvent such as acetonitrile under the prevailing conditions, and subsequent deacetylation of the 1-acetyl-5-halo-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd ] indoles can be obtained.
The reduction of the l-acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro--5-nitrobenz [cd] indole is carried out e.g. catalytically, for example in the presence of a palladium or nickel catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol.
According to a variant, the reduction is e.g. carried out with the aid of hydrazine hydrate in the presence of Raney-Nikkel. After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and gently evaporated to dryness. The amino compound formed can be prepared by known methods, e.g. by crystallization from an organic solvent which is inert under the prevailing conditions.
The deacetylation is carried out by hydrolysis, e.g. by heating in a mixture of glacial acetic acid / concentrated hydrochloric acid / water by boiling with aqueous methanolic sodium hydroxide solution, etc. carried out.
2. For the preparation of the compounds of the formula Vb in which X 'is the methoxy group, Y' and Z 'are hydrogen, or X', Y 'and Z' are all the methoxy group or X 'and Z' are the methyl group and Y. 'stand for hydrogen, one is brominated, for example a compound of formula VI in which X ', Y' and Z 'are as defined above, e.g. with N-bromosuccinimide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as acetonitrile, converts the 8-bromotetralone obtained into the corresponding 8-cyanotetralone, for example by boiling with copper cyanide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a di (lower) alkyl amide of an aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide, this tetralone compound, e.g.
by the method described below, to the 1,2,6,7-tetrahydrobenz-kdjindol-2-one compounds of the formula VII, in which X '.
Y 'and Z' are as defined above, reduce these compounds catalytically, e.g. in the presence of a platinum catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alkanol such as ethanol, at room temperature and normal pressure, and reduces the resulting lactam of the formula VIII, wherein X ', Y' and Z 'have the above meaning, to the corresponding compound of the formula Vb, for example by means of diborane in one of the prevailing Conditions inert organic solvents, e.g. an open-chain or cyclic ether such as tetrahydrofuran.
The cyclization of the 8-cyanotetralons to the compounds of the formula VII can be carried out either directly, for example by brief heating in an alkaline solution, or via the acid, prepared by saponifying the 8-cyano compound, by heating with liquid ammonia in an autoclave .
The compounds of formula Vb can also be obtained directly from the corresponding 8-cyanotetralones by catalytic hydrogenation under alkaline conditions, e.g. by reduction in the presence of Raney nickel in a concentrated ammonia solution. In this reaction, compounds of the formula VIII are also formed, the ratio of the reaction products obtained being dependent on the reaction conditions. The compounds of formula VIII can be prepared by known methods, e.g. by fractional crystallization, are separated from the compounds of the formula Vb.
3. 1, 2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methylbenz [cd] indole can e.g. prepare by diazotizing 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, e.g. B. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 50, the resulting diazonium salt e.g. according to Sandmeyer to 1-acetyl-5-cyano-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, the cyano compound formed into 1-acetyl--5-formyl-1,2, 6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole converted and this formyl compound, eg according to Wolf-Kishner or modifications and improvements of this process (e.g. Huang-Minlon process), with the acetyl group being split off hydrolytically at the same time.
The 1-acetyl-5-formyl-1, 2, 6, 7, 8a-hexahydrobenz- [cd] indole can e.g. obtained by adding sodium hypophosphite and Raney nickel in a mixture of glacial acetic acid / pyridine / water to the corresponding cyano compound and stirring at a temperature of about 10 to 500 for a prolonged period. For work-up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue can be worked up further by dividing it between water and an immiscible one. organic solvents inert under the present conditions, e.g. B. a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as Methy lenchlorid. shakes out and evaporated the combined organic phases.
Unless otherwise stated, the compounds of the formula V obtained in this way can be isolated in the customary manner and purified by known methods.
The isothiuronium salts of the formula III can be obtained from the thioureas of the formula IX, where R1, R2 and R5 have the above meaning, by reaction with alkyl halides or alkyl sulfates.
The thioureas of the formula IX required as starting material are known or can be prepared analogously to processes known per se, e.g. by reacting an isothiocyanate of the formula X, in which R, 'represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, a phenyl radical which can optionally be monosubstituted by halogen, a lower alkoxy lower alkyl or trifluoromethyl radical, or an aralkyl group with 7 to 9 carbon atoms, which can optionally be monosubstituted in the aryl radical by halogen, a lower alkoxy, lower alkyl or trifluoromethyl radical and whose alkylene group can be branched or unbranched.
with the corresponding primary or secondary amine.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or can be prepared analogously to the processes described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to limit its scope in any way, temperatures are given in degrees Celsius without corrections.
It is clear that the C / N double bond in the guanidine residue of the formula A is not fixed to the nitrogen atom in position 2 (UPAC nomenclature), but can also lie between the nitrogen atom in position 3 or 1 and the carbon atom, provided the nitrogen atom in Position 3 or 1 is substituted by hydrogen. Nomenclature and formulas are to be interpreted in this sense.
EMI4.1
EMI4.2
EMI5.1
Example I.
1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexaliydro-3,4,5-.m'methoxybenz [celindoE
A mixture of 2.64 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro.3,4,5.trimethoxybenzkd] indole and 1.26 g of S-methylisothiourea hydrochloride is placed in a flask heated using an oil bath of 1500, with methyl mercaptan evolving. The temperature is increased to 2000 and a vacuum is occasionally applied in order to accelerate the evolution of mercaptan. After cooling, the residue is dissolved in ethanol. The solution made weakly acidic by the addition of ethanolic hydrochloric acid is boiled with activated charcoal and, after removing the charcoal, mixed with ether and left to crystallize.
The crystals are filtered off with suction, recrystallized from ethanol / ether and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours.
1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride with a melting point of 215-2220 is obtained.
The 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole used as starting material is e.g. manufactured as follows:
115 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone are stirred with 89.5 g of approximately 98% strength N-bromosuccinimide in 240 ml of acetonitrile for 20 hours at room temperature.
The precipitated succinimide is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the concentrate obtained in this way is extracted in a Soxhlet with special boiling point spirit (110 to 1400) for 8 hours. The solvent is distilled to half and the crystals formed with a melting point of 80 to 900 are filtered off. 8-Bromo-5,6,74rimethoxy-1-tetralone is recrystallized from special boiling point gasoline and dried for analysis in a high vacuum at 400 for 20 hours (melting point 95 to 970).
A mixture of 128 g of 8-bromo-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone with 41.7 g of copper cyanide in 120 ml of dimethylformamide is refluxed for 5 hours, kept at room temperature overnight and to about 500 in the morning warmed up. A solution of 161 g of hexahydrate of iron (III) chloride in 250 ml of water and 40 ml of hydrochloric acid is added and the mixture is stirred at approx. 500 for 20 minutes. It is then extracted with a total of 1.2 l of warm benzene in three portions and washed with concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 (2 × 200 ml), with 10% sodium hydroxide solution and with water (200 ml each). The dried benzene extracts are then concentrated to dryness. 8-cyano -5,6,7-trimethoxy-1-tetralone is obtained, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 400 for 18 hours; 122-1260.
A solution of 12.7 g of 8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone with 25 ml of ethanol and 14.6 ml of 6N sodium hydroxide solution is kept in a preheated oil bath at 160 ° C. for 2 hours. It is then cooled in ice and extracted with a total of 150 ml of chloroform in three portions, washed with 2N hydrochloric acid and water (3 × 25 ml each), dried and concentrated to dryness. 5.6.7-Trimethoxy-1-tetralone-8-carboxylic acid is obtained. which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours: mp 175-1770.
A mixture of 31.5 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone-8-carboxylic acid with 250 ml of liquid ammonia is heated in a 1/2 liter steel autoclave for 2 hours under 8.5 atmospheres at a bath temperature of 1400. It is then cooled, ammonia is drained off and the product is rinsed out with chloroform. It is then concentrated to dryness and the crude product is recrystallized in 50 ml of acetonitrile. 1.7.6,7- -Tetrahydro-3,4.5.trimethoxybenz [cd] indol.2.on is obtained from this and from the mother liquor.
For further cleaning, it is recrystallized again from neetonitrile and dried in a high vacuum at 500 for 15 hours. M.p. 110-116 '.
A solution of 54.8 g of 1,2.6,7-tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cdiindol-2-one is hydrogenated in the presence of 1.5 g of platinum oxide in 500 ml of ethanol on a shaking stand at normal pressure and room temperature for about 3 hours .
The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. 53.5 g of 1,2,6.7.X.Xa-Hcxahydro--3,4,5-trimethoxybenzcdjindol -2-one are obtained, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 80 for 15 hours. 137-1380.
102 g of 1,2,6.7,8,8a. Hexahydrn-3,4,5-trimethoxyhenz-kdlindol-2-one are dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran abs.
presented and cooled to 50. Then 776 ml of diborane solution (in absolute tetrahydrofuran) are added dropwise at 4 to 7 in 1 hour. The mixture is then stirred for 1 hour while cooling with ice and for 18 hours at room temperature, refluxed for 3 hours, cooled and 100 ml of concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 are added dropwise at 10 to 20 minutes. Then tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and the concentrate is cooled. At about 350 before crystallization occurs.
200 ml of 50% potassium hydroxide solution are carefully added. A total of 1 liter of ether is extracted three times, then the ether is washed with water, dried and with 100 ml of approx. 6 N abs while cooling with ice.
ethereal hydrochloric acid added. Then allowed to crystallize with cooling. The crystals are filtered off and dried. The crude product is then recrystallized from 250 ml of acetonitrile: from this and from the mother liquor 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cdlindoll1ydrochlorid, which recrystallizes from acetonitrile and under high vacuum at 800 while
Is dried for 16 hours; 207-2080.
A solution of 23.7 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride in 62.5 ml of 2N hydrochloric acid is cooled to 00. 22.9 g of sodium nitrite, dissolved in 160 ml of water, are added dropwise to this solution over the course of 2 hours at 0-5. The solution is stirred for 11/2 hours at room temperature, filtered and washed free of nitrite with water. The moist filter cake is covered with 17.8 g of zinc dust. 220 mg of mercury (III) chloride and 80 ml of water heated to approx. 450. 37.2 g of 84% formic acid are added dropwise within 45 minutes between 45 and 550 and the mixture is stirred for 1/2 hour at about 500. The precipitate is filtered off and the filtrate is made alkaline with 50 ml of 50% potassium hydroxide solution while cooling with ice.
Then extract with a total of 600 ml of ether in 6 portions. the ether dried and evaporated. Oily 1-amino-1,2.6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd3-indole, which is further processed directly, is obtained.
1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3 .4,5-trimethoxybenz [cdjindole- hydrochloride can also be used e.g. obtained as follows: 20.8 g of 8-cyano-5.6.7-trimethoxy-1-tetralone is mixed with approx. 20 g of Raney nickel in 600 ml of concentrated ammonia at 100 'and 100 atm. (measured cold) for 6 hours in a magnetic stirrer Hydrogenated autoclave (final pressure, measured after cold: 91 atm). Wash out with chloroform. extracted with a total of 900 ml of chloroform in 3 portions and washed with water. The dried chloroform phases are concentrated and the oily residue with ice cooling with abs. ethereal hydrochloric acid converted into the hydrochloride.
The solution is concentrated to dryness and the concentrate is crystallized from 100 ml of acetonitrile. The acetonitrile mother liquor is concentrated and the concentrate is crystallized from 25 ml of ethyl acetate. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenzfrdj indol-hyd rochlorid with a melting point of 200 to 7050 are obtained.
In the cold, 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-2-one crystallizes from the concentrated ethyl acetate mother liquor.
Example 2
I -Guanidino .2.6.7.8.8a-hexahydro-5-
4neth (> xykett [cd] indole
A mixture of 2.04 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexa-hydro-5-met11oxybenzrcd] indole u. 1.26 g of S-methylisothiourea hydrochloride is heated in a flask with the aid of an oil bath of 1500, with methyl mercaptan being evolved. The temperature is raised to 2000 and a vacuum is occasionally applied to accelerate the evolution of gas. After cooling, the residue is dissolved in ethanol. The solution, which is made slightly acidic by the addition of a little ethanolic hydrochloric acid, is treated with activated charcoal and, after removing the charcoal, evaporated. The residue is recrystallized from water.
After drying in a high vacuum at 800 for 14 hours, l-guanidino-1.2.6.7.8 is obtained. 8a-hexahydro-5-methoxybenzd] indole hydrochloride of m.p. '60-266.
The l-amino-1,2, - 6.7.8.8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole used as starting material can be e.g. obtained as follows:
A solution of 825 g of 5-methoxy-1-tetralone and 870 g of N-bromosuccinimide at approx. 98 ° C. is stirred with 2.2 l of acetonitrile for 15 hours at room temperature, evaporated to dryness and the concentrate with special boiling point gasoline (110 to 1400 ) extracted in the Soxhlet.
It is then crystallized with cooling, the precipitate is filtered off and dried in a drying oven under 15 mm Hg at room temperature for 1 to 2 days. This gives 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone; M.p. 45-500.
Afterwards it is further purified by Kugelrohr distillation.
A mixture of 999 g of 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone and 404 g of copper cyanide is refluxed in 1.4 l of dimethylformamide for 5 hours, left to stand overnight at room temperature and heated to about 500 in the morning. A solution of 1.56 kg of hexahydrate of iron (III) chloride in 2.2 l of water and 390 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise over the course of 5 minutes. The mixture is then kept at about 500 for 1.4 hours and extracted warm with a total of 6 l of benzene in 3 portions.
It is then washed with 2 liters of concentrated hydrogen chloride / water 1: 1 (twice), 10% strength sodium hydroxide solution and water. (Any material that has precipitated is dissolved by adding more benzene or filtered off. This is the desired product). The dried benzene extracts are concentrated to dryness and the crystalline concentrate is dried in the oven at 400/15 mm Hg for 1-2 days. This gives 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours; M.p. 135-1370.
201.2 g of 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone are heated with 800 ml of 6N sodium hydroxide solution for 10 minutes in a preheated oil bath of 1600, cooled immediately, and the precipitate is filtered off. washed with 800 ml of water and dried. 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenzrcd] indol-2-one is obtained which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 1000 for 2 hours; 207-208.
A solution of 61.6 g of 1,2,6,7-tetrahydro-5-methoxybenzlcd7indol-2-one in 1.2 l of ethanol (ALPH) is hydrogenated in the presence of 6 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenzd] indol2on obtained is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours: mp 197-1980.
To a solution of 100 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one in 350 ml of tetrahydrofuran abs. 740 ml of diborane solution are added dropwise within 1 hour at 3-60. The mixture is then stirred at room temperature for 18 hours while cooling with ice, refluxed for 3 hours in the morning and 130 ml of concentrated hexahydrate of iron (IIT) chloride / water 1: 1 are added dropwise at 0-100 within 15 minutes. Tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and 200 ml of 50% strength potassium hydroxide solution are added. It is then extracted with a total of 1.5 liters of ether in 3 portions and washed twice with 350 ml of water each time. The dried ether extracts are cooled with ice with 100 ml of approx. 3 N abs. ethereal hydrochloric acid and crystallized in the cold.
1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride is obtained, which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours; M.p. 243-2530.
23.2 g of 1.7,6.7,8.8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] dol hydrochloride are initially charged with 77 ml of 2N hydrochloric acid. A solution of 8.4 g of sodium nitrite in 200 ml of water is added dropwise at 2-50 within 1 hour in a nitrogen atmosphere. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature. the precipitate is filtered off, washed free of nitrite and heated to 450 with 330 mg of mercury (II) chloride, 22.7 g of zinc dust and 110 ml of water. 46.6 g of 84% strength formic acid are then added dropwise over the course of 15 minutes at 45 to 50000, the mixture is kept at this temperature for 11% hours and filtered off while warm.
The filtrate is treated with 60 ml of 50% potassium hydroxide solution and approx. 20 g of potassium hydroxide pellets while cooling with ice, and the milky paste is quickly extracted in 3 portions with a total of 900 ml of ethyl acetate. The dried ethyl acetate extracts are concentrated. 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole is obtained as crystals, which are further processed directly.
Example 3
1 -Guamdino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrin-3,5-thinethyl-benz [cd] indole
A mixture of 2.02 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indole and 1.26 g of S-methylisothiourea hydrochloride is in a flask with the aid of an oil bath from 1500 heated, developing methyl mercaptan. The temperature is increased to 2000 and a vacuum is occasionally applied in order to accelerate the evolution of gas. After cooling, the product is dissolved in ethanol. The solution made acidic by the addition of ethanolic hydrochloric acid is treated with activated charcoal and, after removal of the charcoal, evaporated. The residue is recrystallized from ethanol / ether.
After drying in a high vacuum at 800 for 15 hours, 3,5-dimethyl-1-guanidino-1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole hydrochloride with a melting point of 235-2400 is obtained.
The 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5.dimethylbenz [cd] indole used as starting material is obtained e.g. as follows:
A solution of 50.7 g of 5,7-dimethyl-1-tetralone with 54.1 g of N-bromosuccinimide is stirred in 150 ml of acetonitrile for 24 hours at room temperature. The clear solution is concentrated, whereby a dark color occurs. The oily-crystalline concentrate is extracted hot three times with 200 ml of special-boiling-point petrol (110 to 1400) each time. After concentration, 69.5 g of oil are obtained, which is chromatographed on 5 kg of silica gel with chloroform. This gives 8-bromo-5,7-dimethyl-1-tetralone, which is recrystallized and dried in a high vacuum at 400 for 15 hours; M.p. 94 to 960.
A mixture of 26.2 g of 8-bromo-5,7-dimethyl-1-tetra ion with 10.8 g of copper cyanide is refluxed in 35 ml of dimethylformamide for 5 hours. The solution of 41.5 hexahydrate of iron (III) chloride in 65 ml of water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise over 5 minutes at 700, left for 1/2 hour at this temperature and with a total of 1.5 1 of benzene in 3 portions hot extracted. The benzene is washed with 100 ml of concentrated hydrogen chloride / water, dried and concentrated to dryness. Crystals are obtained which are recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 600 for 18 hours; 119-1220.
A solution of 49.8 g of 8-cyano-5,7-dimethyl-1-tetralone with 75 ml of N sodium hydroxide solution is in
125 ml of ethanol refluxed for 2 hours. It is extracted with a total of 900 ml of chloroform in 3 portions and washed with a total of 700 ml of 2N hydrochloric acid in 3 portions and twice with 250 ml of water each time. The chloroform extracts are dried and concentrated to dryness, whereupon crude crystals are formed which are boiled with 70 ml of methanol and the precipitate is filtered off. The filtrate is crystallized. the methanol is distilled off and the concentrate is boiled with 15 ml of methanol. This is repeated twice.
This gives 5,7-dimethyl-1-tetralone-8-carboxylic acid, which is dried in a high vacuum at 800 for 15 hours: mp 250-2530.
17.2 g of 5,7-dimethyl-1-tetralone-8-carboxylic acid and 150 ml of liquid ammonia are kept in a steel autoclave for 2 hours at a 1400 oil bath (pressure of 83 atmospheres). It is then cooled, the excess ammonia is drained off and the product is rinsed out with chloroform. It is then concentrated to dryness and the crystalline crude product is processed further directly. 175.1900.
14.8 g of 1,2,6,7-tetrahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indole.
-2-one in 250 ml of ethanol (ALPH raw material) are hydrogenated in the presence of 2 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated to dryness and the crystalline crude product is processed further directly. Melting point 196.2020.
At 14.5 g 1.2,6.7,8. 8a-Hexahydro-3.5-dimethylbenz- [cd] indol-2-one in 50 ml of tetrahydrofuran abs. 108 ml of diborane solution are added dropwise at 5-100 within 45 minutes. The mixture is stirred at room temperature overnight, then refluxed for 3 hours and then refluxed. at 10,200, within 10 minutes, 20 ml of concentrated hydrogen chloride / water 1: 1 were added dropwise. Tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and 80 ml of 50% strength potassium hydroxide solution, 250 ml of ether and 50 ml of water are added to the concentrate at room temperature. The still insoluble fraction is filtered off. (1.
Fraction) The filtrate is extracted twice with 150 ml of ether each time, the ether extracts are washed twice with 150 ml of water each time. dried and with ice cooling with 100 ml of approx. 3 N abs.
ethereal hydrochloric acid added. A second fraction crystallizes out during the night on standing with cooling.
M.p. 198-2050.
The 1st and 2nd fractions are boiled together in 200 ml of water and the insoluble starting material is filtered off, whereupon the filtrate is concentrated to dryness. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indole hydrochloride is obtained.
A solution of 8.9 g of sodium nitrite in 55 ml of water is added dropwise within 45 minutes to a solution of 7.3 g of the hydrochloride obtained in 24.5 ml of 2N hydrochloric acid at 2-60. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, the crystals are filtered off and washed well with water. The moist product is presented with 90 mg of mercury (II) chloride, 7.2 g of zinc dust and 30 ml of water and heated to approx. Then 14.8 g of 84% formic acid are added dropwise at 40 to 50 in the course of 15 minutes. Stirred 114 hours in an oil bath and filtered hot. The filtrate, cooled in ice, is mixed with 15 ml of 50% strength potassium hydroxide solution and 8 g of potassium hydroxide pellets and the paste is extracted with a total of 500 ml of ethyl acetate in 5 portions. The combined ethyl acetate extracts are dried and concentrated to dryness.
1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz- [cd] indole is obtained as crystals, which are further processed directly.
1, 2,6,7,8,8a - Hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indol-2-one can also be prepared from 8-cyano-5,7-dimethyl-1-tetralone as follows:
17.2 g of 8-cyano-5,7-dimethyl-1-tetmlon are mixed with 600 ml of concentrated ammonia (SAG Rohlager) and approx. 10 g of Raney nickel in a magnetic stirrer autoclave for 6 hours at 100/100 atm (kept cold).
It is then rinsed out with chloroform, the catalyst is filtered off and the filtrate is extracted three times with a total of 900 ml of chloroform. Chloroform is washed with 200 ml of water, dried and concentrated, and the oily concentrate is provided with 50 ml of acetonitrile.
1,2,6,7,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indol-2-one is obtained as crystals. For further purification, it is recrystallized from ethanol. 204-2060.