Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrobenz(cd)-indole
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indole der Formel I, worin entweder X für Wasserstoff, Halogen, die Hydroxy-, oder die Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Hydroxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Äthylendiamin umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Beispielsweise geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel II mit Äthylendiamin vermischt, wobei man vorzugsweise eine geringe Menge Schwefelkohlenstoff, beispielsweise 0,5 bis 1%, bezogen auf die eingesetzte Menge der Verbindungen der Formel II, zugibt. Das Gemisch wird nun, vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z. B. unter Stickstoffatmosphäre, während ca. 1 1/2 bis 4 Stunden erhitzt, z. B. auf ca. 100bis150'.
Die Verwendung eines Lösungsmittels ist im allgemeinen nicht nötig.
Zur Aufarbeitung verreibt man z. B. das Reaktionsgemisch, nach Abdestillieren eines allfälligen Lösungsmittels, mit Wasser, trennt das ungelöste Produkt ab, löst es in Äthanol, setzt äthanolische Chlorwasserstoffsäure und Aktivkohle hinzu und erwärmt. Die Kohle wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt, gegebenenfalls mit einem anderen, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel verdünnt und zur Kristallisation stehen gelassen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation aus einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Äthanol/Aceton, Äthanof/ Äther usw.
Die Verbindungen der Formel I sind basische Substanzen, welche mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff usw. oder mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw.
stabile, meist wasserlösliche Salze bilden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen die neuen Substanzen zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis 100 mg/min.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen der Verdünnungsmittel.
Zudem bewirken sie am narkotisierten Hund beim Kreislaufversuch eine sympathomimetische sowie eine bradycarde Wirkung bei gleichzeitiger Carotisocclusionsreflexhemmung und können aufgrund dieser Wirkung zur Stabilisierung hypotoner Kreislaufstörungen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikation enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Ausserdem zeigen sie psychotrope Eigenschaften, wie aus Beobachtungstesten an der Maus hervorgeht. Die zu verwen denden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Schliesslich zeigen sie beim Diurese-Versuch an der wachen Ratte eine salidiuretische Wirkung. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw. enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wach- sen usw. können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II, welche ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, kann man die Verbindungen der Formel III, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin A Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder einer anorgani schen Base, z. B. Alkalimetallkarbonate wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat usw., in einem unter den herrschenden
Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder einem chlo rierten Alkankohlenwasserstoff wie Chloroform oder einem niederen Alkanol umsetzen.
Die Umsetzung erfolgt vorzugs weise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss und dauert ca. 3 bis 20 Stunden.
Die Verbindungen der Formel III, worin entweder X' für Halogen, die Hydroxy- oder Methylgruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen, oder X', Y' und Z' sämtlich die Hydroxygruppe bedeuten, oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, sind ebenfalls neu und können z. B.
folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel IHa', worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 1,2,6,7,8,8a Hexahydrobenz[cd]indol nitriert, z. B. in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 90o während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro Verbindung nach N-Acylierung, z. B. mittels Acetanhydrid, zum 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z. B.
mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5o, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel Illa' deacetyliert.
Die Reduktion des 1-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- nitrobenz[cd]indols erfolgt z. B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol.
Nach einer Variante wird diese Reduktion z. B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel durchgeführt.
Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockene. Die gebildete Amino Verbindung kann nach bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gereinigt werden.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z. B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/ Wasser, durch Sieden mit wässrig-methanolischer Natriumhydroxyd-Lösung usw., durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IIIa' können auch durch Umsetzen des 1-Acetyl-5-amino- 1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]indoles mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen Reaktionsproduktes erhalten werden.
2. Zur Herstellung des 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dime- thylbenz[cd]indols bromiert man z. B. die Tetralon-Verbindung der Formel V, z. B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt das erhaltene 8-Brom-5,7-dime thyl-1-tetralon zum entsprechenden 8- Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem di(nieder)-Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung z. B. nach den unten beschriebenen Verfahren, zum 1 ,2,6,7-Tetrahydro-3 ,5-dimethyl-benzdjindol-2-on der Formel VI, reduziert diese Verbindung katalytisch, z.
B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel VII zum entsprechenden 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5dimethyl-benz[cd]indol, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung des 8-Cyano-5,7-dimethyl-1-tetralons zur Verbindung der Formel VI kann entweder direkt, z. B. durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung, oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoldaven, durchgeführt werden.
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol kann auch direkt aus dem entsprechenden 8-Cyanotetralon durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z. B.
durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entsteht auch die Verbindung der Formel VII, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindung der Formel VII kann nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, vom 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5- dimethylssenz[cd]imdol getrennt werden.
3. 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-hydroxybenz[cd]indol und 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-3 ,4,5-trihy & xybbenzkd]indol kann man nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Methyläthern, beispielsweise durch Erhitzen mit Jodwasserstoffsäure, erhalten.
Die dazu als Ausgangsmaterial benötigten Methoxyverbindungen können, wie unter Verfahren 2 zur Herstellung des 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3 ,5-dimethylbenz[cdjindols beschrieben, aus den entsprechenden Methoxytetralonen hergestellt werden.
4. 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol kann man z. B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8ahexahydrobbenz[cd]indol diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5o, das entstandene Diazoniumsalz, z. B. nach Sandmeyer zum 1-Acetyl-5-cyan-1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1-Acetyl-5-formyl- 1 ,2,6,7,8,8a- hexahydrobenz[cd]indol überführt und diese Formyl-Verbindung z. B. nach Wolf nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z. B. Huang-Minlon-Verfahren) reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das 1 -Acetyl-5-formyl- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann man z. B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IIIa können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind
EMI3.1
EMI3.2
Beispiel 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1- (2-imidazolin-2-ylmethyl)benz[cd]indol
Eine Mischung von 6,95 g 1-Cyanomethyl-1,2,6,7,8,8ahexahydrobenz[cd]indol, 2,58 g Äthylendiamin und 0,08 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Stickstoffatmosphäre auf 1200 erwärmt. Nach 1 1/2-stündigem Erhitzen auf 1200 wird die schon bei ca. 90O geschmolzene Mischung wieder fest. Nach Abkühlen und Zugabe von 50 ml Eiswasser wird die Masse zerdrückt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man nimmt den Filterrückstand in wenig Äthanol auf und versetzt bis zur sauren Reaktion mit ätherischer Chlorwasserstofflösung.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen, in heissem Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach Entfernen der Kohle durch Filtration setzt man Äther zu und lässt zur Kristallisation stehen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und am Hochvakuum 20 Std. bei 100o getrocknet; das erhaltene Dihydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 2350 unter Zersetzung.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyanomethyl- 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann wie folgt hergestellt werden: In eine Lösung von 38,7 g 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol in 200 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur, unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 49,4 g Natriumcarbonat eingetragen. Hierauf lässt man eine Lösung von 26,6 g Chloracetonitril in 126 ml Äthanol zutropfen. Die Mischung wird 5 1/2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann heiss filtriert. Das Filtrat lässt man zur Kristallisation stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol und Wasser gewaschen und 20 Std. bei 70O und 12 mm Hg getrocknet; das 1-Cyanomethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol zeigt nach Kristallisation aus Äthanol einen Smp. von 1321350.
Process for the production of new 1, 2, 6, 7, 8, 8a-hexahydrobenz (cd) indoles
The invention relates to a process for the preparation of new 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indoles of the formula I, in which either X stands for hydrogen, halogen, the hydroxy or the methyl group, Y and Z for hydrogen or X, Y and Z all represent the hydroxyl group, or X and Z represent the methyl group and Y represent hydrogen and their acid addition salts.
According to the invention, compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting compounds of the formula II in which X, Y and Z are as defined above with ethylenediamine and, if desired, converting the resulting compounds of the formula I into their acid addition salts.
For example, the procedure is to mix a compound of formula II with ethylenediamine, preferably adding a small amount of carbon disulfide, for example 0.5 to 1%, based on the amount of the compounds of formula II used. The mixture is now, preferably with the exclusion of oxygen, e.g. B. heated under a nitrogen atmosphere for about 1 1/2 to 4 hours, z. B. to about 100 to 150 '.
The use of a solvent is generally not necessary.
For work-up you rub z. B. the reaction mixture, after distilling off any solvent, with water, separates the undissolved product, dissolves it in ethanol, adds ethanolic hydrochloric acid and activated charcoal and warms. The charcoal is filtered off, the filtrate is concentrated, optionally diluted with another organic solvent which is inert under the reaction conditions and left to crystallize.
The compounds of formula I thus obtained can be purified as free bases or in the form of their salts by known methods, eg. B. by crystallization from a solvent or solvent mixture that is inert under the present conditions, such as ethanol / acetone, ethanol / ether, etc.
The compounds of the formula I are basic substances which can be reacted with inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide etc. or with organic acids such as methanesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, maleic acid, tartaric acid etc.
Form stable, mostly water-soluble salts.
The compounds of the formula I and their acid addition salts, referred to below as new substances for short, have not yet been described in the literature. In pharmacological testing on isolated organs and whole animals, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and should therefore be used as medicinal products.
The new substances lead to a sustained vasoconstriction on the isolated, perfused rear extremity of the rabbit when added at about 10 to 100 mg / min.
Because of this effect, they can be used as a vasoconstrictor. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.01 to 0.15 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 0.1 to 10 mg. For oral applications, the partial doses contain about 0.03 to 5 mg of the new substances in addition to solid or liquid carrier substances for the diluents.
In addition, they cause a sympathomimetic and bradycardic effect on the anesthetized dog in the circulatory test with simultaneous carotid occlusion reflex inhibition and can be used to stabilize hypotonic circulatory disorders due to this effect. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form.
For larger mammals, the daily dose is around 5 to 500 mg. For oral administration, the partial doses contain about 1.5 to 250 mg of the new substances in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.
In addition, they show psychotropic properties, as can be seen from observation tests on the mouse. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of 1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 500 mg. For oral applications, the partial doses contain about 1.5 to 250 mg of the new substances in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.
Finally, they show a salidiuretic effect in the diuresis attempt on the conscious rat. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 10 to 30 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 500 mg. For oral applications, the partial doses contain about 3 to 250 mg of the new substances in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The new compounds of the formula I or their water-soluble, physiologically acceptable acid addition salts can be administered enterally or parenterally as medicaments, such as tablets, coated tablets, injection solutions, suppositories, etc. In addition to the usual inorganic or organic pharmacologically inert auxiliaries such as lactose, starch, talc, stearic acid, alcohols, glycerin, natural or hardened oils or waxes, etc., these preparations can also contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers, sweeteners or Contain colorings, flavorings, etc.
To prepare the previously unknown compounds of the formula II required as starting material, which are also encompassed by the present invention, the compounds of the formula III, in which X, Y and Z have the above meanings, with compounds of the formula IV in which A is halogen , preferably chlorine or bromine, in the presence of an acid-binding agent, for example a tertiary organic base such as triethylamine or an inorganic base, z. B. alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, etc., in one among the ruling ones
Conditions of inert organic solvents, e.g. B. an aromatic hydrocarbon such as benzene or a chlorinated alkane hydrocarbon such as chloroform or a lower alkanol.
The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, in particular at the boiling point of the reaction mixture under reflux, and takes about 3 to 20 hours.
The compounds of the formula III in which either X 'is halogen, the hydroxy or methyl group, Y' and Z 'are hydrogen, or X', Y 'and Z' are all the hydroxy group, or X 'and Z' are the Methyl group and Y represent hydrogen are also new and can be, for. B.
be produced as follows:
1. The compounds of the formula IHa ', in which Hal is halogen, are obtained, for example, by nitrating 1,2,6,7,8,8a hexahydrobenz [cd] indole, e.g. B. in sulfuric acid solution by adding, with cooling, of fuming nitric acid and subsequent heating of the reaction mixture to about 90o for about 10 minutes, the nitro compound formed after N-acylation, z. B. by means of acetic anhydride, reduced to 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, the resulting amino compound is diazotized, e.g. B.
by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 50, the resulting diazonium salt is converted according to Sandmeyer and the halogen compound thus obtained is deacetylated to give the corresponding compound of the formula Illa '.
The reduction of 1-acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-nitrobenz [cd] indole is carried out, for. B. catalytically, for example in the presence of a palladium or nickel catalyst in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. a lower alkanol such as methanol.
According to a variant, this reduction is z. B. carried out with the aid of hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel.
After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and gently evaporated to dryness. The amino compound formed can by known methods, for. B. by crystallization from an inert organic solvent under the prevailing conditions.
The deacetylation is carried out by hydrolysis, e.g. B. by heating in a mixture of glacial acetic acid / concentrated hydrochloric acid / water, by boiling with aqueous-methanolic sodium hydroxide solution, etc. carried out.
The compounds of the formula IIIa 'can also be prepared by reacting the 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indoles with a solution of a complex copper halide, prepared by introducing nitrogen monoxide in a solution of copper (II) halide in an inert organic solvent such as acetonitrile under the prevailing conditions, and subsequent deacetylation of the reaction product thus formed.
2. To prepare the 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indole, z. B. the tetralone compound of formula V, e.g. B. with N-bromosuccinimide in an inert organic solvent under the reaction conditions such as acetonitrile, the 8-bromo-5,7-dimethyl-1-tetralone obtained converts to the corresponding 8-cyanotetralone, for example by boiling with copper cyanide in one of the Reaction conditions inert organic solvents, e.g. B. a di (lower) alkyl amide of an aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide, this tetralone compound cyclized z. B. by the method described below, for 1, 2,6,7-tetrahydro-3, 5-dimethyl-benzdjindol-2-one of the formula VI, this compound is reduced catalytically, for.
B. in the presence of a platinum catalyst in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. in a lower alkanol such as ethanol, at room temperature and normal pressure, and reduces the lactam of the formula VII thus obtained to the corresponding 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5dimethyl-benz [cd] indole, for example by means of diborane in an inert organic solvent under the prevailing conditions, e.g. B. an open-chain or cyclic ether such as tetrahydrofuran.
The cyclization of 8-cyano-5,7-dimethyl-1-tetralons to the compound of formula VI can either be carried out directly, e.g. B. by brief heating in an alkaline solution, or via the acid, produced by saponifying the 8-cyano compound, by heating with liquid ammonia in the autoldave.
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indole can also be obtained directly from the corresponding 8-cyanotetralone by catalytic hydrogenation under alkaline conditions, e.g. B.
by reduction in the presence of Raney nickel in a concentrated ammonia solution. The compound of the formula VII is also formed in this reaction, the ratio of the reaction products obtained being dependent on the reaction conditions. The compound of formula VII can be prepared by known methods, e.g. B. by fractional crystallization, be separated from 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylssenz [cd] imdol.
3. 1, 2,6,7,8,8a-hexahydro-5-hydroxybenz [cd] indole and 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3, 4,5-trihy & xybbenzkd] indole can be obtained from the corresponding methyl ethers by known methods, for example by heating with hydriodic acid.
The methoxy compounds required as starting material for this can be prepared from the corresponding methoxytetralones, as described under process 2 for the preparation of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz [cdjindols].
4. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methylbenz [cd] indole can e.g. B. prepared by diazotizing 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8ahexahydrobbenz [cd] indole, e.g. B. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 5o, the resulting diazonium salt, z. B. according to Sandmeyer to 1-acetyl-5-cyano-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, the cyano-compound formed into the 1-acetyl-5-formyl-1,2 , 6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole and this formyl compound z. B. Wolf after modifications and improvements of this process (z. B. Huang-Minlon process) reduced, at the same time the acetyl group is hydrolytically split off.
The 1-acetyl-5-formyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole can be z. B. obtained by adding sodium hypophosphite and Raney nickel in a mixture of glacial acetic acid / pyridine / water to the corresponding cyano compound and stirring at a temperature of about 10 to 500 for a long time. For work-up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue can be worked up further by dividing it between water and an immiscible organic solvent which is inert under the present conditions, e.g. B. a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride, shakes out and evaporates the combined organic phases.
The compounds of the formula IIIa thus obtained can be isolated in a customary manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are
EMI3.1
EMI3.2
Example 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1- (2-imidazolin-2-ylmethyl) benz [cd] indole
A mixture of 6.95 g of 1-cyanomethyl-1,2,6,7,8,8ahexahydrobenz [cd] indole, 2.58 g of ethylenediamine and 0.08 ml of carbon disulfide is heated to 1200 under a nitrogen atmosphere. After 1 1/2 hours of heating to 1200, the mixture, which has already melted at about 90O, solidifies again. After cooling and adding 50 ml of ice water, the mass is crushed, filtered off and washed with water. The filter residue is taken up in a little ethanol and an ethereal hydrogen chloride solution is added until the reaction is acidic.
The precipitated crystals are filtered off, washed with ether, dissolved in hot ethanol and treated with activated charcoal. After removing the charcoal by filtration, ether is added and the mixture is left to crystallize. The crystals are filtered off, washed with ether and dried in a high vacuum for 20 hours at 100 °; the resulting dihydrochloride of the compound mentioned in the title melts at 2350 with decomposition.
The 1-cyanomethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole used as starting material can be prepared as follows: In a solution of 38.7 g of 1,2,6,7,8,8a -hexahydrobenz [cd] indole in 200 ml of ethanol are added 49.4 g of sodium carbonate at room temperature, with stirring and under a nitrogen atmosphere. A solution of 26.6 g of chloroacetonitrile in 126 ml of ethanol is then added dropwise. The mixture is refluxed for 5 1/2 hours and then filtered hot. The filtrate is left to crystallize. The precipitated crystals are filtered off, washed with ethanol and water and dried for 20 hours at 70O and 12 mm Hg; 1-cyanomethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole has a melting point of 1321350 after crystallization from ethanol.