Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man in Gegenwart einer Säure Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Cyanamid umsetzt und gegebenenfalls aus den so erhaltenen Salzen der Verbindungen der Formel I die Basen freisetzt.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel II als Säureadditionssalze eingesetzt, wobei als Säure zum Beispiel Mineralsäure besonders geeignet ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z.B. durchgeführt werden, in dem man ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II, z.B. das Hydrochlorid, mit dem Cyanamid vermengt und das Gemisch während ca. 1/2 bis 11/2 Stunden auf 140 bis 1500 erhitzt. Nach einer anderen Ausführungsart kann die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Isopropanol, erfolgen. Hierbei setzt man die Verbindungen der Formel II vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes ein z.B. als Hydrochlorid. Man kann jedoch auch dem Gemisch einer Base der Formel II mit Cyanamid eine Mineralsäure zufügen, beispielsweise Schwefelsäure; das Gemisch wird während 1 bis 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Durch Behandlung mit Alkali, z.B. mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureaddi tionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen bewirken beim Kreislaufversuch am narkotisierten Hund eine Blutdrucksteigerung bei gleichzeitiger Verlangsamung der Herzfrequenz. Sie können daher zur Kreislaufstabilisierung verwendet werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis 100 /min.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Bei Ratten mit experimentell erzeugtem Hochdruck zeigen sie eine antihypertensive Wirkung (Grollmannratte) und können aufgrund dieser Wirkung zur Therapie von Hypertonie verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Zudem wirken sie an der wachen Ratte salidiuretisch (Diurese-Versuch) und können daher als Salidiuretica verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen und organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II kann man Verbindungen der Formel III, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrids der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis (2-methoxyäthoxy) -aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350.
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther, Essigester usw. versetzt, das obige < (un- ter den Reaktionsbedingungen inerte organischen Lö sungsmittelo abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrocknet ten Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel II als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel II können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzy]idenamino-Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel IV, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man zum Beispiel so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel IV in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Auch die Verbindungen der Formel IV sind neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel IVa, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol nitriert, zum Beispiel in schwefelsaurer Lösung, durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 900 während etwa 10 Minuten, das erhaltene 5-Nitro-1,2,6,7,8,8a-he- xahydrobenz[cd]indol nach N-Acylierung, z.B. mittels Acetanhydrid, zum 1 -Acetyl-5-amino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexa- hydrobenz[cd]indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B.
mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5 , das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel IVa deacetyliert.
Die Verbindungen der Formel IVa können auch durch Umsetzung des 1 -Acetyl-5-amino- 1 ,2,6,7,8,8a-he- xahydrobenz[cd]indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen 1-Acetyl-5 -halogen-1, 2, 6, 7, 8, 8a - hexahydrobenz[cd]indols erhalten werden.
Die Reduktion des 1-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- -5-nitrobenz[cd]indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.
Nach einer Variante wird die Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nik- kel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann man nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, reinigen.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/Wasser durch Sieden mit wässerig methanolischer Natriumhydroxid-Lösung usw. durchgeführt.
2. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IVb, worin X' für die Methoxygruppe, Y' und Z' Wasserstoff stehen, oder X', Y' und Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel V, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen iner ten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel di(nieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon Verbindung, z.B.
nach den unten beschriebenen Verfahren, der Formel VI, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel VII, worin X' Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel IVb, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel VI kann entweder direkt, z.B. durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösungs oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel IVb können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel VII, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel VII können nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, von den Verbindungen der Formel IVb getrennt werden.
3. 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol kann man z.B. herstellen, indem man 1 -Acetyl-5-amino-1,2,6,- 7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-5-cyan- 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1-Acetyl- -5-formyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z. B. Huang-Minlon-Verfahren) reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das 1-Acetyl-5-formyl-1, 2,6,7,8, 8a -hexahydrobenz- [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 50 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Die nach Verfahren 1, 2 und 3 erhaltenen Verbindungen der Formel IV können, soweit nicht anders erwähnt, auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI3.1
EMI4.1
Beispiel I
1 -Gwtnidino4 ,26,7,8,8a-hexahydro-3Ä,5
4nmethoxybenz[cd]indol
Eine Mischung aus 1,5 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexa- hydro-3,4,5 - trimethoxybenz[cd]indol-hydrochiorid (hergestellt aus einer Lösung von 1,32 g Base in Äthanol durch Zugabe von ca. 1 Äquivalent äthanolischer Salzsäure und Eindampfen) und 0,231 g Cyanamid wird unter Rühren mit Hilfe eines Ölbades von ca. 1500 etwa 60 Minuten erhitzt (bis sich auf der Platte kein Aus gangsmaterial mehr nachweisen lässt). Nach dem Abkühlen wird aus Äthanol unter Zusatz von ätherischer Salzsäure und Aktivkohle und schliesslich nach Entfernen der Kohle unter Zusatz von Äther kristallisiert.
Die Kristalle werden abfiltriert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet. Man erhält l-Gua nidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]- indol-hydrochlorid vom Smp. 215 bis 2220.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-1,2 6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol wird z.B. folgendermassen hergestellt:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-l-tetralon werden mit 89,5 g ca. 98%igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt.
Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80 bis 900 ab. 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp. 95 bis 970).
Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca. 500 gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 1 warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1 (2 X 200 mol), mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt. Man erhält 8-Cyano -5,6,7-trimethoxy-1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 122-1260.
Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1- -tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten ölbad von 1600C gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 X 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 5,6,7-Trimethoxy- 1 4etralon-8 -carbonsäure, welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 175 bis 1370.
Ein Gemisch von 31,5 g S,6,7-Trimethoxy-1-tetralon- -8-carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im 1/2-l-Stahlautollläven während 2 Stunden unter 8,5 atü bei 1400. Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1,2,6,7 -Tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cdgindol-2-on erhalten.
Zur weiteren Reinigung wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 500 während 15 Stunden getrocknet. Smp. 110-1160.
Eine Lösung von 54,8 g 1,2,6,7-Tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid in 500 ml Äthanol am Schüttelstativ bei Normaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro- -3 ,4,5-trimethoxybenzkdlindol-2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 137-1380.
102 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz- [cd]indol-2-on werden in 400 ml Tetrahydrofuran abs.
vorgelegt und auf 50 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 7 0 in 1 Stunde zugetropft. Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10 bis 200 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 350, bevor die Kristallisation eintritt, werden 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben. Mit insgesamt 1 Äther wird dreimal extrahiert, dann wird der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca 6 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert; daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimeth- oxybenz[cd]indolhydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-2080.
Eine Lösung von 23,7 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5- -trimethoxybenz[cd]indol-hydrochlorid in 62,5 ml 2 N Salzsäure wird auf 00 abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 22,9 g Natriumnitrit, gelöst in 160 ml Wasser, innerhalb von 21/2 Stunden bei 0-50 zugetropft. Die Lösung wird 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Wasser nitritfrei gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird mit 17,8 g Zinkstaub, 220 mg Quecksilber (II)chlorid und 80 ml Wasser auf ca. 450 erwärmt. 37,2 g 84%iger Ameisensäure werden innerhalb von 45 Minuten zwischen 45 und 550 zugetropft und man rührt 1/2 Stunde bei ca. 500. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 50 ml 505f0iger Kaliumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt.
Nachher wird mit insgesamt 600 ml Äther in 6 Portionen extrahiert, der Äther getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges 1 -Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd]- indol, welches direkt weiterverarbeitet wird.
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenztcd]indol- -hydrochlorid kann man auch z.B. wie folgt erhalten:
20,8 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy- 1 -tetralon wird mit ca. 20 g Raney-Nickel in 600 ml konzentriertem Ammoniak bei 1000 und 100 atü (kalt gemessen) 6 Stunden im Magnetrührer-Autoklaven hydriert (Enddruck, nach Erkalten gemessen: 91 atü). Man spült mit Chloroform heraus, extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit Wasser. Die getrockneten Chloroform-Phasen werden eingeengt und der ölige Rückstand unter Eiskühlung mit abs. ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und das Konzentrat aus 100 ml Acetonitril kristallisiert. Die Acetonitril-Mutterlauge wird eingeengt und das Konzentrat aus 25 ml Essigester kristallisiert.
Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 200-2050.
Beispiel 2
1-Guwtidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -methoxybertzkdiindol
1 g 1 -Amino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz- [cd]indol wird in Äthanol mit 1 Äquivalent äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in einem Kolben mit 0,231 g Cyanamid vermengt. Diese Mischung wird mit Hilfe eines Ölbades von ca. 1500 unter Rühren mit einem Spatel ca. 1 Stunde erhitzt (bis sich auf der Platte kein Ausgangsmaterial mehr nachweisen lässt). Nach dem Abkühlen wird das Produkt in Äthanol unter Zusatz von etwas äthanolischer Salzsäure mit Aktivkohle behandelt. Nach Entfernen der Kohle durch Filtration wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert.
Nach dem Trocknen am Hochvakuum bei 800 während 14 Stunden erhält man 1-Guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-meth- oxybenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 260 bis 2660.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-1,2, 6,7,8 ,8a-hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol kann man z.B. wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-l-tetralon und 870 g N-Bromsuccinimid ca. 98% wird mit 2,2 1 Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) im Soxhlet extrahiert.
Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon; Smp. 45-500.
Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.
Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 1 Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 1 Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft Anschliessend wird 1/2 Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 1 Benzol in 3 Portionen warm extrahiert.
Dann wird mit je 2 1 konzentriertem Chlorwasserstoff/ Wasser 1:1 (zweimal), 10%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5 -methoxy- 1 -tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 135-1370.
201,2 g 8 -Cyano-5-methoxy- 1 -tetralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxidlösung 10 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro-5-meth oxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Äthanol umlsristal- lisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-208 .
Sine Lösung von 61,6 g 1,2,6,7-Tetrahydro-5-meth- oxybenz[cd]indol-2-on in 1,2 1 Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet; Smp. 197-1980.
Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5 -methoxybenz[cd]indol-2-on in 350 ml Tetrahydrofuran abs. werden innerhalb 1 Stunde bei 3,60 740 ml Diborann lösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am ücl:f1uss erhitzt und bei 0-100 innerhalb von 15 iinuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(III)cI1lorids/NVasser 1:1 zugetropft. lUetrahydrofu- ran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben.
Dann wird mit insgesamt 1,5 1 Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Ä'ther-E:rJrakte wreden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert. Man erhält 1 ,2,6,7,8,Sa-Hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid, welches aus Ätha- nol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird; Smp. 243,2530.
23,2 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]in- dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorgelegt. Unter Stickstoffatmosphäre wird bei 2-50 innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 28,4 g Natriumnitrit in 200 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtempertur gerührt, der Niederschlag abfiltriert, nitritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksilter(II)chlo- rid, 22,7 g Zinkstaub und 110 ml Wasser auf 450 erwärmt.
Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei 45 bis 500 46,6 g 84%ige Ameisensäure zugetropft, ll; Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm ab filtriert. Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kalium- hydro::id-Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt 900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extra hiert. Die getrockneten Essigester-Etrakte werden eingeengt. Man erhält 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 3
1-Gt;'ddiw-J,2,6,7,8a4terahydm-3,5- -dimethy1benz[cindo1
1,01 g 1-Amino-3,5-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]indol wird in Äthanol mit 1 Äquivalent äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in einem Kolben mit 0,231 g Cyanamid vermengt. Diese Mischung wird mit Hilfe eines Ölbades von ca. 1500 unter Rühren mit einem Spatel ca. 1 Stunde erhitzt (bis sich auf der Platte kein Ausgangsmaterial mehr feststellen lässt). Nach dem Abkühlen wird das Produkt in Äthanol unter Zusatz von etwas äthanolischer Salzsäure mit Aktivkohle behandelt.
Nach Entfernen der Kohle durch Filtration wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Äthanol/Äther umt:aistallisiert. Nnch dem Trocknen am lochvakuum bei 800 während 15 Stun- den erhält raLS 1-Guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz- -3,5-dimethylbenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 235 bis 2400C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-1,2,- 6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol erhält man z.B. wie folgt:
Eine Lösung von 50,7 g 5,7-Dimethyl-1-tetralon mit 54,1 g N-Bromsuccinimid wird in 150 ml Acetonitril während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird konzentriert, wobei eine Dunkelfärbung eintritt. Das ölig-kristalline Konzentrat wird dreimal mit je 200 ml Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) heiss extrahiert. Nach dem Einengen erhält man 69,5 g Öl, welches an 5 kg Kieselgel mit Chloroform chromatographiert wird. Daraus wird 8-Brom-5,7-dimethyl- l-te- tralon erhalten, welches umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 94 bis 960.
Ein Gemisch von 26,2 g 8-Brom-5,7-dimethyl-1-tetralon mit 10,8 g Kupfercyanid wird in 35 ml Dimethylformamid während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung von 41,5 Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 65 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure wird innerhalb von 5 Minuten bei 700 zugetropft, 1/2 Stunde bei dieser Temperatur belassen und mit insgesamt 1,5 1 Benzol in 3 Portionen heiss extrahiert. Das Benzol wird mit je 100 ml konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält ein Kristallisat, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 119-1220.
Eine Lösung von 49,8 g 8-Cyano-5,7-dimethyl-1-tetralon mit 75 ml N Natriumhydroxid-Lösung wird in 125 ml Äthanol während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit insgesamt 700 ml 2 N Salzsäure in 3 Portionen sowie zweimal mit je 250 ml Wasser. Die Chloroform Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingeengt, worauf ein Rohkristallisat entsteht, welches mit 70 ml Methanol aufgekocht und vom Niederschlag abfiltriert wird. Das Filtrat wird kristallisiert, das Methanol abdestilliert und das Konzentrat mit 15 ml Methanol gekocht. Dies wird zweimal wiederholt.
Man erhält 5,7-Dimethyl-1-tetralon-8-carbonsäure, welche am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 250-2530.
17,2 g 5,7-Dimethyl-1-tetralon-8-carbonsäure und 150 ml flüssiger Ammoniak werden im Stahlautoklaven während 21/2 Stunden bei 140 Ölbad gehalten (Druck von 83 atü). Anschliessend wird abgekühlt, der überschüssige Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Hierauf wird zur Trockne eingeengt und das kristalline Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. Smp. 175-1900.
14,8 g 1,2,6,7-Tetrahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol- -2-on in 250 ml Äthanol (ALPH Rohlager) werden in Gegenwart von 2 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das kristalline Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. Schmelzpunkt 196-202 .
Zu 14,5 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dimethylbenz- [cd]indol-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran abs. werden bei 5-100 innerhalb von 45 Minuten 108 ml Diboranlösung zugetropft. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt, dann 3 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend werden, bei 10=20 , innerhalb von 10 Minu ten, 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat bei Raumtemperatur mit 80 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung, 250 ml Äther und 50 ml Wasser versetzt. Der immer noch unlösliche Anteil wird abfiltriert. (1.
Fraktion) Das Filtrat wird noch zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert, die Äther Extrakte zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Eine 2. Fraktion kristallisiert während der Nacht beim Stehen unter Kühlung aus.
Smp. 198-2050.
Die 1. und 2. Fraktion werden zusammen in 200 ml Wasser aufgekocht und das unlösliche Ausgangsmaterial abfiltriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingeengt wird. Man erhält 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dimethyl- benz[cd]indol-hydrochlorid.
Eine Lösung von 8,9 g Natriumnitrit in 55 ml Wasser werden innerhalb von 45 Minuten einer Lösung von 7,3 g des erhaltenen Hydrochlorids in 24,5 ml 2 N Salzsäure bei 2-60 zugetropft. Hierauf wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Kristallisat abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird mit 90 mg Quecksilber(II)chlorid, 7,2 g Zinkstaub und 30 ml Wasser vorgelegt und auf ca. 400 erwärmt. Anschliessend werden 14,8 g 84%ige Ameisensäure innerhalb von 15 Minuten bei 40 bis 500 zugetropft, 11/2 Stunden bei 600 ölbad gerührt und heiss abfiltriert. Das in Eis gekühlte Filtrat wird mit 15 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und 8 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der Brei mit insgesamt 500 ml Essigester in 5 Portionen extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Man erhält l-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro"3,5-dimethylbenz- [cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
1,2,6,7,8,8a- Hexahydro-3,5-dimethylbenz{cd] indol-2 -on kann auch wie folgt aus 8-Cyano-5,7-dimethyl-1-te- tralon hergestellt werden:
17,2 g 8-Cyano-5,7-dimethyl- l-tetralon werden mit 600 ml konzentriertem Ammoniak (SAG Rohlager) und ca. 10 g Raney-Nickel im l-l-Magnetrührer-Autoklaven während 6 Stunden bei 1000/100 atü (kalt) gehalten.
Anschliessend wird mit Chloroform herausgespült, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit insgesamt 900 ml Chloroform dreimal extrahiert. Chloroform wird mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und das ölige Konzentrat mit 50 ml Acetonitril versehen.
Man erhält 1,2,6,7,8a-Hexahydro-3,5-dimethylbenz[cd]- indol-2-on als Kristallisat. Zur weiteren Reinigung wird aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 204-2060.
Process for the production of new guanidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidine derivatives of the formula I in which either X represents halogen, the methoxy or methyl group, Y and Z represent hydrogen, or X, Y and Z all represent the methoxy group, or X and Z for the methyl group and Y for hydrogen, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting compounds of the formula II, in which X, Y and Z are as defined above, with cyanamide in the presence of an acid and, if appropriate, from the salts of the compounds of the formula I thus obtained Releases bases.
The compounds of the formula II are preferably used as acid addition salts, a mineral acid, for example, being particularly suitable as the acid.
The method according to the invention can e.g. be carried out by adding an acid addition salt of the compound of formula II, e.g. the hydrochloride, mixed with the cyanamide and the mixture heated to 140 to 1500 for about 1/2 to 11/2 hours. According to another embodiment, the reaction can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as isopropanol. The compounds of the formula II are preferably used in the form of an acid addition salt, e.g. as the hydrochloride. However, a mineral acid can also be added to the mixture of a base of the formula II with cyanamide, for example sulfuric acid; the mixture is refluxed for 1 to 24 hours.
The guanidine compounds of the formula I prepared by the process described above can be isolated as free bases or in the form of acid addition salts in a customary manner and according to known methods, e.g. by crystallization.
By treatment with alkali, e.g. with an anion exchanger pretreated with alkaline, the corresponding bases can be released from the salts; for the preparation of acid addition salts the bases can be reacted with inorganic or organic acids, e.g. with hydrogen chloride, nitric acid, sulfuric acid, methanesulphonic acid, cyclohexylsulphamic acid, maleic acid, tartaric acid etc. It is also possible, however, to exchange the anion in the salts by double conversion.
The compounds of the formula I and their acid addition salts, hereinafter referred to as new substances for short, have not yet been described in the literature. In pharmacological testing on isolated organs and whole animals, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and should therefore be used as medicinal products.
During a circulatory test on anesthetized dog, the new substances cause an increase in blood pressure while at the same time slowing down the heart rate. They can therefore be used to stabilize the circulation.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 1 to 40 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 20 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
On the isolated, perfused rear extremity of the rabbit, they lead to sustained vasoconstriction with an addition of about 10 to 100 / min.
Because of this effect, they can be used as a vasoconstrictor. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.01 to 0.15 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 0.1 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.03 to 5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In rats with experimentally generated hypertension, they show an antihypertensive effect (Grollmann rat) and, because of this effect, can be used for the therapy of hypertension of various origins. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.15 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In addition, they have a salidiuretic effect on the conscious rat (diuresis attempt) and can therefore be used as salidiuretics. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.15 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg. For oral administration, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The new compounds of the formula I or their water-soluble, physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicinal products either enterally or parenterally, either alone or in a suitable medicinal form such as tablets, coated tablets, injection solutions, suppositories, etc. In addition to the usual inorganic and organic pharmacologically indifferent auxiliaries such as lactose, starch, talc, stearic acid, water, alcohols, glycerin, natural or hardened oils or waxes, etc., these preparations can also contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers, sweeteners or contain colorings, flavorings, etc.
To prepare the previously unknown compounds of the formula II required as starting material, compounds of the formula III in which X, Y and Z have the above meanings can be reduced, e.g. by means of zinc in formic acid or acetic acid, or by means of a complex hydride of the alkali metals such as lithium aluminum hydride, sodium dihydro bis (2-methoxyethoxy) aluminate etc. in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, at about 5 to 350.
When using complex aluminum hydrides, the reaction mixture can e.g. be worked up by adding water, a lower alkanol, moist ether, ethyl acetate, etc., separating the above organic solvent, which is inert under the reaction conditions, filtering off the precipitate and treating it with an organic solvent which is inert under the present conditions, for example an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, etc. When the combined dried phases are evaporated, the compounds of the formula II remain as a residue.
The compounds of the formula II can, if necessary, be purified by converting them into the corresponding benzylidene amino compounds by reaction with benzaldehyde and hydrolyzing them under acidic conditions.
The compounds of the formula III are likewise new and can be obtained by known methods from the compounds of the formula IV in which X, Y and Z have the above meanings. In practice, one proceeds, for example, by adding sodium nitrite to a solution of compounds of the formula IV in excess dilute hydrochloric acid.
The compounds of the formula IV are also new and can e.g. be produced as follows:
1. The compounds of the formula IVa in which Hal is halogen are obtained, for example, by nitrating 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, for example in sulfuric acid solution, by addition, with cooling , of fuming nitric acid and subsequent heating of the reaction mixture to about 900 for about 10 minutes, the resulting 5-nitro-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole after N-acylation, eg by means of acetic anhydride, reduced to 1-acetyl-5-amino-1, 2,6,7,8,8a-hexa-hydrobenz [cd] indole, the amino compound obtained is diazotized, e.g.
by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 5, the diazonium salt formed is converted according to Sandmeyer and the halogen compound thus obtained is deacetylated to give the corresponding compound of the formula IVa.
The compounds of the formula IVa can also be prepared by reacting 1-acetyl-5-amino-1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole with a solution of a complex copper halide, prepared by introducing nitrogen monoxide into a solution of copper (II) halide in an inert organic solvent such as acetonitrile under the prevailing conditions, and subsequent deacetylation of the 1-acetyl-5-halo-1, 2, 6, 7, 8, 8a-hexahydrobenz [cd] indoles can be obtained.
The reduction of the 1-acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro--5-nitrobenz [cd] indole is carried out e.g. catalytically, for example in the presence of a palladium or nickel catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol.
According to a variant, the reduction is e.g. carried out with the aid of hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel. After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and gently evaporated to dryness. The amino compound formed can be prepared by known methods, e.g. by crystallization from an organic solvent which is inert under the prevailing conditions.
The deacetylation is carried out by hydrolysis, e.g. by heating in a mixture of glacial acetic acid / concentrated hydrochloric acid / water by boiling with aqueous methanolic sodium hydroxide solution, etc. carried out.
2. For the preparation of the compounds of the formula IVb in which X 'is the methoxy group, Y' and Z 'are hydrogen, or X', Y 'and Z' are all the methoxy group or X 'and Z' are the methyl group and Y ' stand for hydrogen, one brominates for example a compound of formula V wherein X ', Y' and Z 'are as defined above, e.g. with N-bromosuccinimide in an organic solvent such as acetonitrile which is inert under the reaction conditions, the 8-bromotetralone compound obtained converts to the corresponding 8-cyanotetralone, for example by boiling with copper cyanide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example di ( ) Alkyl amide of an aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide, this tetralone compound cyclized, for example
according to the method described below, of formula VI, in which X ', Y' and Z 'are as defined above, reduce these compounds catalytically, e.g. in the presence of a platinum catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alkanol such as methanol, at room temperature and normal pressure, and reduces the lactam of the formula VII, in which X 'Y' and Z 'have the above meaning, to the corresponding compound of the formula IVb, for example by means of diborane in a under the prevailing conditions inert organic solvents, e.g. an open-chain or cyclic ether such as tetrahydrofuran.
The cyclization of the 8-cyanotetralones to the compounds of formula VI can either be carried out directly, e.g. by brief heating in an alkaline solution or via the acid, produced by saponifying the 8-cyano compound, by heating with liquid ammonia in an autoclave.
The compounds of formula IVb can also be prepared directly from the corresponding 8-cyanotetralones by catalytic hydrogenation under alkaline conditions, e.g. by reduction in the presence of Raney nickel in a concentrated ammonia solution. This reaction also gives compounds of the formula VII, the ratio of the reaction products obtained being dependent on the reaction conditions. The compounds of formula VII can be prepared by known methods, e.g. by fractional crystallization, are separated from the compounds of the formula IVb.
3. 1, 2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methylbenz [cd] indole can e.g. prepare by diazotizing 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, e.g. B. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 50, the resulting diazonium salt e.g. according to Sandmeyer to 1-acetyl-5-cyano-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, the cyano compound formed into 1-acetyl--5-formyl-1,2, 6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole converted and this formyl compound, eg according to Wolf-Kishner or after modifications and improvements of this process (e.g. Huang-Minlon process), with the acetyl group being split off hydrolytically at the same time.
The 1-acetyl-5-formyl-1, 2,6,7,8,8a -hexahydrobenz- [cd] indole can e.g. obtained by adding sodium hypophosphite and Raney nickel in a mixture of glacial acetic acid / pyridine / water to the corresponding cyano compound and stirring at a temperature of about 10 to 50 for a prolonged period. For work-up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue can be worked up further by dividing it between water and an immiscible organic solvent which is inert under the present conditions, e.g. B. a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride, shakes out and evaporates the combined organic phases.
The compounds of the formula IV obtained by processes 1, 2 and 3 can, unless stated otherwise, be isolated in a customary manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or can be prepared analogously to the processes described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI3.1
EMI4.1
Example I.
1 -Gwtnidino4, 26,7,8,8a-hexahydro-3Ä, 5
4n methoxybenz [cd] indole
A mixture of 1.5 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexa-hydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole-hydrochloride (prepared from a solution of 1.32 g Base in ethanol by adding about 1 equivalent of ethanolic hydrochloric acid and evaporation) and 0.231 g of cyanamide is heated for about 60 minutes with stirring using an oil bath for about 1500 (until no more starting material can be detected on the plate). After cooling, it is crystallized from ethanol with the addition of ethereal hydrochloric acid and activated charcoal and finally after removing the charcoal with the addition of ether.
The crystals are filtered off and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours. 1-Guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride with a melting point of 215 to 2220 is obtained.
The 1-amino-1,2 6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole used as starting material is e.g. manufactured as follows:
115 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone are stirred with 89.5 g of approximately 98% strength N-bromosuccinimide in 240 ml of acetonitrile for 20 hours at room temperature.
The precipitated succinimide is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the concentrate obtained in this way is extracted in a Soxhlet with special boiling point spirit (110 to 1400) for 8 hours. The solvent is distilled to half and the crystals formed with a melting point of 80 to 900 are filtered off. 8-Bromo-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone is recrystallized from special boiling point gasoline and dried for analysis in a high vacuum at 400 for 20 hours (melting point 95 to 970).
A mixture of 128 g of 8-bromo-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone with 41.7 g of copper cyanide in 120 ml of dimethylformamide is refluxed for 5 hours, kept at room temperature overnight and to about 500 in the morning warmed up. A solution of 161 g of hexahydrate of iron (III) chloride in 250 ml of water and 40 ml of hydrochloric acid is added and the mixture is stirred at approx. 500 for 20 minutes. It is then extracted with a total of 1.2 l of warm benzene in three portions and washed with concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 (2 X 200 mol), with 10% sodium hydroxide solution and with water (200 ml each). The dried benzene extracts are then concentrated to dryness. 8-cyano -5,6,7-trimethoxy-1-tetralone is obtained, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 400 for 18 hours; 122-1260.
A solution of 12.7 g of 8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone with 25 ml of ethanol and 14.6 ml of 6N sodium hydroxide solution is kept in a preheated oil bath at 160 ° C. for 2 hours. It is then cooled in ice and extracted with a total of 150 ml of chloroform in three portions, washed with 2N hydrochloric acid and water (3 × 25 ml each), dried and concentrated to dryness. 5,6,7-trimethoxy-14etralone-8-carboxylic acid is obtained, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours; M.p. 175 to 1370.
A mixture of 31.5 g of S, 6,7-trimethoxy-1-tetralone-8-carboxylic acid with 250 ml of liquid ammonia is heated in a 1/2 liter steel barrel for 2 hours under 8.5 atmospheres at a bath temperature of 1,400 . It is then cooled, ammonia is drained off and the product is rinsed out with chloroform. It is then concentrated to dryness and the crude product is recrystallized in 50 ml of acetonitrile. From this and from the mother liquor 1,2,6,7-tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cdgindol-2-one is obtained.
For further purification, it is recrystallized again from acetonitrile and dried in a high vacuum at 500 for 15 hours. M.p. 110-1160.
A solution of 54.8 g of 1,2,6,7-tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-2-one is in the presence of 1.5 g of platinum oxide in 500 ml of ethanol on a shaker at normal pressure and Hydrogenated room temperature for about 3 hours.
The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro--3, 4,5-trimethoxybenzkdlindol-2-one is obtained, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 800 for 15 hours. 137-1380.
102 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz- [cd] indol-2-one are dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran abs.
presented and cooled to 50. Then 776 ml of diborane solution (in absolute tetrahydrofuran) are added dropwise at 4 to 70 in 1 hour. The mixture is then stirred for 1 hour while cooling with ice and for 18 hours at room temperature, refluxed for 3 hours, cooled and 100 ml of concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 are added dropwise at 10 to 200 in 10 minutes. Then tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and the concentrate is cooled. At about 350, before crystallization occurs, 200 ml of 50% potassium hydroxide solution are carefully added. It is extracted three times with a total of 1 ether, then the ether is washed with water, dried and, while cooling with ice, with 100 ml of approx. 6 N abs.
ethereal hydrochloric acid added. Then allowed to crystallize with cooling. The crystals are filtered off and dried. The crude product is then recrystallized from 250 ml of acetonitrile; 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride is obtained therefrom and from the mother liquor, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 800 for 16 hours; 207-2080.
A solution of 23.7 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride in 62.5 ml of 2N hydrochloric acid is cooled to 00. 22.9 g of sodium nitrite, dissolved in 160 ml of water, are added dropwise to this solution over the course of 21/2 hours at 0-50. The solution is stirred for 11/2 hours at room temperature, filtered and washed free of nitrite with water. The moist filter cake is heated to approx. 450 with 17.8 g zinc dust, 220 mg mercury (II) chloride and 80 ml water. 37.2 g of 84% formic acid are added dropwise over 45 minutes between 45 and 550 and the mixture is stirred for 1/2 hour at about 500. The precipitate is filtered off and the filtrate is made alkaline with 50 ml of 50 ml of potassium hydroxide solution while cooling with ice.
Afterwards it is extracted with a total of 600 ml of ether in 6 portions, the ether is dried and evaporated. Oily 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole, which is further processed directly, is obtained.
1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenztcd] indole hydrochloride can also be used e.g. obtained as follows:
20.8 g of 8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone are hydrogenated with approx. 20 g of Raney nickel in 600 ml of concentrated ammonia at 1000 and 100 atmospheres (measured cold) for 6 hours in a magnetic stirrer autoclave ( Final pressure, measured after cooling: 91 atm). It is rinsed out with chloroform, extracted with a total of 900 ml of chloroform in 3 portions and washed with water. The dried chloroform phases are concentrated and the oily residue with ice cooling with abs. ethereal hydrochloric acid converted into the hydrochloride. The solution is concentrated to dryness and the concentrate is crystallized from 100 ml of acetonitrile. The acetonitrile mother liquor is concentrated and the concentrate is crystallized from 25 ml of ethyl acetate.
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride with a melting point of 200-2050 is obtained.
Example 2
1-Guwtidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybertzkdiindole
1 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz- [cd] indole is mixed with 1 equivalent of ethanolic hydrochloric acid in ethanol. After evaporation, the residue is mixed with 0.231 g of cyanamide in a flask. This mixture is heated for about 1 hour with the help of an oil bath of approx. 1500 while stirring with a spatula (until no more starting material can be detected on the plate). After cooling, the product is treated with activated charcoal in ethanol with the addition of a little ethanolic hydrochloric acid. After removing the charcoal by filtration, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from water.
After drying in a high vacuum at 800 for 14 hours, 1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride with a melting point of 260 to 2660 is obtained.
The 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole used as starting material can be e.g. obtained as follows:
A solution of 825 g of 5-methoxy-l-tetralone and 870 g of N-bromosuccinimide approx. 98% is stirred with 2.2 l of acetonitrile for 15 hours at room temperature, evaporated to dryness and the concentrate for 4 hours with special boiling point gasoline (110 to 1400) extracted in Soxhlet.
It is then crystallized with cooling, the precipitate is filtered off and dried in a drying oven under 15 mm Hg at room temperature for 1 to 2 days. This gives 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone; M.p. 45-500.
Afterwards it is further purified by Kugelrohr distillation.
A mixture of 999 g of 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone and 404 g of copper cyanide is refluxed in 1.4 l of dimethylformamide for 5 hours, left to stand at room temperature overnight and heated to about 500 in the morning. A solution of 1.56 kg of hexahydrate of iron (III) chloride in 2.2 l of water and 390 ml of concentrated hydrochloric acid is then added dropwise over the course of 5 minutes Portions extracted warm.
It is then washed with 2 l of concentrated hydrogen chloride / water 1: 1 (twice), 10% sodium hydroxide solution and water. (Any precipitated material is dissolved by adding more benzene or filtered off. This is the desired product). The dried benzene extracts are concentrated to dryness and the crystalline concentrate is dried in the oven at 400/15 mm Hg for 1-2 days. This gives 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours; M.p. 135-1370.
201.2 g of 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone are heated with 800 ml of 6N sodium hydroxide solution for 10 minutes in a preheated oil bath of 1600, cooled immediately, the precipitate is filtered off, washed with 800 ml of water and dried. 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one is obtained, which is crystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 1000 for 2 hours; 207-208.
Its solution of 61.6 g of 1,2,6,7-tetrahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one in 1.2 l of ethanol (ALPH) is in the presence of 6 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature hydrogenated. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one obtained is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours; 197-1980.
To a solution of 100 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one in 350 ml of tetrahydrofuran abs. are added dropwise within 1 hour at 3.60 740 ml of diboran solution. The mixture is then stirred at room temperature for 18 hours while cooling with ice, heated in the morning for 3 hours at low temperature and 130 ml of concentrated hexahydrate of iron (III) chloride / water 1: 1 are added dropwise at 0-100 within 15 minutes. Ethrahydrofuran is distilled off at normal pressure and 200 ml of 50% potassium hydroxide solution are added.
Then it is extracted with a total of 1.5 liters of ether in 3 portions and washed twice with 350 ml of water each time. The dried etheric extracts are mixed with 100 ml of approx. 3 N abs under ice cooling. ethereal hydrochloric acid and crystallized in the cold. 1,2,6,7,8, Sa-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride is obtained, which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours; M.p. 243.2530.
23.2 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride are initially charged with 77 ml of 2N hydrochloric acid. A solution of 28.4 g of sodium nitrite in 200 ml of water is added dropwise at 2-50 under a nitrogen atmosphere within 1 hour. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, the precipitate is filtered off, washed free of nitrite and heated to 450 with 330 mg of mercury (II) chloride, 22.7 g of zinc dust and 110 ml of water.
46.6 g of 84% strength formic acid are then added dropwise over the course of 15 minutes at 45 to 500, ll; Held at this temperature for hours and filtered off warm. The filtrate is mixed with 60 ml of 50% potassium hydroxide solution and approx. 20 g of potassium hydro :: id cookies while cooling with ice and the milky paste is quickly extracted with a total of 900 ml of ethyl acetate in 3 portions. The dried ethyl acetate extracts are concentrated. 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole is obtained as crystals, which are further processed directly.
Example 3
1-Gt; 'ddiw-J, 2,6,7,8a4terahydm-3,5- -dimethy1benz [cindo1
1.01 g of 1-amino-3,5-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole is treated with 1 equivalent of ethanolic hydrochloric acid in ethanol. After evaporation, the residue is mixed with 0.231 g of cyanamide in a flask. This mixture is heated with the help of an oil bath of approx. 1500 while stirring with a spatula for approx. 1 hour (until no more starting material can be found on the plate). After cooling, the product is treated with activated charcoal in ethanol with the addition of a little ethanolic hydrochloric acid.
After removing the charcoal by filtration, the filtrate is evaporated and the residue is converted from ethanol / ether: aistallisiert. After drying in a hole vacuum at 800 for 15 hours, raLS obtained 1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz- -3,5-dimethylbenz [cd] indole hydrochloride with a melting point of 235 to 2400C .
The 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indole used as starting material is obtained e.g. as follows:
A solution of 50.7 g of 5,7-dimethyl-1-tetralone with 54.1 g of N-bromosuccinimide is stirred in 150 ml of acetonitrile for 24 hours at room temperature. The clear solution is concentrated, whereby a dark color occurs. The oily-crystalline concentrate is extracted hot three times with 200 ml of special-boiling-point petrol (110 to 1400) each time. After concentration, 69.5 g of oil are obtained, which is chromatographed on 5 kg of silica gel with chloroform. This gives 8-bromo-5,7-dimethyl-1-tetralone, which is recrystallized and dried in a high vacuum at 400 for 15 hours; M.p. 94 to 960.
A mixture of 26.2 g of 8-bromo-5,7-dimethyl-1-tetralone with 10.8 g of copper cyanide is refluxed in 35 ml of dimethylformamide for 5 hours. The solution of 41.5 hexahydrate of iron (III) chloride in 65 ml of water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise over 5 minutes at 700, left at this temperature for 1/2 hour and with a total of 1.5 l of benzene in 3 portions hot extracted. The benzene is washed with 100 ml of concentrated hydrogen chloride / water, dried and concentrated to dryness. Crystals are obtained which are recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 600 for 18 hours; 119-1220.
A solution of 49.8 g of 8-cyano-5,7-dimethyl-1-tetralone with 75 ml of N sodium hydroxide solution is refluxed in 125 ml of ethanol for 2 hours. It is extracted with a total of 900 ml of chloroform in 3 portions and washed with a total of 700 ml of 2N hydrochloric acid in 3 portions and twice with 250 ml of water each time. The chloroform extracts are dried and concentrated to dryness, whereupon crude crystals are formed which are boiled with 70 ml of methanol and the precipitate is filtered off. The filtrate is crystallized, the methanol is distilled off and the concentrate is boiled with 15 ml of methanol. This is repeated twice.
5,7-dimethyl-1-tetralone-8-carboxylic acid is obtained, which is dried in a high vacuum at 800 for 15 hours; M.p. 250-2530.
17.2 g of 5,7-dimethyl-1-tetralone-8-carboxylic acid and 150 ml of liquid ammonia are kept in a steel autoclave for 21/2 hours in an oil bath (pressure of 83 atmospheres). It is then cooled, the excess ammonia is drained off and the product is rinsed out with chloroform. It is then concentrated to dryness and the crystalline crude product is processed further directly. M.p. 175-1900.
14.8 g of 1,2,6,7-tetrahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indol- -2-one in 250 ml of ethanol (ALPH raw storage) are hydrogenated in the presence of 2 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated to dryness and the crystalline crude product is processed further directly. Mp 196-202.
To 14.5 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz- [cd] indol-2-one in 50 ml of tetrahydrofuran abs. 108 ml of diborane solution are added dropwise at 5-100 within 45 minutes. The mixture is stirred at room temperature overnight, then refluxed for 3 hours and then, at 10 = 20, within 10 minutes, 20 ml of concentrated hydrogen chloride / water 1: 1 are added dropwise. Tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and 80 ml of 50% strength potassium hydroxide solution, 250 ml of ether and 50 ml of water are added to the concentrate at room temperature. The still insoluble fraction is filtered off. (1.
Fraction) The filtrate is extracted twice more with 150 ml of ether each time, the ether extracts are washed twice with 150 ml of water each time, dried and, with ice-cooling, with 100 ml of approx. 3 N abs.
ethereal hydrochloric acid added. A second fraction crystallizes out during the night on standing with cooling.
M.p. 198-2050.
The 1st and 2nd fractions are boiled together in 200 ml of water and the insoluble starting material is filtered off, whereupon the filtrate is concentrated to dryness. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indole hydrochloride is obtained.
A solution of 8.9 g of sodium nitrite in 55 ml of water is added dropwise within 45 minutes to a solution of 7.3 g of the hydrochloride obtained in 24.5 ml of 2N hydrochloric acid at 2-60. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, the crystals are filtered off and washed well with water. The moist product is presented with 90 mg of mercury (II) chloride, 7.2 g of zinc dust and 30 ml of water and heated to approx. Then 14.8 g of 84% formic acid are added dropwise over 15 minutes at 40 to 500, stirred for 11/2 hours in an oil bath and filtered off while hot. The filtrate, cooled in ice, is mixed with 15 ml of 50% strength potassium hydroxide solution and 8 g of potassium hydroxide pellets and the paste is extracted with a total of 500 ml of ethyl acetate in 5 portions. The combined ethyl acetate extracts are dried and concentrated to dryness.
1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro "3,5-dimethylbenz- [cd] indole is obtained as crystals which are further processed directly.
1,2,6,7,8,8a- Hexahydro-3,5-dimethylbenz {cd] indol-2-one can also be prepared from 8-cyano-5,7-dimethyl-1-tetralone as follows:
17.2 g of 8-cyano-5,7-dimethyl-l-tetralone are mixed with 600 ml of concentrated ammonia (SAG Rohlager) and approx. 10 g of Raney nickel in a II magnetic stirrer autoclave for 6 hours at 1000/100 atm. kept cold.
It is then rinsed out with chloroform, the catalyst is filtered off and the filtrate is extracted three times with a total of 900 ml of chloroform. Chloroform is washed with 200 ml of water, dried and concentrated, and the oily concentrate is provided with 50 ml of acetonitrile.
1,2,6,7,8a-Hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indol-2-one is obtained as crystals. For further purification, it is recrystallized from ethanol. 204-2060.