Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest durch Halogen, niederes Alkyl, einen niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert sein kann und deren Alkylengruppe unverzweigt ist, steht und entweder X für Halogen, die Methoxy-, Methyl oder Aminogruppe und Y und Z für Wasserstoff stehen oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung hat und R2 und Rs Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer Säure, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als Base vorliegen soll.
Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III, beispielsweise als Säureadditionssalz, z.B. das Hydrochlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid usw., bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umsetzt.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden. Durch Be- handlung mit Alkali, z.B. mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen bewirken beim Kreislaufversuch am narkotisierten Hund eine Blutdrucksteigerung bei gleichzeitiger Verlangsamung der Herzfrequenz. Sie können daher zur Kreislaufstabilisierung verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis 100 ,g/min.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0,01 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Bei Ratten mit experimentell erzeugtem Hochdruck zeigen sie eine antihypertensive Wirkung (Grollmannratte) und können aufgrund dieser Wirkung zur Therapie von Hypertonie verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1,0 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Zudem wirken sie an der wachen Ratte salidiuretisch (Diurese-Versuch) und können daher als Salidiuretica verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen und Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II kann man Verbindungen der Formel IV, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro - bis(2 - methoxyäthoxy) -aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350.
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther, Essigester usw. versetzt, das obige unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmit tel abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht.
Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organi schen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel II als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel II können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino
Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedin gungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel III können z.B. erhalten werden, indem man die entsprechenden, gegebenen falls substituierten Aminoguanidine mit 1,1,3,3-Tetraäth oxypropan bzw. entsprechend substituierten 1,3-Dicarbo nyl-Verbindungen bzw. ihren Acetalen umsetzt.
Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbin dungen der Formel V, worin X, Y und Z obige Bedeu tung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man zum
Beispiel so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel V in überschüssiger verdünnter Salz säure mit Natriumnitrit versetzt.
5-Amino- 1-nitroso-1, 2, 6, 7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann z.B. auch durch Hydrierung des entsprechenden 5-Nitro-1-nitroso-1,2,6,7,8,8a-hexyhydrobenz[cd]indols in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators wie Palladium und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol usw., hergestellt werden. Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne.
Zur Herstellung des dazu verwendeten 5-Nitro-1-nitroso-1, 2,6,7,8, 8a-hexahydrobenz[cd]indols kann man 1,2,6,7.8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol nitrieren und das so erhaltene 5-Nitro- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydroben[cdjindol nitrosieren.
Die Nitrierung erfolgt z.B. in schwefelsaurer Lösung, durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 900 während etwa 10 Minuten.
Die Nitrosierung kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Zutropfen einer Lösung von Natriumnitrit in einer Mischung von Wasser/ Eisessig zu einer Lösung der genannten Nitro-Verbindung in einer Mischung verdünnter Salzsäure/Eisessig.
Auch die Verbindungen der Formel V sind neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel Va, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 5-Nitro- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cdlindd nach N-Acylierung, z.B. mittels Acetanhydrid, zum 1-Acetyl-5-ami no-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel Va deacetyliert.
Die Verbindungen der Formel Va können auch durch Umsetzung des 1 -Acetyl-5-aminb- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen l-Acetyl-5- -halogen-1, 2,6,7,8, 8a - hexahydrobenz[cd]indols erhalten werden.
Die Reduktion des 1-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- -5-nitrobenz[cd]indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkataly
5 sators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.
Nach einer Variante wird diese Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nikkel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lö sungsmittel, gereinigt werden.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konz.Salzsäure/ Wasser, durch Sieden mit wässerig methanolischer Na triumhydroxid-Lösung usw., durchgeführt.
2. 5-Amino- 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann durch Deacetylierung des obenerwähnten l-Acetyl-5 -amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indols, z.B. wie un ter Verfahren 1. zur Herstellung der Verbindungen der
Formel Va beschrieben, hergestellt werden.
3. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Vb, worin X' für die Methoxygruppe und Y' und Z' für
Wasserstoff stehen oder X', Y' und Z' sämtlich die
Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel VI, worin X', Y', und
Z' obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten orga nischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, setzt die erhal tene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8
Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kup fercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen iner ten organischen Lösungsmittel, z.B. einem di(nieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.B.
nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den 1,2,6,7-Tetra hydrobenz[cd]indol-2-on-Verbindungen der Formel VII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines
Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedin gungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und
Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der
Formel VIII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung be sitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel Vb, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herr schenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmit tel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie
Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Ver bindungen der Formel VII kann entweder direkt, zum
Beispiel durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lö sung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der
8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Am moniak im Autoklaven durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel Vb können auch di rekt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.13. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt wer den. Es entstehen dabei auch Verbindungen der Formel
VIII. Das Verhältnis der so erhaltenen Reaktionspro dukte ist abhängig von den Reaktionsbedingungen. Die
Verbindungen der Formel vm können nach bekannten
Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, von den Verbindungen der Formel Vb getrennt werden.
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4. 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol kann man z.B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6, 7,8 ,8a-hexahydrobenzfcdjindol diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5 , das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl - 5 - cyan-1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cdjin dol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1 -Acetyl -5- formyl- 1,2,6,7,8, 8a-hexahydrobenz[edJ indol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren), reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das 1-Acetyl-5-formyl-1, 2,6,7,8, 8a - hexahydrobenz [cdjindol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Die nach dem Verfahren 1, 2, 3 und 4 erhaltenen Verbindungen der Formel V können, soweit nicht anders erwähnt, auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI3.1
EMI4.1
Beispiel I
I-Gamdino-1,2.6.7.8,8a-hexahydro-3,4,5- -tnmethoxyben2toduindol
Eine Lösung von 2,6 g 1-Amino-1,2,6,7,8a,8a-hexa hydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol in 20 ml Chloroform wird unter Stickstoffatmosphäre mit 1,46 g l-Pyrazolcarboxamidin 2 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach Entfernung des ungelösten Materials wird das Filtrat zur Trockne eingeengt, das ölige Rohprodukt mit 10 ml Äther verrieben, die gebildeten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Das Rohprodukt vom Smp. 210 - 2180 wird in 10 ml Äthanol gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat mit 40 ml Äther in vier Portionen versetzt.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet. Das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 215 - 2220.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-1,2, 6,7,8, 8a - hexahydro-3, 4, S4rimethoxybenz[cd]indol wird z.B. folgendermassen hergestellt:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon werden mit 89,5 g ca. 98%igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt.
Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110 - 1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80-900 ab. 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp.
95-970).
Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7trimethoxy-1-te- tralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca. 500 gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 1 warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1 (2 X 200 ml), mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt. Man erhält 8 -Cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 122 - 1260.
Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1- -tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten Ölbad von 1600 gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 X 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 5,6,7-Trimethoxy-l-tetralon-8-carbonsäure, welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 175 bis 1770.
Ein Gemisch von 31,5 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon -8-carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im t/z 1 Stahlautoklaven während 2 Stunden unter 8,5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1,2,- 6,7-Tetrahydro-3,4 > S4rimethoxybenz[cdindol-2-on erhalten. Zur weiteren Reinigung wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 500 während 15 Stunden getrocknet. Smp. 110 - 1160.
Eine Lösung von 54,8 g 1,2,6,7-Tetrahydro-3,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-2-on wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid in 500 ml Äthanol am Schüttelstativ bei Normaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -3,4,S4rimethoxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 137 - 1380.
102 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro.3,4,5-trimethoxybenz- [cd]indol-2-on werden in 400 ml Tetrahydrofuran abs.
vorgelegt und auf 50 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 70 in 1 Stunde zugetropft. Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10 bis 200 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 350, bevor die Kristallisation eintritt, werden 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben. Mit insgesamt 11 Äther wird dreimal extrahiert, dann wird der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 6 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert; daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5.trimethoxy- benz[cd]indolhydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207 - 2080.
Eine Lösung von 23,7 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5- -trimethoxybenz[cdlindol-hydrochlorid in 62,5 ml 2 N Salzsäure wird auf 00 abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 22,9 g Natriumnitrit, gelöst in 160 ml Wasser, innerhalb von Z1/2 Stunden bei 0-5 zugetropft. Die Lösung wird 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Wasser nitritfrei gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird mit 17,8 g Zinkstaub, 220 mg Quecksilber (II)chlorid und 80 ml Wasser auf ca. 450 erwärmt. 37,2 g 845l0iger Ameisensäure werden innerhalb von 45 Minuten zwischen 45 und 550 zugetropft und man rührt 1/2 Stunde bei ca. 500. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 50 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt.
Nachher wird mit insgesamt 600 ml Äther in 6 Portionen extrahiert, der Äther getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges 1-Amino-l, 2,6,7,8, 8a - hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd]indol, welches direkt weiterverarbeitet wird.
1,2,6.7,8 ,8a.Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol -hydrochlorid kann man auch z.B. wie folgt erhalten:
20,8 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-l-tetralon wird mit ca. 20 g Raney-Nickel in 600 ml konzentriertem Ammoniak bei 1000 und 100 atü (kalt gemessen) 6 Stunden im Magnetrührer-Autoklaven hydriert (Enddruck, nach Erkalten gemessen: 91 atü). Man spült mit Chloroform heraus, extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit Wasser. Die getrockneten Chloroform-Phasen werden eingeengt und der ölige Rückstand unter Eiskühlung mit abs. ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und das Konzentrat aus 100 ml Acetonitril kristallisiert.
Die Acetonitril-Mutterlauge wird eingeengt und das Konzentrat aus 25 ml Essigester kri stallisiert. Man erhält 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3 ,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 200 - 2050.
Aus der eingeengten Essigester-Mutterlauge kristallisiert in der Kälte noch 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-2-on.
Beispiel 2
1 -Guanidino-1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -methoxybenz[cGJindol
Ein Gemisch von 102 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexa hydro-5-methoxybenz[cd]indol mit 7,3 g 1 -Pyrazolcar- boxamidin-hydrochlorid wird in 100 ml Chloroform während 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Nachher wird zur Trockne eingeengt und das ölige Konzentrat mit insgesamt 200 ml Äther viermal digeriert. Das dabei erhaltene Kristallisat wird aus 50 ml Wasser umkristallisiert. Anschliessend wird aus 40 ml Wasser umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 14 Stunden getrocknet. Man erhält das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung. Smp. 260 .2660.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-1,2,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol kann man zum Beispiel wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-1-tetralon und 870 g N-Bromsuccinimid ca. 98% wird mit 2,2 1 Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110 - 1400) im Soxhlet extrahiert.
Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon; Smp. 45 - 500.
Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.
Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 lt Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 1 Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft.
Anschliessend wird · Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 1 Benzol in 3 Portionen warm extrahiert. Dann wird mit je 2 It konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 (zweimal), l0%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5-methoxy-l-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird: Schmelzpunkt 135 - 1370.
201,2 g 8 -Cyano-5-methoxy- 1 4etralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxidlösung 10 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet Man erhält 1 ,2,6,-Tetrahydro-5-methoxy benz[cd3indol-2-on, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207 .2080.
Eine Lösung von 61,6 g l,2,6,7-Tetrahydro-5-me- thoxybenz[cd]-indol-2-on in 1,2 It Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet; Smp. 197 - 1980.
Zu einer Lösung von 100 g l,2,6,7,8,8a-Hexahydro- -S-methoxybenzfcd]indol-2-on in 350 ml Tetrahydrofuran abs. werden innerhalb 1 Stunde bei 3-60 740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0-100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft.
Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 1 Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexa hydro-5-methoxybenz{cd]indol-hydrochlorid, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird: Smpv 243-2530.
23,2 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro.5-methoxybenz[cd]in- dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorgelegt. Unter Stickstoffatmosphäre wird bei 2-50 innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 28,4 g Natriumnitrit in 200 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert, nitritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksilber(II)chlorid, 22,7 g Zinkstaub und 110 ml Wasser auf 450 erwärmt. Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei 45-500 46,6 g 84%ige Ameisensäure zugetropft, 1% Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert. Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kalium hydroxid -Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt 900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert.
Die getrockneten Essigester-Extrakte werden eingeengt. Man erhält 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 3 1-Guanidino-l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5 .dimethylbenz[cdjindol
Ein Gemisch von 5,2 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexa hydro-,3,5-dimethylbenzIcdindol und 3,8 g l-Pyrazolcarboxamidin-hydrochlorid wird in 30 ml Chloroform 15 Stunden am Rückfluss erhitzt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat mit insgesamt 100 ml Äther viermal digeriert. Das erhaltene Kristallisat kann aus Äthanol/ Äther umkristallisiert werden. Zur Analyse wird am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet.
Man erhält das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung; Smp. 235-2400.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-1,2,- 6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol erhält man z.B. wie folgt:
Eine Lösung von 50,7 g 5,7-Dimethyl-l-tetralon mit 54,1 g N-Bromsuccinimid wird in 150 ml Acetonitril während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird konzentriert, wobei eine Dunkelfär bung eintritt. Das ölig-kristalline Konzentrat wird dreimal mit je 200 ml Siedegrenzenbenzin (110-1400) heiss extrahiert. Nach dem Einengen erhält man 69,5 g Öl, welches an 5 kg Kieselgel mit Chloroform chromatographiert wird. Daraus wird 8-Brom-5,7-dimethyl- 1 -tetralon erhalten, welches umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 15 Stunden getrocknet wird; Schmelzpunkt 94.960.
Ein Gemisch von 26,2 g 8-Brom-5,7-dimethyl-1-tetralon mit 10,8 g Kupfercyanid wird in 35 ml Dimethylformamid während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung von 41,5 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 65 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure wird innerhalb von 5 Minuten bei 700 zugetropft, · Stunde bei dieser Temperatur belassen und mit insgesamt 1,5 1 Benzol in 3 Portionen heiss extrahiert. Das Benzol wird mit je 100 ml konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält ein Kristallisat, welches aus Methanol umkirstallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 119 - 1220.
Eine Lösung von 49,8 g 8-Cyano-5,7-dimethyl-1-tetralon mit 75 ml 6 N Natriumhydroxid-Lösung wird in 125 ml Äthanol während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit insgesamt 700 ml 2 N Salzsäure in 3 Portionen sowie zweimal mit je 250 ml Wasser. Die Chloroform Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingeengt, worauf ein Rohkristallisat entsteht, welches mit 70 ml Methanol aufgekocht und vom Niederschlag abfiltriert wird. Das Filtrat wird kristallisiert, das Methanol abdestilliert und das Konzentrat mit 15 ml Methanol gekocht. Dies wird zweimal wiederholt.
Man erhält 5,7-Dimethyl-l-tetralon-8-carbonsäure, welche am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 250.2530.
17,2 g 5,7.Dimethyl.1.tetralon-8.carbonsäure und 150 ml flüssiger Ammoniak werden im Stahlautoklaven während 21/2 Stunden bei 1400 Ölbad gehalten (Druck von 83 atü). Anschliessend wird abgekühlt, der überschüssige Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Hierauf wird zur Trockne eingeengt und das kristalline Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. Smp. 175 - 1900.
14,8 g 1,2,6,7-Tetrahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol- -2-on in 250 ml Äthanol (ALPH Rohlager) werden in Gegenwart von 2 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das kristalline Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. Smp. 196.2020.
Zu 14,5 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dimethylbenz- [cd]indol-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran abs. werden bei 5 - 100 innerhalb von 45 Minuten 108 ml Diboranlösung zugetropft. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt, dann 3 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend werden, bei 10.200, innerhalb von 10 Minuten, 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat bei Raumtemperatur mit 80 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung (250 ml Äther und 50 ml Wasser versetzt. Der immer noch unlösliche
Anteil wird abfiltriert. (1. Fraktion) Das Filtrat wird noch zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert, die Äther.
Extrakte zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Eine 2. Fraktion kristallisiert während der Nacht beim Stehen unter Kühlung aus.
Smp. 198 - 2050.
Die 1. und 2. Fraktion werden zusammen in 200 ml Wasser aufgekocht und das unlösliche Ausgangsmaterial abfiltriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingeengt wird.
Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dimethylbenzEcd]- indol-hydrochlorid.
Eine Lösung von 8,9 g Natriumnitrit in 55 ml Wasser werden innerhalb von 45 Minuten einer Lösung von 7,3 g des erhaltenen Hydrochlorids in 24,5 ml 2 N Salzsäure bei 2 - 60 zugetropft. Hierauf wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Kristallisat abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird mit 90 mg Quecksilber(II)chlorid, 7,2 g Zinkstaub und 30 ml Wasser vorgelegt und auf ca. 400 erwärmt. Anschliessend werden 14,8 g 84%ige Ameisensäure innerhalb von 15 Minuten bei 40 bis 500 zugetropft, 11/2 Stunden bei 600 ölbad gerührt und heiss abfiltriert. Das in Eis gekühlte Filtrat wird mit 15 ml 50%iger Kaliumhydroxid Lösung und 8 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der Brei mit insgesamt 500 ml Essigester in 5 Portionen extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Man erhält l-Ami- no-1, 2,6,7, 8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -3,5- dimethylbenz[cd]indol-2 -on kann auch wie folgt aus 8-Cyano-5,7-dimethyl-l-tetralon hergestellt werden:
17,2 g 8-Cyano-5,7-dimethyl-l-tetralon werden mit 600 ml konzentrtiertem Ammoniak (SAG Rohlager) und ca. 10 g Raney-Nickel im 1-Liter-Magnetrührer-Autokla- ven während 6 Stdn. bei 1000/100 atü (kalt) gehalten. Anschliessend wird mit Chloroform herausgespült, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit insgesamt 900 ml Chloroform dreimal extrahiert. Chloroform wird mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und das ölige Konzentrat mit 50 ml Acetonitril versehen. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-,3,5-dimethylbenz[cd]indol- -2-on als Kristallisat. Zur weiteren Reinigung wird aus Äthanol umkristallisiert.
Smp. 204.2060.
Beispiel 4 5-A mino-l -guanidino.1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz- [cd]indol
Eine Mischung aus 78 ml Äthanol, 15,7 g 1,5-Di amino-l, 2,6, 7,8,8a.hexahydrobenz[cd]indol-dihydrochlo- rid, 16,7 ml Triäthylamin, 78 ml Chloroform und 8,75 g l-Pyrazolcarboxamid-hydrochlorid wird 3% Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man filtriert heiss und versetzt das Filtrat mit ätherischem Chlorwasserstoff und abs. Äther. Nach einiger Zeit werden die Kristalle abfiltriert und mit abs. Äther und viel Chloroform gewaschen. Nach Rekristallisation aus Methanol/Äther unter Aktivkohlebehandlung und Trocknung am Hochvakuum bei 800 während 20 Stunden erhält man 5-Amino-l-gua nidino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indol-dihydrochlorid vom Smp. 253 - 2550 Zers.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1,5-Diamino -1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cdjindol-dihydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
195 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol werden in 480 ml gerührte konzentrierte Schwefelsäure bei 0 - 50 eingetragen. Man erwärmt auf 200 und leitet einen kräfZ tigen und trockenen Stickstoffstrom durch diese Lösung, um den Chlorwasserstoff zu vertreiben. Bei 0- 100 lässt man innerhalb von 30 Minuten unter Kühlung mit Trockeneis/Chloroform 83 ml 63%ige Salpetersäure (d = 1,385) zutropfen. Danach taucht man den Kolbeninhalt 10 Minuten lang in ein auf 1000 vorgeheiztes Ölbad, wobei die Innentemperatur auf ca. 830 steigt.
Die auf ca. 400 abgekühlte Mischung wird unter gutem Kühlen und Rühren vorsichtig in eine Lösung von 1,2 kg Natriumhydroxid in 6 1 Wasser gegossen, wobei die Temperatur 250 nicht übersteigen soll. Man extrahiert das Produkt vorsichtig mit insgesamt 5 1 Chloroform.
Die Chloroformteile werden vereinigt, einmal mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtration entfernt und das Filtrat am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Benzol/Alkohol (10:2) in die beiden Isomeren getrennt: 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3 - -nitrobenz[cdZindol (Hydrochlorid aus Methanol/Chlorwasserstoff vom Smp. 258 - 2600 Zers.) und 1,2,6,7,8,8a -Hexahydro-5-nitrobenz[cd]indol (Hydrochlorid aus Methanol/Chlorwasserstoff vom Smp. 264-2680 Zers.).
70,7 g 1,2,6,7,8, 8a-Hexahydro-5-nitrobenz[cdjindol werden in einem grossen Sulfierkolben in einer Mischung aus 34,7 ml Eisessig und 347 ml 1 N Salzsäure unter Erwärmen aufgelöst. Bei 0 - 50 lässt man unter Rühren eine Lösung von 41,6 g Natriumnitrit in einer Mischung aus 347 ml Wasser und 34,7 ml Eisessig innerhalb von 45 Minuten zutropfen. Nach 20stündigem Rühren bei 0-50 wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und 24 Stunden am Vakuum bei 700 getrocknet. Man erhält 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-nitro- 1 -nitroso- benz[cd]indol vom Smp. 158 - 1610 nach Kristallisation aus Alkohol.
Eine Mischung aus 39,1 g l,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5- -nitro-1-nitrosobenz[cd]indol, 500 ml Methanol und 3,9 g Palladiumkohle (10% Pd) wird in einem Rührautoklaven ca. 8 Stunden bei 30 Atmosphären und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator durch Filtration entfernt und mit viel Methanol ausgewaschen. Nach dem Eindampfen des Filtrates verbleibt 5-Amino- l,2,6,7,8a,8 -he- xahydro- 1 -nitrosobenz[cdjindol nach Kristallisation aus Isopropanol, das einen Smp. von 127- 1300 aufweist.
Zu einer Mischung aus 0,252 g Quecksilber(II)chlo rid, 62 ml Wasser und 20,1 g Zinkstaub in einem Sulfierkolben tropft man unter Rühren bei 40-500 innerhalb von 30 Minuten 41,2 g 84%ige Ameisensäure hinzu.
Man rührt danach noch 31/2 Stunden bei 45 - 50 . Diese Mischung wird warm filtriert und der Rückstand mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wird in einem Sulfierkolben unter Stickstoff bei 0-50 in Portionen mit 93 g Natriumhydroxid versetzt. Das Produkt wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und vorsichtig mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach einiger Zeit werden die Kristalle abfiltriert, mit abs. Äther gewaschen und am Hochvakuum während 20 Stunden bei 700 getrocknet; man erhält 1,5-Diamino- 1,2,6,7,8 ,8a-hexahydrobenz[cdJ- indol-dihydrochlorid vom Smp. 251 - 2540 Zers.
Process for the production of new guanidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidine derivatives of the formula I, in which R1 is hydrogen, lower alkyl or an aralkyl group having 7 to 9 carbon atoms which, if appropriate, is monosubstituted in the aryl radical by halogen, lower alkyl, a lower alkoxy or trifluoromethyl radical and whose alkylene group is unbranched, and either X is halogen, the methoxy, methyl or amino group and Y and Z are hydrogen, or X, Y and Z are all methoxy or X and Z are methyl and Y are hydrogen stand, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing compounds of the formula II in which X, Y and Z have the above meaning with compounds of the formula III in which R1 has the above meaning and R2 and Rs are hydrogen or a lower alkyl group mean, and, if appropriate, the compounds of the formula I thus obtained are converted into their acid addition salts by reaction with inorganic or organic acids.
It is preferable to work in the presence of an acid, but at least one of the reaction components should always be partially present as a base.
For example, the procedure is that compounds of the formula II are mixed with compounds of the formula III, for example as an acid addition salt, e.g. the hydrochloride in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, methylene chloride, etc., at elevated temperature, in particular at the boiling point of the reaction mixture.
The guanidine compounds of the formula I prepared by the process described above can be isolated as free bases or in the form of acid addition salts in a customary manner and according to known methods, e.g. by crystallization. By treatment with alkali, e.g. with an anion exchanger pretreated with alkaline, the corresponding bases can be released from the salts; for the preparation of acid addition salts the bases can be reacted with inorganic or organic acids, e.g. with hydrogen chloride, nitric acid, sulfuric acid, methanesulphonic acid, cyclohexylsulphamic acid, maleic acid, tartaric acid etc. It is also possible, however, to exchange the anion in the salts by double conversion.
The compounds of the formula I and their acid addition salts, referred to below as new substances for short, have not yet been described in the literature. In pharmacological testing on isolated organs and whole animals, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and should therefore be used as medicinal products.
During a circulatory test on anesthetized dog, the new substances cause an increase in blood pressure while at the same time slowing down the heart rate. They can therefore be used to stabilize the circulation. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is 1 to 40 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 20 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
On the isolated, perfused rear extremity of the rabbit, they lead to sustained vasoconstriction with an addition of about 10 to 100 g / min.
Because of this effect, they can be used as a vasoconstrictor. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of 0.01 to 0.15 mg / kg of body weight; this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 0.1 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.03 to 5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In rats with experimentally generated hypertension, they show an antihypertensive effect (Grollmann rat) and, because of this effect, can be used for the therapy of hypertension of various origins. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.01 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 1.0 to 400 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 200 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In addition, they have a salidiuretic effect on the conscious rat (diuresis attempt) and can therefore be used as salidiuretics. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.15 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg. For oral administration, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The new compounds of formula I or their water-soluble, physiologically acceptable acid addition salts can be administered enterally or parenterally as medicaments, such as tablets, coated tablets, injection solutions, suppositories, etc. In addition to the usual inorganic or organic pharmacologically inert auxiliaries such as lactose, starch, talc, stearic acid, water, alcohols, glycerine, natural or hardened oils and waxes, etc., these preparations can also contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers, sweetness - or contain colorings, aromas, etc.
To prepare the previously unknown compounds of the formula II required as starting material, compounds of the formula IV in which X, Y and Z are as defined above can be reduced, e.g. by means of zinc in formic acid or acetic acid, or by means of a complex hydride of the alkali metals such as lithium aluminum hydride, sodium dihydro - bis (2 - methoxyethoxy) aluminate etc. in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, at about 5 to 350.
When using complex aluminum hydrides, the reaction mixture can e.g. be worked up by adding water, a lower alkanol, moist ether, ethyl acetate, etc., separating the above organic solvents, which are inert under the reaction conditions, the precipitate is filtered off and with an organic solvent which is inert under the present conditions, e.g. B. an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, etc., washes out.
When the combined dried organic phases are evaporated, the compounds of the formula II remain as a residue.
If necessary, the compounds of the formula II can be purified by converting them into the corresponding benzylideneamino by reaction with benzaldehyde
Compounds transferred and hydrolyzed under acidic conditions.
The compounds of formula III can e.g. be obtained by reacting the corresponding, optionally substituted aminoguanidines with 1,1,3,3-tetraethoxypropane or correspondingly substituted 1,3-dicarbo nyl compounds or their acetals.
The compounds of the formula IV are also new and can be obtained by known methods from the compounds of the formula V in which X, Y and Z are as defined above. In practice you go to the
Example so that a solution of compounds of the formula V in excess dilute hydrochloric acid is mixed with sodium nitrite.
5-amino-1-nitroso-1, 2, 6, 7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole can e.g. also by hydrogenation of the corresponding 5-nitro-1-nitroso-1,2,6,7,8,8a-hexyhydrobenz [cd] indole in the presence of a suitable metal catalyst such as palladium and in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol, etc. can be prepared. When the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
To produce the 5-nitro-1-nitroso-1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole used for this purpose, 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole can be nitrated and that 5-nitro-1,2,6,7,8,8a-hexahydroben [cdjindole] thus obtained nitrosate.
The nitration takes place e.g. in sulfuric acid solution, by adding, with cooling, fuming nitric acid and subsequent heating of the reaction mixture to about 900 for about 10 minutes.
The nitrosation can be carried out according to known methods, e.g. by adding dropwise a solution of sodium nitrite in a mixture of water / glacial acetic acid to a solution of the aforementioned nitro compound in a mixture of dilute hydrochloric acid / glacial acetic acid.
The compounds of the formula V are also new and can e.g. be produced as follows:
1. The compounds of the formula Va, in which Hal is halogen, are obtained, for example, by adding 5-nitro-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cdlindd after N-acylation, e.g. by means of acetic anhydride, to 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, the resulting amino compound is diazotized, e.g. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 50, the diazonium salt formed is converted according to Sandmeyer and the halogen compound thus obtained is deacetylated to give the corresponding compound of the formula Va.
The compounds of the formula Va can also be prepared by reacting 1-acetyl-5-aminb-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole with a solution of a complex copper halide, prepared by introducing nitrogen monoxide into a solution of copper (II) halide in an inert organic solvent such as acetonitrile under the prevailing conditions, and subsequent deacetylation of the l-acetyl-5-halo-1, 2,6,7,8, 8a-hexahydrobenz [cd ] indoles can be obtained.
The reduction of the 1-acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro--5-nitrobenz [cd] indole is carried out e.g. catalytically, for example in the presence of a palladium or nickel catalyst
5 sators in an organic solvent inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol.
According to a variant, this reduction is e.g. carried out with the aid of hydrazine hydrate in the presence of Raney-Nikkel. After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and gently evaporated to dryness. The amino compound formed can be prepared by known methods, e.g. by crystallization from an inert organic solvent under the prevailing conditions.
The deacetylation is carried out by hydrolysis, e.g. by heating in a mixture of glacial acetic acid / concentrated hydrochloric acid / water, by boiling with aqueous methanolic sodium hydroxide solution, etc.
2. 5-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole can be prepared by deacetylating the above-mentioned 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [ cd] indoles, e.g. as under process 1. for the preparation of the compounds of
Formula Va described, can be produced.
3. For the preparation of the compounds of formula Vb, wherein X 'for the methoxy group and Y' and Z 'for
Are hydrogen or X ', Y' and Z 'are all the
Denote methoxy group or X 'and Z' denote the methyl group and Y 'denote hydrogen, e.g. a compound of formula VI, wherein X ', Y', and
Z 'have the above meaning, e.g. with N-bromosuccinimide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as acetonitrile, sets the 8-bromotetralone compound obtained to the corresponding 8
Cyanotetralone, for example by boiling with copper cyanide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a di (lower) alkyl amide of an aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide, this tetralone compound, e.g.
by the method described below, to the 1,2,6,7-tetra hydrobenz [cd] indol-2-one compounds of the formula VII, in which X ', Y' and Z 'have the above meaning, these compounds are reduced catalytically, e.g. in the presence of a
Platinum catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alkanol such as ethanol, at room temperature and
Normal pressure, and reduces the lactam obtained in this way
Formula VIII, in which X ', Y' and Z 'have the above meaning, to the corresponding compound of the formula Vb, for example by means of diborane in an organic solvent which is inert under the prevailing conditions, e.g. an open-chain or cyclic ether like
Tetrahydrofuran.
The cyclization of the 8-cyanotetralone to the compounds of formula VII can either be direct, for
For example, by briefly heating in an alkaline solution or via the acid produced by saponifying the
8-cyano compound, can be carried out by heating with liquid ammonia in an autoclave.
The compounds of the formula Vb can also be obtained directly from the corresponding 8-cyanotetralones by catalytic hydrogenation under alkaline conditions, e.g. by reduction in the presence of Raney nickel in a concentrated ammonia solution, prepared who the. This also creates compounds of the formula
VIII. The ratio of the reaction products thus obtained depends on the reaction conditions. The
Compounds of the formula vm can according to known
Method, e.g. by fractional crystallization, are separated from the compounds of the formula Vb.
6 518 933
4. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methylbenz [cd] indole can e.g. prepared by diazotizing 1-acetyl-5-amino-1,2,6, 7,8, 8a-hexahydrobenzfcdjindole, e.g. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 5, the resulting diazonium salt e.g. according to Sandmeyer to 1-acetyl-5-cyano-1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cdjin dol converts the cyano compound formed into the 1-acetyl -5-formyl-1,2,6, 7,8,8a-hexahydrobenz [edJ indole converted and this formyl compound, eg according to Wolf Kishner or after modifications and improvements of this process (e.g. Huang-Minlon process), with the acetyl group being split off hydrolytically at the same time.
1-Acetyl-5-formyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cdjindol can be found e.g. obtained by adding sodium hypophosphite and Raney nickel in a mixture of glacial acetic acid / pyridine / water to the corresponding cyano compound and stirring at a temperature of about 10 to 500 for a prolonged period. For work-up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue can be worked up further by dividing it between water and an immiscible organic solvent which is inert under the present conditions, e.g. a chlorinated aliphatic hydrocarbon, such as methylene chloride, and the combined organic phases are evaporated.
The compounds of the formula V obtained by processes 1, 2, 3 and 4 can, unless stated otherwise, be isolated in a customary manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or can be prepared analogously to the processes described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
It is clear that the C / N double bond in the guanidine residue of the formula A is not fixed to the nitrogen atom in position 2 (UPAC nomenclature), but can also lie between the nitrogen atom in position 3 or 1 and the carbon atom, provided the nitrogen atom in Position 3 or 1 is substituted by hydrogen. Nomenclature and formulas are to be interpreted in this sense.
EMI3.1
EMI4.1
Example I.
I-Gamdino-1,2.6.7.8,8a-hexahydro-3,4,5- -tnmethoxyben2toduindole
A solution of 2.6 g of 1-amino-1,2,6,7,8a, 8a-hexa hydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole in 20 ml of chloroform is added under a nitrogen atmosphere with 1.46 g of l -Pyrazole carboxamidine refluxed for 2 hours.
After removing the undissolved material, the filtrate is concentrated to dryness, the oily crude product is triturated with 10 ml of ether, and the crystals formed are filtered off and dried. The crude product of melting point 210-2180 is dissolved in 10 ml of ethanol, the solution is filtered and the filtrate is mixed with 40 ml of ether in four portions.
The precipitate formed is filtered off and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours. The hydrochloride of the compound mentioned in the title melts at 215-2220.
The 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3, 4, S4rimethoxybenz [cd] indole used as starting material is e.g. manufactured as follows:
115 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone are stirred with 89.5 g of approximately 98% strength N-bromosuccinimide in 240 ml of acetonitrile for 20 hours at room temperature.
The precipitated succinimide is filtered off, the filtrate is concentrated to dryness and the concentrate obtained in this way is extracted in a Soxhlet with special boiling point spirit (110-1400) for 8 hours. The solvent is distilled to half and the crystals formed with a melting point of 80-900 are filtered off. 8-Bromo-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone is recrystallized from special boiling point gasoline and dried for analysis in a high vacuum at 400 for 20 hours (mp.
95-970).
A mixture of 128 g of 8-bromo-5,6,7trimethoxy-1-tetralone with 41.7 g of copper cyanide in 120 ml of dimethylformamide is refluxed for 5 hours, kept at room temperature overnight and to about 500 in the morning warmed up. A solution of 161 g of hexahydrate of iron (III) chloride in 250 ml of water and 40 ml of hydrochloric acid is added and the mixture is stirred at approx. 500 for 20 minutes. It is then extracted with a total of 1.2 l of warm benzene in three portions and washed with concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 (2 × 200 ml), with 10% sodium hydroxide solution and with water (200 ml each). The dried benzene extracts are then concentrated to dryness. 8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone is obtained, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 400 for 18 hours; 122-1260.
A solution of 12.7 g of 8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone with 25 ml of ethanol and 14.6 ml of 6N sodium hydroxide solution is kept in the preheated oil bath of 1600 for 2 hours. It is then cooled in ice and extracted with a total of 150 ml of chloroform in three portions, washed with 2N hydrochloric acid and water (3 × 25 ml each), dried and concentrated to dryness. 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone-8-carboxylic acid is obtained, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours; M.p. 175 to 1770.
A mixture of 31.5 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone-8-carboxylic acid with 250 ml of liquid ammonia is heated in a t / z 1 steel autoclave for 2 hours under 8.5 atmospheres at a bath temperature of 1400. It is then cooled, ammonia is drained off and the product is rinsed out with chloroform. It is then concentrated to dryness and the crude product is recrystallized in 50 ml of acetonitrile. From this and from the mother liquor 1,2,6,7-tetrahydro-3,4-S4rimethoxybenz [cdindol-2-one is obtained. For further purification, it is recrystallized again from acetonitrile and dried in a high vacuum at 500 for 15 hours. M.p. 110-1160.
A solution of 54.8 g of 1,2,6,7-tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-2-one is in the presence of 1.5 g of platinum oxide in 500 ml of ethanol on a shaker Hydrogenated at normal pressure and room temperature for about 3 hours.
The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -3,4, S4rimethoxybenz [cd] indol-2-one are obtained, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 800 for 15 hours. 137-1380.
102 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro.3,4,5-trimethoxybenz- [cd] indol-2-one are dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran abs.
presented and cooled to 50. Then 776 ml of diborane solution (in absolute tetrahydrofuran) are added dropwise at 4 to 70 in 1 hour. The mixture is then stirred for 1 hour while cooling with ice and for 18 hours at room temperature, refluxed for 3 hours, cooled and 100 ml of concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 are added dropwise at 10 to 200 in 10 minutes. Then tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and the concentrate is cooled. At about 350, before crystallization occurs, 200 ml of 50% potassium hydroxide solution are carefully added. It is extracted three times with a total of 11 ethers, then the ether is washed with water, dried and, with ice cooling, with 100 ml of approx. 6 N abs.
ethereal hydrochloric acid added. Then allowed to crystallize with cooling. The crystals are filtered off and dried. The crude product is then recrystallized from 250 ml of acetonitrile; 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5.trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride is obtained therefrom and from the mother liquor, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 800 for 16 hours; 207-2080.
A solution of 23.7 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cdlindole hydrochloride in 62.5 ml of 2N hydrochloric acid is cooled to 00. 22.9 g of sodium nitrite, dissolved in 160 ml of water, are added dropwise to this solution over the course of 1/2 hours at 0-5. The solution is stirred for 11/2 hours at room temperature, filtered and washed free of nitrite with water. The moist filter cake is heated to approx. 450 with 17.8 g zinc dust, 220 mg mercury (II) chloride and 80 ml water. 37.2 g of 845l formic acid are added dropwise over 45 minutes between 45 and 550 and the mixture is stirred for 1/2 hour at about 500. The precipitate is filtered off and the filtrate is made alkaline with 50 ml of 50% potassium hydroxide solution while cooling with ice.
Afterwards it is extracted with a total of 600 ml of ether in 6 portions, the ether is dried and evaporated. Oily 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole is obtained, which is further processed directly.
1,2,6,7,8, 8a.Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride can also be used e.g. obtained as follows:
20.8 g of 8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone are hydrogenated with approx. 20 g of Raney nickel in 600 ml of concentrated ammonia at 1000 and 100 atmospheres (measured cold) for 6 hours in a magnetic stirrer autoclave ( Final pressure, measured after cooling: 91 atm). It is rinsed out with chloroform, extracted with a total of 900 ml of chloroform in 3 portions and washed with water. The dried chloroform phases are concentrated and the oily residue with ice cooling with abs. ethereal hydrochloric acid converted into the hydrochloride. The solution is concentrated to dryness and the concentrate is crystallized from 100 ml of acetonitrile.
The acetonitrile mother liquor is concentrated and the concentrate is crystallized from 25 ml of ethyl acetate. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride with a melting point of 200-2050 is obtained.
In the cold, 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-2-one crystallizes from the concentrated ethyl acetate mother liquor.
Example 2
1 -Guanidino-1, 2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cGJindol
A mixture of 102 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexa hydro-5-methoxybenz [cd] indole with 7.3 g of 1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride is dissolved in 100 ml of chloroform for 15 Boiled under reflux for hours. It is then concentrated to dryness and the oily concentrate is digested four times with a total of 200 ml of ether. The resulting crystals are recrystallized from 50 ml of water. It is then recrystallized from 40 ml of water and dried in a high vacuum at 800 for 14 hours. The hydrochloride of the compound mentioned in the title is obtained. M.p. 260,2660.
The 1-amino-1,2,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole used as starting material can be obtained, for example, as follows:
A solution of 825 g of 5-methoxy-1-tetralone and 870 g of N-bromosuccinimide approx. 98% is stirred with 2.2 l of acetonitrile for 15 hours at room temperature, evaporated to dryness and the concentrate for 4 hours with special boiling point gasoline (110 - 1400) extracted in Soxhlet.
It is then crystallized with cooling, the precipitate is filtered off and dried in a drying oven under 15 mm Hg at room temperature for 1 to 2 days. This gives 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone; M.p. 45-500.
Afterwards it is further purified by Kugelrohr distillation.
A mixture of 999 g of 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone and 404 g of copper cyanide is refluxed in 1.4 liters of dimethylformamide for 5 hours, left to stand at room temperature overnight and heated to about 500 in the morning. A solution of 1.56 kg of hexahydrate of iron (III) chloride in 2.2 l of water and 390 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise over the course of 5 minutes.
It is then kept at about 500 hours and extracted warm with a total of 6 liters of benzene in 3 portions. Then it is washed with 2 It concentrated hydrogen chloride / water 1: 1 (twice), 10% sodium hydroxide solution and water. (Any precipitated material is dissolved by adding more benzene or filtered off. This is the desired product). The dried benzene extracts are concentrated to dryness and the crystalline concentrate is dried in the oven at 400/15 mm Hg for 1-2 days. This gives 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours: melting point 135-1370.
201.2 g of 8-cyano-5-methoxy- 1 4etralone are heated with 800 ml of 6N sodium hydroxide solution for 10 minutes in a preheated oil bath of 1600, cooled immediately, the precipitate is filtered off, washed with 800 ml of water and dried. 6, -Tetrahydro-5-methoxybenz [cd3indol-2-one, which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 1000 for 2 hours; 207-2080.
A solution of 61.6 g of 2,6,7-tetrahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one in 1.2 It ethanol (ALPH) is made in the presence of 6 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature hydrogenated. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one obtained is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours; 197-1980.
To a solution of 100 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-S-methoxybenzfcd] indol-2-one in 350 ml of tetrahydrofuran abs. 740 ml of diborane solution are added dropwise within 1 hour at 3-60. The mixture is then stirred at room temperature for 18 hours while cooling with ice, refluxed for 3 hours in the morning and 130 ml of concentrated hexahydrate of iron (III) chloride / water 1: 1 are added dropwise at 0-100 within 15 minutes.
Tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and 200 ml of 50% strength potassium hydroxide solution are added. Then it is extracted with a total of 1.5 liters of ether in 3 portions and washed twice with 350 ml of water each time. The dried ether extracts are cooled with ice with 100 ml of approx. 3 N abs. ethereal hydrochloric acid and crystallized in the cold. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz {cd] indole hydrochloride is obtained, which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours: mp 243-2530.
23.2 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro.5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride are presented with 77 ml of 2N hydrochloric acid. A solution of 28.4 g of sodium nitrite in 200 ml of water is added dropwise at 2-50 under a nitrogen atmosphere within 1 hour. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, the precipitate is filtered off, washed free of nitrite and heated to 450 with 330 mg of mercury (II) chloride, 22.7 g of zinc dust and 110 ml of water. 46.6 g of 84% strength formic acid are then added dropwise over the course of 15 minutes at 45-500, kept at this temperature for 1% hours and filtered off while warm. The filtrate is treated with 60 ml of 50% potassium hydroxide solution and approx. 20 g of potassium hydroxide pellets while cooling with ice, and the milky paste is quickly extracted in 3 portions with a total of 900 ml of ethyl acetate.
The dried ethyl acetate extracts are concentrated. 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole is obtained as crystals, which are further processed directly.
Example 3 1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5 .dimethylbenz [cdjindol
A mixture of 5.2 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexa hydro-, 3,5-dimethylbenzIcdindol and 3.8 g of l-pyrazole carboxamidine hydrochloride is in 30 ml of chloroform for 15 hours Heated to reflux, concentrated to dryness and the concentrate digested four times with a total of 100 ml of ether. The crystals obtained can be recrystallized from ethanol / ether. For analysis, drying is carried out in a high vacuum at 800 for 15 hours.
The hydrochloride of the compound mentioned in the title is obtained; M.p. 235-2400.
The 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indole used as starting material is obtained e.g. as follows:
A solution of 50.7 g of 5,7-dimethyl-1-tetralone with 54.1 g of N-bromosuccinimide is stirred in 150 ml of acetonitrile for 24 hours at room temperature. The clear solution is concentrated, whereupon a dark color occurs. The oily-crystalline concentrate is extracted hot three times with 200 ml of special-boiling-point spirit (110-1400) each time. After concentration, 69.5 g of oil are obtained, which is chromatographed on 5 kg of silica gel with chloroform. This gives 8-bromo-5,7-dimethyl-1-tetralone, which is recrystallized and dried in a high vacuum at 400 for 15 hours; Melting point 94,960.
A mixture of 26.2 g of 8-bromo-5,7-dimethyl-1-tetralone with 10.8 g of copper cyanide is refluxed in 35 ml of dimethylformamide for 5 hours. The solution of 41.5 g of hexahydrate of iron (III) chloride in 65 ml of water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise over 5 minutes at 700, · left at this temperature for an hour and hot with a total of 1.5 1 of benzene in 3 portions extracted. The benzene is washed with 100 ml of concentrated hydrogen chloride / water, dried and concentrated to dryness. Crystals are obtained which are recirculated from methanol and dried in a high vacuum at 600 for 18 hours; 119-1220.
A solution of 49.8 g of 8-cyano-5,7-dimethyl-1-tetralone with 75 ml of 6N sodium hydroxide solution is refluxed in 125 ml of ethanol for 2 hours. It is extracted with a total of 900 ml of chloroform in 3 portions and washed with a total of 700 ml of 2N hydrochloric acid in 3 portions and twice with 250 ml of water each time. The chloroform extracts are dried and concentrated to dryness, whereupon crude crystals are formed which are boiled with 70 ml of methanol and the precipitate is filtered off. The filtrate is crystallized, the methanol is distilled off and the concentrate is boiled with 15 ml of methanol. This is repeated twice.
5,7-dimethyl-1-tetralone-8-carboxylic acid is obtained, which is dried in a high vacuum at 800 for 15 hours; 250.2530.
17.2 g of 5,7-dimethyl-1-tetralone-8-carboxylic acid and 150 ml of liquid ammonia are kept in a steel autoclave for 21/2 hours in a 1400 oil bath (pressure of 83 atm). It is then cooled, the excess ammonia is drained off and the product is rinsed out with chloroform. It is then concentrated to dryness and the crystalline crude product is processed further directly. M.p. 175-1900.
14.8 g of 1,2,6,7-tetrahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indol- -2-one in 250 ml of ethanol (ALPH raw storage) are hydrogenated in the presence of 2 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated to dryness and the crystalline crude product is processed further directly. M.p. 196.2020.
To 14.5 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz- [cd] indol-2-one in 50 ml of tetrahydrofuran abs. 108 ml of diborane solution are added dropwise at 5-100 within 45 minutes. The mixture is stirred at room temperature overnight, then refluxed for 3 hours and then, at 10,200, within 10 minutes, 20 ml of concentrated hydrogen chloride / water 1: 1 are added dropwise. Tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and 80 ml of 50% strength potassium hydroxide solution (250 ml of ether and 50 ml of water) are added to the concentrate at room temperature. The still insoluble
Part is filtered off. (1st fraction) The filtrate is extracted twice with 150 ml of ether each time, the ether.
Extracts washed twice with 150 ml of water each time, dried and with ice-cooling with 100 ml of approx. 3 N abs.
ethereal hydrochloric acid added. A second fraction crystallizes out during the night on standing with cooling.
M.p. 198-2050.
The 1st and 2nd fractions are boiled together in 200 ml of water and the insoluble starting material is filtered off, whereupon the filtrate is concentrated to dryness.
1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenzEcd] indole hydrochloride is obtained.
A solution of 8.9 g of sodium nitrite in 55 ml of water is added dropwise at 2-60 to a solution of 7.3 g of the hydrochloride obtained in 24.5 ml of 2N hydrochloric acid over a period of 45 minutes. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, the crystals are filtered off and washed well with water. The moist product is presented with 90 mg of mercury (II) chloride, 7.2 g of zinc dust and 30 ml of water and heated to approx. Then 14.8 g of 84% formic acid are added dropwise over 15 minutes at 40 to 500, stirred for 11/2 hours in an oil bath and filtered off while hot. The filtrate, cooled in ice, is mixed with 15 ml of 50% strength potassium hydroxide solution and 8 g of potassium hydroxide pellets, and the paste is extracted with a total of 500 ml of ethyl acetate in 5 portions. The combined ethyl acetate extracts are dried and concentrated to dryness.
1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indole is obtained as crystals, which are further processed directly.
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -3,5-dimethylbenz [cd] indol-2 -one can also be prepared from 8-cyano-5,7-dimethyl-1-tetralone as follows:
17.2 g of 8-cyano-5,7-dimethyl-1-tetralone are added to 600 ml of concentrated ammonia (SAG Rohlager) and approx. 10 g of Raney nickel in a 1-liter magnetic stirrer autoclave for 6 hours 1000/100 atü (cold) held. It is then rinsed out with chloroform, the catalyst is filtered off and the filtrate is extracted three times with a total of 900 ml of chloroform. Chloroform is washed with 200 ml of water, dried and concentrated, and the oily concentrate is provided with 50 ml of acetonitrile. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-, 3,5-dimethylbenz [cd] indol- -2-one are obtained as crystals. For further purification, it is recrystallized from ethanol.
204.2060.
Example 4 5-A mino-1 -guanidino.1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz- [cd] indole
A mixture of 78 ml of ethanol, 15.7 g of 1,5-diamino-l, 2,6, 7,8,8a.hexahydrobenz [cd] indole dihydrochloride, 16.7 ml of triethylamine, 78 ml of chloroform and 8.75 g of l-pyrazole carboxamide hydrochloride is heated to boiling under reflux for 3% hours. It is filtered hot and the filtrate is treated with ethereal hydrogen chloride and abs. Ether. After some time, the crystals are filtered off and washed with abs. Ether and plenty of chloroform. After recrystallization from methanol / ether with activated charcoal treatment and drying in a high vacuum at 800 for 20 hours, 5-amino-1-gua nidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole dihydrochloride of mp. 253-2550 dec.
The 1,5-diamino-1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cdjindole dihydrochloride required as starting material can be prepared as follows:
195 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole are introduced into 480 ml of stirred concentrated sulfuric acid at 0-50. The mixture is heated to 200 and a vigorous and dry stream of nitrogen is passed through this solution in order to drive off the hydrogen chloride. At 0-100, 83 ml of 63% strength nitric acid (d = 1.385) are added dropwise within 30 minutes while cooling with dry ice / chloroform. The contents of the flask are then immersed in an oil bath preheated to 1000 for 10 minutes, the internal temperature rising to approx. 830.
The mixture, cooled to approx. 400, is carefully poured into a solution of 1.2 kg of sodium hydroxide in 6 l of water with good cooling and stirring, the temperature not exceeding 250. The product is carefully extracted with a total of 5 liters of chloroform.
The chloroform parts are combined, washed once with water and dried with magnesium sulfate. The drying agent is removed by filtration and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is separated into the two isomers on a silica gel column with benzene / alcohol (10: 2): 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3 - -nitrobenz [cdzindole (hydrochloride from methanol / hydrogen chloride of mp. 258-2600 decomp.) And 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-nitrobenz [cd] indole (hydrochloride from methanol / hydrogen chloride of m.p. 264-2680 decomp.).
70.7 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-nitrobenz [cdjindol are dissolved in a large sulphonation flask in a mixture of 34.7 ml of glacial acetic acid and 347 ml of 1N hydrochloric acid with warming. At 0-50, a solution of 41.6 g of sodium nitrite in a mixture of 347 ml of water and 34.7 ml of glacial acetic acid is added dropwise over a period of 45 minutes while stirring. After stirring at 0-50 for 20 hours, the product is filtered off with suction, washed neutral with water and dried in vacuo at 700 for 24 hours. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-nitro-1-nitrosobenz [cd] indole of melting point 158-1610 is obtained after crystallization from alcohol.
A mixture of 39.1 gl, 2,6,7,8,8a-hexahydro-5-nitro-1-nitrosobenz [cd] indole, 500 ml of methanol and 3.9 g of palladium carbon (10% Pd) is in a Stirring autoclave hydrogenated for about 8 hours at 30 atmospheres and room temperature. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is removed by filtration and washed out with a large amount of methanol. After evaporation of the filtrate there remains 5-amino-1,2,6,7,8a, 8-hexahydro-1 -nitrosobenz [cdjindol after crystallization from isopropanol, which has a melting point of 127-1300.
To a mixture of 0.252 g of mercury (II) chloride, 62 ml of water and 20.1 g of zinc dust in a sulphonation flask, 41.2 g of 84% formic acid are added dropwise with stirring at 40-500 in the course of 30 minutes.
The mixture is then stirred for another 31/2 hours at 45-50. This mixture is filtered warm and the residue is washed with a little water. 93 g of sodium hydroxide are added in portions to the filtrate in a sulphonation flask under nitrogen at 0-50. The product is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in methanol and ethereal hydrochloric acid is carefully added. After some time, the crystals are filtered off, with abs. Washed ether and dried in a high vacuum for 20 hours at 700; 1,5-diamino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cdI-indole-dihydrochloride of melting point 251-2540 dec.