PL171915B1 - Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171915B1
PL171915B1 PL92313811A PL31381192A PL171915B1 PL 171915 B1 PL171915 B1 PL 171915B1 PL 92313811 A PL92313811 A PL 92313811A PL 31381192 A PL31381192 A PL 31381192A PL 171915 B1 PL171915 B1 PL 171915B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
acid
mmol
Prior art date
Application number
PL92313811A
Other languages
English (en)
Inventor
Anabella Villalobos
Arthur Adam Nagel
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of PL171915B1 publication Critical patent/PL171915B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej o wzorze 2 wzór 2 w którym Y oznacza grupe o wzorze -NH(CH2)m lub O(CH2)m w których to wzorach m jest liczba calkowita 1 do 3 a L oznacza fenylo-(C1 -C6 )alkil, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze (a) poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3 wzór 3 w którym R1 2 oznacza atom chlorowca, ze zwiazkiem o wzorze 4 wzór 4 w którym L i m maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe OH lub NHR4 , w której R4 oznacza atom wodoru lub (C1 -C4 )-alkil oraz (b) ewentualnie przeksztalca sie uzyskany w ten sposób zwiazek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które są inhibitorami cholinoesterazy i są przydatne w poprawianiu pamięci u pacjentów chorych na otępienie i chorobę Alzheimera.
171 915
Choroba Alzheimera związana jest ze zwyrodnieniem neuronów cholinergicznych w postawie przedmózgowia, które odgrywająpodstawowąrolę w funkcjach rozpoznawania, w tym w pamięci; Becker i inni, Duig Developmern Research, 12, 163-195 (1988). Na skutek takiego zwyrodnienia u pacjentów cierpiących na tę chorobę zachodzi znaczne zmniejszenie syntezy acetylocholiny, aktywności acetylotransferazy cholinowej, aktywności acetylocholinoesterazy i przyswajania choliny. Wiadomo, że inhibitory acetylocholinoesterazy skutecznie zwiększają aktywność cholinergiczną i są przydatne w poprawianiu pamięci u osób z chorobą Alzheimera. Inhibitując enzym acetylocholinoesterazę związki te zwiększają poziom acetocholiny neurotransmiterowej w mózgu i w efekcie poprawiają pamięć. Becker i inni, supra, donieśli, że zmiany w zachowaniu się po inhibitowaniu cholinoesterazą wydają się współgrać z przewidzianymi pikami poziomu acetylocholiny w mózgu. Opisują oni również skuteczność trzech znanych inhibitorów acetylocholinoesterazy, fizostygminy, metrifonianu i tetrahydroaminoakrydyny.
Europejskie zgłoszenie patentowe EP A 0 229 391 dotyczy pochodnych piperydyny o wzorze R’-X-A-R2. Europejskie zgłoszenie patentowe EP A 0 296 560 dotyczy pierścieniowej aminy o wzorze 1
Q - K (CH2)a wzór 1
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej o wzorze 2
w którym Y oznacza grupę o wzorze -NH(CH2)m lub o wzorze -O(CH2)m, w których to wzorach m jest liczbą całkowitą 1 do 3, a L oznacza fenylo-(C1-C6)alkil, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, polegającego na tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze 3
< 12 w którym R oznacza atom chlorowca, ze związkiem o wzorze 4
171 915
V \ Li. Ji *” \_f wzór 4 w którym L i m mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę OH lub NHR4, w której R4 oznacza atom wodoru lub (Ci-C4)-alkil oraz (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Wytwarzane związki mogą mieć również postać farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Do takich przykładowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole kwasu chlorowodorowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu maleinowego, .kwasu fumarowego, kwasu cytrynowego, kwasu bursztynowego, kwasu salicylowego, kwasu szczawiowego, kwasu bromowodorowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu winowego, kwasu di-p-toluilowinowego oraz kwasu migdałowego.
Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania cholinoestarazy zawiera związek o wzorze 2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjnąz kwasem oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób inhibitowania cholinoestarazy u ssaków polega na podawaniu ssakowi związku o wzorze 2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w ilości skutecznej w inhibitowaniu cholinoestarazy w celu wzmocnienia pamięci lub leczenia albo zapobiegania chorobie Alzheimera u ssaków.
W użytym znaczeniu określenie ssak” obejmuje ludzi.
W użytym znaczeniu określeniechlorowiec obejmuje chlor, brom, jod lub fluor.
W użytym znaczeniu określenie “alkil”, o ile tego nie zaznaczono inaczej, odnosi się do nasyconych jednowartościowych rodników węglowodorowych zawierających grupy liniowe, rozgałęzione lub cykliczne, albo ich kombinacje.
Do korzystnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku należą te związki o wzorze 2 w którym L oznacza benzyl.
Związki o wzorze 2 mogą zawierać centra optyczne i w związku z tym mogą występować w różnych formach izomerycznych. Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania wszystkich stereoizomerów, a także ich mieszanin.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określić można wykonuj ąc szereg różnych standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Jeden z takich sposobów określania inhibitowania cholinoesterazy opisany jest przez Ellmana i innych w “A New Rapid Colorimetric Dermination of Acetylocholinesterase Activity”, Biochem. Pharm. 1,88 (1961).
Aktywność związków zilustrownaych w przykładach jako inhibitorów acetylocholinoesterazy podana jest w następującym zestawieniu.
Numer przykładu IC50(ąM)
I 4,00
II 0,243
III 0,842
Wytwarzanie związków o wzorze 2 oraz pewnych materiałów wyjściowych stosowanych w ich syntezie zilustrowano poniżej na schemacie reakcji, w którym we wzorach 2,4,5,6,- 7 i 8
Z,Y, Lim mają wyżej podane znaczenie, a R10 oznacza grupę ochronną, która w lewej części schematu jest równa grupie L.
Sc lituiiat
O- N
Na schemacie przedstawiono wytwarzanie związków o wzorze 2, poddając reakcji związek o wzorze 5, ze związkiem nukleofilowym o wzorze 4, w którym Z oznacza -NHR4 w którym R4 oznacza atom wodoru lub -OH. Gdy Y oznacza NH4 (CH2)m czyli gdy Z oznacza -NHR4), aminę o wzorze 4 poddaj e się zazwyczaj reakcj i z odpowiednim związkiem o wzorze 5, bez rozpuszczalnika lub w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), THF lub pirydyna. Dodawać można akceptor kwasu, taki jak di-azabicykloundekan, lutydynę, trietyloaminę lub węglowodany metali, takie jak węglan sodowy, potasowy lub cezowy. Korzystne są węglany metali, takie jak węglan potasowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od zbliżonej do pokojowej do około 160°C, korzystnie od około 100°C do około 160°C.
171 915
Gdy Y oznacza O(CH2)m (czyli gdy Z oznacza -OH), wytwarza się anion alkoholanowy i ten związek poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5. Zgodnie z tym sposobem alkohol odprotonowuje się odpowiednią zasadą, po czym dodaje się odpowiedni związek o wzorze 5 i mieszaninę ogrzewa się. Do przykładowych, odpowiednich zasad należy sód, wodorek sodowy i wodorek potasowy, przy czym korzystny jest wodorek sodowy. Do odpowiednich rozpuszczalników należy THF, DMF i DMSO, przy czym korzystny jest tHf i DMF. Reakcję tę przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze od około 40 do około 160°C. Korzystne są temperatury od około 60 do około 160°C.
Alternatywne związki o wzorze 2 wytwarzać można w reakcji związku o wzorze 5 ze związkiem nukleofilowym o wzorze 6, w którym Z i R10 mająznaczenie podane wyżej. W reakcji tej uzyskuje się półprodukt o wzorze 7, który następnie odblokowuje się otrzymując drugorzędową piperydynę o wzorze 8 w postaci wolnej zasady lub soli wolnej zasady, po czym taką wolną zasadę lub sól alkiluje się
Odpowiednie i korzystne zasady, rozpuszczalniki i warunki reakcji związku o wzorze 5 ze związkiem nukleofilowym o wzorze 6 są zbliżone do opisanych w odniesieniu do reakcji związku o wzorze 5 ze związkiem nukleofilowym o wzorze 4 przy wytwarzaniu związków o wzorze 2.
W każdej z powyższych reakcji ciśnienie nie ma decydującego znaczenia. Odpowiednie są ciśnienia w zakresie od około 0,5 · 105 do 3,105 Pa z tym, że z uwagi na wygodę korzystne jest ciśnienie otoczenia (zazwyczaj około atmosferycznego). Również w tych reakcjach, w których korzystna temperatura zmienia się w zależności od konkretnych reagujących związków, nie podano temperatury korzystnej. W takich reakcjach korzystne temperatury dla konkretnych reagentów można ustalić śledząc przebieg reakcji z wykorzystaniem chromatografii cienkowarstwowej.
Związki o wzorze 2 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (poniżej określane jako “aktywne związki według wynalazku”) podawać można pacjentowi w różny sposób, np. doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin, a w pewnych przypadkach dożylnie w postaci roztworu. Związki wytworzone sposobem według wynalazku w postaci wolnej zasady przyrządzać można i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Dzienna dawka aktywnych związków według wynalazku wynosi zazwyczaj od około 1 do 300 mg/dzień w przypadku przeciętnego dorosłego człowieka i może być podawana jednorazowo lub w dawkach podzielonych.
Przy wprowadzaniu do roztworu lub zawiesiny w przypadku podawania pozajelitowego stężenie aktywnych związków według wynalazku wynosi co najmniej 1 % wagowych, a korzystnie od około 4 do 70% wagowych (w stosunku do całkowitej wagi leku). Pozajelitowa dawka jednostkowa zawiera zazwyczaj od około 5 do 100 mg jednego lub więcej związków aktywnych.
Aktywne związki według wynalazku podawać można doustnie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, albo też można je zamykać w kapsułkach żelatynowych lub sprasowywać w postaci tabletek. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% jednego lub więcej związków aktywnych, z tym, że stężenie może zmieniać się w zależności od konkretnej postaci leku i może wynosić od 4 do 70% wagowych (w stosunku do całkowitej wagi leku). Dawka doustna zawiera zazwyczaj od 1,0 do 300 mg aktywnego aktywnego związku.
Wynalazek niniejszy ilustrują poniższe przykłady. Zrozumiałe jest, że wynalazek nie ogranicza się do określonych szczegółów podanych w tych przykładach. Temperatury topnienia sąnieskorygowane. Widma protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (Ή NMR) oraz widma C13 rezonansu magnetycznego jądrowego (C13 NMR) wyznaczano w deuterochloroformie (CDClj), zaznaczając wyjątki, a położenia pików wyrażano w częściach na milion (ppm). Kształty pików określano następująco: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kwartet; m, multiplet; br, szeroki. Częstotliwości (J) wyrażono w hercach. IM roztwory diizopropyloamidku sodowego świeżo przygotowano dodając n-butylolit (roztwór 1,6-2,5 M w heksanach do roztworu diizopropyloaminy w terahydrofiranie w 0°C.
171 915
S
Przykład I. Fumaran 3-[(1-fenylometylo-4-piperydylo)metoksy]-1,2-benzizoksazolu
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-(1,2-benzizoksazol-3-il)oksymetyloJ-1-piperydynokarboksylowego
NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,941 g, 23,53 mmola) dodano porcjami do roztworu estru 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-hydroksymetylo-1-piperydvnokarboksylowego (4,82 mmola, 22,41 g) w DMF (220 ml) w 0°C Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i dodano 3-chloro-1,2-benzizoksazol (3,44 g, 22,41 mmola). Uzyskanąmieszaninę ogrzewano w 115°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, przemyto H^O (4 razy), i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (10% EtOAc/heksany) uzyskano tytułowy związek (4,16 g, 56%) w postaci białej substancji stałej.
Temperatura topnienia: 103-104,5°C.
Ή NMR (CDCla) δ:7,6 1 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,48-7^4 (m,łH), Ί,4 1 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,22-7,27 (m, 1H), 4,28 (d, 2H, >6,5 Hz), 4,16 (brd, 2H, J=13,3 Hz), 2,75 (dt, 2H, J=13,2 Hz, >2,6 Hz), 2,04-2,13 (m, 1H), 1,83 (brd, 2H, J— 3,7 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,30 (ddd, 2H, J=24,9 Hz, J=12,5 Hz, >4,2 Hz).
b) Fumaran 3-[(1-fenylometylo-4-piperydylo]metoksy]-1,2-benzizoksazolu
Kwas trifluorooctowy (TFA) (10 ml) wkroplono do roztworu piperydyny z etapu a (0,827 g, 2,49 mmola) w CH2O2 (25 ml) w 0°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 20 minut. Mieszaninę zatężono, a nadmiar TFA usunięto prowadząc zatężenie z toluenu. Pozostałość wymieszano z C.H2Cl2 i nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Surowy produkt rozpuszczono w C1ĘCĘ (8 ml) i dodano trietyloaminę (0,58 ml), 4,13 mmola) a następnie bromek benzylu (0,128 ml, 1,07 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc (18 godzin) w temperaturze pokoj owej. Mieszaninę przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu, krzemionkowym (5% MeOH/C^Cb) uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,199 g, 25%) w postaci białawej substancji stałej. Fumaran otrzymano dodając roztwór kwasu fumarowego (0,074 g, 0633 mmola) rozpuszczonego w minimalnej ilości EtOH do roztworu wolnej zasady (0,186 g, 0,58 mmola) w CHECE (6 ml). Po zatężeniu surową sól oczyszczano metodą rekrystalizacji (Et.OH/'Et2O) uzyskując tytułowy związek (0,134 g, 53%) w postaci białawej substancji stałej.
Temperatura topnienia: 163-164°C.
Ή NMR(DMSO-dć) δ: 7,74 (d, 1H, >7,8 Hz), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,26-7,41 (m, 6H), 6,60 (s, H), 4,28 (d, 2H, >6,4 Hz), 3,65 (s, 2H), 2,97 (brd, 2H, J=11,4 Hz), 2,20 (brt, 2H, J=11,7 Hz), 1,90-2,05 (m, 1H), 1,91 (brd, 2H, J=12,8 Hz), 1.38-1,49 (s, 2H).
13CNMR (DMSO-d6) δ : 166,5, 166,1, 163,3, 137,0, 134,3, 131,1, 129,3, 128,3, 127,3, 123,6, 120,8, 113,5, 110,3,74,2,61,7, 52,2, 34,7, 27,6.
IR (KBr): 2980, 2550, 1650,1616,1573, 1447, 1374 cm'1
EIMS: 305, 185, 172, 91 (zasada).
HRMS: wyliczono dla C20H22N2O2 (wolna zasada) 322, 1682; stwierdzono 322,1719.
Analiza: wyliczono dla C2(,H22N2O2-C4H^O4-0,75 H^O: C 63,78; H 6,13; N 6,20.
Stwierdzono: C 63,88; H 5,85; N 6,14.
171 915
Przykład II. 3-[(1-fenylometylo-4-piperydynylo)metyloamino]-1,2-benzizoksazol
Mieszaninę 3-chloru-1,2-benzizoksazolu (0,238 g, 1,55 mmola), 4-aminometylo-1-fenylometylopiperydyny (0,316 g, 1,44 mmola) i K2CO3 (0,214 g, 155 mmola) w DMSO (10;ml) ogrzewano w 150°C przez 20 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (75 ml) i wylano do H2O (200 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Uzyskany brunatny olej oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (4% MeOH.CH2Cl2) uzyskując tytułowy związek (0,084 g, 17%) w postaci blado żółtego oleju.
Ή NMR (CDCI3) δ : 7,44-7,50 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,16-7,31 (m, 6H), 4,35-4,42 (m, 1H, -NH-), 3,51 (s, 2H), 3,33 (t, 2H, J=6,2 Hz), 2,92 (brd, 2H, J=11,5 Hz).
l3C NMR (CDCl3) δ : 162,8, 158,6, 137,8, 129,8, 129,3, 128,2, 12^1,2,122,1, 119,7, 116,2, 110,1, 63,2, 53,3, 49,4, 35,2, 29,9, 29,7.
IR(KBr): 3920, 2924, 2852, 1614, 1564, 1450, 1365 cm’1.
EIMS: 321 (M+), 230, 201,185,172, 91 (zasada).
HRMS - wyliczono dla C2oH2oN3O: 321, 1842; stwierdzono: 321, 1825.
Przykład III. 3-|(1-fenylomctylo-4-piperydylo)etyloamino]-1,2-benzizoksazol
Procedurę z przykładu II powtórzono stosując 3-chłoro-1,2-benzizoksazol (0,682 g, 4,44 mmola), 4-aminoetylo-1-fenylometylopiperydynę (0,970 g, 4,44 mmola) i K2CO3 (0,614 g, 4,44 mmola) w DMSO (30ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,231 g, 15%) w postaci jasno żółtego oleju.
*H NMR (CDCl3) δ: 7,45-7,54 (m, 2H), 7,24-7,40 (m, 6H), 7,19 (t, 1H, J=7,8 Hz), 4,40 (brt, 1H, J=5,5 Hz), 3,52 (s, 2H), 3,45 (dt, 2H, J=7,4 Hz), J=6,0 Hz), 2,91 (brd, 2H, J=11,8 Hz), 1,99 (brt, 2H, J=11,2 Hz), 1,62-1,73 (m, 4H), 1137-1,52 (m, 3H).
nC NMR δ : 162,7, 158,6, 137,8, 129,8, 129,4, 128,2, 127,1, 122, 1, 119,8, 116,3, 110,0, 63,3,53,6,41,5,36,1,33,4,32,0.
EIMS: 335 (M+), 244, 199, 186, 172, 91 (zasada).
HRMS - wyliczono dla C2()H25N3O: 335,1998; stwierdzono: 335, 1909.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej o wzorze 2 wzór 2 w którym Y oznacza grupę o wzorze -NH(CH2)m lub O(CH2 )m w których to wzorach m jest liczbą całkowitą 1 do 3 a L oznacza fenylo-(C]-C6)alkil, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze 3 w którym R oznacza atom chlorowca, ze związkiem o wzorze 4 z(CH2)m-;
    wzór 4 w którym L i m mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę OH lub NHR4, w której R4 oznacza atom wodoru lub (Ci-Cty-alkil oraz (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
PL92313811A 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL171915B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67691891A 1991-03-28 1991-03-28
PCT/US1992/001605 WO1992017475A1 (en) 1991-03-28 1992-03-09 Heterocyclic-cyclic amine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171915B1 true PL171915B1 (pl) 1997-06-30

Family

ID=24716559

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92313811A PL171915B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL
PL92300711A PL170567B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92313812A PL171914B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92300711A PL170567B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92313812A PL171914B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0646115B1 (pl)
JP (3) JP2659107B2 (pl)
KR (1) KR0179054B1 (pl)
CN (1) CN1044242C (pl)
AT (1) ATE231505T1 (pl)
AU (2) AU658194B2 (pl)
BR (1) BR9205811A (pl)
CA (2) CA2195129C (pl)
CZ (1) CZ289756B6 (pl)
DE (1) DE69232907T2 (pl)
DK (1) DK0646115T3 (pl)
EG (1) EG20281A (pl)
ES (1) ES2188584T3 (pl)
FI (1) FI934223A (pl)
HU (1) HU225047B1 (pl)
IE (1) IE920980A1 (pl)
IL (3) IL116122A (pl)
MX (1) MX9201419A (pl)
MY (1) MY108885A (pl)
NO (1) NO304071B1 (pl)
NZ (3) NZ248946A (pl)
PL (3) PL171915B1 (pl)
PT (1) PT100300B (pl)
RU (1) RU2119920C1 (pl)
SG (1) SG49055A1 (pl)
UA (1) UA45944C2 (pl)
WO (1) WO1992017475A1 (pl)
YU (1) YU31392A (pl)
ZA (1) ZA922239B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
CA2116117A1 (en) * 1991-08-22 1993-03-04 Hiroyuki Sueoka Benzisoxazole compound and use thereof
EP0535496A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
DE69332691T2 (de) * 1992-11-23 2003-12-18 Aventis Pharma Inc Substituierte 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazole und verwandte verbindungen
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DK0788500T3 (da) * 1994-10-26 2004-06-07 Pfizer Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af 5,7-dihydro-3-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-6H-pyrrolo-[4,5-f],2-benzisoxazol-6-on
US5912246A (en) * 1995-02-15 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo 1,2-a!pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
CN1184478A (zh) * 1995-03-22 1998-06-10 大正制药株式会社 噻唑衍生物
MX9709451A (es) * 1995-06-06 1998-02-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de benzisoxazol e indazol como agentes antipsicoticos.
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
US5916902A (en) * 1995-09-13 1999-06-29 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 5, 7-dihydro-3- 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl-!6H-pyrrolo- 4, 5-F!-1, 2-benzisoxazol-6-one
US5998415A (en) * 1995-11-02 1999-12-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors
FR2751412B3 (fr) * 1996-07-17 1998-09-25 Valbiofrance Methodes de diagnostic in vitro de maladies neurodegeneratives et trousses pour la mise en oeuvre de ces methodes
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
CN1535682A (zh) 1998-09-30 2004-10-13 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 改善膀胱排泄能力的药物
EP1050303A3 (en) * 1999-04-27 2003-01-15 Pfizer Products Inc. Methods and compositions for treating age-related behavioral disorders in companion animals
US6951873B1 (en) 1999-04-27 2005-10-04 Pfizer Inc. Methods for treating age-related behavioral disorders in companion animals
EP1048302A3 (en) * 1999-04-30 2002-07-17 Pfizer Products Inc. Radiotracers for in vivo study of acetylcholinesterase and Alzheimer's disease
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
PT1209151E (pt) 1999-09-01 2007-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivados piperidina 4-substituídos.
WO2001098271A1 (fr) 2000-06-21 2001-12-27 Eisai Co., Ltd. Compose piperidine 4-substitue
EP1609783A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-28 Neuropharma S.A.U. Marine compounds with calcium channel blocking properties for Alzheimer's disease treatment
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
WO2007003961A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US20090318690A1 (en) 2006-04-28 2009-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Benzisoxazole Compound
AU2008263206A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-18 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CA2722923C (en) 2008-04-29 2016-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole compounds as ccr1 receptor antagonists
CA2722811C (en) 2008-05-06 2016-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
BRPI0919844A2 (pt) 2008-09-26 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos de azaindazol como antagonistas do receptor ccr1
MX2011005905A (es) * 2008-12-12 2011-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 5-amino-2-(1-hidroxi-etil)-tetrahidropirano.
MX2012004644A (es) 2009-10-21 2012-05-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de indazol y pirazolopiridina como antagonistas del receptor de ccr1.
US8927550B2 (en) 2009-10-27 2015-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as CCR1 receptor antagonists
JP6082250B2 (ja) 2010-02-09 2017-02-15 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 認知機能を改善するための方法および組成物
JP5793182B2 (ja) 2010-04-30 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのアザインダゾールアミド化合物
JP5684406B2 (ja) 2010-12-23 2015-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピペリジン化合物
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2922849B1 (en) 2012-11-21 2017-07-12 RaQualia Pharma Inc. Polymorphs of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid as 5-hydroxytryptamine-4 (5-ht4) receptor agonists for the treatment of gastrointestinal diseases
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2986598C (en) 2015-05-22 2023-09-26 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
RU2638155C1 (ru) * 2016-02-29 2017-12-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" Производные бензо[d]изоксазола и их применение
WO2023016484A1 (zh) * 2021-08-10 2023-02-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 磺酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3488353A (en) * 1967-05-29 1970-01-06 Sterling Drug Inc New 1-((2-azaindolyl)-lower-alkyl) 4-substituted-piperazines
JPS51136666A (en) * 1975-05-19 1976-11-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Process for preparing 3-aminoalkyl-1,2-benzisoxazole derivatives.
US4396770A (en) * 1982-04-09 1983-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines
IL66866A (en) * 1982-04-09 1987-08-31 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
US4489075A (en) * 1982-05-15 1984-12-18 Pfizer Inc. Cyclic sulfonamidoalkyl substituted 4-piperidinoquinazoline cardiac stimulants
PH22302A (en) * 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPS63234065A (ja) * 1987-03-23 1988-09-29 Mitsubishi Rayon Co Ltd 包接能を有する高分子組成物
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4980365A (en) * 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
DE68905845T2 (de) * 1988-02-19 1993-08-05 Lilly Co Eli Tetrazolverbindungen als antagonisten der excitatorischen aminosaeurerezeptoren.
JPH0283375A (ja) * 1988-09-21 1990-03-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU653837B2 (en) * 1991-04-17 1994-10-13 Pharmacia & Upjohn Company Substituted phenylazacycloalkanes as CNS agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK0646115T3 (da) 2003-04-22
WO1992017475A1 (en) 1992-10-15
ATE231505T1 (de) 2003-02-15
CA2195129C (en) 2002-09-10
PT100300B (pt) 1999-09-30
RU2119920C1 (ru) 1998-10-10
DE69232907T2 (de) 2003-05-15
AU2178895A (en) 1995-09-07
JPH10158264A (ja) 1998-06-16
HU225047B1 (en) 2006-05-29
EP0646115B1 (en) 2003-01-22
NO304071B1 (no) 1998-10-19
UA45944C2 (uk) 2002-05-15
AU674477B2 (en) 1996-12-19
CN1065267A (zh) 1992-10-14
CN1044242C (zh) 1999-07-21
JP3051076B2 (ja) 2000-06-12
CA2107105C (en) 2003-10-07
NZ250987A (en) 1997-06-24
CA2107105A1 (en) 1992-09-29
PL171914B1 (pl) 1997-06-30
AU1878292A (en) 1992-11-02
JPH06500794A (ja) 1994-01-27
KR0179054B1 (en) 1999-03-20
PL170567B1 (pl) 1997-01-31
IL116122A (en) 1998-10-30
MX9201419A (es) 1992-10-01
IE920980A1 (en) 1992-10-07
EP0646115A1 (en) 1995-04-05
DE69232907D1 (de) 2003-02-27
FI934223A0 (fi) 1993-09-27
CZ289756B6 (cs) 2002-04-17
SG49055A1 (en) 1998-05-18
CA2195129A1 (en) 1992-09-29
FI934223A (fi) 1993-09-27
CZ395892A3 (en) 1994-04-13
EG20281A (en) 1998-07-30
NZ248946A (en) 1995-04-27
BR9205811A (pt) 1994-06-28
HUT68357A (en) 1995-06-28
IL101327A0 (en) 1992-11-15
HU9302733D0 (en) 1993-12-28
YU31392A (sh) 1994-12-28
IL101327A (en) 1998-06-15
JP2659107B2 (ja) 1997-09-30
ES2188584T3 (es) 2003-07-01
PT100300A (pt) 1993-08-31
ZA922239B (en) 1993-09-27
AU658194B2 (en) 1995-04-06
NO933445D0 (no) 1993-09-27
NO933445L (no) 1993-09-27
NZ242151A (en) 1994-10-26
MY108885A (en) 1996-11-30
JP2000154185A (ja) 2000-06-06
IL116122A0 (en) 1996-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171915B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL
FI95698C (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinien valmistamiseksi
CS240954B2 (en) Preparation method of 1,2-dihydropyridines
US4361562A (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE83636B1 (en) Heterocyclic-cyclic amine derivatives
WO2012155199A1 (en) Amine derivatives as potassium channel blockers
KR102524421B1 (ko) 벤젠 축합 헤테로환 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
CA2164303C (en) Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
US5210086A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy
EP0397040A2 (en) N-heteroaryl-4-quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
OA10694A (en) Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine.
EP0784055B1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
KR20100103646A (ko) ６­치환된­１­（２ｈ）­이소퀴놀리논의 제조 방법
WO2010066028A1 (en) 3,4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
IL98920A (en) Carbamates converted to 1- (pyridinylaminomers) (H1-indole-5-yl), a method and materials for their preparation and use as drugs
US5580883A (en) Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation
FR2557570A1 (fr) Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR20000068323A (ko) 비스인돌릴말리미드의 합성
IE42210B1 (en) 2-methoxy-benzamide derivatives
WO1994006768A1 (en) Cyclic benzylamino, benzylamido and benzylimido derivatives as antipsychotic agents
US4158060A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
KR100191386B1 (ko) 3-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-4-피리딘아민 및 유도체,이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP0401093B1 (fr) Nouveaux dérivés de la pyrrolidone, leur procédé de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US6252082B1 (en) Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090309