PT100300A - Derivados de aminas heterociclicas-ciclicas, nomeadamente derivados de benzisoxazole-piperidina - Google Patents

Derivados de aminas heterociclicas-ciclicas, nomeadamente derivados de benzisoxazole-piperidina Download PDF

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Description

1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE AMINAS HETEROCÍ CLICAS - CÍCLICAS, NOMEADAMENTE DERIVADOS DE BENZISOXAZOLE-PIPERIDINA E COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS ÚTEIS NA SUA PREPARAÇÃO"
Antecedentes do Invento O presente invento diz respeito a derivados heterocíclicos de aminas cíclicas da fórmula I adiante indicada, e a sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Os compostos de fórmula I são agentes inibidores de colinesterase, sendo úteis para potenciar a memória em doentes sofrendo de demência e doença de Alzheimer. A doença de Alzheimer está associada a um processo degenerativo nos neurõnios colinérgicos da base da região anterior do cérebro que desempenham um papel fundamental nas funções cognitivas, incluindo a memória. Becker et al., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988). Em consequência desse processo degenerativo, os doentes que sofrem da doença exibem uma acentuada redução na síntese de acetilcolina, da actividade de acetil-transferase de colina, da actividade de acetilcolinesterase e de absorção de colina. 2
Sabe-se que os agentes inibidores de acetilcolinesterase são eficazes na potenciação da actividade colinérgica, sendo úteis para melhorar a memória de doentes sofrendo da doença de Alzheimer. Inibindo a enzima acetilcolinesterase, estes compostos aumentam o nível do agente neurotransmissor acetilcolina no cérebro, potenciando deste modo a memória. Becker et al., atrás referidos relatam que alterações comportamentais que se seguem à inibição de colinesterase parecem coincidir com picos previstos no nível de acetilcolina no cérebro. Também discutem a eficácia dos três agentes inibidores de acetilcolinesterase, fisostigmina, metrifonato e tetra-hidroaminoacridina.
SIJMÃRT O DO INVENTO o .presente invento diz respeito a compostos de fórmula
‘V—n u
I
entre hidrogénio, (C.,-Cfi)alcoxi, benziloxi, fenoxi, hidroxi,
tienilmetiloxi; 2-oxazolilo, 2-tiazolilo e benzenossulfonamida; em que as fracções fenilo dos referidos grupos fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e benzenossulfonamida, as fracções piçidilo e tienilo do piridilmetiloxi ou tienilmetiloxi referidos e as fracções oxazolilo e tiazolilo do 2-oxazolilo e 2-tiazolilo referidos podem estar facultativamente substituídas com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente um do outro entre halo, (C^-C^) alquilo, trif luorometilo, (C^-.C^) alcoxi, ciano, nitro e hidroxi; 12 . ou R e R , quando ligados a átomos de carbono ad^acen- 4 4 tes e quando X representa oxigénio, enxofre ou NR em que R representa hidrogénio ou (c^-C^)alquilo podem formar, em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, um grupo de fórmula 4
em que J representa oxigénio, enxofre ou NR4, "a" é 1 ou 2, R3 representa hidrogénio ou (C^-Cg)alquilo e Q representa oxigénio, enxofre, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH-, ou (0¾¾ em que 1 é tua número inteiro entre 1 e 3; X representa oxigénio, enxofre, -CH=CH-, -CH=N-, -N-CH-, -N-N~, ou NR em que R representa hidrogénio ou (cl-c4)alquil0; Y representa “(0¾ -CH*CH(CH2)n-, -NR4(ch2), ou -0(CH2)m“ em que R4 é tal como foi atrás definido, n é um número inteiro entre 0 e 3 e m é um número inteiro entre 1 e 3; R5 e R6 são seleccionados independentemente um do outro entre hidrogénio, (C^-Cg)alquilo, fenilo ou benzilo, em que as fracções fenilo do fenilo e benzilo referidos podem estar facultativamente substituídas com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente um do outro entre fluoro, cloro, bromo, iodo, (C.-C )alquilo, trifluorometilo, (C1-C.)alcoxi, ciano, nitro e 14 5 6 14 hidroxi, ou NR R em conjunto formam um anel com 4 a 8 membros em que um átomo de anel é azoto e os outros são carbono, oxigénio ou azoto, ou NR COR em conjunto formam um anel lactama cíclica com 4 a 8 membros; M representa -CH- ou azoto; 5
L representa fenilo, fenil-tC^Cg) alquilo, cinamilo ou piridilmetilo, em que as fracções fenilo do fenilo e fenil-(C^--C6)alquilo referidos podem estar facultativamente substituídas com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente uns dos outros entre (C^-Cg)alquilo, (Cj-Cg)alcoxi, (C.-C^ alcoxicarbo- nilo, (C^-C^ alquilcarbonilo, -OCONR R representa um grupo de fórmula
-NHCOOR ou halo; ou L
em que b é um número inteiro entre 1 e 4, R13 e R14 são seleccionados independentemente um do outro entre hidrogénio, (C^-C^alquilo, halo e fenilo, E e F são seleccionados. independentemente um do outro entre ~CH- e azoto, e G representa oxigénio, enxofre 4 4 ou NR em que R ê tal como foi .atrás definido, na condição de 13 14 quando E e F representarem ambos azoto, um de entre R e R estar ausente; e 7 8 R e R são seleccionados independentemente um do outro entre hidrogénio, (C^-Cg)alquilo, (C^-Cg)alcoxicarbonilo, (C1~ -Cg)alquilcarbonilo e (C^-Cg)alcoxi, na condição de o referido (C^-Cg)alcoxi não estar ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto.
Este invento diz também respeito aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I. Constituem exemplos de tais sais de adição de ácido farmaceuti-camente aceitáveis os sais de ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfónico, ãcido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxãlico, ãcido bromídrico,. ácido fosfórico, ãcido metanossulfónico, ácido tartãrico, ácido di-p-toluoil-tartárico e ácido mandélico.
Este invento diz também respeito a uma composição farmacêutica para a inibição de colinesterase que inclui um composto de fórmula I ou um seu sal de adição de ácido farmaceu-ticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Este invento diz também respeito a um método para inibir colinesterase num mamífero gue inclui a administração a um mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável eficaz na inibição de colinesterase.
Este invento diz também respeito a um método para potenciar a memória ou tratar ou evitar a doença de Alzheimer num mamífero que inclui a administração a um mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável eficaz na potenciação da memória ou no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer. ' n. Este invento diz também respeito a compostos de fórmula
7 \ \
em que W representa um grupo separável; j é um número inteiro 10 7 entre 0 e 2; R representa um grupo protector de azoto; e R e g R são seleccionados independentemente um do outro entre hidrogénio, (C^-Cç) alquilo, (C^-Cg) alcoxicarbonilo, ' (C^-Cg) alquilcarbo-nilo e (c^-Cg)alcoxi, na condição de o referido (0.^-Cg) alcoxi não estar ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto. Estes compostos são úteis como intermediários na sintese de compostos de fórmula I. „
Este invento diz também respeito a compostos de fórmula
em que R1, R2, R7, R8, X, Y e M são tal como foram atrás definidos e R11 representa hidrogénio ou um grupo protector de azoto. Estes compostos^ são úteis como intermediários na síntese de compostos de fórmula I.
Este invento diz também respeito a compostos de fórmu la: \ 8
N-L
em que R representa —CH^CH— (CH2) ou ~(CH2^m‘ Es^es compostos são úteis cemo^^interraediários intermédios na síntese de compostos de fórmula I. ' ~ s ; ---—- 0 termo ‘'mamífero”, na acepção em que ê aqui utilizado, inclui seres humanos. 0 termo "halo”, na acepção em que é aqui utilizado, inclui cloro, bromo, iodo ou fluoro. O termo “alquilo”, na acepção em que é aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui radicais hidrocarboneto monovalentes saturados possuindo fracções lineares, ramificadas ou cíclicas ou combinações destas. O termo ” (c^-c^)alquilcarbonilo”, na acepção em que é aqui utilizado, diz respeito a um substituinte de fórmula 0 I*
- C - R15 V 15 em que R representa (c^-c^) alquilo. 9
0 termo "(C^-C^)alcoxicarbonilo", na acepção em que é aqui utilizado, diz respeito a um substituinte da fórmula V atrãs referida, em que R15 representa (C^-C^alcoxi. O termo "(C^-Cg)alcoxicarbonilo", na acepção em que é aqui utilizado, diz respeito a um substituinte da fórmula V atrãs referida, em que R15 representa (C^-Cgjalcoxi. 0 termo "(C^-Cg)alquilcarbonilo", na acepção em que é aqui utilizado, diz respeito a um substituinte da fórmula V atrás 15 referida, em que R representa (C^Cg) alquilo.
Constituem compostos preferidos deste invento os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio ou enxofre, Y representa -CHL-, -CfiL-CH_-, M representa -CH- e L representa 1 *2 z z .56
benzilo, R e R representam (C-C-)alquilo, (C_-C,)alcoxi, NR R 5 6 3 lo i o ou NR COR , R representa hidrogénio ou alquilo, J repre senta oxigénio ou enxofre e Q representa CH(CH3), CH(CH3)2, -CH=CH ou (CH2)1 e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. 3—[2—[1—(Fenilmetil) -4 -piper idinil ] et il ] -1,2 -benz isoxa-zole; 5-Metil-3-[ 2-[ 1- (fenilmetil) -4-piperidinil] etil] -1,2--benzisoxazole; 5,6-D imet i 1-3 - [ 2 - [ 1- (f eni lmet i 1) -4 -p iper idini1]eti1]--1,2-benzisoxazole; 5-Metoxi-3- [2-(1-( fenilmetil) -4-piperidinil ] etil] -l, 2 -benzisoxazole; 10
6- Metoxi-3- [ 2- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil]etil]-l , 2--benzisoxazole; 7- Metoxi-3~[2-[1-(fenilmetil) -4-piperidinil]etil]-1,2--benzisoxazole; 6-Acetamido-3-(2-C1- (fenilmetil) -4-piperidinil] etil] --1,2-benzisoxazole; 6-Amino-3-[2-[ 1- (fenilmetil) -4-piperidinil]etil]-1,2--benz isoxazole; 6-Benzamida-3 - [ 2- [ l- (f enilmetil) -4-piperidinil] etil]--1,2-benzisoxazole; 6-Benzenossulfonamida-3- [ 2- [ 1- (f enilmetil) -4-piperidi-nil]etil]-1,2-benzisoxazole; 6-(4-Morfolinil) -3-[2-[l-(f enilmetil) -4-piperidinil]-etil]-1,2-benzisoxazole; 5,7-Di-hidro-3- [ 2- [ 1- (f enilmetil) -4-piperidinil] etil] --6H-pirrolo[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona; l-[ 2-[1-(Fenilmetil)-4-piperidinil] etil ]isoquinolina; 3-[2-[1-(Fenilmetil) -4-piperidinil] etil] -1,2-benziso- tiazole; 4-[ 2-[ 1- (Fenilmetil) -4-piperidinil] etil] -1,3-quinazoli-na; 11
6-Hidroxi-3-[2*-[l-(fenilmetil)-4-piperidil] etil]-1,2--benz isoxazole; 6-Bromo-3-[2-[ 1- (fenilmetil) -4-piper idil ] etil ] -1,2-ben-zisoxazole; 6-Ciano-3- [2- [ 1-(fenilmetil) -4-piperidil ] etil] -1,2-ben-zisoxazole; 6-Carboxamida-3- [ 2- [ 1- (f enilmetil) -4-piperidil]etil ] --1,2-benzisoxazole; 3-[ (l-Fenilmetil-4-piperidil)metoxi] -1,2-benzisoxazole; 3- [ (l-Fenilmetil-4-piperidil) metilamino] -1,2-benzisoxa- zole; 3-[ 2- (1-Fenilmetil) -4-piperidil) etilamino] -1,2-benz isoxazole; 3-[3-[l-ÍFenilmetilJ^-piperidillpropil]-!, 2-benzisoxazole; trans-3- [ 2- [ 1-(Fenilmetil) -4-piperidil] etenil] -1,2-ben-zisoxazole; 3- [ 2- [ 1“ (Fenilmetil) -4-piperazinil ] etil] -1,2-benzisoxazole; 5,7-Di-hidro-7-metil~3-[2-[ 1- (fenilmetil) -4-piperidi-nil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-l,2-benzisoxazol-6-ona; 12
5.7- Di-hidro-7-etil-3- [ 2- [ 1- (f enilmetil) -4-piperidi-nil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona; 5.7- Di-hidro-3-[2-[l-(2-cloro-5-tiofenometil)-4-piperi-dini1]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona; 5.7- Di~hidro-3 - [ 2 - [ 1- (2-metil-4-tiazolemetil) -4-piperi-dinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona; 3-[2-[l-(3-Bromof enilmetil)-4-piperidinil]-5,7-di-hi-dro-6H-pirrolo[4,5-f]-l,2-benzisoxazol-6-ona; 3-[2-[1-(4-Bromofenilmetil) -4-piperidinil ] etil ] -5,7-di--hidro-6H-pirrolo[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona; 5.7- Di-hidro-3- [ 3- [ 1- (f enilmetil) -4-piperidinil]pro-pil ]-6H-pirrolo[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona; 3-[ 2-[l-(Fenilmetil)-4-piperidinil] etil]-5,6,8-tri-hi-dro-7H-isoxazolo[4,5-g]quinolin-7-ona; 6.8- Di-hidro-3- [ 2- [ 1- (f enilmetil) -4-piperidinil ] etil ] --7H-pirrolo[5,4-g]-l,2-benzisoxazol-6-ona; 5,7-Di-hidro-3 - [ 2- [ 1- (f enilmetil) -4-piperidinil] etil) --6H-pirrolo[5,4-f)-l,2-benzisoxazol-6-ona; 3- [ 2- [ l- (Fenilmetil) -4-piperidinil] etil ] -ΙΗ-indazole; e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Constituem exemplos de outros compostos de fórmula I: 13
6-Fenilamino-3- [2- [ 1- (fenilmetil) -4-piperidinil] etil] --1,2-benzisoxazole; 6-(2-Tiazolil) -3 - [ 2-[ 1- (fenilmetil) -4-piperidinil]-etil]-1,2-benzisoxazole; 6- (2-Oxazolil) -3- [ 2- [ 1- (f enilmetil) -4 -piperidinil] -etil]-l,2-benzisoxazole; 6-Pirrolidinil-3- [ 2- [ l- (f enilmetil) -4-piperidinil] -etil]-1,2-benzisoxazole; 6-piperidinil-3-[2-[l-(fenilmetil) -4-piper idinil] etil]--1,2-benzisoxazole; 5.7- Di-hidro-5,5-dimetil-3- [ 2- [ 1- (fenilmetil) -4-piperi-dinil ] etil] -6H-pirrolo [ 4,5-f ] -1,2-benzisoxazol-6-ona; 5.7- Di-hidro-3-[2-[l- (fenilmetil) -4-piperidinil]etil]--7-n-propil-6H-pirrolo[4,5-f ]-l, 2-benzisoxazol-6-ona; 5.7- Di-hidro-3- [ 2- [ 1- (fenilmetil) -4-piperidinil] etil] --7-i-propil-6H-pirrolo [ 4,5-f ] -1,2-benzisoxazol-6-ona ; 5.7- Di-hidro-3-(2-(1-(fenilmetil) -4-piperidinil]etil]--6H-pirrolo[4,5-f ]-l,2-benzisoxazol-6-ona; 3-(2-(1-( Fenilmetil) -4-piperidinil ] etil ] -6-f enilmetil-sulfona-l,2-benzioxazole; 1-Meti 1-3- [ 2 - (1- (fenilmetil) -4-piperidinil] etil] -lH-in-dazole; e 3-[l-(Fenilroetil) ~4-piperidinilJmet.il]-1,2-benzisoxazo-le.
Os compostos de fórmula I podem apresentar centros ópticos e ocorrer, por conseguinte, sob diferentes formas isomé-ricas. O invento inclui todos os estereómeros de tais compostos de fórmula I, incluindo as suas misturas.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO A preparação de compostos possuindo a fórmula I e de alguns dos materiais de partida utilizados na sua síntese é ilustrada pelos esquemas de reacção que a seguir se apresentam.
Salvo indicação em contrário, R-1, It , R , R , R°, R , R , R , 13 14 R , R , E, G, X, Y, M, L, a, b, 1, m, n, p, e as estruturas I, A, B e K são tal como foram atrãs definidas nos esquemas de reacção e comentários que se seguem.
Todos os artigos, livros, patentes e pedidos de patentes citados no texto que se segue são incluídos a título de referências. ESQUEMA 1
L é diferente de fe.nilo ou cinamilo 16
RSOUEMA 2
IX R7
λ 17 esquema
18
\ 19
ESQUEMA 4
R7
I-E I 20
ESQUEMA
21
Ο ESQUEMA 6
22 22
N-R10 N-R10 γ q (Ρ,-οΛ ,Λν . R3
alquilo I
(C-,—C4) N
R8 xxm R7 -N v^vm R8 vr R7 —N N-H
N-L N-L 23 A preparação de compostos de fórmula I em que Y representa - (CH2) ^ e M representa -CH- é ilustrada pelo Esquema 1. Estes compostos são designados no Esquema 1 e, no que se segue, referidos como compostos de fórmula I-A (aqueles em que L representa fenil-(C1-C6)alquilo, piridilmetilo ou um grupo de fórmula K) e compostos de fórmula I-B (aqueles em que L representa fenilo ou cinamilo).
Relativamente ao Esquema 1, os compostos de fórmulá I-A podem ser preparados por desprotonação de um composto de fórmula II com uma base na presença de, ou seguida pela adição de um agente de alquilação de fórmula III em que R10 representa um grupo protector de azoto e W representa um grupo separável. 10
Quando R representa um grupo protector de azoto, esta reacção produz um composto intermédio de fórmula IV. Este composto intermédio é depois desprotegido a fim de proporcionar uma piperidina secundária de fórmula VI sob a forma de uma base livre ou de um sal de base livre, após o que essa base livre ou esse sal é alquilada (o) com um composto de fórmula WL, èm que W é tal como foi atrás definido e L representa fenil-(C1-C6)alquilo, piridilmetilo ou vim grupo de fórmula K.
Constituem exemplos de grupos separáveis (W) adequados mesilato, tosilato, cloreto, iodeto e brometo. Constituem exemplos de grupos protectores de azoto (R ) adequados amidas tais como N-formilo e N-acetilo e carbamatos tais como t-butoxi-carbamato (BOC). 0 grupo protector de azoto preferido é BOC. As bases apropriadas para serem usadas na preparação de compostos de fórmula IV incluem bases fortes tais como di-isopropilameto de lítio (LDA), n-butil-lítio, s-butil-litio e hexametildissilazeto de lítio (OU sódio ou potássio) (LiHMDS, NaHMDS, OU KHMDS) . Preferem-se LDA e s-butil-lítio. \ 24 A reacção de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III é, de um modo geral, levada a cabo num solvente aprótico polar tal como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano ou tetra-hidrofurano (THF). As temperaturas podem situar-se entre cerca de -78 °C e cerca de 30°C. Esta reacção é de preferência realizada em THF a cerca de -78°C.
De um modo geral, os compostos de fórmula ' II são desprotonados na presença de um composto de fórmula III. Todavia, no caso de o composto de fórmula II possuir mais de um protão ácido, é preferível levar a cabo primeiro a etapa de desprotonação, seguida pela adição imediata e rápida do agente de alquilação de fórmula III. 10 O grupo protector (R ) pode ser removido de compostos de fórmula IV a fim de se formarem os compostos correspondentes de fórmula VI por métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, quando representa BOC ou outro carbamato, pode ser removido com um ácido tal como brometo de hidrogénio (gasoso ou em solução aquosa), cloreto de hidrogénio (gasoso ou em solução aquosa) ou ácido trifluoroacético. No caso do ácido trifluoroacético, pode ser adicionado um agente de remoção de catiões de t-butilo tal como tioanisole. Quando se utiliza um ácido como agente de desprotecção, é produzido um sal de adição de ácido do composto de fórmula VI em lugar da base livre de tal composto. Os solventes apropriados incluem solventes não-polares tais como cloreto de metileno, bem como solventes polares tais como éter dietílico, acetato de etilo, dioxano, alcoóis (por ex. metanol ou etanol) e água. As temperaturas podem situar-se entre cerca de -20°C e valores próximos da temperatura de refluxo do solvente. É preferível utilizar ácido trifluoroacético em cloreto de metileno com ou sem tioanisole a cerca de 0°c. 25 . 10
Alternativamente, quando R representa BOC, pode ser removido com um derivado trifluorometanossulfonato de trialquil-sililo tal como trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, trietilsililo, ou t-butildimetilsililo na presença de uma base de amina terciária ou aromática tal como 2,6-lutidina ou trietil-amina. Os solventes apropriados para esta reacção incluem solventes não-polares tais como cloreto de metileno e solventes apróticos polares tais como THF, éter dietílico ou DMF. As temperaturas podem situar-se entre cerca de -20eC e o valor da temperatura ambiente. É preferível utilizar trifluorometanossulfonato de trimetilsililo e 2,6-lutidina em cloreto de metileno a uma temperatura entre cerca de 0°C e valores próximos do valor da temperatura ambiente. A piperidina secundária intermediária de fórmula ' VI, obtida sob a forma de base livre ou sal tal como foi atrás descrito, é feita reagir com 2-10 equivalentes de uma base e depois com um agente de alquilação de fórmula WL, em que W é tal como foi atrás definido e L representa fenil-ÍC^-Cg) alquilo, piridilmetilo ou um grupo de fórmula K. As bases adequadas incluem aminas terciárias tais como trietilamina e di-isopropil-etilamina, aminas aromáticas tais como piridina e dimetilaminopi-ridina, e carbonatos de metais tais como bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio ou potássio ou césio. Quando W representa cloreto, pode adicionar-se iodeto catalítico (iodeto de potássio ou iodeto de tetra-n-butilamónio) . Os solventes apropriados incluem solventes não-polares tais como cloreto de metileno e solventes polares tais como dimetilformamida, THF, acetonitrilo, acetona, dioxano e alcoõis tais como metanol ou etanol. É preferível levar a cabo a alquilação na presença de trietilamina em cloreto de metileno à temperatura ambiente ou na presença de carbonato de sódio em dimetilformamida a temperatura ambiente. 26
Alternativamente, a piperidina secundária intermediária de fórmula VI, quando obtida sob a forma de um sal após remoção do grupo protector, pode ser desprotonada a fim de proporcionar a amina livre dissolvendo-a ou suspendendo-a num solvente apropriado (por ex., cloreto de metileno ou acetato de etilo), misturando-a com solução aquosa de bicarbonato de sódio ou solução aquosa de hidróxido de sódio ou potássio e recuperando a amina livre a partir da fase orgânica usando técnicas de extracção convencionais. A amina livre pode depois ser submetida a alquilação com o agente de alquilação apropriado de fórmula VJL sob as condições atrás descritas usando 1-2 equivalentes de uma base apropriada.
Os materiais de partida de fórmula II podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica. Quando X representa oxigénio, os 3-metil-l,2-benzisoxazoles de partida podem ser preparados segundo procedimentos análogos àqueles que são descritos por Wunsch et al. . Adv. Heterocvcl. Chem.. 1967, 8, 277; Smalley, R.K., Adv. Heterocvcl. Chem.. 1981, 2£, 2; e Thakar et al.. Indian J. Chem.. 1977, 15B. 1058. As o-hidroxi--acetofenonas apropriadas são convertidas nas oximas correspondentes mediante reacção com hidrocloreto de hidroxilamina na presença de uma base apropriada tal como hidróxido de potássio ou sódio, acetato de sódio ou piridina, de preferênciasolução aquosa de hidróxido de potássio ou solução aquosa de acetato de sódio, num solvente polar tal como metanol, etanol, ou água, de preferência etanol, a uma temperatura situada entre valores próximos da temperatura ambiente e cerca de 120°C. A oxima é depois convertida no acetato de oxima correspondente por meio de aceti-lação com um agente de acilação apropriado tal como anidrido acético. As temperaturas para esta reacção podem situar-se entre valores próximos da temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Preferem-se as temperaturas entre 80**C e 130°C. 27
0 fecho do anel para se formar o anel de benzisoxazole pode ser levado a cabo aquecendo o acetato de oxima por si próprio (p-22) a uma temperatura entre cerca de 12 5°C e cerca de 200°C sob pressão atmosférica ou sob pressão reduzida (por ex., entre cerca de 0,01 mm Hg e cerca de 760 mm Hg) . O fechamento do anel ê de preferência realizado mediante aquecimento do acetato de oxima à temperatura de refluxo numa base apropriada tal como piridina, ou mediante aquecimento do acetato de oxima a uma temperatura de cerca de 130°C num solvente polar tal como DMF ou DMSO (dimetilsulfóxido) na presença de vários equivalentes de uma base apropriada tal como piridina ou 2,6-lutidina.
Alternativamente, o fecho do anel pode ser levado a cabo directamente a partir da oxima mediante reacção com um cloreto de sulfonilo ou acilo tal como cloreto de tionilo ou oxalilo na presença de uma amina aromática tal como piridina (ver Kalkote et al.. Aust. J. Chem.. 1977, 30, 1847). Os solventes adequados incluem solventes polares tais como éter dietílico ou THF. As temperaturas podem situar-se entre cerca de 0°C e valores próximos da temperatura ambiente. Um outro método de fecho inclui o tratamento da oxima com um ou menos equivalentes de uma base tal como hidróxido de potássio num solvente polar tal como metanol a temperaturas situadas entre valores próximos da temperatura ambiente e cerca de 100°C (Crabbe et al.. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1973, 2220).
Quando X representa enxofre, os 3-metil-l, 2-benziso-tiazoles de partida podem ser preparados a partir de o-metiltio--acetofenonas seguindo procedimentos análogos aos que foram atrás descritos para os benzisoxazoles (ver McKinnon et al.. Can. J. Chem.. 1988, 66, 1405 e as referências ai citadas). As o-metil-tio-acetofenonas são convertidas nas oxiroas correspondentes e o fecho do anel é levado a cabo directamente por meio de reacção 28 com um agente âe acilação apropriado tal como anidrido acético numa base tal como piridina. A temperatura da reacção pode situar-se entre valores próximos da temperatura ambiente e cerca de 130°C, sendo de preferência de cerca de 120°c. 4 4 ·
Quando X representa NR em que R representa hidrogénio, os 3-metil-lH-indazoles de partida podem ser preparados de acordo com métodos descritos por Behr et al.. "Pyrazoles, Pyra-zolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings", Hetero-cyclic Compounds, R.H. Wiley, Ed., 1967, 289; Bartsch et al_»_, Jg. Heterocvcl. Chem.. 1984, gl, 1063; Hannig et al.. Pharmazie. 1976, 31, 534; Barton et al.. J. Chem. Soc. Chem. Comm.. 1982, 450; Ruechardt et al.. Liebias Ann. Chem. . 1980, 908; e Rees et al.. J. Chem. Soc. D. 1971, 827. A N-alquilação de 3-metil-lH--indazoles (X representa NR4 em que R4 representa (C1~C4) alquilo) pode ser levada a cabo tal como se descreve em Behr et al., "Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings", Heterocyclic Compounds, R.H. Wiley, Ed., 1967, 309; Palmer et al.. J. Chem. Soc.. Perkin Trans. II. 1975, 1695; e Claramunt et al. . Heterocvcles. 1985, 23., 2895.
Quando X representa -CH=CH-, as l-metilisoguinolinas de partida podem ser preparadas de acordo com os métodos de Bischler-Napieralski ou Pictet-Spengler (ver Organic Reactions, Vol. VI, capítulos 2 e 3, pp. 74-190, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1951).
Quando X representa -N=CH-, as 4-metilguinazolinas de partida podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos por Byford et al.. Indian J. Chem.. 1988, 27B, 396; Higashino, T., Chem. Pharm. Buli.. 1962, 10, 1043; e Uff et al.. J. Chem. Soc.. Perkin Trans. I. 1986, 2295. 29
Quando X representa -CH=N- as 1-metilftalazinas de partida podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos por Kant et al.. J. Heterocycl. Chem. . 1985, 22,, 1065 e as referências aí citadas; Acheson et al. r J. chem. Soc. C, 1966, 2218; e Gabriel et al.. Chem Ber.. 1897, 30, 3022.
Quando X representa -N=N-, as 4-metil-l, 2,3-benzotria-zinas de partida podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos por Adger et al. . J. Chem. Soc.. Perkin Trans. I. 1975, 31; Boulton et al.. Ibid.. 1988, 1509; e Rees et al♦. J. Chem. Soc. D. 1971, 828. 1 2
Quando um de entre R e R ou ambos representam NH2, o material de partida de fórmula II pode ser preparado a partir do
precursor NHAc (Ac = acetilo) por meio de hidrólise de acido. A hidrólise de ácido pode ser levada a cabo com solução aquosa de ácido clorídrico a temperaturas situadas entre cerca de 50°C e cerca de 120°C. Prefere-se o aquecimento à temperatura de refluxo (cerca de 120eC) em HCl IN. Os compostos NHBz (Bz « benzoilo) ou NHS02CgH5 correspondentes podem ser preparados a partir do derivado amino correspondente mediante reacção com o cloreto de benzenossulfonilo ou benzoílo apropriado na presença de uma base tal como trietilamina, piridina, ou dimetilaminopi- ridina. Os solventes adequados incluem cloreto de metileno, THF, éter dietílico ou dimetilf ormamida. As temperaturas podem situar-se entre cerca de -20°C e cerca de 80°C. Quando um de entre R e R ou ambos representam NHBz, é preferível utilizar trietilamina/dimetilaminopiridina em cloreto de metileno à 1 2 temperatura ambiente. Quando um de entre R e R ou ambos representam NHS02Ph, é preferível utilizar piridina em cloreto de metileno a 0°C. 30
Os compostos dialquilamino ciclicos de formula II 1 2 (i.e., aqueles em que um de entre R e R ou ambos representam NR5R6 em que NR5R6 em conjunto formam um anel) podem também ser preparados a partir do derivado amino correspondente mediante alquilação com o reagente bis-haleto apropriado de fórmula
fi em que cada A representa independentemente do outro brometo ou cloreto e B representa oxigénio ou (CH2)g. em que q assume um valor de 0 a 2, na presença de uma base apropriada tal como trietilamina, ou di-isopropiletilamina (base de Hunig), num solvente não-polar apropriado tal como tolúeno ou xileno. A alquilação ê tipicamente levada a cabo a uma temperatura situada entre valores próximos da temperatura ambiente e 150°C. Ê de preferência levada a cabo na presença de base de Hunig em tolueno a cerca de 120°C (temperatura de refluxo). (Ver Verboom et al.. J. Ora. Chem». 1984/ £9, 269).
Alternativamente, estes derivados dialquilamino cíclicos podem ser preparados mediante deslocamento nucleofílico de um fluoreto aromático com a amina cíclica apropriada. Os solventes adequados para esta reacção incluem solventes apróticos polares tais como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, piridina e hexametilfosforamida. Prefere-se acetonitrilo e piridina. A reacção pode ser levada a cabo na presença de uma base tal como uma amina terciária ou aromática (por ex., trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina ou dimetilaminopiridina), de preferência piridina ou trietilamina. A temperatura de reacção pode situar-se entre valores próximos da 31
temperatura ambiente e cerca de 160°C, situando-se de preferência entre cerca de 80eC e cerca de 160°C. 1 2
Quando R e R , em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, formam um grupo de fórmula
e X representa oxigénio ou enxofre, o material de partida de fórmula II pode ser preparado pelo procedimento a seguir indicado 12 que ê apenas ilustrado para os casos em que R e R formam um grupo de fórmula A.
Primeiro, um composto de fórmula VIII em que X' representa hidroxi, tiol ou sulfureto de metilo é preparado por meio de acilação de Friedel-Crafts do composto correspondente de fórmula VII, em que X" representa metoxi ou sulfureto de metilo,
com um agente de acilação tal como cloreto de acetilo ou anidrido acético, de preferência cloreto de acetilo, na presença de um ácido de Lewis tal como cloreto de alumínio, tetracloreto de titânio ou eterato de trifluoreto de boro, de preferência cloreto de alumínio, os solventes apropriados incluem dissulfureto de carbono, 1,2-dicloroetano e nitrobenzeno. Prefere-se dissulfureto de carbono e 1,2-dicloroetano. De um modo geral, esta reacção é levada a cabo a uma temperatura situada entre valores próximos da temperatura ambiente e cerca de 200°C, de preferência entre cerca de 50°C e cerca de 100QC.
Alternativamente, um composto de fórmula VIII em que X' representa hidroxi pode também ser obtido por meio de rearranjo de Fries do composto correspondente de fórmula VII em que X7' representa acetiloxi. Uma mistura de VII e de um ácido de Lewis tal como cloreto de alumínio, eterato de trifluoreto de boro ou tetracloreto de titânio é aquecida a temperaturas situadas entre cerca de 80eC e cerca de 200°C, quer por si próprio, quer na presença de um solvente tal como nitrobenzeno ou 1,2-dicloroetano. O rearranjo de Fries ê de preferência levado a cabo com o composto por si próprio com cloreto de alumínio a 170-190°C.
Os compostos de fórmula VIII obtidos pelo processo precedente podem ser convertidos nos materiais de partida de fórmula II correspondentes pelo procedimento atrás descrito para 1,2-benzisoxazoles e 1,2-benzisotiazoles.
Relativamente ao Esquema 1, os compostos de fórmula III podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes em que W representa hidroxi por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula III em que W representa iodeto podem ser preparados fazendo reagir o correspondente hidroxi com iodo e trifenilfosfina na presença de uma base tal como piridina 33
ou imidazole num solvente não-polar tal coroo benzeno ou tolueno a uma temperatura entre valores próximos da temperatura ambiente e cerca de 130°C. A reacção é de preferência levada a cabo em benzeno na presença de piridina a cerca de 90°C (temperatura de refluxo).
Os compostos de fórmula I-B podem ser preparados por desprotonação de um composto de fórmula II com uma base na presença de, ou seguida da adição de um agente de alquilação de fórmula III em que R10 representa fenilo ou cinamilo e W é tal como foi atrãs definido. As bases, os solventes e as condições adequadas e preferidas são análogas às que foram atrãs descritas para a preparação de compostos de fórmula IV. O Esquema 2 ilustra a preparação de compostos de fórmula I em que Y representa -CH=CH (CH2) por intermédio de uma condensação de tipo aldol. Estes compostos são designados no Esquema 2 e no que se segue referidos como compostos de fórmula I-C. Relativamente ao Esquema 2, um composto de fórmula IX em
Q que R representa hidrogénio é desprotonado com uma base, ao que se segue a adição imediata e rápida de um aldeído de fórmula X. As bases e os solventes adequados são os mesmos que foram atrás descritos para a primeira reacção no Esquema 1. A temperatura de reacção pode situar-se entre cerca de -78 °C e valores próximos da temperatura ambiente. A reacção é de preferência levada a cabo usando di-isopropilameto de lítio em THE a cerca de -78°C e deixando aquecer até ao valor da temperatura ambiente.
Se se formar um álcool intermediário, este pode ser desidratado a fim de dar origem a uma olefina sob condições ácidas convencionais, utilizando um ácido tal como ácido clorídrico diluído, ácido p-toluenossulfónico ou p-toluenossulfonato de piridínio, de preferência ácido p-toluenossulfõnico, num 34
solvente tal como benzeno, tolueno, THF ou cloreto de meti leno, a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 130°C. A desidratação é de preferência levada a cabo em benzeno a cerca de 80 °C (temperatura de refluxo) com remoção azeotrópica de água. A desidratação pode também ser levada a cabo mediante tratamento com reagente de Burgess (Et3ÍvíS02NC02Me) em cloreto de metileno ou benzeno a uma temperatura situada entre valores próximos da temperatura ambiente e cerca de 80°C.
Alternativamente, o álcool intermédio pode ser convertido num grupo facilmente separável tal como mesilato ou tosilato e depois eliminado com uma base apropriada. O mesilato ou tosilato podem ser preparados sob condições convencionais fazendo reagir o álcool com cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo na presença de uma base tal como trietilami-na, di-isopropiletilamina ou piridina. Os solvente apropriados incluem cloreto de metileno e THF, preferindo-se cloreto de metileno. As temperaturas podem situar-se entre cerca de 0*C e cerca de 60°C, situando-se de preferência entre cerca de 0°C e valores próximos da temperatura ambiente. A eliminação para dar origem à formação da olefina pode depois ser levada a cabo com uma base tal como diazabicicloundecano ou diazabiciclononano num solvente adequado tal como benzeno, cloreto de metileno ou THF, preferindo-se benzeno ou cloreto de metileno, a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de loo°c, de preferência situada entre valores próximos da temperatura ambiente e cerca de 100°C.
Os compostos de fórmula I-C podem também ser preparados por meio de uma reacção de Wittig a partir de compostos de fórmula IX em que R representa bromo, cloro ou iodo. De acordo com este procedimento, um composto de fórmula IX ê convertido no seu sal fosfónio mediante tratamento com trifenilfosfina num solvente não-polar tal como benzeno, tolueno ou xileno, de 35
preferência tolueno, a uma temperatura situada entre valores próximos da temperatura ambiente e cerca de 150°C, de preferência entre cerca de 80°C e cerca de 120°C. 0 sal fosfónio pode depois ser desprotonado com uma base forte tal como hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, hidreto de potássio ou n-butil-lltio num solvente adequado tal como éter dietilico ou THF, a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 80ec. A desprotonação é de preferência levada a cabo com hidreto de sódio em THF a um valor de temperatura próximo da temperatura ambiente. O Esquema 2' ilustra uma preparação alternativa de compostos de fórmula I em que X representa oxigénio ou NR4, Y representa (CH2)m ou -CH=CH (CH2) m e M representa carbono (i.e. -CH-) . Estes compostos são designados no Esquema 2' e, no que se segue, referidos como compostos de fórmula I-F (aqueles em que Y representa -CH=CH(CH2)n, e n' é um número inteiro entre 0 e 3) e I-G (aqueles em que Y representa (cH2)m e n' é um número inteiro entre 0 e 1). Relativamente ao Esquema 2', os compostos de fórmula I-F podem ser preparados por desprotonação de um composto de fórmula XV com uma base adequada, a que se segue a adição de um aldeído de fórmula XVI a fim de proporcionar um composto intermédio de fórmula XVII. Este composto intermédio é depois transformado era compostos de fórmula I-F mediante reacção com uma amina apropriada.
As bases apropriadas para serem usadas na preparação de compostos de fórmula XVII incluem di-isopropilameto de lítio, hexametildissilazeto de litio ou sódio ou potássio, ou n-butil--lítio, de preferência di-isopropilamet de litio ou hexametildissilazeto de lítio. A reacção de um composto de fórmula XV com um composto de fórmula XVI é, de um modo geral, levada a cabo num solvente aprótico polar tal como éter dietilico, 1,2-dimetoxie-tano ou tetra-hidrofurano. As temperaturas podem situar-se entre 36
-78°C e 80°C. Esta reacçao é de preferência levada a cabo em THF a -78eC e deixada aquecer até ao valor da temperatura ambiente.
Um composto de fórmula I-F é então obtido a partir de um composto intermédio de fórmula XVII por meio de reacção com uma amina tal como hidrazina ou hidroxilamina na presença de uma base tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, ou alcóxido (metõxido ou etóxido) de sódio ou potássio, de preferência hidróxido de sódio ou potássio. Nalguns casos (quando a amina é hidrazina), a adição de uma base pode não ser necessária. Os solventes adequados para esta reacção incluem metanol, etanol, i-propanol, água ou, quando a amina for hidrazina, a própria hidrazina pode ser usada como solvente. As temperaturas podem situar-se entre 50°Ce 120°C. É preferível fazer reagir XVII com hidrazina a 120eC (temperatura de refluxo), ou com hidroxilamina e hidróxido de potássio em EtOH/água a 100°c (temperatura de refluxo) . Após reacção com hidroxilamina, a oxima intermediária obtida pode ser isolada e depois submetida a ciclização a fim de proporcionar compostos de fórmula I-F seguindo as condições adequadas e preferidas que foram atrás descritas para a preparação de materiais de partida 3-metil-l,2-benzioxa-zoles.
Os compostos de fórmula I-G podem ser preparados reduzindo um intermediário de fórmula XVII de modo a dar origem a um composto de fórmula XVIII. O intermediário de fórmula XVII pode depois ser feito reagir com uma amina a fim de proporcionar compostos de fórmula I-G. Um intermediário de fórmula XVII é reduzido com hidrogénio gasoso a fim de dar origem a um intermediário de fórmula XVIII na presença de ura catalisador tal como paládio sobre carbono, óxido de platina ou ródio sobre carbono, de preferência óxido de platina em solventes polares tais como acetato de etilo, tetra-hidrofurano, etanol ou ácido acético, de 37
preferência EtOH. A pressão pode situar-se entre o valor da pressão atmosférica e 50 psi, de preferência entre 40-50 psi e a temperatura pode situar-se entre o valor da temperatura ambiente e 80°c, de preferência o valor da temperatura ambiente.
Um composto de fórmula I-G é depois obtido a partir de um composto intermédio de fórmula XVIII seguindo as condições adequadas e preferidas atrás descritas para a preparação de um composto de fórmula I-F a partir de um composto intermédio de fórmula XVII. O Esquema 3 ilustra a preparação de compostos de 4 fórmula I em que X representa -0(CH2)m- ou ^CH2^m‘ Es"tes compostos são designados no Esquema 3 e, no que se segue, referidos como compostos de fórmula I-D- Relativamente ao Esquema 3, os compostos de fórmula I-D podem ser preparados fazendo reagir 12 um composto de fórmula XI em que R representa cloro ou bromo, com um nucleófilo de fórmula XII, em que Z representa -NHR4 ou 4 . 4 -OH. Quando Y representa NR (1,,e· Z e -NHR ), a arama de fórmula XII ê, de. um modo geral, feita reagir com o composto de fórmula XI apropriado, quer por si próprio, quer num solvente polar tal como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfõxido (DMSO), THF ou piridina. DMSO e DMF são os solventes preferidos. Pode ser adicionado um aceitador de ácido tal como diazabiciclounde-cano, piridina, lutidina, trietilamina ou carbonatos de metais tal como carbonato de potássio ou sódio ou césio. São preferidos os carbonatos de metais tal como carbonato de potássio. A temperatura da reacção pode situar-se entre valores próximos da temperatura ambiente e cerca de 160°C e situa-se de preferência entre cerca de 100°C e cerca de 160°C.
Quando Y representa 0(CH.) (i-e., Z representa -OH), o
e 1U anião alcôxido é formado e esta espécie é feita reagir com o \ 38
composto de fórmula XI. De acordo com este procedimento, o álcool (XII) é desprotonado com uma base adequada, após o que se adiciona o composto apropriado de fórmula XI e a mistura é aquecida. Constituem exemplos de bases adequadas sódio, hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferindo-se o hidreto de sódio. Os solventes adequados incluem THF, DMF e DMSO, sendo preferidos THF e DMF. Esta reacção é, de um modo geral, levada a cabo a uma temperatura situada entre cerca de 40°C e cerca de 160°C. São preferidas as temperaturas situadas entre cerca de 60 °C e cerca de 160°C.
Alternativamente, os compostos de fórmula I-D podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula IX com um nucleôfilo de fórmula XIX em que Z e R10 são tal como foram atrás definidos. Esta reacção produz um intermediário de fórmula XX que é depois desprotegido a fim de proporcionar uma piperidina secundária de fórmula XXI sob a forma de base livre ou de sal da base livre, após o que tal base livre ou sal são alquilados com um composto de fórmula WL, em que W é tal como foi atrás definido e L representa fenil(C1-C6)alquilo, piridilmetilo ou um grupo de fórmula K.
As bases, os solventes e as condições adequados e preferidos para a reacção de um composto de fórmula XI com um nucleôfilo de fórmula XIX são análogos àqueles que foram descritos para a reacção de um composto de fórmula XI com um nucleôfilo de fórmula XII para a preparação de compostos de fórmula I-D. As bases, os solventes e as condições adequados e preferidos para as transformações de compostos de fórmula XX e XXI a fim de preparar compostos de fórmula I-D são análogos àqueles que foram descritos no Esquema 1 para compostos de fórmulas IV e VI a fim de preparar compostos de fórmula I-A. 39
0 Esquema 4 ilustra a preparação de compostos de fórmula I em que Y representa -(CH2)m- e M representa azoto.
Estes compostos são designados no Esquema 3 e, no que se segue, referidos como compostos de fórmula I-E. Relativamente ao 12
Esquema 4, um composto de fórmula XIII em que R representa cloro, bromo ou iodo é feito reagir com um composto de fórmula XIV. Esta reacção pode ser levada a cabo na presença de um aceitador de ácido tal como piridina, 2,6-lutidina ou um carbonato de metal (por ex., bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio 12 ou potássio). Quando R representa cloro ou bromo, pode ser adicionada uma quantidade catalítica de um agente promotor de deslocamento. São exemplos de agentes promotores de deslocamento adequados iodeto de sódio, iodeto de potássio ou iodeto de tetra-n-butilamónio. De um modo geral, esta reacção é levada a cabo num solvente não-polar tal como tolueno ou xileno, ou num solvente polar tal como THF, DMF ou DMSO, de preferência em xileno ou DMF, a uma temperatura situada entre valores próximos da temperatura ambiente e cerca de 160°C, de preferência entre cerca de 90°C e cerca de 160°C. O Esquema 5 ilustra a preparação de compostos de fórmula I em que X representa -N=CH- e M representa carbono (i.e. -CH). Estes compostos são designados no Esquema 5 e, no que se segue, são referidos como compostos de fórmula I-H. Relativamente ao Esquema 5, um composto de fórmula II' pode ser desprotonado com um equivalente de uma base, a que se segue a adição de um agente de sililação (cloreto de trimetilsililo). A desprotonação sequencial com um segundo equivalente da mesma base seguida pela adição de um agente de alquilação de fórmula III e o processamento adequado proporcionam um intermediário de fórmula IV'. Este intermediário é depois desprotegido como se descreveu no Esquema I a fim de proporcionar uma piperidina secundária de fórmula VI' sob a forma de base livre ou de sal de base livre, após o que tal 40
base livre ou sal são alquilados com um composto de fórmula WL, em que W é tal como foi atrás definido e L representa fenil(C1~ -Cg)alquilo, piridilmetilo, ou um grupo de fórmula K.
As bases, os solventes e as temperaturas adequados para a desprotonação de um composto de fórmula II' são análogos aos que foram atrás descritos para a primeira reacção do Esquema I, de preferência LDA em THE a uma temperatura situada entre 0°C e o valor da temperatura ambiente. Após a adição do primeiro equivalente de base, adiciona-se um agente de sililação tal como cloreto de trimetilsililo ou de trietilsililo, de preferência cloreto de trimetilsililo. Um segundo equivalente da mesma base é depois adicionado seguido por um agente de alquilação de fórmula III. O grupo trimetilsililo é depois removido sob condições ácidas mediante agitação da mistura de reacção em bruto com ácido clorídrico diluído durante 30-60 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reacção em bruto é tornada básica com solução aquosa de carbonato de sódio, ou com solução aquosa de hidróxido de sódio ou de potássio, de preferência com solução aquosa de hidróxido de sódio, e o intermediário de fórmula IV' é extraído com um solvente orgânico mediante técnicas de extracção convencionais. As condições adequadas e preferidas para a transformação dos compostos intermédios de fórmula IV' em compostos de fórmula I-H são idênticas às que foram descritas no Esquema I para a preparação de compostos de fórmula I-A. O Esquema 6 ilustra a preparação de compostos de fórmula I em que Y representa (CH2)m, M representa carbono (i.e. -CH-), J representa enxofre e Q representa CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH, ou (CH2)1. Estes compostos são designados no Esquema 6 e, no que se segue, referidos como compostos de fórmula I-I. Relativamente ao Esquema 6, um composto de fórmula I-I pode ser preparado a partir do composto correspondente de fórmula IV'' em que J representa oxigénio mediante reacção com um sulfureto de fósforo a fim de proporcionar um intermediário de fórmula XXII. Este intermediário é depois desprotegido tal como se descreve no Esquema I a fim de proporcionar uma piperidina secundária de fórmula VI" sob a forma de base livre ou de sal de base livre, após o que tal base livre ou sal são alquilados com um composto de fórmula WL, em que W é tal como foi atrás definido e L representa fenil(C^Cg) alquilo, piridilmetilo ou um grupo de fórmula K. A transformação de um composto de fórmula IV7' num composto intermediário de fórmula XXII é levada a cabo com um sulfureto de fósforo tal como pentassulfureto de fósforo (P2S1Q) ou reagente de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4--dif osf etano-2,4-dissulfureto] num solvente não-polar tal como benzeno, tolueno ou xileno. As temperaturas podem situar-se entre 50eC e 160°C. Prefere-se o reagente de Lawesson em tolueno a 80°C. As condições adequadas e preferidas para a transformação de compostos intermédios de fórmula XXII em compostos de fórmula I-I são idênticas às que foram descritas no Esquema 1 para a preparação de compostos de fórmula I-A. O Esquema 7 ilustra a preparação de compostos de fórmula I em que Y representa (CH2^m' M representa carbono (i.e. -CH-) e R3 representa (C^-Cg)alquilo. Estes compostos são designados no Esquema 7 e, no que se segue, são referidos como compostos de fórmula I-J. Relativamente ao Esquema 7, um composto de fórmula I-J pode ser preparado a partir dos compostos 3 . correspondentes de fórmula IV"' em que R representa hidrogénio mediante desprotonação com uma base seguida da adição do agente de alquilação apropriado (de preferência o cloreto, brometo ou iodeto de (C^-Cg)alquilo apropriado) a fim de proporcionar um intermediário de fórmula XXIII. Este intermediário é despois 42 \ desprotegido tal como se descreveu no Esquema 1 a fim de proporcionar uma piperidina secundária de fórmula VI'' ' sob a forma de base livre ou de sal da base livre, após o que tal base ou sal são alquilados com um composto de fórmula WL, em que W é tal como foi atrás definido e L representa fenil(C^-Cg) alquilo, piridilme-tilo ou um grupo de fórmula K.
As bases adequadas para a transformação de um composto de fórmula IV''' num composto de fórmula XXIII incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, di-isopropilameto de lítio ou n-bu-til-lltio, de preferência hidreto de sódio. A reacção é, de um modo geral, levada a cabo num solvente aprótico polar tal como tetra-hidrofurano, dimetilformamida, ou 1,2-dimetoxietano e as temperaturas podem situar-se entre -78°C e 80°C. A reacção é de preferência levada a cabo em dimetilformamida à temperatura ambiente. As condições adequadas e preferidas para a transformação de intermediários de fórmula XXIII em compostos de fórmula I-J são idênticas às que foram descritas no Esquema 1 para a preparação de compostos de fórmula I-A.
Alternativamente, um composto de fórmula I-J pode ser preparado directamente a partir do composto de fórmula I-A' correspondente em ,que L representa fenil-(C1-Cfi) alquilo, piri-dilmetilo ou um grupo de fórmula K e R representa hidrogénio ou 3 I-B' em que L representa fenilo ou cmamilo e R representa hidrogénio. Os compostos de fórmula I-A' e I-B' são preparados de acordo com os métodos descritos no Esquema 1 para a preparação de compostos I-A' e I-B. As bases, os solventes e as condições adequados para a transformação de compostos de fórmula I-A' e I-B' em compostos de fórmula I-J são idênticos aos que foram atrás descritos para a preparação de compostos de fórmula XXIII. 43 1 2
Quando um de entre R e R ou ambos representam OH, os compostos de fórmula I podem ser preparados a partir do precursor -OMe correspondente mediante desalquilação com um ácido de Lewis tal como tricloreto de litio, tricloreto de boro, tribrometo de boro, ou um ácido prótico tal como solução aquosa de ácido clorídrico ou ácido bromídrico. Os solventes adequados para a reacção com ácidos de Lewis incluem solventes não-polares tais como benzeno, tolueno, diclorometano ou 1,2-dicloroetano. As temperaturas podem situar-se entre -78°C e 120°C. Prefere-se solução aquosa de ácido bromídrico (48%) a 100-120*0 (temperatura de refluxo). 1 2
Quando um de entre R e R ou ambos representam NH2, os compostos de fórmula I podem ser preparados a partir do precursor NHAc (Ac = acetilo) correspondente mediante hidrólise de ácido sob as condições adequadas e preferidas que foram atrás descritas para a formação de materiais de partida de fórmula II em que um 12 . . de entre R e R ou ambos representam NH2· Os compostos mtnlo (-CN) correspondentes podem ser preparados a partir dos compostos amino correspondentes por intermédio da formação de um sal diazônio fazendo reagir o composto amino com ácido nitroso (preparado a partir de solução aquosa de ácido clorídrico e nitrito de sódio) e seguidamente neutralizando e adicionando a CuCN. Os solventes adequados incluem solventes próticos polares tais como água ou misturas bifásicas com solventes não-polares tais como benzeno, tolueno ou xileno. A neutralização pode ser levada a cabo adicionando uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio até ser alcançado o valor de pH 7. As temperaturas podem situar-se entre -20°C e 60°C. É preferível levar a cabo a formação de sal diazônio em água a 0°C, neutralizar com carbonato de sódio e adicionar o sal diazônio a uma mistura bifásica de 44
solução aquosa de CuCN e tolueno a 0°C, aquecendo seguidamente a 50 °C. 1 o
Quando um de entre R e R ou ambos representam carbo-xamida (-CONH2), os compostos de fórmula X podem ser preparados a partir do precursor nitrilo (-CN) correspondente mediante reacção com uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de tetrametilamónio num solvente polar tal como água, metanol, etanol ou t-butanol. As temperaturas podem situar-se entre o valor da temperatura ambiente e 120°C. Prefere-se hidróxido de potássio em t-butanol a 85-100°C.
Os compostos de fórmula I com a excepção dos que são de fórmulas I-A-I-J podem ser preparados por métodos que serão evidentes para os especialistas na técnica a partir dos procedimentos atrás descritos e de outros métodos conhecidos.
Em cada uma das reacções atrás referidas, o valor da pressão não é crítico. As pressões situadas entre cerca de 0,5 atmosferas e 3 atmosferas são adequadas, e por uma questão de conveniência prefere-se a pressão ambiente (de um modo geral, com o valor de uma atmosfera). Também não se indica qualquer temperatura preferida no caso daquelas reacções em que a temperatura preferida varia com os compostos específicos que são feitos reagir. No casos dessas reacções, as temperaturas preferidas para reagentes específicos podem ser determinadas seguindo a reacção por intermédio de cromatografia de camada fina.
Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis (no que se segue referidos como os "compostos activos do invento") podem ser administrados a um doente por diversos métodos, por exemplo por via oral sob a forma de cápsulas ou comprimidos, por via parentêrica sob a forma de uma 45 solução ou suspensão estéril e, nalguns casos, por via intravenosa sob a forna de uma solução. Os compostos de base livre do invento podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. A dose diária dos compostos activos do invento situa--se, de um modo geral, entre cerca de l e 300 mg/dia para um adulto humano médio, e pode ser administrada numa única dose ou em várias doses.
Quando são incorporados para administração parentérica numa solução ou suspensão, os compostos activos do invento estão presentes numa concentração de pelo menos 1 por cento em peso, e de preferência entre cerca de 4 e 70 por cento em peso (com base no peso total da unidade). A unidade de dosagem paretérica típica contêm entre cerca de 5 e 100 mg de composto (s) activo(s).
Os compostos activos do invento podem ser administrados por via oral com um diluente inerte ou um veículo comestível, ou podem ser envolvidos em cápsulas de gelatina ou comprimidos de modo a proporcionar comprimidos. Tais preparações devem conter pelo menos 0,5% de composto(s) activo(s), mas a concentração pode variar de acordo coro a forma particular, podendo situar-se entre 4 e 70 por cento em peso (com base no peso total da unidade) . A unidade de dosagem oral típica contém entre 1,0 mg e 300 mg de composto activo. A actividade de inibição de colinesterase dos compostos activos do invento pode ser determinada por intermédio de uma série de testes biológicos ou farmacológicos convencionais. Um desses procedimentos para determinação da inibição de colinesterase é descrito por Ellman et al.. em ”A New and Rapid 46
Color imetric Determination of Acetylcholinesterase Activity", Biochem. Pharm. l, 88 (1961). O presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Deve ter-se em conta, todavia, que o invento não está limitado aos pormenores específicos destes exemplos. Os valores dos pontos de fusão não apresentam correcção. os espectros de ressonância magnética nuclear protõnica (^H-RMN) e os espectros 13 13 de ressonância magnética nuclear de C (C -RMN) foram medidos para soluções em deuteroclorofórmio (CDC13) salvo indicação em contrário e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm). As formas dos picos são descritas do seguinte modo: s, singeleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto? m, multipleto; br, amplo. As frequências (J) são expressas em Hertz. Prepararam-se soluções 1M de di-isopropilameto de lítio frescas adicionando n-butil~lítio (1,6-2,5 M em hexanos) a uma solução de di-isopropilamina em tetra-hidrofurano a 0°C. 47
EXEMPLO 1
Maleato de 3-Γ2-Γ1-ffenilmetil)-4-piperidinilletill- -1.2-benzisoxa2ole
0-N
COgH
COgH a) fester 4-etilico. éster 1-f1.1-dimetiletílico). de ácido 1.4-PÍPeridinodicarboxllico
Uma solução de isonipecotato de etilo (20,0 g, 0,127 mol) e trietilamina (17,8 ml, o,127 mol) em dioxano-H20 1:1 (1,2 1) foi arrefecida para 0°C. Após 15 minutos, adicionou-se t-BOC-anidrido (35,2 g, 0,161 mol) e a mistura resultante foi deixada aquecer até ao valor da temperatura . ambiente de um dia para o outro. A mistura foi extraída com acetato de etilo (4 vezes) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico IN, água e salmoura, e depois secas (sulfato de magnésio), filtradas e concentradas a fim de proporcionarem um óleo laranja claro. Uma destilação em Kugelrohr (0,05 torr, 80-90°C) proporcionou o carbamato em epígrafe (30,69 g, 94%) sob a forma de um óleo incolor. ^H-RMN (CDC13) δ 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,97-4,05 (m, 2H), 2,80 (br t, 2H, J » 11,6 Hz) , 2,40 (tt, 1H, J = 11,0 Hz, J = 3,9 Hz), 1,81-1,86 (m, 2H) , 1,52-1,66 (m, 2H), 1,43 (S, 9H) , 1,23 (t, 3H, J = 7,2 HZ). 48
b) Éster 1-(1.l-dimetiletllicol de ácido 4-hidroxime-til-l-piperidinocarboxílico
Hidreto de alumínio e lítio (4,3 g, 0,114 mol) foi adicionado a uma solução fria (0eC) do carbamato formado na etapa a) (26,57 g, 0,103 mol) em tetra-hidrofurano (THF) (1 1). Apôs 30 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura de reacção foi deixada sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se cuidadosamente deca-hidrato de sulfato de sódio até cessar a libertação de gás. Após agitação durante 1 hora, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado. A recristalização (éter etílico/he-xanos) proporcionou o álcool em epígrafe (20,67 g, 93%) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (CDClg) $ 4,04-4,26 (m, 2H) , 3,49 (d, 2H, J « 6,4 Hz), 2,70 (br t, 2H, J = 12,0 Hz), 1,6-1,73 (m, 3H) , 1,47 (s, 9H) , 1,15 (ddd, 2H, J = 23,2 Hz, J = 12,0 Hz, J » 4,3 Hz). 49
c) Éster,.1.-(1.1-dimetiletílico) de ácido 4-iodometil- -l-piperidinocarboxilico
Trifenilfosfina (31,0 g, 0,119 mol) foi adicionada a uma mistura de iodo (29,0 g, 0,114 mol) em benzeno (1 1). Após 5 minutos, adicionou-se piridina (18,5 ml, 0,228 mol) seguida pelo álcool formado na etapa b) (20,5 g, 0,095 mol). A mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo durante 1,5 horas. A mistura de reacção arrefecida foi filtrada, e o filtrado foi lavado com solução saturada de tiossulfato de sõdio (Na2S2C>3) e salmoura, e seco (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (io% até 20% acetato de etilo/hexanos) proporcionou o iodeto em epígrafe (28,5 g, 92%) sob a forma de um óleo límpido. Após arrefecimento, obteve-se um sólido branco. P.f.: 58-59°C. 1H-RMN (CDC13) í 4,09 (br d, 2H, J = 13,1 Hz), 3,08 (d, 2H, J = 6,5 HZ), 2,66 (br t, 2H, J - 13,1 Hz) , 1,80 (br d, 2H, J = 12,9 HZ), 1,52-1,64 (m, 1H) , 1,43 (s, 9H) , 1,11 (ddd, 2H, J = 24,7 Hz, J = 12,7 HZ, J = 4,3 Hz) . 50
d) éster l-fl.l-dimetiletllico) de ácido 4-Γ2-Γ1.2--benzisoxazol-3-inetin-l~PÍperidinocarboxllico
Uma mistura de 3-metil-l,2-benzisoxazole (0,410 g, 3,08 mmol) e do iodeto formado na etapa c) (1,05 g, 3,23 mmol) em THF seco (3,2 ml) foi arrefecida para ~78ÔC. Di-isopropilameto de lítio (LDA) 1M (3,1 ml, 3,1 mmol) preparada de fresco foi adicionada gota a gota e a solução amarela-laranja resultante foi agitada durante 25 minutos a -78°C. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e depois secas (MgSO^), filtradas e concentradas. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (10% até 20% acetato de etilo/hexanos) proporcionou o composto em epígrafe (0,430 g, 42%) sob a forma de um óleo incolor. (CDC13) δ 7,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,49-7,55 (m, 2H) , 7,25-7,31 (m, 1H) , 4,09 (m, 2H) , 3,00 (t, 2H, J = 7,8 HZ), 2,66 (br t, 2H, J - 13,0 Hz) , 1,71-1,84 (m, 4H) , 1,47-1,53 (m, 1H) , 1,43 (s, 9H) , 1,14 (ddd, 2H, J « 24,5 Hz, J = 12,1 Hz, J « 4,1 Hz). 51
e) Maleato de 3-Γ2-Γ l-ffenilmetil.l-^'‘p^per^d^n^1^e‘'· til1-1,2-benzisoxazole Ácido trifluoroacético (TFA) (7 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução fria (0°C) da piperidina formada na etapa d) (0,50 g, 1,51 minol) em cloreto de metileno (7 ml). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Os materiais voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o excesso de TFA foi removido mediante concentração a partir de tolueno por duas vezes. 0 produto em bruto foi dissolvido de novo em cloreto de metileno (10 ml) e depois adicionaram-se trietilamina (0,42 ml, 3,01 mmol) e brometo de benzilo (0,18 ml, 1,51 mmol). A mistura resultante foi agiada de um dia para o outro (15 horas) à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água e salmoura e seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação por meio de croraatografia "flash” sobre gel de sílica (50% acetato de eti-lo/hexanos) proporcionou o composto em epígrafe (base livre) (0,350 g, 73%) sob a forma de um óleo incolor. O sal maleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maleico (0,108 g, 0,930 mmol) em éter etílico (20 ml) a uma solução da base livre (0,297 g, 0,926 mmol) em éter etílico (20 ml) . O sólido branco que se formou foi recolhido e enxaguado com áter etílico. Rendimento: 0,35 g, 87%. \ 52 Ρ.f.: 146,4-147,6°C. ΕΜΙΕ (sem progenitor) 319,1, 303,1, 185,2, 172,1, 91,1, 1H-RMN (CDC13) 6 7,60 (d, J = 8, 1H) , 7,51-7,52 (Jtl, 2H) , 7,37-7,49 (m, 5H) , 7,25-7,32 (m, 1H) , 6,30 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 3,45-3,51 (m, 2H) , 2,98 (t, J=7,4, 2H) , 2,60-2,70 (τα, 2H) , 1,84-1,95 (m, 4H) , 1,60-1,82 (m, 3H) . 13C-RMN S 169,5, 163,0, 157,7, 135,8, 131,1, 130,1, 130,0, 129,3, 128,5, 123,5, 121,3, 121,1, 110,0, 60,6, 52,1, 32,8, 28,8, 22,1. IV (KBr) 2944, 2927, 2921, 2499-2518 (amplo), 2329-2388 (amplo), 1583, 1517, 1473, 1458, 1445, 1438, 1383, 1360, 782 _ ~1 cm
Cale. para c2iH24N20‘C4H4°4: C, 68,79; H, 6,47; N, 6,42. Encontrado: c, 68,80; H, 6,35; N, 6,27. 53
EXEMPLO 2
Maleato de 5-metil-3-f2-ri-(fenilmetil) -4-piperidinin-etill-1.2-benzisoxazole
a) Éster 1-f 1. l-dimetiletílicol de ácido 4-Γ2- Γ5-me~ til-l. 2-benzlsoxazol-3-il 1 etil 1 -l-piperidinocarboxílico 0 procedimento descrito no Exemplo id) foi seguido sendo usados 3,5-dimetil-l,2-benzisoxazole (0,500 g, 3,40 mmol), éster 1-(1,1-dimetiletílico) de ácido 4-iodometil-l-piperidino-carboxílico (1,20 g, 3,74 mmol) e di-isopropilameto de lltio (LDA) (3,74 ml, 3,74 mmol) em THE seco (5 ml). Após purificação, o composto em epígrafe (0,910 g, 78%) foi obtido sob a forma de um óleo límpido. \ 54 \
1Η-ΗΜΝ (CDC13) 6 7,28-7,40 (m, 3Η) , 4,04-4,11 (χη, 2Η) , 2,94 (t, 2Η, J = 7,8 Ηζ) , 2,64 (br t, 2Η, J = 12,3 Hz), 2,43 (s, 3H) , 1,70-1,99 (m, 4H) , 1,42 (s, 9H) , 1,41-1,55 (χη, 1H) , 1,13 (ddd, 2H, J = 24,4 Hz, J, 12,0 Hz, J = 4,1 Hz). b) Maleato de 5-metil-3-r2-n-(fenilmetil^ -4-pineri-dininetin-l,2-benzisoxazole O procedimento descrito no Exemplo ie) foi seguido sendo usados a piperidina formada na etapa a) (0,910 g, 2,64 romol) e TFA (13 ml) em cloreto de metileno (CH2C12) (13 ml) e trietilamina (3,7 ml, 26,4 mmol) e brometo de benzilo (0,32 ml, 2,69 mmol) em cloreto de metileno (CH2C12) (20 ml). Após purificação, o composto em epígrafe (base livre) (0,56 g, 63%) foi obtido sob a forma de um óleo límpido. 0 sal maleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maleico (0,20 g, 1,72 mmol) em éter etílico (Et20) (10 ml) a uma solução da base livre (0,56 g, 1,67 mmol) em Et2o (40 ml), o sólido branco que se formou foi recolhido e enxaguado com EtgO. Rendimento: 0,70 g, 93%. \ 55
P.f.: 149-151°C. H-RMN (CDC1 ) 5 7,27 -7,43 (m, 8H),: 6,32 (s, 2H) (S/ 2H) , 3,51 (br d, J = 11,6, 2H) , 2,96 (t, J * 7,3, 2H) (br t, J co o H If 2H), 2, 45 (S, 3H) , 1,60-1,97 (m, 7H). 13C-KMN S 169,4, 161,6, 157,3, 135,7, 133,2, 131,6, 131,0, 130,1, 129,3, 128,4, 121,4, 120,2, 60,6, 52,0, 32,8, 32,7, 28,7, 22,0, 21,1. IV (KBr) 2934, 2848, 2499, 2362, 1701, 1617, 1572, 1487, 1454, 1357 cm”1. EMIE (sem progenitor) 333,1, 317,2, 185,1, 172,1, 91,1 (base).
Cale. para C22H26N20*C4H4°4: C' 69,32; H, 6,71; N, 6,22. Encontrado: C, 69,18; H, 6,48; N, 6,08. EXEMPLO 3
Maleato de 5,6-dimetil-3-82-ri--ffenilmetiH-4~PÍPeridi-nil1etil1-1.2-benzisoxazole
C02H
COgH 56 a) Éster 1-(1.l-dimetiletllicol de ácido 4-Γ2-Γ5.6--dintetil-l 2-benzisoxazol-3-inetin -l-pioeridinocarboxllico O procedimento descrito no Exemplo ld) foi seguido sendo usados 3,5,6-trimetil-l,2-benzisoxazole (0,600 g, 3,73 mmol), éster l-(l,1-dimetiletílico) de ácido 4-iodometil-l-pipe-ridinocarboxílico (1,30 g, 4,10 mmol), e LDA 1M (4,10 ml, 4,10 mmol) em THE seco (10 ml). Após purificação, o composto em epígrafe (1,04 g, 78%) foi obtido sob a forma de um óleo límpido. ‘•H-RMN (CDC13) 8 7,32 (S, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 4,04-4,10 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 7,8 Hz) , 2,64 (br t, 2H, J « 11,9 ΗZ) , 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,70-1,80 (m, 4H), 1,43 (S, 9H) , 1,43-1,51 (m, 1H) , 1,13 (ddd, 2H, J - 24,3 Hz, J = 12,3 Hz, J = 4,2 Hz). 57
b) Maleato de 5.6-dimetil-3-r2-r1-(fenilmetil)-4-pir peridinilletill~1,2-benzisoxazole 0 procedimento descrito no Exemplo le) foi seguido sendo usados a piperidina formada na etapa a) (1,04 g, 2,90 mmol) e TFA (16 ml) em CH2C12 (16 ml) e trietilamina (4,2 ml, 29,0 mmol) e brometo de benzilo (0,36 ml, 3,03 mmol) em CH2C12 (20 ml). Após purificação, o composto em epígrafe (base livre) (0,53 g, 52%) foi obtido sob a forma de um óleo límpido. 0 sal maleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maleico (0,18 g, 1,55 mmol) em Et20 (10 ml) a uma solução da base livre (0,53 g, 1,52 mmol) em Et20 (25 ml). O sólido branco que se formou foi recolhido e enxaguado com EtgO. Rendimento: 0,65 g, 92%. P.f.: 182-183,5°C. H-RMN (CDC13) í 7,30- -7,41 (m, 7H), 6,32 (s, 2H), 4,17 (S, 2H) , 3,51 (br d, J = 11,8, 2H) , 2,95 (t, J = 7,2, 2H), 2,65 (br t, J = 11,7, 2H), 2, 38 (S, 3H) , 2,34 (S, 3H), 1,59-1,96 (m, 7H) . 13C-RMN 6 169,4, 162,3, 157,1, 140,2, 135,7, 132,6, 131,1, 130,1, 129,3, 128,3, 120,3, 119,2, 110,0, 60,6, 52,0, 32,7, 28,7, 22,0, 20,9, 19,9. EMIE 347,2, 331,1, 185,1, 172,1, 91,1 (base) IV (KBr) 2949, 2914, 2512, 2420, 1580, 1476, 1456, 1449, 1358 cm'1.
Cale. para c23H2gN20· 1/4H20: C, 69,14; H, 6,93; N, 5,97. Encontrado: C, 69,27; H, 6,83; N, 5,91. EXEMPLO 4
Maleato ,_de 5-metoxi-3~í2-ri-<fenilmetilW-DÍperidi-ninetin-1.2-benzisoxazole
a) éster l-fl.l-dimetiletílicol de ácido 4-Γ2-Γ5-ιηβ-toxi-1,2-benzisoxa201-3~il1 etill -l-pioeridinocarboxilico 0 procedimento descrito no Exemplo ld) foi seguido sendo usados 5-metoxi-3-metil-l,2-benzisoxazolé (0,32 g, 1,96 mmol), éster 1-(1,1-dimetiletilico) de ácido 4-iodometil-l-pipe-ridinocarboxílico (0,70 g, 2,15 mmol) e LDA 1M. (2,0 ml, 2,0 mmol) em THF seco (2 ml). Após purificação o composto em epígrafe (0,62 g/:1 87%) foi obtido sob a forma de um óleo·, límpido. 60
1H-KMN (CDC13) ί 7,46 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, J = 2,5 HZ), 6,96 (d, 1H, J - 2,4 Hz) , 4,09-4,16 («1, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 2,99 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,69 (br t, 2H, J = 12,3 Hz), 1,74-1,85 (m, 4H) , 1,46-1,64 (TO, 1H) , 1,46 (S, 9H) , 1,17 (ddd, 2H, J = 22,3 Hz, J = 12,2 Hz, J * 4,2 Hz) . b) Maleato de 5-metoxi-3-r2-n- (fenilmetill -4-pipe-ridinil1etill-1,2-benz isoxazole 0 procediroento descrito no Exemplo le) foi seguido sendo usados a piperidina formada na etapa a) (0,58 g, 1,61 totooI) e TFA (7 ml) em CH2cl2 (7 ml) e trietilamina (0,50 ml, 3,6 ramol) e brometo de benzilo (0,195 ml, 1,64 mmol) em CH2C12 (10 ml) · Após purificação, o composto em epígrafe, base livre (0,27 g, 48%) foi obtido sob a forma de um óleo límpido. o sal maleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maleico (0,080 g, 0,69 mmol) em Et20 (10 ml) a uma solução da base livre (0,24 g, 0,68 mmol) em Et02 (20 ml). O sólido branco que se formou foi recolhido e enxaguado com EtgO. Rendimento: 0,29 g, 91%. 61 \ P.f. : 143,5- 145°C. 1H-RMN (cdci3 ) δ 7,35-7,42 (Itl, 6H) , 7,13 (dd, J1 9/1/ J2 “ 2,5, r 1H), 6 ,92 (d, J = 2,4, 1H) , 6,30 (s, 2H), , 4,17 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3, 46-3,51 (xn, 2H), 2,94 (t, J = 7,3, 2H) , 2,60* -2,80 (m, 2H), 1,60-1, 96 (m, 7H) . 13C-RMN ί 169,4, 158,4, 157,6, 156,3, 135,8, 131,0, 130.0, 129,2, 128,4, 121,5, 120,3, 110,6, 101,1, 60,5, 56,0, 52.0, 32,7, 32,5, 28,7, 22,0. IV (KBr) 2942, 2927, 2916, 2518, 2366, 1616, 1572, 1544, 1521, 1480, 1454, 1443, 1384, 1357, 1220 cm-1. ΕΜΪΕ 349,2, 333,2, 318,1, 259,1, 185,1, 172,1, 91,1 (base) 6,00
Cale. para C22H2 6N2°2 ^4^4^1 <3' 66'94' 6,48; Encontrado: C, 67,21; H, 6,52; N, 5,94. N, 62
EXEMPLO S 5jmetoxi-3-r2~n*‘ (feniimetil) -4-piperidinil’) etill-l, 2--benzisoxazole
a) Éster l-fl.l-dimetiletílico') de ácido 4~Γ2-Γ6~ιηβ'> toxi-1.2~benzisoxazol-3~inetin-l-piperidinocarboxflico O procedimento descrito no Exemplo ld) foi seguido sendo usados 6-metoxi-3-metil-l,2-benzisoxazole (0,32 g, 1,96 mmol), éster 1- (1,1-dimetiletílico) de ácido 4-iodometil-l-pipe-ridinocarboxílico (0,70 g, 2,15 mmol) e LDA 1M {2,0 ml, 2,0 mmol) em THF seco (3 ml), Apôs purificação o composto em epígrafe (0,57 g, 80%) foi obtido sob a forma de um óleo límpido. 63
P.f.: 95-96°C. ΧΗ-ΚΜΝ (CDC13) 5 7,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,6Hz, J » 2,1 Hz), 4,08-4,11 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 2,97 (t, 2H, J = 7,8 Hz) , 2,68 (br t, 2H, J = 12,7 Hz), 1,72-1,84 (m, 4H) , 1,46-1,60 (m, 1H) , 1,46 (s, 9H) , 1,16 (ddd, 2H, J = 24,6 Hz, J = 12,3 Hz, J = 4,3 Hz). b) 6-Metoxi-3-r2-n-(’fenilmetil) -4-ρίρβΓίά1ηχ1ΐ6ίί1·|--1.2-benzisoxazole O procedimento descrito no Exemplo le) foi seguido sendo usados a piperidina formada na etapa a) (0,49 g, 1,36 mmol) e TFA (7 ml) em CH2C12 (7 ml) e trietilamina (0,85 ml, 6,1 mmol) e brometo de benzilo (0,165 ml, 1,39 mmol) em CH2Cl2 (8 ml). Apôs purificação, o composto em epígrafe (0,265 g, 55%) foi obtido sob a forma de um solido branco. 64
Ρ. f.: 90,5-91,5°C. 1H-RMN (CDC13! 1 δ 7, 47 (d, J = 8 ,7, 1H), 7,21-7,33 (m, 5H), 6,98 (d, J = 1,8, 1H) , 6,90 (dd, J1 = 8,7, J2 - 2,0, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (s, 2H) , 2,88-2,98 (m, 4H), 1,96 (br t, J = 10.6, 2H) , 1,74-1,83 (Kl, 4H) , 1,27-1,34 (m, 3H).. 128,1, 34,3, 13C-RMN S 164,8, 162,0, 158,3, 138,4, 129,2, 126,9, 121,4, 115,0, 113,8, 92,6, 63,4, 55,7, 53,7, 35,3, 32.6, 22,6. IV (KBr) 2924, 2913, 2797, 2758, 1625, 1608, 1276, 1196, 1154, 734 chT1. EMIE 349,2, 333,6, 259,1, 185,1, 172,1, 91,0 (base).
Cale. para C22H26N202: C, 75,48; H, 7,48; N, 7,99. Encontrado: C, 75,52; H, 7,63; N, 7,94. EXEMPLO 6
Fumarato de 7-Kietoxi-3-r2-ri-(fenilmetil)-4~piperi.di-nilletill-1.2-benzisoxazole
65
a) Éster 1-(1.1-diroetiletílico) de ácido _ 4-f2-r7-me-toxi-l .2-benzisoxazol-3-inetin-l-PÍperidinocarboxílico 0 procedimento descrito no Exemplo id) foi seguido sendo usados 7-metoxi-3-metil-l, 2-benzisoxazole (0,30 g, 1,84 mmol), éster l-(l,l-dimetiletilico) de ácido 4-iodometil-l-pipe-ridinocarboxílico (0,60 g, 1,85 mmol), e LDA 1M (1,9 ml, 1,9 mmol) em THF seco (2 ml). Após purificação, o composto em epígrafe (0,41 g, 62%) foi obtido sob a forma de um óleo amarelo pálido. ^H-RMN (CDC13) S 7,12-7,19 (m, 2H) , 6,91 (dd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 2,2 Hz), 3,98-4,07 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 2,95 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,62 (br t, 2H, J = 12,2 Hz), 1,67-1,78 (m, 4H) , 1,40-1,48 (m, 1H), 1,40 (s, 9H) , 1,10 (ddd, 2H, J = 24,5 Hz, J = 12.5 Hz, J = 4,3 Hz). 66
b) Fumarato de 7-metoxi-3-r2-ri-(fenilmetil>-4-PÍue-ridinilletill-i,2-benzisoxazole 0 procedimento descrito no Exemplo le) foi seguido sendo usados a piperidina formada na etapa a) (0,40 g, 1,11 mmol)e TFA (6 ml) em CH2C12 (6 ml), e trietilamina (0,34 ml, 2,44 mmol) e brometo de benzilo (0,14 ml, 1,18 mmol) em CH2C12 (10 ml) . Apôs purificação, o composto em epígrafe (base livre) (0,080 g, 21%) foi obtido sob a forma de um óleo límpido. 0 sal fumarato foi preparado adicionando uma solução de ácido fumárico (0,025 g, 0,213 mmol) em etanol (EtOH) (2 ml) a uma solução da base livre (0,071 g, 0,203 mmol) em Et20 (10 ml). Após concentração para 4-5 ml, precipitou um sólido branco/rosa. Este sólido foi recolhido e enxaguado com Et20. Rendimento: 0,065 g, 69%. 67
P.f.: 138-139°C. ‘•H-RMN (CDC13) S 7,27-7,41 (m, 7H) ,. 7,19 (d, J = 7,7, 1H), 6,59 (S, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,65 (s, 2H) , 2,90-3,01 (m, 4H) , 2,18 (br t, J = 10,8, 2H), 1,67-1,77 (m, 4H) , 1,26-1,32 (m, 3H) . 13C-RMN S 166,6, 158,8, 152,4, 144,0, 136,5, 134,4, 129,4, 128,3, 127,5, 124,9, 122,9, 113,2, 111,4, 61,5, 56,2, 52,6, 34,3, 33,4, 30,7, 22,0. EMAR Calculado (base livre) 350,1992. Encontrado: 350,1984. IV (KBr) 1705, 1531, 1266, 756, 642 cm”1.
Cale. para C22H26N2°2*C4H4°4: C' 66·'94' H' 6'48'* N' 6,00. Encontrado: C, 66,76; H, 6,31; N, 5,61. EXEMPLO 7
Hemifumarato de 6-acetamido-3-r2-fl-7fenilmetil)-4-ni-peridinilletin-l. 2-benzisoxazole
68
a) Éster l-l1.l-dimetiletllico^ de ácido 4-Γ2-Γ6-ace-tamido-l. 2-benzisoxazol-3-inetin-PÍperidinocarboxílico LDA 1M preparado de fresco (11,0 ml, 11,0 mmol) foi adicionado gota a gota e rapidamente a uma solução fria (-78°C) de 6-N-acetil-3~metilbenzisoxazole (1,0 g, 5,26 mol) em THF (50 ml). Imediatamente após a conclusão da adição, uma solução de éster l-(l,1-dimetiletílico) de ácido 4-iodometil-l-piperidino-carboxílico (1,71 g, 5,26 ramol) em THF (8 ml) foi adicionada de uma vez só. A solução amarela-laranja resultante foi agitada durante 30 minutos a -78°C. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amónio (NH4C1) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (EtOAc) (3 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgS04), filtradas e concentradas. A purificação por meio de cromatografia "flash” sobre gel de sílica (20% até 50% EtOAc/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe (1,56 g, 76%) sob a forma de um sólido branco, P.f.: 142-143°C. ΧΗ-ΚΜΝ (CDC13) δ 8,76 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,32 (dd, 1H, J * 8,6 Hz, J = 1,5 Hz), 4,06 (br
d, 2H, J - 11,5 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 7,8 Hz) , 2,66 (br t, 2H, J = 11,8 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,69-1,80 (m, 4H) , 1,41-1,47 (m, 1H) , 1,44 (s, 9H) , 1,12 (ddd, 2H, J = 23,8 Hz, J = 12,0 Hz, J - 3,9
Hz) . b) Fumarato de 6-acetamido-3-r2-ri-(fenilmetil)-4-pi-peridinil1etill-1.2-benzisoxazole Ácido trifluoroacético (TFA) (4 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução fria (0°C) da piperidina formada numa etapa a) (0,40 g, 1,03 mmol) em CH2C12 (8 ml). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Os materiais voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o excesso de TFA foi removido mediante concentração a partir de tolueno por duas vezes. 0 produto em bruto foi dissolvido de novo em CH2C12 (10 ml) e adicionaram-se trietilamina (1,44 ml, 10,3 mmol) e brometo de benzilo (0,184 ml, 1,55 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água e salmoura e seca (MgSC>4), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2ci2 até io% MeOH/CH2cl2) proporcionou o composto em epígrafe (base livre) (0,270 g, 69%) sob a forma de um sólido branco. O sal fumarato foi preparado adicionando uma solução de ácido furaãrico (0,091 g, 0,788 mol) em etanol (EtOH) (5ml) a uma solução da base livre (0,270 g, 0,716 mmol) em CH2C12 (20 ml). Apôs concentração, o sólido obtido foi recristalizado a partir de EtOH a fim de proporcionar agulhas brancas, rendimento: 0,17 g, 48%. 70 -
P.f.: 225-226°C. 1H-PMN (DMSO-dg) S 10,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8,5), 7,25-7,36 (m, 6H) , 6,59 (s, 2H), 3,54 (S, 2H) , 2,83-2,96 (m, 4H), 2,10 8s, 3H) , 2,01 (br t, 2H, J= 11,1), 1,69-1,73 (m, 4H) , 1,20-1,28 (m, 3H).
Cale. para C23H27N302· 1/2C4H404 »1/4^0: C, 68,24; . H, 6,76; N, 9,55. Encontrado: C, 68,35; H, 6,63; N, 9,35. EXEMPLO 8
Maleato de 6-amino-3-r2-ri-(fenilmetiH-4-pioerldinln-etilt-1.2-benzisoxazole
Uma mistura de 6-acetamido-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-pipe-ridinil]etil]-l,2-benzisoxazole (0,30 g, 0,79 mmol) em HC1 IN (10 ml) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 30 minutos, A mistura de reacção arrefecida foi tornada básica com NaOH a 10% e extraída com EtOAc (2 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas (MgS04), filtradas e concentradas a fim de proporcionarem o composto em epígrafe (base livre) (0,259 g, 98%) sob a forma de um óleo. 71
O sal monomaleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maleico (0,099 g, 0,85 mmol) em EtOH (5 ml) a uma solução da base livre (0,26 g, 0,77 mmol) em CH2C12 (3 ml). Após concentração, o resíduo foi triturado com Et20 a fim de proporcionar um pó branco. Rendimento: 0,29 g, 64%. P.f.í 173,0-173,5°C. ‘•H-RMN (DMSO~d6) í 7,41-7,47 (m, 6H) , 6,58-6,63 (m, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 5,87 (br s, 2H) , 4,26 (s, 2H) , 3,29-3,38 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 4H), 1,90 (br d, J == 12,5, 2H) , 1,25-1,80 (m, 5H) . 13C-RMN (DMSO-dg) 167,4, 164,8, 157,4, 151,9, 136,0, 131,2, 130,1, 129,5, 128,9, 121,9, 112,8, 110,7, 90,9, 59,3, 51,5, 32,6, 32,6, 28,6, 21,6. EMIE (sem progenitor) 289, 268, 218, 190 (base). IV (KBr) 3483, 3384, 2929, 2526, 1633, 1619, 1582, 1515, 1474, 1549, 1438, 1389, 1379, 1359, 877, 702 cm”1.
Cale. para c2iH25N20’C4H404: C' 66'50' H' 6»47/ N, 9,31. Encontrado: C, 66,49; H, 6,43; N, 9,22. 72
EXEMPLO 9
Maleato de 6-benzamida-3-f2~ri-ffenilmetil)-4~PÍperidi-rn netin-1.2-benzisoxazole
Cloreto de benzoílo (0,56 ml, 4,82 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-amino-3-[2-[l-(fenilmetil) -4-piperidinil]-etil]-l,2-benzisoxazole (0,70 g, 4,72 mmol), trietilamina (1,35 ml, 9,69 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,07 g, 0,57 mmol) em CH^Cl- (30 ml). A mistura resultante foi agitada de um dia para A « o outro à temperatura ambiente. Esta mistura heterogéneo foi concentrada, e o sólido obtido foi recolhido e lavado com água e éter e seco ao ar a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,02 g, 86%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. Uma pequena amostra foi purificada por meio de recristalização a partir de EtOH a fira de proporcionar flocos brancos puros. P.f.: 213-214°C.
Si-RMN (DMSO-dg) δ 10,6 (S, 1H) , 8,30 (s, 1H9, 7,98 (d, 2H, J = 6,9 HZ), 7,80 (d, 1H, J «= 8,6 Hz) , 7,68 (d, 1H, J « 8,8
Hz), 7,52-7,63 (m, 3H) , 2,53 (s, 3H) .
I
b) Éster 1-f1.1-dimetiletílico) de ácido 4-Γ2-Γ6-benzam ida-1 . 2~benzisoxazol-3-ilIetill-l-piperidinocarboxllico O procedimento descrito no Exemplo 7a) foi seguido sendo usados a benzamida formada na etapa a) (1,0 g, 3,96 mrool), LDA 1M (7,95 ml, 7,95 mmol), e éster 1-(1,l-dimetiletllico) de ácido 4-iodometil-l-piperidinocarboxílico (1,30 g, 4,00 mmol) em THF seco (50 ml), com a excepção de que depois da adição dos reagentes, a mistura foi agitada a -78 °C durante 1,5 horas. .Após purificação por meio de cromatografia (30% até 50% EtOAc/hexa-nos), o composto em epigrafe (1,54 g, 87%) foi obtido sob a forma de um óleo amarelo pálido. Uma pequena amostra foi purificada por meio de recristalização (CH2C12/Et20) a fim de proporcionar um sólido branco. P.f.ϊ 177-178,5°C. ^H-RMN (CDC13) S 8,61 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,86 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,39-7,53 (m, 5H) , 4,03* (br d, 2H, J * 12,7 Hz) , 2,92 (t, 2H, J - 8,0 Hz), 2,50-2,73 (m, 2H) , 1,60-1,80 (m, 4H) , 1,40-1,45 (m, 1H), 1,41 (S, 9H), 1,13 (ddd, 2H, J = 24,0 Hz, J « 12,2 HZ, J = 3,8 HZ) . 74
c) Maleato de 6-ben2amida-3-r2-fl-<,fenilmetilL~4-pi-peridinilletin-l.2-ben2Ísoxazole Ácido trifluoroacêtico (TFA) (8,4 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução fria (0°C) da piperidina formada na etapa b) (0,70 g, 1,56 mmol) em CH2C12 (10 ml) . A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Os materiais voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o excesso de TFA foi removido por meio de concentração a partir de tolueno, por duas vezes. 0 produto em bruto foi dissolvido em THF (10 ml) e adicionou-se trietilamina (2,1 ml, 15,1 mmol) seguida por brometo de benzilo (0,21 ml, 1,77 mmol). A mistura resultante foi diluída com acetato de etilo e agitada de vim dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi depois lavada com água e salmoura e seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (30% EtOAc/CH2Cl2 até 100% EtOAc) proporcionou o composto em epígrafe (base livre) (0,280 g, 41%) sob a forma de um sólido amarelo pálido. O sal maleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maleico (0,081 g, 0,702 mmol) em EtOH (5 ml) a uma solução da base livre (0,280 g, 0,638 mmol) em CH2C12 (20 ml). Apôs a concentração, o sólido obtido foi recristalizado a partir de EtOH/CH2Cl2 a fim de proporcionar um sólido branco. Rendimento: 0,208 g, 59%. 75
P.f.: 181,5-183,0°C. 1H -RMN (DMSO-dg) $ 10 ,65 (s, 1H) , 8,31 (S, 1H) (d, J = 7,2, 2H) , 7,85 (d, J = 8 / 6, 1H) / 7, 48-7,71 (xa, 9H) (s, 2H) , 4,25 (br s, 2H), 3 ,20-3 ,60 (m, 4H) , 2,89-3,02 (t, j = 7,5 e m, 4H), 1,40-1,97 (m, 7H) . 13 C-RMN (DMSO-dg) S 167,2, , 166,2, 163,0, 158, r 1 / 135, r9, 134,6 , 132 ,0, 131,2 , 129 ,5, 128 ,9, 128,5, 127, r 8 , 117, r 01, 116, 8, 99 ,9, 59,5, 51,7, 32, r8, 32,5 , 28,8, 21,7. 7,98 r 6,03 a2,99, 141,5, 121,9, EMIE 439,2, 422,2 (100), 383, 348, 293, 185. IV (KBr) 2934, 2919, 1657, 1610, 1579, 1536, 1491, 1462, 1453, 1352 cm”1. Cale. para C, 7,56. Encontrado: C, 68,81; H, 5,90; N, 1499, 69,17; 7,49. H, 5,99;
N EXEMPLO 10
Fumarato de 6-Benzenossulfonamida-3-f2-ri-ffenilmetil)--4-pineridinilletil1-1.2-benzisoxazole
Cloreto de benzenossulfonilo (0,528 ml, 4,14 mmol) foi adicionado a uma solução fria (0°C) de 6-amino~3-|;2-[l-(fenilme-til)-4-piperidinil]etil]-l,2-benzisoxazole (0,613 g, 4,14 mmol) e piridina (0,670 ml, 8,28 mmol) em CH2C12 (30 ml). Após 1,3 horas, adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (NaHC03) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro ã temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca (MgSC>4), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (5% EtOAc/CH2CL2) proporcionou o composto em epígrafe (0,867 g, 83%) sob a forma de um sólido branco. P.f.: 183-184°C. 1H-RMN (CDC13) í 10,9 (br s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 6,7
Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 1,5 HZ), 7,11 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J * 1,7 Hz), 2,52 (s, 3H). 77
b) Éster 1-fl.l-dimetiletílico^ de ácido 4-f2-re-ben-2enossulfonamida-l. 2-benzisoxazol-3--in etill -l-piperidinocarboxí-lico O procedimento descrito no Exemplo 7a) foi seguido sendo usados a benzenossulfonamida formada na etapa a) (0/60 g, 2,08 mmol), LDA 1M (4,58 ml, 4,58 mmol) e éster 1-(1,1-dimetile-tílico) de ácido 4-iodometil-l-piperidinocarboxllico (0,813 g, 2,50 mmol) em THF seco (70 ml), com a excepção de que apôs a adição dos reagentes a mistura foi agitada a -78 °c durante 10-15 minutos. Apôs a purificação por meio de cromatografia (20% atá 40% EtOAc/hexanos), o composto em epígrafe (0,997 g, 99%) foi obtido sob a forma de uma espuma branca. P.f.: 66-67*0. Sí-RMN (CDC13) δ 7,85 (dd, 2H, J = 8,3 Hz, J - 6,1 Hz), 7,35-7,57 (m, 6H) , 7,02 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 1,6 Hz) , 4,11 (br d, 2H, J - 13,2 Hz), 2,94 (t, 2H, J * 7,4 Hz) , 2,68 (br t, 2H, J = 12,8 Hz), 1,71-1,77 (m, 4H), 1,46 (s, 9H) , 1,46-1,55 (m, 1H), 1,15 (ddd, 2H, J = 23,6 Hz, J = 11,7 Hz, J = 3,9 Hz) . 78 c) Fumarato de 6-benzenossulfonamida-3-r2-ri-(fenil-roetil) -4-PÍperidinil1etil1~1.2-benzisoxa2Qle
Trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (1,30 rol, 6,76 rorool) foi adicionado gota a gota a uma solução fria (0°c da piperidina formada na etapa b) (0,819 g, 1,69 mrool) e 2,6-lutidi-na (0,590 ml, 5,07 mrool) em CH2C12 (17 ml). Apôs 1,5 horas, adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (NaHC03) e a mistura resultante foi agitada à 'temperatura ambiente durante 15 minutos. O precipitado branco que se formou foi recolhido por meio de filtração e dissolvido de novo em água ao valor de pH 2. Esta fase aquosa acídica foi extraída com CH2C12 (2 vezes) e EtOAc (l vez). Todas as fases orgânicas foram combinadas, secas (MgS04), filtradas e concentradas. O sólido branco em bruto que se obteve foi suspenso em THF (30 ml) e DMF (50 ml) e adiciona-ram-se trietilamina (0,40 ml, 2,68 mmol) e brometo de benzilo (0,22 ml, 1,86 mmol). A mistura heterogénea resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas (com o tempo obteve-se uma mistura mais homogénea). A mistura foi concentrada, e adicionou-se CHjClg ao resíduo. A fase orgânica foi lavada com ãgua e salmoura e seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2C12 até 5% MeOH/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe (base livre) (0,334 g, 49%) sob a forma de uma espuma branca. 0 sal fumarato foi preparado adicionando uma solução de ãcido fumárico (0,040 g, 0,345 mmol) em EtOH (3 ml) a uma solução da base livre (0,150 g, 0,315 mmol) em CH2C12 (6 ml). Após concentração o resíduo foi triturado com Et2o a fim de proporcionar um sólido branco. Rendimento: 0,151 g, 81%. 79
1H-RMN (DMSO-dg) δ 7,82 (d, 2H, J = 7,0), 7,70 (d, 1H,
EXEMPLO 11 6-(4-Morfolinil) -3-Γ2-Γ1-(fenilmetin -4-nioeridinin ~ etin-1.2-benzisoxazole
a) 3-Metil-6-f4-morfolinil> -1.2-benzisoxazole
Uma mistura de 6-amino-3-[2-[1—(fenilmetil)-4-piperi- dinil]etil]-l,2-benzisoxazole (0,230 g, 1,55 mmol), éter β,β'-di-bromodietilico (0,397 g, 1,71 mmol) e di-isopropiletilamina (base de Hunig, 0,648 ml, 3,72 mmol) em tolueno (2,5 ml) foi aquecida a 120°c durante 15 horas. A mistura de reacção arrefecida foi diluida com EtOAc e lavada com água e salmoura e seca (MgSO^), filtrada e concentrada. Duas reacções adicionais separadas usando 6-amino-3- (2- (1- (f enilmetil) -4-piperidinil] etil] -1,2-ben-zisoxazole (0,050 g, 0,34 mmol, e 0,150 g, 1,01 mmol) foram levadas a cabo do mesmo modo. O produto em bruto das três reacções foi combinado e purificado por meio de cromatografia "flash” sobre gel de silica (1% MeOH/CH2Cl2) a fim de 80 -
proporcionar o composto em epígrafe (0,499 g, rendimento combinado 79%) sob a forma de um sólido amarelo pálido. Uma pequema amostra foi adicionalmente purificada por meio de recristalização (EtOAc/hexanos) a fim de proporcionar um sólido branco. P.f.; 138,5-139,5°C. 1H-RMN (CDC13) δ 7,46 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Jz), 6,90 (d, 1H, J * 1,9 Hz), 3,88 . (t, 4H, J - 4,9 Hz), 3,27 (t, 4H, J - 4,8 Hz), 2,52 (s, 3H) . 81 b) Ester 1-(1.1-dimetiletílico! de ácido 4-[2-Γ6-(4--morfolinil) -1,2-benzisoxazol-3-inetin-1-pjperidinocarboxilico 0 procedimento descrito no Exemplo 7a) foi seguido usando o derivado morfolino formado na etapa a) (0,369 g, 1,69 mmol), LDA 1M (1,86 ml, 1,86 mmol) e éster l-(l,l-dimetiletílico) de ácido 4-iodometil-l-piperidinocarboxílico (0,605 g, 1,86 mmol) em THF seco (8 ml). Uma outra reacção como o derivado morfolino (0,100 g, 0,46 mmol) atrás referido foi também levada a cabo. O produto em bruto de ambas as reacções foi combinado e apôs purificação por meio de cromatografia (5% até 40% EtOAc/hexanos), o composto em epígrafe (o,477 g, 53%) foi obtido sob a forma de um sólido branco. Uma pequena amostra foi adicionalmente purificada por meio de recristalização (EtOAc/hexanos) a fim de proporcionar um sólido branco. P.f.í 164-165°C. •hl-KMN (CDC13) δ 7,46 (d, 1H, J - 8,6 Hz), 6,92-6,97 (m, 2H), 4,02-4,15 (m, 2H) , 3,89 (t, 4H, J = 4,9 Hz) , 3,27 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,95 (t, 2H, J » 7,8 Hz), 2,7 (br t, 2H, J « 12,1 Hz), 1,74-1,80 (m, 4H) , 1,46-1,56 (m, 1H) , 1,46 (s, 9H) , 1,10-1,22 (m, 2H), c) 6 - (A -Mor f ol ini 1 )-3-Γ 2-f1-f feni lmet i 1) -4 -pjper idi- nilletil-1.2-benzisoxazole Ácido trifluoroacético (TFA) (5 ml) foi adicionado a uma solução fria (0°C) da piperidina formada na etapa b) (0,40 g, 0,96 mmol) e tioanisole (1,13 ml, 9,60 mmol) em CH2C12 (10 ml). A mistura resultante foi agitada a 0°c durante 30 minutos. Os materiais voláteis foram removidos sob pressão reduzida e 82
adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (NaOH) IN ao resíduo. A fase aquosa foi extarída com EtOAc (2 vezes) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secas (MgS04), filtradas e concentradas. O óleo amarelo obtido foi dissolvido de novo em CH2C12 (10 ml) e adicionaram-se trie-tilamina (0,267 ml, 1,92 mmol) e brometo de benzilo (0,148 ml, 1,25 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com agua e salmoura e seca (MgSO^), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2 até 10% MeOH/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe (0,285 g, 73%), sob a forma de um sólido branco. Uma pequena amostra foi adicionalmente purificada por meio de recristalização (EtOH) a fim de proporcionar um sólido branco. P.f.: 129-130°C. 1H-RMN (CDC13) S 7,44 (d, J * 8,7, 1H), 7,23-7,30 (m, 5H), 6,89-6,93 (m, 2H), 3,87 (t, J= 4,8, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,25 (t, J = 4,8, 4H) , 2,85-2,94 (m, 4H) , 1,92 (br t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,72-1,79 (m, 4H), 1,21-1,31 (m, 3H) . 13C~RMN 165, 158, 153, 4, 138,8, 129 ,2, 128,1, 126,9 121,3, 113,3, 94,5, 66,7, 63,5, 22,7. 53,7, 49,1, 35,3, 34,4, 32,1 IV ( KBr) 3020, 2920, 1450, 1250, 1122, 738 cuT1. 1950, 1895, 1815, 1722, 1620 Cale. para c25H3iN302: Encontrado: c, 73,75; H, 7,69; C, 74,04; H, N, 10,36. 7,70; N, 10,36 EXEMPLO 12
Maleato de 5.7~di-hidro-3-r2-fl-(fenilmetil)-4-pjperi-dinill etill -6H-pirrolo Γ 4,5-f 1 -1,2-ben2Ísoxazol-6-ona
a) 5-Acetil--l. 3-di-hidro-6-hidroxi-2H-indol-2-ona
Cloreto de acetilo (4,09 ml, 0,0575 mol) foi adicionado a uma pasta de tricloreto de alumínio (A1C13) (35,36 g, 0,265 mol) em dissulfureto de carbono (CS3) (25° ®lj · Após 2-3 minutos, adicionou-se 6-metoxioxindole (7,22 g, 0,0442 mol). A mistura rsultante foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2,5 horas. (Com o tempo desenvolveu-se uma pasta negra semelhante a alcatrão). O excesso de solvente foi decantado e adicionou--se cuidadosamente água gelada ao resíduo. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. 0 sólido amarelo pálido que se obteve foi recolhido, lavado com água e seco sob alto vácuo a fim de proporcionar o composto em epígrafe (7,32 g, 87%). ^H-RMN (DMS0-d6) 6 13,0 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,30 (S, 1H), 3,40 (s, 2H) , 2,54 (s, 3H). b) 5-Oxima de 5-acetil-l. 3-di-hidro“-6-hidroxi-2H-iri-dol—2-ona
Uma solução aquosa de hidrocloreto de hidroxilamina (8,26 g, 0,119 mol) e tri-hidrato de acetato de sódio (16,9 g, 0,124 mol) foi adicionada a uma mistura da cetona formada na etapa a) (9,88 g, 0,0517 mol) em EtOH (600 ml). A mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo durante 20 horas. A mistura de reacção quente foi filtrada e o solido recolhido foi enxaguado com EtOH. Após secagem, o composto em epígrafe (10,11 g, 95%) foi obtido sob a forma de um sólido amarelo pálido. ^Ή-ΕΜΝ (DMSO-dg) S 12,0 (s, 1H) , 11,4 (s, 1H) , 10,5 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,35 (s, 1H) , 3,38 (s, 2H), 2,20 (S, 3H) . 85 c) Acetato de 5-oxima de 5-acetil-l,3-di-hldro-6-hi-droxi-2H-indol-2-ona
Uma mistura heterogénea da oxima formada na etapa b) (7,15 g, 34,7 mmol) em anidrido acético (55 ml) foi aquecida a 80eC durante 2 horas. A mistura de reacção arrefecida foi filtrada e o sólido recolhido foi enxaguado com água. Apôs secagem, o composto em epígrafe (4,67 g, 54%) foi obtido sob a forma de um sólido amarelo pálido. XH~RMN (DMSO-dg) S 11,3 (S, 1H) , 10,6 (s, 1H) , 7,35 (S, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,41 (s, 2H) , 2,37 (s, 3H), 2,21 (S, 3H) . d) 5.7-Di-hidro-3-metil-6H-pirrolo (4.5-f 1 -1.2-benzi-soxazol-6-ona
Uma mistura do acetato de oxima formado na etapa c) (4,48 g, 18,0 mmol) e piridina (14,6 ml, 180 mmol) em dimetil-formamida (DMF) (660 ml) foi aquecida a l25-130eC durante 4 horas. A mistura de reacção arrefecida foi vertida sobre água e extraída com EtOAc (4 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secas (MgSO.), filtradas e concentradas. A purificação por meio de cromatografia "flash” sobre gel de sílica (50% EtOAc/hexanos até 100% EtOAc) proporcionou o composto em epígrafe (2,20 g, 65%) sob a forma de um sólido laranja-amarelo pálido. P.f. (EtOAc): 264-265°C (dec). ^H-RMN (DMSO-dg) S 10,8 (S, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,47 (s, 3H) . \ 86 e) Éster 1-(1, l-dimetiletilico) de ácido 4-f2-f5.7-~dÍ7hidro-6H-pirrolor 4. 5-f 1-i.2-benzisoxazol-6-on-3-il1etin-i--piperidinocarboxllico 0 procedimento descrito no Exemplo 7a) foi seguido sendo usados o benzisoxazole formado no passo d) (2,33 g, 12,4 xnmol) , LDA 1M (40,9 ml, 40,9 ramol) e éster 1-(1,1-dimetiletilico) de ácido 4-iodometil-l-piperidinocarboxllico (4,42 g, 13,6 mmol) em THF seco (500 ml), com a excepção de que apôs a adição dos reagentes a mistura foi agitada a -78°c durante 4 horas. A purificação por meio de cromatografia (20% até 30% EtOAc/CH-Cl,) proporcionou material de partida recuperado (0,210 g, 9%) e o composto em epígrafe (2,75 g, 58%) sob a forma de um sólido esbranqu i çado. XH-RMN (CDC13) S 8,48 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 4,08-4,14 (m, 2H) , 3,63 8s, 2H) , 2,97 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,69 (br t, 2H, J « 12,8 HZ), 1,74-1,84 (m, 4H) , 1,46-1,55 (m, 1H), 1,46 (s, 9H) , 1,18 (ddd, 2H, J = 24,4 Hz, J ** 12,1 Hz, J =» 4,3 HZ). 87
f) Maleato 5.7-di-hidro-3-r2-fl-ffenilmetil^-4-PÍpe-ridinil1etil1-6H-pirrolor4,5-fl-l.2-benzisoxazol-6-ona Ácido trifluoroacético (TFA) (3,3 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução fria (0°C) da piperidina formada na etapa e) (0,50 g, 1,30 ramol) em CH2C12 (13 ml). Após 30 minutos, a mistura foi concentrada e o excesso de TFA foi removido mediante concentração a partir de tolueno (2 a 3 vezes) . O residuo em bruto foi dissolvido em DMF (12,5 ml) e adicionaram-se carbonato de sódio (Na2CC>3) (0,689 g, 6,50 mmol) e brometo de benzilo (0,186 ml, 1,56 mmol). A mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 4 horas. A reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de meti leno e lavado coro salmoura, e seco (MgSC>4), filtrado e concentrado. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (CH2C12 até 10% metanol/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe (base livre) (0,343 g, 70%) sob a forma de um sólido branco. O sal maleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maleico (0,061 g, 0,528 mmol) em etanol (EtOH) (1 ml) a uma solução da base livre (0,180 g, 0,48 mmol) em CHjClj (10 ml). Após a concentração, o sal purificado por meio de recristalização a partir de isopropanol a fim de proporcionar um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,173 g, 73%. 88 P.f.: 194-195°C. 1H-RMN (DMSO- «v S 10 ,82 (s, 1H) , 7, 65 (S, 1H) , 7,48 (S, 5H) , 7,00 (s, 1H), 6/ 03 (S, 1H) , 4, 24 (br s, 2H) , 3,58 (s, 2H), 3, 25-3,38 (m , 2H), 2, 94 (t. 2H, J = : 7, 6), 2 ,81 -2,97 (m, 2H) , 1,86—1, 96 (m, 2H) , 1,62 -1, 76 (m, 2H) , 1, 30- 1,60 (m, 3H) . Cale. para C23H25N' l°2 * C,H. 4 4 °4: c, 65,97; H, 5,95; N, 8,55. Encontrado : C, 65, 98; : H / 6/ 04; N, 8,54 • EXEMPLO 13
Maleato de l-r2~n-ffenilmetil'>-4-piperidinil1etil1iso~ quinolina
\\ // co2h co2h
a) Éster 1-(1,1-dimetiletílico^ de ácido 4-Γ2-Γ1-iso-quinglilΊ etiD-1-pjperidinocarboxllico 0 procedimento descrito no Exemplo 7a) foi seguido sendo usados 1-metil-isoquinolina (0,50 g, 3,49 mmol), LDA 1M (4,2 ml, 4,2 mmol) e éster l-(l,l-dimetiletílico) de ácido 4-iodometil-l-piperidinocarboxílico (1,2 g, 3,84 mmol) em THF seco (45 ml) com a excepção de que após a adição dos reagentes a mistura foi agitada a -78°C durante 1,75 horas. A purificação por meio de cromatografia (30% EtOAc/tolueno) proporcionou o composto em epígrafe (0,784 g, 66%) sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (CDC13) 5 8,38 (d, 1H, J = 5,8 Hz) , 8,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,08 (br s, 2H) , 3,25-3,30 (m, 2H) , 2,67 (br t, 2H, J - 12,3 Hz) , 1,73-1,81 (m, 4H) , 1,49-1,63 (m, 1H) , 1,42 (s, 9H) , 1,17 (ddd, 2H, J » 24,6 Hz, J » 12,1 Hz, J «= 3,8 HZ). 90
b) Maleato de l-f2-n-(fenilmetil) -4-orDeridiml)e-till isocxuinolina 0 procedimento descrito no Exemplo le) foi seguido sendo usados a piperidina formada na etapa a) (0,713 g, 2,10 mmol) e TFA (7 ml) em CH2C12 (14 ml), e trietilamina (2,9 ml, 21,0 mmol) e brometo de benzilo (0,275 ml, 2,31 mmol) em CH2C12 (60 ml). Apôs purificação (CH2C12 até 5% Me0H/CH2Cl2), o composto em epígrafe (base livre) (0,26 g, 38%) foi obtido sob a forma de um óleo amarelo pálido. O sal monomaleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maleico (0,10 g, 0,867 mmol) em EtOH (3 ml) a uma solução da base livre (0,26 g, 0,788 mmol) em CH2C12 (7 ml). Após concentração, o sal foi purificado por meio de recristali-zação [EtOAc frio (0°C)] a fim de proporcionar um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,195 g, 56%. •Sl-RMN (DMSO-d_) S 8,39 (d, 1H, J = 5,7), 8,26 (d, 1H, Ό J = 8,3), 7,97 (d, 1H, J = 8,1), 7,77 (t, 1H, J = 7,4), 7,66-7,71 (m, 2H), 7,49 (s, 5H) , 6,05 (s, 2H) , 4,28 (br S, 2H) , 3,27-3,32 (m, 2H), 2,87-2,90 (m, 2H) , 1,76-2,03 (m, 6H) , 1,55-1,69 (m, 1H) , 1,33-1,46 (m, 2H). EXEMPLO 14
a) éster 1-(1,l-dimetiletíliccO de ácido 4-Γ2-Γ1.2--benzisotiazol-3-inetin-l-piperidlnocarboxllico O procedimento descrito no Exemplo Id) foi seguido sendo usados 3-metil-l,2-benzisotiazole (0,50 g, 3,35 mmol), éster 1-(1,1-dimetiletílico) de ácido 4-iodometií-l-piperidino-carboxílico (1,20 g, 3,69 mmol) e di-isopropilameto de lítio (LDA) 1M (3,35 ml, 3,35 mmol) em THF seco (100 ml). Após purificação, o composto em epígrafe (0,582 g, 50%) foi obtido sob a forma de um óleo amarelo pálido. 92 ^H-RMN (CDC13) S 7,91-7,96 (m, 2H) , 7,43-7,52 (m, 2H) , 4,05-4,14 (m, 2H) , 3,15 (t, 2H, J = 7,9 Hz) , 2,69 (br t, 2H, J = 12,1 Hz), 1,74-1,88 (m, 4H) , 1,46-1,60 (m, 1H) , 1,46 (s, 9H) , 1,29-1,10 (m, 2H). b) Maleato de 3-r2-ri-ffenilmetil)-4-pineridinine-til1-1.2-benzisotiazole O procedimento descrito no Exemplo le) foi seguido sendo usados a piperidina formada na etapa a) (0,102 g, 0,29 mmol) e ácido trifluoroacético (TFA) (0,75 ml) em cloreto de metileno (CH2C12) (3 ml) e trietilamina (0,202 ml, 1,45 mmol) e brometo de benzilo (0,038 ml, 0,32 mmol) em cloreto de metileno (CH0C1_) (3 ml). Após purificação, o composto em epigrafe (base A « livre) (0,058 g, 62%) foi obtido sob a forma de um óleo límpido.
O sal maleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maleico (0,020 g, 0,17 mmol) em EtOH (3 ml) a uma solução da base livre (0,058 g, 0,17 mmol) em CH2C12 (3 ml). A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi triturado com Et02- O 93
sólido branco obtido foi filtrado e recolhido a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,077 g, 96%). H-RMN (CDCl3rí δ 8/14_8/2l (m, 2H) , 7,63 (t, J = 7,4, 1H), 7,50-7,55 (m, 6H), 6,04 (S, 2H), 4,26 (br s, 2H), 3,35 (br s, 2H), 3,15 (t, J= 7,6, 2H), 2,80-2,92 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H) , 1,54-1,65 (m, 1H) , 1,35-1,45 (m, 2H) . P.f.: 175-176°C. 13C-RMN (DMSO-dg) δ 167,3, 166,2, 151,6, 136,0, 134,2, 131,2, 130,1, 129,5, 128,9, 127,9, 123,6, 120,6, 59,4, 51,6, 32,5, 33,5, 28,9, 27,8. IV (KBr) 3030, 2910, 2350, 1700, 1575, 1445, 1350 cm"1. EMIE: 336,2 (M+, base livre), 319,1, 245,1, 185,1, 172,1, 91,0 (base).
Cale. para c2iH24N2S'C4H4°4: C' 66'35'* H' 6>2*’> 6,19. Encontrado: C, 66,21; H, 5,93; N, 6,03. 94 EXEMPLO 15
Maleato de 4-r2-ri-ffenilmetil)-4-pjperidininetiI1--1.3-cminazolina
95 a) Éster l-fl.1-dimetiletílico) de ácido 4-Γ2-Γ1.3--auinazoI-4-inetill-l-PÍperidinocarboxIlico LDA 1M (4,2 ml, 4,2 mmol) preparado de fresco foi adicionado a uma solução de 4-metil-l,3-quinazolina (0,60 g, 4,2 mmol) em THP (35 ml) a 0°C. À solução amarela obtida adicionou--se cloreto de trimetilsililo (0,53 ml, 4,2 mmol) por si próprio. 0 banho de gelo foi removido e a reacção foi deixada sob agitação durante 3 minutos. A mistura foi arrefecida de novo para 0°C e adicionou-se um segundo equivalente de LDA 1M (4,2 ml, 4,2 mmol). Em seguida, adicionou-se uma solução de éster l-(l,l-dimetiletí-lico) de ácido 4-iodometil-l-piperidinocarboxilico (1,49 g, 4,6 mmol) em THF (10 ml), sendo a agitação prosseguida a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se HCl IN diluído e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reacção foi tornada básica mediante adição de NaOH IN e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSC>4), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash” sobre gel de sílica (20% até 50% EtOAc/hexanos) proporcionou o composto em epígrafe (0,466 g, 33%) sob a forma de um óleo. (CDCL3) S 9,21 (s, 1H9, 8,12 (d, 1H, J - 7,7 HZ), 8,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,90 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,08-4,17 (m, 2H) , 3,32 (t, 2H, J= 8,3 Hz), 2,72 (br t, 2H, J = 12,1 Hz) , 1,78-1,90 (m, 4H) , 1,57-1,59 (m, 1H) , 1,47 (s, 9H) , 1,18-1,29 (m, 2H). 96
b) Maleato de 4-r2-ri“ffenilmetil>-4-DÍperidil1etin--1.3-quinazolina 0 procedimento descrito no Exemplo le) foi seguido com a piperidina obtida na etapa a) (0,429 g, 1,26 mrnol) e TFA (3,5 ml) em CH2cl2r ml), e trietilamina (0,88 ml, 6,3 mmol) e brometo de benzilo (0,17 ml, 1,39 mmol) em CH2C12 (22 ml). Apôs purificação por meio de cromatografia (CH2C12 até 10% MeOH/CH2Cl2), o composto em epígrafe, base livre (0,179 g, 43%) foi obtido sob a forma de um õleo incolor. O sal maleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maleico (0,052 g, 0,45 mmol) em EtjO (10 ml) a uma solução da base livre (0,135 g, 0,41 mmol) em Et20 (200 ml), O sólido branco obtido foi recolhido por meio de filtração a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,103 g, 56%). P.f.: 121-122°C. ^RMN (DMS0-d6) S 9,16 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98-8,01 (m, 2H) , 7,72-7,78 (m, 1H) , 7,43 (s, 5H) , 6,02 (s, 2H), 4,08 (br S, 2H) , 3,32 (t, 2H, J= 7,7 Hz) , 3,15-3,35 (m, 2H) , 2,60-2,80 (m, 2H) , 1,89-1,94 (m, 2H) , 1,76-1,79 (m, 2H) , 1,30-1,60 (m, 3H). IV (KBr) 3037, 2923, 1705, 1571, 1386 cm-1. EMIE: 331 (M+, base livre), 318, 248, 143, 77 (base).
Cale. para C22H25N3*C4H404: C, 69,78; H, 6,53; N, 9,39. Encontrado: C, 69,46; H, 6,61; N, 9,26. 97
EXEMPLO 16 6_hidroxi-3-r2-r 1- ffenilroetil) -4-piperidinetill-l „2--benzisoxazole
Uma mistura de 6-metoxi-3-[2-|;i-(fe.nilmetil)-4-piperi-dinil]etil]-l, 2-benzisoxazole (0,1.1 g, 0,288 mmol) em solução aquosa dè HBr a 48% (10 ml) foi aquecida a 110°C durante 16 horas. A mistura foi tornada básica mediante a adição de solução saturada de NaHC03 e extraída com CH2C12· A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia ''flash1· sobre gel de sílica (3% até 6% MeOH/CI^Clg) proporcionou o composto em epígrafe (0,055 g, 57%) sob a forma de um sólido branco. 98 P.f.: 148-149 °C. 1H-RMN (CDC13) S 7,70 (br s, 1H) , 7,27-7,37 (m, 6H) , 6,74-6,80 (m, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 3,04 (br d, 2H, J = 10,8 Hz) , 2,88 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,05-2,20 (m, 2H) , 1,65-1,95 (m, 4H) , 1,30-1,60 (TO, 3H). IV (KBr) 3080, 3040, 2945, 1624, 1437-, 1384 cm”1. EMIE: 336,2 (M+), 319,2, 255,0, 185,1, 91,1 (base). EMAR Calculado para c2iH24N202: 336,18382. Encontrado: 336,18187. EXEMPLO 17
Maleato de 6-bromo-3-Γ2-Γ1-ffenilmetll^-4-PÍperidine-til)-1.2-benzisoxazole
99 a) Éster 1-(1.l-dimetiletílicol de ácido 4-r2-f6-bro-mo-1.2-benzisoxazol-3-illetin-l-piperidinocarboxílico 0 procedimento descrito no Exemplo ld) foi seguido com 6-bromo-3-metil-l,2-benzisoxazole (1,02 g, 4,81 mmol) , éster 1-(1,1-dimetiletílico) de ãcido 4-iodometil-l-piperidinocarboxí-lico (1,72 g, 5,29 mmol) e LDA 1M (5,30 ml, 5,30 mmol) em THF seco (40 ml), com a excepção de que apôs a adição dos reagentes a mistura foi agitada a -78°C durante 1,5 horas. Após purificação, o composto em epígrafe (0,697 g, 35%) foi obtido sob a forma de um sólido amarelo pálido. ^H-NMR (CDC13) S 7,77 (S, 1H9, 7,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J - 7,2 Hz), 4,11 (br d, 2H, J - 14,3 Hz) , 3,02 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,70 (dt, 2H, J - 12,9 Hz, J - 3,6 Hz), 1,70-1,85 (m, 4H) , 1,49 (s, 9H) , 1,45-1,55 (m, 1H) , 1,09-1,29 (m, 2H) . 100 b) Maleato de 6-bromo-3-r2-ri-ffenilmetil^~4-t)Íperi-dinilletill-l,2-ben2Ísoxazole 0 procedimento descrito no Exemplo le) foi seguido com a piperidina formada na etapa a) (0,398 g, 0,972 mmol) e TFA (4 ml) em Ch2Cl2 (26 ml), e trietilamina (1,6 ml, 11,8 mmol) e brometo de benzilo (0,155 ml, 1,3 mmol) em CH2C12 (12 ml). Outra reacção com a piperidina atrás referida (0,102 g, 0,249 mmol) foi também levada a cabo. O produto em bruto de ambas as reacções foi combinado e apôs purificação o composto em epígrafe, base livre (0,021 g, 4%) foi obtido sob a forma de um solido castanho. 0 sal maleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maieico (0,023 g, 0,198 mmol) em EtOH (5 ml) a uma solução da base livre (0,072 g, 0,18 mmol) em CH2C12 (6 ml). Após concentração, o resíduo foi recristalizado a partir de EtOH a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,035 g, 38%) sob a forma de um sólido branco. 101
P,f.: 156,8-157,5°C. 1H-RMN (DMSO-dg) S 8,08 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 7,47 (s, 5H) , 6,03 (s, 2H), 4,23 (br s, 2H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,02 (t, 2H, J « 7,5 Hz), 2,80--2,95 (a, 2H), 1,88-2,00 (m, 2H) , 1,70-1,80 (m,2H) , 1,30-1,60 (m, 3H) . 13C-RMN (DMSO-dg) 6 167,2, 129,5, 128,9, 127,0, 124,0, 123,7, 32,7, 28,9, 21,6. 162,8, 158,6, 136,0, 131,1, 120,6, 113,1, 59,6, 51,9, EMIE: 398 (M+), 381, 309, 252, 200, 185 (base), 172, 91. EMAR Calculado para C21H23BrN20: 398,0994. Encontrado: 398,0941. EXEMPLO 18 6-Ciano-3- Γ2- Γ1- (fenilmetil) -4-pjperidin etil 1 -1,2-ben- zlsoxazole
102
Uma solução de NaNC>2 (0,112 g, 1,62 mmol) em H20 (4 ml) foi adicionada a uma solução de 6-amino-3-[2-[l-(fenilmetil)-4--piperidinil]etil]-l,2-benzisoxazole (0,534 g, 1,59 mmol) em HC1 a 28% (20 ml) mantida a 0°C. A mistura resultante foi neutralizada para o valor de pH 7 mediante a adição cautelosa de Na2C03 sólido. A mistura neutra foi adicionada em porções a uma mistura bem agitada de tolueno (75 ml); gelo, e uma solução preparada de fresco de CuCN (Organic Synthesis, Coll. Vol. I, p. 514; CuSC>4; 0,318 g, 1,99 mmol). A mistura obtida foi mantida a 0°C durante 30 minutos, e depois à temperatura ambiente durante 2 horas, e finalmente foi aquecida a 50°C durante 5 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com H20, salmoura, seca (MgSC>4), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia Mflash" sobre gel de sílica (3% Me0H/CH2cl2) proporcionou o composto em epígrafe (0,236 g, 43%) sob a forma de um sólido laranja pálido. A recristalização (EtOH/hexanos) de uma pequena amostra proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido esbranquiçado. 103 P.f.: 113-114,5°C. 1H-RMN (CDC13) δ 7,89 (s, 1H) (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,24-7,33 (m, 5H), 3,51 (s, 2H) , 3,04 (t, 2H, J » 7,9 HZ), 2,92 (br d, 2H, J = 11,2 Hz), 1,97 (br t, 2H, J = 10,7 Hz), 1,74-1,85 (m, 4H) , 1,26-1,40 (ιη, 3H) . 13C-RMN (CDC13) S 161,7, 158,8, 129,2, 128,2, 127,0, 126,3, 125,1, 122,5, 118,1, 114,5, 113,2, 63,4, 53,6, 35,2, 34,0, 32,0, 22,6. IV (CHC1 ) 2830, 2720, 2160, 1600, 1425, 1385 om"1. EMBAR: 346 (M+ + 1), 309, 275, 239, 155, 119 (base). EMAR Calculado para C22H23N30: 345,1842. Encontrado: 345,1826. EXEMPLO 19 6-Carboxamida-3-r2-n- ffenilmetil^ -4-piperidilletill--1.2-benzisoxazole
0-N
104
KOH em pó (0,150 g, 2,68 mmol) foi adicionado a uma mistura de 6-ciano-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidil]etil]-l,2--benzisoxazole (0,250 g, 0,724 mmol) em t-BuOH (10 ml). A mistura resultante foi aquecida a 85°C durante 20 minutos. A mistura de reacção arrefecida foi vertida sobre salmoura e extraída com CH2C12. A fase orgânica foi lavada com NaOH a 10%, salmoura, seca (MgS04), filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado mediante recristalização (EtOAc/hexanos) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,114 g, 43%) sob a forma.de um sólido branco. P.f.: 181-182 °c. 1H-RMN (DMSO-dg) $ 8,20 (br s, 1H, -NH) , 8,15 (s, 1H) , 7,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,87 (d, 1H, J *» 8,1 Hz) , 7,64 (br s, 1H-NH) , 7,22-7,31 (m, 5H) , 3,42 (s, 2H) , 3,02 (t, 2H, J= 7,8 HZ), 2,78 (br d, 2H, J = 11,5 Hz), 1,87 (br t, 2H, J = 10,9 Hz), 1,69-1,73 (m, 4H) , 1,22-1,26 (m, 3H) . 13C-RMN (DMSO—dg) í 167,1, 162,0, 158,9, 138,9, 136,3, 128,7, 126,8, 126,8, 123,3, 122,9, 122,0, 108,7, 62,5, 53,2, 34,9, 33,7, 31,6, 22,0. EMBAR: 346 [ (M+ + 1), base], 321, 272, 185, 172. EXEMPLO 20
Fumarato de 3-Γ (l-Fenllmetil-4-pÍperidil^metoxil -1,2--benzisoxazole
a) éster l-fl.l-dimetiletílico) de ácido 4-rfl.2--benzisoxazol-3-il^oximetill-l-piperidinocarboxilico
NaH (dispersão em ôleo mineral a 60%, 0,941 g, 23,53 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de éster l-(l,l-di-metiletílico) de ãcido 4-hidroximetil-l-piperidinocarboxílico (4,82 g, 22,41 mmol) em DMF (200 ml) a 0°C. Após lo minutos, a reacção foi aquecida para o valor da temperatura ambiente e adicionou-se 3-cloro-l,2~benzisoxazole (3,44 g, 22,41 mmol). A mistura obtida foi aquecida a 115°C durante 16 horas. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e lavada com H20 (4 vezes), salmoura, seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash11 sobre gel de sílica (10% EtOAc/hexanos) proporcionou o composto em epígrafe (4,16 g, 56%) sob a forma de um sólido branco. 106
P.f.: 103-104,5°C. "^H-RMN (CDC13) δ 7,61 (d, 1H, J « 7,9 Hz), 7,48-7,54 (tt, 1H), 7,41 (d, 1H, 8,5 Hz), 7,22-7,27 (a, 1H) , 4,28 (d, sH, J = 6,5 Hz), 4,16 (br d, 2H, J = 13,3 Hz), 2,75 (dt, 2H, J = 13.2 Hz, J = 2,6 Hz), 2,04-2,13 (m, 1H) , 1,83 (br d, 2H, J = 13,7 Hz), 1,45 (s, 9H) , 1,30 (ddd, 2H, J = 24,9 Hz, J = 12,5 Hz, J - 4.2 HZ). 107 b) Fumarato de 3-Γ (l-fenilmetil-4-pÍPeridil)metoxi·) --1.2-benzisoxazole Ácido trifluoroacético (TFA) (10 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de piperidina formada na etapa a) (0/827 g, 2,49 mmol) em CH2C12 (25 ml) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 20 minutos. A mistura foi concentrada, e o excesso de TFA foi removido mediante concentração a partir de tolueno, O resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e solução saturada de NaHC03_ A fase orgãnioa foi seca (MgS04> ' filtrada e concentrada. O produto em bruto (0,192 g, 0,827 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (8 ml) e adicionou-se trietilamina (0,58 ml, 4,13 mmol) seguida por brometo de benzilo (0,128 ml, 1,07 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro (18 horas) à temperatura ambiente. A reacção foi lavada com H20, salmoura, seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatograf ia ,,flash" sobre gel de sílica (5% MeOH/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe, base livre (0,199 g, 25°C) sob a forma de um sólido esbranquiçado. O sal fumarato foi preparado adicionando ácido fumãrico (0,074 g, 0,633 mmol) dissolvido na quantidade mínima de EtOH a uma solução da base livre (0,186 g, 0,58 mmol) em CH2C12 (6 ml). Após a concentração, o sal em bruto foi purificado por meio de recristalização (EtOH/Et2o) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,134 g, 53%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. 108
P.f.; 163-164ÔC. 1Η-ΚΜΝ (DMSO-dg) δ 7,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,26-7,41 (m, 6H9, 6,60 (s, 2H), 4,28 (d, 2H, J= 6,4
Hz), 3,65 (s, 2H) , 2,97 <br d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,20 (br t, 2H, J = 11,7 Hz), 1,90-2,05 (m, 1H), 1,81 (br d, 2H, J = 12,8 Hz), 1,38-1,49 (m, 2H). 13C-RMN (DMSO-dg) δ 166,5, 166,1, 163,3, 137,0, 134,3, 131,1, 129,3, 128,3, 127,3, 123,6, 120,8, 113,5, 110,3, 74,2, 61,7, 52,2, 34,7, 27,6. IV (KBr) 2980, 2550, 1706, 1650, 1616, 1573, 1447, 1374 EMIE: 305, 185, 172, 91 (base). EMAR Calculado para C2oH22N2°2 (base livre): 322,1682. Encontrado: 322,1719.
Análise calc. para C20H22N2VC4H4°4*°'75H2O: C' 63,78; H, 6,13; N, 6,20. Encontrado: C, 63,88; H, 5,85; N, 6,14. 109
EXEMPLO 21 3-r (l-Fenilmetil-4-PÍperidil)metilamino'l-l·. 2-benzisoxa- zole 0-n
Uma mistura de 3-cloro-l,2-benzisoxazole (0,238 g, 1,55 mmol), 4-aroinometil-l-fenilmetil piperidina (0,316 g, 1,55 mmol) e K2C03 (0,214 g, 1,55 mmol) em DMSO (10 ml) foi aquecida a 150°C durante 20 horas. A mistura de reacção arrefecida foi diluída com EtOAc (75 ml) e vertida sobre H20 (200 ml) . A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca (Mgso4), filtrada e concentrada. O óleo castanho obtido foi purificado por meio de cromatografia ‘'flash" sobre gel de sílica (4% MeOH/CH2Cl2) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,084 g, 17%) sob a forma de um Ôleo amarelo pálido. 110 1H-RMN (CDCL3): S 7,44-7,50 (m, 2H) , 7,38 (d, 1H, J * 8,8 Hz), 7,16-7,31 (m, 6H) , 4,35-4,42 (m, 1H, -NH-) , 3,51 (s, 2H) , 3,33 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,92 (br d, 2H, J *= 11,5 Hz), 1,99 (t, 2H, J » 11,6 Hz), 1,77 (br d, 2H, J = 12,7 Hz), 1,75-1,80 (m, 1H), 1,33-1,45 (m, 2H). I3c-RMN (CDC13) S 162,8, 158,6, 137,8, 129,8, 129,3, 128,2, 127,2, 122,1, 119,7, 116,2, 110,1, 63,2, 53,3, 49,4, 35,2, 29,9, 29,7. IV (KBr) 3290, 2924, 2852, 1614, 1564, 1450, 1365 cm”*1. EMIE: 321 (M+), 230, 201, 185, 172, 91 (base) . EMAR calc. para C2()H23N30: 321,1842. Encontrado: 321,1825. EXEMPLO 22 3-Γ2-Γ (l~Fe_nilmetil)-4-t>iperidinetilamlnol-1.2-benzi- soxazole
0-N
o procedimento descrito no Exemplo 21 foi seguido com 3-cloro-l,2-benzisoxazole (0,682 g, 4,44 mmol), 4-aminoetil-l-fe-nilmetil piperidina (0,970 g, 4,44 mmol), e K2C03 (0,614 g, 4,44
mmol) em DMSO (30 ml) . Após purificação, o composto em epígrafe (0,231 g, 15%) foi obtido sob a forma de um óleo amarelo pálido. 1H-RMN (CDC13) δ 7,45-7,54 (m, 2H) , 7,24-7,40 (m, 6H) , 7,19 (t, 1H, J = 7,8 HZ), 4,40 (br t, 1H, J = 5,5 Hz) , 3,52 (s, 2H) , 3,45 (dt, 2H, J = 7,4 Hz, J = 6,0 Hz), 2,91 (br d, 2H, J = li;8 HZ), 1,99 (br t, 2H, J - 11,2 Hz) , 1,62-1,73 (m, 4H) , 1,37-1,52 (m, 3H). 13C-RMN (CDC13) δ 162,7, 158,6, 137,8, 129,8, 129,4, 128,2, 127,1, 122,1, 119,8, 116,3, 110,0, 63,3, 53,6, 41,5, 36,1, 33,4, 32,0. EMIE: 335 (M+) , 244, 199, 186, 172, 91 (base). EMAR calo. para C2iH25N30: 335,1998. Encontrado: 335, 1909. EXEMPLO 23
Maleato de 3-Γ3-Γ1- f f enilroetil) -4-pjperidinpropin- -l.2-benzisoxazole
C02h co2h 112 Éster í-(l.l-dimetiletilico) de ãcido 4-f2-etoxi-2-oxo-etilidina) -l-pjperidinocarboxílico
Uma solução de fosfonoacetato de trietilo (3,1 ml/ 15,69 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 12,5 ml) destilado de fresco foi adicionada a uma pasta de NaH (dispersão em óleo mineral a 60%, 0,75 g, 18,18 mmol) em DME (6,5 ml). A mistura obtida foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de éster l-(l,1-dimetiletílico) de ácido 4-ceto-l-piperidinocarboxílico (2,5 g, 12,55 mmol) em DME (12,5 ml). Após agitação de um dia para o outro (15 horas), a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromato-grafia "flash" sobre gel de sílica (5% até 20% EtOAc/hexanos) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (3,06 g, 91%) sob a forma de um sólido branco. -‘'H-RMN (CDC13) $ 5,71 (s, 1H) , 4,16 (q, 2H, J - 7,1 HZ), 3,45-3,53 (m, 4H), 2,94 (t, 2H, J - 5,7 Hz), 2,28 (t, 2H, J = 5,6 HZ), 1,48 (s, 9H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz). b) Éster 1-(1. l-dimetiletílico') de ácido 4-etoxicar-bonilmetil-l-piperidinocarboxílico
Uma mistura da olefina obtida na etapa a) (3,05 g, 11,3 mmol) e 10% Pd/C (1,2 g, 1,13 mmol) em EtOH (50 ml) foi hidroge-nada num agitador Parr a 50 psi durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado a fim de proporcionar o composto em epígrafe (3,07 g, quantitativo) sob a forma de um óleo incolor. 1H~RMN (CDC13) í 4,14 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 4,05-4,12 (m, 2H), 2,72 (br dt, 2H, J = 12,1 Hz, J = 2,8 Hz), 2,23 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1,85-1,95 (iti, 1H) , 1,61-1,66 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,05-1,23 (m, 2H). 114
c) Éster l-fl.1-dimetiletílico) de ácido 4-hidroxi-etil-l-piperidinocarboxílico O procedimento descrito no Exemplo lb) foi seguido com o éster obtido na etapa b) (3,06 g, 11,3 mmol) e hidreto de alumínio e lítio (0,47 g, 12,4 mmol) em THF (105 ml). A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (50% EtOAc/hexanos) proporcionou material de partida que não tinha reagido (0,73 g, 24%) e o composto em epígrafe (1,74 g, 68%) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDC13) 4,07 (br d, 2H, J = 14,1 Hz) , 3,71 (t, 2H, J = 6,5 HZ), 2,69 (br t, 2H, J = 12,5 Hz) , 1,50-1,70 (m, 6H) , 1,45 (s, 9H), 1,05-1,15 (m, 2H). d) Éster 1-f1.1-dimetiletílicoΪ de ácido 4-iodoetil--1-pÍperidinocarboxílico O procedimento descrito no Exemplo lc) foi seguido com o álcool obtido na etapa c) (1,74 g, 7,59 mmol), trifenilfosfina (2,49 g, 9,49 mmol), iodo (2,31 g, 9,11 mmol), e piridina (1,5 ml, 18,2 mmol) em benzeno (50 ml). Após purificação, o composto em epígrafe (2,27 g, 98%) foi obtido sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDC13) 6 4,09 (br d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,22 (t, 2H, J = 7,3 HZ), 2,70 (br t, 2H, J = 12,5 Hz) , 1,78 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,47-1,68 (m, 3H), 1,46 (s, 9H) , 1,12 (ddd, 2H, J = 24,3 Hz, J - 12,9 Hz, J - 4,3 HZ).
e) Éster 1-(1.l-dimetiletilico^ de ácido 4-Γ 3-Γ 1,.2--ben2Ísoxazol-3-inpropil)-l-piperidinocarboxllico O procedimento descrito no Exemplo ld) foi seguido com 3-metil-l,2-benzisoxazole (0,412 g, 3,09 mmol) , o iodeto obtido na etapa d) (1,15 g, 3,4 mmol) e LDA 1M (3,4 ml, 3,4 mmol) era THF (8 ml). Após purificação, o composto em epígrafe (0,694 g, 65%), foi obtido sob a forma de um óleo amarelo pálido. 1H-RMN (CDC13) δ 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 1H) , 4,08 (br d, 2H, J = 12,5 Hz) , 2,99 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,66 (br t, 2H, J - 12,0 Hz),'1,86-1,92 (m, 2H) , 1,63-1,68 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) , 1,36-1,45 (m, 1H) , 1,06--1,12 (m, 2H). 116 f) Maleato de 3— Γ 3—fl-(fenilmetil)~4-piperidillpro-pill-l,2-benzisoxazole 0 procedimento descrito no Exemplo le) foi seguido com piperidina obtida na etapa e) (0,544 g, 1,58 mmol) e TFA (4 ml) em CH2C12 (16 ml), e trietilamina (1,1 ml, 7,9 mmol) e brometo de benzilo (0,21 ml, 1,74 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) durante 7,25 horas, A purificação por meio de cromatografia (2% até 5% MeOH/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe, base livre (0,285 g, 54%) sob a forma de um óleo amarelo pálido. O sal maleato foi preparado adicionando ácido maleico (0,109 g, 0,94 mmol) dissolvido na quantidade mínima de EtOH a uma solução da base livre (0,285 g, 0,85 mmol) em CH2C12 (10 ml). Após concentração, o resíduo foi purificado por meio de recrista-lização (EtOAc) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,292 g, 76%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. 117
P.f.í 134,5-135,5. 1H-]RMN (DMSO-dg) S 7,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,61-7,72 (m, 2H) , 7,47 <s, 5H) , 7,38 (t, 1H, J = 7,3 Hz) , 6,04 (s, 2H) , 4,26 (br s, 2H) , 3,22-3,45 (m, 2H) , 2,99 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,70-2,96 (Bl, 2H) , 1,70-1,90 (itl, 4H) , 1,40-1,65 (ro, 1H) , 1,20- -1,40 (m, 4H). 13C-RMN (DMSO-dg) S 167,2, 162,2, 158,4, 135,8, 131,2, 130,3, 129,5, 128,9, 123,5, 122,1, 121,2, 109,7, 59,3, 51,7, 34,8, 32,6, 28,9, 24,5, 24,1. IV (KBr) 2942, 1705, 1581, 1460, 1359 cm”1. EMIE: 334 (M+, base livre), 243, 202, 173 (base), 91.
Anal. calc. para C22H26N20'C4H404: c' 69'31'* H' 6'71' N, 6,22. Encontrado: C, 69,11; H, 6,64; N, 6,46. EXEMPLO 24
Maleato de trans-3-r2-n-ffenilmetil) -4-pjperidin--1f 2-benzisoxazole
118
NaH (dispersão em óleo mineral a 60%, 0,10 g, 2,51 mmol) foi adicionado a uma mistura de brometo de 3-trifenilfos-fôniometil-l,2-benzisoxazole (1,19 g, 2,51 mmol) em THF (10 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se uma solução de 4-carboxaldeído-l-fenilmetilpiperidina (0,51 g, 2,51 mmol) em THF (2 ml). A mistura obtida foi agitada durante 4 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dividido entre éter dietílico e H20. A fase orgânica separada foi seca (MgSO^), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (40% EtOAc/hexanos) proporcionou o composto em epígrafe, base livre (0,483 g, 60%) sob a forma de um óleo incolor. 0 sal maleato foi preparado adicionando ácido maleico (0,194 g, 1,67 mmol) dissolvido na quantidade mínima de EtOH a uma solução da base livre (0,483 g, 1,52 mmol) em Et2o (25 ml). O sólido branco obtido foi recolhido por meio de filtração a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,581 g, 88%) . 119
P.f. : 174-175°C. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,16 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,41-7,55 (m, 6H) , 6,96 (br dd, 1H, J = 16,5 Hz, J ® 5,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 6,08 (S, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,32-3,39 (m, 2H) , 2,95-3,15 (m, 2H) , 2,50-2,70 (xn, 1H) , 2,06 (br d, 2H, J = 12,6 Hz), 1,60-1,90 (m, 2H) . 13C-RMN (DMSO-dg) 6 167,3, 162,7, 154,9, 142,7, 135,9, 131,2, 130,4, 130,2, 129 ,5, 128,9, 124,2, 122,7, 119,4, 116,5, 109,9, 59,2, 51,0, 36,2, 27,8. IV (KBr) 3035, 2944, 1708, 1588, 1472, 1360 cm-1. EMIE: 3,18 (MR+^ base f 201, 227, 172, 91 (base).
Anal. calc. para C2i^22^2^’C4^4°4: C/ H, 6,03; N, 6,45. Encontrado: C, 69,04; H, 6,27; N, 6,38. 120 EXEMPLO 25
Sal di-hidrocloreto de 3-r2-fl~ffenilroetill-4-pÍToerazi-nil)eti.n-l, 2-benzisoxazole
0-N
2HCI
Uma mistura de 3-(2-cloroetil)-1,2-benzisoxazole (0,55 g, 3,03 mmol) e N-benzilpiperazina (1,06 ml, 6,06 mrnol) em xileno (4 ml) foi aquecida a 150°C durante 4,75 horas. A mistura arrefecida foi diluida com CH2C12 e lavada com H20. A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash” sobre gel de sílica (50% EtOAc/hexanos até 100% EtOAc) proporcionou o composto em epígrafe, base livre (0,337 g, 35%) sob a forma de um óleo amarelo pálido. O sal di-hidrocloreto foi preparado fazendo borbulhar excesso de cloreto de hidrogénio através de uma solução da base livre (0,337 g, 1,05 mmol) em EtjO (50 ml). 0 sólido branco que se formou foi recolhido por meio de filtração a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,259 g, 63%), 121
P.f.: 233-234°C. V RMN (D20) S 7,79 (d, 1H, J = o 00 Hz), 7,53-7,69 (m, 2H) , 7,50 (S, 5H), 7,40 (ddd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 6,6 HZ, J ~ 1,3 Hz) , 4,47 (S, 2H), 3,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz) , 3,60-3,80 (m, 8H), 3,55 (t, 2H, J = 7,5 Hz) • 13c -RMN (D20) S 165,5, 158,0, 134,1, 133,6, 132,4, 130, 3, 127 124,4, 123 ,4, 123,2, 112,8, 63, 4, 56,6, 51,8, 51,0, 23,2. IV (KBr) 2989, 1608, 1436, 1375 cm"1. EMIE: 321 (M+, base livre), 256, 189, 91 (base).
Anal. calc. para C20H23N3°,2HC1: C, 60,92; H, 6,39; N, 10,66. Encontrado: C, 60,64; H, 6,57; N, 10,42. EXEMPLO 26
Mesilato de 5.7-di-hidro-7-metil-3-r2-ri-ffenilmetil) --4-piperidinil1etin-6H-pirrolor4,5-f Ί-1,2-benzisoxazol-6-ona
0-N
122
NaH (dispersão era óleo mineral a 60%, 0,048 g, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 5,7-di-hidro-3-[2-[l-(fe-nilmetil) -4-piperidinil ] etil] -6H-pirrolo (4,5-f J -1,2-benzisoxazol--6-ona (0,374 g, 1,0 mmol) em DMF (10 ml) à temperatura ambiente. Após ter cessado a libertação de hidrogénio, adicionou-se iodeto de metilo (0,093 ml, 1,5 mmol) e a mistura obtida foi agitada durante 5,5 horas. Adicionaram-se solução saturada de NH4C1 e H20 (> 50 ml). A reacção foi extraída com CH2Cl2 e a fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica (CH2C12 até 3% MeOH/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe, base livre (0,056 g, 14%) sob a forma de uma espuma esbranquiçada. O sal mesilato foi preparado adicionando ácido metanos-sulfônico (0,009 ml, 0,144 mmol) a uma solução da base livre (0,056 g, 0,044 mmol) em CH2C12 (5 ml). Após concentração, o resíduo foi triturado a partir de Et20 a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,049 g, 70%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. P.f.J 164-165 (dec). 1H-RMN (DMSO-dg) 7,69 (s, 1H) , 7,49 (s, 5H) , 7,32 (s, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 3,64 (ε, 2H) , 3,35 (br d, 2H, J = 11,6 Hz), 3,18 (s, 3H) , 2,85-2,99 (m, 4H) , 2,30 (s, 3H) , 1,95 (br d, 2H, J = 12,9 HZ), 1,66-1,80 (m, 2H) , 1,45-1,60 (m, 1H) , 1,35-1,44 (m,2H). EMIE: 389 (M+, base livre), 298, 217, 200, 185 (base), 172. 389,2104. EMAR calc. para CF24H27N3°2’CH3S03H: Encontrado: 389,2075. EXEMPLO 27
Mesilato de 5,7-di~hidro-7~etil-3-r2~ri-ffenil,metil)- -4-PÍPeridininetil1-6H-pirroIor 4,5-fl-l,2-benzisoxa2ol-6-ona
o o procedimento descrito no Exemplo 26 foi seguido com 5,7 -di-hidro-3- [ 2- [ 1- (f enilmetil) -4-piperidinil] etil]-6H-pirro-lo [ 4,5-f3—1,2-benzisoxazol-6-ona (0,374 g, i,o mmol), NaH (0,068 g, 1,7 mmol) e iodeto de etilo (0,16 ml, 2,0 mmol) em DMF (10 ml). Após purificação, o composto em epígrafe, base livre (0,076 g, 19%) foi obtido sob a forma de um óleo amarelo pálido. 0 sal mesilato foi preparado adicionando ácido metanos-sulfônico (0,007 ml, 0,112 mmol) a uma solução da base livre (0,045 g, 0,112 mmol) em CH2C12 (5 ml). Após concentração, o resíduo foi triturado a partir de Et20 a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,042 g, 75%) sob a forma de um sólido esbranquiçado (higroscópico). 124
P.f.: aprox. 162°C (dec a > 60°C). 1H-BMN (DMSO-dg) δ 7,69 (s, 1H), 7,48 (s, 5H), 7,39 (s, 1H), 4,27 (S, 2H), 3,77 (br q, 2H, J - 7,1 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,34-3,39 (m, 2H), 2,92-2,98 (m, 4H) , 2,30 (s, 3H), 1,94 (br d, 2H, J= 12,8 Hz), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 3H) , 1,16 (t, 3H, J » 7,1 HZ). 13C-RMN (DMSO-dg) 174,5, 163,2, 158,1, 147,0, 131,4, 131,0, 129,8, 129,6, 128,9, 121,2, 117,0, 115,2, 90,0, 59,3, 51,6, 34,5, 34,4, 33,0, 32,6, 28,5, 21,6, 12,3. XV (KBr) 2934, 1716, 1630, 1605, 1466, 1330 cbT1. EMIE 403 (M+, base livre), 386, 312, 185 (base), 172. EMAR calc. para C25H29N302 *CH3SC>3H: 403,22605.
Encontrado: 403,22761. EXEMPLO 28
* 125 5.7-Di-hidro-3- r 2- f l - (2-cloro-5-tiof enometin -4-PÍperi-dinil]etill~6Hpirrolor4.5-f 1 -l. 2-ben2Ísoxazol-6-ona O procedimento descrito no Exemplo 12f) foi seguido com éster 1-(1,1-dimetiletílico) de acido 4-[2-[5,7-di-hidro-6H~pir-rolo [4,5-f ] -1,2-benzisoxazol-6-on-3-il] etil]-l-piperidinocarboxí-lico (0,328 g, 0,851 mmol) e TFA (2 ml) em CH2C12 (8 ml). Apenas uma porção do sal em bruto foi utilizada na etapa de alquilação: Na2C03 (0,175 g, 1,66 mmol) e 2-cloro-5-clorometiltiofeno (0,048 ml, 0,40 mmol) em DMF (3 ml). Após purificação (2-4% MeOH/CH2Cl2), o composto em epígrafe (0,0514 g, 43%) foi obtido sob a forma de um sólido branco. P.f.: 202—204°C (dec). 1H-RMN (DMSO-dg) $ 10,8 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 3,57 (s, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 2,81-2,93 (m, 4H) , 1,91 (br t, 2H, J = 10,7 HZ), 1,61-1,71 (m, 4H), 1,11-1,23 (m, 3H) . 13C-RMN (DMS0-d6) δ 176,7, 162,9, 158,3, 146,5, 142,8, 127,0, 126,1, 125,1, 123,2, 117,1, 115,1, 90,1, 57,0, 53,0, 35,0, 34,8, 33,9, 31,6, 21,9. IV (KBr) 3174, 2950, 1702, 1631, 1453, 1330 cm”1. EMIE: 398, 382, 350, 322, 236, 172, 91, 81 (base). EMAR calc. para c2jH^ClNgOgS^SHjO: C, 59,36; H, 5,46; N, 9,89. Encontrado: C, 59,21; H, 5,12; N, 9,65. 126
EXEMPLO 29 5,7-Di-hidro-3-r2-ri- (2~metil-4-tiazolemet.il) -4-PÍoari-dininetil1"6Hpirrolof 4,5-f )-1. 2-benzisoxazol-6-ona
0-—N
0 procedimento descrito no Exemplo I2f) foi seguido com éster 1-(1, l-dimetiletílico) de ácido 4-[2-[5,7-di-hidro-6H-pir-rolo[4,5-f ]-l,2-benzisoxazol-6-on-3-il]etil]-l-piperidinocarboxí-lico (0,367 g, 0,952 mmol) e TFA (2,5 ml) em. CH2C12 (10 ml), e Na2C03 (1,01 g, 9,52 mmol) e sal hidrocloreto de 4-clorometil-2--metiltiazole (0,210 g, 1,142 mmol) em DMF (10 ml). A purificação por meio de cromatografia (4% MeOH/EtOAc) seguida por recris-talização (EtOAc/hexanos) proporcionaram o composto em epígrafe (0,074 g, 20%) sob a forma de um sólido branco. 127 P.f.: 172-173°C (dec). 1H-RMN (CDC13) S 9,40 (br s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 3,72 (s, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 3,07 (br d, 2H, J = 11,3 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 7,8 Hz) , 2,69 (s, 3H) , 2,15 (br t, 2H, J= 10,8 Hz), 1,76-1,85 (m, 4H), 1,42-1,55 (m, 3H) . 13C-PMN (CDC13) δ 177,4, 166,0, 163,6, 158,3, 151,7, 145,1, 122,2, 116,9, 116,8, 116,3, 91,5, 57,8, 53,4, 35,4, 34,8, 34,0, 31,2, 22,5, 19,2. IV (KBr) 3101, 3015, 2938, 2924, 1713, 1633, 1456, 1328 EMIE: 396 (M+), 379, 284, 267, 206 (base). EMAR calc. para c2iH24N4°2S: 396,1621. Encontrado: 396,1631. EXEMPLO 30 3 — Γ 2— Γ1- (3-BrQTOPfenilmetil) -4~piperidinin etill -5.7-di-hidro-6Hpirrolor4,5-f 1 -1,2-benzisoxa2ol-6-ona
O procedimento descrito no Exemplo 12£) foi seguido com éster 1-(1,l-dimetiletílico) de ácido 4-[2-[5,7~di~hidro-6H-pir~ rolo [ 4,5-f ] -1,2-benzisoxazol-6-on-3-il] etil ] -1-piperidinocarboxí-lico (0,50 g, 1,30 mmol) e TFA (3 ml) em CH2C12 (12 ml), e Na2CC>3 (0,689 g, 6,5 mmol) e brometo de 3-bromobenzilo (0,46 g, 1,84 mmol) em DMF (20 ml). A purificação por meio de cromatografia (CH2C12 até 5% MeOH/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe (0,314 g, 53%) sob a forma de um óleo amarelo pálido. A recris-talização (EtOAc, por duas vezes) proporcionou um sólido branco (0,076 g, 13%). 129 P.f.: 173-174eC. H-RMN (CDC13) £ Q'17 1Hj ^ 7,47 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 7,7 Hz) , 7,23 (d, 1H, J = 7,9 Hz) , 7,16 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,00 (s, 1H) , 3,61 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 2,86-2,96 (m, 4H) , 1,90-2,02 (m, 2H) , 1,70^1,85 (TO, 4H) , 1,30- -1,42 (m, 3H). 13C-RMN (CDC13) S 177,1, 163,5, 158,4, 144,7, 132,0, 130,1, 129,8, 127,8, 122,3, 122,0, 116,9, 116,5, 91,5, 62,6, 53,6, 35,3, 35,2, 34,3, 31,9, 22,6. EXEMPLO 31 3— Γ2— Γ1— (4—BromofenilTOetil) -4-piperidininetill-5.7-di--hidro-6Hpirrolor4.5-f T-1.2-benzisoxazol-6-ona
O procediTOento descrito no Exemplo I2f) foi seguido coto éster l-(l,l-dimetiletílico) de ácido 4-[2-[5,7-di-hidro-6H-pir-rolo [ 4,5-f ] -l, 2 -benzisoxazol-6-on-3-il ] etil ] -1-piper idinocarbo-xílico (0,50 g, 1,3 mmol) e TFA (3 ml) em CH2C12 (12 ml), e
Na2C03 (0,689 g, 6,5 mmol) e brometo de 4-bromobenzilo (0,39 g, 1,56 mmol) em DMF (15 ml). A purificação por meio de 130
cromatografia (CH2C12 até 5% MeOH/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe (0,415 g, 70%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. P.f.: 177-178°C. XH-RMN (CDC13) S 9,98 (br s, 1H) , 7,37-7,40 (m, 3H) , 7,16 (d, 2H, J- 8,2 Hz), 6,99 (S, 1H) , 3,60 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 2,87-2,94 (m, 4H) , 1,94 (br t, 2H, J = 10,5 Hz), 1,65-1,80 (m, 4H) , 1,20-1,35 (m, 3H) . 13C-RMN (CDC13) 6 178,1, 163,5, 158,4, 145,2, 137,3, 131.2, 130,8, 122,2, 120,7, 116,7, 116,3, 91,5, 62,5, 53,5, 35,5, 35.2, 34,2, 31,9, 22,5. EXEMPLO 32 5.7-Di-hidro-3- Γ 3- Γ1- (fenilmetil) -4-niper idinil 1 pro-pill-6HPÍrrolor4.5-f1-1.2-benzisoxazol-6-ona
131 -
a) Éster 1-(1.1-dimetiletilico) de ácido 4-Γ3-Γ5.7--di-hidro-6H-pjrrolo Γ 4.5-f 1 -1.2-ben2Ísoxazol~6~on-3-inr)ropil] --1-piperidinocarboxílico 0 procedimento descrito no Exemplo 7a) foi seguido com 5,7-di-hidro-3-metil-6H-pirrolo[4, 5-f ]-l, 2-benzisoxazol-6-ona (0,13 g, 0,69 mmol), LDA 1M (2,8 ml, 2,8 mmol), e éster 1--(1,1-dimetiletllico) de ácido 4-iodoetil-l-piperidinocarboxílico (0,233 g, 0,69 mmol) em THF seco (14 ml), com a excepção de que apôs a adição dos reagentes, a mistura foi agitada a -78°C durante 4 horas. A purificação por meio de cromatografia (10% até 50% EtOAc/CHgCl^) proporcionou material de partida recuperado (0,031 g, 24%) e o composto em epígrafe (0,129 g, 47%) sob a forma de um óleo incolor. H-RMN (CDC13j 5 9 5Q 1H)# 7#42 (Sí 1Η)/ 7#04 ÍS/ 1H), 4,06 (br d, 2H, J = 14,5 Hz) , 3,62 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz) , 2,66 (dt, 2H, J « 13,0 Hz, J - 2,0 Hz) , 1,81-1,87 (m, 2H), 1,65 (nr d, 2H, J « 12,3 Hz) , 1,44 (s, 9H) , 1,34-1,43 (m, 3H), 1,09-1,20 (m, 2H). b) 5.7-Di-hidro-3-f 3-Γ3-Γ1- (f enilmetill -4-pjperldi-nillpropill-6HPÍrrolor4.5-f1-1.2-benzisoxazol-6-ona O procedimento descrito no Exemplo 12f) foi seguido com a piperidina obtida na etapa a) (0,114 g, 0,29 mmol) e TFA (1,5 ml) em CH2C12 (6 ml), e Na2C03 (0,154 g, 1,45 mmol) e brometo de benzilo (0,042 ml, 0,35 mmol) em DMF (5 ml). A purificação por meio de cromatograf ia (CH2C12 até 5% MeOH/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe (0,070 g, 62%) sob a forma de um sólido espumoso branco. A recristalização (CH2C12) proporcionou um sólido branco (0,054 g, 48%). P.f.: 164-166°C. 1Η-ΪΟΜΝ (CDC13) S (br s, 1H) , 7,41 (S, 1H) , 7,24-7,34 (m, 5H), 6,99 (s, 1H) , 3,61 (s, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 2,86-2,97 (m, 4H) , 1,97-2,05 (m, 2H) , 1,76-1,88 (m, 2H) , 1,65-1,70 (m, 2H) , 1,26-1,38 (É, 5H). 13C-RMN (CDC13) 177,7, 163,6, 158,3, 145,2, 129,5, 128.3, 127,3, 122,2, 116,8, 116,4, 91,6, 63,2, 53,6, 36,1, 35,5, 35.3, 31,9, 25,4, 25,0. IV (KBr) 3150, 3096, 2930, 1705, 1634, 1495, 1345 cm”1. EMIE 389 (M+), 372, 298, 202, 172, 108, 91 (base). EMAR cale. para C24H27N30: 389,2104. Encontrado: 389,2107. EXEMPLO 33 3-r2-ri-fFenilmetil)-4-piperidinil)etil1-5,6,8-tri-hi-dro-7H-isoxazolo Γ4.5-clauinolin-7-ona
0 133 \ a) 6-Acetil-3.4-di-hidro-7-hidroxi-2H-quinolin-2~ona
Cloreto de acetilo (2,0 ml, 28,1 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3,4-di-hidro-7-metoxi-2H-quinolin-2-ona (1,99 g, 11,2 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 ml). A mistura obtida foi arrefecida para 0°C e adicionou-se em porções A1C13 (6,0 g, 44,98 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas. A reacção foi vertida com cuidado sobre gelo-H20, agitada durante um mínimo de 1 hora (até de um dia para o outro) e extraída com CH2C12· A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04), filtrada e concentrada a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,89 g, 82%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (DMSO-dg) í 12,4 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H), 7,74 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 2,86 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,56 (s, 3H) , 2,46-2,56 (m, 2H). 134
b) 6-oxima de 6-acetil-3.t 4-di-hidro-7-hidroxi-2H-gui-nolin-2-ona
Uma solução aquosa de hidrocloreto de hidroxilamina (1,47 g, 21,1 mmol) e tri-hidrato de acetato de sódio (3,0 g, 22,1 mmol) foi adicionada a uma mistura da cetona obtida na etapa a) (1,89 g, 9,2 mmol) em EtoH (100 ml). A mistura obtida foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas. A reacção foi concentrada e o resíduo foi agitado com H20. O sólido obtido foi recolhido por meio de filtração e enxaguado com EtOH e Et20 a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,67 g, 82%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. P. f.: 286-287,7°C (dec). •‘H-RMN (DMSO-dg) í 11,7 (s, 1H) , 11,3 (s, 3H) , 10,1 (s, 1H), 7,28 (S, 1H) , 6,37 (s, 1H), 2,81 (t, 2H, J * 7,5 Hz), 2,43 (t, 2H, J « 7,5 HZ), 2,21 (s, 3H) . 135
c) Acetato de 6-oxíma de 6~acetil-3,4-di-hidro-7-h:i -droxi-2H-auinolin-2-ona
Uma mistura heterogénea da oxima obtida na etapa b) (1,67 g, 7,57 mmol) em anidrido acético (13 ml) foi aquecida a 80°C durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi concentrada e o excesso de anidrido acético foi removido por meio de concentração a partir de tolueno. Após secagem, o composto em epígrafe (1,7 g, 86%) foi obtido sob a forma de um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (DMSO-dg) S 11,0 (s, 1H) , 10,2 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz) , 2,45 (t, 2H, J - 7,5 HZ), 2,38 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H). d) 5.6.8-Tri-hidro-7H-isoxazolor4.5-o1cminolin-7-ona
Uma mistura do acetato de oxima obtido na etapa c) (1,58 g, 6,02 mmol) e piridina (4,9 ml, 60,2 mmol) em DMF (75 ml) foi aquecida a 125-130eC durante 2 horas. A reacção foi concentrada no vácuo e o resíduo obtido foi purificado por meio de recristalização (EtOAc) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,80 g, 66%) sob a forma de um sólido amarelo pálido. P.f.: 309-3ll°c (dec). ^H-RMN (DMSO-dg) δ 10,4 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,02 (S, 1H), 2,99 (t, 2H, J « 7,4 Hz), 2,49-2,53 (m, 2H), 2,47 (s, 3H) . 136
e) Éster l-(lrl~dimetiletilico) de ácido 4-r2-[5-fifB--Tri-hidro-7H-isoxazolor4.5-a1cminolin-7--on-3~inetil1-l-piperi-dinocarboxllico O procedimento descrito no Exemplo 7a) foi seguido com o benzisoxazole obtido na etapa d) (0,47 g, 2,3 mmol), LDA' 1M (8,1 ml, 8,1 mmol) e éster l-(l,l-dimetiletxlico) de ácido 4-iodometi 1 -1 -piperidinocarboxí 1 ico (0,75 g, 2,3 mmol) em THF seco (150 ml), com a excepção de que apôs a adição dos reagentes a mistura foi agitada a -78 °C durante 3,5 horas. Uma reacção adicional com benzisoxazole obtido na etapa d) (0,206 mg, 1,02 mmol) foi levada a cabo de modo análogo. O produto em bruto de ambas as reacções foi combinado e a purificação por meio de cromatografia (EtOAc) proporcionou o composto em epígrafe (0,72 g, 54%) sob a forma de um sólido branco. ^H-RMN (DMSO-dg) S 10,4 (s, 1H) , 7,67 (S, 1H) , 7,02 (S, 1H), 3,93 (br d, 2H, J - 13,4 Hz), 2,89-3,31 (m, 4H) , 2,57-2,75 (br m, 2H) , 2,49-2,53 (m, 2H), 1,64-1,72 (m, 4H) , 1,38 (s, 9H) , 1,36-1,50 (m, 1H), 1,01-1,16 (m, 2H). f) 3-f 2-Γ1-(Fenilmetil)-4-PÍperidinilletill -5,6,8- -tri-hidro-7H-isoxazolo Γ4.5-qlcruinolin-7-ona O procedimento descrito no Exemplo 12f) foi seguido com a piperidina obtida na etapa e) (0,55 g, 1,37 mmol) e TFA (3,5 ml) em CH2C12 (14 ml), e Na2C03 (0,758 g, 7,14 mmol) e brometo de benzilo (0,23 ml, 1,93 mmol) em DMF (14 ml). Apôs purificação por meio de cromatografia (5-30% MeOH/CH2Cl2) , o composto em epígrafe (0,23 g, 43%) foi obtido sob a forma de um sólido branco. Uma amostra pode ser recristalizada a partir de EtOAc/MeOH. 137
P.f.: 164,4-165,9°C. 1H-RMN (CDC13) δ 9,37 (s, 1H), 7,38-(S, 1H), 7,22-7,36 (m, 5H) , 7,01 (s, 1H), 3,55 (s, 2H) , 3,09 (t, 2H, J « 7,4 Hz), 2,91-2,97 (m, 4H) , 2,70 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,01 (br t, 2H, J = 10,3 HZ), 1,75-1,80 (m, 4H), 1,39-1,50 (m, 3H). 13C-RMN (CDC13) 170,6, 162,0, 158,2, 141,1, 140,9, 128,7, 128,2, 126,8, 121,2, 120,3, 115,7, 96,6, 62,5, 53,2, 34,9, 33,8, 31,6, 30,2, 24,8, 21,9. XV (KBr) 3172, 3088, 2921, 1694, 1631, 1447, 1381 cm”1. EMIE 389 (M+) , 388, 372, 298, 185, 172, 91 (base). EMAR calc. para C24H27N3°25 389,2104. Encontrado: 389,2102. EXEMPLO 34 6.8—Di-hidro—3-Γ2-Γ1- f f enilmetil) -4-pjperidininetin-7H-Pirrolor 5.4-σΤ-1,2-benzisoxazol-7-ona
a) 5-Acetil-l. 3-di-hidro-4~hidroxi-2H-indol-2-ona
Uma mistura intima de 4-acetiloxi-l, 3-di-hidro-2H-in-dol-2-ona (0,876 g, 4,58 mmol) e A1C13 (1,83 g, 13,7 romol) colocada num frasco em forma de pêra ("tear-shape flask”) foi imersa num banho de óleo prê-aquecido a 190 °c e aquecida durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosamente gelo-ãgua à mistura de reacção arrefecida e agitou-se durante 1,5 horas. Adicionou-se HCl concentrado e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (1% até 3% MeOH/CH2cl2) proporcionou o composto em epígrafe (0,441 g, 50%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. (DMSO-dg) δ 12,6 (s, 1H) , 10,8 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H, J = 8,4 H2), 6,49 (d, 1H, J *= 8,4 Hz) , 3,41 (s, 2H) , 2,57 (s, 3H) . 139
b) 5-Οχima de 5-acetil-l.3-di-hidro-4-hidroxi-2H-in- dol-2--ona O procedimento descrito no Exemplo 33b) foi seguido com a cetona obtida na etapa a) (0,40 g, 2,09 mol), e uma solução aquosa de hidrocloreto de NH2OH (0,29 g, 4,18 mmol) e tri-hidrato de NaOAc (0,569, 4,18 mmol) em EtOH (32 ml). Apôs 3 horas, a mistura foi diluída com H20 e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,436 g, quantitativo) sob a forma de um sólido esbranquiçado. ^H-RMN (DMSO-dg) δ 12,0 (s,· 1H) , 11,4 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J- 8,2 Hz), 6,41 (d, 1H, 8,3 Hz), 3,34 (s, 2H), 2,22 (s, 3H). - 140 c) Acetato de 5-oxiroa de 5-acetil-l,3-di-hidro~4-hi-droxi-2H-indol-2-ona 0 procedimento descrito no Exemplo 33c) foi seguido com a oxima obtida na etapa b) (0,329 g, 1,9 mmol) em Ac20 (10 ml). 0 sólido obtido foi libertado de quaisquer sais inorgânicos da etapa prévia mediante agitação em H2<0. A filtração e secagem proporcionaram o composto em epígrafe (0,417 g, 88%) sob a forma de um sólido vermelho-rosado. hi-KMN (DMSO-dg) 6 11,45 (s, 1H), 10,6 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H, J = 8,2 HZ), 6,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 3,40 (s, 2H) , 2,41 (S, 3H) , 2,23 (s, 3H). d) 6.8-Di-hidro-3-metil-7H-Pirrolor 5.4-ql -1,2-benzi-soxazol-7-ona 0 procedimento descrito no Exemplo 33d foi seguido com o acetato de oxima obtido na etapa c) (0,334 g, 1,35 mmol) e piridina (0,55 ml, 6,75 mmol) em DMF (25 ml). Após processamento, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (50% até 70% EtOAc/hexanos) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,086 g, 34%) sob a forma de um sólido branco. P.f.: 259-260eC (dec). H-KMN (DMSO—d6R) δ 10t79 ÍS/ 1H)í 7f67 íd# j = 8 5
Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,73 (s, 2H), 2,49 (s, 3H) . 141 e) Éster 1-fl.l-dimetiletílico^ de ácido 4-Γ2-Γ6.8--di-hidro-7H-pirrolor5.4-f 1-1.2-benzisoxazol-7-ona-3-in etil) --1-pjperidinocarboxílico 0 procedimento descrito no exemplo 7a) foi seguido com o benzisoxazole obtido na etapa d) (0,040 g, 0,213 mmol), LDA 1M (0,85 ml, 0,85 mmol) e éster l-(l,l-dimetiletílico) de ácido 4-iodometil-l-piperidinocarboxílico (0,078 g, 1,234 mmol) em THP seco (20 ml), com a excepção de que após a adição dos reagentes a mistura foi agitada a -78 eC durante 4 horas. A purificação por meio de cromatografia (25% até 45% EtOAc/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe (0,042 g, 51%) sob a forma de um sólido amarelo pálido. ^H-KMN (CDC13) δ 8,85 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H, J - 8,1 HZ), 6,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz) , 4,08-4,14 (m, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 2,99 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,68 (br t, 2H, J - 12,1 Hz), 1,73-1,84 (m, 4H) , 1,46-1,60 (m, 1H), 1,46 (s, 9H) , 1,17 (ddd, 2H, J » 23,2 Hz, J = 12,1 Hz, J = 4,3 Hz). f) 6.8-Di-hidro-3- Γ2- Γ1- (f enilmetil) -4-piperidinin - etill-7H-pirrolo Γ5.4-σ1-1.2-benzisoxazol-7-ona 0 procedimento descrito no Exemplo 12f) foi seguido com a piperidina obtida na etapa e) (0,042 g, 0,109 mmol) e TFA (1,5 ml) em CH2C12 (6 ml), Na2C03 (0,058 g, 0,545 mmol) e brometo de benzilo (0,016 ml, 0,131 mmol) em DMF (6 ml). Após purificação por meio de cromatografia (1-10% MeOH/CH2Cl2), o composto em epígrafe (0,018 g, 44%) foi obtido sob a forma de um sólido esbranquiçado. 142 P.f.: 188-189°C. 1H-RMN (CDC13) S 9,59 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H, J = 8,1 HZ), 7,23-7,33 (m, 5H) , 6,94 (d, 1H, J - 8,2 Hz), 3,77 (s, 2H) , 3,56 (S, 2H) , 2,93-2,99 (m, 4H) , 2,02 (br t, 2H, J = 10,7 Hz), 1,75-1,79 (m, 4H) , 1,26-1,39 (m, 3H) . 13C-PMN (CDC13) δ 177,2, 158,9, 158,5, 145,0, 129,4, 128,3, 127,2, 121,5, 117,9, 107,1, 105,1, 63,2, 53,5, 35,1, 34,1, 33,8, 31,7, 29,7, 22,5. EXEMPLO 35 5.7-Di-hidro-3- Γ 2- Γ1- (f enilmetil) -4-piperidinil·) etil) --6H-pirroloΓ5.4-f 1-1.2-benzisoxazol-6-ona
a) 6-Acetil-l. 3-di-hidro-5-hidroxi-2H-indol-2-ona O procedimento descrito no Exemplo 33a) foi seguido com l,3-di-hidro-5-metoxi-2H-indol-2-ona (4,4 g, 29,96 mmol), cloreto de acetilo (4,8 ml, 67,41 mmol), e A1C13 (14,4 g, 107,8 mmol) em 1,2-dicloroetano (210 ml) durante 6 horas. Após processamento em solução aquosa e agitação de um dia para o outro obteve-se um 143
precipitado. Este sólido amarelo foi recolhido por meio de filtração e seco a fim de proporcionar o composto em epígrafe (2,7 g, 52%). 1H-RMN (DMSO-dg) 5 12,0 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,54 (S, 2H), 2,61 (s, 3H). 144
b) 6-oxima de 6-acetil-i.3-di-hidro-5-hidroxi-2H-in dol-2-ona 0 procedimento descrito no Exemplo 33b) foi seguido com a cetona obtida na etapa a) (2,7 g, 14,4 mmol) e uma solução aquosa de hidrocloreto de NH2OH (2,26 g, 32,5 mmol) e tri-hidrato de NaOAc (4,6 g, 33,9 mmol) em EtOH (155 ml) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (2,7 g, 93%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (DMSO-dg) 6 11,5 (s, 1H) , 11,3 (S, 1H) , 10,2 (S, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,22 (s, 3H) . c) Acetato de 6-oxima de 6-acetil-l.3-di-hidro-5-hi-droxi-2H-indol-2-ona O procedimento descrito no Exemplo 33c) foi seguido com a oxima obtida na etapa b) (2,7 g, 13,1 mmol) em Ac20 (65 ml) durante 3 horas a fim de porporcionar o composto em epígrafe (2,93 g, 90%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. ‘H-RMN (DMSO-dg) S 10,4 (s, 1H) , 10,2 (S, 1H) , 6,86 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,37 (S, 3H), 2,22 (s, 3H) . d) 5.7-Di-hidro-3-metil-6H-pirrolo Γ 5.4-f 1 -1.2-benzi- soxazol-6-ona ; O procedimento descrito no Exemplo 33d) foi seguido com o acetato de oxima obtido na etapa c) (2,75 g, 10,97 mmol) e piridina (8,9 ml, 109,7 mmol) em DMF (110 ml). Apôs concentração no vácuo, o resíduo foi purificado por meio de "cromatografia 145
"flash" sobre gel de sílica (2% MeOH/CH2Cl2) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,245 g, 12%) sob a forma de um sólido amarelo pastel. ^H-RMN (DMSO-dg) S 10,6 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H), 3,63 (S, 2H), 2,50 (s, 3H). 146
b) Éster 1-(1.l-dimetiletílico^ de ácido 4-f2-f5.7--di-hidro-6H-pirrolor5.4-f 1-1.2-benzisoxazol-6-on-3-illetill-l--piperidinocarboxllico 0 procedimento descrito no Exemplo 7a) foi seguido com o benzisoxazole obtido na etapa d) (0,152 g, 0,808 mmol), LDA 1M (3,2 ml, 3,2 mmol) e éster 1-(1,1-dimetiletílico) de ácido 4-iodometil-l-piperidinocarboxílico (0,315 g, 0,970 mmol) em THF seco (30 ml), com a excepção de que após a adição dos reagentes a mistura foi agitada a -78°C durante 4,5 horas. A purificação por meio de cromatografia (50% EtOAc/CH2Cl2) proporcionou uma mistura inseparável (0,153 g, l,6;l) de material de partida e composto em epígrafe, respectivamente, sob a forma de um sólido amarelo pálido mole. Numa experiência separada, observou-se um rácio (material de partida/composto em epígrafe - 1:3) melhor. ^RMN (CDC13) δ 9,84 (S, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 2,96 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,68 (br t, 2H, J 11,8 Hz) , 1,72-1,82 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) , 1,43-1,53 (m, 1H) , 1,15 (ddd, 2H, J = 23,6 Hz, J = 12,1 Hz, J = 4,0 Hz). f) 5.7-Di-hidro-3-r2-f l-ffenilmetill -4-piperidinill- etill-6H-pirrolor5.4-f1-1.2-benzisoxazol-6-ona O procedimento descrito no Exemplo 12 f) foi seguido com a mistura obtida na etapa a) (0,153 g) e TFA (1,5 ml) em CH2C12 (6 ml). Apenas uma porção da mistura de sal em bruto (0,081 g) foi usada na etapa de alquilação: Na2C03 (0,041 g, 0,388 mmol) e brometo de benzilo (0,012 ml, 0,101 mmol) em DMF (6 ml). Nota: Para a etapa de alquilação o solvente (DMF) foi completamente desgasifiçado com Ar e omitiu-se o processamento com NaHC03 (em 147 seu lugar usou-se salmoura). Apôs a purificação (2-6% MeOH/CH2Cl2) o composto em epígrafe (0,018 g, 60% com base na percentagem de material de partida desejado.) foi obtido sob aforma de um sólido amarelo claro. P.f. : 204,5-205,5°C (dec). 1-RMN (CDC13) δ 8.09 (s, 1H) , 7,46 (S, 1H) , 7,27-7,33 (m, 5H) , 6,99 (s, 1H), 3,68 (s, 2H) , 3,50-3,52 (m, 2H) , 2,90-2,99 (m, 4H) , 1,92-2,05 (m, 2H) , 1,70-1,80 (m, 4H) , 1,30-1,40 (m, 3H) . EXEMPLO 36
Maleato de 3-r2-fl-(fenilmetil) -4-piperidininetin--lH-indazole
a) l-(2-Fluorofenil) -3-Γ1- (f enilmetil) -4-pjperidi- nil1propanona
Hexametildissilazeto de lítio (1M, 14,5 ml, 14,5 mmol) foi adicionada a uma solução de o-fluoroacetofenona (2,0 g, 14,5 mmol) em THF (100 ml) a -78°C. A mistura obtida foi deixada aquecer até ao valor de -20°C ao longo de um período de 30-60 minutos e depois foi arrefecida de novo para -78°C. Adicionou-se uma solução de éster l-(l,l-dimetiletílico) de ácido 148
4-carboxaldeído-l-piperidinocarboxílico (2,94 g, 14,5 mmol) em THP (20 ml). A mistura foi mantida a -78°C durante 30 minutos e depois deixada aquecer atê ao valor da temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. Adicionou-se solução saturada de NH4C1 e a reacção foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (MgSC>4), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash” sobre gel de sílica (30% até 50% EtOAc/CH2Cl2) proporcionou um õleo amarelo (2,14 g) . 0 espectro ^-RMN revelou uma mistura de compostos (dois componentes principais) . Não foi tentada qualquer purificação adicional. 0 produto foi usado como tal na etapa seguinte.
Uma porção da mistura anteriormente obtida (0,661 g) e Pt02 (0,070 g, 0,31 mmol) em EtOH foi hidrogenada num agitador Parr a 48 psi durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado, uma reacção adicional com a mistura atrás referida (1,00 g) foi também levada a cabo. Os produtos em bruto destas reacções foram combinados e purificados por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (1% até 3% MeOH/CH2Cl2), e depois 30% EtOAc/hexanos) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,192 g, 5,3% globalmente) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDC13) S 7,85 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, J - 1,8 Hz), 7,47-7,56 (m, 1H) , 7,09-7,33 (m, 7H) , 3,49 (s, 2H) , 2,95-3,03 (m, 2H) , 2,89 (br d, 2H, J » 11,4 Hz), 1,94 (br t, 2H, J = 11,1 Hz), 1,63-1,77 (m, 4H) , 1,24-1,39 (m, 3H). EMIE: 325 (M+) , 202, 188, 172, 91, 66 (base). 149 b) Maleato 3-Γ 2-Γ1-(fenilmetil)-4-pjperidinilletill--lH-indazole
Uma mistura da cetona obtida na etapa b) (0,178 g, 0,55 mraol) em hidrazina anidra (10 ml) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas. A reacção foi deixada arrefecer, adicionou-se H20 e a mistura foi extraída com CH2C12· A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia radial sobre gel de sílica (CH2C12 até 10% MeOH/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe, base livre (0,047 g, 27%) sob a forma de um óleo incolor. 0 sal maleato foi preparado adicionando uma solução de ácido maleico (0,010 g, 0,085 mmól) em EtgO (5 ml) a uma solução da base livre (0,027 g, 0,085 mmol) em Et20 (75 ml) . 0 sólido branco que se obteve foi recolhido por meio de filtração a fim de proporcionar o composto em epígrafe (0,014 g, 38%). P.f.: 151,5-152,5°C.. ^H-RMN (DMSO-dg) £ 12,64 (S, 1H) , 7,72 (d, 1H, J - 8,0 Hz), 7,44-7,47 (m, 6H) , 7,31 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,06 (t, 1H, J - 7,4 HZ), 6,02 (s, 2H), 4,24 (br S, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,90-2,00 (m, 2H) , 1,60-1,80 (m, 3H), 1,30-1,50 (m, 4H) .
Lisboa, 26 de Março de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VK3TOB COROON, 10- A 3.· 1200 USBOA

Claims (11)

  1. -1- REIYINDICACÔES 1. Composto, caracterizado por apresentar a fórmula R7
    em que R1 e R2 são seleccionados independentemente um do outro entre hidrogénio, (Ci-C6)alcoxi, benziloxi, fenoxi, hidroxi, fenilo, benzilo, halo, nitro, ciano, COR5, -COOR5, -CONHR5, -NR5R6, -NRsCOR6, -OCONR5R6, -NHCOOR5, (C)-C6)alquilo facultativamente substituído com l a 3 átomos de flúor; SOpCIfe-fenilo ou SOp(Ci-C6)alquilo, em que p é 0,1 ou 2; piridilmetiloxi ou tienilmetiloxi; 2-oxazolilo, 2-tiazolilo e benzenossulfonamida; em que as fracções fenilo dos referidos grupos fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e benzenossulfonamida, as fracções piridilo e tienilo do piridilmetiloxi ou tienilmetiloxi referidos e as fracções oxazolilo e tiazolilo do 2-oxazolilo e 2-tiazolilo referidos podem estar facultativamente substituídas com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente um do outro entre halo, (Ci-C4)alquilo, trifluorometilo, (C]-C4)alcoxi, ciano, nitro e hidroxi; ou R1 e R2, quando ligados a átomos de carbono adjacentes e quando X representa oxigénio, enxofre ou NR4 em que R4 representa hidrogénio ou (Cj-C4)alquilo podem formar, em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, um grupo de fórmula -2-
    em que J representa oxigénio, enxofre ou NR4, "a" é 1 ou 2, R3 representa hidrogénio ou (Ci-C6)alquilo e Q representa oxigénio, enxofre, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH-CH-, ou (CH2)i em que 1 é um número inteiro entre 1 e 3; X representa oxigénio, enxofre, -CH=N-, -N=N-, ou NR4 em que R4 representa hidrogénio ou (Ci-C^alquilo; Y representa -(CH2)ra-, -CH=CH(CH2)n-, -NR4(CH2)m-, ou -0(CH2)m- em que R4 é tal como foi atrás definido, n é um número inteiro entre 0 e 3 e m é um número inteiro entre 1 e 3; > R5 e R6 são seleccionados independentemente um do outro entre hidrogénio, (Ci-Q)alquilo, fenilo ou benzilo, em que as fracções fenilo do fenilo e benzilo referidos podem estar facultativamente substituídas com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente um do outro entre fluoro, cloro, bromo, iodo, (Ci-C^alquilo, trifluorometilo, (CpC^alcoxi, ciano, nitro e hidroxi, ou NR5R6 em conjunto formam um anel com 4 a 8 membros em que um átomo de anel é azoto e os outros são carbono, oxigénio ou azoto, ou NR5COR6 em conjunto formam um anel lactama cíclico com 4 a 8 membros; M representa -CH- ou azoto, na condição de M representar -CH- -3- 1 1 quando Y representar (CH2)3, X representar O, R representar F e R representar H; L representa fenilo, fenil-(CrC6)alquilo, cinamilo ou piridilmetilo, em que as ffacções fenilo do fenilo e fenil-(Ci-C6)alquilo referidos podem estar facultativamente substituídas com 1 a 3 substituintes seleccionados independen-temente uns dos outros entre (Ci-C^alquilo, (Ci-C6)alcoxi, (Ci-C4)alcoxicarboni-lo, (Ci-C^alquilcarbonilo, -OCONR5R6, -NHCOOR5 ou halo; ou L representa um grupo de fórmula
    em que b é um número inteiro entre 1 e 4, R13 e R14 são seleccionados independentemente um do outro entre hidrogénio, (CrC4)alquilo, halo e fenilo, E e F são seleccionados independentemente um do outro entre -CH- e azoto, e G representa oxigénio, enxofre ou NR4 em que R4 é tal como foi atrás definido, na condição de quando E e F representarem ambos azoto, um de entre R13 e R14 estar ausente; e R7 e R8 são seleccionados independentemente um do outro entre hidrogénio, (Ci-C6)alquilo, (Ci-Cô)alcoxicarbonilo, (Cj-CeJalquilcarbonilo e (CrC6)alcoxi, na condição de o referido (CrC6)alcoxi não estar ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto. -4-
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por X representar enxofre ou oxigénio, Y representar -CH2-CH2-, ou -CH2-, M representar -CH- e L representar benzilo, R1 e R2 representarem (Ci-C6)alquilo, (CrC6)alcoxi, NR5R6, ou NR5COR6, R3 representar hidrogénio ou (C]-C6)alqmlo, J representar oxigénio ou enxofre e Q representar CH(CH3), CH(CH3)2, -CH=CH ou (CH2)i.
  3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado | por ser seleccionado do grupo constituído por: 3-[2-[l-(Fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-l,2-benzisoxazole;
  4. 5-Metil-3-[2-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1,2-benzisoxazole; 5,6-Dimetil-3-[2-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-l ,2-benzisoxazole;
  5. 5- Metoxi-3- [2-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1,2-benzisoxazole; ) 6-Metoxi-3-[2-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-l ,2-benzisoxazole;
  6. 7-Metoxi-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-l,2-benzisoxazole;
  7. 6- Acetamido-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-l,2-benzisoxazole; 6-Amino-3-[2«[l-(femlmetil)-4-piperidinil]etil]-l,2-benzisoxazole; 6-Benzamida-3-[2-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidmil]etil]-1,2-benzisoxazole; 6-Benzenossulfonamida-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-l,2-ben- zisoxazole; -5- 6-(4-Morfolinil)-3-[2-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]~ 1,2-benzisoxazole; 5.7- Di-hidro-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]~6H-pirrolo[4,5-f]-l,2--benzisoxazol-6-ona; 3-[2-[ 1 -(Fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1,2-benzisotiazole; 6-Hidroxi-3-[2-[ 1 -(fenihnetil)-4-piperidil]etil]-l ,2-benzisoxazole; 6-Bromo-3-[2-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidil]etil]-1,2-benzisoxazole; 6-Ciano-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidil]etil]-1,2-benzisoxazole; 6-Carboxamida-3-[2-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidil]etil]-1,2-benzisoxazole; 3-[(l-Fenilmetil-4-piperidil)metoxi]-l,2-benzisoxazole; 3-[(l-Fenilmetil-4-piperidil)metilammo]-l,2-benzisoxazole; 3-[2-(l-Femlmetil)-4-piperidil)etilamino]-l,2-benzisoxazole; 3-[3-[ 1 -(Fenilmetil)-4-piperidil]propil]-1,2-benzisoxazole; trans-3-[2-[ 1 -(Fenilraetil)-4-piperidil]etenil]-1,2-benzisoxazole; 3-[2-[ 1 -(Fenilmetil)-4-piperazinil]etil]-l ,2-benzisoxazole; 5.7- Di-hidro-7-metil-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidmil]etil]-6H-pirrolo-[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona; -6- 5.7- Di-hidro-7-etil-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidÍnil]etil]-6H-pirrolo-[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona; 5.7- Di-hidro-3-[2-[l-(2-doro-5-tiofenometil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirro-lo[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona; 5.7- Di-hidro-3-[2-[l-(2-metil-4-tÍazolemetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirro-lo[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona; 3-[2-[l-(3'Bromofenilmetil)-4-piperidinil]-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[4,5-f]--1,2-benzisoxazol-6-ona; 3-[2-[l-(4-Bromofenilmetil)-4-piperidinÍl]etil]-5,7-di-hidro-6H-pirrolo-[4,5-fj-1,2-benzisoxazol-6-ona;
  8. 537-Di*hidro-3-[3-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]propil]-6H-piirolo[4,5-f]--1,2-benzisoxazol-6-ona; 3-[2-[l-(Fenilmetil)-4-piperidiml]etil]-5,6,8-tri-hidro-7H-isoxa- zolo[4,5-g]quinolin-7-ona; 6.8- Di-hidro-3-[2-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-7H-piiTolo[5,4-g]-l ,2--benzisoxazol-6-ona; 5,7-Di-hidro-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[5,4-f]-l,2- -benzisoxazol-6-ona; 3 -[2-[ 1 -(Fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 H-indazole; -7- e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado do grupo constituído por: Maleato de 3-[2- [ 1 -(fenilmetil)-4-piperidmil]etil]~ 1,2-benzisoxazole; Maleato de 5,6-dimetil-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-l,2-benzisoxazole; Maleato de 5-metoxi-3-[2-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-l ,2-benzisoxazole; Fumarato de 7-metoxi-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-l,2-benzisoxazole; Maleato de 6-benzamida-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-l,2-ben-zisoxazole; e Fumarato de 6-benzenossulfonamida-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]-etil]-l ,2-benzisoxazole. 5. Composto intermediário para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por apresentar a fórmula
    -8- em que W representa um grupo separável; j é um número inteiro entre 0 e 2; R10 representa um grupo protector de azoto; e R e R são seleccionados mdepen-dentemente um do outro entre hidrogénio, (Ci-C6)alquilo, (CpCôJalcoxicarbonilo, (Ci-C6)alquilcarbonilo e (Ci-C6)alcoxi, na condição de o referido (CrC6)alcoxi não estar ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto. 6. Composto intermediário para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por apresentar a fórmula R'
    em que R1, R2, R1, R2, X, Y e M são tal como foram definidos na Reivindicação 1 e Rn representa hidrogénio ou um grupo protector de azoto. 1 Composto intermediário para a preparação de compostos de 2 acordo com a reivindicação 1, caracterizado por apresentar a fórmula -9- R’
    em que R1, R2, R7, R8 e L são tal como foram definidos na Reivindicação 1 e Y' representa -CH=CH-(CH2)n- ou -(CH2)m-. B. Composição farmacêutica para potenciar a memória ou tratar ou evitar a doença de Alzheimer, caracterizada por compreender um composto de acordo com a Reivindicação 1 e um veículo faimaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composição farmacêutica para inibir colinesterase num mamífero, caracterizada por compreender um composto de acordo com a Reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Utilização de um composto, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizada por inibir a colinesterase em mamíferos.
  11. 11. Utilização de um composto, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizada por potenciar a memória ou tratar ou evitar a doença de Alzheimer.
    Agente Oficial de Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA Lisboa, 26 de Março de 1992
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