DE1620750A1

DE1620750A1 - Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1620750A1
Application number: DE19661620750
Authority: DE
Inventors: Michio Nakanishi; Chiaki Tahiro; Suehisa Taira
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1965-04-23
Filing date: 1966-04-22
Publication date: 1970-04-30
Also published as: GB1147887A; SE307788B; CH462813A

Description

P 16 SO 750.4- _λ

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., / y^>, Hiranomachi 3-chome, Hlgashlku, Osaka (Japan)

Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Hersteilung

Die Erfindung bezieht siöh auf neue Indolderivate und ihre Salze, die wertvolle Tranquillantten, entzündungshemmende Mittel und Mittel zur Senkung des Cholesteringehalts sind, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. .

Von der Anmelderin wurden bereits Indolderivate und-ihre Salze vorgeschlagen, die als Tranqui11antien, entzündungshemmende Mittel und Mittel zur Senkung des Cholesteringehaltes wirksam sind. Weitere Untersuchungen führten zu den erfindungsgemäßen neuen Indolderivaten, die die folgende allgemeine Formel haben: - ^;;

Neu©

(I)

BAD ORfGJNAL

009818/1830 :

<— - * '.—'* km Satza desÄnderuns8flee,v.4

Hierin haben die einzelnen Glieder die folgende Bedeutung:

A = Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen (z.B. Äthylen, Propylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen, Tetramethylen);

R₁= Wasserstoff, Halogen (z.B. F, Cl, Br), Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, IsopiOpyl, Butyl), Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy), Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methylthio, Äthylthio, Propyl-. thio, Isopropylthio, Butylthio), oder Dialkyl mit 1 bis 4 C-Atomen in jedem Alkylrest (z.B. Dimethyl/, Diäthyl, Methyläthyl, Dibutyl) ;

R₂= Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methyl,

Äthyl, Isopropyl, Butyl), Phenyl oder Halogenbenzyl (z.B. 4-Fluorbenzyl, 4-Chlorbenzyl)j

R,= Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl) oder Phenyl ;

R.= Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, N-Alkanoylaminomethyl mit bis zu 4 C-Atomen im Alkanoylrest (z.B. Acetamidomethyl, Propionamidornethyl, Butyramidomethyl), Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy), Akanoyl mit bis zu 4 C-Atomen (z.B. Acetyl, Propionyl, Butyroyl) oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylkomponente (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbony1) ;

Rr-= Benzyl, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl, das Halogen (z.B. P, Cl, Br),Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl) oder»Halogenmethyl (z.B. Chlormethyl, Trifluormet h jrl, Tribrommethyl),als Substituenten enthält.

009018/1838 ' ' . ' ' '

BAD ORIGIMAL

162075C

Die Indolderivate der Formel (i) werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel

worin Y für Halogen (z.B. Cl, Br,'I), Alkylsulfonyloxy (z.B. Methyl sulfonyl oxy, Äthylsulfonyloxy) oder Aryl sulf onyloxy (z.B. Phenylsulfonyloxy, p-Toluoisulfonyloxy) steht und A, R,, Up und R, die.genannte Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel "'-..--

(πι)

umsetzt, in der R^, und R_n. die genannte Bedeutung haben.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen in einem Losungsir.itteI durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole (z.B.Methanol, Äthanol/ Propanoi, Butanol), Äther (z.B. Äthyläther, Isoprcpylather, Tetrahydrofuran, Dioxah), aroinatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, XyIQl), Ketone (z.B. Aceton, ifethy!athylketon, Methylisobutylketon), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. ChI or of.or :n, Ät; hy lend i chlor id ), Amide (z.3» D ine thy If or na mid) und Ester (r.3. Äthylacetat). Gegebenenfalls können zur Beseitigung f*ev Acidität alkalische Verbindungen, z.B. Natriur.carboiiat oder Kaiiumcarbonat_/ verwendet werden.

0098 18/1838

Unter die Formel (i) fallen die folgenden gemäss der Er findung hergestellten Verbindungen :

3-/~3-(4-p-Fluorphenyl-4~hydroxypiperidinOJpropyl/indol 3-/~3-(^-HydΓoxy-4-p-tol·ylpiperidino)propyl7indol -

5-^~2-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)äthyl7-2-phenylindol

äthyl7-2-methylindöl

3-/~2-(^-Äthoxycarbonyl-^-phenylpiperidino)äthyl7-l,2-dimethylindol

3-/~2-(^-Äthoxycarbonyl-^-phenylpiperidlno)äthyl7-2-phenylindol

5-Chlor-3-/~5-(4-p-chlorphenyl-.4-hydroxypiperidino)propyl7indol 4-Chlor-3-Z~3-(^-P-chlorphenyl-4-hydroxypiperindino)propyl7indöl 6-Chlor-3-/~5-(ⁱ<--P-chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl7~

-(^-p-Chlorphenyl-^-hydroxypiperidino)propyl7-5-fluorindol

5-Pluor-,3-Z~5-(4-f luorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl7indol 5-Fluor-3-/~3-(4-hydroxy-4-p-tolylpiperidino)propyl7indol 5-Fluor-3-/~3~(4-hydroxy-4-ni-trifluormethylphenylpiperidino)-propylJ7indol

5-Fluor-3-/~3-(4-hydroxy-4-m-trifluorraethylphenylplperidino)-pr ο py ]J7-1 - me t hy 1 ind ο 1

3-/~3-(4-fithoxycarbonyl-4-phenylpiperidino)propyl7-5-· fluorindol

3-/~3-(^-Acetyl-4-phenylpiperidino)propyl7-5-fluorindol 3-/~3-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl7~5-methylindol " " . . _

■3-/~3-(4-Carbamoyl-4-phenylpiperidino)prOpyl7-5-methylindol 3-_i/~3-(4-Acetarr,idomethyl—4- phenylpiperidino )propyl7_5_ methylindöl ·

3-Z~3-(4-Hydroxy~4-phenylpiperidino)propyl7-5-methoxyindol 3-/~3-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl7-5-rnethoxyind öl

009818/1838 BAD

182075C

3-/~3-(^-Hydroxy-4^m-triflUOrmethyl phenyl plperld ino )propyl7-5-methoxyindol .

l-(p-Chlor benzyl )-3-if3r[4-hydr oxy-4-pheny !pipe rid ino)- .'■ propyoT-S-methoxylndol .--" . ■■■ . ; Γ _;

r-3-^3- (4-hydr oxy-4-pheny,lpIper id Ino )pröpyx7indöl

propylJT-indol , - . "".·-.-.■

inethylthioindol \ , " ^Ί :

(^-Cyano-^l—phenyl piperld ino )pr opyl7-5-raethyl"biiiolndol " (^-Methoxy-4-phenylpiper Id ino 5prupyi7-5-me'fchylthi:Olndol -(^-p-Chlorphenyl^-hydr oxyplper idino )propyi^5,7-

dirnethylindol , " / . . -

4,7-dimethylindol _: ; ^; \ ;

5-Fluor -3-^^T4*- ( 4-hyd ν oxy- "4-m- trlf luorme thyl phenyl piperld Ιησ) -

5-äfehylindol . ' " - _ \ ^;; ■

3-^f~3- {4rH3rdroxy-4"-m-tr if luorme thylphenylpiperld ino )pr opyly⁷-5-bütyIindol - -- ν : =_;; ;

3-/~3-(4-i^droxy-4-ra-.trif^^luorme thylphenylpiperld ino )pi?opyl7-5-butoxyIndol '""■■": ; : ._

3-,/~3- (4-Hydr Qxy-4-Ίτι- tv if luorme thylpheHylpiper idlno )pr opyl/⁷'-

5-ßluor-3-/~3- (4-hydroxy-4-in-trif luorme thyl phenylpiperid ino ) propylT-l-phenyllndol _v: ,■.-.;.- / > ,

5-Ρ1υ.θΓ-3-,/~3- (4-hydroxy~4-m-tiⁱlf luormethylphenylplper idino ) ppopyl7-l_A2-dIbutyllndol ; ; . ' . ■ _; ^

5-Pluor-3-2r3-(^-hyäroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperldino) propyl7-2-propylindql ; "-...

propyl7-5-fluorindOl . -; ;""'.. , :

5·ⁱPluor-3-/f"3- (4-raethoxy-4»m-tr if luorme thylphenylpiperidino ) propylTlndol ; ν ^

009810/1838

16-2.07 5 C

~(^— propoxy-4-m-trifluormethylpheny!piperidino)-propyl/indol - ■■

3-/~3- (4-Butoxy-4-m-tr if luorrnethylphenylpiper Ld ino )propyl_7-5-fluorindol

>-/~:5-(4— Butyroyl-4-m-trifluormethylphenylpiperidlrio)propyl7-5-fluorindol

5-FlUOr-^"/""!?-(4- propoxyoarbonyl-4-rn-trifluormethylphenylpiperidino)propyl/-indol

5-Fluor-3-_J/~3-(4-hydroxy-4-p-propylphenylpiperidino)prOpyl7-

5-Fluor-3-/~3-(4-hydroxy-4-p-t-butylphenylpiperidino)propyl7_ indol. - - .

Die erhaltenen rohen Produkte der Formel (l) ',rönnen in an sich bekannter Weise gereinigt werden, z.B. durch Säulenchromatographie oder Bildung des Säureadditionssalzes mit anschliessender Umkristallisation des Salzes.

Die beim Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Ausgangsprodukte der Formel (il) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel

A - OH

R₂

worin A, R,, Rp und R^ die genannte Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Phosphortrichlorid, Phosphor oxy chi or id, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Ä'thylendichlorid, Perchloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff, fithyläther, Dioxan, Benzol oder Xylol bei etwa -20 bis +5O⁰C oder mit einem Alkyl- oder Arylsulfonyl-halogenid (z.B. Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid) in Pyridin in der Kalte umsetzt.

009 818/1838 BAD ORIGINAL

; 162075C

Die Indolderivate der Formel (i) können in freier'Form oder In Form von Säureadditionssalzen (z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Maleat, Fumarat, Tartrat usw.) isoliert werden. Wie bereits erwähnt, eignen sich diese Verbindungen als Tranquillantien, entzündungshemmende Mittel und Mittel zur Senkung des Cholesteringehaltes.

Einige pharmakologisehe Eigenschaften (z.B. konditionierter Abwehrreflex, EIe ktr okr arnpf, mit Strychnin indIzierter, Krampf, spontane F-lotilität, Kampf reflex und. mit Apomorphin induzierte Emesis) der gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen, gemessen an Mäusen vom Stamm Na-2 nach .üblichen Methoden,sind nachstehend angegeben:

5-F1 u or -3 -£/!>- ( 4 -hyd r oxy- 4 - m - tr if 1 uor me t hyl phe nyl pipe r id ino ) ■ propyl_7-ind.olhydrochlorid:

Dosis mg/kg (in- traperi- t one al)	prozentuale Hemmung
" 40	_: 100
"■■■'.: ^o
	-■: ;^r 70 ■ :■ ■
-', 5.; ■■.■	; ■/-, -.50
*y-3o*	100 (l Stünde nach

Konditionie.rt.er Abwehrreflex Elektrokrainpf mit Strychnin induzierter/Krampf spontane Mot ilit ät Kampfreflex

der injektion)

durch Apomorpnin induzierte Emesis . 5 100

35-/~3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin)propyl7-5-methoxyindolhydrochlarid: " . : ; "; ;-""'■

. --."_; Dosis . ..-. prozentuale mg/kg (in- Hemmung

.: ■■_/■■· .,.. traperi-- ■-..'.

toneal)

Elektroconvulsion spontane Motilität Kampfreflex

009818/1838

Die spontane Motilität der Mause- vom Stamm Ka-2 vrarde durch

BAD

	/ 100
: 20/	70
: "40	■'■.-. , . - 70 (1 Stunde nach der In je kt i on)

•intraperitöneale Injektion νοιΐ 5 mg Ag 3-\Z~3- (4-p-chl orphenyl· 4-hydroxypiperidino)propyl7-5-fnethylindolhydrochiorid um 50$ gehemmt. Diese Werte zeigen, dass diese Verbindungen eine starke beruhigende Wirkung ausüben. Bei Verwendung der Verbindungen als Tranquillantien ist eine .Tagesdosis von beispielsweise 100 bis 500 mg, insbesondere etwa 200 mg zweckmässig.

Die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen können · allein oder in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfssfcoffen oder zusammen mit anderen Tranquillantien, entzündungshemmenden Mitteln oder den Cholesteringehalt senkenden Mitteln mit oder ohne andere pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe verabfolgt werden. Sie können zu Pulver, Tabletten, Lösungen, Emulsionen usw. zur oralen Verabfolgung oder zu injizierbaren Lösungen, Suppositorien usw. für die nic-ht-orale Verabfolgung verarbeitet werden. Die Wahl des Träger- oder Hilfsstoffs hängt

. lichkeit

von der bevorzugten Behandlungsweise, der Losiaeg der Verbindung und der jeweiligen pharmazeutischen Praxis ab.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 3*5 g 3-(3-P-T°lylsulfonylo3cypropyl)indol, 2,2 g 4-p-Fluorphenyl-4-hydroxypiperidin, 5g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wurde B Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und in Toluol gelöst. Die Toluollösung wurde eingeengt, der Rückstand in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und mit Erdölbenzin versetzt, wobei sich eine Fällung abschied, die in fithylacetat gelöst und mit alkoholischer Salzsäure behandelt wurde. Die sich bildende Fällung wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 2,7g Kristalle von 3-Z~3-(4-p-Fluorphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl/indolhydrochlorid, das 1/6 Molekül Kristall-Dimethylformamid enthielt, vom Schmelzpunkt 235⁰C erhalten wurden.

009818/1838

BAD ORIGINAL

162Q75C

Analyse; ■:·■ _ ' ■"': " C H N

Berechnet für C₂₂H₂₆N₂ClFO₄I/6HCON(CH₃)₂: 67,64; 6,84 7,58

6 66

gefunden: ' / / - 67,21 6,69 .7,55

Beispiel 2 - ^Λ " V ■ _:_.''_ "'"-■

Ein Geraiscli von ^,5 g 3-(3-P-Tolylsulfonyloxypropyljindol, 2,2 g 4-Hydr OXy-²I-P-tolylpiper id In, 5 S wasserfreiem. Kalium carbonat und 40 ml Äthanol wurde 8 Stunden am Hückfluss-Mihler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeenggft und mit heissem Toluol extrahiert. Der Extraict wurde gekühlt, wobei sich eine Fällung abschied, die aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wobei 2>6g Kristalle von 3-£~~5- (4-Hydr oxy—^f-p- tolyipiper id ino )propylJ7indol vom Schmeizpunkt 14^⁰C erhalten wurden, ^:

Analyse: : ■'■'■" / C W ~\ N

Berechnet für C₂₃H₂₈N₂O:-' f .79,27 8^10 ·" 8-,'

gefunden: ν '~: * ^: ' : 79,11 8,12 8,15#.

Beispiel J . . - · '-' -.--.. ■ '.- ;

Ein. Gemisch von ^g3-(2-Bromäthyl)-l,2-dimethylindol, .3 g 4-Hydr oxy-4-phenyl piper id in, 5 g wasserf reiejn Kaliumcarbpnat und 30 Ml Äthanol wurde 20 Stunden am Rückflusskühler er■?- hitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert,eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt und der Rückstand aus IsoprOpyläther, das eine geringeJfenge Äthanol enthielt, umkristallisiert, wobei 1,7 g Kristalie; von 5-/^2-(4-^droxy-4-phenylpiperidino)äthyl7-l,2-dim indol vom Schmelzpunkt 95,6^ ⁰C erhalten wurden, , "■"..-■""-"/

Analyse: ['■:■■'■ _: - . C H - N

Berechnet für C₂₃H₂₈N₂OZH₂O: ^: 75,38 8,25 7,64

gefunden: ■-"; ^; 75,46 8,10._: 7,65

Beispiel 4 , : ■_■.--' : ; - . y , / / ;:λ "

Ein Gemisch von 2,5 g 3-(2-Brömäthyl)-2-phenylinaOl,_: 1,73 g 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypipeIidin, 3 g wasserfreiem Kalium- _ carbonat und ^O ml Äthanol wurde 8 Stunden am Rückfluss er-

009618/183:8

162075C

- ίο -

hitzt. Das heisse Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und mit Toluol extrahiert. Die Fällung aus der Toluolschicht wurde abgetrennt, in Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure behandelt, wobei eine Fällung abgeschieden wurde, die aus Methanol umkristallisiert wurde. Hierbei wurden 2,2 g Kristalle von 3-/~2-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiper id ino )äthyl7-2-phenylindolhydrochlor id' vom Schmelzpunkt 26o°C (Schaumbildung) erhalten.

Analyse:	^C27^H28^N2^C12°^:	C	6	H	5	N
Berechnet für		69,3o	6	,04	6	,99%
gefunden:		69,25		,16		,06%*
Beispiel 5

Ein Gemisch von 3,6 g 3-(2-Bromäthyl)-l-p-chlorbenzyl-2-methylindol, 2,2 g 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxyp^peridin, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wurde 10 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und mit heissem Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt, in Äthylacetat gelöst und mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Die Fällung wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert,, wobei 3,3 g Kristalle von l-p-Chlorbenzyl-3-_i/~2-(4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiper id ino )äthyl/⁷2-methylindolhydr ochlorid vom Schmelzpunkt 260-262°C erhalten wurden.

Analyse : ■ - ■ (λ^ H

Berechnet für gefunden:

Beispiel 6

Ein Gemisch von 1,8 g 3-(2-Bromäthyl)-l,2-dimethylindol, 2 g 4-Ä'thoxycarbonyl-4-pheny!'piperidin, 3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 30 ml Äthanol wurde 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert,eingeengt .und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei'

_BAD

009818/1838

65,	72	5,	90	5,	29
65,	43	5,	91	5,	34

162075C

1,5 & Kristalle von 3~

dino )äthyl7l, 2-dimethylindol - vom Schmelzpunkt 99 bis 100

erhalten wurden. /

Analyse:	75	c·	8	H	:.· N ■ ■"
Berechnet für	./..75	,50	7	,04	.6,78$
gefunden:		,20		,88_:	6,73$
Beispiel 7

Ein Gemisch von 3 g 3-(2-Brofnäthyl)-2-phenyliridol_J 2,35 g ^-Äthoxycarbönyl-^—phenylpiperidin, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat" und 40 ml Kthanöl wurde 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert urtd eingeengt. Das als -Rückstand erhaltene öl wurde in Isopröpyläther gelöst und .nit alkoholischer Salzsäure versetzt, wobei eine ölschicht gebildet wurde. Beim Waschen mit Wasser kristallisierte das öl teilweise_# Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert,, wobei 2,6 g Kristalle von 3-2r*²^(^~#^tnoxy^carbQnyr-4-phe

phenylindolhydrochiorid Vom Schmelzpunkt 209°C (Schaum-.bildung) erhalten worden.

Analyse: ^:. _C H N

Berechnet für C₅₀H₅₅NgClO₂.1/2^H₃D:- ; 72,3^ 6,88 5,63^

■gefunden.^,. ^ '■'■■-': - ;'■■ .72,1.O ?,04 5

Beispiel b ' , ' " "-" " "■-.._ "V;

Ein .-Gemi scr. von 2,6? g 5-Chlor-3-(3-p-tolylsulfonyluxypropyl)-indol, 2,0 g ^-p-Chlorphenyl-^-hydroxypiperidiHy 3gwasserfreiem Kaliumcarbonat und 30 ml Äthanol wurde 14 Stunden am Rückfluss erhitzt." Das Reaktionsgeralsch \vurde eingeengt und mit heissenv Toluol extrahiert. Durch liühlung des Extraktes wurde eine Fällung gebildet, die aus Toluol umkristalli.-siert wurde, wo'qei 2,1 g Kristalle von 5-Chior-3-/~3-(4-pehlorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl_7indol erhalten wurden, das.1/6 !Molekül KrI stall-Toluol enthielt und einen Schmelzpunkt von 146-147⁰C hatte.

009818 / 18 3 8

Beispiel 9

Ein Gemisch von J>,6 g 4-Chlor-und 6-Chlor~3-(3-P-tolylsulfonyloxypropyl)ludöl, 2,6 f 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidin, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wurde 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der Extrakt wurde eingeengt und in Isopropyläther gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit alkoholischer Salzsäure versetzt, wobei eine Fällung gebildet wurde.■ Die Fällung wurde mit einer geringen Wassermenge gewaschen und in Isopropanol gelöst. Das Wasser" wurde durch azeotrope Destillation entfernt_#Der getrocknete feste Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Destillation vom Methanol befreit. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Isopropyläther kristallisiert. Das erhaltene Pulver wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 3,1 g eines hygroskopischen, kri~ stallinen, pulverförmigen Gemisches von 4-Chlor-ünd 6-Chlor-3-/~3-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl7xndolhydrochlorid erhalten wurden, das 1/2 Molekül Kristall-Methanol enthielt und unter Schäumen bei etwa 90⁰C schmolz.

Analyse; \ C H N

Berechnet für C₂₂H₂₅N₂Cl₅Oa/^ H₃O: 59,28 6,4l 6,l4$

gefunden; 59,10 6,32 6,17$

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Aus m-Chl or anilin und 2-Ä'thoxycarbonylcyclopentanon wurde nach der Fiseher-Indölsynthese ein Gemisch von 4-Chlor- und 6-Clor-2-äthoxycarbonyl~3-(2-äthoxycarbonyläthyl)indol hergestellt (Schmelzpunkt im ungereinigten Zustand 175°C). Das Gemisch wurde dann zur Dicarbonsäure hydrolysiert, decarboxyliert (an der 2-Stellung) und mit Methanol verestert. Durch Destillation unter vermindertem Druck wurde ein Öl erhalten. Die Reduktion des Öls mit LiAlHi, zum entsprechenden Alkohol mit anschliessender Tosylierung mit p-Toluolsulfonylchlorid ergab ein Genisch von 4-Chlor- und 6-Chlor-3-(3-p-tolylsulfonyloxypropyl)indol als Öl #3?feal-feen. Versuche zur Trennung der beiden Isomeren waren erfolglos.

0 09 818/1838 _r - .

BAD ORIGINAL

162Ö75C

Beispiel 10 "/"■- . '_■_;. \_ :\

Ein Gemisch von 3,6 g 5-Fluor-3-'(3-P-tolyi:sulfofiy/löXy·- prOpyl)-indol, 2,3 g ^-Be.nzyl-^-hydröxypipe-rl^lii, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat -und 40 ml Äthanol wurde 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und mit heissem-Toluol extrahiert. Durch Einengen des Extraktes wurde eine Fällung er'halten>. die aus Toluol umkristallisiert wurde, wobei 2,5 g Kristalle von 3-/^3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)propyl7-5--i'lUOrihdol vom Schmelzpunkt 148-150°C.erhalten wurden. . "

Analyse: > C : \ H- ~^:' N

Berechnet für C₂₅H₂₇N₂FO; : ; ;. 75,3S : 1

gefunden:, - 74,98 7

Beispiel 11 ■ . ■■■:".. .-, ":-."..""■" _:/.:". r-^: : ■ ' -

Ein Gemisch von 3*5 g 5ⁱ-Fluor-3-(3-P-tölylsulf onyloxypropyl^- Indol, 2,5 S 4-p-Ch^brphenyl■-4-hydroxypiperid^n,;5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 80 ml Äthanol wurde 7Stunden am Rückfluss erhitzt. Das-Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Äthanols eingeengt und mit heissem Toluol extrahiert. Der Extraktykirde konzentriert, mit IsoprOpyläther .extrahiert und der Ätherextrakt mit Aktivkohle behandelt. Nach Zugabe von alkoholischer Salzsäure bildete sich eine ölSchicht, Das öl wurde zur Kristallisation mit Wasser gewaschen.-Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,8 g Kristalle von 5--^Fluor-3-/~3-(4-p-ohlorpheny 1-4-hydrOxy-^:. piperidino)-propyl7indolhydrochlorld vom Schmelzpunkt 237°C erhalten wurden«■-·"■ ; ^r

Analyse: . ._" ;, C H N

Berechnet für C₂₂H₂₅N₂Cl₂FO: 62,41 5,95 6,62$

gefunden: :: ; 62,26-5,71 6

Beis/piel 12 ' — -_; _:

Ein Gemisch von 3,5 g 5-Fluor-3-(3-p-tolylsulfonyloxy-_? ^ propyl)-indol·, 2,1 g 4-p-Fluorphenyl-4-hydroxypipeyidlri_> ; 5 g wasser-freiem Kaliumcarbonat und 50ml Äthanol· wurde^ 8 Stunden am Rückfluss erhitzt, Das^; Reaktionsgemisch >mrde wie

162075C

■ - 14 -

in Beispiel 7 aufgearbeitet und das Produkt aas einem Gemisch von Äthylacetafc und Äthanol umkristallisiert, wobei 2,3 g Kristalle von 5-Fluor-3-/~3-(4-p-fluorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl/7indolhydrochlorid erhalten wurden, .das 1/3 Molekül Kristallwasser enthielt und einen Schmelzpunkt von 100 bis 105°C hatte.

Analyse:■ C H N

Berechnet für C₂₂H₂₅N₂ClF₂OaZSH₂Oi 63,99 6,27 6,75$

gefunden: 63,94 6,43 6,97

Beispiel 13

Ein Gemisch von 3,5 g 5-Fluor-3-(3-P-tolylsulfonyloxypropyl)-indol, 2,2 g 4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidin, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wurde b Stunden am Rückfluss erhitzt, Das heisse Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und mit heissem Toluol extrahiart. Der Extrakt wurde gekühlt, wobei eine Fällung erhalten wurde, die in Äthylacetat gelöst wurde. Nach Zusatz von alkoholischer 'Chlorwasserstoffsäure bildete sich eine Fällung, die abfiiriert und aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei 2,7 g Kristalle von 5~Fluor-3-/~3-(A-hydroxy-4-p-tolylpiperidino)propylJ7indolhydrochlorid erhalten wurden, das 1/4 Mole-· kül Kristallwasser enthielt und bei 202°C schmolz.

Analyse; ' _C H N

Berechnet für C^H^gNgClFOaA HgO: 67,80 7,05 6,'i

geftinden: - 67,94 6,95 6,83$

Beispiel l4

Ein Gemisch von 3,5 g 5-Fluor-3~(3-P-tolylsulfonyloxypropyl·)-indol, 3a g 4-Hydroxy-4-m-trifluormethy]phenylpiperJ.din, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wurde 8 Stunde^am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert,eingeengt, in Isopropyläther gelöst und mit alkoholischer Chlorwasserstoff säure versetzt. Die/gebildete Ölschicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die

©AD OPM 0098 18/1838

162075C

Waschflüssigkeit ergab, eine Fällung, die abgetrennt und aus. Isopropano] ümkristallisiert vnar.de, wobei -.2,5 g Kr i st a lie von S-Fluor-J-/^- (4-hydr oxy-4-m-tr if luorme thylphenylpiperidino )propyjJZindolhydrochlor¹Id vom Schmelzpunkt 202 bis 203⁰C erhalten wurden.

Analyse; _ C H N

Berechnet für G₂₅H₂^H₂CIF^O: 6θ,4β 5,52 6

gefunden: 60,71. 5,92 6

Beispiel 15 . . ...

Ein Gemisch von 3,5 E5-Fiuor~3-(3-p-tolylsulfonyloxypropyl)~indol, 2,5 g 4-ÄthoxycarbQnyl-4-phenylpiper^din, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wurde ν Stunden am Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt, ^;in. Toluol gelöst und mit alkoho^ lischer ChIorwasserstoffsäure versetzt, wobei eine Fällung gebildet wurde, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Isopropyläther und Äthanol umkristallisiert wurde, wobei 2,5 g Kristalle von 3-/3-(4-äthoxycarbonyl-^-phenylpiper'idinoJpropyl/^-i'luorindolhydrochlcrid vom Schmelzpunkt 2Ö3°C erhalten wurden.

Berechnet für C_oc

67,	35	.6	,30	6,	30
67,	.7	,04	6,	25

Analyse: ν C H

Bere chnet gefundeh:

Beispiel 16 - ^ ;

Hin Gemiseh von 3,5 g 5-Fluor-3-*(3-P-tolyisulfonyloxypropyl )-indol, einer Lösung von 2,0 g ^-Acetyl-^-phenylpiperidin in '10 ml Benzol, 5 g wasserfreiem Kaliunicarbonat und 50 r.l Äthanol wurde b Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und mit heissem Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde abkühlen gelassen, wobei Kristalle von 3-/~3-^-Acetyl-^phenylpiperidino)propyl7^ 5-fluorindol abgeschieden wurden, die nach Ifoikristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 137-13S⁰C hatten.Die

0098 ta/ 183a

162075C

Kristalle wurden in Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Fällung wurde aus Methanol, das eine geringe Wassermenge enthielt, umkristallisiert, wobei 2,5 g Kristalle von 5-/~5-(4-Acetyl-4-phenylpiperidino)propyl7-5-fluorindolhydrochlorid erhalten wurden, das 1/6 Molekül Kristallwasser enthielt und einen Schmelzpunkt von 249°C hatte.

Analyses Berechnet für gefunden:

68,97
68,76

6,85
6,77

6,70, 6,97

Beispiel 17

Ein Gemisch von 2,5 g 5-Methyl-5-(5-P-tolylsulfonyloxypropyl)-indol, 2 g 4~p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperldin, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wurde 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Äthanol abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit heissem Toluol extrahiert und der Extrakt gekühlt, wobei eine Fällung erhalten wurde, die abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert wurde, wobei Kristalle von 5-/"~5-(^-p-Chlorphenyl-^-hydroxypiperidino)-propylT-^-methylindol vom Schmelzpunkt 159°C erhalten wurden. Die Kristalle wurden in Äthylacetat gelöst.Die Lösung wurde mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Fällung wurde abfiltriert und aus ÄthanoVümkristallisiert, wobei 1,9 g Kristalle von 5-/~5-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl7-5-methylindoihydrochlrB erhalten wurden, das 1/2 Molekül Kristallwasser und 1 /4 Molekül Kristall-Äthanol enthielt und bei l64°C unter Schaumbildung schmolz.

Analyse: ' Berechnet für gefunden« * ..·

.1 /2C₂H₅OH-

-.64,48 7,11' 6, 64,47 7,07 6,58$

Beispiel

Ein Gemisch von'5,5sg 5-Methyl~3-(5-p-tolylsulfonyloxypropyl)-lndol^ 2>ϊ g 4-daiibamoy.l-<-4^phenylpiperldin, 5g wasserfreiem Kaljäi'iumcarbonat und 40 ml Äthanol wurde Ö Stunden am

09 818/8&&

009 818/18&&

BAD ORieiNAL

162Q75C

Äüokflufijs erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 2,9 g Kristalle_ von 3-/~3-(Warrbairipyl^^-^hetQrlpiperidino)propy^7^5-methylindol vom Schmelzpunkt I30 - 15I⁰G erhalten wurden. _f -

Analyse: C H /N ■

Berechnet für C₂^H₂₉N₅O: 76,00 8,04 11,

gefunden? 75,89 8,08 11,

Beispiel 19 - ^;

Ein/Gemisch von 3,6 g 5-Methyi-3-(3«p~tolylsulfonyloxypropyl)-indol, 2,3 g 4-ÄGeta«]idomethyl-4-phenylpiperidin, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wurde 8 Stunden am, Rüekfluss erhitsst. Das Äthanol wurde abdestilliert, der Rückstand mit heissem Toluol extrahiert und der Extrakt eingeengt und in Kthylaöetat gelöst. Naoh Zugabe von^ alkoholischer Chlorwasser stoff säure wurde eine Ölschiöht erhalten, die in Methanol gelöst und Mt Aktivkohle behandelt wurde* Das Methanol- wurde abdestilliert. Durch Zugabe von Isopropyläther erstarrte der Rückstand. Das erhaltene Pulver wurde getrocknet, wobei 2,7 g hygroskopische Kristalle von 3·*£~3·*(^Aoetamidomethyl-A-phenyi-piperidinoypropylT'-S- . ' fflethylindolhydr©chlorid erhalten wurden, das 1 Molekül Kristallwasser enthielt und bei 125⁰O unter Schaumbildung mx gohmelzen begann und bei etwa l4o°C durohsichtig wurde.

Analyse i ..'■ . .-.' V- .,C 1..." .vH.-.-.y.-j .-„.ML·...- - '

Berechnet für 0ggM^2|,%010.^Oi 68,18 7*92 S gefunden« - 68,08 8,15 S

Ein öemisöh von 3,1 g 5*Methöxy-3«. (3-.p-tolylsulfonyloxy<pröpyl)-indol, 1,8 g 4-I^droxy-4«phenylpiperidin_Ji 3 g wasserfreiem Msfcriumearbonat und 20 ml Äthanol wurde 6 Stunden am Rüökfluss erhitzt. Das Äthanol wurde abdesfeiiiiert, der Rüekstand mit heissera Toluo-1 extrahiert und die Toluolsehioht eingeengt. Die erhaltene FMllung; wurde abfiitr'iertr

162075C

und aus Toluol umkristallisiert, wobei weisee Kristalle von 3-/~3-(4-hydroxy-4-p^nylpiperidino)propyl7-.5-.inethoxyindol vom Schmelzpunkt ll8-120°C erhalten wurden. Die Kristalle wurden in Toluol gelöst. Die Lösung wurde mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure versetzt, wobei eine ölschicht erhalten wurde, die abgetrennt und aus Wasser umkristallisiert wurde, wobei 2 g Kristalle von 3-Z~5-(4-iiydr oxy-4- phenylpiperidino)propyl7-5-methoxyindoihydrochlorid erhalten wurden, das 1/3 Molekül Kristallwasser enthielt und bei 100 bis 103°C schmolz.

Analyse ; C H N

Berechnet für C₂₅H₂₉N₂ClO₂.1/3 H₃O 68,04 7,39 6,905g

gefunden: 67,85 7,20 6,91$

Beispiel 21

Ein Gemisch von 3 g 5-Methoxy-3~(3-P-tolylsulfonyloxypropyl)indol, 1,9 g ^-p-Chlorphenyl-^-hydroxypiperidin, 3 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 20 ml Äthanol wurde 15 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde mit Aktivkohle entfärbt und mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Die gebildete Ölschicht wurde abgetrennt und aus einer geringen Methanolmenge kristallisiert, wobei 2,3 g Kristalle von 3-/~3-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino )propylJ7-5-methöxyindoldihydrochloriddihydrat vom Schmelzpunkt 128⁰C erhalten wurden.

Analyse ι C H N

Berechnet für C₂₅H₂₈N₂Cl₂O₂^ H₂O: 58,59 6,84 5

gefundens 58,22 '6,97 6

Beispiel 22 *

Ein Gemisch von 3,7 g 5-Methoxy-3- (3-p-tolyl sulfonyl oxypr opyl) -indol, 2,8 g 4-ίίsrdroxy-4-m-trifluormethylphenylρiperidin, 5 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml Äthanol wurde 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde abdestilliert

00 9818/1838 bad orsqinäl

.ig - 162075C

und der Rückstand mit heissem Toluol extrahiert. Nach Zugabe von alkoholischer Chlorwasserstoffsäüre schied sich, ein öl ab« Das öl wurde mit Wasser gewaschen, in Äthanol gelöst, mit Toluol versetzt, worauf die Lösungsmittel azeotrop abdestilliert wurden.,Der Rückstand wurde durch Zusatz einer geringen Methanolmenge kristallisiert und aus einer geringen Methanolmenge umkristallisiert, wobei 3*3 g Kristalle von 3-^3-(4-Hydroxy-4^m-trifluormethylphenylpiperidino)- ... propyl7-5-niethoxyindolhydroehlorid vom Schmelzpunkt 200 bis 201⁰C erhalten wurden. ·

Analyse: C H N

Berechnet für C^H^NgFClOg: 61,46 6,01 5,97*

gefunden 6l,53 6,34 6

Beispiel 23

Ein Gemisch von 4,0 g 5--Methylthio-3-(3-p-tolylsulfon3rloxypropyl)-indol, 2,6 g 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidin, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 5° ¹^¹ Äthanol wurde 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde ' eingeengt und mit heissem Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt und mit Isöpropylather extrahiert. Zur Ätherschicht wurde alköhpllache Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das erhaltene öl wurde durch Dekantieren abgetrennt, mit WasseE gewaschen, in Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das Methanol wurde dann abdestilliert. Das als Rückstand verbleibende öl wurde durch Zugabe von Isopropyläther kristallisiert, wobei 2,9 g eines kristallinen Pulvers von 3-/"3-C4-P-Chlorphenyl-4-hydroxyplperidino)-propylJ7_5_methylthioindOlhydrochloridmonohydrat vom Schmelzpunkt 108 - 110⁰C-erhalten wurden.

Analyse: CH N

Berechnet für Cg^HggNgGlgOS^HgO s, 50,84 6,4* 5/87

gefunden: , 58,83 6,65 5,91

0098 1 B/ 1|||

162075C

- 2 O -

Beispiel 24

Ein Gemisch von 3,6 g S-Methylthio^-(3-p-tolyl sulfonyloxypropyl~)-lndol, einer Lösung von 1,-95 g 4-Cyano-4-Dhenylpiperidin in 10 ml Benzol, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml ÄthanoJ. wurde 6 Stunden am. Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde dann abdestilliert, der Rückstand mit helasern Toluol extrahiert und der Extrakt eingeengt. Der ölige Rückstand wurde aus Isopropyläther kristallisiert, wobei Kristalle von 3-Z~3-(4-Cyano-4-phenylpiperidino)propyl_7_5-methylthioindol vom Schmelzpunkt 131⁰C erhalten wurden. Die ,freie Base wurde in Isopropyläther gelöst und mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure behandelt,wobei eine Fällung gebildet wurde. Die Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 3,1 g Kristalle von 3-/~3-(4-Cyano-4-phenylpiperidino)propyl7-5-methylthioindolhydrochlorid' erhalten wurden, das 1/6 Molekül Kristall-Dimethylformamid enthielt und bei 242 bis 243°C schmolz.

Analyse : C Ii N

Berechnet für

C₂^H₂₈N₅ClS. 1/6 HCON(CH, )₂ : 67,15 6,71 10,055*

gefunden: 67,26 6,90 9,98$

Beispiel 25

Ein Gemisch von 3,5 g 5-Methylthio-3-(3-P-tolylsulfonyloxypropyl)indol, einer Lösung von 1,93 g 4-Methoxy-4-phenylpiperidin in 10 ml Benzol, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wurde 8 Stunden am Rückfluss erhitzt.Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt, in Isopropyläther gelöst und mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die gebildete ölschicht wurde abgetrennt. Sie erstarrte teilweise, wenn sie mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert,, wobei 2,0 g Kristalle von 3-/"3-(4-methoxy-4-phenylpiperidino)propyl7_5-.rnethylthioindolhydrochlörid erhalten wurden/ das 1/6 Molekül Kristallwasser enthielt und

BAD 009818/1838

162075C

bei 228-229⁰C schmolz. _: ; .

Analyse; G E "-'-■ N

Berechnet für C₂^H₃₁N₂ClOS. 1/6 H₃O: 66,41 7,28 6,46$ gefunden: 66,25 7,01 6,6o#

Beispiel 26 ^ · / · "■_"'"' . - ■ ■'.

Ein Gemisch von 3,6 g^,^-Dimethyl^-^-p-tolylsulfonyloxypropyl)indol, 2,2 g 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidin, 8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 60 ml Äthanol wurde 8 ' Stunden am Rückfluss erhitzt. J3as Reaktionsgemische wurde filtriert, eingeengt und mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Aktivkohle behandelt und mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die abgetrennten Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und aus Ä'thanol umkri- ■ stallisiert, wobei 2,9 g Kristalle von 3-/"^-(4-P-ChIorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl7-5,7-dimethylindolhydrochlorid erhalten wurden, das 1/2 Molekül Kristallwasser enthielt und bei 239 bis 24O⁰C schmölzv

Beispiel 27 / : ;

Ein Gemisch von 7 g 4,7-Dlmethyl-3-(^-p-tolylsulfQnyloxypropyl)-indol,-6 g^-Hydroxy^-m-trifluormethylphenylpiperidin, 10 g wasswerfreiem Kaliumcarbonat und So ml Ä'thanol wurde 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde dann abdestilliert und der Rückstand mit heissem Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt, das alsRückstand verbleibende öl in isopropyläther gelöst und die Lösung mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure versetzt, wobei ein öl erhalten wurde. Das abgetrennte Öl wurde mit Wasser gewaschen und mit Äthano} versetzt. Die Kristallisation wurde durch Reiben der Gefässwand ausgelöst. Die Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 7,1 g Kristalle von 5-Z~3-(4-Ii7droxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)propyl7-4,7-dimethylindolhydrochlorid erhalten wurden, das 1/6 Molekül Kristallwasser enthielt und bei 246-247°C schmolz.

Ferner wurden die folgendenIndolderivate in einer Ausbeute

"■:■-■■'■■ " '

BAD ORIGINAL ■

162075C

- 22 von 65 bis 75$ hergestellt: ·

5-Fluor-3-/"3-(4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenyrpiperidino)· propyl7-l-methylindolsulfat vom Schmelzpunkt 207°C.

Analyse : C H N__

Berechnet für C₂₅H₂₈N₂F₄O₅S: 54,12 5,50 5,26#

gefunden: 54,36 5,54 5,26$

1 -p-Chl or benzyl ~3-_//~3- (4- hydroxy-4-phenylpiperidino )propyl7-5-methoxyindolhydroQhlorid vom Schmelzpunkt 105°C .

Analyse: C H N

Berechnet für

C₅₀H₃₄N₂Cl₂O₂.!^ H₂O: 67,45 6,60

gefunden : 67,56 6,37

5-Ä'thoxy-5-/~5- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino )propyl7indol vom Schmelzpunkt ⁰

Analyse: ' C H N

Berechnet für C₂₄H₃₀O₂: . 76,15 ' 7,99 7,40#

gefunden: 75,79 8,11 7

5-Ä'thoxy-3-_i/~3-(4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperid^io) propyl7indolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 190-192°C.

Analyse : C H N ■

Berechnet für C₂₅H₅₀N₂O₂ClF₅: 62,17 6,26 5,80^

gefunden: 62,40 6,24 5,84#

^BAD

009818/1838

Claims

R* = Wasserstoff, Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen^^ Alkyl thi ore st mit ί-bis 4^ Kohlenstoffatomen oder ein Dialkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe,

Rp -Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phertyl- oder HalogenbenzyIrest,

R, = Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl,

R₁, **;.einen Hydroxy-, Cyano-, Carbamoyl-, N-Alkanoylaminomethylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkänoylgruppierung, einen Alkoxyrest mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,

Rc = einen der Reste Benzyl, Phenyl, durch Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Halpgenmethy1rest, monosubstltuiertes Phenyl und schließlich

A = einen Älkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säuresalze.

009818/183 8 ^ / ^i / λ \'

2) Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen in der allgemeinen Formel (.1)

A = eine Äthylen- oder Trimethylengruppierung,

R₁ = Wasserstoff, Chlor oder Fluor,· Methyl, Methoxy, Äthoxy, einen Methylthiorest oder zwei Methylreste,

R₂ = Wasserstoff, Methyl oder 4-Chlorbenzyl, R, = Wasserstoff, Methyl oder Phenyl,

R. = Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Acetamidomethyl, Acetyl oder Kthoxycarbonyl und

Rc =.Benzyl, Phenyl, Monochlor-, Monofluor-, Monomethyl- oder Monotrifluormethylphenyl

bedeuten, sowie ihre Hydrochloride oder Sulfate.

3) Verbindungen nach Anspruch 1, worin in der allgemeinen Formel (I)

R₁ S= Halogen,

R₂ und R-, jeder Wasserstoff und

Rj, = eine Hydroxygruppe

bedeuten.

3-^5-(A-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl7-5-fluorindol.".-■"■

5) 5-Fluor-3-^3-(4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-propyl7-indol.

6) 3-^3-(^-Kthoxycarbonyl-4-phenylpiperidino)propyl7-5-fluorindol«

7) 3-^3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl7-5-methoxyindol.

009818/1838 , ^~ _t

BAD ORIGINAL

16 207 5 C

8) ^-^-(^-P-oxyindol.

9) 5-^3- (^-Hydroxy-^-m-trifluormethylphenyXpiperidino)propyl7-5-methoxyindol. ; -

10) 1- (p-Chlorbenzyl )-~5-{5- (^-hydroxy-^-phenylpiperidino )propyl7«5_niethoxyindol*

12) 5-^5-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylpheriylpiperidino)propyl7-4,7-dimethylindol. ■'. : : : ■

15) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel - ·'.'.-■

-A -

(I)

worin

= Wasserstoff, Halogen, einen Alkylrest mit-1 bis 4 Koh lenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 _;bis 4 Kohlenstoff atomen oder ein Dialkyl mit 1 bis "4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe>

- Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlens-toffatomen, einen Phenyl- oder Halogenbenzylrest,

= Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl,

= einen Hydroxy-, Cyano-, Carbamöyl-, N-ÄlkanQylaminome-D09818/f838 _; ___-

162075C

thylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkanoylgruppierung, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen im Alkylrest,

Rc = einen der Reste Benzyl, Phenyl, durch Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenmethylrest, monosubstituiertes Phenyl und schließlich \

A = einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

A-Y

(ID

worin R-, R_? und R, die oben beschriebene Bedeutung haben und Y ein Halogen, einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

(III)

worin R₁, und R₁- ebenfalls die obige Bedeutung haben, umsetzt.

ι 14) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß in

der allgemeinen Formel (I)
A SS- eine Äthylen- oder Trimethylengruppierung,

R* - Wasserstoff, Chlor oder Fluor, Methyl, Methoxy, Äthoxy, einen Methylthiorest oder zwei Methylreste,

009818/1838 &AÖ original

16207SC

«Wasserstoff, Methyl oder 4-Chlorbenzyl> R* »Wasserstoff, Methyl oder Phenyl,·

R^ = Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Acetamidomethyl, Acetyl oder Äthoxycarbonyl und

. Rc = Benzyl, Phenyl, Monochlor-, Monofluor-, Monomethylodef Monotrlfluormethylphenyl

bedeuten. .

15) Verfahrennach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (Ϊ)

R- = Halogen, ;

Rg^ und R, beide Wasserstoff und

Rj, β einen Hydroxyrest

bedeuten.

009 8 18/1838