DE3148752A1 - Gegebenenfalls am 17-phenylrest substituierte, 16-amino-17-phenyl-18-,19,20-trinor-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie, gegebenenfalls am 17-phenylrest substituierte, 9(alpha), 11(alpha), 15-trihydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensaeureester - Google Patents
Gegebenenfalls am 17-phenylrest substituierte, 16-amino-17-phenyl-18-,19,20-trinor-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie, gegebenenfalls am 17-phenylrest substituierte, 9(alpha), 11(alpha), 15-trihydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensaeureesterInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
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Description
3U8752
D-R. STEPHAN G. BESZEDES
PATENTANWALT VKR-: 101265
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEtM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
DACHAU BEI MÖNCHEN
POSTFACH UGii
MÖNCHENER STRASSE 8OA
Bundesrepublik Deutschland
IElHMU)N DACMAU 4,1 7
Pontschnt.kkcmto Münüion (BLZ 700 Hin Hill
Ktmto-Nr. 1 3G8 7t
Bankkonto-Nr. 90G 370 bei der Kreis- und Stadt
Sparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 7UO 515 40]
(VIA Bayerische Landesbank
Girozentrale. München)
P 1 510
zur Patentanmeldung
INTEZET
Budapest, Ungarn
betreffend
Gegebenenfalls am 17-Kfa.enylrest substituierte,
16-Amino-i7-phenyl~18„19,20-trinor-prostaglandinderrvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und
diese enthaltende Arzneimittel sowie, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierte, 9^,11^,15:
-Trihydroxy-IG-p-nitrocarbobenzoxamido-i?-
-phenyl-5-cis ^15-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäureester
β β · β α α β ·
- 12 -
Die Erfindung betrifft neue, gegebenenfalls am 17-Phenylrest
substituierte, i6-Amino-17-ph.enyl-18,19,20-
-trinor-prostaglandinderivate einschließlich ihrer Säureadditionssalze , ein Verfahren zur Herstellung derselben
und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit den östrus synchronisierender.und die Schwangerschaft beziehungsweise Trächtigkeit unterbrechender Wirkung,
sowie neue Zwischenprodukte darstellende, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierte^ 9(^11oC,15-Trihydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido—17-pheny1-5-cis,15-
-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäureester.
Die Arzneimittelforschung ist bestrebt, die biologischen Wirkungen der Prostaglandine auf unterschiedlichen
Gebieten der Heilkunde zu nutzen. Die natürlichen Prostaglandine haben die unangenehme Eigenschaft, gleichzeitig
mehrere Wirkungen auszuüben. Auch werden sie im Organismus schnell umgesetzt (metabolisiert). Diese Nachteile
können durch die Herstellung von selektiver wirksamen Prostaglandin-Analogen, die im Organismus langsamer
abgebaut werden, verringert werden (P. Ramwell und I. Saw: Ann. N. Y. Acad. Sei. 180 [1971], 10).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 16-Aminoprostaglandinderivate mit überlegenen pharmakologischen,
insbesondere den östrus synchronisierenden und die Schwangerschaft beziehungsweise Trächtigkeit unterbrechenden,
Wirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel sowie neue
Zwischenprodukte für ihre Herstellung zu schaffen.
- 13 -
3K8752
Das Obige wurde überraschenderweise durch, die Erfindung
erreicht.
Es wurde nämlich nun überraschenderweise festgestellt,
daß neue 16-Aminoprostaglandinderivate, die an
Stelle der die Kohlenstoffatome 16 bis 20 umfassenden
n-Pentylgruppe der natürlichen Prostaglandine eine 1-Amino-2-phenyläthy!gruppe, welche gegebenenfalls am
Phenylring durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe,
einen Alkylrest oder einen Alkoxyrest substituiert ist, aufweisen, überlegene pharmakologische Wirkungen haben.
Gegenstand der Erfindung sind, gegebenfalls am
Pheriylrest substituierte, 16-Amino-17-phenyl-18,19,20- -trinor-prostaglandinderivate der allgemeinen Formel
- 14· -
• O Ort ·
β · ο« α*· ιβΐ· ·«
ΙΛ ν
■3.H8752
«Φ ο a
- 15 -
worin
für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)
steht,
ein Wasserstoffatom, ein Halo&enatom,
eine Hydroxygruppen einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatom(en)
oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)
bedeutet und
die Kohlenstoffatome 15 und 16
in der S- oder S-Konfiguration vorliegen können,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den Z stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatomen)
.
Es ist auch bevorzugt, daß das Halogenatom, für das W stehen kann, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, isb.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkyl- beziehungsweise
Alkoxyrestj für den W stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Halogen-, Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxysubstituent, für den W steüen.kann,
in der p-Stellung zum 16~Amino-18,19,20-
-trinor-prostaglandinrest ist.
- 16 -
3 1 4 b V b Z .·.··
Besonders "bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
sind 9<tf, 11<*, 15(5,)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-
-c is,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester [Isomer A], 9<X,11{X,15( \ )-Trihydroxy-16(S)-amino-17-
-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäureme thy Ie st er [Isomer B]1 9<*,11<Λ,15( j)-Trihydroxy-16(S)- -amino-17-ph.enyl-5~cis, 13-tr ans-18,19,20-trinor-pr ost adiensäure [Isomer A], 9<X,11<!<.,15(j)-Triliydroxy-16(S)-
-amino-17-pllenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure [Isomer B], 9o(,11o<,15(j)-Triiiydroxy-16(S)-
-amino-17-(p-chlorphenyl)-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- -prostadiensäuremethylester [Isomer A], 9<Χ,11ίΧ,ΐ5( ^)-
-Tr ihydroxy-16(S)-amino-17-(p-chlorphenyl)-5-cis, 13-trans- -18,19,20-trinor-prostadiensäuremetliylester [Isomer B], 9ύ{, 11α, 15(^)-Tr ihydroxy-16(S) -amino-17-(p-clilorphenyl) -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure [Isomer A] und 9<X,11C(,15(J )-Trihydroxy-16(S)-amino-i7-(p-chlorphenyl)-5-c is,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure
[Isomer B] sowie ihre Säureadditionssalze.
-c is,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester [Isomer A], 9<X,11{X,15( \ )-Trihydroxy-16(S)-amino-17-
-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäureme thy Ie st er [Isomer B]1 9<*,11<Λ,15( j)-Trihydroxy-16(S)- -amino-17-ph.enyl-5~cis, 13-tr ans-18,19,20-trinor-pr ost adiensäure [Isomer A], 9<X,11<!<.,15(j)-Triliydroxy-16(S)-
-amino-17-pllenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure [Isomer B], 9o(,11o<,15(j)-Triiiydroxy-16(S)-
-amino-17-(p-chlorphenyl)-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- -prostadiensäuremethylester [Isomer A], 9<Χ,11ίΧ,ΐ5( ^)-
-Tr ihydroxy-16(S)-amino-17-(p-chlorphenyl)-5-cis, 13-trans- -18,19,20-trinor-prostadiensäuremetliylester [Isomer B], 9ύ{, 11α, 15(^)-Tr ihydroxy-16(S) -amino-17-(p-clilorphenyl) -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure [Isomer A] und 9<X,11C(,15(J )-Trihydroxy-16(S)-amino-i7-(p-chlorphenyl)-5-c is,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure
[Isomer B] sowie ihre Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich "bekannter Weise von, gegebenenfalls am 17-Ph-enylrest substituierten,
9o<,11^X,15-Trihydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-17-p^l.enyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäureesterη
der allgemeinen Eormel
• β «4
* on a
(N
W K3
W — ο
31487bZ
- 18 -
worin die Kohlenstoffatome 15 und 16 und W wie oben festgelegt
sind und Z' für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenoboffatom(en)
steht,
a) zur Herstellung von, gegebenenfalls am 17-Phenylrest
substituierten, 16-Amino-17-pheny1-18,19,20-
-trinor-prostaglandinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für einen Alkylrest steht,
die p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe entfernt wird
oder
b) zur Herstellung von, gegebenenfalls am 17-Phenylrest
substituierten, 16-Amino-17-phenyl-18,19,20- -trinor-prostaglandinderivaten der allgemeinen
Formel I, bei welchen Z für Wasserstoff steht, die p-Nitrocarbobenzoxyachutzgruppe und der Alkylrest
der Estergruppe in beliebiger Reihenfolge entfernt werden,
worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten,
16-Amino-17-phenyl-18, 19 j 20-trinor-prostaglandinderivate
der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze überführt werden beziehungsweise
gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten,
i6-Amino-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivate
der allgemeinen Formel I in die freien, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten, 16-Amino-17-phenyl-18,19,20-
-trinor-prostaglandinderivate oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird das Entfernen der p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe
durch Reduktion mit Zink, vorteilhaft
- 19 -
β Λ ♦ * 4_ - ·
*■ β α* * - ο ο ο υ . ■
- 19 -
als Staub, in Essigsäure durchgeführt.
Nach, einer anderen bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Entfernen des Alkylrestes der Estergruppe durch mit einem Alkalihydroxyd,
insbesondere Lithiumhydroxyd, in einem Gemisch aus einem niederen Alkanol, insbesondere Methanol, und Wasser vorgenommene
Hydrolyse und anschließendes Behandeln mit einer Saure durchgeführt. Es ist bevorzugt, die letztere Säurebehandlung
bis zur Erreichung des isoelektrischen Punktes des Produktes durchzuführen.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird das Entfernen des Alkylrestes der Estergruppe mit einem Esteraseenzym, insbesondere mit Lipase
von Ehizopus oryzae (ungarische Patentschrift 160 109), durchgeführt.
Es kann zunächst das Entfernen der p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe
und dann das Entfernen des Alkylrestes der Estergruppe aus dem erhaltenen, gegebenenfalls am
17-Phenylrest substituierten, 9<=<»11c^,i5-Trihydroxy-16-
diensäureester vorgenommen werden, aber auch die umgekehrte
Reihenfolge ist möglich, das heißt, daß zunächst das Entfernen des Alkylrestes der Estergruppe und dann
das Entfernen der p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe aus der erhaltenen, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten
, 9<X, 11<X, 15-Trihydroxy-16-p~nitrocarbobenzoxamido-
-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,i9,20-prostadiensäure
durchgeführt wird.
Die Reduktion mit Zink in Essigsäure wird vorzugsweise bei Temperaturen von -5 bis +100C, insbesondere
etwa 0°Cs durchgeführt.
Die Hydrolyse der Estergruppe mit einem Alkalihyroxyd wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis +10 C, insbesondere
etwa +5°G, vorgenommen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Äusführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Entfernen der
p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe der 9<*»11^i15-Trihydroxy-
-18,19,20-trinor-prostadiensäureester der allgemeinen Formel
XII durch, katalytisches Übertragung shydr ier en (Transfer-Hydrieren)
in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle und Cyclohexadien durchgeführt.
Die Herstellung der Säureadditionssalze der, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten, 16-Amino-i7-piienyl-
-18,19,20-trinor-prostaglandinderivate der allgemeinen Formel
I wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß die
eine freie Aminogruppe aufweisenden, gegebenenfalls am
17-Phenylrest substituierten, 16-Amino-17-phenyl-18,19,20-
-trinor-prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I in Lösung mit entsprechenden anorganischen oder organischen
Säuren umgesetzt und die Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird zur Herstellung der
erfindungsgemäßen, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten
, 9<Χ,11<Χ,15(^)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-
-5-cis,13-trans-i8,19,20-trinor-prostadiensäuren (Formel I
mit Z = Wasserstoff) sowie von ihren Alkylestern (Formel I rait Z = Alkylrest) von, gegebenenfalls am 17-Phenylrest
substituierten, 9of,11c^,i5(^)-Trihydroxy-16(S)-rp-nitrocarboben
zoxamido-17-phenyl-5-G is i 13-trans-18,19,20-trinor-
-prostadiensäurealkylestern (Formel XII) und zur Herstellung der erfindungsgemäßen, gegebenenfalls am 17-Pb-enylrest
- 21 -
- 21 substituierten, 9c(»11ö(»i5($ )-Trihydroxy-16(R)-amino-17-
(Formel I mit Z = Wasserstoff) sowie von ihren Alkylestern
(Formel I mit Z = Alkylrest) von, gegebenenfalls am 17-
-Phenylrest substituierten, 9<*,11c(,15(£ )-Trihydroxy-i6(R)-
-p-nitr ocarbobenzoxamido-17-plienyl-5-cis, 13-trans-18, 19,20-
-trinor-prostadiensäurealkylestörn (Formel XII) ausgegangen.
Soweit es sich um die Herstellung der am 17-PhenylreRt
substituierten erfindungsgemäßen 9c(, 11<*,15(\)-Trihydroxy-
-16(S)-amino-1-7-pb.enyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-
-prostadiensäuren beziehungsweise von ihren Alkylestern
handelt, wird zur Herstellung der 9λ, 11<Λ,15(J)-Trihydroxy-
-16(S)-amino-17-(p-chlorphenyl)-5-cis,13-trans-18,19,20-
-trinor-prostadiensäure [Farmel I mit W = p-Chlor und
Z = Wasserstoff] (Isomere A beziehungsweise B) beziehungsweise
von ihren Allcylestern [Formel I mit W = p-Ghlor und
Z = Alley !rest] (Isomere A beziehungsweise B) von
9<X, 11(X, 15(J)-Tr ihydroxy-16(S) -p-nitrocarbobenzoxamido-17-
-(p-chlorphenyl)-5-cis,13-trans-18,i9i20-trinor-prostadiensäurealkylestern
[Formel XII mit W = p-Chlor] (Isomere A beziehungsweise B), zur Herstellung der 9^,11O\»15(J)-
-Trihydroxy-i6(S)-amino-17-(p-hydroxyphenyl)-5-cis,13-trans-
-18,19,20-trinor-prostadiensäure [Formel I mit W = p-Hydroxygruppe
und Z = Wasserstoff] (Isomere A beziehungsweise B) beziehungsweise von ihren Allsylestern [Formel I mit
W = p-Hydroxygruppe und Z = AUsylrest] (Isomer A beziehungsweise
B) von 9tfi11<X,15( ^)-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-(
p-hydroxyphenyl)-5-c is ,13-trana-18,19,20-bx-inor-
-prostadiensäurealkylestern [Formel XII mit W = p-IIydrox;ygruppe]
(Isomere A beziehungsweise B) zur Herstellung der 9of, 11CK, 15(^ )-Tr ihydroxy-16(S)-amino-17-(p-me thy !phenyl )-
-5-cis,15-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure [Formel I
mit W = p-Methylrest und Z - Wasserstoff] (Isomere A beziehungsweise
B) beziehungsweise von ihren Alkylestern
- 22 -
3148Vb^
[Formel I mit W = p-Methylrest und Z = Alkylrest] (Isomere
A "beziehungsweise B) von 9o(,11<x,15(S,)-Trihydroxy-
-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-(p-methylphenyl)-5-
-cisJ13-trans-18,19»20-trinor-prostadiensäurealkylestern
[Formel XII mit W = p-Methylrest] (Isomere A beziehungsweise
B) und zur Herstellung der 9o(,>l1o(i'15(5)-Trihydroxy-
-16(S)-amino-17-(p-methoxyphenyl)-5-cis ,^-trans-ie,^, 20-
-trinor-prostadiensäure [Formel I mit W = p-Methoxyrest und
Z = Wasserstoff] (Isomere A "beziehungsweise B) beziehungsweise
von ihren Alkylestern [Formel I mit W = p-Methoxyrest
und Z = Alkylrest] (Isomere A beziehungsweise B) von 9<X,11c*,15(J) -Trihydr oxy-16(S) -p-nitrocarbobenzoxamido-17-
-(p-methoxyphenyl)-5-cis,13-trans-18>19,20-trinor-prostadiensäurealkyIestern
[Formel XII mit W = p-Methoxyrest]
(Isomere A beziehungsweise B) ausgegangen.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendeten 9«, 11 £X, 15-Trihydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phonyl-5-ci3513-trana-18,19,20-trinor-prostadiensäureester
der allgemeinen Formel XII können zweckmäßig wie folgt hergestellt werden.
Ein, gegebenenfalls an seiner Phenylgruppe substituiertes , 1-Carboxy-1-[p-(nitrocarbobenzoxamido)]-2-phenyläthan
beziehungsweise mit anderer Bezeichnung U-(p-M.trocarbobenzoxy)-phenylalanin
der allgemeinen Formel
α. » Β· · β
H H
CM
CVJ
OW
O=TO
w-b
at· ο β * %· β
»β
(das asymmetrische Kohlenstoffatom kann in der S- oder
R-Konfiguration vorliegen, was auch im folgenden gilt), worin W wie oben festgelegt ist, wird mit einem Chlorameisensaurealkylester
umgesetzt, das erhaltene gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel
-25 -
3H8752
ο fr Λ ft a
H H
ό I 4- Ö / Ό L
worin W wie oben festgelegt ist und R für einen Alkylrest,
vorzugsweise mit 1 bis 4· Kohlenstoffatom(en)., wie üthylrest,
steht, wird mit Diazomethan zur Umsetzung gebracht, wodurch einj gegebenenfalls an seiner Phenylgruppe substituiertes,
1-Diazo-2-oxo-3-p-nitrocarbobenzoxamido-4-phenyl-n-butan
der allgemeinen Formel
- 27 -
3U8752
CN CVJ
Ί 4 Ö / Ό
worin W wie oben festgelegt ist, erhalten wird. Dieses wird mit Salzsäure umgesetzt und das erhaltene, gegebenenfalls
an seiner Phenylgruppe substituierte, 1-^Ghlor-
-2-oxo-3-p-nitrocarbobenzoxamido—iJ—phenyl-n-butan der
allgemeinen Formel
allgemeinen Formel
- 29 -
orro
o*» β
- 30 -
worin W wie oben festgelegt ist, wird mit einem trisubsti
tuierten Phosphin der allgemeinen Formel
VI
worin X für einen Alkylrest, vorzugsweise mit Λ bis 4 Kohlenstoff
atom(en) , oder Arylrest, vorzugsweise Phenylrest,
steht, zur Umsetzung gebracht. Dadurch wird ein, gegebenenfalls an seiner Phenylgruppe substituiertes, 2-0xo-3-p-
-nitrocarbobenzoxamido-^-phenyl-n-but-i-ylphosphoniumchlorid
der allgemeinen Formel
(M
? OS «
- 32 -
worin X und. W wie oben festgelegt sind, erhalten, welches mit einem Alkalihydroxyd zu einem, gegebenenfalls an seiner
Phenylgruppe substituierten, 2-0xo-3-p-nitrocarbobenzoxamido-4—
phenyl-n-but-1-ylidenphosphoran der allgemeinen
Formel
3H8752
H H H
CM
3U8752
U ·
worin. X und W wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird.
Dieses, gegebenenfalls an seiner Phenylgruppe substituierte, 2-0xo-3-ρ-nitrocarbobenzoxamido-4-phenyl-n-but-1-ylidenph.osph.oran
der allgemeinen Formel VIII wird mit einem 3<X, ^-Diacyloxy-Ioc-Ce' -carbalkoxy-n-h.ex-2' -en-1' -yl)-2B-
-formylcyclopentan der allgemeinen Formel
M—o
OW
— Q p$
v= I
ο—■ ο — M
■ ο «ι no
£ή Q.
O W
worin Y für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)
oder einen Arylrest, vorzugsweise Plienylrest, steht und
Z1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
zu einem, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten,
9 °^»1 ioC-Diacyloxy-15-oxo-16-p-nitrocarbobenzoxamido-
-17-pllenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylester
der allgemeinen Formel
O ö
ύ O (·
worin W, Y und Z' wie oben festgelegt sind und das Kohlenstoffatom
"16 in der S- oder R-Konfiguration vorliegen kann, umgesetzt. Der, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierte
, 9«,HiX-Diacyloxy-15-OXO-16-p-nitrocarbobenzoxamido-
-17-PiIeIIyI-^-CiS,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylester
der allgemeinen Formel X wird mit einem Alkaliborhydrid reduziert und die erhaltenen, gegebenenfalls am
17-Phenylrest substituierten, 9<x,11o<-Diacyloxy-15(3.)-hydroxy-
-le-p-nitrocarbobenzoxamido-^-phenyl^-ciSjiJ-trans-
-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylester und 9rt,11et-
-Diacyloxy-15(R)-hydroxy-i6-p-nitrocarbobenzoxamido-17-
-pheny1-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylester
der allgemeinen Formel
- 39 -
3H8752 a ° * I
π Mb ώ
3H8752
• ο ο»
„ ί. S. β
„ C Ο«·
- 40 -
worin W, Y und Z1 wie oben festgelegt sind und das Kohlenstoffatom
16 in der S- oder R-Konfiguration vorliegen kann,
wird abgetrennt und in methanolischem Medium mit p-Toluolsulfonsäure
hydrolysiert.
Zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen
Verfahrens verwendeten, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten, 9«,11^,15-Trihydroxy-16-p-
-nit rocarbobenzoxamido-'17-phenyl-5-c is, 13-trans-18,19,20-
-trinor-prostadiensäureesber der allgemeinen Formel XII werden als 3öU5«-Dia-cyloxy-1o<-(6'-carbalkoxy-n~hex-2l-en-
-1*-yl)-2ß-formy!cyclopentane der allgemeinen Formel IX
zweckmäßig optisch aktive 3<*»5<rt.-Diacyloxy~1c<-(6r-carbalkoxy-n-hex-2'-en-1'-yl)-2ß-formylcyclopentane
der allgemeinen Formel IX eingesetzt. Diese wiederum können aus dem
bekannten (-)-3ö(»5^-Dihydroxy-2ß-(triphenylmethyloxymethyl)-
-cyclopentan-1oc-essigsäure--■3'-lacton (Tetrahedron Letters
[1976], 4- 639) wie folgt hergestellt worden sein;
Das (-)-3<x,5o^-Dihydroxy-2ß-(triphenylmethyloxymethyl)-
-cyclopentan-iot-essigsäure-y-lacton wird mit Diisobutylaluminiumhydrid
reduziert, das erhaltene 3«t5(X-Dihydroxy-
-2ß-(triphenylmethyloxymethyl)-cyclopeatan-1o<-acefcaldehyd-
-(f-lactol wird mit ^-Carboxybutylideatriphenylphosphoraa ""
umgesetzt, das erhaltene 1ot-(6i-Carboxy-n-hex-2'-en-ll-
-yl)-2ß-( tripheny !methyl oxy me thyl)-eye lopentan-3<x, 5<\-diol
wird verestert, das erhaltene icc-CS'-Carbalkoxy-n-hex^·-
-en-1«-yl^-2ß-( triphe nylme thy loxyme fchyl )-cycl9pentan-3o<,5c<-diol
wird mit dem Chlorid oder Anhydrid einer .aliphatischen
oder aromatischen Carbonsäure acylierfe, das so erhaltene
3°tt5<<-Diacyloxy-1ct-(611 -carbalkoxy-n-hex-21 -en-1 · -yl)-2ß-(triphenylmefchyloxymethyl)-cyclopentan
wird mit einer organischea oder anorganischen Säure umgesetzt und
schließlich wird das erhaltene 3o<.,5ot-Diacyloxy-1c(-(6·-
carbalkoxy-n-hex-2'-en-1t-yl)-2ß-hydroxymethylcyclopentan
■31.4875
zum entsprechenden -hex-2'-en-1'-yl)-2ß-formylcyclopentan der allgemeinen
Formel IX oxydiert (ungarische Patentschrift Nr. entsprechend der bekanntgemachten ungarischen Patentanmeldung
.T/20132).
Diese 3<*,5o(~Diacyloxy-1irt-(6'--carbalkQxy-n-hex-2l-en-1l-
-yl)-2ß-farmy!cyclopentane sind deswegen als Ausgangsstoffe
für die Herstellung von In der 3-Hydroxy-1-trans-oct-1-
-enylseitenkefcte strukturell modifizierten Prostaglandind-erivaten
geeignet9 weil aus diesen aus der letzten Pha3O
der Prostaglandlnsynthese stammenden Zwischenprodukten durch Inderung des zur Ausbildung der genanrten Seitenkette
erforderlichen Wittig-Reagens rerhältnismäßig einfach
■verschiedene Prostagl&n&In-Analoge synthetisiert werden
können·
Die zur Herstellung der als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen.
Yerfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen
16-Amino-17-phenyl-18 ,I^SO-trinor-prostaglandinderivate
der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihrer
Säureadditionssalze verwendeten, gegebenenfalls am 17-Phony
Ire st substituierten, 9<x,11(*,15-Trihydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-tr
Lnor- -prostadiensäureester der allgemeinen Formel XII erforderlichen
Wittig-Reagensien können aus S- und R-Phenylalanln
beziehungsweise ihren am Phenylrest durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen Alkylrest oder
einen Alkoxyrest substituierten Derivaten vorteilhaft speziell wie folgt hergestellt worden sein, wobei diese
Herstellung der Einfachheit halber an Hand der Herstellung der am 17-Phenylrest nicht substituierten 9<X,11<*,15-
-Trihydroxy-IG-p-nitrocarbobenzoxamido-^-phenyl^-
-cis,13-trans-18,i9{20-trinor-prostadiensäureester der
3U8752 : Γ···· :
" allgemeinen Formel XII beschrieben wird.
Zur Herstellung der Wittig-Reagenzien für die Herstellung von 9a,11(X,15(^)-Trihydroicy-i6(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylestern"-(Formel
XII mit W = Wasserstoff) wird zunächst aus S-Phenylalanin in an sich bekannter
Weise das p-Nitrocarbobenzoxy-S-phenylalanin (Formel II
mit W = Wasserstoff) hergestellt (D. T. Gish und F. H. Carpenter: J. Am. Chem. Soc. 75 [1953], 950). Die Verwendung
der p-Nitrocarbobenzoxygruppe zum Schutz der Aminogruppe empfiehlt sich deswegen, weil diese Gruppe durch
bei O0C vorgenommene Reduktion mit Zink in einem essigsauren
Medium entfernt werden kann. Unter diesen Bedingungen werden die i6-Aminq:-17-phenyl-18s19»20-trinor-prostaglandinderivate
vom Typ PGF (9,11-Dihydroxyprostaglandinderivate)
nicht zersetzt.
Aus dem p-Nitrocarbobenzoxy-S-phenylalanin wird mit
einer äquimolaren Menge Chlorameisensäureisobutylester in-Tetrahydrofuran
als Reaktionsmedium in Gegenwart von N-Methylmorpholin bei -15 C das gemischte Anhydrid (Formel
III mit R = Isobutylrest und W = Wasserstoff) erhalten. Bei dieser Umsetzung scheidet sich N-Methylmorpholinhydrochlorid
ab. Dem diesen Niederschlag enthaltenden Gemisch wird eine ätherische Diazomethanlösung im Überschuß
zugetropft und das Reaktionsgemisch wird bei -15°C 3 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. In das das
gebildete Diazoketon 1-Diazo-2-oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-4~phenyl-n-butan
(Formel IV mit W = Wasserstoff) enthaltende Reaktionsgemisch wird bei -15°C Chlorwasserstoff
gas eingeleitet, wodurch 1-Chlor-2-oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-4—phenyl-n-butan
(Formel V mit W = Wasserstoff) erhalten wird. Dieses 1-Chlor-2-oxo-3(S)-p-
-nitrocarbobenzoxamido-4—phenyl-n-butan wird in A'ther
_ 43 -
oder Dichlormethan als Reaktionsmedium beim Siedepunkt
mit Tri-(n-butyl)-phosphin [Formel VI mit X = n-Butylrest]
oder Tripheny!phosphin [Formel VI mit X = Phenylrest] umgesetzt.
Aus den gebildeten Phosphoniumsalzen 2-0xo-3(S)~
-p-nitrocarbobenzoxamido~4-phenyl-n-but-1-yltri-(n-bxit5''l)-
-phösphoniumchlorid [Formel VII mit X = n-Butylrest und
W = Wasserstoff] beziehungsweise 2-0xo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-4-phenyl-n-but-1-yltri-r(phenyl)-phosphoniumchlorid
[Formel VII mit X = Phenylrest und W = Wasserstoff] werden die als Wittig-Reagenzien.verwendbaren Phosphoranderivate
2-0xo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-^i— phenyl-n-
-but-1-ylidentri-(n-butyl)-phosphoran [Formel VIII mit X = n-Butylrest und W = Wasserstoff] beziehungsweise
2-Oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-4-phenyl-n-but-1-ylidentri-(phenyl)-phosphoran
[Formel VIII mit X = Phenylrest und W = Wasserstoff] durch Zugabe von Alkalihydroxydlösungen
freigesetzt.
Die bereits weiter oben allgemein angegebene weitere Umsetzung dieser Phosphoranderivate kann zur Herstellung
der als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens
zur Herstellung der erfindungsgemäßen lö-Amino-iy-phenyl-
-18,19j20-trinor-prostaglandinderivate der allgemeinen
Formel I, bei welchen der 17-Phenylrest nicht substituiert
ist (ß =■ Wasserstoff) , beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze
verwendeten am 17-Phenylrest nicht substituierten ^,H^I^-Trihydroxy-ie-p-nitrocarbobenzoxamido-
-ly-phenyl^-cis^^-trans-ISji^SO-prostadiensäureester der
allgemeinen Formel XII (mit W = Wasserstoff), bei welchen das Kohlenstoffatom 16 in der S-Konfiguration ist, vorteilhaft
speziell wie folgt durchgeführt worden sein.
Das jeweilige 3oc»5<X-Diacyloxy-1c(-(6'-carbalkoxy-n-
^^en-i '-yl)~2ß-f ormylcyclopentan der allgemeinen
3U8752
Formel IX wird mit dem Doppelten der stöchiometrischen
Menge des betreffenden 2-Oxo-F3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-
-4-phenyl-n-but-i-yliden-phosphoranes (Formel VIII) in
Äther 8 bis 10 Stunden lang umgesetzt. Der durch, die Umsetzung erhaltene 9c<,11<K.-Diacyloxy-15-oxo-16CS)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5fcis,13-trans-i8,19,20-trinor-
-prostadiensäurealkylester [Fprmel X mit W = Wasserstoff] wird vom ebenfalls gebildeten Tri-(n-butyl)-phosphinoxyd
beziehungsweise Tri-(phenyl)-phosphinoxyd und dem verbliebenen
Überschuß des 2-0xo-3(S)-p~nitrocarbobenzoxamido- -4-phenyl-n-but-1-yliden-tri-(n-butTl)-phosphoranes beziehungsweise
2-0xo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-4- -phenyl-n-but-1-ylidentri-(phenyl)-ph.osphoranes vorzugsweise
durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule abgetrennt. Der so erhaltene 9<*,1i0t-Diacyloxy-15-oxo-16(S)-
-p-nitrocaxbobenzoxamido-iy-phenyl-^-ciSi^-trans-
-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylester [Formel- X mit
W = Wasserstoff] wird mit einem Alkaliborhydrid, zum Beispiel Natriumborhydrid, reduziert, wodurch ein Gemisch der
Isomere dec betreffenden 9<A,11o^-Diacyloxy-15($ )-hydroxy-
-i6(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-
-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylesters [Formel XI mit W = Wasserstoff], von denen das eine der betreffende
9of, 11oC-Diacyloxy-15(S)-hydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-
-17-pheny1-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylester
und das andere der entsprechende 9<^,11i<-Diacyloxy-15(R)-nydroxy-i6(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-
_phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylester
ist, erhalten wird.
Die beiden Diastereomere können zweckmäßig mittels präparativer Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie
voneinander getrennt werden. Zweckmäßig wird zu dieoer Trennung an der Silicag'elschicht ein Gemisch von
- 45 -
n-Heptan und Äthylacetat im Volumverhältnis von 1 : 1 verwendet. Da die Konfiguration des Kohlenstoffatomes 15 in
den beiden Diastereomeren noch nicht geklärt ist, wird das bei der Trennung erhaltene polare Produkt als Isomer
A und das bei der Trennung erhaltene apolare Produkt als Isomer B bezeichnet.
Die erhaltenen Isomere A und B der °/Λ,
-15(s)-hydroxy-i6(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-
-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylester
werden mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol bei Zimmertemperatur
hydrolysiert, wodurch die entsprechenden Isomere A und B der entsprechenden 9«,11oC,15( ^)-Trihydroxy-i6(S)-
-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-
-18,I9»20-trinor-prostadiensäurealky!ester [Formel XII
mit W = Wasserstoff] erhalten· werden.
Bei Durchführung der obigen Reaktionsfolge ausgehend von R-Phenylalanin werden 9°C, 11Λ,15(^)-Trihydroxy-16(R)-
-p-nitrocarbobenzoxamido-^-phenyl-J-ciSj^-'trans-
-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylester [Formel XII
mit W = Wasserstoff], (Isomere A und B), ausgehend von
(S)-p-chlorphenylalanin 9<X,11o(,15(i)-Trihydroxy-i6(S)-
-p-nitrocarbobenzoxamido-17-(p-chlorpheny1)-5-cis,13-
-trans-18,19 ?20-trinor-prostadiensäurealkyIester [Formel
XII mit W = p-Chlor] (Isomere A und B), ausgehend von (S)-Tyrosin 9öf,11o(,i5(^)~Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-(p-hydroxyphenyl)-5-cls,13-trans-
~'18 i19,20-trinor-prostadiensäurealkylester [Formel XII
mit W = p-Hydroxygruppe] (Isomere A und B), ausgehend
.von (S)-p-Methy!phenylalanin 9ci,11c5,ii5(])-Ti>ihy'ir<oxy-
~16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-(p-methylphenyl)-5-
-cis,13-trans-18,19?20-trinor-prostadiensäurealkylester
[Formel XII mit V/ = p-Methylr'est] (Isomere A und B) und
- 4-6 -
ausgehend von (S)-p-Methoxyphenylalanin 9<,c(,5(^)
hydroxy-i6(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-i7-(p-methoxyphenyl)-
^itdälkl
[Formel XII mit W = p-Methoxyrest] (Isomere A und B) erhalten.
Entsprechendes gilt für die Herstellung der entsprechenden 16(R)-Isomere der genannten am 17-Phenylrest
substituierten Verbindungen.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche
I oder mehr der erfindungsgemäßen le-Amino-^-phenyl-
-18,19,20-trinor-prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n),
wie Träger- und/oder Hilfsstoff(en) enthalten,
vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen 16-Amino-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivate
haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere den Östrus synchronisierende
und die Schwangerschaft beziehungsweise Trächtigkeit unterbrechende Wirkungen.
Die biologischen Eigenschaften der einzelnen erfindungsg'ernäßen,
gegebenenfalls am ly-Pkesnylrest substituierten,
i6-Ajnlno-17-phenyl-1.8,19»20-trinor-prostaglandinderivate
beziehungsweise ausführlicher ausgedrückt, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten, 9o(,11o(,15(^)-Trihydroxy-
-16-amino-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuren
und ihrer Alkylester wurden durch verschiedene zum Nachweis der Wirkung von 9*,11o(,15(S)-Trihydroxy-5-cis,13-
-trans-prostadiensäure [PGF20,] und 9fl(,11o(,i5(S)-Trihydroxy-
-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester [PGF2^-Methy1-
-ester] übliche Verfahrensweisen untersucht. Dabei erwies
es sich., daß die erfindungsgemäßen, gegebenenfalls am
17-Ph.enylrest substituierten, 16-Amino-17-phenyl-18,19,20-
-trinor-prostaglandinderivate bei der pharmakologischen
Anwendung im Vergleich, au 9c*,11rt,15(S)-Trihydroxy-5-ciB,'13-
-trans-prostadiensäure und 9rt511i*,15(S)-Trihydroxy-5-
-ciSjiJ-trans-prostadiensäuremethylester [PGFp -Methylester]
mehrere Vorteile haben. Die bekannten Verbindungen 9^j11^?i5(S)-TrJhydro2q5r-5-cis,13-trans-prostadiensäure und
9Λ, 11<*,15(S)-Trihydr oxy-5-cis,13-trans-pros badiensäuremethylester
[PGF0 -Methylester] werden schon seit Jahrzehnten in der Geburtshilfe eingesetzt. Seit einigen Jahren
werden sie auch in der Tierzucht angewandt, und zwar zur östrus-Synchronisierung. Diese vermehrungsbiologischen Wirkungen
wurden an verschiedenen Versuchstieren durch Unterbrechung der Trächtigkeit untersucht.
Gemäß einer der bekannten Verfahrensweisen (M. J. K. Harper und R. G. Skarnes: Advances in Biosciences 9 [1973],
789 wurde die zu untersuchende Verbindung im dritten Trimester der Trächtigkeit befindlichen Mäusen am 16-ten oder
17-ten Tag der Trächtigkeit subkutan verabreicht. Die Zahl
der innerhalb 48 Stunden eintretenden Fehlgeburten beziehungsweise Aborte wurde festgestellt und nach Herausnahme
der Gebärmutter beziehungsweise des Uterus wurde auch die
Zahl der lebenden und toten Embryos und der Plazenta-Narben bestimmt.
Eine andere Verfahrensweise diente zur Feststellung der im Frühabschnitt der Schwangerachnft ausgeübten Wirkungen.
Gemäß dieser Verfahrensweise wurden Goldhamster am 4-ben,
5-ten und 6-ten Tag der Trächtigkeit subkutan mit der zu
untersuchenden Verbindung behandelt und nach der am 8-ten Tag vorgenommenen Autopsie wurden die Zahl der in der Gebärmutter
befindlichen embryonalen Implantate -lae-)-
und der Zustand der Eierstöcke beziehungsweise Ovarien
- 48 -
untersucht (N. S. Crossley: Prostaglandins 10 [1975], 5)·
Zu ähnlichen Zwecken wurden Ratten am 4-ten, 5-ten, 6-ten
und 7-ten Tag der Trächtigkeit behandelt und am 9-ten Tag getötet; aus dem Zustand der Gebärmutter konnte auf. die
Unterbrechung der Trächtigkeit geschlossen werden (W. Skuballa und Mitarbeiten J. Med. Chem. 21^ [1978], 443).
Unter Anwendung dieser Verfahrensweisen wurde an aus je 5 Tieren bestehenden Gruppen der Zusammenhang zwischen
der Dosis und der Wirkung von erfindungsgemäßen, gegebenen-
£a] ] a am 17-Phenylrest substituierten, 16-Amino-17-phervy-l-
-18,19,20-trinor-prostaglandinderivaten und der Vergleichssubsfcanzen
9c<,11(X,15(S)-Trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure
(Vergleichssubstanz A) und 9<X,11c^,15(S)-Trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethy!ester
(Vergleichssubstanz B) bestimmt. Die Ergebnisse mit der erfindungsgemäßen Verbindung 9<*,11(X,15($ )-Trihydroxy-16(S)-
-amino-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester
(Isomer A) und den genannten Vergleichssubstanzen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
- 49 -
- 49 Tabelle 1
Verbindung
Bezeichnung
ϊ 15( <; ) -Trihydroxy-16( S) -amino~17-
-phenyl-5-cis, 13~trans-18,19 9 20-"brinorprostadiensauremethylester
(Isomer A) '
Ver—·. j 9<Xl110(,15(S)-!Erihydroxy-5-oi8f13--bransgleiehs=-
I «pro.stadiensäure
siitebanz A !
siitebanz A !
Ungefährer
subkutaner
subkutaner
in
mg/kg Körpergewicht
an Mäusen
an Mäusen
1,2
16
Ver- j 9tf, 11&115(3)-Trihydroxy--5-CiS, 13-transgleichs-
-prostadiensauremethylester substanz B [PGFOrf-Iiethyl ester]
10
- 50 -
3U8752
• ο » »
β · ο ο tie ·
- 50 -
Die aus den Daten des Zusammenhanges zwischen der Dosis und der Wirkung durch Interpolation erhaltenen ungefähren
EDt-n-Werte (die Dosen, welche, bei 50% der Tiere
die Unterbrechung der Trächtigkeit hervorriefen zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung 9<*-,11c<,15($)-
-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis,13-trans-
-18,19i20-trinor-prostadiensäuremethylester 15-mal so
wirksam wie 9G(,11#,15(S)-Trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure
[PGF^,] {Vergleichssubstanz a} und 8-mal so
wirksam wie 9<*,11(Xt15(S)-Trihydroxy-5-cis ,13-trans-prostadiensäureinethylester
[PGFp -Methylester] ί Vergleichs substanz
BJ· ist.
Ähnliche 7/erte waren auch bei der Behandlung von im ersten Trimester der Trächtigkeit befindlichen Tieren zu
beobeachten, wie es die folgende Tabelle 2 zeigt.
SU STEPHAN 8. BESIDES
PATENTANWALT
806 DÄCHÄU bei MuNCHiM
ÄCHENER STR. 10 S
TELEPHON OÄCHÄU 43 71
WR: 101265
26. März 1982
P 31. 4β 752.1
ρ 1 510
P 31. 4β 752.1
ρ 1 510
- 51 [Eabelle 2
| ; Bezeichnung | Ungefährer | Ratten | |
| subkutaner | |||
| Verbindung | in | 100 | |
| Beispiel | - mg/kg Körpergewicht | ||
| 9^,11e(,15(j )-Trihydroxy-16(S)-amino- | an | ||
| -17-plienyl-5-cis,13-trana-18,i9f2O- | Goldhamstern | ||
| -trinor-prostadiensäuremethylester | 1 000 | ||
| (Isomer A) | 0,5 | ||
| 9o(,11<x,i5(S)-Trihydroxy-5-cis,i3- | |||
| 1 | -trans-prostadiensäure | ||
| [KP2J | |||
| Ver- | 25 | ||
| gleichs- | |||
| aibstanz A |
ff Q
β
β
O O C & '
B I
O O β β
Besonders beachtenswert ist die etwa 50-mal so starke Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 9o(,11<K,15(j)-Trihydroxy-16(S)-amino-i7-phenyl-5-cis,13-"brans-18,i9,20-trinor-prostadiensäuremethylester
als die von 9<*,11a,15(S)-
-Trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure [PGF2,] ^Vergleichssubstanz
Al an Goldhamstern, weil dieser Versuch ein empfindlicher Nachweis für die frühe, auf einer Iuteolytischen
Wirkung beruhende Unterbrechung der Schwangerschaft ist.
Die erfindungsgeiaäßen, gegebenenfalls am 17-Phenylrest
substituierten, 16-Amino-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivate
hatten im Gegensatz zu den natürlichen Prostaglandinen keine nachteilige Wirkung auf die Darmfunktion
der Versuchstiere. Während 9o(,11<Kr15(S)-Trihydro:xy-5-
-cis,13-trans-prostadiensäure [PGFp ] j Vergleichssubstanz A.}
in einer Dosis von 10 mg/kg und 9*,11(K,15(S)-^Trihydroxy-
-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester [PGFp -Methylester]
j Vergleichssubstanz Bj in einer Dosis von 3 mg/kg bei mehr als 50% der trächtigen Mäuse Diarrhöe hervorrief,
verursache die erfindungsgemäße Verbindung 9o(,11c(,15(j )-
-Trihydroxy-i6(S)-amino-17-phenxl-5-cis,13-trans-18,19,20-
-trinor-prostadiensäuremethylester (-Isomer A) in einer Dosis von 3 mg/kg, das heißt dem 2,5-fachen des abortiven
an Mäusen keine Diarrhöe.
Die Untersuchungen in vivo zeigten ähnliche Ergebnisse. Bei der Untersuchung der isotonischen Kontraktionen
von in mit. Sauerstoff durchspülter biologischer Nährlösung
aufgehängten Präparaten aus glatter Muskulatur zeigte sich, daß der Dünndarm (Krummdarm beziehungsweise
Ileum) von Mäusen, Ratten und Meerschweinchen sowie ferner auch die Gebärmutter der letzteren gegen die erfindungsgemäßen
Verbindungen verhältnismäßig unempfindlich sind.
- 53 -
In Übereinstimmung damit war die bei Mäusen, Goldhamstern
und Ratten zur Kontraktionsauslösung der Gebärmutter erforderliche Wirkstoff konzentration um 1 bis 2 Größenordnungen
größer als im Falle von 9λ, 11tX,1!K3)-Tr !hydroxy-
-5-cis,13-trans-prostadiensiiure [PGFp ] ί Vergleichssubstanz
Al.
An der hervorragenden die Schwangerschaft unterbrechenden
Wirksamkeit hat demnach im Gegensatz zu 9<*,Τ!ο(,15(3)-
-Trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure [PGFp ] iVergleichs
subs tan ζ Al die auf die glatte Muskulatur ausgeübte
unmittelbare Wirkung einen geringeren Anteil.
Die ausgezeichnete biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten,
i6-Amino-17-phonyl-18ti9s20-trinor-protitaglandi nder L-vate
ist zum Teil auch auf ihre Stabilität gegen Umsetzungen beziehungsweise metabolische Stabilität zurückzu führen;
Die aus der Lunge isolierte Prostaglandin-15-iiydroxy-
-dehydrogenase, welche bekanntlich das die natürlichen
Prostaglandine am aktivsten abbauende (inaktivierende) Enzym ist, oxydiert nach eigenen Messungen die erfindungsgemäßen,
gegebenenfalls am 17~Rienylrest substituierten,
16-Amino-17-phenyl-18,19j20-trinor-prostaglandinderivate
nicht, deren Gegenwart hindert jedoch die enzymatisch^ Oxydation
von 9c<,11d»15(S)-Trihydro;xy-5-cis,13-trans-prostadiensäure
[PGF- .] Svergleichssubstanz Al nicht (Untersu-.chungsverfahren:
P. Tolnay und Mitarbeiter: Acta Biochim. Biophys. Acad. Sei. Hung. 14- [1979], 67).
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Arzneimittelpräparate,
die neben 1 oder mehr erfindungsgemäßen, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substuierten, 16-Amino-17-
-phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivaten der allge-
3U8752
meinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben
1 oder mehr übliche nicht toxische und physiologisch verträgliche inerte Trägerstoff(e) beziehungsweise Streckmittel
und/oder Hilfsstoff(e) enthalten, vorliegen. Ihre Zubereitung kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen
der pharmazeutischen Technik erfolgen. Besonders vorteilhaft sind Injektionspräparate. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
werden in erster Linie in der Veterinärmedizin bei der Züchtung von Nutztieren zur Synchronisierung
von östrus und Geburt sowie zur Behandlung von Unfruchtbarkeit,
chronischer G-ebärmutt er sohle imhautentzündung [Endometritis] und eitriger Gebärmutterentzündung
[Pyometrie] eingesetzt.
Vorteilhafte Einzeldosen der erfindungsgemäßen, gegebenenfalls am 17-3?henylrest substituierten, 16-Amino-17-
-pheny1-18,19,20-trinor-prostaglandinderivate sind:
Rinder: 2,0 mg/Tier; Pferde: 1,0 mg/Tier; Schweine: 2,0 mg/Tier.
Gegenstand der Erfindung sind auch die, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten, 9^,11<X,15-Ti'ihydroxy-16-
-p-nitrocarbobenzoxamido-17-pnenyl-5-c is,13-trans-i8,19,20-
-trinor-prostadiensäureester der allgemeinen Formel
worm
die Kohlenstoffatome 15 und 16
in der S-oder R-Konfiguration vorliegen können
ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, .eine Hydroxygruppe, einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder einen Alkoxyrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht.
Die Eigenschaften dieser neuen Verbindungen sind die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der
aus ihnen herstellbaren erfindungsgemäßen Endprodukte
i6-Amino-17-pheriyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivate
der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben. Von den ersteren sind die Isomere A und B von 9<Χ,11ίΧ,15(^)-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-
-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19»20-trinor-prostadiensäuremethylester
bevorzugt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
9uC,lldc,15(§)-Trihydroxy-l6(S)-amino-17-phenyl-5-oia,13-
-tiaris-ie.igiSO-trinor-prostadiensäuremethyleater (Ij Z « CH.,,
W=H, Isomer A)
1,2 g (0,002 Mol) 9dC,ll*,15(?)-Triliydroxy-l6(S)-p-nitrooarbobenzoxaraido-17-phenyl-5-ois
,li-trana-lS,^, 20-trinorprostadiensäure-methylester
(isomer A) werden in 18 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf 0 C gekühlten Lösung werden unter
- 57 -
Rühren 6 ml Wasser und 650 mg Zinkataub gegeben. Dee Reak-Sionsgemisch
wird bei O °C in einer StkfetcfTatmospliäre
eine Stunde lang gerührt, denn wird sein pH-Wert unter
Kühlung mit Zn Natronlauge auf 6 eingestellt. Sie Lösung
wird lyophilisiert. Der feste Rückstand wird auf einer
aus 30 g Silikagel (Kieselgel 40, Hersteller; Reanal, Budapest) bestehenden Säule mit einem liethanol-ChloroforiH-Gradienten
steigenden Hethanolgehaltes ohromatographiert. Das
Produkt wird mit 14 % Methanol enthaltendem Chloroform von
der SSuIe abgelöst. Man erhält 650 mg (77 %) schlchtchromatographisch
einheitlichen (SLiefimlttelt Msthanol-Chloroform
im Volumverhältnis von 30 : 70, Rf = 0,6) 9<A,11<*,15(J)-
-Trihydroxy-16(S)-amino-17-plienyl-5-cis, 13-trans-
-18,I9»20-trinor~prostadiensäuremethylester (Isomer A).
IR-Spektrum (Slim):JOH 3700-320O9^C=O 1720, ^ CH=CH (trans)
970 cbTV HMR-Spektrum (DMSO-dg)i S 2,8 (H-Ιδ, m, IH),
_3,6 (OCH3, s, 3H)9 3,8-4,3 (H-9,U,15, m, 3H),
.5,4 (H-5,6, n( 2H), 5,6-5,8 (H-13.14, m, 2H), 7,35
(E-Ax, a, 5H) ppm.
Massenspektrum; Molekulargewicht (m/s)? 417 Hassenzahl der oharakteristiaohen Ionen (m/z)j 417, 386, 326,
120, 91.
Das Hydroohlorid der Yerbindung ist ©in Öl, aein gemessener
Chlorgehalt beträgt 7,δ8 $·
9(S9IIiS915 (I")-Srihydro2qr-16 (S)-amimo-17-phenyl-5-ois, 13-
-tran3-18,19,20-trlsaor-prostadiensäuremethyleat©r (it 1Z * CH^,
W=H, Isomer B)
750 mg (0p00l3 Hol) 9e6llla;1,15(?)-a!rihydroxy-l6(3)-p-
-nitrooarbobenzoxamido-17-pheay 1-5-010 8 13-trane-18,19,20-trinor-
-prostadiensäuremethylester (isomer B) werden in 12 ml Essigsäure
gelöste Zu der auf 0 °c gekühlten Lösung wardan unter
Rühren 4 ml Wasser und 410 sag Zinkataub gegeben. Das Reak-
tionsgeraiach wird bsi 0 °C iieiKrStickstoffafcmosphäre eine
- 58 -
3U8752
Stunde lang gerührt. Dann wird das produkt auf die im
Beispiel 1 beschriebene Weise isoliert. 380 mg (72 %)
9<Ä,ll&,15(£)-Trihydroxy-l6(s)-amino-17-phenyl-5-ois,13-H;rans-18,19|20-trinor-prostadiensäuremethylester
(isomer B)
werden erhalten.
IR-Spektrum (PiIm): JOH 3700-3200, ^C=O 1720, f CH=CH (trans)
970 cm"1.
HMR-Spektrum (DMSO-dg): (^3,0 (H-l6, m, IH),
HMR-Spektrum (DMSO-dg): (^3,0 (H-l6, m, IH),
3,6 (OCH3, a, 3H), 3,7-4,3 (H-9,11,15, m, 3H),
5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H)
7,3 (H-Ar, a, 5H) ppm.
Massenspektrum j Molekulargewicht (m/z)% 417 Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 417, 386, 326,
120, 91.
Die Ausgangsstoffe der Beispiele 1 und 2 sind wie folgt hergestellt-worden.
a) 9oc,lLx-Diacetoxy-15-oxo-l6(S)-p-nitroaarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trana-18sl9»20~trinor-prostadiensä"uremethylester
(Xj Y=Z1= CH3, W = H)
Zu der Lösung von 8,6 g (0,025 Mol) F^p-^TitrocartdbenzoxxHS-phenylalanin
in 130 ml Tetrahydrofuran werden bei -15 C 2,7 ml (0,025 Mol) N-Methylmorpholin und 3,2 ml (0,025 Mol)
Chlorameisensäureisobutylester gegeben. Die Lösung wird bei
-15 C 30 Minuten lang gerührt. Dann werden der das gemischte Anhydrid enthaltenden Lösung 130 ml 2 %ige ätherische
DiazomefchanlÖsung (entsprechend 0,062 Mol) zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird bei -15°C weitere zwei Stunden
lang gerührt, wobei sich das Diazoketon-Derlvat bildet".
In die dieses enthaltende Lösung wird 20 Minuten lang trockenes Ghlorwasserstoffgas eingeleitet. Dann
wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Eiswasser gegossen,
die organische Phase wird mit 3 χ 50 ml Wasser salzsäure
fx'ei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann
im Vakuum eingedampft. Zu dem öligen -Sindampfrückstand
werden 30 ml n-Petan gegeben. Die
- 59 -
3U8752
sich kristallin ausscheidende Substanz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. 8,4 g (90 %) dünnschiohtchromatographisch
einheitliches (üießmittel: Athylacetat und n-Heptan im Volumverhältnis
von 1 : 1, ßf = 0,71) 1-Chlor-2-oxo-3(S)-p-
-nitrocarbobenzoxamido-4"phenyl-n-butan werden erhalten,
das bei 106-1100C schmilzt.
Dx]lD =» +35,0 (c =* 1, Chloroform),
IR-Spektrum (KBr) % 7ΉΗ 3300, vT C=O (Keton) 1745, ^C=O (Amid)
Dx]lD =» +35,0 (c =* 1, Chloroform),
IR-Spektrum (KBr) % 7ΉΗ 3300, vT C=O (Keton) 1745, ^C=O (Amid)
1700 OnT1J
HM-Spektrum (CDCl3): cT3,l (CHg-Ar, m, 2H), 4,08 (CHgCl, q,
2H)9 4,7 (CH-HH, m, IH), 5,5 (CHg-Ar-HOg, a,
2H), 5,4 (NH, m, IH), 7,3 (H-Ar, m, 5H), 7,4, 8,3
(H-Ar-KO2, 2xd, 4H) ppm.
Zu der Lösung tob. 7,5 g (0,02 Mol) l-Chlor-2-oxo-3(S)-
-p-nitrocarbobenzoxamido-^-phenyl-n-butan in 100 ml Dichlormethan
werden unter Rühren 5,4 ml (0,022 Mol) Tri-n-butylphosphin
gegeben. Das Reaktionsgemiach wird 2 Stunden lang auf 6o C gehalten und dann im Yakuum zur Trockne eingedampft.
Zu dem Eindampfrückstand werden 50 ml Wasser gegeben und das nicht umgesetzte Tri-n-butylphosphin wird mit 3x20 ml n-Heptan
extrahiert. Zu der das 2-0xo-3(S)-p-nitrocarbobenzaxHiLUio-/l~
phosphoniurcichlorid enthaltenden
wäßrigen Phase werden 20 ml Äther gegeben, dann werden unter
Kühlung auf 5 C 10 ml 2n Natronlauge dem Gemisoh ziigf-ThropfI.
Mach 6 Märuben langem Kühren wird die organische Phar.o ab^brnrmt.
und die wäßrige Lösung wird mit 20 ml Äther extrahiert. Die
vereinigten ätherischen Extrakte werden mit dem Trockenmittel Klinosorb 4 (Herstellers Reanal, Budapest) getrocknet.
Zu der das 2-Oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-4—
-phenyl-n-but-1-ylidentri-(n-buby1)-phosphoran enthaltenden
ätherischen Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre
unter ständigem Rühren die Lösung von 3»5 S (0,01 Mol) 3(X,5oH)iacetoxy-1o!;-(6'-carbomethoxy-n-hex-2l-
-en-1'-yl)-2ß-formylcyclopentan in 5 ml Äther gegeben.
Das Reaktionsgeüisch wird bei 5°C 7 Stunden lang ge-
- 60 -
3H8752
rührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der
Eindampfrückstand wird auf einer aus 150 g Kieselsäure
bestehenden Säule mit einem n-Hexan-Athylacetat-Gradienten
It
steigenden Athylacetatgehaltes chromatographiert. Mit 14 %
Athylacetat enthaltendem η-Hexan wird das Produkt von"der
Säule abgelöst. 5 g (75 %) 9<x,ll»-Diacetoxy-15-oxo-l6(S)-
-p-nitrocarbobenzoxamido-lT-phenyl-S-cis,13-trans-18,19,20-
-trinor-prostadienaäuremethylester werden in Form eines Öles
erhalten.
IR-Spektruia (Film): tf NH 3300, ^ C=O 1730 cm"1;
NMR-Spektrum (CDCl3): J"2,0 (CH3CO, s, 2x3H), 3,60 (OCH3, s, 3H),
4,8-5,2 (H-9,11, 16, CHg-Ar-NOg, n, 5H, sich
Überlagernde SIgBaIa)8 5,2-5,5 (H-5,6, m,' 2H),
6,1 (H-14, d, IH), 6,7 (H-13, 2xd, IH), 7,1
(H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,0 (H-Ar-NO2, 2xd, 4H) ppm. Maasenspektrum: Molekulargewicht (m/z); 678
Hassenzahl der charakteristischen Ionen (m/z); 678, 587, 422, 405,
379,337, 319, 299, 259.
b) 9<x,lluc-Diacetoxy-15(ξ)-hydroxy-l6(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester
(XI; Y = CH^, Z1= CH,, W = H; Isomer A
und Isomer B)
Zu der Lösung von 4,8 g (0,007 Mol) 9<x,lliX-Diacetoxy-
-15-0x0-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-pheny1-5-ois,13-trana-
-18,19,20-trijaor-prostadiensäureiißtiayilester in 80 mlwasse?ireiem Methanol
werden unter Rühren bei 5 °C 265 mg (0,007 Mol) Natriumborhydrid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 5 °C in einer
Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang gerührt und dann in 300 ml auf 5 °C gekühlte 0,2molare Natriumdihydrogenphosphat-
lösung gegossen. Das Gemisch wird mit 2x100 ml Athylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt
wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, wobei als Adsorbens SiliCagel und als Entwicklergsrfsch.
Äthylacetat "und n-Heptan im Vblrrvediältrds von.1 : 1 verwendet
3H8752
werden. 1,5 g 9<3C,ll<a:-Diaoetoxy-15(^)-hydroxy-l6(s)-p-
-2^itrooarbobθnzoxamido-17-phenyl-5-ois,13-trans-18,19,20-
-trinor-prostadiensäuremethylester (apolar, Isomer B,
R. »= 0,36) werden erhalten. Schmelzpunkts 81-83 C.
IR-Spektrum (Pilm) : \f OH 3600-3300, ■J C=O 1730 (breit), C=C
I615, tf CH=CH (trans) 970 otn %
KMR-Spektrum (CDCl,): c^2,0, 2,1 (CH3CO, 3, 2x3H), 3,6 (OCH3,
a, 3H), 3,8-4,3 (H-15,16, m, 2H), 4,8-5,2 (H9,ll,
Ar-NO2, m, 4H), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14,
m, 2H), 7,2 (H-Ar, m,
5H), 7,3, 8,1 (H-Ar-NO2, 2zd, 4H) ppm.
Hassenspektrum; Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z);
589, 452S 436, 392, 381, 299, 255, 136.
Das polare Isomer A schmilzt bei 71-73 °Cj sein Gewicht
beträgt 2,4 g| Rf » 0,25| seine übrigen physikalischen Daten
stimmen mit denen des Isomers B ttberein.
ο Λ 9<xsll«,15(f )-Trihydroxy-l6(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-i7-phenyl-5-oi3,13-trans-18,19,20-trinor-pros
tadiensäuretaethylester
(isomer Aj XII, Z's* CH,, Έ = H)
Zu der Lösung von 2 g (0,003 Mol) 9<x,lLx-Diacetoxy-15(i)-
-hydroxy-l6(s)-p-nitrocarbobenzoxamido-I7-phenyl-5-cis,13-trans-
-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (isomer A) in
150 ml wasserfreiem Methanol werden 4,6 g (0,024 Mol) p-Toluolsulfons&ire
gegeben. Das Reaktionagemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur 36 Stunden lang gerührt, dann in 210 ml m Dinatriutnhydrogenphosphatlösung (pH 6) eingegossen
und mit 3x100 ml Athylacetat extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft. Der Eindampfrückstand wird auf einer
aus 100 g Silioagel (Kieselgel 40„ Reanal;, Budapest) bestehenden
Säule mit einem n-Hexan-Athylacetat-Gradienten
steigenden Athylacatatgehaltes chrotaatographiart. Mit 10 %
η-Hexan enthaltendem Athylacetat wird das Produkt von der Säule gewaschen. 1S3 g (75 %) 9ac,lluCtl5(C)-T2:ihydroxy-l6(s)-
-p-üitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5<is ,13-trans-18,19,20-
-trinor-prostadiensäuremethylester (isomer A) werden erhalten.
. - 62 -
3Ί48752
Schmelzpunkt: 76-78 C IR-Spektrum (Pilm): vfOH+NH 3600-3100, V1O=O 1710,
^C=C 1610 cm" ,
NMR-Spektrum (CDCl3): cf 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9 (H-15,16, m
NMR-Spektrum (CDCl3): cf 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9 (H-15,16, m
2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,2 (C sich überlagernde Signale), 5,3 (H-5,6,
m, 2H), 5,5 (H-13,14,m, 2H), 7,3 (H-Ar, H-Ar-NO2, sich überlagernde Signäte),
8,1 (H-Ar/o-Hitro), d, 2H) ppm.
Maasenapektruo: Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z):
399, 368, 352, 308, 299, 290, 236;, 91. O-) 9dc,ILx, 15(£)-Trihydroxy-l6(S)-p-nitrocarbobenzox-
amido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure-
methylester (isomer B) (XIIi Z1 = CH3, W = H)
If4 g (0,002 Mol) 9«,ll«-Diacetoxy-15(f)-hydroxy-l6(s)-
-trinor-prostadiensäuremethylester (isomer B) werden in 100 ml
wasserfreiem Methanol gelöst und 3 g (0,016 Mol) p-Toluolsulfonaäure
zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 36 Stunden lang
gerührt und dann auf die unter C1) beschriebene Weise aufgearbeitet.
850 mg (70 %) reiner 9oc,ll«»15(i)-Trihydroxyvl6(.g)-
-p-nitrocarbobenzoxamido-17~phenyl-5-cis, 13-trana-18,19:, 20-
^fcrinor-proatadienaäuremethyleater (isomer B) werden erhalten.
Die Verbindung schmilzt bei. 69-71 °C.
IR-Spektrum (Film): Ϋ NH+OH 3600-3100, VC=O 1730, ^C=C I615 cm"1;
NMR-Spektrum (CDCl3):63,6 (OCH , s, 3H), 3,8 (H-15,l6, tn, 2H),
4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,0 (CH2-Ar-UO2, sich
überlagernde Signale), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3, 7,4 (H-Ar,
H-Ar-NO2, sich überlagernde Signale), 8,1 (H-Ar/o-Nitro,, d, 2H) ppm.
Ma3sen3pektrum: Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z):
399, 368, 352, 308, 299, 290, 255, 236.
9<£, lice, 15 (ζ) -Trihydroxy-l6 (S) -amino-17-phenyl-5-c is, 13-
-trans-ie.ig^O-trinor-prostadiensäure (Ij Z = W = H, I3omer A)
- 63 -
3U8752
Zu der methanolisohen Lösung von 600 mg (0,0014- Mol)
9ä, lloc, 15 (JT)-Tr ihydro:]cy-l6(.S)-atnino-17-phe.ayl-5-cis,13-
—trans-18,19,20-trinor-pro3tadlensäuremethylester (isomer A,
Beispiel 1) wird bei 0 0C die Lösung von 500 mg (0,021 Mol)
Lithiumhydroxyd in 8 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wir·']
in einer Stickstoffatmosphäre bei 0 °G 16 Stunden lang gerührt und dann mit 8 $iger wäßriger Oxalsäure auf pH 5»5
eingestellt. Das Methanol wird bei 5 C im Vakuum abgedampft.
Die wäßrige Lösung wird lyophilisiert. Der trockene Rückstand wird auf einer aus 10 g SiliCagel (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) bereiteten Säule mit einem Methanol-Chloroform-Gradienten
steigenden Methsnolgehaltes ohromatographiert. Das Produkt
wird mit 20 % Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule
gelöst. 500 mg (86 %) sohichtohromatographisoh einheitliche
(Fließmittels Methanol und Chloroform Im Voljravfrfialtnis "von 50:70»
Rf = 0,25) 9«,ll«,15(l5-Trihydroacj-l6(S)-amino-17-phenyl-
-5-cis,l3-trans-18,19»20-trinor-prostadiensäure (isomer A)
werden erhalten.
IR-Spektrum (Pilm)s νΌΗ 3700-2500, ^COOH 1700, V C00~ 1560,
ΐCH=CH (trans) 970 cm"1,
NM-Spektrum (DMSC-dg); cT258 (H-16, m, IH),
NM-Spektrum (DMSC-dg); cT258 (H-16, m, IH),
3,8, 4,0, 4,25 (H-9,11,15, m, 3H), 5,35
(H-5,6, m, 2H), 5,51-5,6 (H-13,14, m, 2H)>
7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm.
Beispiel 4
9<K,ll<x,15(#)-Trihydroxy-l6(s)-amino-17-phenyl-5-cis,13-
9<K,ll<x,15(#)-Trihydroxy-l6(s)-amino-17-phenyl-5-cis,13-
-*rans-18,19s20-trinor-prostadiensäure (isomer B) (^t % = W = H)
Zu der Lösung von 315 mg (0,75 mMol) 9<3C,11«,15(^)-Trihydroxy-l6(S)-amino-17-phenyl-5-cis,13-trans-18
s19,20-trinor-
-prostadiensäuremethylester (Isomer B, Beispiel 2) in 12 ml
Methanol wird bei 0 °C die Lösung von 270 mg (0,0112 Mol) Lithiumhydroxyd in 4 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
in einer Stickstoffatmosphäre bei 0 °C 16 Stunden lang gerührt
und dann auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 280 mg (90 %) chromatographisch reine
- 64 -
-18,19,20-trinor-prostadiensäure (isomer B) erhalten.
IR-Spektrum (PiIm) : tfOH 3700-2500, nTCOOH 1700, \7C00~ 1570,
^CH=CH (trans) 970 cm"1.
NMR-Spektrum (DMSO-d^): <f2,9 (H-16, m, IH), 3,5-4,2 (H-9,11,15,
NMR-Spektrum (DMSO-d^): <f2,9 (H-16, m, IH), 3,5-4,2 (H-9,11,15,
m, 3H), 5,4 (H-5,6. m, 2H), 5,5-5,6 (H-13,14, a, 2H),
7,3 (H-Ar, a, 5H) ppm.
' 9«, 11«, 15(f )-Trihydroxy-l6(S)-amino-r7-\p-hydroxyphenyl)-
-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethyleater
(U Z « CH3, W = OH, Isomer A)
612 g (0,001 Mol) 9<x,lluC,15(5)-Trihydroxy-l6(s)-p-
-nitrocarbobenzoxamido-^-ip-hydroxyphenyiO-S-cis, 13-trans-
-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (isomer A) werden in 9 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf 0 C gekühlten
Lösung werden unter Rühren 3 ml Wasser und 325 mg Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch, wird in einer Stickstoffatmosphäre
bei 0 C eine Stunde lang gerührt, dann wird sein pH-Wert unter Kühlen mit 2n Natronlauge auf 6 eingestellt und
die Lösung lyophilisiert. Der feste Rückstand wird auf einer aus
10 g Silicagel (Kusselgjsl 40, Reanal,Budapest) bereüetenSäue mit einem
Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden Methanolgehaltes ohromatographiert. Das Produkt wird mit 12 % Methanol enthaltendem
Chloroform von der Säule abgelöst. 340 mg (78 %) sohiohtchromatographisch
einheitlicher 9dC»lluC,15(£)-Trihydroxy-l6(S)-
-amino-17-(p-hydroxypheny])-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-
-prostadiensäuremethylester (isomer A) werden erhalten.
IR-Spektrum (Film): tfOH 3600-3100, vT C=O 1725 cm"1.
NMR-Spoktrum (CD3OD): cT 2,7 (H-16, m, IH),
3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9-4,3 (H-9,11,15, m,
3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 6,7 (H-Ar, d, 2H), 7,1 (H-Ar, d, 2H) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht (m/z): 433 Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z):
433, 326, 310, 164-, 150, 136.
- 65 -
- 65 -
9uc,13Ä,15(5)-Trihydroxy-l6(S)-amino-17-^-Chlorpheny3>-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester
(Il Z β CH3, W = Cl, Isomer A)
630 mg (0,001 Mol) 9dc,lLx,15(£)-Trihydroxy-l6(s)-p-
-nitro carbobenzoxamido-lT-^p-chlorpheny Ji-5-ois, 13-trans-18,19 »20-
- trinor-prostadiensäuremethyleeter (Isomer A) werden in 9 ml
Essigsäure gelöst. Zu der auf 0 0C gekühlten Lösung werden
unter Rühren 3 ml Wasser und 325 mg Zinkstaub gegeben. Das "Reaktionsgemisch, wird in einer Stickstoffatmosphäre
bei O'-.C eine Stunde lang gerührt, dann wird sein pH-Wert unter kühlen mit 2n Natronlauge auf 6 eingestellt. Die Lösung
wird lyophilisiert. Der feste Rüokatand wird auf einer
aua 10 g Silicagel (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) bereiteten Säule mit einem Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden
Methanolgehaltes chromatographiert. Das Produkt wird mit 10 % Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule abgelöst.
340 mg (72 %) achichtchromatographisoh einheitlicher 3<χ.,11χ.,15(ξ)'
-Trihydroxy-16(S)-amino-17-<p-chlorpheny$-5-cis r13-trans-18,19,20-—trinor-prostadiensäuremethylester
(isomer A) werden erhalten.
IR-Spektrum (Film): tfOH 3600-3100, vC=O 1730 cm" ,
HMR-Sp'ektrura (CD3OD): cf2,8 (H-I6, m, 2H), 3,1 (CHg-Ar, m, 2H),
3,6 (OCH3, s} 3H), 3,8-4,2 (H-9,11,15, m, 3H),
5,4 (H-5,6, β, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2
(H-Ar, s, 4h) ppm.
9<Ätll*,15(&)-Trihydroxy-l6(s)-amino-17-phenyl-5-oi3,13-
-trans-lS.ig^O-trinor-prostadiensäure (I5 Z = W = H, Isomer A)
300 mg (0,005 MdI) 9«,11«,15(i>'B3hjdro^-'16(S)-p-nitrccarbobenzoxamido~17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester
(isomer A) werden in 20 ml 0,1m Phosphatpuffer (pH =8), der 60 mg Lipase von Rhizopus oryzae, 350 mg
gummi arabicum und 15 mg Natriumtaurooholat enthält, suspendiert.
Die Suspension •raird bei 28 C zwei Tage auf dem
Schütteltisch geschüttelt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt,
mit Citronensäure auf pH 3 angesäuert und dreimal mit je
η
20 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
20 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden im Vakuum eingedampft. Der die, 9oc,ILs, 15(£")-Trihydroxy-16(5)-p-nitrooarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-
-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (isomer A) enthalten«
de Eindampfrückstand wird in 3 ml 70 #iger wäßriger Essigsäure
gelöst. Die Lösung wird auf O °C gekühlt und bei
dieser Temperatur mit 290 mg Zinkstaub in einer Stickstof fatmosphäre eine Stunde lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Diohlormethan versetzt, der Zinkstaub wird
abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand
wird auf einer aus 5 g Silicagel bereiteten Säule mit einem Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden
Methanolgehaltes ohromatographiert. Das Produkt wird mit 20 % Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule abgelöst.
101 mg (50 <$>) 9«,llÄ,15(f)-Trihydroxy-l6(s)-amino-17-phenyl-
-5-ois,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer A) mi^
derselben 1AOe die des Brodrktes des Beispieles 5 werden erhalten.
Herstellung eines Arzneimittelpräparates für veterinärmedizinische
Zwecke
Ein 2 mg Wirkatoff enthaltendes Injektionspräparat wird
in folgender Zusammensetzung bereitet:
9öC,lLx,15(^)-Trihydroxy-l6(S)-aminQ-17-phenyl-
methylester (isomer A) 2 mg
Benzylalkohol 40 mg
Propylenglylipl 100 mg
Destilliertes Wasser zum Auffüllen zu 5 ml
Zusammenfassung
Claims (1)
- PatentansprücheGegebenenfalls am 17-Pkenylrest substituierte, i6-Amino-17-plieny 1-18,19 »20-trinor-prost aglandinderivate der allgemeinen Formel3U8752ο β ο βg O O « O ·W—οOUiIO^—Wβ 9 «worinZ für ein Wasserstoffatom odereinen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatom(en) steht,W ein Wasserstoffatom, ein Ha-iogenatom, eine Hydroxygruppe, einen Alleylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatom(en) bedeutet unddie Kohlenstoff-atome 15 und 16 in der S- oder R-Konfigura-tion vorliegen können,sowie ihre Säureadditionssalze. 2.) lederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den Z stehen kann, ein sol cher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatomen) ist. '3.) IG^derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, für das W stehen kann, Chlor oder Brom ist.4.) i6-Amino-17~phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkyl-.beziehungsweise Alkoxyrest, für den W stehen kann, ein solcher mit1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist. 5·) iGderivate nach. Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß der Halogen-, Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxysubstituent, für den W stehen kann, in der p-Stellung zum 16-Amino-18,19,20-trinor-prostaglandinrest ist.6.)ester [Isomer A] und seine Säureadditionssalze.7.) 9«,11«,i5(^)-Ti>ihydroxy-/l6(S)-amino-17-phenyl-5- -cis ,13-trans-18,/19i20-trinor-prostadiensäuremethyl ester [Isomer B] und seine Säureadditionssalze.8.) 9o<,11o<,15(^)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5- -cis,13-trans-18,19>20-trinor-prostadiensäure [Isomer A] und ihre Säureadditionssalze.9.) 9<x,110(',15(^)-Trihydroxy-i6(S)-amino-17-phenyl-5- -cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure [isomer B] und ihre Säureadditionssalze.10.)phenyl)-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester [Isomer A] und seine Säureadditions salze.11.) 9o(,11ö<,15(^)-Trihydroxy-i6(S)-amino-i7-(p-chlorphenyl)-5-cis,13-trans-18,i9,20-trinor-prostadiensäuremethylester [Isomer B] und seine Säureadditionssalze.12.) 9Ä,11öf,15(b-Trihydro3cy-16(S)-amino-17-(p-chlor-phenyl)-5-cis,13-trans-18,19 »20-trinor-prostadiensäure [Isomer A] und ihre Säureadditionssalze.13·) 9c(,11(X,15(])-Trihydroxy-16(S)-amino-17-(p-chlor-phenyl)-5-Gis,13-trans-18t19,20~trinor-prostadiensäure [Isomer B] und ihre Säureadditionssalze.14·.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise von, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten, 9tf,11c*,15-Trüijr<lroxy- _^I6_p_nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis ,13-trans- -18,i9»20-trinor-prostadiensäureestern der allgemeinen FormelW—O —W-A-worin die Kohle ns toff atome 15 und 16 und W wie in den Ansprüchen 1 oder 3 bis 5 festgelegt sind und Z* für einen Alicylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,a) zur Herstellung von, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten, 16-Amino-17- -pheny1-18,19» 20-trinor-prostaglandinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für einen Alkylrest steht, die p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe entfernt oderb) zur Herstellung von, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten, 16-Amino-17- -phenyl-ISji'i^O-trinor-prostaglandinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für Wasserstoff steht, die p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe und den Alkylrest der Estergruppe in beliebiger Reihenfolge entfernt,worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten, lö-Amino-^-phenyl-ieji'^O-trinor- -prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die. erhaltenen Säureadditionssalze der, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten, 16-Amino- -17-phenyl-18?i9,20-trinor-prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I in die freien, gegebenenfalls am 17-Phenylrest substituierten, 16-Amino-I7~phenyl- -18,19,20-trinor-prostaglandinderivate oder in andere Säureadditionssalze überführt.3U875215·) Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das Entfernen der p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe durch Reduktion mit Zink in Essigsäure durchführt .16.) Verfahren nach Anspruch 14 oder 15» dadurch gekennzeichnet, daß man das Entfernen des Alkylrestes der Estergruppe durch mit einem Alkalihydroxyd, insbesondere Lithiumhydroxyd, in einem Gemisch aus einem niederen Alkanol, insbesondere Methanol, und Wasser vorgenommene Hydrolyse und anschließendes Behandeln mit einer Säure durchführt.17·) Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das Entfernen des Alkylrestes der Estergruppe mit einem Esteraseenzym, insbesondere mit Lipase von Hhizopus oryzae, durchführt.18.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) "nach Anspruch 1 bis .13 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).19.) Gegebenenfalls am 17-Fhenylrest substituierte,9o(,1ic<, 15-Tr:Lhydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido- -17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäureester der allgemeinen Formel- 10 -W-— W—οworindie Kohlenstoffatome 15 und 16in der S- oder R-Konfiguration vorliegen können,für einen Alkylrest mit 1 "bis 4- Kohlenstoffatom(en) stehtundein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen Alicylrest mit 1 tis 4 Kohlenstoffatomen) oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom(en) bedeutet.20.) 90STIi*, 15(\ )-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzox amido-17-pheny1-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- -prostadiensäuremethylester [Isomer A].-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzox--prostadiensäuremethylester [Isomer B].Beschreibung
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| DE19813148752 Withdrawn DE3148752A1 (de) | 1980-12-09 | 1981-12-09 | Gegebenenfalls am 17-phenylrest substituierte, 16-amino-17-phenyl-18-,19,20-trinor-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie, gegebenenfalls am 17-phenylrest substituierte, 9(alpha), 11(alpha), 15-trihydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensaeureester |
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