SE441674B - 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat, sett att framstella detta samt en farmaceutisk beredning for anvendning vid boskapsuppfodning och inom veterinermedicinen - Google Patents

16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat, sett att framstella detta samt en farmaceutisk beredning for anvendning vid boskapsuppfodning och inom veterinermedicinen

Info

Publication number
SE441674B
SE441674B SE8107347A SE8107347A SE441674B SE 441674 B SE441674 B SE 441674B SE 8107347 A SE8107347 A SE 8107347A SE 8107347 A SE8107347 A SE 8107347A SE 441674 B SE441674 B SE 441674B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
trinor
phenyl
trans
cis
amino
Prior art date
Application number
SE8107347A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8107347L (sv
Inventor
E Toth-Sarudy
G Ambrus
G Cseh
J Borvendeg
I Moravcsik
G Mezei
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Publication of SE8107347L publication Critical patent/SE8107347L/sv
Publication of SE441674B publication Critical patent/SE441674B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

15 20 25 iso 35 40 8167347-"0 isa nya prostaglandinderivat. Inom organismen finns ett flertal fenyletylderivat av fysiologisk betydelse (exem- pelvis fenylalanin, tyrosin, L-dopa), vidare ett flertal droger (exempelvis olika sympatomimetiska medel) som tillhör denna föreningsfamilj. Följaktligen har man antagit, att de fysiologiska egenskaperna hos naturli- ga prostaglandiner skulle kunna modifieras genom infö- ring av en fenyletylamingrupp i prostaglandinernas si- dokedja. _ Enligt förevarande uppfinning framställes de nya 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivaten I, som vid C-17 har en substituerad eller osubstituerad fenylgrupp och i vilka c-15 och c-1a kan aha' s- eller R-konfiguration, Y representerar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, W representerar en väteatom, en ha- logenatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkyl- eller alk- oxigrupp, liksom även syraadditionssalter därav, genom att man avlägsnar estergruppen och p-nitrobensyloxikar- bonylskyddsgruppen från ett 9a,11a,15-trihydroxi-16-p- -nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans- -18,19,20-trinor-prostadiensyraderivat med den allmänna formeln p coov (XII) NH-COOCH 2 NO2 w _ i vilken formel C-15 och C-16 kan ha S- eller R-konfi- guration, W har ovan angiven betydelse och Y represente- rar en lägre alkylgrupp, vilka åtgärder genomföres i valfri ordningsföljd, varvid dock i de föreningar I, i vilka W har ovan angiven betydelse och Y representerar en lägre alkylgrupp, endast p-nitrobensyloxikarbonyl- gruppen avlägsnas, varpå den så erhållna produkten med den allmänna formeln I eventuellt omvandlas med en or- ganisk eller oorganisk syra till ett salt.
Enligt en föredragen utföringsform av sättet 10 15 20 25 30 35 40 8107347-”0 enligt förevarande uppfinning avlägsnas p-nitrobensyloxi- karbonylgruppen i ett 9a,11d,15-trihydroxi-16-p-nitroben- syloxikarbonyl-amido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyraderivat med den allmänna formeln xxx, där c-15 een c-16 ken he s- eller R-kenfigurarien och Y och W har ovan angivna betydelser, i ättiksyra med zinkstoft, och estergruppen i den så erhållna 9a,11a,1S- -trihydroxi-16-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyraestern hydrolyseras eventuellt i en blandning av vatten och en lägre alkanol, företrädes- vis metanol, med en alkalimetallhydroxid, företrädesvis litiumhydroxid, och behandlas med en syra, till dess att man uppnår produktens isoelektriska punkt. Den isolera- de produkten kan omvandlas till ett syraadditionssalt på i och för sig känt sätt. Reduktionen med áinkstoft i ättiksyra genomföres vid en temperatur mellan -5 och .+10°C, företrädesvis vid OOC, och esterhydrolysen genom- föree mellan o een +1o°c, företrädesvis vid +s°c; Enligt en annan föredragen utföringsform av sättet enligt uppfinningen avlägsnas p-nitrobensyloxi- karbonylskyddsgruppen från en förening med den allmän- na formeln XII genom katalytisk transferhydrogenering i närvaro av en Pd-C-katalysator och cyklohexadien.
Esterhydrolysen kan med fördel genomföras med hjälp av esterasenzym, såsom Rhizopus orizae lipas (den ungerska patentskriften 160.109). Vid sättet enligt upp- finningen kan man omkasta ordningsföljden för p-nitro- bensyloxikarbonylskyddsgruppens och estergruppens avlägs- nande. t För framställning av syraadditionssalter av föreningarna I omsättes en förening med den allmänna formeln I, som innehåller en fri aminogrupp och som er- hållits genom avlägsnande av p-nitrobensyloxikarbonyl- skyddsgruppen och eventuellt genom avspjälkning av es- tergruppen, vilken omsättning lämpligen genomföres i lösning med en oorganisk eller organisk syra eller eventuellt med en lösning därav i ett lämpligt lös- ningsmedel och det bildade syraadditionssaltet avskil- jes på 1 och för sig känt sätt.
Föreningarna XII som utgör utgångsmaterial för a1a?347-o 5 4 förfarandet enligt uppfinningen är också nya föreningar.
De kan synretiseras på följande säft, vilket föredrages: En 1-karboxi-1-p-nitrobensyloxikarbonyl~amido- -2-fenyl-etanderivat med den allmänna formeln 5 W _ ï<::>>-CH;-CH-coon _ i - _ ._ _ (II) NH-COOCH-g N02 10 1 a"f' där W representerar en väteatom, en halogenafom, en hpd- roxylgrupp, en alkyl- eller alkoxigrupp, omsättes med 15 klormyrsyraalkylester och det så erhållna blandade an- hydridderivatet med formeln W \äí:§>-cH2-CH-co-o-co-cl W W 5 ' 5 20 | - _ (III) _ NH-coocnz N02 - 25 omvandlas med diazometan till 1~diazo-2-oxo-3-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-4-fenyl-butanderivatet med for- meln W 3” " 5 \2í::>»cH2-ca-co-CHN2 I XIV) - NH-coocnz N02 _ 35 där W har ovan angiven betydelse. fietta behandlas med psaltsyra och det så erhållna 1-klor-2-oxo-3-p-nitroben- syloxikarbonylamido-4-fenyl~butanderivaEet med formeln 40 10 15 20 25 30 35 40 UI 8107347-0 *w Ü-CHZ-CH-co-cnzcl | (v) NH-Qoocn 2 No, - där W har ovan angiven betydelse, omsättes med en triß substituerad fosfin med den allmänna formeln P(Z)a 7 - lVI) där Z representerar en alkyl- eller arylgrupp, varpå det så erhållna fosfoniumkloridderivatet med formeln o e e cnz-cu-co-cnz-p (z) 3c1 _' r i e (v11) NH-coocn, No, där W och Z har ovan angivna betydelser, omsättes med en alkalimetallhydroxid. Det erhållna fosforanderiva-I tet med formeln W W Ücnz-(Inx-co-crm» (z) 3 NH-coocn z-Qno 2 där W och Z har ovan angivna betydelser, omsättes med (VIII) 10 15 20, 25 so» 35 40 119734?-o ¿ 1a-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)j2Baformjl-cyklopentan-3u,5a- -diol-diacylatet med den allmänna formeln O OX _ *“°\\=f-/V\cooy ' . l (IX) \“\\\\ Ö CHO ”III/f OCOX i vilken X representerar en lägre alkyl- eller arylgrupp och Y en lägre alkylgrupp. Det erhållna 9a,]1a-diacyloxi- -15-oxo-16-p-nitrobensyloxikarbonyl-amido-17-fenyl-5-cis,~ 13-trans-18,29,20-trinor-prostadiensyraalkylesterderiva- tet med den allmänna formeln (X) i vilken C-16 kan ha S- eller R-konfiguration, och W, X och Y har ovan angivna betydelser, omsättes med en alka- ' limetallborhydrid. Reduktionsprodukterna med den allmän- na formeln (XI) ïnämligen 9a,11u-diacyloxi-15(S)-hydroxi*16-p-nitroben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-_ -trinor-prostadiensyraalkylester- och 9a,11a-diacyloxi- -15(R)-hydroxi-16-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17-fen- yl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinorFprostadiensyraalkyles- 10 15 20 25 30 35 40 7lf Ii |1e13u7-0 terderivatet, i vilka W, X och Y har ovan_angivna bety- delser, separeras och hydrolyseras därefter i metanol- lösning med p-toluensulfonsyra.
Vid syntesen av de föreningar som användes som utgângsmaterial vid sättet enligt uppfinningen och som faller under den allmänna formlen XII, föredrages att använda optiskt aktiva 1d-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)-28- -formyl-cyklopentan-3a,5a-diol-diacylatderivaten som I nyckelföreningar. . ' ' Om man utgår från den kända (-)3a,5a-dihydroxi- -2ß-(trityloximetyl)-cyklopentan~1a-ättiksyra-Y-laktonen (Tetrahedron Letters, 4639 /1976/) kan dessa föreningar med fördel framställas på följande sätt: 3d,5a-dihydroxi-2ß-(trityloximetyl)-cyklopen-_ tan-1a-ättiksyra-Y-laktonen reduceras med díisobutylalu- miniumhydrid. Den så erhållna 3a,5a-dihydroxi-2ß-(trityl- oximetyl)-cyklopentan-1u-acetaldehyd-Y-laktolen omsättes med 4-karboxibutyliden-trifenyl-fosforan. Den erhållna 1a-(6-karboxi-2-hexenyl)-26-(trityloximetyl)-cyklopentan- -3a,5a-diolen förestras. Den så erhållna ld-(6-karbalk- oxi-2-hexenyl)-2ß-(trityloximetyl)-cyklopentan-3q,5u-dio- len acyleras med en syraklorid eller en syraanhydrid framställd av en alifatisk eller aromatisk karboåylsyra, och man erhåller ld-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)-2ß-(trityl- oximetyl)-cyklopentan-3d,5d-diol-diacylat. Detta behand- las med en organisk eller oorganisk syra och det erhåll- g na 1a-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)-2B-hydroximety1-cyklopen- tan-3u,Sa-diol-diacylatet underkastas slutligen oxida- tion (den ungerska patentskriften 177.834). 1u~(6-karbalkoxi-2-hexenyl)-2B-formyl-cyklopen- tan-3a,5u-diol-diacylaten är föredragna utgângsmaterial för framställning av prostaglandinderivat modifierade i 3-hydroxi-1-trans-oktylsidokedjan, enär dessa mellanpro- dukter, som föreligger i prostaglandinsyntesens slutsteg, lätt kan omvandlas till olika prostaglandinanaloger genom lämplig variation av den för sidokedjebildningen använda Wittig-reagensen. 7 Wittig-reagensen som erfordras för framställning av prostaglandinderivaten enligt förevarande uppfinning kan framställas ur S- eller R-fenylalanin eller ur fenyl- 10 15 20_ _ 25 30' 35 40 i |1a7zu7-0 alaninderivat substituerade med en halogenatom, en hyd- roxylgrupp, en alkyl- eller alkoxigrupp i bensenkedjan, vilket sker enligt följande reaktionsschema: Under syntesen av 9u,11a,15(E)-trihydroxi-16- (S)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-pros- tadiensyror (formel I, där Y och W representerar väte) omvandlas först S-fenylalanin till sitt p-nitrobensyl- oxikarbonylderivat på i och för sig känt sätt lD.T.
Gísh och F.H. Carpenter: J. Am. Chem. Soc{ 75, Q50 /1953/). Som skyddsgrupp pâ aminogruppen föredrages p- -nitrobensyloxikarbonyl, enär denna lätt kan avlägsnas genom reduktion med zink i ättiksyra vid OOC. Under I dessa betingelser är PGF-typen av 16-amino-l7-feny1- -18,19,20-trinor-prostaglandinderivaten ganska stabila och nedbrytes icke. _ i_. _ I tetrahydrofuran omvandlas p-nitrobensyloxi- karbonyl-S-fenylalanin i närvaro av N-metylmorfolin ge- nom tillsats av en molar mängd isobutylklorformiat vid -15°C till ett blandat anhydridderivat; Under reaktio- nen utfaller N-metylmorfolinhydroklorid. En lösning av diazometan i eter tillsättes droppvis och i överskott till denna utfäilaa blandning ann det hala nmrörea i 3 timmar vid -15°C. Därefter inledes torr-HCl i bland- ningen innehållande diazoketonderivatet, som bildas ge- nom-omsättning med diazometan, vid -15°C, varigenom man erhåller 1-klor-2-oxo-3(S)-p-nitrobensyloxikarbonylami-_ do-4-fenyl-butan. 5 1-klor-2-oxo-3(S)-p-nitrobensyloxikarbonylami- do-4-fenyl-butan omsättes i eter vid koktemperaturen med tri-n-butyl-fosfin eller trifenyl-fosfin. Fosforan- derivaten, som användes som Wittig-reagens, frigöres från det så erhållna fosfoniumsaltet genom tillsats av en lösning av en alkalimetallhydroxid.
I I eter omsättes 1a-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)-2B- -formyl-cyklopentan-3a,5a-diol-diacylaten i 8-10 timmar med 2 mol tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitrcbensyloxikarbo- _ nylamido-4-fenyl-butyliden-fosforan. Det under reaktio- nen bildade 9a,11a-diacyloxi-15-oxo-16(S)-p-nitrobensyl- oxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- -prostadiensyraalkylesterderivatet avskiljes från tri-n- 10 15' 20 25 30 35 40 9 g 81073/47-0 -butyl-fosfinoxiden, som också bildas under reaktionen, och från det resterande tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-4-fenyl-butyliden-fosforanöver- skottet, företrädesvis genom kromatografering i en ki- seldioxidgelkolonn. 7 Genom reduktion av-9a,11d-diacy1oxi-15-oxo-16- (S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido~17-fenyl-5-cis,13- -trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraalkylesterderiva- tet med en alkalimetallborhydrid, exempelvis nátriumbor- hydrid, bildas en blandning av 9d,11d-diacylo2i-1S(S)- -hydroxi-16(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamidoe17-fenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraalkyles- ter- och 9d,11a-diacyloxi-15(R)-hydroxi-16(S)-p-nitro- _ bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyraalkylesterderivat; De skiljer sig från varandra beträffande konfigurationen hes C-15. De två diastereomererna kan företrädesvis separeras genom preparativ tunnskiktskromatografering eller genom ko- lonnkromatografering. U ' I Vid tunnskiktskromatografering på.kiseldioxid- gel i en framkallningslösningsblandning av neheptan - etylacetat 1:1 betecknades den polära produkten som iso- mer A och den apolära produkten som isomer B, detta enär konfigurationen hos C-15 i de båda diastereomerer- na ännu icke klarlagts. a Genom hydrolys av 9d,11a-diacyloxi-15(E)-hyd- roxi-16(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamidoe17-feny1-5- ~cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraalkylester- i(isomer A) och 9a,11a-diacyloxi-15(š)-hydroxi-16(S)-p- -nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-c1s,13-trans- -18,19,20-prostadiensyraalkylesterderivatet (isomer B) i metanollösning med p-toluensulfonsyra vid rumstempe- raturen erhålles 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- * -trinor-prostadiensyraalkylester- (isomer A) och 9a,11d,- 15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17- -fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraal- kylesterderivatet (isomer B). I Efter de i ovanstående reaktionsschema angivna reaktionerna genomföres förfarandet enligt uppfinningen, I de a1ov34v-o r få 10 15, 20 25. 30 _35 40 10 varvid man utgående från R-fenylalanin erhåller 9a,11u,- 15(š)-trihydroxí-16(R)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans- -18,19,20-trinor-prostadíensyra- (isomer A), utgående från (S)-p-klor-fenylalanin erhåller 9a,11d,15(š)-tri- hydroxi-16(S)-amino-17-p-klor-fenyl-5-cis,13-trans- -18,19,20-trinor-prostadiensyra (isomer A), utgående från (S)-tyrosin erhåller 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16- (S)-amino-17-p-hydroxi-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyra (isomer A), utgående från (S)-p- -metylfenylalanin erhåller 9u,11a,15(§)-trihvdroxi-16- (S)-amino-17-p-metylfenyl-5-cis,13-trans-18,1S,20-tri- nor-prostadiensyra (isomer A) och utgående från (S)-p- -metoxi-fenylalanin erhåller 9a,11d,15(¿)-trihydroxi- -16 (s)-am1no-1v-p-metoxiferlyl-s-cis,1W3-trans-1s ,19 , zo- -trinor-prostadiensyra (isomer A), liksom även respek- tive lägre alkylestrar av de ovan angivna föreningarna. _ Vid provning av 9a,T1a,15(š)-trihydroxi-16- -amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta- diensyraderivat medelst metoder utvecklade för karak- terisering av de biologiska effekterna hos PGFZU vi- sade det sig, att deras terapeutiska effekt är över- lägsen effekten-PGF2a. PGFZÜ och dess många derivat användes inom terapin och inom obstetrisk praxis se- dan ungefär 10_år tillbaka. Nyligen har man börjat)- använda dem inom veterinärmedicinen för östrus-syn-I _kronisering. Den abortinducerande effekten hos dessa föreningar har undersökts under olika försöksbetingel- ser på många arter.
Enligt en av provningsmetoderna (M.J.K. Harper och R.C. Skarnes: Advances in Biosciences 9, 789 /1973/) administreras testmaterialet subkutant på möss i 16:e till 17:e graviditetsdagen (3:e trimestern), varpå an- talet aborter inom 48 timmar registreras liksom även levande och döda foster vid avlägsnandet av uterus och ärren på placentan.
' En annan undersökning visar effekten på den tidiga graviditetsfasen. Härvid behandlades hamstar i. 4:e, 5:e och 6:e graviditetsdagen subkutant, varpå ob- duktion genomfördes på den 8:e dagen. Man undersökte antalet intrauterina embryonalimplantationer liksom, 10 15 20 25 30 35 40 g b 81673117-0 även tillståndet i ovarierna (N.S. Crosslev: Prosta- glandins 10, 5 /1975/). Pâ samma sätt behandlades rat- tor i 4:e, 5:e, 6:e och 7:e graviditetsdagen och råt- torna dödades på den 9:e dagen. Graviditetsavbrottet registrerades vid obduktion (W. Skuballa o.a.: J. Med. chem.-21, 443 /1978/). i ' Under tillämpning av de ovannämnda metoderna fastställdes dosresponsförhållandet för PGF2a, dess metylester och föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln I. Antalet försöksdjur var 5 per dos. _ med somm,1s(z)-trihyaroxi-1e (æ-amino-n- -fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-prostadiensyrametyles- ter (isomer A) erhölls på gravida möss de'i följande tabell sammanställda resultaten. _ ' Förening Ungefärlig EDSQ mg/kg kroppsvikt PGFM p16_ PGF2a~metylester 10 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino- ' -17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) 1,2 Enligt de genom interpolation erhållna värde- na för ED50 (den dos som inducerar abort hos 50% av för- söksdjuren) är det uppenbart, att den nya föreningen uppvisar 13 gånger så stark verkan som PGFZQ och 8 gånger så stark verkan som PGFZU-metylester.
En liknande förstärkning av effekten kan obser- veras vid behandling av djur i graviditetens första trim- ester.
Förening Ungefärlig ED50 .H9/kg kroppsvikt hamster - råtta PGFZQ p U _ 25 1ooo 10 15 20 25 30 35 40 12 8197347-0 Förening g Ungefärlig ED50 pg/kg kroppsvikt hamster, råtta 9a,11u,15(š)-trihydroxi-16(S)-amino-'7 -17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester _ 7 (isomer A) 0,5 "g100' 7 Den 50 gånger högre styrkan jämfört med PGFZG är speciellt anmärkningsvärd beträffande hamstrar, enär detta prov är lämpligt för sensitiv detektion av aborte effekt för en given förening, om den har luteolytisk ak- tivitet. i . i' Vi _ Vid undersökningar gjorda i samband med till- Kkomsten av förevarande uppfinning har det visat sig, att 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16-amino-17-fenyl-5-cis,13- -trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraderivat icke har någon ogynnsam inverkan på tarmkanalens funktion hos försöksdjuren, detta i motsats till vad fallet-är vid administration av naturliga prostaglandiner. Vid en dos om 10 mg BGFZQ/kg och 3 mg PGF2afmetylester/kg uppträd- de_diarrë hos över 50% av de gravida mössen, då däremot 9a,11u,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl~5-cis,13- -trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) icke orsakade något fall av diarré vid doser om 3 mg/ kg. Denna dos är 2,5 gånger så stor som den som orsakar abort hos 50% av de gravida försöksdjuren.
Undersökningar genomförda på isolerade organ visar samma effekter som erhålles in vivo. Vid studering av de effektiva koncentrationerna av föreningen på glatt muskulatur upphängdes organen i isotonisk saltlösning under konstant syrgasflöde. Det visade sig, att ileum från möss, råttor och marsvin, vidare bronkial och ute- rinmuskler från marsvin är relativt okänsliga gentemot de nya derivaten. I överensstämmelse med detta är den minsta dos som inducerar uteruskontraktion hos möss,' hamstrar och råttor 1-2 storleksordningar större än vad fallet är för PGF2a. 10 15 20 25 30 35 40 1re“ for s a1e73h7-0 Följaktligen är de nya derivatens (i motsats till PGFZG) aborteffektivitet icke beroende på den ef- fekt de direkt utövar på den glatta muskulaturen.
Den metaboliska stabiliteten hos de nya deri- vaten spelar också en huvudroll för deras utmärkta bio- logiska styrka: prostaglandin-15-hydroxi-dehydrogenas isolerat ur lungan, som är det mest aktiva inaktive- ringsenzymet för naturliga prostaglandiner; oxiderar icke 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandin-- derivaten. Icke heller inhiberar de nya derivaten den enzymatiska oxidationen av PGFZG (försökssystem: P.
Tolnay o.a.: Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. 14, 67 /1979/). _ _ De enligt uppfinningen avsedda 9a,11a,15(š)- -rrihyareri-16-emine-17-fenyl-5-eie,13-trene>1à,19,20- -trinor-prostadiensyraderivaten kan omvandlas till farmaceutiska beredningar i enlighet med de metoder som vanligen tillämpas inom den farmaceutiska indust- rin (der är epeeieilr fördelaktigt ett framställa in- jektionspreparat). Dessa preparat kan användas i förs- ta hand vid kreatursuppfödning för östrus- och födelse- synkronisering. Dessutom kan de användas inom veteri- 'närmedicinen för behandling av sterilitet, kronisk endometrit eller pyometri. j För olika djurarter användes följande enkel- doser av föreningen enligt uppfinningen: 2,0 mg/djur för kor 1,0 mg/djur för hästar 2,0 mg/djur för svin I allt administrerat intramuskulärt.
Uppfinningen belyses i följande icke begrän- sande exempel. Z Exempel 1 ~ - 9u,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametyles- ter (formel I; Y = cH,, w = H, ieemer A) 9u,11a,15(Z)-trihydroxi-16(S)-p-nitrobensyloxi- karbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- -prostadiensyrametylester (isomer A) (1,2 g, 0,002 mol) löstes i âttiksyra (18 ml), varpå vatten (6 ml) och zink- 10 15 20 25_ 30 35 40 , aievzav-0; f M stoft,(650 mg) sattes under konstant omrörning till lös- ningen, som kylts till 090. Reaktionsblandningen omrör- des i 1 timme vid 0°C under kväve, varpå pH under kyl- ning injusterades på 6 med en 2-normal natriumhydroxid- lösning. Slutligen genomfördes frystorkning. Den fasta återstoden kromatograferades på en kolonn av kiseldioxid- gel (30 g, "Kieselgel" 40, Reanal, Budapest) i kloro- form-metanolblandningar innehållande allt större mänge der metanol. Produkten själv eluerades_ur kolonnen med~'7 en blandning innehållande 14% metanol. Utbyte 650 mg (77%) av en kromatografiskt ren (tunnskiktskromatogra-in fering, framkallningslösningsmedel: metanol-kloroform 30:70, RF = 0,6) 9u,11@,1s(g)-trihyarqxi-16(s)~amin°¿ _ -17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensy- rametylester (isomer A). _' 7 7 - 7 IR-spektrum (fi1m)= v on 3790-3200, v c=o 1720, Y CH=CH (trans)_970 cm_1. ' ; NMR-spektrum (DMSO-d5): 6 2,8 (H>16, m, 1H), 3,6 (ocna, s, an), 3,8-4,3 (H-9,11,1s, m, sn), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, SH) ppm. 7 1 ' ' ' Mass-spektrum: MW (m/z): 417-_ -.
Masstal för karakteristiska joner (m/z); 417, 386, 326, 120, 91. Hydrokloriden av den åsyftade produk- -ten; olja, c1-halt; 7,69% (fastställa).
Exemgel 2 _ 9d,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyle ÅS-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametyles- *ter (formel I; Y = CH3, W = H, isomer B) 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitrobensyl-i oxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-tri- nor-prostadiensyrametylester (isomer B) (750 mg, 0,0013 mol) löstes i ättiksyra (12 ml), varpå vatten (4 ml) och zinkstoft (410 mg) sattes till lösningen som kylts till 0°C under konstant omrörning. Reaktionsblandningen omrördes vid OOC under kväve i 1 timme, varpå produkten isolerades på sätt som angives i exempel 1. Utbyte 380 mg (72%) 9u,11a,15(¿)-trihyaroxi-16(s)-am1fiø-17-fenyI-5- 4cis,13-trans-18,19,20-trinoreprostadiensyrametylester (isomer B). 'm 15 20 25 30' 35 40 15 ll _ ö1Û?3Ö7'Û IR-spektrum (fi1m>= v on 3700-szoo, v c=o 1720, Y CH=CH (trans) 970 cm_1. 3 I NMR-spektrum (nnso-a,)¿ 6 3,0 (H-16, m, 1u), 3,6 (ocng, s, an), 3,7-4,3'(H-9,11,1s, m, as), 5,4 (H-5,6, m, ZH), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, s, SH) ppm.
Mass-spektrum: MW (m/z): 417.
Masstal för karakteristiska joner (m/z): 417, 386, 326, 120, 91. ' De i exemplen 1 och 2 använda utgângsmaterialen kan framställas på följande sätt: g a) 9a,11a-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrobensy1- oxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- -prostadiensyrametylester (formel X; X = Y = Cfla, W = H) p-nitrobensyloxikarbonyl-S-fenylalanin (8,6 g, 0,025 mol) löstes i tetrahydrofuran (130 ml) och till lösningen sattes vid -15°C N-metylmorfolin (2,7 ml, 0,025 mol) och isobutylklorformiat (3,2 ml, 0,025 mol).
Blandningen omrördes vid -15°C i 30 minuter, varpå en 2% eterlösning av diazometan (130 ml, 0,062 mol) dropp- vis sattes till den så erhållna blandade anhydriden.
Den så erhållna reaktionsblandningen omrördes i ytter- ligare 2 timmar vid -15°C, varpå torr HCl i 20 minuter leddes in i den bildade lösningen av diazoketonderiva- tet. Därefter hälldes blandningen i isvatten (150 ml), den organiska fasen tvättades med vatten (3 xd50 ml), till dess att den var fri från HCl, varpå den torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades under 'reducerat tryck. N-pentan (30 ml) hälldes över den ol- jeartade återstoden och de bildade kristallerna avfilt- rerades och torkades under reducerat tryck. Den erhåll- na produkten visade sig vid tunnskiktskromatografering (framkallningslösningsmedel: etylacetat-n-heptan 1:1,_ RF = 0,71) vara homogen. Utbyte: 8,4 g (90%) 1-klor-2- -oxo-3(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido-4-fenyl-butan med smältpunkt 106-11o°c. _ Ea]D = +35,0 (c = 1, kloroform). I IR-spektrum (KBr): v¶NH 3300, v C=O (keton) 1745, v c=o (amia) 1700 cm'1. Å NMR-spektrum (CDCla): 6 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), a1e7zu7-om c tg M 10 15 20 25 30 35 40 4,08 (cflzcl, q, zu), 4,7 (cs-NH, m, 1H), 5,15 (cH2-Ar- -N02, s, 2H), 5,4 (NH, m, 1H), 7,3 (H-Ar, m, ss), 7,4, 8,3 (H-Ar-N02, 2xd, 4H) ppm. ' Tri-n-butylfosfind(5,4 ml, 0,022 mol) sattes under omrörning till en lösning av 1~klor-2-oxo-3(S)- -p-nitrobensyloxikarbonylamido-4-fenyl-butan (7,5 g, 0,02 mol) i diklormetan (100 ml). Reaktionsblandning- en upphettades till 60°C i 2 timmar och indunstades därefter till torrhet under reducerat tryck. Vatten (50 ml) hälldes över återstoden och den icke omsatta' tri-n-butylfosfinen extraherades med n-heptan (3 x-20 ml). Dietyleter (20 ml) sattes till den vattenhaltiga fasen innehållande tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-n-nitroben~ syloxikarbonylamido-4-fenyl-butyl-fosfoniumkloriden och 10 ml 2N-Na0H tillsattes droppvis under kylning (500), varpå reaktionsblandningen omrördes i-6 minu- ter. Därefter avskildes den vattenhaltiga fasen och extraherades med eter (20 ml). De kombinerade eter-I ' extrakten torkades över "Klinosorb-4" (Reanal, Buda- pest). Denna lösning av tri-n-butyl-2*oxo-3(S)-p-nit- robensyloxikarbonylamido-4-fenyl-butylidenfosforan i eter sattes under omrörning vid 5°C och under kväve Ktill en lösning av 1d-(6-karbometoxi-2-hexenyl)-26- -formyl-cyklopentan-3a,Sa-diol-diacetat (3,5 g, 0,01 mol) i eter (5 ml). Reaktionsblandningen omrördes i 7 timmar vid 5°C, varpå lösningsmedlet indunstades un- der reducerat tryck. Indunstningsåterstoden kromatogra- ferades på en kiseldioxidkolonn (150 g) med ett lös-- ningsmedelssystem av n-hexan - etylacetat innehållan- de allt större mängder etylacetat; Produkten eluera-7 des ur kolonnen med en blandning innehållande 14% etyl- acetat. Utbyte 5 g (75%) 9a,11d-diacetoxiÉ15-oxo-16- (S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13- -trans-18,19,20~trinor-prostadiensyrametylester (olja).
IR-spektrum (fi1m)= v un ssoo, v c=o 1730 cm'1.
NMR-spektrum (cDc13)= 6 2,0 (cflaco, s 2x3H), _3,6o (ocna, S, sn), 4,8-5,2 (H-9,11,1s, ca,-Ar-N02, m, SH, överlappande signaler), 5,2-5,5 (H-5,6, m, 2H), 6,1 (H-14, a, 1H), 6,7 (H-13, 2xa,'1H), 7,1 (H-Ar, m, SH), 7,3, 8,0 (H-Ar-N02, zxd, 4H) ppm. 10 15 20 25 30 35 40 W ' de ~-'1Û73Å7-0 Mass-spektrum: MW: (m/2): 678.
Masstal för karakteristiska joner (m/z): 678, 587, 422, 405, 379, 337, 319, 299, 259. b) 9e,11e_@ieeetex1-15(E)~hyarex1-16(s)-p-nit- ro-bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,- 19,20-trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) och 9u,11a-diacetoxi-15(E)-hydroxi-16(S)-p-nitro-bensyloxi- karbonylamido-17-fenyl-5~cis,13-trans-18,19,20-trinor- -prostadiensyrametylester (isomer B) (formel XI; X = cHa, Y = CH3, w = H) ' ' ' Natriumborhydrid (265 mg, 0,007 mol) sattes vid 5°C under omrörning till en lösning av 9a,11u-di- acetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17- -fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra- metylester (4,8 g, 0,007 mol) i vattenfri metanol (80 ml). Reaktionsblandningen omrördes vid 5°C under kvä- ve i 1 timme, hälldes därefter i en 0,2 mol natriumdi- väcefeefetlöening (zoo ml) kyla till s°c een ae: hele extraherades med etylacetat (2 x 100 ml).
De kombinerade etylacetatextrakten torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades under reducerat tryck. Den erhållna råprodukten renades ge- nom preparativ tunnskiktskromatografering med använd- ning av kiseldioxidgel som adsorptionsmedel och en blandning av etylacetat - n-heptan 1:1 som framkall- 'ningslösning. Utbyte: 2,4 g 9u,11a-diacetoxi-15ÿ)- '-hydroxi-16(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametyles- ter (polär produkt, isomer A, RF = 0,25), och 1,5 g 9u,11a-diacetoxi-15(E)-hydroxi-16(S)-p-nitrobensyloxi- karbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,29,20-trinor- -prostadiensyrametylester (apolär produkt, isomer B, RÉ = 0,36). 9a,11a-diacetoxi-15 (š)-hydroxi-16(S)-p- -nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans- -18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester (isomer A): emälfipunkt 71-73°c. I IR-spektrum (film): v OH 3600-3300, v C=O 1730 (brett), c=c 1615, Y c=c (trans) 970 em"'.
NMR-spektrum (cnc13)= 6 2,0, 2,1 (cnaco, s, 2X3H), 3,6 (OCH3, S, 3H), 3,8-4,3 (H-15,16, m, 2H), 10 15 20 25' 30 35 40 18 I a1@7z47-o.. 4,8-5,2 (H-9,11, m, cH2+Ar-No2,'4H), 5,3,(H-5,6, m, zn), s,e_(H-13,14, m,-za), 7,2.(n-Ar, m, sn),_7,3, a,1)(H-Ar- -N02, 2xd, 4H) ppm.
Mass-spektrum: _ Masstal för karakteristiska joner (m/z): 589, 452, 436, 392, 381, 299, 272, 255, 136. 9a,11a-diacetoxi-15(E)-hydroxi-16(S)-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13*trans-18,19,20~ -trinor-prostadiensyrametylester (isomer B), Smältpunkt 81-s3°c. ' 2 - ' IR-spektrum (f11m)= v on asoo-ssoo, v c=o 1130 _) (brett), v c=c 1615, Y cn=cH (trans) 970 cm'1; NMR-spektrum (cnc1.)= s 2,o, 2,1 ccnaco, S, zxsa), 3,6 (ocna, S, sa), 3,8-4,3_(H-15,16, m, 2H), 4,8-5,2 (H-9,11, ca,-Ar-N02, m, 4H1, 5,3 (H-5,6, m, 23), 5,6 (H-13,14, m, zn), 7,2 (H-Ar, n, sn), 7,3, 8,1 (H-Ar- -N02, 2xd, 4H) ppm. I " ' ' Mass-spektrum: Masstal för karakteristiska joner (m/z):'589, u452, 436, 392, 381, 299, 255, 136. c1) 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitroben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (formel XII; Y = CH3, W'= H, isomer A) 7 _ 9a,11a-aiacetoxi-15(5)-hydroxi-16(s)-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) (2 g, 0,003 'mol) löstes i vattenfri metanol (150 ml) och p-toluen- sulfonsyra (4,6 g, 0,024 mol) sattes till lösningen.
Reaktionsblandningen omrördes under kväve vid rumstem- peraturen i 36 timmar och hälldes och därefter i en 1 molar lösning av dinatriumvätefosfat (210 ml) (pH 6) och extraherades med etylacetat (3 x 100 ml). De kombi- nerade etylacetatextrakten indunstades under reducerat tryck och indunstningsåterstoden kromatograferades på kiseldioxidgel som adsorptionsmedel (100 g “Kieselgel“ 40, Reanal, Budapest) och en blandning av n-hexan - etylacetat innehållande allt större mängder etylacetat användes som framkallningslösningsmedel. Själva produk- ten eluerades ur kolonnen med en lösningsmedelsbland- 10 15 20 25 30 35 40 19 8197347-0 ning innehållande 10% n-hexan i etylacetat. Utbyte 1,3 g (75%). Homogen 9a,11a,15(š)-trihydroxi-16(S)-p-nitroben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer A). Smältpunkt 76-7s°c.
IR-spektrum (film): v OH+NH_3600f3100, v C=0 1110, v c=c 1610 cm'1.
NMR-spektrum (CDCl;): 6 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9 (H-15,16, m, 2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,2 (CH2-Ar-N02, överlappande signaler), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, H-Ar-N02, överlappande signaler), 8,1 (H-Ar/o-nitro), d, ZH) Ppm. - Mass-spektrum: Masstal för karakteristiska joner (m/z): 399, 368, 352, 308, 299, 290, 236, 91. cz) 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitroben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (formel XII; Y = CH3, W = H, isomer B) V 9a,11a-diacetoxi-15(E)-hydroxi-16(S)-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer B) (1,4 g, 0,002 mol) löstes i vattenfri metanol (100 ml) och p- -toluensulfonsyra (3 g, 0,016 mol) tillsattes. Reak- tionsblandningen omrördes under kväve i 36 timmar vid rumstemperaturen och den bildade produkten isolerades spå sätt som angives under cl) här ovan. Utbyte 850 mg (70 %) ren 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitro-ben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer B). Smältpunkt 69-71°c.
IR-spektrum (film): v NH+0H 3600-3100, v C=0 1730, v c=c 1615 cm'1.
Nam-spektrum (cnclfl: s 3,6 (oc1-13, s, 311), 3,8 (H-15,16, m, 2H), 4,1 (H-9,11, m, za), 5,0 (cn,-Ar- -N02, överlappande signaler), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3, 7,4 (H-Ar, H-Ar-N62, överiappanae signaler), 8,1 (H-Ar/o-nitro), d, 2H)'opm.
Mass-spektrum: Masstal för karakteristiska joner (m/z): 399, I-l1673#7-0 0 20 ' 0 368, 352, 308, 299, 290, 255, 236. _ “ 0 Exemgel 3 . _ ' 9a,11a,15<§)-trihyaroxi-16(s)-amin@-17-feny1- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra (formel 5 I; Y = W = H, isomer A) ' _ Litiumhydroxid (500 mg, 0,21 mol) löstes i vatten (8 ml) och lösningen sattes vid OOC till en lös- ning av 9u,11d,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-íenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametyles- 10 _ ter (isomer A, exempel 1) (600 mg, 0,0014 mol) i meta- nol. Reaktionsblandningen omrördes under kväve vid 0°C i 16 timmar, varpå lösningens pH injusterades på 5,5 med en 8% vattenlösning av oxalsyra. Metanolen induns- tades under reducerat tryck och vid 5°C ooh den reste- 15 rande vattenlösningen frystorkades. Den torra återsto- den kromatograferades på en kiseldioxídgelkolonn_(10 g, "Kieselgel" 40, Reanal, Budapest) med ett lösningsme- delssystem av kloroform - metanol, som innehöll allt . större mängder metanol. Produkten eluerades ur kolon- 20 I nen med kloroform innehållande 20% metanol, Utbyte 7 500 mg (86%) av 9a,11d,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino- ,”-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadien- "syra (isomer A) (homogen vid tunnskiktskromatografe- F = 0,25).
IR-spektrum (film): v OH 3700-2500, v COOH 1700 (axel), v coo' 1560, Y cH=cH (trans) 970-cmf1.
NMR-spektrum (DMSO-dö): 6 2,8 (H-16, m, 1H), 3,8, 4,0, 4,25 (H-9,11,15, m, sn), 5,35 (H-5,6, m, 2H), so 5,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm; Exemgel 4 9a,11u,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra (formel I; Y = W = H, isomer B) 35 f ' Litiumhydroxíd (270 mg, 0,0112 mol) löst i vatten (4 ml) sattes vid 0°C till en lösning av 9d,- 11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis,13- -trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester (isomer B, ekempel 2) (315 mg, 0,00075 mol) i metanol (12 ml). f40 7Reaktionsblandningen omrördes under kväve vid OOC i 16 ring, användning av metanol-kloroform 30:70 som fram- 25 kallningslösningsmedel, R ' 10 15 20 25 30 35 40 21 timmar, varpå produkten isolerades på sätt som angives i exempel 3. Utbyte 280 mg (90 %) kromatografiskt ren 96,111» ,1s (m-trihyaroxi-us (s)-amin0-17-feny1-s-c1s .13- -trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra (isomer B). _IR-spektrum (film): v OH 3700-2500, v C00 17oo, v coo' 1570, y cn=cn (trans) 970 cm”. i NMR-spektrum (DMSO-dfi): 6 2,9 (H-16, m, 1H), 3,5-4,2(H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, ZH), 5,5-5,6 (H-13,14, m, zu), 7,3 (za-Ar, ä, sa) ppm.
Exempel 5 U 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-p-hyd- roxifenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensy- rametylester (formel I; Y = CH3, W = OH, isomer A) 9u,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitrobensyl- oxikarbonylamido-17-p-hydroxifenyl-5-cis,13-trans-18,- 19,20-trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) (612 mg, 0,001 mol) löstes i ättiksyra (9 ml) och till lös- ningen sattes vid 0°C och'under omrörning vatten (3 ml) och zinkstoft (325 mg). Reaktionsblandningen omrördes under kväve vid 0°C i 1 timme, varpå lösníngens pH in- justerades på 6 med 2N~NaOH under kylning, varpå lös- ningen frystorkades. Den fasta återstoden kromatogra- ferades på en kiseldioxidgelkolonn (10 g, ¿Kieselge1“ 40, Reanal, Budapest), varvid man använde en blandning av kloroform-metanol med allt högre halt metanol. Pro- dukten eluerades ur kolonnen med kloroform hållande 12% metanol. Utbyte 340 mq (78%) 9a,11a,15(¿)-trihyd- roxi-16(S)-amino-17-p-hydroxifenyl-5-cis,13-trans-18- 19,20-trínor-prostadiensyrametylester (isomer A), som vid tunnskiktskromatografering visade sig vara homo- gen.
IR-spektrum (film): v OH 3600-3100, 0 C=O 1725 cm”.
NMR-spektrum (CD30D): 6 2,7 (H-16, m, 1H), 3,6 (0CHa, s, 3H), 3,9-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 6,7 (H~Ar, d, 211), 7,1 (H-Ar, d, 2H) ppm. i Mass-spektrum: MW (m/z): 433.
Masstal för karakteristiska joner (m/z): 433, 326, 310, 164, 150, 136. a1e7z47-0 10 15 20 25 30 35 40 s1e?s47-o 11130 cm- . 22 Exemgel 6 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-p-klor- fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrame- tylester (formel I; Y = C33, W = Cl, isomer A) : 9u,11a,15(§)-trihydroxi-16(S)-p~nitrobensyl~ oxikarbonylamido-17~p-klorfenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) (630 mg, 0,001 mol) löstes i ättiksyra (9 ml), varpå lösningen 2 vid 0°C och under oavbruten omrörning försattes med vatten (3 ml) och zinkstoft (325 mg). Reaktionsblande ningen omrördes under kväve vid 0°C i 1 timme, pH in- justerades på 6 med 2N-NaOH och lösningen frystorkades.
-Den fasta återstoden underkastades kromatografering pâ en kiseldioxidgelkolonn (10 g, "Kieselgel" 40, Reanal, Budapest) i ett lösningsmedelssystem av kloroform och metanol med allt högre halter metanol. Produkten elue- rades ur kolonnen med kloroform hållande 10% metanol.
Utbyte 340 mg (72%) 9@,11a,15(5)-trihyaraxi-16(s)-ami- no-17-p-klorfenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-pros- tadiensyrametylester (isomer A), som vid tunnskikts- kromatografering visade sig vara homogen. . 1IR-spektrum (filmh v oH 360043100; v c=o NMR-spektrum (CD3OD): 5 2,8 (H-16, m, ZH), 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, ZH), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, s, 4H) ppm.
Exemgel 7 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra (formel I, Y é H, isomer A) 2 9a,11d,15(E)-trihydroxi-16(S)-pfnitrobensyl- orikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-tri- nor-prostadiensyrametylester (isomer A, 300 mg) Rhizo- *pus oryzae lipasenzym (60 mg), akaciaklister (350 mg) och natriumtaurokolat (15 mg) sattes till en fosfat- ' buffert 0,1 M (20 ml, pH 8). Suspensionen skakades på en roterande skakapparat vid 28°C i flera dagar, var- på den utspäddes med vatten (100 ml), surgjordes med citronsyra till pH 3 och extraherades med etylacetat 10 15 20 25) 30 35 40 m 81973Ö7'Û (3 x 20 ml). De kombinerade etylacetatextrakten induns- tades under reducerat tryck och indunstningsâterstoden, som innehåll 9a,11u,1s(§)#tr1hyaroxi¿16(s)-p-n1troben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyra (isomer A) löstes i en 70% vat- tenlösning av ättiksyra (5 ml), lösningen kyldes till OOC cch omrördes vid denna temperatur under kväve i 1 timme med zinkstoft (290 mg). Därefter utspäddes reak- tionsblandningen med diklormetan (20 ml), zinkstoftet avfiltrerades och filtratet indunstades under reduce- rat tryck. Indunstningsåterstoden kromatograferades på en kolonn framställd av kiseldioxidgel (5 g) i ett sys- tem av kloroform-metanol innehållande allt högre halter metanol. Själva produkten eluerades från.kolonnen med en blandning innehållande 20% metanol. Utbyte 101 mg (50%) 9u,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)~amino417-fienyl-5- -cis,13-trans~18,19,20-trinor-prostadiensyra (isomer A). - 2 Exemgel 8 Framställning av en farmaceutisk beredning För veterinärändamål framställdes injektions- lösningar om vardera 5 ml och vardera innehållande 2 .mg aktiv substans enligt följande recept: 9a,11a,15(¿)-trihydroxi-16(S)-amino-17- -fenyl-5-cis,13-trans~18,19,20-trinor- -prostadiensyrametylester (isomer A) 2 mg bensylalkohol g 2 40 mg propylenglykol 100 mg destillerat-vatten q.s. S ml

Claims (8)

10 15 20 25 30 35 a1e7s41~o v s 'I a29'¿ PATENTKRAV
1. 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat med den allmänna formeln (I) i vilken formel C-15 och C-16 kan ha S- eller R-konfigu- ration; Y representerar en väteatom eller en lägre alkyl- grupp; W representerar en väteatom, en halogenatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkyl- eller alkoxigrupp; liksom även syraadditionssalter därav. *
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att C-16 har S-konfiguration.
3. Förening enligt krav 1 eller 2, n ä m l i g e n 9u,11N,15(S)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis, 13- trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, 9ü;H6;15(R)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis, 13- trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, 90911oC,15(S)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis, 13- trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, 90š116515(R)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis, 13- trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra eller ett farmaceu- tiskt godtagbart salt därav, ' 965116515(S);trihydroxi-16(S)-amino-17-p-klor-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester eller ett 10 15 20 25 30 35 026 8197347-0 farmaceutiskt godtagbart salt därav, 9N,11N;15(R)-trihydroxi-16(S)-amino-17-p-klor-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, 9N,1¶,15(S)-trihydroxi-16(S)-amino-17-p-klor-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra eller ett farmaceu-- tiskt godtagbart salt därav, eller 9$,1¶R,15(R)-trihydroxi-16(S)-amino-17-p-klor-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra eller ett farmaceu- tiskt godtagbart salt därav.
4. Farmaceutisk beredning-för användning vid boskapsuppföd- ning för östrus- och födelsesynkronisering och för behand- ling av sterilitet, kronisk endometrit och pyometri inom veterinär medicinen, k ä n n e t e c k n a d av en farmaceutiskteffektiv mängd av en förening med den i krav 1 definierade allmänna formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
5. Sätt att framställa 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglan- dinderivat med den allmänna formeln §\=/\/\COOY (1) g III; OH W i vilken formel C-15 och C-16 kan ha S- eller R-konfigura- tion; Y representerar en väteatom eller en lägre alkylgrupp; W representerar en väteatom, en halogenatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkyl- eller alkoxigrupp; liksom även syraadditions- av att man i god- salter därav, k ä n n e t e c k n a t tycklig ordningsföljd avlägsnar estergruppen och p-nitro- 10 15 20 25 30 8197347-0 i såå bensyloxikarbonylskyddsgruppen från ett 9,11N;15-tri- hydroxi-16-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraderhnm med den all- männa formeln (XII) där C-15 och C-16 kan ha S- eller R-konfiguration; W har ovan angiven betydelse; och Y representerar en lägre alkylgrupp, förutsatt att från de föreningar_med den all- männa formeln (I), i vilka W har ovan angiven betydelse och Y representerar en lägre alkylgrupp, endast p-nitro- bensyloxikarbonylskyddsgruppen avlägsnas, varpå den så er- hållna produkten med den allmänna formeln (I) eventuellt omvandlas till ett salt med en organisk eller oorganisk syra.
6. Sätt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att man avlägsnar p-nitrobensyloxikarbonylskyddsgruppen genom reduktion med zinkstoft i ättiksyra.
7. Sätt enligt krav 5 eller 6, k ä n n e t e c k n a t av att estergruppen hydrolyseras i en blandning av lägre 'alkanol, företrädesvis metanol, och vatten med en alkali~ metallhydroxid, företrädesvis litiumhydroxid, varpå behandling _ med en syra genomföres.
8. Sätt enligt krav 5 eller 6, k ä n n e t e c k n a t av att estergruppen avlägsnas med ett esterasenzym, före- trädesvis Rhizopus oryzae lipas.
SE8107347A 1980-12-09 1981-12-08 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat, sett att framstella detta samt en farmaceutisk beredning for anvendning vid boskapsuppfodning och inom veterinermedicinen SE441674B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8029410A HU184356B (en) 1980-12-09 1980-12-09 Process for preparing new 16-amino-prostaglandin derivatives and acid addition salts thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8107347L SE8107347L (sv) 1982-06-10
SE441674B true SE441674B (sv) 1985-10-28

Family

ID=10961782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8107347A SE441674B (sv) 1980-12-09 1981-12-08 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat, sett att framstella detta samt en farmaceutisk beredning for anvendning vid boskapsuppfodning och inom veterinermedicinen

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4418205A (sv)
JP (1) JPS57171963A (sv)
AT (1) AT377976B (sv)
AU (1) AU542710B2 (sv)
BE (1) BE891348A (sv)
CA (1) CA1163586A (sv)
CH (1) CH648298A5 (sv)
CS (1) CS223897B2 (sv)
DD (1) DD208149A5 (sv)
DE (1) DE3148752A1 (sv)
DK (1) DK540881A (sv)
FI (1) FI70885C (sv)
FR (1) FR2495611A1 (sv)
GB (1) GB2090829B (sv)
GR (1) GR76966B (sv)
HU (1) HU184356B (sv)
IL (1) IL64488A (sv)
IT (1) IT1211144B (sv)
NL (1) NL8105507A (sv)
SE (1) SE441674B (sv)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5975273U (ja) * 1983-02-03 1984-05-22 三洋電機株式会社 洗濯機の溢水々位調節装置

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE863116A (fr) * 1978-01-20 1978-05-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Nouveaux derives 17-aza-pgf2alpha, procede permettant de les preparer et compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
ATA524181A (de) 1984-10-15
SE8107347L (sv) 1982-06-10
AU542710B2 (en) 1985-03-07
GR76966B (sv) 1984-09-04
IT8125485A0 (it) 1981-12-09
AU7836381A (en) 1982-06-17
FR2495611B1 (sv) 1983-12-09
JPS57171963A (en) 1982-10-22
DE3148752A1 (de) 1982-08-19
CA1163586A (en) 1984-03-13
AT377976B (de) 1985-05-28
FI70885B (fi) 1986-07-18
NL8105507A (nl) 1982-07-01
BE891348A (fr) 1982-06-04
GB2090829A (en) 1982-07-21
HU184356B (en) 1984-08-28
IL64488A0 (en) 1982-03-31
US4418205A (en) 1983-11-29
DD208149A5 (de) 1984-03-28
CH648298A5 (de) 1985-03-15
FR2495611A1 (fr) 1982-06-11
IL64488A (en) 1985-03-31
CS223897B2 (en) 1983-11-25
GB2090829B (en) 1984-06-27
FI70885C (fi) 1986-10-27
DK540881A (da) 1982-06-10
FI813938L (fi) 1982-06-10
IT1211144B (it) 1989-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1007554A3 (ru) Способ получени R,S-изомера производных фенэтаноламина или их солей
WO2013098416A2 (fr) Composes anti-douleur
JPS6021979B2 (ja) ４，４，５，５―テトラデヒドロ ｐｇｅ↓１
US3479366A (en) Hydrazino-thiazolidines
SE441674B (sv) 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat, sett att framstella detta samt en farmaceutisk beredning for anvendning vid boskapsuppfodning och inom veterinermedicinen
DE69213184T2 (de) Phospholipase a2 inhibitor
JPH0959218A (ja) Ｌ−乳酸オリゴマー誘導体
US4027036A (en) 3-Substituted propanoic acid derivatives and pharmaceutical composition
DE3222779C2 (sv)
US4404372A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives
HU182439B (en) Process for producing 1,9-dioxo-11-alpha,16-dihydroxy-16-methyl-1-hydroxy-methyl-13-trans-prostene
DE2332400A1 (de) 11-deoxyprostaglandine
SU421191A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АЛ1ИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, или АМИДОВ, или их СОЛЕЙ
DE2709347A1 (de) Erythro-15,16-dioxyprostensaeuren und -ester sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2524955C3 (de) Neue Thienyl-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69019674T2 (de) Phenoxypropylaminderivate oder Salze davon und sie enthaltende Antiulcuswirkstoffe.
DE2350230A1 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinestern
US4100350A (en) 3-Substituted propanoic acid derivatives
DE2643577A1 (de) 6-acylamino-2,2-dimethyl-3-phosphonopenams
DE2852318A1 (de) Prostansaeuren und prostansaeureabkoemmlinge
JPS6013035B2 (ja) Ｐｇｄ型化合物
US4299988A (en) 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the E series
CH415636A (fr) Procédé de préparation de nouvelles pénicillines
CH639935A5 (en) 16-Substituted 16-hydroxyprostanoic, 5-prostenoic and -prostadienoic acid esters and processes for their preparation
FI59791B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara e2 analoger av prostaglandin

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8107347-0

Effective date: 19890301

Format of ref document f/p: F