SE441674B - 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat, sett att framstella detta samt en farmaceutisk beredning for anvendning vid boskapsuppfodning och inom veterinermedicinen - Google Patents
16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat, sett att framstella detta samt en farmaceutisk beredning for anvendning vid boskapsuppfodning och inom veterinermedicinenInfo
- Publication number
- SE441674B SE441674B SE8107347A SE8107347A SE441674B SE 441674 B SE441674 B SE 441674B SE 8107347 A SE8107347 A SE 8107347A SE 8107347 A SE8107347 A SE 8107347A SE 441674 B SE441674 B SE 441674B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- trinor
- phenyl
- trans
- cis
- amino
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- -1 p-nitrobenzyloxycarbonyl protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000030373 chronic endometritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 claims 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 7
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWKAVQKJQBISOL-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC1=CC=CC=C1 XWKAVQKJQBISOL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N PGF2alpha methyl ester Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical class [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VKTIONYPMSCHQI-XAGFEHLVSA-N 13,14-dihydro-15-keto-PGF2alpha Chemical compound CCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O VKTIONYPMSCHQI-XAGFEHLVSA-N 0.000 description 1
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AITHRLYLAMRNSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)pentanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 AITHRLYLAMRNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical group NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 description 1
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000035196 congenital hypomyelinating 2 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N phosphanium;chloride Chemical class P.Cl REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
15 20 25 iso 35 40 8167347-"0 isa nya prostaglandinderivat. Inom organismen finns ett flertal fenyletylderivat av fysiologisk betydelse (exem- pelvis fenylalanin, tyrosin, L-dopa), vidare ett flertal droger (exempelvis olika sympatomimetiska medel) som tillhör denna föreningsfamilj. Följaktligen har man antagit, att de fysiologiska egenskaperna hos naturli- ga prostaglandiner skulle kunna modifieras genom infö- ring av en fenyletylamingrupp i prostaglandinernas si- dokedja. _ Enligt förevarande uppfinning framställes de nya 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivaten I, som vid C-17 har en substituerad eller osubstituerad fenylgrupp och i vilka c-15 och c-1a kan aha' s- eller R-konfiguration, Y representerar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, W representerar en väteatom, en ha- logenatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkyl- eller alk- oxigrupp, liksom även syraadditionssalter därav, genom att man avlägsnar estergruppen och p-nitrobensyloxikar- bonylskyddsgruppen från ett 9a,11a,15-trihydroxi-16-p- -nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans- -18,19,20-trinor-prostadiensyraderivat med den allmänna formeln p coov (XII) NH-COOCH 2 NO2 w _ i vilken formel C-15 och C-16 kan ha S- eller R-konfi- guration, W har ovan angiven betydelse och Y represente- rar en lägre alkylgrupp, vilka åtgärder genomföres i valfri ordningsföljd, varvid dock i de föreningar I, i vilka W har ovan angiven betydelse och Y representerar en lägre alkylgrupp, endast p-nitrobensyloxikarbonyl- gruppen avlägsnas, varpå den så erhållna produkten med den allmänna formeln I eventuellt omvandlas med en or- ganisk eller oorganisk syra till ett salt.
Enligt en föredragen utföringsform av sättet 10 15 20 25 30 35 40 8107347-”0 enligt förevarande uppfinning avlägsnas p-nitrobensyloxi- karbonylgruppen i ett 9a,11d,15-trihydroxi-16-p-nitroben- syloxikarbonyl-amido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyraderivat med den allmänna formeln xxx, där c-15 een c-16 ken he s- eller R-kenfigurarien och Y och W har ovan angivna betydelser, i ättiksyra med zinkstoft, och estergruppen i den så erhållna 9a,11a,1S- -trihydroxi-16-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyraestern hydrolyseras eventuellt i en blandning av vatten och en lägre alkanol, företrädes- vis metanol, med en alkalimetallhydroxid, företrädesvis litiumhydroxid, och behandlas med en syra, till dess att man uppnår produktens isoelektriska punkt. Den isolera- de produkten kan omvandlas till ett syraadditionssalt på i och för sig känt sätt. Reduktionen med áinkstoft i ättiksyra genomföres vid en temperatur mellan -5 och .+10°C, företrädesvis vid OOC, och esterhydrolysen genom- föree mellan o een +1o°c, företrädesvis vid +s°c; Enligt en annan föredragen utföringsform av sättet enligt uppfinningen avlägsnas p-nitrobensyloxi- karbonylskyddsgruppen från en förening med den allmän- na formeln XII genom katalytisk transferhydrogenering i närvaro av en Pd-C-katalysator och cyklohexadien.
Esterhydrolysen kan med fördel genomföras med hjälp av esterasenzym, såsom Rhizopus orizae lipas (den ungerska patentskriften 160.109). Vid sättet enligt upp- finningen kan man omkasta ordningsföljden för p-nitro- bensyloxikarbonylskyddsgruppens och estergruppens avlägs- nande. t För framställning av syraadditionssalter av föreningarna I omsättes en förening med den allmänna formeln I, som innehåller en fri aminogrupp och som er- hållits genom avlägsnande av p-nitrobensyloxikarbonyl- skyddsgruppen och eventuellt genom avspjälkning av es- tergruppen, vilken omsättning lämpligen genomföres i lösning med en oorganisk eller organisk syra eller eventuellt med en lösning därav i ett lämpligt lös- ningsmedel och det bildade syraadditionssaltet avskil- jes på 1 och för sig känt sätt.
Föreningarna XII som utgör utgångsmaterial för a1a?347-o 5 4 förfarandet enligt uppfinningen är också nya föreningar.
De kan synretiseras på följande säft, vilket föredrages: En 1-karboxi-1-p-nitrobensyloxikarbonyl~amido- -2-fenyl-etanderivat med den allmänna formeln 5 W _ ï<::>>-CH;-CH-coon _ i - _ ._ _ (II) NH-COOCH-g N02 10 1 a"f' där W representerar en väteatom, en halogenafom, en hpd- roxylgrupp, en alkyl- eller alkoxigrupp, omsättes med 15 klormyrsyraalkylester och det så erhållna blandade an- hydridderivatet med formeln W \äí:§>-cH2-CH-co-o-co-cl W W 5 ' 5 20 | - _ (III) _ NH-coocnz N02 - 25 omvandlas med diazometan till 1~diazo-2-oxo-3-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-4-fenyl-butanderivatet med for- meln W 3” " 5 \2í::>»cH2-ca-co-CHN2 I XIV) - NH-coocnz N02 _ 35 där W har ovan angiven betydelse. fietta behandlas med psaltsyra och det så erhållna 1-klor-2-oxo-3-p-nitroben- syloxikarbonylamido-4-fenyl~butanderivaEet med formeln 40 10 15 20 25 30 35 40 UI 8107347-0 *w Ü-CHZ-CH-co-cnzcl | (v) NH-Qoocn 2 No, - där W har ovan angiven betydelse, omsättes med en triß substituerad fosfin med den allmänna formeln P(Z)a 7 - lVI) där Z representerar en alkyl- eller arylgrupp, varpå det så erhållna fosfoniumkloridderivatet med formeln o e e cnz-cu-co-cnz-p (z) 3c1 _' r i e (v11) NH-coocn, No, där W och Z har ovan angivna betydelser, omsättes med en alkalimetallhydroxid. Det erhållna fosforanderiva-I tet med formeln W W Ücnz-(Inx-co-crm» (z) 3 NH-coocn z-Qno 2 där W och Z har ovan angivna betydelser, omsättes med (VIII) 10 15 20, 25 so» 35 40 119734?-o ¿ 1a-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)j2Baformjl-cyklopentan-3u,5a- -diol-diacylatet med den allmänna formeln O OX _ *“°\\=f-/V\cooy ' . l (IX) \“\\\\ Ö CHO ”III/f OCOX i vilken X representerar en lägre alkyl- eller arylgrupp och Y en lägre alkylgrupp. Det erhållna 9a,]1a-diacyloxi- -15-oxo-16-p-nitrobensyloxikarbonyl-amido-17-fenyl-5-cis,~ 13-trans-18,29,20-trinor-prostadiensyraalkylesterderiva- tet med den allmänna formeln (X) i vilken C-16 kan ha S- eller R-konfiguration, och W, X och Y har ovan angivna betydelser, omsättes med en alka- ' limetallborhydrid. Reduktionsprodukterna med den allmän- na formeln (XI) ïnämligen 9a,11u-diacyloxi-15(S)-hydroxi*16-p-nitroben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-_ -trinor-prostadiensyraalkylester- och 9a,11a-diacyloxi- -15(R)-hydroxi-16-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17-fen- yl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinorFprostadiensyraalkyles- 10 15 20 25 30 35 40 7lf Ii |1e13u7-0 terderivatet, i vilka W, X och Y har ovan_angivna bety- delser, separeras och hydrolyseras därefter i metanol- lösning med p-toluensulfonsyra.
Vid syntesen av de föreningar som användes som utgângsmaterial vid sättet enligt uppfinningen och som faller under den allmänna formlen XII, föredrages att använda optiskt aktiva 1d-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)-28- -formyl-cyklopentan-3a,5a-diol-diacylatderivaten som I nyckelföreningar. . ' ' Om man utgår från den kända (-)3a,5a-dihydroxi- -2ß-(trityloximetyl)-cyklopentan~1a-ättiksyra-Y-laktonen (Tetrahedron Letters, 4639 /1976/) kan dessa föreningar med fördel framställas på följande sätt: 3d,5a-dihydroxi-2ß-(trityloximetyl)-cyklopen-_ tan-1a-ättiksyra-Y-laktonen reduceras med díisobutylalu- miniumhydrid. Den så erhållna 3a,5a-dihydroxi-2ß-(trityl- oximetyl)-cyklopentan-1u-acetaldehyd-Y-laktolen omsättes med 4-karboxibutyliden-trifenyl-fosforan. Den erhållna 1a-(6-karboxi-2-hexenyl)-26-(trityloximetyl)-cyklopentan- -3a,5a-diolen förestras. Den så erhållna ld-(6-karbalk- oxi-2-hexenyl)-2ß-(trityloximetyl)-cyklopentan-3q,5u-dio- len acyleras med en syraklorid eller en syraanhydrid framställd av en alifatisk eller aromatisk karboåylsyra, och man erhåller ld-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)-2ß-(trityl- oximetyl)-cyklopentan-3d,5d-diol-diacylat. Detta behand- las med en organisk eller oorganisk syra och det erhåll- g na 1a-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)-2B-hydroximety1-cyklopen- tan-3u,Sa-diol-diacylatet underkastas slutligen oxida- tion (den ungerska patentskriften 177.834). 1u~(6-karbalkoxi-2-hexenyl)-2B-formyl-cyklopen- tan-3a,5u-diol-diacylaten är föredragna utgângsmaterial för framställning av prostaglandinderivat modifierade i 3-hydroxi-1-trans-oktylsidokedjan, enär dessa mellanpro- dukter, som föreligger i prostaglandinsyntesens slutsteg, lätt kan omvandlas till olika prostaglandinanaloger genom lämplig variation av den för sidokedjebildningen använda Wittig-reagensen. 7 Wittig-reagensen som erfordras för framställning av prostaglandinderivaten enligt förevarande uppfinning kan framställas ur S- eller R-fenylalanin eller ur fenyl- 10 15 20_ _ 25 30' 35 40 i |1a7zu7-0 alaninderivat substituerade med en halogenatom, en hyd- roxylgrupp, en alkyl- eller alkoxigrupp i bensenkedjan, vilket sker enligt följande reaktionsschema: Under syntesen av 9u,11a,15(E)-trihydroxi-16- (S)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-pros- tadiensyror (formel I, där Y och W representerar väte) omvandlas först S-fenylalanin till sitt p-nitrobensyl- oxikarbonylderivat på i och för sig känt sätt lD.T.
Gísh och F.H. Carpenter: J. Am. Chem. Soc{ 75, Q50 /1953/). Som skyddsgrupp pâ aminogruppen föredrages p- -nitrobensyloxikarbonyl, enär denna lätt kan avlägsnas genom reduktion med zink i ättiksyra vid OOC. Under I dessa betingelser är PGF-typen av 16-amino-l7-feny1- -18,19,20-trinor-prostaglandinderivaten ganska stabila och nedbrytes icke. _ i_. _ I tetrahydrofuran omvandlas p-nitrobensyloxi- karbonyl-S-fenylalanin i närvaro av N-metylmorfolin ge- nom tillsats av en molar mängd isobutylklorformiat vid -15°C till ett blandat anhydridderivat; Under reaktio- nen utfaller N-metylmorfolinhydroklorid. En lösning av diazometan i eter tillsättes droppvis och i överskott till denna utfäilaa blandning ann det hala nmrörea i 3 timmar vid -15°C. Därefter inledes torr-HCl i bland- ningen innehållande diazoketonderivatet, som bildas ge- nom-omsättning med diazometan, vid -15°C, varigenom man erhåller 1-klor-2-oxo-3(S)-p-nitrobensyloxikarbonylami-_ do-4-fenyl-butan. 5 1-klor-2-oxo-3(S)-p-nitrobensyloxikarbonylami- do-4-fenyl-butan omsättes i eter vid koktemperaturen med tri-n-butyl-fosfin eller trifenyl-fosfin. Fosforan- derivaten, som användes som Wittig-reagens, frigöres från det så erhållna fosfoniumsaltet genom tillsats av en lösning av en alkalimetallhydroxid.
I I eter omsättes 1a-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)-2B- -formyl-cyklopentan-3a,5a-diol-diacylaten i 8-10 timmar med 2 mol tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitrcbensyloxikarbo- _ nylamido-4-fenyl-butyliden-fosforan. Det under reaktio- nen bildade 9a,11a-diacyloxi-15-oxo-16(S)-p-nitrobensyl- oxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- -prostadiensyraalkylesterderivatet avskiljes från tri-n- 10 15' 20 25 30 35 40 9 g 81073/47-0 -butyl-fosfinoxiden, som också bildas under reaktionen, och från det resterande tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-4-fenyl-butyliden-fosforanöver- skottet, företrädesvis genom kromatografering i en ki- seldioxidgelkolonn. 7 Genom reduktion av-9a,11d-diacy1oxi-15-oxo-16- (S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido~17-fenyl-5-cis,13- -trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraalkylesterderiva- tet med en alkalimetallborhydrid, exempelvis nátriumbor- hydrid, bildas en blandning av 9d,11d-diacylo2i-1S(S)- -hydroxi-16(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamidoe17-fenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraalkyles- ter- och 9d,11a-diacyloxi-15(R)-hydroxi-16(S)-p-nitro- _ bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyraalkylesterderivat; De skiljer sig från varandra beträffande konfigurationen hes C-15. De två diastereomererna kan företrädesvis separeras genom preparativ tunnskiktskromatografering eller genom ko- lonnkromatografering. U ' I Vid tunnskiktskromatografering på.kiseldioxid- gel i en framkallningslösningsblandning av neheptan - etylacetat 1:1 betecknades den polära produkten som iso- mer A och den apolära produkten som isomer B, detta enär konfigurationen hos C-15 i de båda diastereomerer- na ännu icke klarlagts. a Genom hydrolys av 9d,11a-diacyloxi-15(E)-hyd- roxi-16(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamidoe17-feny1-5- ~cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraalkylester- i(isomer A) och 9a,11a-diacyloxi-15(š)-hydroxi-16(S)-p- -nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-c1s,13-trans- -18,19,20-prostadiensyraalkylesterderivatet (isomer B) i metanollösning med p-toluensulfonsyra vid rumstempe- raturen erhålles 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- * -trinor-prostadiensyraalkylester- (isomer A) och 9a,11d,- 15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17- -fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraal- kylesterderivatet (isomer B). I Efter de i ovanstående reaktionsschema angivna reaktionerna genomföres förfarandet enligt uppfinningen, I de a1ov34v-o r få 10 15, 20 25. 30 _35 40 10 varvid man utgående från R-fenylalanin erhåller 9a,11u,- 15(š)-trihydroxí-16(R)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans- -18,19,20-trinor-prostadíensyra- (isomer A), utgående från (S)-p-klor-fenylalanin erhåller 9a,11d,15(š)-tri- hydroxi-16(S)-amino-17-p-klor-fenyl-5-cis,13-trans- -18,19,20-trinor-prostadiensyra (isomer A), utgående från (S)-tyrosin erhåller 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16- (S)-amino-17-p-hydroxi-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyra (isomer A), utgående från (S)-p- -metylfenylalanin erhåller 9u,11a,15(§)-trihvdroxi-16- (S)-amino-17-p-metylfenyl-5-cis,13-trans-18,1S,20-tri- nor-prostadiensyra (isomer A) och utgående från (S)-p- -metoxi-fenylalanin erhåller 9a,11d,15(¿)-trihydroxi- -16 (s)-am1no-1v-p-metoxiferlyl-s-cis,1W3-trans-1s ,19 , zo- -trinor-prostadiensyra (isomer A), liksom även respek- tive lägre alkylestrar av de ovan angivna föreningarna. _ Vid provning av 9a,T1a,15(š)-trihydroxi-16- -amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta- diensyraderivat medelst metoder utvecklade för karak- terisering av de biologiska effekterna hos PGFZU vi- sade det sig, att deras terapeutiska effekt är över- lägsen effekten-PGF2a. PGFZÜ och dess många derivat användes inom terapin och inom obstetrisk praxis se- dan ungefär 10_år tillbaka. Nyligen har man börjat)- använda dem inom veterinärmedicinen för östrus-syn-I _kronisering. Den abortinducerande effekten hos dessa föreningar har undersökts under olika försöksbetingel- ser på många arter.
Enligt en av provningsmetoderna (M.J.K. Harper och R.C. Skarnes: Advances in Biosciences 9, 789 /1973/) administreras testmaterialet subkutant på möss i 16:e till 17:e graviditetsdagen (3:e trimestern), varpå an- talet aborter inom 48 timmar registreras liksom även levande och döda foster vid avlägsnandet av uterus och ärren på placentan.
' En annan undersökning visar effekten på den tidiga graviditetsfasen. Härvid behandlades hamstar i. 4:e, 5:e och 6:e graviditetsdagen subkutant, varpå ob- duktion genomfördes på den 8:e dagen. Man undersökte antalet intrauterina embryonalimplantationer liksom, 10 15 20 25 30 35 40 g b 81673117-0 även tillståndet i ovarierna (N.S. Crosslev: Prosta- glandins 10, 5 /1975/). Pâ samma sätt behandlades rat- tor i 4:e, 5:e, 6:e och 7:e graviditetsdagen och råt- torna dödades på den 9:e dagen. Graviditetsavbrottet registrerades vid obduktion (W. Skuballa o.a.: J. Med. chem.-21, 443 /1978/). i ' Under tillämpning av de ovannämnda metoderna fastställdes dosresponsförhållandet för PGF2a, dess metylester och föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln I. Antalet försöksdjur var 5 per dos. _ med somm,1s(z)-trihyaroxi-1e (æ-amino-n- -fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-prostadiensyrametyles- ter (isomer A) erhölls på gravida möss de'i följande tabell sammanställda resultaten. _ ' Förening Ungefärlig EDSQ mg/kg kroppsvikt PGFM p16_ PGF2a~metylester 10 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino- ' -17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) 1,2 Enligt de genom interpolation erhållna värde- na för ED50 (den dos som inducerar abort hos 50% av för- söksdjuren) är det uppenbart, att den nya föreningen uppvisar 13 gånger så stark verkan som PGFZQ och 8 gånger så stark verkan som PGFZU-metylester.
En liknande förstärkning av effekten kan obser- veras vid behandling av djur i graviditetens första trim- ester.
Förening Ungefärlig ED50 .H9/kg kroppsvikt hamster - råtta PGFZQ p U _ 25 1ooo 10 15 20 25 30 35 40 12 8197347-0 Förening g Ungefärlig ED50 pg/kg kroppsvikt hamster, råtta 9a,11u,15(š)-trihydroxi-16(S)-amino-'7 -17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester _ 7 (isomer A) 0,5 "g100' 7 Den 50 gånger högre styrkan jämfört med PGFZG är speciellt anmärkningsvärd beträffande hamstrar, enär detta prov är lämpligt för sensitiv detektion av aborte effekt för en given förening, om den har luteolytisk ak- tivitet. i . i' Vi _ Vid undersökningar gjorda i samband med till- Kkomsten av förevarande uppfinning har det visat sig, att 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16-amino-17-fenyl-5-cis,13- -trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraderivat icke har någon ogynnsam inverkan på tarmkanalens funktion hos försöksdjuren, detta i motsats till vad fallet-är vid administration av naturliga prostaglandiner. Vid en dos om 10 mg BGFZQ/kg och 3 mg PGF2afmetylester/kg uppträd- de_diarrë hos över 50% av de gravida mössen, då däremot 9a,11u,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl~5-cis,13- -trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) icke orsakade något fall av diarré vid doser om 3 mg/ kg. Denna dos är 2,5 gånger så stor som den som orsakar abort hos 50% av de gravida försöksdjuren.
Undersökningar genomförda på isolerade organ visar samma effekter som erhålles in vivo. Vid studering av de effektiva koncentrationerna av föreningen på glatt muskulatur upphängdes organen i isotonisk saltlösning under konstant syrgasflöde. Det visade sig, att ileum från möss, råttor och marsvin, vidare bronkial och ute- rinmuskler från marsvin är relativt okänsliga gentemot de nya derivaten. I överensstämmelse med detta är den minsta dos som inducerar uteruskontraktion hos möss,' hamstrar och råttor 1-2 storleksordningar större än vad fallet är för PGF2a. 10 15 20 25 30 35 40 1re“ for s a1e73h7-0 Följaktligen är de nya derivatens (i motsats till PGFZG) aborteffektivitet icke beroende på den ef- fekt de direkt utövar på den glatta muskulaturen.
Den metaboliska stabiliteten hos de nya deri- vaten spelar också en huvudroll för deras utmärkta bio- logiska styrka: prostaglandin-15-hydroxi-dehydrogenas isolerat ur lungan, som är det mest aktiva inaktive- ringsenzymet för naturliga prostaglandiner; oxiderar icke 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandin-- derivaten. Icke heller inhiberar de nya derivaten den enzymatiska oxidationen av PGFZG (försökssystem: P.
Tolnay o.a.: Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. 14, 67 /1979/). _ _ De enligt uppfinningen avsedda 9a,11a,15(š)- -rrihyareri-16-emine-17-fenyl-5-eie,13-trene>1à,19,20- -trinor-prostadiensyraderivaten kan omvandlas till farmaceutiska beredningar i enlighet med de metoder som vanligen tillämpas inom den farmaceutiska indust- rin (der är epeeieilr fördelaktigt ett framställa in- jektionspreparat). Dessa preparat kan användas i förs- ta hand vid kreatursuppfödning för östrus- och födelse- synkronisering. Dessutom kan de användas inom veteri- 'närmedicinen för behandling av sterilitet, kronisk endometrit eller pyometri. j För olika djurarter användes följande enkel- doser av föreningen enligt uppfinningen: 2,0 mg/djur för kor 1,0 mg/djur för hästar 2,0 mg/djur för svin I allt administrerat intramuskulärt.
Uppfinningen belyses i följande icke begrän- sande exempel. Z Exempel 1 ~ - 9u,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametyles- ter (formel I; Y = cH,, w = H, ieemer A) 9u,11a,15(Z)-trihydroxi-16(S)-p-nitrobensyloxi- karbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- -prostadiensyrametylester (isomer A) (1,2 g, 0,002 mol) löstes i âttiksyra (18 ml), varpå vatten (6 ml) och zink- 10 15 20 25_ 30 35 40 , aievzav-0; f M stoft,(650 mg) sattes under konstant omrörning till lös- ningen, som kylts till 090. Reaktionsblandningen omrör- des i 1 timme vid 0°C under kväve, varpå pH under kyl- ning injusterades på 6 med en 2-normal natriumhydroxid- lösning. Slutligen genomfördes frystorkning. Den fasta återstoden kromatograferades på en kolonn av kiseldioxid- gel (30 g, "Kieselgel" 40, Reanal, Budapest) i kloro- form-metanolblandningar innehållande allt större mänge der metanol. Produkten själv eluerades_ur kolonnen med~'7 en blandning innehållande 14% metanol. Utbyte 650 mg (77%) av en kromatografiskt ren (tunnskiktskromatogra-in fering, framkallningslösningsmedel: metanol-kloroform 30:70, RF = 0,6) 9u,11@,1s(g)-trihyarqxi-16(s)~amin°¿ _ -17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensy- rametylester (isomer A). _' 7 7 - 7 IR-spektrum (fi1m)= v on 3790-3200, v c=o 1720, Y CH=CH (trans)_970 cm_1. ' ; NMR-spektrum (DMSO-d5): 6 2,8 (H>16, m, 1H), 3,6 (ocna, s, an), 3,8-4,3 (H-9,11,1s, m, sn), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, SH) ppm. 7 1 ' ' ' Mass-spektrum: MW (m/z): 417-_ -.
Masstal för karakteristiska joner (m/z); 417, 386, 326, 120, 91. Hydrokloriden av den åsyftade produk- -ten; olja, c1-halt; 7,69% (fastställa).
Exemgel 2 _ 9d,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyle ÅS-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametyles- *ter (formel I; Y = CH3, W = H, isomer B) 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitrobensyl-i oxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-tri- nor-prostadiensyrametylester (isomer B) (750 mg, 0,0013 mol) löstes i ättiksyra (12 ml), varpå vatten (4 ml) och zinkstoft (410 mg) sattes till lösningen som kylts till 0°C under konstant omrörning. Reaktionsblandningen omrördes vid OOC under kväve i 1 timme, varpå produkten isolerades på sätt som angives i exempel 1. Utbyte 380 mg (72%) 9u,11a,15(¿)-trihyaroxi-16(s)-am1fiø-17-fenyI-5- 4cis,13-trans-18,19,20-trinoreprostadiensyrametylester (isomer B). 'm 15 20 25 30' 35 40 15 ll _ ö1Û?3Ö7'Û IR-spektrum (fi1m>= v on 3700-szoo, v c=o 1720, Y CH=CH (trans) 970 cm_1. 3 I NMR-spektrum (nnso-a,)¿ 6 3,0 (H-16, m, 1u), 3,6 (ocng, s, an), 3,7-4,3'(H-9,11,1s, m, as), 5,4 (H-5,6, m, ZH), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, s, SH) ppm.
Mass-spektrum: MW (m/z): 417.
Masstal för karakteristiska joner (m/z): 417, 386, 326, 120, 91. ' De i exemplen 1 och 2 använda utgângsmaterialen kan framställas på följande sätt: g a) 9a,11a-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrobensy1- oxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- -prostadiensyrametylester (formel X; X = Y = Cfla, W = H) p-nitrobensyloxikarbonyl-S-fenylalanin (8,6 g, 0,025 mol) löstes i tetrahydrofuran (130 ml) och till lösningen sattes vid -15°C N-metylmorfolin (2,7 ml, 0,025 mol) och isobutylklorformiat (3,2 ml, 0,025 mol).
Blandningen omrördes vid -15°C i 30 minuter, varpå en 2% eterlösning av diazometan (130 ml, 0,062 mol) dropp- vis sattes till den så erhållna blandade anhydriden.
Den så erhållna reaktionsblandningen omrördes i ytter- ligare 2 timmar vid -15°C, varpå torr HCl i 20 minuter leddes in i den bildade lösningen av diazoketonderiva- tet. Därefter hälldes blandningen i isvatten (150 ml), den organiska fasen tvättades med vatten (3 xd50 ml), till dess att den var fri från HCl, varpå den torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades under 'reducerat tryck. N-pentan (30 ml) hälldes över den ol- jeartade återstoden och de bildade kristallerna avfilt- rerades och torkades under reducerat tryck. Den erhåll- na produkten visade sig vid tunnskiktskromatografering (framkallningslösningsmedel: etylacetat-n-heptan 1:1,_ RF = 0,71) vara homogen. Utbyte: 8,4 g (90%) 1-klor-2- -oxo-3(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido-4-fenyl-butan med smältpunkt 106-11o°c. _ Ea]D = +35,0 (c = 1, kloroform). I IR-spektrum (KBr): v¶NH 3300, v C=O (keton) 1745, v c=o (amia) 1700 cm'1. Å NMR-spektrum (CDCla): 6 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), a1e7zu7-om c tg M 10 15 20 25 30 35 40 4,08 (cflzcl, q, zu), 4,7 (cs-NH, m, 1H), 5,15 (cH2-Ar- -N02, s, 2H), 5,4 (NH, m, 1H), 7,3 (H-Ar, m, ss), 7,4, 8,3 (H-Ar-N02, 2xd, 4H) ppm. ' Tri-n-butylfosfind(5,4 ml, 0,022 mol) sattes under omrörning till en lösning av 1~klor-2-oxo-3(S)- -p-nitrobensyloxikarbonylamido-4-fenyl-butan (7,5 g, 0,02 mol) i diklormetan (100 ml). Reaktionsblandning- en upphettades till 60°C i 2 timmar och indunstades därefter till torrhet under reducerat tryck. Vatten (50 ml) hälldes över återstoden och den icke omsatta' tri-n-butylfosfinen extraherades med n-heptan (3 x-20 ml). Dietyleter (20 ml) sattes till den vattenhaltiga fasen innehållande tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-n-nitroben~ syloxikarbonylamido-4-fenyl-butyl-fosfoniumkloriden och 10 ml 2N-Na0H tillsattes droppvis under kylning (500), varpå reaktionsblandningen omrördes i-6 minu- ter. Därefter avskildes den vattenhaltiga fasen och extraherades med eter (20 ml). De kombinerade eter-I ' extrakten torkades över "Klinosorb-4" (Reanal, Buda- pest). Denna lösning av tri-n-butyl-2*oxo-3(S)-p-nit- robensyloxikarbonylamido-4-fenyl-butylidenfosforan i eter sattes under omrörning vid 5°C och under kväve Ktill en lösning av 1d-(6-karbometoxi-2-hexenyl)-26- -formyl-cyklopentan-3a,Sa-diol-diacetat (3,5 g, 0,01 mol) i eter (5 ml). Reaktionsblandningen omrördes i 7 timmar vid 5°C, varpå lösningsmedlet indunstades un- der reducerat tryck. Indunstningsåterstoden kromatogra- ferades på en kiseldioxidkolonn (150 g) med ett lös-- ningsmedelssystem av n-hexan - etylacetat innehållan- de allt större mängder etylacetat; Produkten eluera-7 des ur kolonnen med en blandning innehållande 14% etyl- acetat. Utbyte 5 g (75%) 9a,11d-diacetoxiÉ15-oxo-16- (S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13- -trans-18,19,20~trinor-prostadiensyrametylester (olja).
IR-spektrum (fi1m)= v un ssoo, v c=o 1730 cm'1.
NMR-spektrum (cDc13)= 6 2,0 (cflaco, s 2x3H), _3,6o (ocna, S, sn), 4,8-5,2 (H-9,11,1s, ca,-Ar-N02, m, SH, överlappande signaler), 5,2-5,5 (H-5,6, m, 2H), 6,1 (H-14, a, 1H), 6,7 (H-13, 2xa,'1H), 7,1 (H-Ar, m, SH), 7,3, 8,0 (H-Ar-N02, zxd, 4H) ppm. 10 15 20 25 30 35 40 W ' de ~-'1Û73Å7-0 Mass-spektrum: MW: (m/2): 678.
Masstal för karakteristiska joner (m/z): 678, 587, 422, 405, 379, 337, 319, 299, 259. b) 9e,11e_@ieeetex1-15(E)~hyarex1-16(s)-p-nit- ro-bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,- 19,20-trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) och 9u,11a-diacetoxi-15(E)-hydroxi-16(S)-p-nitro-bensyloxi- karbonylamido-17-fenyl-5~cis,13-trans-18,19,20-trinor- -prostadiensyrametylester (isomer B) (formel XI; X = cHa, Y = CH3, w = H) ' ' ' Natriumborhydrid (265 mg, 0,007 mol) sattes vid 5°C under omrörning till en lösning av 9a,11u-di- acetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17- -fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra- metylester (4,8 g, 0,007 mol) i vattenfri metanol (80 ml). Reaktionsblandningen omrördes vid 5°C under kvä- ve i 1 timme, hälldes därefter i en 0,2 mol natriumdi- väcefeefetlöening (zoo ml) kyla till s°c een ae: hele extraherades med etylacetat (2 x 100 ml).
De kombinerade etylacetatextrakten torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades under reducerat tryck. Den erhållna råprodukten renades ge- nom preparativ tunnskiktskromatografering med använd- ning av kiseldioxidgel som adsorptionsmedel och en blandning av etylacetat - n-heptan 1:1 som framkall- 'ningslösning. Utbyte: 2,4 g 9u,11a-diacetoxi-15ÿ)- '-hydroxi-16(S)-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametyles- ter (polär produkt, isomer A, RF = 0,25), och 1,5 g 9u,11a-diacetoxi-15(E)-hydroxi-16(S)-p-nitrobensyloxi- karbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,29,20-trinor- -prostadiensyrametylester (apolär produkt, isomer B, RÉ = 0,36). 9a,11a-diacetoxi-15 (š)-hydroxi-16(S)-p- -nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans- -18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester (isomer A): emälfipunkt 71-73°c. I IR-spektrum (film): v OH 3600-3300, v C=O 1730 (brett), c=c 1615, Y c=c (trans) 970 em"'.
NMR-spektrum (cnc13)= 6 2,0, 2,1 (cnaco, s, 2X3H), 3,6 (OCH3, S, 3H), 3,8-4,3 (H-15,16, m, 2H), 10 15 20 25' 30 35 40 18 I a1@7z47-o.. 4,8-5,2 (H-9,11, m, cH2+Ar-No2,'4H), 5,3,(H-5,6, m, zn), s,e_(H-13,14, m,-za), 7,2.(n-Ar, m, sn),_7,3, a,1)(H-Ar- -N02, 2xd, 4H) ppm.
Mass-spektrum: _ Masstal för karakteristiska joner (m/z): 589, 452, 436, 392, 381, 299, 272, 255, 136. 9a,11a-diacetoxi-15(E)-hydroxi-16(S)-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13*trans-18,19,20~ -trinor-prostadiensyrametylester (isomer B), Smältpunkt 81-s3°c. ' 2 - ' IR-spektrum (f11m)= v on asoo-ssoo, v c=o 1130 _) (brett), v c=c 1615, Y cn=cH (trans) 970 cm'1; NMR-spektrum (cnc1.)= s 2,o, 2,1 ccnaco, S, zxsa), 3,6 (ocna, S, sa), 3,8-4,3_(H-15,16, m, 2H), 4,8-5,2 (H-9,11, ca,-Ar-N02, m, 4H1, 5,3 (H-5,6, m, 23), 5,6 (H-13,14, m, zn), 7,2 (H-Ar, n, sn), 7,3, 8,1 (H-Ar- -N02, 2xd, 4H) ppm. I " ' ' Mass-spektrum: Masstal för karakteristiska joner (m/z):'589, u452, 436, 392, 381, 299, 255, 136. c1) 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitroben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (formel XII; Y = CH3, W'= H, isomer A) 7 _ 9a,11a-aiacetoxi-15(5)-hydroxi-16(s)-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) (2 g, 0,003 'mol) löstes i vattenfri metanol (150 ml) och p-toluen- sulfonsyra (4,6 g, 0,024 mol) sattes till lösningen.
Reaktionsblandningen omrördes under kväve vid rumstem- peraturen i 36 timmar och hälldes och därefter i en 1 molar lösning av dinatriumvätefosfat (210 ml) (pH 6) och extraherades med etylacetat (3 x 100 ml). De kombi- nerade etylacetatextrakten indunstades under reducerat tryck och indunstningsåterstoden kromatograferades på kiseldioxidgel som adsorptionsmedel (100 g “Kieselgel“ 40, Reanal, Budapest) och en blandning av n-hexan - etylacetat innehållande allt större mängder etylacetat användes som framkallningslösningsmedel. Själva produk- ten eluerades ur kolonnen med en lösningsmedelsbland- 10 15 20 25 30 35 40 19 8197347-0 ning innehållande 10% n-hexan i etylacetat. Utbyte 1,3 g (75%). Homogen 9a,11a,15(š)-trihydroxi-16(S)-p-nitroben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer A). Smältpunkt 76-7s°c.
IR-spektrum (film): v OH+NH_3600f3100, v C=0 1110, v c=c 1610 cm'1.
NMR-spektrum (CDCl;): 6 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9 (H-15,16, m, 2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,2 (CH2-Ar-N02, överlappande signaler), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, H-Ar-N02, överlappande signaler), 8,1 (H-Ar/o-nitro), d, ZH) Ppm. - Mass-spektrum: Masstal för karakteristiska joner (m/z): 399, 368, 352, 308, 299, 290, 236, 91. cz) 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitroben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (formel XII; Y = CH3, W = H, isomer B) V 9a,11a-diacetoxi-15(E)-hydroxi-16(S)-p-nitro- bensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer B) (1,4 g, 0,002 mol) löstes i vattenfri metanol (100 ml) och p- -toluensulfonsyra (3 g, 0,016 mol) tillsattes. Reak- tionsblandningen omrördes under kväve i 36 timmar vid rumstemperaturen och den bildade produkten isolerades spå sätt som angives under cl) här ovan. Utbyte 850 mg (70 %) ren 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitro-ben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer B). Smältpunkt 69-71°c.
IR-spektrum (film): v NH+0H 3600-3100, v C=0 1730, v c=c 1615 cm'1.
Nam-spektrum (cnclfl: s 3,6 (oc1-13, s, 311), 3,8 (H-15,16, m, 2H), 4,1 (H-9,11, m, za), 5,0 (cn,-Ar- -N02, överlappande signaler), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3, 7,4 (H-Ar, H-Ar-N62, överiappanae signaler), 8,1 (H-Ar/o-nitro), d, 2H)'opm.
Mass-spektrum: Masstal för karakteristiska joner (m/z): 399, I-l1673#7-0 0 20 ' 0 368, 352, 308, 299, 290, 255, 236. _ “ 0 Exemgel 3 . _ ' 9a,11a,15<§)-trihyaroxi-16(s)-amin@-17-feny1- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra (formel 5 I; Y = W = H, isomer A) ' _ Litiumhydroxid (500 mg, 0,21 mol) löstes i vatten (8 ml) och lösningen sattes vid OOC till en lös- ning av 9u,11d,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-íenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametyles- 10 _ ter (isomer A, exempel 1) (600 mg, 0,0014 mol) i meta- nol. Reaktionsblandningen omrördes under kväve vid 0°C i 16 timmar, varpå lösningens pH injusterades på 5,5 med en 8% vattenlösning av oxalsyra. Metanolen induns- tades under reducerat tryck och vid 5°C ooh den reste- 15 rande vattenlösningen frystorkades. Den torra återsto- den kromatograferades på en kiseldioxídgelkolonn_(10 g, "Kieselgel" 40, Reanal, Budapest) med ett lösningsme- delssystem av kloroform - metanol, som innehöll allt . större mängder metanol. Produkten eluerades ur kolon- 20 I nen med kloroform innehållande 20% metanol, Utbyte 7 500 mg (86%) av 9a,11d,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino- ,”-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadien- "syra (isomer A) (homogen vid tunnskiktskromatografe- F = 0,25).
IR-spektrum (film): v OH 3700-2500, v COOH 1700 (axel), v coo' 1560, Y cH=cH (trans) 970-cmf1.
NMR-spektrum (DMSO-dö): 6 2,8 (H-16, m, 1H), 3,8, 4,0, 4,25 (H-9,11,15, m, sn), 5,35 (H-5,6, m, 2H), so 5,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm; Exemgel 4 9a,11u,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra (formel I; Y = W = H, isomer B) 35 f ' Litiumhydroxíd (270 mg, 0,0112 mol) löst i vatten (4 ml) sattes vid 0°C till en lösning av 9d,- 11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis,13- -trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester (isomer B, ekempel 2) (315 mg, 0,00075 mol) i metanol (12 ml). f40 7Reaktionsblandningen omrördes under kväve vid OOC i 16 ring, användning av metanol-kloroform 30:70 som fram- 25 kallningslösningsmedel, R ' 10 15 20 25 30 35 40 21 timmar, varpå produkten isolerades på sätt som angives i exempel 3. Utbyte 280 mg (90 %) kromatografiskt ren 96,111» ,1s (m-trihyaroxi-us (s)-amin0-17-feny1-s-c1s .13- -trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra (isomer B). _IR-spektrum (film): v OH 3700-2500, v C00 17oo, v coo' 1570, y cn=cn (trans) 970 cm”. i NMR-spektrum (DMSO-dfi): 6 2,9 (H-16, m, 1H), 3,5-4,2(H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, ZH), 5,5-5,6 (H-13,14, m, zu), 7,3 (za-Ar, ä, sa) ppm.
Exempel 5 U 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-p-hyd- roxifenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensy- rametylester (formel I; Y = CH3, W = OH, isomer A) 9u,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-p-nitrobensyl- oxikarbonylamido-17-p-hydroxifenyl-5-cis,13-trans-18,- 19,20-trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) (612 mg, 0,001 mol) löstes i ättiksyra (9 ml) och till lös- ningen sattes vid 0°C och'under omrörning vatten (3 ml) och zinkstoft (325 mg). Reaktionsblandningen omrördes under kväve vid 0°C i 1 timme, varpå lösníngens pH in- justerades på 6 med 2N~NaOH under kylning, varpå lös- ningen frystorkades. Den fasta återstoden kromatogra- ferades på en kiseldioxidgelkolonn (10 g, ¿Kieselge1“ 40, Reanal, Budapest), varvid man använde en blandning av kloroform-metanol med allt högre halt metanol. Pro- dukten eluerades ur kolonnen med kloroform hållande 12% metanol. Utbyte 340 mq (78%) 9a,11a,15(¿)-trihyd- roxi-16(S)-amino-17-p-hydroxifenyl-5-cis,13-trans-18- 19,20-trínor-prostadiensyrametylester (isomer A), som vid tunnskiktskromatografering visade sig vara homo- gen.
IR-spektrum (film): v OH 3600-3100, 0 C=O 1725 cm”.
NMR-spektrum (CD30D): 6 2,7 (H-16, m, 1H), 3,6 (0CHa, s, 3H), 3,9-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 6,7 (H~Ar, d, 211), 7,1 (H-Ar, d, 2H) ppm. i Mass-spektrum: MW (m/z): 433.
Masstal för karakteristiska joner (m/z): 433, 326, 310, 164, 150, 136. a1e7z47-0 10 15 20 25 30 35 40 s1e?s47-o 11130 cm- . 22 Exemgel 6 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-p-klor- fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrame- tylester (formel I; Y = C33, W = Cl, isomer A) : 9u,11a,15(§)-trihydroxi-16(S)-p~nitrobensyl~ oxikarbonylamido-17~p-klorfenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyrametylester (isomer A) (630 mg, 0,001 mol) löstes i ättiksyra (9 ml), varpå lösningen 2 vid 0°C och under oavbruten omrörning försattes med vatten (3 ml) och zinkstoft (325 mg). Reaktionsblande ningen omrördes under kväve vid 0°C i 1 timme, pH in- justerades på 6 med 2N-NaOH och lösningen frystorkades.
-Den fasta återstoden underkastades kromatografering pâ en kiseldioxidgelkolonn (10 g, "Kieselgel" 40, Reanal, Budapest) i ett lösningsmedelssystem av kloroform och metanol med allt högre halter metanol. Produkten elue- rades ur kolonnen med kloroform hållande 10% metanol.
Utbyte 340 mg (72%) 9@,11a,15(5)-trihyaraxi-16(s)-ami- no-17-p-klorfenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-pros- tadiensyrametylester (isomer A), som vid tunnskikts- kromatografering visade sig vara homogen. . 1IR-spektrum (filmh v oH 360043100; v c=o NMR-spektrum (CD3OD): 5 2,8 (H-16, m, ZH), 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, ZH), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, s, 4H) ppm.
Exemgel 7 9a,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl- -5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra (formel I, Y é H, isomer A) 2 9a,11d,15(E)-trihydroxi-16(S)-pfnitrobensyl- orikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-tri- nor-prostadiensyrametylester (isomer A, 300 mg) Rhizo- *pus oryzae lipasenzym (60 mg), akaciaklister (350 mg) och natriumtaurokolat (15 mg) sattes till en fosfat- ' buffert 0,1 M (20 ml, pH 8). Suspensionen skakades på en roterande skakapparat vid 28°C i flera dagar, var- på den utspäddes med vatten (100 ml), surgjordes med citronsyra till pH 3 och extraherades med etylacetat 10 15 20 25) 30 35 40 m 81973Ö7'Û (3 x 20 ml). De kombinerade etylacetatextrakten induns- tades under reducerat tryck och indunstningsâterstoden, som innehåll 9a,11u,1s(§)#tr1hyaroxi¿16(s)-p-n1troben- syloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20- -trinor-prostadiensyra (isomer A) löstes i en 70% vat- tenlösning av ättiksyra (5 ml), lösningen kyldes till OOC cch omrördes vid denna temperatur under kväve i 1 timme med zinkstoft (290 mg). Därefter utspäddes reak- tionsblandningen med diklormetan (20 ml), zinkstoftet avfiltrerades och filtratet indunstades under reduce- rat tryck. Indunstningsåterstoden kromatograferades på en kolonn framställd av kiseldioxidgel (5 g) i ett sys- tem av kloroform-metanol innehållande allt högre halter metanol. Själva produkten eluerades från.kolonnen med en blandning innehållande 20% metanol. Utbyte 101 mg (50%) 9u,11a,15(E)-trihydroxi-16(S)~amino417-fienyl-5- -cis,13-trans~18,19,20-trinor-prostadiensyra (isomer A). - 2 Exemgel 8 Framställning av en farmaceutisk beredning För veterinärändamål framställdes injektions- lösningar om vardera 5 ml och vardera innehållande 2 .mg aktiv substans enligt följande recept: 9a,11a,15(¿)-trihydroxi-16(S)-amino-17- -fenyl-5-cis,13-trans~18,19,20-trinor- -prostadiensyrametylester (isomer A) 2 mg bensylalkohol g 2 40 mg propylenglykol 100 mg destillerat-vatten q.s. S ml
Claims (8)
1. 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat med den allmänna formeln (I) i vilken formel C-15 och C-16 kan ha S- eller R-konfigu- ration; Y representerar en väteatom eller en lägre alkyl- grupp; W representerar en väteatom, en halogenatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkyl- eller alkoxigrupp; liksom även syraadditionssalter därav. *
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att C-16 har S-konfiguration.
3. Förening enligt krav 1 eller 2, n ä m l i g e n 9u,11N,15(S)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis, 13- trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, 9ü;H6;15(R)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis, 13- trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, 90911oC,15(S)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis, 13- trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, 90š116515(R)-trihydroxi-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis, 13- trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra eller ett farmaceu- tiskt godtagbart salt därav, ' 965116515(S);trihydroxi-16(S)-amino-17-p-klor-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester eller ett 10 15 20 25 30 35 026 8197347-0 farmaceutiskt godtagbart salt därav, 9N,11N;15(R)-trihydroxi-16(S)-amino-17-p-klor-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyrametylester eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, 9N,1¶,15(S)-trihydroxi-16(S)-amino-17-p-klor-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra eller ett farmaceu-- tiskt godtagbart salt därav, eller 9$,1¶R,15(R)-trihydroxi-16(S)-amino-17-p-klor-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyra eller ett farmaceu- tiskt godtagbart salt därav.
4. Farmaceutisk beredning-för användning vid boskapsuppföd- ning för östrus- och födelsesynkronisering och för behand- ling av sterilitet, kronisk endometrit och pyometri inom veterinär medicinen, k ä n n e t e c k n a d av en farmaceutiskteffektiv mängd av en förening med den i krav 1 definierade allmänna formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
5. Sätt att framställa 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglan- dinderivat med den allmänna formeln §\=/\/\COOY (1) g III; OH W i vilken formel C-15 och C-16 kan ha S- eller R-konfigura- tion; Y representerar en väteatom eller en lägre alkylgrupp; W representerar en väteatom, en halogenatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkyl- eller alkoxigrupp; liksom även syraadditions- av att man i god- salter därav, k ä n n e t e c k n a t tycklig ordningsföljd avlägsnar estergruppen och p-nitro- 10 15 20 25 30 8197347-0 i såå bensyloxikarbonylskyddsgruppen från ett 9,11N;15-tri- hydroxi-16-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensyraderhnm med den all- männa formeln (XII) där C-15 och C-16 kan ha S- eller R-konfiguration; W har ovan angiven betydelse; och Y representerar en lägre alkylgrupp, förutsatt att från de föreningar_med den all- männa formeln (I), i vilka W har ovan angiven betydelse och Y representerar en lägre alkylgrupp, endast p-nitro- bensyloxikarbonylskyddsgruppen avlägsnas, varpå den så er- hållna produkten med den allmänna formeln (I) eventuellt omvandlas till ett salt med en organisk eller oorganisk syra.
6. Sätt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att man avlägsnar p-nitrobensyloxikarbonylskyddsgruppen genom reduktion med zinkstoft i ättiksyra.
7. Sätt enligt krav 5 eller 6, k ä n n e t e c k n a t av att estergruppen hydrolyseras i en blandning av lägre 'alkanol, företrädesvis metanol, och vatten med en alkali~ metallhydroxid, företrädesvis litiumhydroxid, varpå behandling _ med en syra genomföres.
8. Sätt enligt krav 5 eller 6, k ä n n e t e c k n a t av att estergruppen avlägsnas med ett esterasenzym, före- trädesvis Rhizopus oryzae lipas.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8029410A HU184356B (en) | 1980-12-09 | 1980-12-09 | Process for preparing new 16-amino-prostaglandin derivatives and acid addition salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8107347L SE8107347L (sv) | 1982-06-10 |
| SE441674B true SE441674B (sv) | 1985-10-28 |
Family
ID=10961782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8107347A SE441674B (sv) | 1980-12-09 | 1981-12-08 | 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat, sett att framstella detta samt en farmaceutisk beredning for anvendning vid boskapsuppfodning och inom veterinermedicinen |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4418205A (sv) |
| JP (1) | JPS57171963A (sv) |
| AT (1) | AT377976B (sv) |
| AU (1) | AU542710B2 (sv) |
| BE (1) | BE891348A (sv) |
| CA (1) | CA1163586A (sv) |
| CH (1) | CH648298A5 (sv) |
| CS (1) | CS223897B2 (sv) |
| DD (1) | DD208149A5 (sv) |
| DE (1) | DE3148752A1 (sv) |
| DK (1) | DK540881A (sv) |
| FI (1) | FI70885C (sv) |
| FR (1) | FR2495611A1 (sv) |
| GB (1) | GB2090829B (sv) |
| GR (1) | GR76966B (sv) |
| HU (1) | HU184356B (sv) |
| IL (1) | IL64488A (sv) |
| IT (1) | IT1211144B (sv) |
| NL (1) | NL8105507A (sv) |
| SE (1) | SE441674B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5975273U (ja) * | 1983-02-03 | 1984-05-22 | 三洋電機株式会社 | 洗濯機の溢水々位調節装置 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE863116A (fr) * | 1978-01-20 | 1978-05-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Nouveaux derives 17-aza-pgf2alpha, procede permettant de les preparer et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1980
- 1980-12-09 HU HU8029410A patent/HU184356B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-12-04 BE BE1/10367A patent/BE891348A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-07 AT AT0524181A patent/AT377976B/de active
- 1981-12-07 DK DK540881A patent/DK540881A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-08 GB GB8136946A patent/GB2090829B/en not_active Expired
- 1981-12-08 NL NL8105507A patent/NL8105507A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-12-08 FI FI813938A patent/FI70885C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 IL IL64488A patent/IL64488A/xx unknown
- 1981-12-08 AU AU78363/81A patent/AU542710B2/en not_active Ceased
- 1981-12-08 CH CH7824/81A patent/CH648298A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 DD DD81235542A patent/DD208149A5/de unknown
- 1981-12-08 SE SE8107347A patent/SE441674B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 CA CA000391747A patent/CA1163586A/en not_active Expired
- 1981-12-08 FR FR8122904A patent/FR2495611A1/fr active Granted
- 1981-12-09 JP JP56197027A patent/JPS57171963A/ja active Pending
- 1981-12-09 GR GR66755A patent/GR76966B/el unknown
- 1981-12-09 US US06/329,039 patent/US4418205A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-09 CS CS819142A patent/CS223897B2/cs unknown
- 1981-12-09 DE DE19813148752 patent/DE3148752A1/de not_active Withdrawn
- 1981-12-09 IT IT8125485A patent/IT1211144B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8125485A0 (it) | 1981-12-09 |
| BE891348A (fr) | 1982-06-04 |
| FR2495611A1 (fr) | 1982-06-11 |
| DK540881A (da) | 1982-06-10 |
| IL64488A0 (en) | 1982-03-31 |
| CS223897B2 (en) | 1983-11-25 |
| FI813938L (fi) | 1982-06-10 |
| GB2090829A (en) | 1982-07-21 |
| US4418205A (en) | 1983-11-29 |
| SE8107347L (sv) | 1982-06-10 |
| CA1163586A (en) | 1984-03-13 |
| AU542710B2 (en) | 1985-03-07 |
| CH648298A5 (de) | 1985-03-15 |
| FR2495611B1 (sv) | 1983-12-09 |
| AT377976B (de) | 1985-05-28 |
| NL8105507A (nl) | 1982-07-01 |
| HU184356B (en) | 1984-08-28 |
| FI70885B (fi) | 1986-07-18 |
| GR76966B (sv) | 1984-09-04 |
| JPS57171963A (en) | 1982-10-22 |
| FI70885C (fi) | 1986-10-27 |
| ATA524181A (de) | 1984-10-15 |
| AU7836381A (en) | 1982-06-17 |
| IT1211144B (it) | 1989-09-29 |
| GB2090829B (en) | 1984-06-27 |
| IL64488A (en) | 1985-03-31 |
| DD208149A5 (de) | 1984-03-28 |
| DE3148752A1 (de) | 1982-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1007554A3 (ru) | Способ получени R,S-изомера производных фенэтаноламина или их солей | |
| DE2228012C3 (de) | Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| EP0099802A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la thiéno-(3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| EP2797886A2 (fr) | Composes anti-douleur | |
| JPS6021979B2 (ja) | ４，４，５，５―テトラデヒドロ ｐｇｅ↓１ | |
| US3479366A (en) | Hydrazino-thiazolidines | |
| SE441674B (sv) | 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat, sett att framstella detta samt en farmaceutisk beredning for anvendning vid boskapsuppfodning och inom veterinermedicinen | |
| DE69213184T2 (de) | Phospholipase a2 inhibitor | |
| JPH0959218A (ja) | Ｌ−乳酸オリゴマー誘導体 | |
| US4027036A (en) | 3-Substituted propanoic acid derivatives and pharmaceutical composition | |
| DE3222779C2 (sv) | ||
| US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
| HU182439B (en) | Process for producing 1,9-dioxo-11-alpha,16-dihydroxy-16-methyl-1-hydroxy-methyl-13-trans-prostene | |
| DE2332400A1 (de) | 11-deoxyprostaglandine | |
| SU421191A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АЛ1ИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, или АМИДОВ, или их СОЛЕЙ | |
| DE2709347A1 (de) | Erythro-15,16-dioxyprostensaeuren und -ester sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2524955C3 (de) | Neue Thienyl-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69019674T2 (de) | Phenoxypropylaminderivate oder Salze davon und sie enthaltende Antiulcuswirkstoffe. | |
| DE2350230A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinestern | |
| US4100350A (en) | 3-Substituted propanoic acid derivatives | |
| DE2852318A1 (de) | Prostansaeuren und prostansaeureabkoemmlinge | |
| JPS6013035B2 (ja) | Ｐｇｄ型化合物 | |
| US4299988A (en) | 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the E series | |
| CH415636A (fr) | Procédé de préparation de nouvelles pénicillines | |
| CH639935A5 (en) | 16-Substituted 16-hydroxyprostanoic, 5-prostenoic and -prostadienoic acid esters and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8107347-0 Effective date: 19890301 Format of ref document f/p: F |