FI70885B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandin derivat och framstaellning av deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandin derivat och framstaellning av deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI70885B FI70885B FI813938A FI813938A FI70885B FI 70885 B FI70885 B FI 70885B FI 813938 A FI813938 A FI 813938A FI 813938 A FI813938 A FI 813938A FI 70885 B FI70885 B FI 70885B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trinor
- group
- trans
- phenyl
- cis
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- -1 p-nitrobenzyloxycarbonyl protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 6
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWKAVQKJQBISOL-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC1=CC=CC=C1 XWKAVQKJQBISOL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical class [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- NBIAPSSMDVYOQH-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(4-methoxyanilino)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N[C@@H](C)C(O)=O)C=C1 NBIAPSSMDVYOQH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 1-dibutylphosphorylbutane Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)CCCC MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AITHRLYLAMRNSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)pentanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 AITHRLYLAMRNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- PGLYXSTWJDNEFI-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1CCC(C1)CC=O)(OCC)OCC Chemical compound CCOC(C1CCC(C1)CC=O)(OCC)OCC PGLYXSTWJDNEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical group NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 101000966369 Rhizopus oryzae Lipase Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NUUPJBRGQCEZSI-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-diol Chemical compound OC1CCC(O)C1 NUUPJBRGQCEZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N phosphanium;chloride Chemical class P.Cl REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCS([O-])(=O)=O KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 70885
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti
käyttökelpoisten 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
OH
10 Λ ^ V
s' ^ NC00Y (I) 15 jossa hiiliatomiin 17-asemassa liittyy substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä, ja jossa hiiliatomilla 15-ja 16-asemassa voi olla joko S- tai R-konfiguraatio, Y on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja W on vetyatomi, halo-20 geeniatomi, hydroksyyliryhmä, alempi alkyyli- tai alkoksyy-liryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Lääketutkimus pyrkii käyttämään hyödyksi prosta-glandiinien fysiologista vaikutusta monilla hoitoaloilla. Luonnon prostaglandiineilla on epäedullinen ominaisuus, 25 joka ilmenee monenlaisena, yhtäaikaisena vaikutuksena, li säksi elimistö hajoittaa ne nopeasti. Nämä haitat voidaan poistaa valmistamalla prostaglandiinien analogeja, jotka metabolisortuvat hitaasti, ja joilla on selektiivisempi vaikutus /P. Ramwell ja I. Saw, Ann. N.Y. Acad. Sei. 180 30 (1971) 107.
Terapeuttisesti käyttökelpoisen, selektiivisen biologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi, siis johdannaisten löytämiseksi, jotka metabolisoituvat hitaammin kuin luonnolliset prostaglandiinit, suoritettiin useita muutoksia 35 luonnollisten prostaglandiinien kumpaankin ketjuun. Pros taglandiinien alempaan sivuketjuun tehdyistä muutoksista mainittakoon ne, joilla alemman ketjun eri kohtiin liitet- 2 70885 tiin luonnollisen ketjunosan tilalle aryyli- tai substi-tuoitu aryyliryhmä. Esimerkiksi D. Binder et ai. esittävät /Prostaglandins 6 (1974) 87J uusia prostaglandiinijohdannaisia, joiden asemassa 16 olevaan hiiliatomiin on lii-5 tetty erilaisia mahdollisesti substituoituja aryylioksi-ryhmiä. G. L. Bundy et ai. ovat valmistaneet erilaisia 17-aryyliprostaglandiineja /Prostaglandins 9 (1975) 1J.
15-aryyliprostaglandiinien valmistus esitetään julkaisussa Prostaglandins 15 (1978) 773.
10 Keksinnön mukaisesti valmistetaan uusia prostaglan diini johdannaisia, joissa on l-amino-2-fenyylietyyliryhmä, mahdollisesti halogeenilla, hydroksyyli-, alkyyli- tai alkoksyyliryhmällä substituoituna, n-amyyliryhmän sijalla, joka muodostaa luonnollisten prostaglandiinien C.. -C -osan.
Ιο ZO
15 Elimistössä on useita fysiologisesti merkittäviä fenyylietyylijohdannaisia (esimerkiksi fenyylialaniini, tyrosiini, L-dopa), lisäksi useat lääkkeet (esimerkiksi erilaiset sympatomimeettisest aineet) kuuluvat tähän yhdisteryhmään. Näin ollen oletettiin, että luonnon prosta-20 glandiinien fysiologisia ominaisuuksia voitaisiin muuttaa liittämällä fenyylietyyliamiiniryhmä prostaglandiinien sivuketjuun.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien yleisen kaavan I mukaisten 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglan-25 diinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että se käsittää esteriryhmän ja p-nitrobentsyylioksikarbonyylisuojaryhmän poistamisen valinnaisessa järjestyksessä yleisen kaavan XII mukaisesta 9*, li0*, 15—tr ihydroksi—16 —p—nitrobentsyy 1 ioksikarbonyy— 30 liamido-17-fenvyli-5-cis,l3-trans-18,19,20-trinor-prosta-dieenihappojohdannaisesta,
9H
35 I ΝΗ-ΟΟΟΟΗ2-(0\-ΝΟ (XI!) OH N-f 3 70885 jossa hiiliatomilla 15- ja 16-asemassa voi olla joko S-tai R-konfiguraatio, W on edellä määritelty ja Y on alempi alkyyliryhmä, sillä rajoituksella, että yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä, joissa W on edel-5 lä määritelty ja Y on alempi alkyyliryhmä, poistetaan vain p-nitrobentsyylioksikarbonyylisuojaryhmä, ja saatu yleisen kaavan I mukainen tuote mahdollisesti muutetaan orgaanista tai epäorgaanista happoa käyttäen suolaksi.
Keksinnön mukaisen edullisen menetelmän mukaan 10 ylisen kaavan XII mukaisen 9*,llci, 15-trihydroksi-16-p- nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadieenihappojohdannaisen,jossa hiilellä 15- ja 16-asemassa voi olla joko S- tai R-konfiguraatio ja Y:llä ja W:llä on sama merkitys kuin edellä, p-nit-15 robentsyylioksikarbonyyliryhmä poistetaan Zn-jauhetta käyt täen etikkahapossa, ja saadun 9oi,llol,15-trihydroksi-16-amino-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiee-nihappoesterin esteriryhmä hydrolysoidaan mahdollisesti veden ja alemman alkanolin, edullisesti metanolin, seoksessa 20 aikaiimetallihydroksidia, edullisesti litiumhydroksidia käyttäen, ja käsitellään hapolla, kunnes saavutetaan tuotteen isoelektrinen piste. Eristetty tuote voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi sinänsä tunnetuin menetelmin. Zn-jau-hepelkistys suoritetaan lämpötila-alueella -5°C-+10°C, 25 edullisesti 0°C:ssa, esterihydrolyysi 0°C:n ja +10°C:n välillä, edullisesti +5°C:ssa.
Toisen keksinnön mukaisen edullisen menetelmän mukaan yleisen kaavan XII mukaisesta yhdisteestä voidaan poistaa p-nitrobentsyylioksisuojaryhmä katalyyttisellä 30 siirtohydrauksella Pd/C-katalysaattorin ja sykloheksadi- eenin ollessa läsnä.
Esterin hydrolyysi voidaan edullisesti suorittaa esteraasientsyymien, kuten Rhizopus orizae-lipaasin (HU-patenttijulkaisu 160109) avulla. Keksinnön mukaista mene-35 telmää käytettäessä p-nitrobentsyylioksikarbonyylisuoja- ryhmän ja esteriryhmän poistamisen järjestystä voidaan vaihdella.
4 70885
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa on vapaa aminoryhmä, ja joka on saatu p-nitro-bentsyylioksikarbonyylisuojaryhmä poistamalla ja mahdol-5 lisesti esteriryhmä lohkaisemalla, edullisesti annetaan reagoida liuoksessa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa tai mahdollisesti hapon liuoksen kanssa sopivassa liuottimessa, ja muodostunut happoadditiosuola erotetaan sinänsä tunnetuin menetelmin.
10 Keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineina olevat yleisen kaavan XII mukaiset yhdisteet ovat myös uusia.
Ne voidaan valmistaa kuvissa 1 ja 2 esitetyn reaktiokaavion mukaisesti seuraavalla edullisella tavalla:
Yleisen kaavan II mukaisen 1-karboksi-l-p-nitro-15 bentsyylioksikarbonyyliamido-2-fenyylietaanijohdannaisen, jossa W on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksyyli-, alkyyli-tai alkoksyyliryhmä, annetaan reagoida kloorimuurahaishapon alkyyliesterin kanssa, saatu kaavan III mukainen seos-anhydridijohdannainen muutetaan diatsometaania käyttäen 20 kaavan IV mukaiseksi l-diatso-2-okso-3-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyliamido-4-fenyylibutaanijohdannaiseksi, jossa W:llä on sama merkitys kuin edellä. Tätä käsitellään suolahapolla, saadun kaavan V mukaisen l-kloori-2-okso-3-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-4-fenyy1ibutaanijok -25 dannaisen, jossa W:llä on sama merkitys kuin edellä, annetaan reagoida kaavan VI mukaisen trisubstituoidun fosfii-nin, jossa Z on alkyyli- tai aryyliryhmä, kanssa, ja saatua kaavan VII mukaista fosfoniumkloridijohdannaista, jossa W:llä ja Z:lla on sama merkitys kuin edellä, käsitellään 30 alkalimetallihydroksidilla. Saadun kaavan VIII mukaisen fos-foraanijohdannaisen, jossa W:llä ja Z:lla on sama merkitys kuin edellä, annetaan reagoida kaavan IX mukaisen 1\-(6-karbalkoksi-2-heksenyyli) -2/4-formyylisyklopentaani-3 a, 5-<-diolidiasylaatin, jossa X on alempi alkyyli- tai 35 aryyliryhmä ja Y alempi alkyyliryhmä, kanssa. Saatu kaavan X mukainen 9^,ll^-diasyylioksi-15-okso-16-p-nitro-bentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadieenihapon alkyyliesterijohdannainen, jossa hiilellä 16-asemassa voi olla joko S- tai R-konfigu- 5 70885 raatio, ja jossa lisäksi W:llä, X:llä ja Y:llä on sama merkitys kuin edellä, pelkistetään alkalimetalliboorihydri- . dillä. Saadut yleisen kaavan XI mukaiset pelkistystuotteet, nimittäin 9«. , 11c*. -diasyylioksi-15 (S) -hydroksi-16-p-nitro-5 bentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18, 19,20-trinor-prostadieenihapon ja 9c{ , 110<-diasyylioksi-15 (R)-hydroksi-16-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon alkyyliesterijohdannaiset, joissa W:llä, X:llä ja Y:llä 10 on sama merkitys kuin edellä, erotetaan ja sen jälkeen hydrolysoidaan metanoliliuoksessa p-tolueenisulfonihappoa käyttäen.
Keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineina käytettävien, yleisen kaavan XII mukaisten yhdisteiden valmistuk-15 sessa on edullista käyttää avainyhdisteinä optisesti aktiivisia 1·^- (6-karbalkoksi-2-heksenyyli) -2 /3-formyylisyklo-pentaani-3c* , 5°*» -diolidiasylaatti johdannaisia.
Tunnetusta (-)3<X ,5o< -dihvdroksi-2,6 - (trityylioksi-metyyli) syklopentaani-l<.-etikkahapon Ji^laktonista /Tetra-20 hedron Letters ί1?7£·) -16397 lähtien nämä yhdisteet voidaan edullisesti valmistaa seuraavalla tavalla: 3o< ,5o( -dihydroksi-2/3 - (trityylioksimetyyli) syklo-pentaani-lo<-etikkahapon "^-laktoni pelkistetään di-isobu-tyylialumiinihydridillä, saadun 2o( , 5o( -dihydroksi-2/3- (tri-25 tyylioksimetyyli) syklppentaani-l^--asetaldehydin /*-lak-tolin annetaan reagoida 4-karboksibutylideenitrifenyyli-fosforaanin kanssa, saatu lo(-(6-karboksi-2-heksenyyli)-2 f\- (trityylioksimetyyli) syklopentaani-3^, S^dioli es-teröidään, saatu lo( - (6-karbalkoksi-2-heksenyyli)-2(3- (tri-30 tyylioksimetyyli) syklopentaani-3x, 5o<-dioli asyloidaan happokloridilla tai -anhydridillä, joka on valmistettu ali-faattisesta tai aromaattisesta karboksyylihaposta, jolloin saadaan lo<-(6-karbalkoksi-2-heksenyyli)-2/6 -(trityylioksimetyyli) syklopentaani-3.<, SX-diolidiasylaatti. Tätä kä-35 sitellään orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, ja lopuksi saatu loC-(6-karbalkoksi-2-heksenyyli)-2^/3 - (hydroksi- 6 70885 metyyli)syklopentaani-3>, 5O-diolidiasylaatti hapetetaan (HU-patenttijulkaisu 177834).
lo<-(6-karbalkoksi-2-heksenyyli)-2β -formyylisyklo-pentaani-3o( , 5<=<-diolidiasylaatit ovat edullisia lähtö-5 aineita sellaisten prostaglandiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden 3-hydroksi-l-trans-oktenyylisivuketjua on muutettu, koska nämä välituotteina esiintyvät aineet voidaan prostaglandiinisynteesin viimeisessä vaiheessa esiintyessään helposti muuttaa erilaisiksi prostaglandiinien ana-10 logeiksi vaihtelemalla soveltuvalla tavalla sivuketjun muodostuksessa hyväksi käytettyä Wittig-reagenssia.
Kaavan I mukaisten prostaglandiinijohdannais-ten valmistamisessa tarvitut Wittig-reagenssit voidaan valmistaa joko S- tai R-fenyylialaniinista tai fenyylialaniini-15 johdannaisista, joiden bentseenirungossa on substituenttina halogeeniatomi, hydroksyyli-, alkyyli- tai alkoksyyliryhmä, seuraavan reaktiosarjän mukaisesti: 9c<,ll<* ,15(J )-trihydroksi-16(S)-amino-17-fenyyli- 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihappoja (I, Y = 20 W = H) valmistettaessa S-fenyylialaniini muutetaan ensin tunnetulla menetelmällä p-nitrobentsyylioksikarbonyylijoh-dannaisekseen /D.T. Gish ja F.H. Carpenter, J.Am.Chem.Soc.
75 (1953) 9507. p-nitrobentsyylioksikarbonyyliryhmä on ami-noryhmän edullinen suojaryhmä, koska se voidaan poistaa 25 helposti pelkistämällä sinkillä etikkahapossa 0°C:ssa.
Näissä olosuhteissa PGF-tyyppiset 16-amino-17-fenyyli- 18,19,20-trinor-prostaglandiinijohdannaiset ovat jokseenkin pysyviä, eivätkä hajoa.
p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-S-fenyylialaniini 30 muutetaan tetrahydrofuraanissa, N-metyylimorfoliinin ollessa läsnä seosanhydridijohdannaiseksi lisäämällä ekvimolaa-rinen määrä isobutyyliklooriformaattia. Reaktion aikana saostuu N-metyylimorfoliinihydrokloridia. Tähän saostuneeseen seokseen lisätään pisaroittain ylimäärin diatsometaa-35 nin eetteriliuosta ja sekoitetaan 3 tuntia -15°C:ssa. Seokseen, joka sisältää reaktiossa diatsometaanin kanssa muo- 7 70885 dostuneen diatsoketonijohdannaisen, johdetaan sitten -15°C:ssa vedetöntä kloorivetyä, jolloin saadaan 1-kloo-ri-2-okso-3(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-4-fenyylibutaania.
5 l-kloori-2-okso-3(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli- amido-4-fenyylibutaanin annetaan reagoida eetterissä, sen kiehumispisteessä, tri-n-butyylifosfiinin tai trifenyyli-fosfiinin kanssa. Wittig-reagensseina käytetyt fosforaani-johdannaiset vapautetaan saaduista fosfoniumsuoloista lisää-10 mällä alkalimetallihydroksidiliuosta.
lo( - (6-karbalkoksi-2-heksenyyli)-2^-formyylisyklo-pentaani-3 o( , 5o(-diolidiasylaattien annetaan reagoida eetterissä 8-10 tuntia 2 moolin kanssa tri-n-butyyli-2-okso-3(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-4-fenyylibutyli-15 deenifosforaania. Reaktion aikana muodostunut 9°(,llo(-di-asyylioksi-15-okso-16(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-amido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadi-eenihapon alkyyliesterijohdannainen erotetaan tri-n-butyyli-fosfiinioksidista, jota myös muodostuu reaktiossa, ja rea-20 goimatta jääneestä tri-n-butyyli-2-okso-3(S)-p-nitrobentsyy lioksikarbonyy li amido- 4 -f enyylibutylideeni f os f oraaniyli-määrästä edullisesti kromatografisesti silikageelipylväässä.
Pelkistettäessä 9«< ,11«(-diasyylioksi-15-okso-16(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-25 trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon alkyyliesterijohdannaista alkalimetalliboorihydridillä, so. natriumboorihydri-dillä muodostuu 9<>(., llo( -diasyylioksi-15 (S) -hydroksi-16 (S) -p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon alkyyliesterijoh-30 dannaisen ja 9 c( , 11<X, -diasyylioksi-15 (R) -hydroksi-16 (S) -p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadieenihapon alkyyliesterijohdannaisen seos. Ne eroavat toisistaan 15-asemassa olevan hiiliatomin konfiguraation suhteen. Mainitut kaksi diastereomeeria voi-35 daan edullisesti erottaa preparatiivisella ohutkerroskroma-tografiällä tai pylväskromatografiällä.
8 70885
Erotettaessa silikageeliohutlevyillä käyttäen elu-enttina n-heptaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) nimitetään polaarista tuotetta A-isomeeriksi ja ei polaarista B-isomeeriksi, koska 15-asemassa olevan hiilen konfiguraa-5 tio mainituissa kahdessa diastereomeerissa ei ole vielä selvitetty.
Hydrolysoitaessa 9q^ , 11°^ -diasyylioksi-15 ( )-hydr- oksi-16(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli- 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon alkyyli-10 esterijohdannaista (A-isomeeri) ja 9<^ ,lloC-diasyylioksi-15(^ )-hydroksi-16(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon alkyyliesterijohdannaista (B-isomeeri) metanoliliuoksessa, huoneen lämpötilassa p-tolueenisulfonihapolla saadaan 9 , 15 11«=< ,15( J)-trihydroksi-16(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyy- liamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19-20-trinor-prosta-dieenihapon alkyyliesterijohdannainen (A-isomeeri) ja 9^, llo< ,15 ( | )-trihydroksi-16 (S) -p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-amido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinorprostadieeni-20 hapon alkyyliesterijohdannainen (B-isomeeri).
Edellä esitettyä reaktiosarjaa seuraten ja sen jälkeen keksinnön mukaista menetelmää soveltaen valmistettiin 9o(, llo{ , 15 ( J- ) -trihydroksi-16 (R) -amino-17-fenyyli-5-cis, 13-trans-18,19,20“trinor-prostadieenihappo (A-isomeeri) lähtien 25 R-fenyylialaniinista, 9<X , llo( ,15(^ ) -trihydroksi-16 (S) -amino-17-p-kloorifenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihappo (A-isomeeri) lähtien (S)-p-kloorifenyy-lialaniinista, 9o(,llo( , 15 ( J? )-trihydroksi-16 (S)-amino-17-p-hydroksifenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiee-30 nihappo (A-isomeeri) lähtien (S)-tyrosiinista, 9°(,llo(,15(^)-trihydroksi-16(S)-amino-17-p-metyylifenyyli-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadieenihappo (A-isomeeri) lähtien (S)-p-metyylifenyylialaniinista, 9o(,llo( ,15(^) -trihydroksi-16 (S) -amino-17-p-metoksifenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-35 prostadieenihappo (A-isomeeri) lähtien (S)-p-metoksifenyyli-alaniinista, samoin kuin edellä esitettyjen yhdisteiden vastaavat alempi alkyyli-esterit.
70885
Suoritettaessa 941,11^,15(^) -trihydroksi-16-amino-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihap-pojohdannaisilla kokeita, jotka on kehitetty PGF^^tn biologisten vaikutusten kuvaamiseksi, osoittautui, että niiden 5 terapeuttinen vaikutus on parempi kuin PGF :n. PGF :a ja useita sen johdannaisia alettiin käyttää hoitoalalla ja synnytyksissä noin 10 vuotta sitten. Viime aikoina niitä on käytetty eläinlääketieteessä munasolun irtoamisen säätelyyn. Näiden yhdisteiden raskauden keskeytymisen aiheut-10 tavaa vaikutusta tutkittiin erilaisissa koelosuhteissa useita eläinlajeja käyttäen.
Erään tutkimusmenetelmän mukaan /&.K.J. Harper ja R.C. Skarnes, Advances in Biosciences 9 (1973) 789/ tutkittava aine annettiin ihonalaisesti hiirille, jotka olivat 15 16-17 päivää raskaana (3. neljännes), sitten rekisteröitiin 48 tunnin kuluessa seuranneiden raskauden keskeytymisten, samoin kuin elävien ja kuolleiden sikiöiden määrä, jota seurasi kohdun poistaminen, ja istukan arpien määrän rekisteröinti.
20 Toinen tutkimus osoittaa vaikutuksen varhaisella asteella olevaan raskauteen. Siinä 4, 5 ja 6 päivää raskaana olevia hamstereita käsiteltiin ihonalaisesti, sitten tehtiin ruumiinavaus 8. päivänä, ja selvitettiin kohdun sisäseinään kiinnittyneiden sikiöiden määrä, samoin kuin muna-25 sarjojen tila /N.S. Crossley, Prostaglandins 10 (1975) 5/. Samalla tavalla käsiteltiin rottia 4, 5, 6 ja 7 raskaus-päivänä, ja tapettiin 9 päivänä, ja raskauden keskeytyminen rekisteröitiin ruumiinavauksessa /W. Skuballa et ai., J.Med Chem. 21 (1978) 443/.
30 Edellä esitettyjä menetelmiä kätytäen määritettiin annoksen ja vaikutuksen välinen suhde PGF^ra, sen metyyli-esteriä, samoin kuin keksinnön mukaisesti valmistettujen yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttäen. Eläinten lukumäärä oli 5 annosta kohden.
35 Ottaen esimerkiksi 9o^,llx,15 (5) -trihydroksi-16 (S) - amino-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieeni- 10 70885 hapon metyyliesteri (A-isomeeri), raskaana olevia hiiriä käyttäen saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa:
Yhdiste Arvioitu edjq 5 mg/kg ruumiin ___painoa___ PGF_ 16 2o~ PGF ^-metyyliesteri 10 9(X, lloC, 15 (.'f ) trihydroksi-16 (S) -10 amino-17-fenyyli-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadieeni- hapon metyyliesteri (A-isomeeri)_1,2_
Interpoloimalla saatujen ED^-arvojen (annos, joka aiheuttaa raskauden keskeytymisen 50 %:lla eläimistä) pe-15 rusteella on ilmeistä, että uudella yhdisteellä on 13-ker- tainen vaikutus PGF^jan ja 8-kertainen vaikutus PGF2c(Jn metyyliesteriin verrattuna.
Samanlainen vaikutuksen kasvu oli havaittavissa käsiteltäessä eläimiä, jotka olivat raskautensa 1. neljän- 20 neksellä.
Yhdiste Arvioitu ED__- 50 pg/kg ruumiin-_painoa_ 25 _Hamsteri_Rotta_ PGF2oL 25 1000 9<X, Ilot, 15 (]f) trihydroksi-16 (S)-amino-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-30 prostadieenihapon metyyli- esteri (A-lsomeeri)_0,5_1QQ_ 50-kertainen vaikutuksen kasvu PGF :an verrattuna Λ, λ.
hamstereiden tapauksessa on erityisesti maininnan arvoista, koska tämä koe soveltuu luteolyyttistä vaikutusta omaavan 35 yhdisteen raskauden keskeyttämisvaiktuksen herkkään havain nointiin .
Tutkimusten mukaan 9ci, Ilot, 15 )-trihydroksi-16-amino- 17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihappo- 11 70885 johdannaisilla ei ole haitallista vaikutusta koe-eläinten suoliston toimintaan, toisin kuin luonnon prostaglandiineilla. Annoksen ollessa 10 mg PGF_ ,/kg ja 3 mg PGF :n metyylieste-riä/kg ripulia esiintyi yli 50 %:lla raskaana olevista hii-5 ristä, kun taas 9^, lLx* 15 ) -trihydroksi-16 (S) -amino-17- fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (A-isomeeri) ei aiheuttanut ripulia annoksen ollessa 3 mg/kg. Tämä annos on 2,5-kertainen siihen verrattuna, joka aiheuttaa raskauden keskeytyksen 50 %:lla ras-10 kaana olevista eläimistä.
Eristettyjä elimiä käyttäen suoritetut tutkimukset osoittivat samanlaisia vaikutuksia kuin tutkimukset in vivo. Tutkittaessa yhdisteen tehokkaita väkevyyksiä sileässä lihaksessa elimet suspendoitiin isotoniseen suolaliuokseen, 15 jonka läpi kulki tasainen happivirta. Havaittiin, että hiiren, rotan ja marsun sykkyräsuolen sekä marsun keuhkoputken ja kohdun lihakset ovat suhteellisen epäherkkiä uusille johdannaisille. Tämän mukaisesti minimiannos, joka aiheuttaa kohdun supistumisen hiirellä, hamsterilla ja ro-20 talla, on 1-2 suuruusluokkaa suurempi kuin PGF .:n tapauk- ώ Λ- sessa.
Näin ollen uusien johdannaisten raskauden keskeytys-vaikutus ei riipu, päinvastoin kuin PGF :n vaikutus, nii-den vaikutuksesta suoraan sileään lihakseen.
25 Uusien johdannaisten metabolinen stabiilisuus on myös tärkeä tekijä yhdisteiden erinomaisen biologisen vaiku · tuksen kannalta. Keuhkosta eristetty tehokkain luonnon prostaglandiineja inaktivoiva entsyymi, prostaglandiini-15-hyd-roksidehydrogenaasi, ei pysty hapettamaan 16-amino-17-fe-30 nyyli-18,19,20-trinor-prostaglandiinijohdannaisia. Sitä paitsi uudet johdannaiset eivät estä PGF :nkaan entsymaat-tista hapetusta /koejärjestely· P. Tolnay et ai., Acta Biochem. Acad. Sei. Hung. 14 (1979) 677·
Kaavan I mukaiset 9x, 1K, 15 (^)-trihydroksi-16-35 amino-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiee-nihappojohdannaiset voidaan muuttaa farmaseuttisiksi valmis- 12 70885 teiksi tavallisin lääketeollisuudessa käytetyin menetelmin (erityisen edullista on valmistaa ruiskeita). Nämä valmisteet voivat olla käyttökelpoisia ennen kaikkea karjan kasvatuksessa munasolun irtoamisen ja synnytyksen 5 ajankohdan säätelemiseksi, lisäksi eläinlääketieteessä steriliteetin, kroonisen endometrioosin tai märkäisen koh-duntulehduksen hoitamiseksi.
Eri eläinlajeille laskettu.kaavan I mukaisen yhdisteen kerta-annos on lihakseen annettuna 10 2,0 mg/eläin lehmien ollessa kyseessä, 1.0 mg/eläin hevosten ollessa kyseessä, ja 2.0 mg/eläin sikojen ollessa kyseessä.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavin esimerkein.
15 Esimerkki 1 9°( .lie/ ,15(^ )-trihydroksi-16 (S) -amino-17-fenyyli- 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (I, Y = CH^, W = H, A-isomeeri) 9<X ,llo( , 15 ( )-trihydroksi-16 (S) -p-nitrobentsyyli- 20 oksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20- trinor-pros tadieenihapon metyyliesteri (A-isomeeri) (1,2 g, 0,002 mol) liuotetaan etikkahappoon (18 ml), sitten lisätään 0°C:ksi jäähdytettyyn liuokseen, samalla tasaisesti sekoittaen, vettä (6 ml) ja Zn-jauhetta (650 mg). Reaktio-25 seosta sekoitetaan typen alla 0°C:ssa tunnin ajan, sen jälkeen sen pH säädetään 6:ksi 2N NaOH-liuoksella, ja seos pakastekuivataan. Kiinteä jäännös puhdistetaan silikagee-lillä (30 g, Kieselgel 40, Reanal, Budapest) täytetyssä kromatografiapylväässä käyttäen sitä valmistettaessa kloro-30 formi-metanoli-seoksia, joissa metanolin määrää asteittain lisätään. Itse tuote eluoidaan pylväästä seoksella, joka sisältää 14 % metanolia. Saanto 650 mg (77 %) kromatografisesta puhdasta (ohutkerroskromatografia, eluenttina me tanoli-kloroformi-seos , 30:70, R^= 0,6) 9o( , llo< , 15 ( J )-35 trihydroksi-16(S)-amino-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20- 13 70885 trinor-prostadieenihapon metyyliesteriä (A-isomeeri). IR-spektri (kalvo): ^ OH 3700-3200, *> C=0 1720, -j) CH=CH (trans) 970 cm"1. NMR-spektri (DMSO-dg): 6 2,8 (H-16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-9, 11, 15, m, 3H), 5,4 5 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13, 14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s.
5H) ppm. Massaspektri: M (m/e) 417. Karakterististen ionien massaluvut (m/e): 417, 386, 326, 120, 91. Halutun tuotteen hydrokloridi: öljy, Cl-pitoisuus 7,69 % (mitattu).
Esimerkki 2 10 9<a(,llo( ,15 )-trihydroksi-16(S)-amino-17-fenyyli- 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (I, Y = CH^, W = H, B-isomeeri) 9 0( ,llo( ,15(^ )-trihydroksi-16(S)-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-tri-15 nor-prostadieenihapon metyyliesteri (B-isomeeri) 8750 mg, 0,0013 mol) liuotetaan etikkahappoon (12 ml), sitten lisätään 0°C:ksi jäähdytettyyn liuokseen, samalla tasaisesti sekoittaen, vettä (4 ml) ja Zn-jauhetta (410 mg). Reaktio-seosta sekoitetaan typen alla 0°C:ssa tunnin ajan, sit-20 ten tuote eristetään esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti. Saanto: 380 mg (72 %) 9o( ,llo( ,15(^)-trihydroksi-16 (S)-amino-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteriä (B-isomeeria). IR-spektri (kaivo) : v> OH 3700-3200, 0 C=0 1720, ^01=01 (trans) 970 cm-1.
25 NMR-spektri (DMSO-dg) : <$3,0, (H-16, m, 1H) , 3,6 (OCH-j, s, 3H), 3,7-4,3 (H-9, 11, 15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6- 5,8 (H-13, 14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, s, 5H) ppm. Massaspektri: M (m/e) 417. Karakterististen ionien massaluvut (m/e): 417, 386, 326, 120, 91.
30 Esimerkkien 1 ja 2 lähtöaineet voidaan valmistaa seu- raavan menetelmän mukaisesti: a) 9<ν ,11ο( -diasetoksi-15-okso-16 (S) -p-nitrobents-yylioksikarbonyyliamido-17-fenyvli-5-cis.13-trans- 18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteri 35 (X, X = Y - CHj, W = H) p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-S-fenyylialaniini 14 70885 (8,6 g, 0,025 mol) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (130 ml), ja liuokseen lisätään -15°C:ssa N-metyylimorfoliinia (2,7 ml, 0,025 mol) ja isobutyyliklooriformaattia (3,2 ml, 0,025 mol). Seosta sekoitetaan -15°C:ssa 30 minuuttia, sitten lisätään 5 saatuun seosanhydridiin pisaroittain 2-%:sta diatsometaanin eetteriliuosta (130 ml, 0,062 mol). Reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tuntia -15°C:ssa, senjälkeen johdetaan muodostuneen diatsoketonijohdannaisen liuokseen 20 minuutin ajan kuivaa kloorivetyä. Seuraavaksi seos kaadetaan jääveteen 10 (150 ml), orgaaninen kerros pestään kolme kertaa vedellä (50 ml), kunnes siinä ei enää ole HCl:a, sitten se kuivataan vedetöntä Na2S04:a käyttäen ja haihdutetaan alipaineessa. Öljymäiseen jäännökseen kaadetaan n-pentaania (30 ml), ja muodostuneet kiteet suodatetaan eroon ja kuivataan alipai-15 neessa. Saatu tuote käyttäytyy homogeenisesti ohutkerroskro-matografiassa (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heptaanin seos, 1:1, Rj = 0,71). Saanto: 8,4 g (90 %) l-kloori-2-okso-3(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-4-fenyylibutaania, sp. 106-110°C, /of/ = +35,0 (c=l, kloroformi). IR-spektri (KBr): 20 v) NH 3300, \) C=0 (ketoni) 1745, ^ C=0 (amidi) 1700 cm NMR-spektri (CDC13): S 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 4,08 (CH2C1, q, 2H), 4,7 (CH-NH, m, 1H), 5,15 (CH2-Ar-N02, s, 2H), 5,4 (NH, m, 1H) , 7,3 (H-Ar, m, 5H) , 7,4, 8,3 (H-Ar-NC>2, 2xd, 4H) ppm. Tri-n-butyylifosfiini (5,4 ml, 0,022 ml) lisätään 25 samalla sekoittaen liuokseen, jossa on l-kloori-2-okso-3(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-4-fenyylibutaania (7,5 g, 0,02 mol) dikloorimetaanissa (100 ml). Reaktioseosta kuumennetaan 60°C:ssa 2 tuntia sitten se haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännökseen kaadetaan vettä (50 ml), ja 30 reagoimatonta tri-n-butyylifosfiiniä uutetaan kolme kertaa n-heptaanilla (20 ml). Vesikerrokseen, joka sisältää tri-n-butyyli-2-okso-3(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-4-fenyylibutyylifosfoniumkloridin, lisätään dietyylieetteriä (20 ml) ja pisaroittain, samalla jäähdyttäen (5°C), 2N NaOH:a 35 (10 ml), sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 6 minuuttia.
Sitten vesikerros erotetaan ja uutetaan eetterillä (20 ml).
15 70885
Eetteriuutteet yhdistetään ja kuivataan käyttäen Klinosorb-4 (Reanal, Budapest). Tämä tri-n-butyyli-2-okso-3 (S)-p-nitro-bentsyylioksikarbonyyliamido-4-fenyylibutylideenifosforaa-nin eetteriliuos lisätään typen alla, samalla sekoittaen, 5 5°C:ssa liuokseen, jossa on 1<X -(6-karbometoksi-2-hekse-nyyli)-2/3 -formyylisyklopentaani-3 o( , 5o( -diolidiasetaattia (3,5 g, 0,01 mol) eetterissä (5 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 7 tuntia 5°C:ssa, sen jälkeen liuotin haihdutetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappo-10 pylväässä (150 g) käyttäen liuotinyhdistelmänä n-heksaani-etyyliasetaattia, jossa etyyliasetaatin määrää asteittain lisätään. Tuote eluoidaan pylväästä seoksella, joka sisältää 14 % etyyliasetaattia. Saanto: 5 g (75 %) 9<^,llo(-di-asetoksi-15-okso-16(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-15 17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trincr-prostadieenihanon metyyliesteriä (öljy). IR-spektri (kalvo): \> NH 3300, >) C=0 1730 cm*·1. NMR-spektri (CDC13) : &2,Q (CH3CO, s, 2 x 3H) , 3,60 (OCH3, s, 3H) , 4,8-5,2 (H-9, 11, 16, CH2-Ar-NC>2, m, 5H, overlap-piikkejä), 5,2-5,5 (H-5,6, m, 2H), 6,1 (H-14, 20 d, 1H), 6,7 (H-13, 2 x d, 1H), 7,1 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,0 (H-Ar-N02, 2 x d, 4H) ppm. Massaspektri: M (m/e) 678. Karakterististen ionien massaluvut (m/e): 678, 587, 422, 405, 379, 337, 319, 299, 259.
b) 90/,11c<-diasetoksi-15(%)-hydroksi-16(S)-p-nitro-25 bentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenvvli-5-cis.13- trans-18,19,20-trinorprostadieenihapon metyyliesteri (A-isomeeri) ia 9 ^ , 11q< -diasetoksi-15 ( ) -hydroksi-16 (S) -p-nitro- bentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-30 trans-18,19,20-trlnorprostadieenihapon metyyliesteri (B-isomeeri) (XI, X = CH3, Y = CH3, W = H).. Natriumboorihydridiä (265 mg, 0,007 mol) lisätään 5°C:ssa ja samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 9c^,llo(-diasetoksi-15-okso-16(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-35 amido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiee-nihapon metyyliesteriä (4,8 g, 0,007 mol) vedettömässä meta- ie 70885 nolissa (80 ml). Reaktioseosta sekoitetaan typen alla 5°C:ssa tunnin ajan sitten se kaadetaan 0,2M NaH2P04~ liuokseen (300 ml), jäähdytetään 5°C:een ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla (100 ml). Etyyliasetaattiuutteet 5 yhdistetään ja kuivataan vedetöntä Na2S04:a käyttäen, ja haihdutetaan alipaineessa. Saatu raakatuote puhdistetaan preparatiivista ohutkerroskromatografiaa käyttäen, adsor-benttina silikageeli ja eluenttina etyyliasetaatin ja n-heptaanin seos, 1:1. Saanto: 2,4 g 9o( , llo^-diasetoksi-10 15(£)-hydroksi-16(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido- 17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieeniha-pon metyyliesteriä (polaarinen tuote, A-isomeeri, Rf = 0,25) ja 1,5 g 9o( , 11<^ -diasetoksi-15 (J" )-hydroksi-16(S)-p-nitro-bentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18, 15 19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteriä (epäpolaa-rinen tuote, B-isomeeri, R^ = 0,36). 9q^ ,11o<-diasetoksi-15 (jj )-hydroksi-16(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (A-isomeeri): Sp. 71-73°C. IR-spektri (kalvo): 20 \) OH 3600-3300, >) C=0 1730 (leveä), C=C 1615, ^ C=C (trans) 970 cm"1. NMR-spektri (CDCl3) : & 2,0, 2,1 (CH3CO, s, 2 x 3H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,3-4,3 (H-15, 16, m, 2H), 4,8- 5,2 (H-9, 11, CH2-Ar-N02, m, 4H), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13, 14, m, 2H) , 7,2 (H-Ar, m, 5H) , 7,3, 8,1 (H-Ar-NC>2, 25 2 x d, 4H) ppm. Massaspektri: Karakterististen ionien mas- saluvut (m/e): 589, 452, 436, 392, 381, 299, 272, 255, 136. 9o< , lie* -diasetoksi-15 (^ ) -hydroksi-16 (S) -p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (B-isomeeri). Sp.
30 81-83°C. IR-spektri (kalvo): v>OH 3600-3300, 0 C=0 1730 (leveä), C=C 1615, >?/C=C(trans) 970 cm 1. NMR-spektri (CDC13): S2,0, 2,1 (CH3CO, s, 2x3H), 3,6 (OCH-j, s, 3H), 3,8-4,3 (H-15, 16, m, 2H), 4,8-5,2 (H-9, 11, CH2-AR-N02, m, 4H), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13, 14, m, 2H), 7,2 35 (H-Ar, m, 5H) , 7,3, 8,1 (H-Ar-NC>2, 2 x d, 4H) ppm. Massa- spektri: Karakterististen ionien massaluvut (m/e): 589, 452, 436, 392, 381, 299, 255, 136.
17 70885 c^) 9°t ,!!<>( ,15(% )-trihydroksl-16 (S) -p-nitrobents-yylioksikarbonvvliamido-17-fenyyli-5-cis, 13-trans- 18.19.20- trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (XII» Y = CH3, W = H, A-isomeeri) 5 9o( , llo( -diasetoksi-15 ( ^ ) -hydroksi-16 (S) -p-nitro- bentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (A-iso-meeri) 2 g, 0,003 mol) liuotetaan vedettömään metanoliin (150 ml), ja liuokseen lisätään p-tolueenisulfonihappoa 10 (4,6 g, 0,024 mol). Reaktioseosta sekoitetaan typen alla huoneen lämpötilassa 36 tuntia, sitten se kaadetaan IM Na^PO^-liuokseen (210 ml) (pH 6) ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla (100 ml). Etyyliasetaattiuutteet yhdistetään ja haihdutetaan alipaineessa, ja jäännös puhdis-15 tetaan kromatografisesti, adsorbenttina silikageeli (100 g, Kieselgel 40, Reanal, Budapest) ja eluenttina n-heksaanin ja etyyliasetaatin seos, jonka etyyliasetaattimäärää asteittain lisätään. Itse tuote eluoidaan pylväästä liuotin-seoksella, joka sisältää 10 % n-heksaania etyyliasetaatis-20 sa. Saanto: 1,3 g (75 %) homogeenista 9°( ,11Q( ,15(^ )-tri-hydroksi-16(S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-17-fe-nyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteriä (A-isomeeria). Sp. 76-78°C. IR-spektri (kalvo) : v> OH+NH 3600-3100, v> C=0 1710, Jc=C 1610 cm-1. NMR-25 spektri (CDC13): S 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9 (H-15, 16, m, 2H), 4,1 (H-9, 11, m, 2H), 5,2 (CH2-Ar-N02, overlap-piik-kejä), 5,3 (H-5, 6, m, 2H), 5,5 (H-13, 14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, H-Ar-NC>2, overlap-piikkejä) , 8,1 (H-Ar-o-N02, d, 2H) ppm. Massaspektri: Karakterististen ionien massaluvut 30 (m/e): 399, 368, 352, 308, 299, 290, 236, 91.
_c2) 9o( , llof , 15 ( ^ ) -trlhydroksi-16 (S) -p-nitrobents-yylioksikarbonyyllamldo-17-fenyyli-5-cis,13-trans- 18.19.20- trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (XII, Y = CH3, W = H, B-isomeeri) 35 9o( ,llof -diasetoksi-15 (£ )-hydroksi-16 (S)-p-nitro- bentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans- ie 70885 18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (B-iso-meeri) (1,4 g, 0,002 mol) liuotetaan vedettömään metano-liin (100 ml), ja siihen lisätään p-tolueenisulfonihap-poa (3 g, 0,016 mol). Reaktioseosta sekoitetaan typen al-5 la huoneen lämpötilassa 36 tuntia, ja muodostunut tuote eristetään c^rssä kuvatun menetelmän mukaisesti. Saanto:
850 mg (70 %) puhdasta 9o( , llo< , 15 (^ )-trihydroksi-16 (S)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteriä 10 (B-isomeeria). Sp. 69-71°C. IR-spektri (kalvo): 0 NH+OH
3600-3100, J C=0 1730, J C=C 1615 cm-1. NMR-spektri (CDClj): S 3,6 (0CH3, s, 3H), 3,8 (H-15, 16, m, 2H), 4,1 (H-9, 11, m, 2H) , 4,1 (H-9, 11, m, 2H) , 5,0 (CH2-Ar-N02, overlap-piikkejä), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13, 14, m, 2H), 7,3, 15 7,4 (H-Ar, H-Ar-NC>2, overlap-piikkejä) , 8,1 (H-Ar-o-NC>2, d, 2H) ppm. Massaspektri: Karakterististen ionien massaluvut (m/e): 399, 368, 352, 308, 299, 290, 255, 236.
Esimerkki 3 9 o( , llo< /15 ( ^ ) -trihydroksi-16 (S) -amino-17-fenyyli-2 0 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihappo (I, Y = W = H, A-isomeeri)
Lisätään litiumhydroksidia (500 mg, 0,021 mol) veteen (8 ml) liuotettuna 0°C:ssa liuokseen, jossa on 9oi ,llo( , 15 (^ )-trihydroksi-16 (S)-amino-17-fenyyli-5-cis, 25 13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteriä (A-isomeeria, esimerkki 1) (600 mg, 0,0014 mol) metanolissa.
Reaktioseosta sekoitetaan typen alla 0°C:ssa 16 tuntia, sen jälkeen liuoksen pH säädetään 5,5:ksi 8~%:lla oksaalihapon vesiliuoksella. Metanoli haihdutetaan alipaineessa 30 ja 5°C;ssa, ja jäljelle jäävä vesiliuos pakastekuivataan. Vedetön jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikagee-lipylväässä (10 g, Kieselgel 40, Reanal»Budapest) käyttäen kloroformi-metanoli-liuotinyhdistelmää, jonka metanoli-määrää asteittain lisätään. Tuote eluoidaan pylväästä klo-35 roformilla, joka sisältää 20 % metanolia. Saanto: 500 mg (86 %) 9<a( ,llo( ,15(Jj )-trihydroksi-16 (S)-amino-17-fenyyli- 19 70 8 8 5 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihappoa (A-iso-ineeria) (joka käyttäytyy homogeenisesti ohutkerroskroma-tografiassa käytettäessä eluenttina metanoli-kloroformi-seosta, 30:70, Rf = 0,25). IR-spektri (kalvo): \) OH 3700-5 2500, COOH 1700 ("olkapää"), P COO~ 1560, ^CH=CH (trans) 970 cm"1. NMR-spektri (DMSO-dg): 6 2,8 (H-16, m, 1H) , 3,8, 4,0, 4,25 (H-9, 11, 15, m, 3H), 5,35 (H-5,6, m, 2H), 5,5- 5,6 (H-13, 14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm Esimerkki 4 10 9of . llc^ , 15 ( ^ ) -trihydroksi-16 (S) -amino-17-fenyyli- 5-cis-13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihappo (I, Y = W = H, B-isomeeri)
Lisätään litiumhydroksidia (270 mg, 0,0112 mol) veteen (4 ml) liuotettuna 0°C:ssa liuokseen, jossa on 9o( , 15 llo{ ,15 ( J)-trihydroksi-16(S)-amino-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteriä (B-isomeeria, esimerkki 2) (315 mg, 0,00075 mol) metanolis- sa (12 ml). Reaktioseosta sekoitetaan typen alla 0°C:ssa 16 tuntia, sen jälkeen tuote eristetään esimerkissä 3 ku-20 vatun menetelmän mukaisesti. Saanto: 280 mg (90 %) kroma-tografisesti puhdasta 9o( ,11°( , 15 (^ )-trihydroksi-16 (S) -amino-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadi-eenihappoa (B-isomeeria). IR-spektri (kalvo): l^OH 3700-2500, )) COOH 1700, l^coo” 1570, ^01=01 (trans) 970 cm"1. NMR- 25 spektri (DMSO-dg): ^2,9 (H-16, m, 1H) , 3,5-4,2 (H-9, 11, 15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,5-5,6 (H-13, 14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, s, 5H) ppm.
Esimerkki 5 9 o( , llo^ , 15 ( £ ) -trlhydroksi-16 (S) -amino-17-p-hydrok-30 slfenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiee- nihaoon metyyllesteri (I, Y = CH^, W = OH, A-iso-meeri) 9o( ,11°( ,15(^ )-trihydroksi-16(S)-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyliamido-17-p-hydroksifenyyli-5-cis,13-trans-35 18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (A-iso- meeri) (612 mg, 0,001 mol) liuotetaan etikkahappoon (9 ml), 20 70885 ja liuokseen lisätään 0°C:ssa, samalla sekoittaen, vettä (3 ml) ja Zn-jauhetta (325 mg). Reaktioseosta sekoitetaan typen alla 0°C:ssa tunnin ajan, sitten säädetään liuoksen pH 6:ksi 2N NaOH-liuoksella, samalla jäähdyttäen, ja liuos 5 pakastekuivataan. Kiinteä jäännös puhdistetaan kromatogra-fisesti silikageelipylväässä (10 g, Kieselgel 40, Reanal, Budapest), käyttäen kloroformi-metanoli-seosta, jonka meta-nolimäärää asteittain lisätään. Tuote eluoidaan pylväästä kloroformilla, joka sisältää 12 % metanolia. Saanto: 340 mg 10 (78 %) 9<^ ,llo< ,15 (J )-trihydroksi-16(S)-amino-17-p-hydrok- sifenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteriä (A-isomeeria), joka käyttäytyy homogeenisesti ohutkerroskromatografiässä. IR-spektri (kalvo): J OH 3600-3100, i) C=0 1725 cm-1. NMR-spektri (CD-jOD) : 6 2,7 (H-16, 15 m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9-4,3 (H-9, 11, 15, m, 3H), 5,4 (H-5, 6, m, 2H) , 5,6 (H-13, 14, m, 2H), 6,7 (H-Ar, d, 2H) , 7,1 (H-Ar, d, 2H) ppm. Massaspektri: M (m/e) 433. Karakterististen ionien massaluvut (m/e): 433, 326, 310, 164, 150, 136.
20 Esimerkki 6 9o< ,11°( ,15(£)-trihydroksi-16(S)-amino-17-p-kloori-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (I, Y = CHj, W = Cl, A-isomeeri) 9<* ,11<V ,15(^ )-trihydroksi-16(S)-p-nitrobentsyyli-25 oksikarbonyyliamido-17-p-kloorifenyyli-5-cis,13-trans-18, 19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteri (A-isomeeri) (630 mg, 0,001 mol) liuotetaan etikkahappoon (9 ml), sitten liuokseen lisätään 0°C:ssa, samalla tasaisesti sekoittaen, vettä (3 ml) ja Zn-jauhetta (325 mg). Reaktioseosta sekoi-30 tetaan typen alla 0°C:ssa tunnin ajan, sen jälkeen säädetään liuoksen pH 6:ksi 2N NaOH:lla, ja pakastekuivataan liuos. Kiinteä jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelipylväässä (10 g, Kieselgel 40, Reanal, Budapest) käyttäen kloroformi-metanoli-liuotinyhdistelmää, jonka metanoli-35 määrää lisätään asteittain. Tuote eluoidaan pylväästä kloroformilla, joka sisältää 10 % metanolia. Saanto: 340 mg 2i 70 88 5 (72 %) 9^( ,llo( , 15 ( £ )-trihydroksi-16 (S) -amino-17-p-kloo-rifenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihapon metyyliesteriä (A-isomeeria) (homogeenista ohutkerroskro-matografian perusteella) . IR-spektri (kalvo) : i) OH 3600-5 3100, O C=0 1730 cm-1. NMR-spektri (CD3OD) : £>2,8 (H-16, m, 2H), 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,2 (H-9, 11, 15, m, 3H), 5,4 (H-5, 6, m, 2H), 5,6 (H-13, 14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, s, 4H) ppm.
Esimerkki 7 10 9o( ,llo( , 15 ( £ )-trihydroksi-16 (S)-amino-17-fenvvli- 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihappo (I, Y = H, A-isomeeri) 9o( ,llo< ,15(^ )-trihydroksi-16 (S) -p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19, 20-tri-15 nor-prostadieenihapon metyyliesteri (A-isomeeri, 300 mg),
Rhizopus oryzae-lipaasientsyymiä (60 mg), akaasiakumia (350 mg) ja natriumtaurokolaattia /== 2-(N-kolyyliamino) etaanisulfo-nihapon natriumsuola/ (15 mg) lisätään 0,1M fosfaattipus-kuriliuokseen (20 ml, pH 8). Suspensiota ravistetaan pyö-20 rivässä ravistimessa 28°C:ssa useita päiviä, sitten se laimennetaan vedellä (100 ml), tehdään happamaksi (pH 3) sitruunahapolla ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla (20 ml). Etyyliasetaattiuutteet yhdistetään ja haihdutetaan alipaineessa. ,llc^ , 15 ( ^ )-trihydroksi-16 (S)-p-nit-25 robentsyylioksikarbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadieenihapon (A-isomeerin) sisältävä jäännös liuotetaan 70-%:seen etikkahapon vesiliuokseen (5 ml), jäähdytetään 0°C:seen, ja sekoitetaan tässä lämpötilassa typen alla Zn-jauheen kanssa (290 mg) tunnin ajan. Sen 30 jälkeen reaktioseos laimennetaan dikloorimetaanilla (20 ml), Zn-jauhe erotetaan suodattamalla, ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti sili-kageelipylväässä (5 g), jota valmistettaessa käytetään kloroformi -metanoli-liuotinyhdistelmää, jossa metanolin määrää 35 asteittain lisätään. Itse tuotd eluoidaan pylväästä seoksella, joka sisältää 20 % metanolia. Saanto: 101 mg (50 %) 9λ,IK, 15(5)-trihydroksi-16(S)-amino-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieenihappoa (A-isomeeria).
Claims (3)
- 22 70885 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 16-amino-18,19;20-trinor-prostaglandiinijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I OH cooy nh2 (I) 10 X w jossa hiiliatomiin 17-asemassa liittyy substituoitu tai 15 substituoimaton fenyyliryhmä, ja jossa hiiliatomilla 15-ja 16-asemassa voi olla joko S- tai R-konfiguraatio, Y on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja W on vetyatomi, ha-logeeniatomi, hydroksyyliryhmä, alempi alkyyli- tai alkok-syyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamisek-20 si, tunnettu siitä, että se käsittää esteriryhmän ja p-nitrobentsyylioksikarbonyynyylisuojaryhmän poistamisen valinnaisessa järjestyksessä yleisen kaavan XII mukaisesta 9et, lloC, 15-trihydroksi-16-p-nitrobentsyylioksi-karbonyyliamido-17-fenyyli-5-cis,13-trans-18,19, 20-trinor-25 prostadieenihappojohdannaisesta, OH COOY/77\ NH-COOCH„-/ (J. )-N02 (XII) OH jossa hiiliatomilla 15- ja 16-asemassa voi olla joko S-35 tai R-konfiguraatio, W on edellä määritelty ja Y on alempi alkyyliryhmä, sillä rajoituksella, että yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä, joissa W on edellä 23 7 0 8 8 5 määritelty ja Y on alempi alkyyliryhmä, poistetaan vain p-nitrobentsyylioksikarbonyylisuojaryhmä, ja saatu yleisen kaavan I mukainen tuote mahdollisesti muutetaan orgaanista tai epäorgaanista happoa käyttäen suolaksi. 24 70885 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat 5 med den allraänna formeln I 0Ή NH2 (I)
- 10 -A-A /rv OH ' Λ O') OH X-/ w som i kolatomen i 17-ställningen har en substituerad eller 15 osubstituerad fenylgrupp, och väri kolatomen i 15- och 16-ställningen kan ha S- eller R-konfiguration, Y är en vä-teatom eller en lägre alkylgrupp och W är en väteatom, en halogenatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkyl- eller alkoxigrupp; samt syraadditionssalter av dessa, k ä n n e -20 tecknat därav, att det omfattar avlägsnande av estergruppen och p-nitrobensyloxikarbonylskyddsgruppen i valfri ordningsföljd frän ett 9a,lLA,15-trihydroxi-16-p-nitrobensyloxikarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadiensyraderivat med den allmänna 25 formeln XII OH - A — X -^ -'Cooy / - - r nk-cooch2_/0 ,_no2 (xid
- 30 J-/7'\'—' 0H OH väri kolatomen i 15- och 16-ställningen kan ha S- eller 35 R-konfiguration, W har ovan angivna betydelse, och Y är en lägre alkylgrupp, förutsatt att när det är fräga om föreningar med den allmänna formeln I, i vilka W har ovan
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU294180 | 1980-12-09 | ||
| HU8029410A HU184356B (en) | 1980-12-09 | 1980-12-09 | Process for preparing new 16-amino-prostaglandin derivatives and acid addition salts thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813938L FI813938L (fi) | 1982-06-10 |
| FI70885B true FI70885B (fi) | 1986-07-18 |
| FI70885C FI70885C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=10961782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813938A FI70885C (fi) | 1980-12-09 | 1981-12-08 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat och framstaellning av deras syraadditionssalter |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4418205A (fi) |
| JP (1) | JPS57171963A (fi) |
| AT (1) | AT377976B (fi) |
| AU (1) | AU542710B2 (fi) |
| BE (1) | BE891348A (fi) |
| CA (1) | CA1163586A (fi) |
| CH (1) | CH648298A5 (fi) |
| CS (1) | CS223897B2 (fi) |
| DD (1) | DD208149A5 (fi) |
| DE (1) | DE3148752A1 (fi) |
| DK (1) | DK540881A (fi) |
| FI (1) | FI70885C (fi) |
| FR (1) | FR2495611A1 (fi) |
| GB (1) | GB2090829B (fi) |
| GR (1) | GR76966B (fi) |
| HU (1) | HU184356B (fi) |
| IL (1) | IL64488A (fi) |
| IT (1) | IT1211144B (fi) |
| NL (1) | NL8105507A (fi) |
| SE (1) | SE441674B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5975273U (ja) * | 1983-02-03 | 1984-05-22 | 三洋電機株式会社 | 洗濯機の溢水々位調節装置 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE863116A (fr) * | 1978-01-20 | 1978-05-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Nouveaux derives 17-aza-pgf2alpha, procede permettant de les preparer et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1980
- 1980-12-09 HU HU8029410A patent/HU184356B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-12-04 BE BE1/10367A patent/BE891348A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-07 AT AT0524181A patent/AT377976B/de active
- 1981-12-07 DK DK540881A patent/DK540881A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-08 AU AU78363/81A patent/AU542710B2/en not_active Ceased
- 1981-12-08 FI FI813938A patent/FI70885C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 DD DD81235542A patent/DD208149A5/de unknown
- 1981-12-08 CA CA000391747A patent/CA1163586A/en not_active Expired
- 1981-12-08 SE SE8107347A patent/SE441674B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 NL NL8105507A patent/NL8105507A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-12-08 GB GB8136946A patent/GB2090829B/en not_active Expired
- 1981-12-08 CH CH7824/81A patent/CH648298A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 IL IL64488A patent/IL64488A/xx unknown
- 1981-12-08 FR FR8122904A patent/FR2495611A1/fr active Granted
- 1981-12-09 US US06/329,039 patent/US4418205A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-09 GR GR66755A patent/GR76966B/el unknown
- 1981-12-09 CS CS819142A patent/CS223897B2/cs unknown
- 1981-12-09 IT IT8125485A patent/IT1211144B/it active
- 1981-12-09 DE DE19813148752 patent/DE3148752A1/de not_active Withdrawn
- 1981-12-09 JP JP56197027A patent/JPS57171963A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR76966B (fi) | 1984-09-04 |
| HU184356B (en) | 1984-08-28 |
| FR2495611A1 (fr) | 1982-06-11 |
| SE8107347L (sv) | 1982-06-10 |
| AU7836381A (en) | 1982-06-17 |
| JPS57171963A (en) | 1982-10-22 |
| FI813938L (fi) | 1982-06-10 |
| BE891348A (fr) | 1982-06-04 |
| DK540881A (da) | 1982-06-10 |
| CS223897B2 (en) | 1983-11-25 |
| SE441674B (sv) | 1985-10-28 |
| DE3148752A1 (de) | 1982-08-19 |
| DD208149A5 (de) | 1984-03-28 |
| IL64488A0 (en) | 1982-03-31 |
| AU542710B2 (en) | 1985-03-07 |
| IT1211144B (it) | 1989-09-29 |
| FR2495611B1 (fi) | 1983-12-09 |
| IL64488A (en) | 1985-03-31 |
| GB2090829B (en) | 1984-06-27 |
| CH648298A5 (de) | 1985-03-15 |
| US4418205A (en) | 1983-11-29 |
| FI70885C (fi) | 1986-10-27 |
| GB2090829A (en) | 1982-07-21 |
| ATA524181A (de) | 1984-10-15 |
| AT377976B (de) | 1985-05-28 |
| NL8105507A (nl) | 1982-07-01 |
| CA1163586A (en) | 1984-03-13 |
| IT8125485A0 (it) | 1981-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1237718A (en) | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro- prostaglandins | |
| SU1007554A3 (ru) | Способ получени R,S-изомера производных фенэтаноламина или их солей | |
| US4761404A (en) | Phospholipid analogs useful as PAF synthesis inhibitors | |
| CA1175853A (en) | Synthesis of srs-active compounds | |
| US4059587A (en) | Certain thiazolidine compounds | |
| SU727139A3 (ru) | Способ получени оптически активных 11-дезокси-16-арил- тетранорпростагландинов, или их рацематов или их солей | |
| EP0787135B1 (fr) | Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux | |
| FI70885B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandin derivat och framstaellning av deras syraadditionssalter | |
| GB1559977A (en) | Amines | |
| EP0423366B1 (en) | Phospholipid derivatives | |
| US4001306A (en) | Prostaglandin F.sub.α 15-monoacrylates | |
| FI68615C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH02275846A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| EP0240338B1 (en) | Butenoic acid derivatives | |
| US4027036A (en) | 3-Substituted propanoic acid derivatives and pharmaceutical composition | |
| US4735965A (en) | 7-oxo-PGI2 -ephedrine salts and their pharmaceutical compositions and methods | |
| BE899255R (fr) | Betta-oxo-alpha-carbanoyl-pyrrolpropionitriles, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes, ainsi que leur application therapeutique. | |
| FI59791B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara e2 analoger av prostaglandin | |
| FR2655343A1 (fr) | Procede de preparation de synergistine. | |
| US4372973A (en) | 16-Amino-postaglandin derivatives, their acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| US4058665A (en) | Novel 3,15-dilower alkyl PGE2 derivatives | |
| US4100350A (en) | 3-Substituted propanoic acid derivatives | |
| Morozowich et al. | Prostaglandin F α 15-monoacrylates | |
| GB2130575A (en) | Amide derivatives of 13, 14-didehydro-cycloalkyl-prostaglandins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GYOGYSZERKUTATO INTEZET |