HU184356B - Process for preparing new 16-amino-prostaglandin derivatives and acid addition salts thereof - Google Patents

Process for preparing new 16-amino-prostaglandin derivatives and acid addition salts thereof Download PDF

Info

Publication number
HU184356B
HU184356B HU8029410A HU294180A HU184356B HU 184356 B HU184356 B HU 184356B HU 8029410 A HU8029410 A HU 8029410A HU 294180 A HU294180 A HU 294180A HU 184356 B HU184356 B HU 184356B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
trans
cis
phenyl
acid
amino
Prior art date
Application number
HU8029410A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Sarudy Eva Toth
Gabor Ambrus
Gyoergy Cseh
Janos Borvendeg
Imre Moravcsik
Gabriella Mezey
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Priority to HU8029410A priority Critical patent/HU184356B/hu
Priority to BE1/10367A priority patent/BE891348A/fr
Priority to AT0524181A priority patent/AT377976B/de
Priority to DK540881A priority patent/DK540881A/da
Priority to FR8122904A priority patent/FR2495611A1/fr
Priority to IL64488A priority patent/IL64488A/xx
Priority to FI813938A priority patent/FI70885C/fi
Priority to CH7824/81A priority patent/CH648298A5/de
Priority to CA000391747A priority patent/CA1163586A/en
Priority to GB8136946A priority patent/GB2090829B/en
Priority to NL8105507A priority patent/NL8105507A/nl
Priority to DD81235542A priority patent/DD208149A5/de
Priority to SE8107347A priority patent/SE441674B/sv
Priority to AU78363/81A priority patent/AU542710B2/en
Priority to IT8125485A priority patent/IT1211144B/it
Priority to GR66755A priority patent/GR76966B/el
Priority to CS819142A priority patent/CS223897B2/cs
Priority to JP56197027A priority patent/JPS57171963A/ja
Priority to DE19813148752 priority patent/DE3148752A1/de
Priority to US06/329,039 priority patent/US4418205A/en
Publication of HU184356B publication Critical patent/HU184356B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás I általános képletű, a 17-es szénatomon helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoportot tartalmazó új 16-amino-18, 19, 20-trínorprosztaglandin-származékok—ahol a 15-ös és 16-os szénatom S vagy Rkonfigurációjú lehet, továbbá Y hidrogénatomot vagy rövídszénláncú alkilcsoportot, W hidrogénatomot, halogéntomot, hidroxil- vagy rövídszénláncú alkoxicsoportot jelent — és savaddiciós sóik előállítására.
A prosztaglandinok élettani hatásait a gyógyszerkutatás a gyógyászat különböző területein kívánja hasznosítani. A természetes prosztaglandinok kedvezőtlen tulajdonsága, hogy egyidejűleg sokféle hatást mutatnak és a szervezetben gyorsan lebomlanak. Ezek a hátrányok szelektívebb hatású és lassabban metabolizáló prosztaglandin analógok előállításával küszöbölhetők ki [P. Ramwellésl. Saw: Ann. N.Y. Acad. Sci. 180,10 (1971)].
A találmány célja olyan új prosztaglandin-származékok előállítása, melyek a természetes prosztaglandinok C,6—C20 szénatomjait magába foglaló n-amil-csoport helyett a fenilgyűrűn helyettesítetlen, vagy halogénatommal, hidroxil illetve alkoxicsoporttal helyettesített l-amino-2fenil-etil-csoportot tartalmaznak.
A szervezetben számos élettanilag fontos fenil-etilamin-származék(pl. fenil-alanin,tirozin, L-dopa) található, és több gyógyszer (pl. különböző szimpatomime tikumok) tartozik ebbe a vegyületcsoportba. Ezért feltételeztük, hogy a természetes prosztaglandinok élettani tulajdonságait módosíthatjuk, ha fenil-etil-amin-csoportot építünk be a prosztaglandin oldalláncba.
A találmány eljárás I általános képletű, a 17-es szénatomon helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-csoportot tartalmazó 16-amino-18, 19, 20-trinor-prosztaglandin-származékok — ahol a 15-ös szénatom és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, továbbá Y hidrogénatomot, rövídszénláncú alkilcsoportot, W hidrogénatomot, halogénatomot, hidroxil- vagy rövídszénláncú alkoxicsoportot jelent — és savaddiciós sóik előállítására, amely abban áll, hogy valamely ΧΠ általános képletű 9a, 11a, 15-trihidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav származék — ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R komfigurációjú lehet, W jelentés a fenti és Y rövídszénláncú alkilcsoportot jelent — észtercsoportját és p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoportját tetszőleges sorrendben eltávolítjuk, azzal a megkötéssel, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol W jelentése a tárgyi körben megadott és Y rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, csak a p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoportot távolítjuk el, majd a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely ΧΠ általános képletű 9a, 11a, 15-trihidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav származék, ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, továbbá Y és W jelentése a fenti, pnitrokarbobenzoxi-védőcsoportját ecetsavban cinkporral eltávolítjuk, majd a kapott 9a, 11a, 15-trihidroxi-16-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-észter származék észter csoportját kívánt esetben rö2 vidszénláncú alkanol, célszerűen metanol víz elegyben valamely alkálifém-hidroxiddal, célszerűen litiumhidroxiddal hidrolizáljuk, majd a termék izoelektromos pontjáig savas kezelésnek vetjük alá. Az elkülönített terméket kívánt esetben önmagában ismert módon savaddiciós sóvá alakítjuk. A cink-ecetsavas redukciót —5 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0 °C-on előnyös végrehajtani. Az észtercsoport hidrolízisét előnyösen 0 °Cés +10 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen +5 °C-on hajthatjuk végre.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint úgy is eljárhatunk, hogy ΧΠ általános képletű vegyület p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoportját katalitikus transzfer hidrogénezéssel Pd-C katalizátor és ciklohexadién jelenlétében távolítjuk el.
Az észtercsoport hidrolízise előnyösen elvégezhető enzimatikusan észteráz enzimek pl. Rhizopus orizae lipáz (160 109 lsz. magyar szabadalmi leírás) felhasználásával is. A találmány szerinti eljárás során előnyösen úgy is eljárhatunk, hogy a p-nitro-karbobenzoxi-védőcsoport és az észtercsoport eltávolításának sorrendjét felcseréljük.
Amennyiben az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit kívánjuk előállítani, célszerűen úgy járunk el, hogy a p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoport és kívánt esetben az észtercsoport eltávolítását követően kapott, szabad aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet oldatban valamely szervetlen vagy szerves savval, esetleg azok megfelelő oldószerekkel készült oldatával hozzuk kölcsönhatásba, és a keletkező savaddiciós sót önmagában ismert módon elkülönítjük.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületéül szolgáló ΧΠ általános képletű vegyületek is újak. Előállításuk célszerűen az alábbi szintézis úton történhet:
Valamely Π általános képletű 1-karboxi-l-p-nitrokarbobenzox-amido-2-fenil-etán származékot — ahol W jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil — vagy rövidszénláncú alkoxicsoport — klórhangyasav alkilészterrel reagáltatjuk, a kapott ΠΙ képletű vegyesanhidrid származékot diazometánnal reagáltatjuk, a kapott IV képletű l-diazo-2-oxo-3-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-bután származékot — ahol W jelentése a fenti — sósavval reagáltatjuk, a kapott V képletű l-klór-2-oxo-3-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-bután származékot — ahol W jelentése a fenti — VI általános képletű triszubsztituált foszfinnal — ahol Z alkil- vagy arilcsoportot jelent — reagáltatjuk, a kapott VH képletű foszfóniumklorid származékot—ahol W és Z jelentése a fenti — alkálifémhidroxiddal reagáltatjuk, a kapott V1H képletű foszforán származékot—ahol W és Z jelentése a fenti — IX általános képletű la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2/3-formil-ciklopentán-3a, 5a-dioldiaciláttal — ahol X rövídszénláncú alkil- vagy arilcsoportot, míg Y rövídszénláncú alkilcsoportot jelent—reagáltatjuk, a kapott X általános képletű 9a, lla-diaciloxi-15-oxo-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 29, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter származékot — ahol a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú, továbbá W, X és Y jelentése a fenti — alkálifémbórhidriddel redukáljuk, a kapott XI általános képletű 9a, lla-diaciloxi-15(S)-hidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilész-21
184 356 tér és a 9a, lla-diaciloxi-15(R)-hidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiésav-alkilészter származékot — ahol W, X és Y jelentése a fenti—elválasztjuk, majd p-toluolszulfonsawal metanolos közegben hidrolizáljuk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületéül szolgáló ΧΠ általános képletű vegyületek szintézisénél kulcsvegyületként optikailag aktív la-(6-karbalkoxi-2-hexenil) -2/3-formilciklopentán-3a, 5a-diol diacilát származékokat célszerű alkalmazni.
E vegyületek előnyösen állíthatók elő az ismert [Tetrahedron Letters 4639 (1976)] (—) 3a, 5a-dihidroxi-2/3-(tritiloximetilj-ciklopentán-laecetsav-y-laktonból az alábbi reakció úton: A (—) 3a, 5a-dihidroxi-2/3-(tritiloximetil)-ciklopentán-1 a-ecetsav-y-laktont diizobutilalumíniumhidriddel redukálják, a kapott 3a, 5a-dihidroxi-2/3-(tritiloximetil)-ciklopentán-l-acetaldehid-7-laktolt 4-karboxibutilidén-trifenil-foszforánnal reagáltatják, a kapott la-(6-karboxi-2-hexenil)-2/3-(tritiloximetil)-ciklopentán-3a, 5a-diolt észterezik, a kapott la(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2/3-(tritiloximetil)-ciklopentán-3a, 5a-diolt valamely alifás vagy aromás karbonsavból készített savkloriddal vagy savanhidriddel acilezik, a kapott la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-20-(tritiloximetil)-ciklopentán-3a, 5a-diol diacilátot szerves vagy szervetlen savval reagáltatják, végül a kapott la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-20-hidroximetil-ciklopentán-3a, 5a-diol-diacilátot oxidálják [177 834 sz. magyar szabadalmi leírás].
Az la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2/3-formil-ciklopentán-3a, 5a-diol-diacilátok előnyös kiindulási anyagok a 3-hidroxi-l-transz-oktenil oldalláncban szerkezeti módosításokat tartalmazó prosztaglandin-származékok előállítására, mert ezekből a prosztaglandinszintézis befejező fázisában levő intermedierekből az oldallánc kialakításához szükséges Wittig-reagens változtatásával viszonylag egyszerűen szintetizálhatok különböző prosztaglandin analógok.
A találmány bejelentésükben ismertetett prosztaglandinszármazékok előállításához szükséges Wittig-reagensek Sés R-fenilalaninból, illetve a gyűrűn halogénatomot, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmazó fenilalanin-származékokból például az alábbi reakcióúton állíthatókelő:
A 9a, 11a, 15(ö-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19,20-trinor-prosztadiénsavak (I, Y — W = = H) előállítása során először S-fenilalaninból p-nitrokarbobenzoxiszármazékot készítünk ismert módon [D.T. Gich és F.H. Carpenter: J. Am. Chem. Soc. 75, 950 (1953)]. Az aminocsoport védelmére azért célszerű a p-nitrokarbobenzoxi-csoportot alkalmazni, mivel az cinkkel végzett redukcióval ecetsavas közegben, 0 °C-on eltávolítható. Ilyen körülmények között a PGF-típusú 16-amino-17-fenil-18, 19, 20-trinor-prosztaglandin származékok nem bomlanak.
A p-nitrokarbobenzoxi-S-fenilalaninból tetrahidrofurános közegben N-metilmorfolin jelenlétében, moláris mennyiségben adagolt klórhangyasavizobutilészterrel, — 15 °C-on vegyesanhidrid-származékot képezünk. A reakció során kiválik az N-metilmorfolin-klórhidrát. A csapadékos elegyhez feleslegben éteres diazometán oldatot csepegtetünk, majd — 15 °C-on 3 órán keresztül kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután a diazometán hatására keletkező diazoketon-származékot tartalmazó reakcióelegybe —15 °C-on sósavgázt vezetünk, így 1-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butánhoz jutunk.
Az l-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butánt éteres közegben, forráshőmérsékleten tri-n-butil-foszfinnal, illetve trifenil-foszfinnal reagáltatjuk. A kapott foszfóniumsókból a Wittig-reagensként alkalmazott foszforán-származékokat alkálifémhidroxid oldat hozzáadásával szabadítjuk fel.
Az la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2/3-formil-ciklopentán-3a, 5a-diol-diacilátokat 2 mól tri-n-butil-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butilidén-foszforánnal reagáltatjuk éteres közegben 8—10 órán át. A reakció során keletkező9a, lla-diaciloxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosz-tadiénsav-alkilészter származékot az ugyancsak a reakció során képződött tri-n-butil-foszfinoxidtól és feleslegben visszamaradt tri-n-butil-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butilidén-foszforántól előnyösen szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával választjuk el.
A 9a, lla-diaciloxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter származékot alkálifémbórhidriddel, pl. nátriumbórhidriddel redukálva 9a, lla-diaciloxi-15(S)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter és 9a, 11 a-diaciloxi-15(R)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter származékok — amelyek a 15-ös szénatom komfigurációjában különböznek egymástól — keverékéhez jutunk. A két diasztereomert előnyösen preparatív vékkonyrétegkromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás módszerrel választhatjuk el.
Az elválasztást szilikagél rétegen, normál heptán — etilacetát 1:1 eleggyel végezve, akapott poláris terméket Aizomemek, az apoláris terméket B izomernek neveztük el, minthogy a két diasztereomerben a 15-ös szénatom konfigurációja jelenleg még nem tisztázott.
A 9a, lla-diaciloxi-15(£)-hidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter (A izomer) és a 9a, lla-diaciloxi-15(£-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter (B izomer) származékokat metanolos közegben p-toluolszulfonsavval szobahőmérsékleten hidrolizálva 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prösztadiénsav-alkilészter (A izomer) és 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter (B izomer) származékokat kapunk.
A fenti reakcióutat követve, majd a találmány szerinti eljárást alkalmazva R-fenilalaninból 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(R)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavat (A izomer), (S)-p-klórfenilalaninból 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-p-klórfenil-53
184 356
-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadíénsavat (A izomer), (S)-tirozinból 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-p-hidroxifenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsavat (A izomer), (S)-p-metoxifenilalaninból 9a, 11a, 15(ö-trihidroxi-16(S)-amino-17-p-metoxi-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadíénsavat (A izomer) , illetve a fenti vegyületek rövidszénláncú alkilészterét állítottuk elő.
Az egyes 9a, 11a, 15(?)-trihidroxi-16-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav származékok tulajdonságait a PGF2a biológiai hatásainak jellemzésére használt tesztekkel megvizsgálva kitűnt, hogy azok a gyógyászati felhasználás szempontjából több előnnyel rendelkeznek a PGF2„-hoz képest. Az utóbbinak és ismert származékainak gyógyászati felhasználása már évtizedes múltra tekint vissza a szülészeti gyakorlatban. Néhány éve az állattenyésztésben is alkalmazzák a PGF2„-t és egyes ismert származékait ösztrusz-szinkronizálásra. E szaporodásbiológiai hatások farmakológiai tesztelésére a terhesség megszakításának vizsgálata nyújt lehetőséget különböző kísérleti állatoknál.
Az egyik módszer szerint [M. J.K. Harper és R.C. Skarnes: Advances in Biosciences 9, 789 (1973)] a terhesség 3. trimesterében levő egereknek a terhesség 16. vagy 17. napján szubkután beadjuk a vizsgált vegyületet és mérjük a 48 óra alatt bekövetkező vetélések számát, majd a méh kivétele után a benne levő élő és halott fetuszokat és placenta hegeket.
A másik módszer a terhesség korai szakaszára kifejtett hatásról nyújt felvilágosítást: itt aranyhörcsögöket a terhesség 4., 5. és 6. napján kezelünk a vegyülettel szubkután és a 8. napon végzett autopszia alkalmából megvizsgáljuk a méhben levő embrionális implantátumok számát és az ováriumok állapotát [N.S. Crossley: Prostaglandins 10, 5 (1975)]. Hasonló céllal kezelünk patkányokat a terhességük
4., 5., 6. és 7. napján, majd a 9. napon megölve őket a méh megfigyelésével állapítjuk meg a terhesség megszakadását [W. Skuballa és munkatársai: J. Med. Chem. 27, 443 (1978)].
E módszerek alkalmazásával 5—5 állatból álló csoportoknál kimértük a dózis-hatás összefüggést a PGF2„-nál, ennek metilészterénél, valamint a találmány szerinti I általános képletű vegyületeknél.
A következő táblázatban a 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinorprosztadiénsav metilészter (A izomer) példáján bemutatjuk a terhes egerek kezelésénél kapott eredményeket.
Vegyület approx. ED50 mg/testsúly kg
PGF2„ 16
PGF2a-metilészter 10
9a,lla,15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-
fenil-5-cisz, 13-transz-l8,19,20-trinor-
prosztadién-sav-metilészter (A izomer) 1,2
A táblázatból látható, hogy a dózis-hatás összefüggési adatokból interpolálással nyert megközelítő EDS0 (az állatok 50%-ánál a terhesség megszakítását eredményező dó4 zis/érték alapján az új vegyület a PGF2a-nál 13-szor, a PGF2„-metilésztemél pedig 8-szor hatásosabb.
Ugyancsak hatékonyság növekedés volt megfigyelhető a terhesség 1. trimesterében levő állatok kezelése esetén.
Vegyület approx. EDS0 (μ-g/testsúly kg) aranyhörcsög patkány
PGF2a 9a,lla,15(£)-trihidroxi-16(S)- amino-17-fenil-5-cisz,13- transz-18,19,20-trinor-proszta- dién-sav-metilészter 25 1000
(A izomer) 0,5 100
Különös figyelmet érdemel az aranyhörcsögnél mutatkozó 50-szeres hatékonyság növekedés a PGF2„-hoz viszonyítva ; ez a teszt ugyanis alkalmas a korai, luteolitikus hatáson alapuló terhesség megszakítás érzékeny kimutatására.
Vizsgálataink szerint a 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav származékok, a természetes prosztaglandinokkal ellentétben , nem gyakorolnak kedvezőtlen hatást a kísérleti állatok bélműködésére. így, míg a PGF2a 10 mg/kg dózisban, a PGF2a-metilészter pedig 3 mg/kg dózisban a terhes egereknél 50% feletti diarrhoea incidenciát eredményezett, addig pl. a 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (A izomer) 3 mg/kg dózisban — tehát az 50%-os abortív hatás dózisának 2,5-szörösében — sem okozott diarrhoeát.
Az in vivő vizsgálatok eredményeivel analóg összefüggések jelentkeztek az izolált szervi vizsgálatokban. Oxigénnel átáramoltatott élettani tápoldatban felfüggesztett simaizom-szervek izotóniás kontrakcióit vizsgálva ugyanis kitűnt, hogy az egér, patkány és tengerimalac vékonybele (ileum), továbbá az utóbbi hörgő- és méhizomzata viszonylag érzéketlen az új származékokra. Ezzel összhangban egér, aranyhörcsög vagy patkány méh kontrakciójának kiváltásához szükséges minimális hatóanyag koncentráció is 1—2 nagyságrenddel nagyobb mint PGF2a esetén.
Következésképpen e vegyületeknek a terhesség megszakításban jelentkező kiugró hatásosságában — ellentétben a PGF2a-val — a simaizomra gyakorolt közvetlen hatás kevésbé jut szerephez.
Az új származékok kitűnő biológiai hatékonyságában szerepet játszik a metabolikus stabilitás is: a tüdőből izolált prosztaglandin-15-hidroxi-dehidrogenáz, mely ismerten a természetes prosztaglandinok legaktívabb lebontó (inaktíváló) enzimje, méréseink szerint nem oxidálja a 16-amino-17-fenil-18,19,20-trinor-prosztaglandin származékokat, ugyanakkor ezek nem is gátoljak a PGF2„ enzimes oxidációját [vizsgálati rendszer: P. Tolnay és munkatársai: ActaBiochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. 14, 67 (1979)].
A találmány szerinti 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav származékok a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerkészítményekké alakíthatók. (Különösen előnyös injekciós gyógyszerformát kialakítani.) Ezen gyógy-41
184 356 szerkészítmények elsősorban haszonállatok tenyésztésénél ösztrusz—valamint szülés — szinkronizálásra, továbbá állatgyógyászati célokra (meddőség, krónikus endometritis, pyometria kezelésére) használhatók fel.
A találmány szerinti vegyületek különböző állatfajokra számított egyszeri dózisa:
szarvasmarha — 2,0 mg/állat i.m.
ló — 1,0 mg/állat i.m.
sertés — 2,0 mg/állat i.m.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük:
1. példa
9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz,
13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-metilészter(I; Y = CH3, W = H, A izomer)
1,2 g (0,002 mól) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-pnitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 18 ml ecetsavban oldunk, majd a 0 °C-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 6 ml vizet és 650 mg cinkport adunk. A reakcióselegyet 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül kevertetjük, majd hűtés közben az oldat pH-ját 2n nátriumhidroxid oldattal 6-ra állítjuk, és az oldatot liofilizáljuk. A szilárd maradékot 30 g szilikagélből (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform elegyekkel kromatografáljuk. A termék 14% metanoltartalmú kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 650 mg (77%-os hozam) rétegkromatográfiásan egységes (futtató elegy: metanolkloroform 30:70, Rf = 0,6) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészterhez (A izomer) jutunk. Infravörös színkép (film): uOH 3700-3200, uC = O 1720, /3CH = CH (transz) 970 cm-.
Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO-de): 62,8 (H-16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm.
Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 417
A jellemző ionok tömegszáma (mlzf 417,386, 326, 120, 91.
A termék hidrokloridja: olaj. Klórtartalom: 7,68% (mért).
2. példa
9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz,
13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (I; Y = CH3, W = Η, B izomer)
750 mg (0,0013 mól) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-pnitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (B izomer) feloldunk 12 ml ecetsavban. A 0 °C-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 4 ml vizet és 410 mg cinkport adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán át kevertetjük, majd a terméket az 1. példában leírt módon izoláljuk, így 380 mg (72%-os hozam) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészterhez (B izomer) jutunk.
Infravörös színkép (film): uOH 3700—3200, uC = O 1720, 7CH = CH (transz) 970 cm-.
Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO-de): 63,0 (H-16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,7-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6 m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (HAr, s, 5H) ppm.
Tömegspektrum: molekulasúly (m/z)'· 417
A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 417, 386, 326,120, 91.
Az 1. és a 2. példa kiindulási anyagait például az alábbi módon állítjuk elő:
a) 9a, lla-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadíénsav-metilészter (X; X = Y = CH3, W = H)
8,6 g (0,025 mól) p-nitrokarbobenzoxi-S-fenilalanint feloldunk 130 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz —15 °Con 2,7 ml (0,025 mól) N-metilmorfolint és 3,2 ml (0,025 mól) klórhangyasavizobutilésztert adagolunk. Az oldatot —15 °C-on 30 percig kevertetjük, majd az így kapott vegyesanhidridszármazék oldatához 130 ml 2%-os (0,062 mól) éteres diazometán oldatot csepegtetünk. A reakcióselegyet —15 °C-on további 2 órán keresztül kevertetjük, majd a diazometán hatására képződő diazoketonszármazékot tartalmazó elegyhez 20 percen keresztül száraz sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet 150 ml jeges vízre öntjük, a szerves fázist háromszor 50 ml vízzel sósavmentesre mossuk, majd vízmentes nátriumszulfíton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékhoz 30 ml n-pentánt adunk, majd a kristályosán kivált anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. így 8,4 g (90%-os hozam) vékonyrétegkromatográfiásan egységes (futtató elegy: etilacetát-n-heptán 1:1, Rf = 0,71) l-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenilbutánt kapunk.
Op.: 106-110 °C [a]o = + 35,0 °(c=l, kloroform)
Infravörös színkép (KBr): uNH 3300, iC — O (keton) 1745, iC = O (amid) 1700 cm*1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): 6 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 4,08 (CH2C1, q, 2H), 4,7 (CH—NH, m, 1H), 5.15 (CH2-Ar-NO2, s, 2H), 5.4 (NH, m, 1H). 7.3 (H—Ar, m. 5H), 7,4 8,3 (H—Ar—NO2, 2xd, 4H) ppm.
7,5 g (0,02 mól) l-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-feníl-bután 100 ml diklőrmetános oldatához keverés közben 5,4 ml (0,022 mól) tri-n-butilfoszfint adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 60 °C-on tartjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a változatlan tri-n-butil-foszfint háromszor 20 ml n-heptánnal extraháljuk. A tri-n-butil-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butil-foszfóniumkloridot tartalmazó vizes fázishoz 20 ml étert adunk, majd az elegyhez hűtés közben (5 °C) 10 ml 2 n nátriumhidroxidot csepegtetünk, és 6 percig kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes oldatot 20 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot klinosorb-4 (Reanal, Budapest) szárítószeren megszárítjuk. A tri-n-butil-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butilidén-foszforánt tartalmazó éteres oldatot 5 °C-on keverés közben nitrogén atmoszférában 3,5 g (0,01mol) 1 o-(6-karbometoxi-2-hexenil)-2|8-fonnil-ciklopentán-3a, 5a-diol-diacetát 5 ml éteres oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 7 órán keresztül 5 °C-on kevertet5
184 356 jük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Abepárlási maradékot 150 g kovasavból készült oszlopon fokozatosan növekvő etilacetát tartalmú n-hexán-etilacetát elegyekkel kromatografáljuk. A termék 14% etilacetát tartalmú nhexánnal oldódik le az oszlopról. így 5 g (75 % -os hozam) 9a, lla-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19,20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (olaj) kapunk. Infravörös színkép (film): υ NH 3300, υ C = O 1730 cm’1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): δ 2,0 (CH3C0, s, 2x3H), 3,60 (OCH3, s, 3H), 4,8-5,2 (H—9,11,16 CH2-Ar-NO2, m, 5H, átfedő jelek), 5,2-5,5 (H—5,6, m, 2H), 6,1 (H-14, d, 1H), 6,7 (H-13,2xd, 1H),
7,1 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,0 (H-Ar-NO2, 2xd, 4H) ppm.
Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 678
A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 678,587,422,405, 379, 337, 319, 299, 259.
b) 9a, lla-diacetoxi-15(£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (A izomer) és 9a, lla-diacetoxi-15(£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (B izomer) (XI; X = CH3, Y = CH3, W = H)
4,8 g (0,007 mól) 9a, lla-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert feloldunk 80 ml vízmentes metanolban, majd kevertetés közben 5 °C-on hozzáadunk 265 mg (0,007 mól) nátriumbórhidridet. A reakcióelegyet 5 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán át kevertetjük, majd 300 ml 5 °C-ra hűtött 0,2 mólos nátriumdihidrogénfoszfát oldatra öntjük és kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumot vízmentes nátriumszulíáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográíiával tisztítjuk, adszorbensként szilikagélt, kifejlesztő elegy ként etilacetát-n-heptán 1:1 arányú elegyet használva, így 2,4 g 9a, lla-diacetoxi-15(£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (poláris termék, A izomer, Rf = 0,25) és 1,5 g 9a, lla-diacetoxi-15(£)hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (apoláris termék, B izomer, Rf = 0,36) kapunk.
9a, lla-diacetoxi-15(£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinorprosztadiénsavmetilészter (A izomer):
Op.: 71-73 °C
Infravörös színkép (film): v OH 3600—3300, υ C = O 1730 (széles), v C = C1615, y CH = CH (transz) 970 cm’1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): δ 2,0,2,1 (CH3CO, s, 2x3H), 3,6(OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-15,16, m, 2H), 4,8-5,2 (H-9,11, CH2-Ar-NO2, m, 4H), 5,3 (H—5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,1 (H-Ar-NO2, 2xd, 4H), ppm.
Tömegspektrum:
A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 589,452,436,392, 381, 299, 255, 136.
9a, 11 a-diacetoxi-15 (£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavmetilészter (B izomer)
Op.: 81-83 °C
Infravörös színkép (film): υ OH 3600—3300, υ C = O 1730 (széles), υ C = C 1615, γ CH =CH (transz) 970 cm-*. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): δ 2,0, 2,1 (CH3CO, s, 2x3H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-15,16, m, 2H), 4,8-5,2 (H9,ll, CH2-Ar-NO2, m, 4H), 5,3 (H—5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,1 (H—Ar—NO2, 2xd, 4H) ppm.
Tömegspektrum:
A jellemző ionoktömegszáma (m/z): 589,452,436,392, 381, 299, 255, 136.
Ci) 9a, 11a, 15(í)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18,19, 20-trinor-prosztadiénsavmetilészter (ΧΠ; Y = CH3, W = H, A izomer) g (0,003 mól) 9a, lla-diacetoxi-15(£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 150 ml vízmentes metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 4,6 g (0,024 mól) p-toluolszulfonsavat. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 36 órán át kevertetjük, majd 210 ml 1 mólos dinátriumhidrogénfoszfát oldatra öntjük (pH 6) és háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat bepároljuk, majd a bepárlási maradékot 100 g szilikagél (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) oszlopon fokozatosan növekvő etilacetát tartalmú n-hexán-etilacetát elegyekkel kromatografáljuk. A termék 10% n-hexán tartalmú etilacetáttal oldódik le az oszlopról. így 1,3 g (75 %-os termelési hozam) egységes 9a, lla,15(£)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) kapunk.
Op.: 76—78 °C
Infravörös színkép (film): v OH + NH 3600—3100, v C = O 1710, υ C = C 1610 cm’1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13)= δ 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9 (H-15,16, m, 2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,2 (CH2—Ar—NO2, átfedő jelek), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar-NO2, átfedő jelek), 8,1 (H—Ar)o-nitro), d, 2H) ppm.
Tömegspektrum:
A jellemző ionoktömegszáma (m/z): 399,368,352,308, 299, 290, 236, 91.
c2)9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (ΧΠ; Y = CH3, W = Η, B izomer)
1,4 f (0,002 mól) 9a, 11 a-diacetoxi-15 (£)-hidroxi-16(S)-pnitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (B izomer) 100 ml vízmentes metanolban készült oldatához 3 g (0,016 mól) ptoluolszulfonsavat adunk. A reakeióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 36 órán keresztül kevertetjük, majd a terméket a c,) lépésben leírt módon izoláljuk. így 850 mg (70%-os hozam) tiszta 9α, 11a, 15(ξ)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18,19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (B izomer) kapunk.
Op.: 69-71 °C
184 356
Infravörös színkép (film): υ NH + OH 3600—3100, v C = O 1730, υ C = C 1615 cm-*.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): δ 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8 (H—15,16, m, 2H), 4,1 (H—9,11, m, 2H), 5,0 (CH2—Ar—N02, átfedő jelek), 5,3 (H—5,6, m, 2H), 5,5 (H—13,14, m, 2H), 7,3,7,4 (H—Ar, H-Ar-NO2, átfedő jelek), 8,1 (H—Ar/o-nitro,) d, 2H) ppm.
Tömegspektrum:
A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 399,368,352,308, 299, 290, 255, 236.
3. példa
9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav (I; Y = W = H, A izomer)
600 mg (0,0014 mól) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinorprosztadiénsav-metilészter (A izomer, 1. példa) metanolban készült oldatához 0 °C-on 500 mg (0,021 mól) 8 ml vízben oldott litiumhidroxidot adunk. A reakcióselegyet nitrogén atmoszférában 0 °C-on 16 órán keresztül kevertetjük, majd az oldat pH-ját 8%-os vizes oxálsav oldattal pH
5,5-re állítjuk. A metanolt 5 °C-on vákuumban lepároljuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. A kapott száraz maradékot 10 g szilikagél (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform elegyekkel kromatografáljuk. A termék20 % metanol tartalmú kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 500 mg (86%-os hozam) rétegkromatográfiásan egységes (futtató elegy: metanolkloroform 30:70, Rf = 0,25) 9α, 11a, 15(£)trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavat (A izomer) kapunk.
Infravörös színkép (film): υ OH 3700—2500, υ COOH 1700 (váll), υ COO 1560, γ CH = CH (transz) 970 cm'1.
Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO-de): δ 2,8 (H—16, m, 1H), 3,8, 4,0, 4,25 (H-9,11,15, m, 3H), 5,35 (H—5,6, m, 2H), 5,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H—Ar, s, 5H) ppm.
4. példa
9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19,20-trinor-prosztadiénsav (I; Y = W = H, B izomer)
315 mg (0,00075 mól) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-l6(S)amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavmetilészter (B izomer, 2. példa) 12 ml metanolban készült oldatához 0 °C-on 4 ml vízben oldott 270 mg (0,0112 mól) litiumhidroxidot adunk. A reakcióselegyet nitrogén atmoszférában 0 °C-on 16 órán keresztül kevertetjük, majd a terméket a 3. példában leírt módon izoláljuk, így 280 mg (90%-os hozam) kromatográfiásan tiszta 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-prosztadiénsavat (B izomer) kapunk.
Infravörös színkép (film): υ OH 3700—2500, υ COOH 1700, υ COO 1570, γ CH = CH (transz) 970 cm1.
Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO-ds): δ 2,9 (H—16, m, 1H), 3,5-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H—Ar, s, 5H) ppm.
5. példa
9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-p-hidroxifenil-5-cisz,-13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (I; Y = CH3, W = OH, A izomer)
612 mg (0,001 mól) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-p-hidroxifenil-5-cisz-13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 9 ml ecetsavban oldunk, majd a 0 °C-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 3 ml vizet és 325 mg (0,005 mól) cinkport adunk. A reakcióselegyet 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül kevertetjük, majd hűtés közben az oldat pH-j át 2n nátriumhidroxid oldattal 6-ra állítjuk ás az oldatot liofilizáljuk. A szilárd maradékot 10 g szilikagélből (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform elegyekkel kromatografáljuk. A termék 12% metanolt tartalmazó kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 340 mg (78 % -os hozam) rétegkromatográfiásan egységes 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi -16(S) - amino-17-ρ- hidroxifenil-5 -cisz, 13 -transz18.19.20- trinor-prosztadiénsav-metilészterhez (A iromer) jutunk.
Infravörös színkép (film): υ OH 3600—3100 u C = O 1725 cm1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CD3OD): δ 2,7 (H—16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 6,7 (H—Ar,d, 2H), 7,1 (H-Ar,d, 2H) ppm.
Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 433
A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 433,326,310,164, 150, 136.
példa
9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-p-klórfenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (I; Y = CH3, W = Cl, A izomer)
630 mg (0,001 mól) 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-pnitrokarbobenzoxamido-17-p-klórfenil-5-ciszl3-transz-18,
19.20- trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 9 ml ecetsavban oldunk, majd a 0 °C-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 3 ml vizet és 325 mg (0,005 mól) cinkport adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül kevertetjük, majd hűtés közben az oldat pH-ját 2n nátriumhidroxid oldattal 6-ra állítjuk, és az oldatot liofil záljuk. A szilárd maradékot 10 g szilikagélből (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform elegyekkel kromatografáljuk.
A termék 10% metanolt tartalmazó kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 340 mg (72 %-os hozam) rétegkromatográfiásan egységes 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)amino-17-p-klórfenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinorprosztadiénsav-metilészterhez (A izomer) jutunk.
Infravörös színkép (film): υ OH 3600—3100 u C = O 1730 cm1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CD3OD): δ 2,8 (H-16, m, 2H), 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 3,6 (OCH3, s, 3H),
3,8-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, s, 4H) ppm.
184 356
7. példa
9α, 11α, 15(^)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav (I; Y = W = H, A izomer)
350 mg 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trmor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) felszuszpendálunk 60 mg Rhizopus oryzae lipáz enzimet, 350 mg gumiarábikumot és 15 mg nátrium-taurokolátot tartalmazó 20 ml, 8-as pH-jú 0,1 M-os foszfátpufferben. A szuszpenziót 28 °C-on 2 napig rázógépen rázatjuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk, citromsavval pH 3-ra savanyítjuk és háromszor 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumot vákuumban bepároljuk. A 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16-(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavat (A izomer) tartalmazó bepárlási maradékot 3 ml 70%-os vizes ecetsavban oldjuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 290 mg cinkporral nitrogén atmoszférában 1 órán át kevertetjük. Ezután 20 ml diklórmetánt adunk a reakcióelegyhez, majd a cinkport leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 g kovasavból készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform-metanol elegyekkel kromatografaljuk. A termék 20% metanol tartalmú kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 101 mg 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavat (A izomer) kapunk.
Hozam: 50%.
& példa
9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-p-metoxifenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavmetilészter (I; Y = CH3, W = OCH3, A izomer)
626 mg (0,001 mól) 9a, 11a, 15(^)-trihidroxi-16(S)-pnitrokarbobenzoxamido-17-p-metoxi-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 9 ml ecetsavban oldunk, majd a 0 °C-ra hűtött oldathoz kevertetés közben 3 ml vizet és 325 mg (0,005 mól) cinkport adunk.
A reakcióelegyet 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül kevertetjük, majd hűtés közben az oldat pH-ját 2n nátriumhidroxid oldattal 6-ra állítjuk és az oldatot liofilizáljuk. A szilárd maradékot 10 g szilikagélből (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol tartalmú kloroform elegyekkel kromatografáljuk. A tennék 8 % metanolt tartalmazó kloroformmal oldódik le az oszlopról.
így 313 mg (70%-os hozam) rétegkromatográfiásan egységes 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-amino-17-p-metoxifenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavmetilészterhez (A izomer) jutunk.
Infravörös színkép (film): υ OH 3600—3100, u C = O 1730, υ C — O — C 1200, 1250 cm-*.
Mágneses magrezonancia spektrum (CD3OD): ő 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,7 (Ar-OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H—9,11,15, m, 3H), 5,4-5,7 (H-5,6,13,14, m, 4H), 6,9 (H—Ar, m, 2H), 7,1 (H—Ar, m, 2H) ppm.
Tömegspektrum: molekulasúly (mfz): 447
A jellemző ionok tömegszáma (mfz): 447,416, 326,150, 121.
9. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása 2 mg hatóanyagot tartalmazó, állatgyógyászati célokra szolgáló, 5 ml-es injekciós készítmény előállítását például az alábbi módon végezhetjük:
9a, 11a, 15(£-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-metilészter (A izomer) 2 mg benzilalkohol 40 mg propilénglikol 100 mg desztillált víz ad 5 ml

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I általános képletű, a 17-es szénatomon helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-csoportot tartalmazó 16-amino-18,19,20-trinor-prosztaglandin származékok —
    20 ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, továbbá Y hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, W hidrogénatomot, halogénatomot, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy vala25 mely ΧΠ általános képletű 9a, 11a, 15-trihidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19,
    20-trinor-prosztadiénsav származék — ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, W jelentése a tárgyi körben megadott és Y rövidszénláncú alkilcsopor30 tót jelent — észtercsoportját és p-nitrokarbobenzoxivédőcsoportját tetszőleges sorrendben eltávolítjuk, azzal a megkötéssel, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol W jelentése a tárgyi körben megadott és Y rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, csak a
    35 p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoportot távolítjuk el, majd a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a p-nitrokarbobenzoxi-védőcso40 portot cink-ecetsavas redukcióval távolítjuk el.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy az észtercsoportot valamely rövidszénláncú alkanol, célszerűen metanol és víz elegyében, valamely alkálifémhidroxiddal, célszerűen litiumhid45 roxiddal való hidrolízis, majd ezt követő savas kezelés útján távolítjuk el.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy az észtercsoportot valamely észteráz enzimmel, célszerűen Rhizopus orizae lipázzal tá50 volítjuk el.
  5. 5. Eljárás állatgyógyászati készítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű új 9a, 11a, 15(ö-trihidroxi-16-amino-17-fenil-18,19,20-trinor-prosztadiénsav származé55 kokat, vagy azok savaddíciós sóit — ahol Y és W jelentése az 1 igénypontban megadott — önmagukban, vagy egyéb — az I általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató—gyógyászati hatású vegyületekkel a gyógyszerkészítésben alkalmazott segédanyagok felhasználásával is60 mert módon gyógyszerré alakítjuk.
    (3 db ábra)
HU8029410A 1980-12-09 1980-12-09 Process for preparing new 16-amino-prostaglandin derivatives and acid addition salts thereof HU184356B (en)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8029410A HU184356B (en) 1980-12-09 1980-12-09 Process for preparing new 16-amino-prostaglandin derivatives and acid addition salts thereof
BE1/10367A BE891348A (fr) 1980-12-09 1981-12-04 Nouveaux derives de 16-amino-18, 19,20-trinorprostaglandine et leurs sels d'addition acides, procede pour leur preparation et medicaments les contenant
AT0524181A AT377976B (de) 1980-12-09 1981-12-07 Verfahren zur herstellung von neuen 16-amino-prostaglandinderivaten
DK540881A DK540881A (da) 1980-12-09 1981-12-07 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivater eller syreadditionssalte deraf deres fremstilling og anvendelse i kvaegopdraet og veterinaerpraksis
FR8122904A FR2495611A1 (fr) 1980-12-09 1981-12-08 Nouveaux derives de 16-amino-18, 19, 20-trinor-prostaglandine et leurs sels d'addition acides, procede pour leur preparation et medicaments les contenant
IL64488A IL64488A (en) 1980-12-09 1981-12-08 16-amino-17-phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI813938A FI70885C (fi) 1980-12-09 1981-12-08 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat och framstaellning av deras syraadditionssalter
CH7824/81A CH648298A5 (de) 1980-12-09 1981-12-08 16-amino-prostaglandinderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
CA000391747A CA1163586A (en) 1980-12-09 1981-12-08 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandin derivatives, acid addition salts and a process for the preparation thereof
GB8136946A GB2090829B (en) 1980-12-09 1981-12-08 16-amino-pgf2 and derivatives
NL8105507A NL8105507A (nl) 1980-12-09 1981-12-08 Nieuwe 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinederivaten, hun zuuradditiezouten en een werkwijze voor de bereiding ervan.
DD81235542A DD208149A5 (de) 1980-12-09 1981-12-08 16-amino-prostaglandinderivate und verfahren zur herstellung von neuen 16-amino-prostaglandinderivaten
SE8107347A SE441674B (sv) 1980-12-09 1981-12-08 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat, sett att framstella detta samt en farmaceutisk beredning for anvendning vid boskapsuppfodning och inom veterinermedicinen
AU78363/81A AU542710B2 (en) 1980-12-09 1981-12-08 16-amino-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosta-glandin derivatives
IT8125485A IT1211144B (it) 1980-12-09 1981-12-09 Derivati della 16-ammino-18,19,20-trinor-prosta glandina,loro sali di addizione con acidi e procedimento per la loro preparazione.
GR66755A GR76966B (hu) 1980-12-09 1981-12-09
CS819142A CS223897B2 (en) 1980-12-09 1981-12-09 Method of making the derivative of 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandine with ev.substituted phenyl group on the atom c 17
JP56197027A JPS57171963A (en) 1980-12-09 1981-12-09 16-amino-18, 19, 20-trinol-prostaglandin derivative, manufacture and veterinary medicine composition containing same
DE19813148752 DE3148752A1 (de) 1980-12-09 1981-12-09 Gegebenenfalls am 17-phenylrest substituierte, 16-amino-17-phenyl-18-,19,20-trinor-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie, gegebenenfalls am 17-phenylrest substituierte, 9(alpha), 11(alpha), 15-trihydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensaeureester
US06/329,039 US4418205A (en) 1980-12-09 1981-12-09 16-Amino-18,19,20-trinor-prostaglandin derivatives, and acid addition salts

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8029410A HU184356B (en) 1980-12-09 1980-12-09 Process for preparing new 16-amino-prostaglandin derivatives and acid addition salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184356B true HU184356B (en) 1984-08-28

Family

ID=10961782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8029410A HU184356B (en) 1980-12-09 1980-12-09 Process for preparing new 16-amino-prostaglandin derivatives and acid addition salts thereof

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4418205A (hu)
JP (1) JPS57171963A (hu)
AT (1) AT377976B (hu)
AU (1) AU542710B2 (hu)
BE (1) BE891348A (hu)
CA (1) CA1163586A (hu)
CH (1) CH648298A5 (hu)
CS (1) CS223897B2 (hu)
DD (1) DD208149A5 (hu)
DE (1) DE3148752A1 (hu)
DK (1) DK540881A (hu)
FI (1) FI70885C (hu)
FR (1) FR2495611A1 (hu)
GB (1) GB2090829B (hu)
GR (1) GR76966B (hu)
HU (1) HU184356B (hu)
IL (1) IL64488A (hu)
IT (1) IT1211144B (hu)
NL (1) NL8105507A (hu)
SE (1) SE441674B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5975273U (ja) * 1983-02-03 1984-05-22 三洋電機株式会社 洗濯機の溢水々位調節装置

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE863116A (fr) * 1978-01-20 1978-05-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Nouveaux derives 17-aza-pgf2alpha, procede permettant de les preparer et compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
IT8125485A0 (it) 1981-12-09
BE891348A (fr) 1982-06-04
FR2495611A1 (fr) 1982-06-11
DK540881A (da) 1982-06-10
IL64488A0 (en) 1982-03-31
CS223897B2 (en) 1983-11-25
FI813938L (fi) 1982-06-10
GB2090829A (en) 1982-07-21
US4418205A (en) 1983-11-29
SE8107347L (sv) 1982-06-10
CA1163586A (en) 1984-03-13
AU542710B2 (en) 1985-03-07
CH648298A5 (de) 1985-03-15
FR2495611B1 (hu) 1983-12-09
AT377976B (de) 1985-05-28
NL8105507A (nl) 1982-07-01
FI70885B (fi) 1986-07-18
GR76966B (hu) 1984-09-04
JPS57171963A (en) 1982-10-22
FI70885C (fi) 1986-10-27
ATA524181A (de) 1984-10-15
AU7836381A (en) 1982-06-17
IT1211144B (it) 1989-09-29
SE441674B (sv) 1985-10-28
GB2090829B (en) 1984-06-27
IL64488A (en) 1985-03-31
DD208149A5 (de) 1984-03-28
DE3148752A1 (de) 1982-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0318377B1 (fr) Nouveaux composés énantiomères dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et leurs applications thérapeutiques
DE2627910C2 (de) 16-phenoxy- und 16-substituierte phenoxyprostatriensaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0521827B1 (de) Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0274453A2 (fr) Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés
FR2609716A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0434365A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
JPH0529235B2 (hu)
EP0080822A1 (en) Anti-hypertensive prolinol-based peptides
EP0374098A2 (de) Retrovirale Proteasehemmer
EP0787135B1 (fr) Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux
EP0262053A2 (fr) Nouveaux dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0061206A1 (en) 6-Aminopenicillanic acid esters and their use for producing new ampicillin esters
HU184356B (en) Process for preparing new 16-amino-prostaglandin derivatives and acid addition salts thereof
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
JPS6372660A (ja) 抗高コレステロール血症化合物のプロドラッグ
US4735965A (en) 7-oxo-PGI2 -ephedrine salts and their pharmaceutical compositions and methods
JP3169144B2 (ja) シクロペンタン誘導体
KR100219994B1 (ko) 글리세르알데하이드-3-펜타나이드 및 이의 제조방법
US4562205A (en) Derivatives of 2-aminoacetic acid
DE2332400A1 (de) 11-deoxyprostaglandine
FR2478629A1 (fr) Derives d'acides 2-cyano-ethyl-2-(n-benzoylamino) alcanoiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP2926168B2 (ja) 含硫黄化合物
WO1988009785A1 (en) Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4372973A (en) 16-Amino-postaglandin derivatives, their acid addition salts, and a process for the preparation thereof
BE634644A (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee